Sadržaj članka
- 1. NAZIV LIJEKA
- 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
- 3. FARMACEUTSKI OBLIK
- 4. KLINIČKI PODACI
- 4.1 Terapijske indikacije
- 4.2 Doziranje i način primjene
- 4.3 Kontraindikacije
- 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
- 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
- 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
- 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
- 4.8 Nuspojave
- 4.9 Predoziranje
- 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
- 1. dan
- 26. tjedan
- 6. FARMACEUTSKI PODACI
- 7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
- 8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
- 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA
- 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.
1.NAZIV LIJEKA
Ultibro Breezhaler 85 mikrograma/43 mikrograma, prašak inhalata, tvrde kapsule
2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka kapsula sadrži 143 µg indakaterolmaleata što odgovara 110 µg indakaterola i 63 µg glikopironijevog bromida što odgovara 50 µg glikopironija.
Svaka isporučena doza (doza koja izađe iz nastavka za usta inhalatora) sadrži 110 µg indakaterolmaleata što odgovara 85 µg indakaterola i 54 µg glikopironijevog bromida što odgovara 43 µg glikopironija.
Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom
Svaka kapsula sadrži 23,5 mg laktoze (u obliku hidrata).
Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.
3.FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak inhalata, tvrda kapsula
Kapsule s prozirnom žutom kapicom i prozirnim tijelom koje sadrže bijeli do gotovo bijeli prašak, sa šifrom proizvoda „IGP110.50“ otisnutom plavom bojom ispod dvije plave linije na tijelu i logotipom
tvrtke () otisnutim crnom bojom na kapici.
4.KLINIČKI PODACI
4.1Terapijske indikacije
Ultibro Breezhaler je indiciran kao bronhodilatacijska terapija održavanja za ublažavanje simptoma u odraslih bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB).
4.2Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je inhalacija sadržaja jedne kapsule jedanput na dan korištenjem Ultibro Breezhaler inhalatora.
Preporučuje se da se Ultibro Breezhaler primjenjuje u isto vrijeme svakoga dana. Ako se preskoči doza, potrebno ju je uzeti čim prije istoga dana. Bolesnike treba uputiti da ne primjenjuju više od jedne doze dnevno.
Posebne populacije
Starija populacija
Ultibro Breezhaler se može koristiti u preporučenoj dozi u starijih bolesnika (u dobi od 75 i više godina).
Oštećenje bubrega
Ultibro Breezhaler se može koristiti u preporučenoj dozi u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili bolešću bubrega u završnoj fazi koja zahtijeva dijalizu smije se koristiti samo ako očekivana korist premašuje potencijalni rizik (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje jetre
Ultibro Breezhaler se može koristiti u preporučenoj dozi u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem jetre. Nema dostupnih podataka o primjeni Ultibro Breezhalera u bolesnika s teškim oštećenjem jetre, stoga je potreban oprez u tih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene Ultibro Breezhalera u pedijatrijskoj populaciji (mlađih od 18 godina) u indikaciji
Način primjene
Samo za primjenu inhalacijom. Kapsule se ne smiju gutati.
Kapsule se moraju primjenjivati isključivo korištenjem inhalatora Ultibro Breezhaler (vidjeti dio 6.6).
Bolesnici moraju biti upućeni kako pravilno primjenjivati lijek. Bolesnike koji ne osjete poboljšanje u disanju treba upitati jesu li gutali lijek umjesto da ga inhaliraju.
Za uputu o korištenju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
4.3Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Ultibro Breezhaler ne smije se primjenjivati istodobno s lijekovima koji sadrže druge dugodjelujuće
Astma
Ultibro Breezhaler ne smije se koristiti za liječenje astme zbog nedostatka podataka u ovoj indikaciji.
Dugodjelujući
Nije za akutnu primjenu
Ultibro Breezhaler nije indiciran za liječenje akutnih epizoda bronhospazma.
Preosjetljivost
Rane reakcije preosjetljivosti su bile prijavljene nakon primjene indakaterola ili glikopironija, komponenata Ultibro Breezhalera. Ako se pojave znakovi koji ukazuju na alergijsku reakciju osobito angioedem (poteškoće u disanju ili gutanju, oticanje jezika, usana i lica), urtikarija ili osip na koži, liječenje treba odmah prekinuti i započeti alternativnu terapiju.
Paradoksalni bronhospazam
Kao i kod drugih inhalacijskih terapija, primjena Ultibro Breezhalera može dovesti do paradoksalnog bronhospazma koji može biti opasan po život. Ako dođe do toga, liječenje treba odmah prestati i započeti alternativnu terapiju.
Antikolinergički učinci povezani s glikopironijem
Glaukom uskog kuta
Nema dostupnih podataka u bolesnika s glaukomom uskog kuta, stoga se Ultibro Breezhaler mora koristiti s oprezom u tih bolesnika.
Bolesnike treba obavijestiti o znakovima i simptomima akutnog glaukoma uskog kuta i uputiti ih da prestanu koristiti Ultibro Breezhaler ako se pojavi bilo koji od tih znakova i simptoma.
Urinarna retencija
Nema dostupnih podataka u bolesnika s urinarnom retencijom, stoga se Ultibro Breezhaler mora koristiti s oprezom u tih bolesnika.
Bolesnici s teškim oštećenjem bubrega
Umjereno srednje povećanje ukupne sistemske izloženosti (AUClast) glikopironiju do 1,4 puta bilo je uočeno u ispitanika s blagim i umjerenim oštećenjem bubrega, te do 2,2 puta u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega i bolešću bubrega u završnoj fazi. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega
(procijenjena glomerularna filtracija manja od 30 ml/min/1,73 m2), uključujući i one s bolešću bubrega u završnoj fazi koja zahtijeva dijalizu, Ultibro Breezhaler treba koristiti samo ako očekivana korist premašuje potencijalni rizik (vidjeti dio 5.2). Te bolesnike treba pažljivo pratiti zbog potencijalnih nuspojava.
Kardiovaskularni učinci
Ultibro Breezhaler treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s kardiovaskularnim poremećajima
(bolest koronarnih arteria, akutni infarkt miokarda, srčane aritmije, hipertenzija).
Bolesnici s nestabilnom ishemijskom bolešću srca, zatajivanjem lijeve klijetke, anamnezom infarkta miokarda, aritmijom (isključujući kroničnu stabilnu fibrilaciju atrija), anamnezom sindroma dugog QT intervala ili bolesnici čiji je QTc (Fridericijina metoda) bio produljen (>450 ms) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja pa stoga nema iskustava u tim skupinama bolesnika. Ultibro Breezhaler treba koristiti s oprezom u tih skupina bolesnika.
Hipokalijemija
(vidjeti dio 4.5).
U kliničkim ispitivanjima Ultibro Breezhalera nisu bili uočeni klinički značajni učinci hipokalijemije pri preporučenoj terapijskoj dozi (vidjeti dio 5.1).
Hiperglikemija
Inhalacija visokih doza
Tijekom dugoročnih kliničkih ispitivanja, više je bolesnika koji su koristili Ultibro Breezhaler imalo klinički značajne promjene glukoze u krvi (4,9%) u preporučenoj dozi nego onih koji su primali placebo (2,7%). Ultibro Breezhaler se nije ispitivao u bolesnika s loše kontroliranom šećernom bolešću.
Opći poremećaji
Ultibro Breezhaler potrebno je koristiti s oprezom u bolesnika s konvulzivnim poremećajima ili tireotoksikozom te u bolesnika koji imaju neuobičajen odgovor na
Pomoćne tvari
Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Istodobna primjena oralno inhaliranog indakaterola i glikopironija, u uvjetima stanja dinamičke ravnoteže obiju komponenti, nije utjecala na farmakokinetiku bilo koje od komponenti.
Nisu provedena specifična ispitivanja interakcija s Ultibro Breezhalerom. Informacije o potencijalu za interakcije temelje se na potencijalu svake od dviju komponenti.
Kada se ne preporučuje istodobna primjena
Antikolinergici
Istodobna primjena Ultibro Breezhalera s drugim lijekovima koji sadrže antikolinergike nije bila ispitivana pa se stoga ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).
Simpatomimetičke tvari
Istodobna primjena drugih simpatomimetičkih tvari (samih ili u kombiniranom liječenju) može potencirati nuspojave indakaterola (vidjeti dio 4.4).
Potreban oprez kod istodobne primjene
Hipokalijemičko liječenje
Istodobno hipokalijemičko liječenje derivatima metilksantina, steroidima ili diureticima koji ne štede kalij može potencirati mogući hipokalijemički učinak
Uzeti u obzir kod istodobne primjene
Metaboličke interakcije i interakcije temeljene na transporteru
Inhibicija ključnih čimbenika koji pridonose klirensu indakaterola, CYP3A4 i
Cimetidin ili drugi inhibitori transporta organskih kationa
U kliničkom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca, cimetidin, inhibitor transporta organskih kationa za koji se vjeruje da doprinosi izlučivanju glikopironija putem bubrega, povećao je ukupnu izloženost (AUC) glikopironiju za 22% te smanjio bubrežni klirens za 23%. Na temelju opsega tih promjena, ne očekuje se nikakva klinički relevantna interakcija kada se glikopironij primjenjuje istodobno s cimetidinom ili drugim inhibitorima transporta organskih kationa.
- Xoterna breezhaler - indacaterol / glycopyrronium bromide
Popisanih lijekova na recept. Tvar: "Indacaterol / glycopyrronium bromide"
4.6Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema dostupnih podataka o primjeni Ultibro Breezhalera u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukcijsku toksičnost pri klinički značajnoj izloženosti (vidjeti dio 5.3).
Indakaterol može inhibirati porod zbog učinka relaksacije na glatke mišiće maternice. Stoga se Ultibro Breezhaler smije koristiti tijekom trudnoće samo ako očekivana korist za bolesnika opravdava potencijalni rizik za fetus.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se indakaterol, glikopironij i njihovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi.
Dostupni farmakokinetički/toksikološki podaci dokazali su izlučivanje indakaterola, glikopironija i njihovih metabolita u mlijeko štakorica u laktaciji. Primjenu Ultibro Breezhalera u dojilja treba uzeti u obzir samo ako je očekivana korist za ženu veća od bilo kojeg mogućeg rizika za dojenče (vidjeti
dio 5.3).
Plodnost
Ispitivanja reprodukcije i drugi podaci u životinja ne upućuju na zabrinutost oko plodnosti u žena ili muškaraca.
4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Ovaj lijek ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, pojava omaglice može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).
4.8Nuspojave
Prikaz sigurnosnog profila temelji se na iskustvu s Ultibro Breezhalerom i pojedinačnim komponentama.
Sažetak sigurnosnog profila
Iskustvo sa sigurnošću Ultibro Breezhalera obuhvaća izloženost u trajanju do 15 mjeseci pri preporučenoj terapijskoj dozi.
Ultibro Breezhaler imao je slične nuspojave kao i pojedinačne komponente. Budući da sadrži indakaterol i glikopironij, vrsta i težina nuspojava povezanih sa svakom od tih komponenti može se očekivati i u kombinaciji.
Sigurnosni profil karakteriziran je tipičnim antikolinergičkim i

Tablični sažetak nuspojava
Nuspojave otkrivene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet navedene su prema klasifikaciji organskih sustava prema
Tablica 1 Nuspojave
Nuspojave | Kategorija učestalosti |
Infekcije i infestacije |
|
Infekcije gornjeg dišnog sustava | Vrlo često |
Nazofaringitis | Često |
Infekcija mokraćnog trakta | Često |
Sinusitis | Često |
Rinitis | Često |
Poremećaji imunološkog sustava |
|
Preosjetljivost | Često |
Angioedem2 | Manje često |
Poremećaji metabolizma i prehrane |
|
Hiperglikemija i šećerna bolest | Često |
Psihijatrijski poremećaji |
|
Nesanica | Manje često |
Poremećaji živčanog sustava |
|
Omaglica | Često |
Glavobolja | Često |
Parestezija | Rijetko |
Poremećaji oka |
|
Glaukom1 | Manje često |
Srčani poremećaji |
|
Ishemijska bolest srca | Manje često |
Fibrilacija atrija | Manje često |
Tahikardija | Manje često |
Palpitacije | Manje često |
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja |
|
Kašalj | Često |
Orofaringealna bol uključujući nadražaj grla | Često |
Paradoksalni bronhospazam | Manje često |
Disfonija2 | Manje često |
Epistaksa | Manje često |
Poremećaji probavnog sustava |
|
Dispepsija | Često |
Zubni karijes | Često |
Gastroenteritis | Manje često |
Suha usta | Manje često |
Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
|
Svrbež/osip | Manje često |

Poremećaji |
|
Manje često | |
Grčevi mišića | Manje često |
Mijalgija | Manje često |
Bol u ekstremitetima | Manje često |
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava |
|
Opstrukcija mokraćnog mjehura i urinarna retencija | Često |
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
|
Pireksija1 | Često |
Bol u prsištu | Često |
Periferni edem | Manje često |
Umor | Manje često |
1Nuspojava uočena uz Ultibro Breezhaler, ali ne uz pojedinačne komponente.
2Izvješća zaprimljena nakon stavljanja lijeka u promet; međutim učestalost je izračunata na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja.
Opis odabranih nuspojava
Kašalj je bio čest, ali obično blagog intenziteta.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
4.9Predoziranje
Nema informacija o klinički relevantnom predoziranju Ultibro Breezhalerom.
Predoziranje može dovesti do pretjeranih učinaka karakterističnih za
5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
5.1Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje opstruktivnih bolesti dišnih puteva, adrenergici u kombinaciji s antikolinergicima, ATK oznaka: R03AL04
Mehanizam djelovanja
Ultibro Breezhaler
Kada se indakaterol i glikopironij primjenjuju zajedno u Ultibro Breezhaleru, pružaju dodatnu djelotvornost zbog svog različitog mehanizma djelovanja koji je usmjeren na različite receptore i puteve da bi se postiglo opuštanje glatkih mišića. Zbog diferencijalne gustoće
Indakaterol
Indakaterol je dugodjelujući
Kada se udahne, indakaterol djeluje lokalno u plućima kao bronhodilator. Indakaterol je djelomičan agonist ljudskog
Premda su
Glikopironij
Glikopironij je inhalacijski dugodjelujući antagonist muskarinskih receptora (antikolinergik) za održavanje bronhodilatacijskog liječenja
Glikopironijev bromid je antagonist muskarinskih receptora visokog afiniteta. Dokazana je više od 4 puta veća selektivnost za humane M3 receptore od one za humani M2 receptor u ispitivanjima vezanja radioaktivnog liganda.
Farmakodinamički učinci
Kombinacija indakaterola i glikopironija u Ultibro Breezhaleru pokazala je brzi nastup djelovanja u roku od 5 minuta od uzimanja doze. Učinak je ostao postojan tijekom cijelog razdoblja doziranja od 24 h.
Srednji bronhodilatacijski učinak izveden iz serijskih mjerenja FEV1 tijekom 24 h bio je 320 ml nakon 26 tjedana liječenja. Učinak je bio značajno veći za Ultibro Breezhaler kada se uspoređuje sa samim indakaterolom, glikopironijem ili tiotropijem (razlika 110 ml, za svaku usporedbu).
Nije bilo dokaza tahifilaksije na učinak Ultibro Breezhalera tijekom vremena u usporedbi s placebom ili monoterapijama njegovim komponentama.
Učinci na srčanu frekvenciju
Učinci na srčanu frekvenciju u zdravih dobrovoljaca ispitivani su nakon jedne doze koja je bila 4 puta veća od preporučene terapijske doze Ultibro Breezhalera primijenjene u četiri koraka s razmakom od jedan sat između svakog te uspoređeni s učinkom placeba, indakaterola, glikopironija i salmeterola.
Najveće vremenski usklađeno povećanje srčane frekvencije u usporedbi s placebom bilo je
+5,69 otkucaja na minutu (90% CI [2,71, 8,66]), najveće smanjenje je bilo
Ispitivana je srčana frekvencija u bolesnika s
QT interval
Za komponente Ultibro Breezhalera nije poznato da imaju potencijal produljenja QT potencijala pri kliničkim razinama doze. Temeljito ispitivanje
Učinci Ultibro Breezhalera na QTc interval istraživani su u zdravih dobrovoljaca nakon inhalacije Ultibro Breezhalera u dozi koja je bila do 4 puta veća od preporučene terapijske doze i to u četiri koraka s razmakom od jedan sat između svakog. Navjeća vremenski usklađena razlika u odnosu na placebo bila je 4,62 ms (90% CI 0,40, 8,85 ms), najveće vremenski usklađeno smanjenje bilo
je
U bolesnika s
Breezhalera pokazale su viši udio bolesnika s povećanjima
Kalij u serumu i glukoza u krvi
U zdravih dobrovoljaca nakon primjene doze Ultibro Breezhalera koja je bila 4 puta veća od preporučene terapijske doze, učinak na kalij u serumu bio je vrlo mali (najveća razlika
Klinička djelotvornost i sigurnost
Klinički razvojni program faze III za Ultibro Breezhaler uključivao je šest ispitivanja u koje je bilo uključeno više od 8000 bolesnika: 1)
4)
U četiri od navedenih ispitivanja bili su uključeni bolesnici koji su imali kliničku dijagnozu umjerenog do teškog
KOPB s ≥1 umjerenom ili teškom egzacerbacijom
≥1 umjerenom ili teškom egzacerbacijom
Učinci na plućnu funkciju
Ultibro Breezhaler pokazao je klinički značajno poboljšanje plućne funkcije (mjereno forsiranim ekspiratornim volumenom u prvoj sekundi, FEV1) u brojnim kliničkim ispitivanjima. U ispitivanjima faze III bronhodilatacijski učinci bili su zapaženi u roku od 5 minuta nakon prve doze i održali su se tijekom
Veličina učinka ovisila je o stupnju reverzibilnosti ograničenja protoka zraka na početku (testirano primjenom bronhodilatatora koji je kratkodjelujući muskarinski antagonist i bronhodilatatora koji je kratkodjelujući
Najniži i vršni FEV1:
Ultibro Breezhaler je povećao najniži FEV1 nakon doze za 200 ml u usporedbi s placebom u primarnom ishodu u 26. tjednu (p<0,001) i pokazao statistički značajno povećanje u usporedbi sa svakom terapijskom skupinom koja je primala monoterapiju jednom od komponenti (indakaterolom i glikopironijem), kao i u terapijskoj skupini koja je primala tiotropij, kako je prikazano u tablici u nastavku.
Najniži FEV1 nakon doze (srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata) nakon 1. dana i nakon 26 tjedana (primarni ishod)
Razlika između terapija | 1. dan | 26. tjedan |
Ultibro Breezhaler – placebo | 190 ml (p<0,001) | 200 ml (p<0,001) |
Ultibro Breezhaler – indakaterol | 80 ml (p<0,001) | 70 ml (p<0,001) |
Ultibro Breezhaler – glikopironij | 80 ml (p<0,001) | 90 ml (p<0,001) |
Ultibro Breezhaler – tiotropij | 80 ml (p<0,001) | 80 ml (p<0,001) |
Srednji FEV1 prije primjene doze (prosjek vrijednosti izmjerenih
FEV1AUC:
Ultibro Breezhaler povećao je FEV1
Simptomatski ishodi
Nedostatak zraka:
Ultibro Breezhaler statistički je značajno smanjio nedostatak zraka kako je ocijenjeno prijelaznim indeksom dispneje (eng. Transitional Dyspnoea Index, TDI); pokazao je statistički značajno poboljšanje u TDI fokalnom rezultatu u 26. tjednu u usporedbi s placebom (srednja vrijednost terapijske razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata 1,09, p<0,001), tiotropijem (srednja vrijednost terapijske razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata 0,51, p=0,007) i flutikazonom/salmeterolom (srednja vrijednost terapijske razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata 0,76, p=0,003). Poboljšanja naspram indakaterola i glikopironija iznosila su 0,26 odnosno 0,21.
Statistički značajno viši postotak bolesnika koji su primali Ultibro Breezhaler odgovorio je s poboljšanjem od 1 boda ili više u TDI fokalnom rezultatu u 26. tjednu u usporedbi s placebom (68,1% naspram 57,5%, p=0,004). Veći udio bolesnika pokazao je klinički značajan odgovor u 26. tjednu uz Ultibro Breezhaler u usporedbi s tiotropijem (68,1% Ultibro Breezhaler naspram 59,2% tiotropij, p=0,016) i flutikazonom/salmeterolom (65,1% Ultibro Breezhaler naspram 55,5% flutikazon/salmeterol, p=0,088).
Kvaliteta života povezana sa zdravljem:
Ultibro Breezhaler pokazao je također statistički značajan učinak na kvalitetu života povezanu sa zdravljem mjerenu pomoću Respiratornog upitnika bolnice sv. Juraj (eng. St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) na što upućuje smanjenje u ukupnom rezultatu na
kvadrata
Viši postotak bolesnika koji su primali Ultibro Breezhaler odgovorio je s klinički značajnim poboljšanjem rezultata
Svakodnevne aktivnosti
Ultibro Breezhaler pokazao je statistički superiorno poboljšanje u odnosu na tiotropij u postotku „dana kada mogu obavljati uobičajene svakodnevne aktivnosti“ tijekom 26 tjedana (srednja vrijednost terapijske razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata 8,45%, p<0,001). U 64. tjednu, Ultibro Breezhaler je pokazao numeričko poboljšanje u odnosu na glikopironij (srednja vrijednost terapijske razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata 1,95%; p=0,175) i statističko poboljšanje u odnosu na tiotropij (srednja vrijednost terapijske razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata 4,96%; p=0,001).
Egzacerbacije
U
U
Breezhaler nadalje je pokazao superiornost u smanjivanju godišnje stope svih egzacerbacija za 11% naspram flutikazona/salmeterola (p=0,003).
U usporedbi s flutikazonom/salmeterolom, Ultibro Breezhaler smanjio je godišnju stopu umjerenih, kao i teških egzacerbacija za 17% (p<0,001), a teških egzacerbacija (koje zahtijevaju hospitalizaciju) za 13% (nije statistički značajno, p=0,231). Broj umjerenih ili teških egzacerbacija
- Arzerra - Novartis Europharm Ltd
- Copalia - Novartis Europharm Ltd
- Copalia hct - Novartis Europharm Ltd.
- Cosentyx - Novartis Europharm Ltd
- Extavia - Novartis Europharm Ltd
Popisanih lijekova na recept. Proizvođač: "Novartis Europharm Ltd"
(1452 događaja). Ultibro Breezhaler produljio je vrijeme do prve umjerene ili teške egzacerbacije uz smanjenje rizika od egzacerbacije za 22% (p<0,001), te produljio vrijeme do prve teške egzacerbacije, uz smanjenja rizika od egzacerbacije za 19% (p=0,046).
Incidencija upale pluća bila je 3,2% u terapijskoj skupini s Ultibro Breezhalerom u usporedbi s 4,8% u terapijskoj skupini s flutikazonom/salmeterolom (p=0,017). Vrijeme do prve upale pluća produljeno je s Ultibro Breezhalerom u usporedbi s flutikazonom/salmeterolom (p=0,013).
U drugom ispitivanju u kojem se uspoređivao Ultibro Breezhaler (n=258) s flutikazonom/salmeterolom (n=264) tijekom 26 tjedana, broj umjerenih ili teških egzacerbacija
Primjena lijeka za hitno ublažavanje simptoma
Tijekom 26 tjedana Ultibro Breezhaler statistički značajno je smanjio primjenu lijeka za hitno ublažavanja simptoma (salbutamola) za 0,96 udisaja dnevno (p<0,001) u usporedbi s placebom,
0,54 udisaja dnevno (p<0,001) u usporedbi s tiotropijem i 0,39 udisaja dnevno (p=0,019) u usporedbi s flutikazonom/salmeterolom. Tijekom 64 tjedna to je smanjenje bilo 0,76 udisaja dnevno (p<0,001) u usporedbi s tiotropijem. Tijekom 52 tjedna, Ultibro Breezhaler smanjio je primjenu lijeka za hitno ublažavanja simptoma za 0,25 udisaja dnevno u usporedbi s flutikazonom/salmeterolom (p<0,001).
Tolerancija napora
Ultibro Breezhaler, primijenjen ujutro, smanjio je dinamičku hiperinflaciju i povećao vrijeme tijekom kojeg se može održavati napor od prve doze nadalje. Prvoga dana liječenja inspiratorni kapacitet pod naporom bio je značajno poboljšan (srednja vrijednost terapijske razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata 250 ml, p<0,001) u usporedbi s placebom. Nakon tri tjedna liječenja, poboljšanje inspiratornog kapaciteta s Ultibro Breezhalerom bilo je veće (srednja vrijednost terapijske razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata 320 ml, p<0,001), a vrijeme izdržavanja napora povećalo se (srednja vrijednost terapijske razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata 59,5 sekundi, p=0,006) u usporedbi s placebom.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Ultibro
Breezhalera u svim podskupinama pedijatrijske populacije s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2Farmakokinetička svojstva
Apsorpcija
Ultibro Breezhaler
Nakon inhalacije Ultibro Breezhalera medijan vremena do postizanja vršne koncentracije indakaterola odnosno glikopironija u plazmi bilo je otprilike 15 minuta odnosno 5 minuta.
Na temelju podataka o in vitro rezultatima, očekuje se da će doza indakaterola isporučena u pluća biti slična za Ultibro Breezhaler i za monoterapiju indakaterolom. Izloženost indakaterolu u stanju dinamičke ravnoteže nakon inhalacije Ultibro Breezhalera bila je ili slična ili nešto niža od sistemske izloženosti nakon inhalacije monoterapije indakaterolom.
Nakon inhalacije Ultibro Breezhalera apsolutna bioraspoloživost indakaterola procijenjena je na raspon od 61 do 85% isporučene doze, i za glikopironij oko 47% isporučene doze.
Izloženost glikopironiju u stanju dnamičke ravnoteže nakon inhalacije Ultibro Breezhalera bila je slična sistemskoj izloženosti nakon inhalacije monoterapije glikopironijem.
Indakaterol
Stanje dinamičke ravnoteže koncentracija indakaterola bilo je postignuto unutar 12 do 15 dana nakon primjene jedanput na dan. Srednja vrijednost omjera nakupljanja indakaterola, tj. AUC tijekom 24- satnog razdoblja doziranja 14. dana ili 15. dana u usporedbi s 1. danom bio je u rasponu od 2.9 do 3.8 za doze između 60 µg i 480 µg (isporučena doza) inhalirane jedanput na dan.
Glikopironij
U bolesnika s
Distribucija
Indakaterol
Nakon intravenske infuzije volumen distribucije indakaterola tijekom završne faze eliminacije bio je 2557 litara ukazujući na ekstenzivnu distribuciju. In vitro vezanje na ljudske proteine seruma i plazme bilo je oko 95%.
Glikopironij
Nakon intravenskog doziranja, volumen distribucije glikopironija u stanju dinamičke ravnoteže bio je
83 litre, a volumen distribucije u terminalnoj fazi bio je 376 litara. Prividni volumen distribucije u terminalnoj fazi nakon inhalacije bio je gotovo 20 puta veći, što odražava puno sporiju eliminaciju nakon inhalacije. In vitro vezanje glikopironija za ljudske proteine plazme bilo je 38% do 41% pri koncentracijama od 1 do 10 nanograma/ml.
Biotransformacija
Indakaterol
Nakon oralne primjene radiooznačenog indakaterola u ADME (apsorpcija, distribucija, metabolizam, ekskrecija) ispitivanju u ljudi najveća komponenta u serumu bio je nepromijenjeni indakaterol, što je predstavljalo oko jednu trećinu ukupnog uz lijek vezanog
In vitro, UGT1A1 izoform uvelike doprinosi klirensu indakaterola putem metabolizma. Međutim, kako je uočeno u kliničkom ispitivanju na populacijama s različitim genotipovima UGT1A1, UGT1A1 genotip ne utječe značajno na sistemsku izloženost indakaterolu.
Oksidativni metaboliti su nađeni u inkubaciji s rekombinantnim CYP1A1, CYP2D6 i CYP3A4. Zaključeno je da je CYP3A4 predominantni izoenzim odgovoran za hidroksilaciju indakaterola. Daljnja in vitro istraživanja su pokazala da je indakaterol supstrat niskog afiniteta za
Glikopironij
In vitro ispitivanja metabolizma pokazala su dosljedne metaboličke puteve za glikopironijev bromid između životinja i ljudi. Uočena je hidroksilacija koja je rezultirala raznim mono- i
Više CYP izoenzima doprinose oksidativnoj biotransformaciji glikopironija. Mala je vjerojatnost da će inhibicija ili indukcija metabolizma glikopironija rezultirati relevantnom promjenom u sistemskoj izloženosti djelatnoj tvari.
In vitro ispitivanja inhibicije pokazala su da glikopironijev bromid nema relevantnu sposobnost inhibiranja CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4/5, transportnih proteina MDR1, MRP2 ili MXR za izbacivanje, te transportnih proteina OCT1 ili OCT2 za unos. In vitro ispitivanja indukcije enzima nisu ukazala na klinički relevantnu indukciju glikopironijevim bromidom za testirane citokrom P450 izoenzime ili za UGT1A1 i transportere MDR1 i MRP2.
Eliminacija
Indakaterol
U ispitivanjima, količina indakaterola koja se izlučila nepromijenjena u mokraću u pravilu je bila manja od 2,5% isporučene doze. Bubrežni klirens indakaterola u prosjeku je bio između 0,46 i
1,20 litara/sat. U usporedbi sa serumskim klirensom indakaterola od 23,3 litre/sat, očito je da bubrežni klirens ima manju ulogu u eliminaciji sistemski dostupnog indakaterola (oko 2 do 5% sistemskog klirensa).
U ispitivanju ADME (apsorpcije, distribucije, metaboliziranja i eliminacije) u ljudi, indakaterol davan peroralno se izlučivao ljudskom stolicom ponajprije kao nepromijenjena izvorna tvar (54% doze) te, u manjem dijelu, kao hidroksilirani metabolit indakaterola (23% doze).
Koncentracije indakaterola u serumu padale su na multifazni način, uz prosječni poluvijek u rasponu od 45,5 do 126 sati. Efektivni poluvijek, izračunat iz nakupljanja indakaterola nakon ponovljenih doza, bio je u rasponu od 40 do 52 sata, što je u skladu sa zapaženim vremenom do stanja dinamičke ravnoteže od približno
Glikopironij
Nakon intravenske primjene glikopironijevog bromida označenog sa [3H], srednje urinarno izlučivanje radioaktivnosti u 48 sati iznosilo je 85% doze. Dodatnih 5% doze pronađeno je u žuči.
Bubrežna eliminacija ishodišnog lijeka predstavlja oko 60 do 70% ukupnog klirensa sistemski raspoloživog glikopironija dok procesi nebubrežnog klirensa predstavljaju oko 30 do 40%. Klirens preko žuči doprinosi nebubrežnom klirensu, ali smatra se da je većina nebubrežnog klirensa uzrokovana metabolizmom.
Srednji bubrežni klirens glikopironija nakon inhalacije bio je u rasponu od 17,4 do 24,4 litre/h. Aktivna tubularna sekrecija doprinosi bubrežnoj eliminaciji glikopironija. Do 23% isporučene doze bilo je pronađeno u mokraći kao ishodišni lijek.
Koncentracije glikopironija u plazmi smanjivale su se u nekoliko faza. Srednji terminalni poluvijek eliminacije bio je puno dulji nakon inhalacije (33 do 57 sati) nego nakon intravenske (6,2 sata) i peroralne primjene (2,8 sata). Način eliminacije ukazuje na održanu plućnu apsorpciju i/ili prijenos glikopironija u sistemsku cirkulaciju u trenutku 24 sata od inhalacije i nakon toga.
Linearnost/nelinearnost
Indakaterol
Sistemska izloženost indakaterolu povećala se s povećanom (isporučenom) dozom (120 µg do 480 µg) proporcionalno dozi.
Glikopironij
U bolesnika s
Posebne populacije
Ultibro Breezhaler
Analiza podataka o farmakokinetici u populaciji bolesnika s
Pušački status i početni FEV1 nisu imali nikakav prividni učinak na sistemsku izloženost indakaterolu i glikopironiju nakon inhalacije Ultibro Breezhalera.
Indakaterol
Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da dob (odrasli do 88 godina), spol, težina
Glikopironij
Analiza podataka o farmakokinetici u populaciji bolesnika s
Spol, pušački status i početni FEV1 izgleda da nemaju učinak na sistemsku izloženost.
Bolesnici s oštećenjem jetre
Ultibro Breezhaler:
Na temelju kliničkih farmakokinetičkih karakteristika njegovih monoterapijskih komponenti, Ultibro Breezhaler može se koristiti u preporučenoj dozi u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem jetre.
Nema dostupnih podataka za ispitanike s teškim oštećenjem jetre.
Indakaterol:
U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre nije bilo značajnih promjena u
Glikopironij:
Klinička ispitivanja nisu se provodila u bolesnika s oštećenjem jetre. Klirens glikopironija iz sistemske cirkulacije odvija se uglavnom bubrežnim izlučivanjem. Smatra se da oštećenje hepatičkog metabolizma glikopironija ne rezultira klinički relevantnim povećanjem sistemske izloženosti.
Bolesnici s oštećenjem bubrega
Ultibro Breezhaler:
Na temelju kliničkih farmakokinetičkih karakteristika njegovih monoterapijskih komponenti, Ultibro Breezhaler može se koristiti u preporučenoj dozi u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili bolešću bubrega u završnoj fazi koja zahtijeva dijalizu, Ultibro Breezhaler smije se koristiti samo ako očekivana korist premašuje potencijalne rizike.
Indakaterol:
Zbog vrlo malog doprinosa mokraćnih puteva u ukupnoj eliminaciji iz tijela, ispitivanje u bolesnika s oštećenjem bubrega nije provedeno.
Glikopironij:
Oštećenje bubrega ima učinak na sistemsku izloženost glikopironijevom bromidu. Umjereno srednje povećanje ukupne sistemske izloženosti (AUClast) do 1,4 puta bilo je uočeno u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega te do 2,2 puta u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega i bolešću bubrega u završnoj fazi. U bolesnika s
(procijenjena glomerularna filtracija, eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) glikopironijev bromid može se koristiti pri preporučenoj dozi.
Etničko podrijetlo
Ultibro Breezhaler:
Nije bilo većih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (AUC) za oba spoja između ispitanika japanskog podrijetla i bijelaca. Dostupni farmakokinetički podaci za druge etničke ili rasne skupine su nedostatni.
Indakaterol:
Nije uočena razlika između etničkih podskupina. Za crnačku populaciju dostupno je ograničeno iskustvo s liječenjem.
Glikopironij:
Nije bilo većih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (AUC) između ispitanika Japanaca i bijelaca. Raspoloživi farmakokinetički podaci za osobe drugih etničkih pripadnosti ili rasa nisu dostatni.
5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene
Ultibro Breezhaler
Neklinička ispitivanja uključivala su in vitro i in vivo ocjene sigurnosne farmakologije, ispitivanja toksičnosti inhalacije ponovljenih doza u štakora i pasa te ispitivanje
Povišene srčane frekvencije bile su uočljive u pasa pri svim dozama Ultibro Breezhalera i uz monoterapiju svakom od komponenti. Učinci na srčanu frekvenciju za Ultibro Breezhaler povećali su se opsegom i trajanjem u usporedbi s promjenama uočenima za svaku komponentu zasebno koje su bile dosljedne aditivinom odgovoru. Skraćenje elektrokardiografskih intervala i sniženi sistolički i dijastolički krvni tlak također su bili uočljivi. Indakaterol primijenjen u pasa sam ili u Ultibro Breezhaleru bio je povezan sa sličnom incidencijom i težinom lezija miokarda. Sistemske izloženosti (AUC) pri razini na kojoj nije uočen nikakav štetni učinak (eng.
- Xoterna breezhaler - R03AL04
- Ulunar breezhaler - R03AL04
Popisanih lijekova na recept. ATK šifra: "R03AL04"
Nisu uočeni nikakvi učinci na embrio i fetus pri bilo kojoj razini Ultibro Breezhalera tijekom ispitivanja
Indakaterol
U pasa, učinci na kardiovaskularni sustav vezani za
Iako indakaterol nije utjecao na opća reproduktivna svojstva u ispitivanju plodnosti u štakora, zapažen je pad broja trudnih F1 potomaka u ispitivanju peri- i postrazvojnim ispitivanjima u štakora pri izloženosti 14 puta većoj od one u ljudi liječenih indakaterolom. Indakaterol i njegovi metaboliti brzo prelaze u mlijeko ženki štakora. Indakaterol nije bio embriotoksičan niti teratogen u štakora i kunića.
Ispitivanja genotoksičnosti nisu pokazala mutageni niti klastogeni potencijal. Karcinogenost je bila procijenjena u dvogodišnjem ispitivanju u štakora i šestomjesečnom transgeničnom ispitivanju u miševa. Povećane incidencije dobroćudnog lejomioma jajnika i fokalne hiperplazije glatkog mišića jajnika u štakora bile su u skladu sa sličnim nalazima prijavljenim za druge
Glikopironij
Neklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, reproduktivne i razvojne toksičnosti.
Učinci koji se mogu pripisati svojstvima antagonista muskarinskih receptora koje ima glikopironijev bromid uključivali su blaga do umjerena povećanja srčane frekvencije u pasa, zamućenost leće u štakora, reverzibilne promjene povezane sa smanjenim žlijezdanim lučenjima u štakora i pasa. Blaga nadraženost ili adaptivne promjene u dišnom sustavu bile su uočene u štakora. Sve te pojave javile su se pri izloženostima koje su dovoljno veće od onih koje se predviđaju u ljudi.
Glikopironij nije bio teratogen u štakora ili zečeva nakon inhalacijske primjene. U štakora nije utjecao na plodnost i prenatalni i postnatalni razvoj. Glikopironijev bromid i njegovi metaboliti nisu značajno prešli placentarnu barijeru skotnih miševa, zečeva i pasa. Glikopironijev bromid (uključujući njegove metabolite) izlučivao se u mlijeku štakora u laktaciji i dosegao do 10 puta veće koncentracije u mlijeku nego u krvi matične životinje.
Ispitivanja genotoksičnosti nisu otkrila nikakav mutageni ili klastogeni potencijal glikopironijevog bromida. Ispitivanja karcinogenosti u transgeničnih miševa korištenjem oralne primjene te u štakora korištenjem inhalacijske primjene nije otkrilo nikakve dokaze karcinogenosti pri sistemskim izloženostima (AUC) koje su bile otprilike 53 puta više u miševa i 75 puta više u štakora od maksimalne preporučene doze jedanput na dan za ljude.
6.FARMACEUTSKI PODACI
6.1Popis pomoćnih tvari
Sadržaj kapsule laktoza hidrat magnezijev stearat
6.2Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3Rok valjanosti
2 godine
Svaki inhalator treba baciti nakon 30 dana primjene.
6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka
Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.
Kapsule se moraju uvijek čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage te izvaditi tek neposredno prije primjene.
6.5Vrsta i sadržaj spremnika
Ultibro Breezhaler je jednodozni inhalator. Tijelo i poklopac inhalatora napravljeni su od akrilonitril butadien stirena, tipke su napravljene od metil metakrilat akrilonitril butadien stirena. Igle i opruge su napravljene od nehrđajućeg čelika.
PA/Al/PVC – Aluminijski perforirani blister djeljiv na jedinične doze. Svaki blister sadrži 6 ili
10 tvrdih kapsula.
Jedno pakiranje koje sadrži 6x1, 10x1, 12x1 ili 30x1 tvrdih kapsula, zajedno s jednim inhalatorom.
Višestruko pakiranje koje sadrži 90 (3 pakiranja od 30x1) tvrdih kapsula i 3 inhalatora. Višestruko pakiranje koje sadrži 96 (4 pakiranja od 24x1) tvrdih kapsula i 4 inhalatora. Višestruko pakiranje koje sadrži 150 (15 pakiranja od 10x1) tvrdih kapsula i 15 inhalatora. Višestruko pakiranje koje sadrži 150 (25 pakiranja od 6x1) tvrdih kapsula i 25 inhalatora.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom
Treba koristiti inhalator koji se dobije sa svakim novim receptom. Svaki inhalator treba baciti nakon 30 dana primjene.
Upute za rukovanje i primjenu
Kako koristiti inhalator
Skinite poklopac.
Otvorite inhalator:
Čvrsto držite donji dio inhalatora i otklopite nastavak za usta. To otvara inhalator.
Pripremite kapsulu:
Odvojite jedan od blistera od blister kartice trganjem duž perforacija.
Uzmite jedan blister i skinite zaštitni sloj kako biste došli do kapsule.
Ne gurajte kapsulu kroz foliju.
Izvadite kapsulu:
Kapsule uvijek treba čuvati u blisteru i izvaditi ih tek neposredno prije primjene.
Suhim rukama izvadite kapsulu iz blistera. Ne gutajte kapsulu.

Umetnite kapsulu:
Stavite kapsulu u komoru za kapsulu.
Nikada nemojte staviti kapsulu izravno u nastavak za usta.
Zatvorite inhalator:
Zatvorite inhalator tako da čujete „klik“.
Probušite kapsulu:
Držite inhalator uspravno tako da nastavak za usta gleda prema gore.
Probušite kapsulu čvrstim pritiskom na bočne tipke s obje strane istovremeno. To napravite samo jedanput.
Trebate čuti „klik“ kada se probuši kapsula.
Potpuno otpustite bočne tipke.
Izdahnite:
Prije nego što nastavak stavite u usta, potpuno izdahnite.
Nemojte puhati u nastavak za usta.

Udahnite lijek:
Kako biste udahnuli lijek duboko u dišne puteve:
Držite inhalator kako je prikazano na slici. Bočne tipke trebaju gledati lijevo i desno. Nemojte pritiskati bočne tipke.
Stavite nastavak u usta i usnama ga čvrsto obujmite.
Udahnite brzo ali postojano te što dublje možete. Nemojte pritiskati bočne tipke.
Napomena:
Dok udišete kroz inhalator, kapsula se okreće u komori pa biste trebali čuti zujanje. Osjetit ćete slatki okus dok Vam lijek ulazi u pluća.
Ako ne čujete zujanje:
Kapsula se možda zaglavila u svojoj komori. Ako se to dogodi:
Otvorite inhalator i oprezno oslobodite kapsulu laganim udaranjem donjeg dijela inhalatora. Nemojte pritiskati bočne tipke.
Ponovno udahnite lijek ponavljajući 9. i 10. korak.
Zadržite dah:
Nakon što ste udahnuli lijek:
Zadržite dah najmanje
Zatim izdahnite.
Otvorite inhalator kako biste provjerili je li ostalo praška u kapsuli.
Ako je ostalo praška u kapsuli:
Zatvorite inhalator.
Ponovite korake od 9. do 12.
Većina ljudi može isprazniti kapsulu s jednom ili dvije inhalacije.
Dodatne informacije
Neki ljudi mogu povremeno kašljati ubrzo nakon inhaliranja lijeka. Ako se to dogodi, ne brinite. Dokle god je kapsula prazna, primili ste dovoljno svog lijeka.

Kada završite primjenu svoje dnevne doze Ultibro Breezhalera:
Ponovno otvorite nastavak za usta i odstranite praznu kapsulu naginjanjem iz komore za kapsulu. Bacite praznu kapsulu u kućni otpad.
Zatvorite inhalator i vratite poklopac natrag.
Ne čuvajte neprobušene kapsule u inhalatoru.
7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Ujedinjeno Kraljevstvo
8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA
- Ovaleap
- Remsima
- Kogenate bayer
- Ixiaro
- Onbrez breezhaler
- Zalasta
Popisanih lijekova na recept:
19. rujna 2013.
10.DATUM REVIZIJE TEKSTA
Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.
Komentari