Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Unituxin (dinutuximab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XC

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaUnituxin
ATK šifraL01XC
Tvardinutuximab
ProizvođačUnited Therapeutics Europe Ltd
Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Unituxin 3,5 mg/mL koncentrat za otopinu za infuziju.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 mL koncentrata sadrži 3,5 mg dinutuksimaba.

Jedna bočica sadrži 17,5 mg dinutuksimaba u 5 mL koncentrata.

Dinutuksimab je kimerično ljudsko/mišje monoklonsko protutijelo proizvedeno tehnologijom rekombinantne DNA u staničnoj liniji mišjeg mijeloma (Sp2/0).

Jedna bočica od 5 mL sadrži 17,2 mg natrija. Za cjeloviti popis pomoćnihodobrentva i vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju (sterilni koncentrat).

nije

Bistra, bezbojna tekućina.

4.

KLINIČKI PODACI

4.1.

Terapijske indikacije

 

 

više

 

Unituxin je indiciran za liječenje bolesnkojika s neuroblastomom visokog rizika u dobi od 12 mjeseci do 17

godina, koji su prethodno primali indu cijsku kemoterapiju i postigli barem djelomični odgovor, nakon čega je slijedila mijeloablacijska terapija transplantacija autolognih matičnih stanica (ASCT, engl. Autologous Stem Cell TransplantationLijek). Primjenjuje se u kombinaciji s faktorom stimulacije kolonija granulocita i makrofaga (GM-CSF), int rl ukinom-2 (IL-2) i izotretinoinom.

4.2. Doziranje i način primjene

Unituxin je ograničen samo na bolničku primjenu, a mora se primjenjivati pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni onkoloških terapija. Mora ga primjenjivati zdravstveni djelatnik pripremljen za liječenje teških alergijskih reakcija uključujući anafilaksiju, u okruženju u kojemu je odmah dostupna sva oprema za oživljavanje.

Doziranje

Unituxin se primjenjuje intravenskom infuzijom kroz pet ciklusa u dnevnoj dozi od 17,5 mg/m2. Primjenjuje se od 4. do 7. dana tijekom 1., 3. i 5. ciklusa (svaki ciklus traje otprilike 24 dana), te od 8. do 11. dana tijekom 2. i 4. ciklusa (svaki ciklus traje otprilike 28 dana).

Režim liječenja se sastoji od dinutuksimaba, GM-CSF-a, IL-2 i izotretinoina koji se primjenjuju kroz šest uzastopnih ciklusa. Potpuni režim doziranja je naznačen u Tablici 1 i Tablici 2.

Tablica 1: Raspored doziranja Unituxina, GM-CSF-a i izotretinoina za 1., 3. i 5. ciklus

Dan

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24.

GM-CSF1

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

 

dinutuksimab2

 

 

 

X

X

X

X

 

 

 

 

 

 

 

 

izotretinoin3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

X

X

X

X

1.Faktor stimulacije kolonija granulocita i makrofaga (GM-CSF): 250 μg/m2/dan, primijenjeno bilo supkutanom injekcijom (izrazito preporučeno) ili intravenskom infuzijom tijekom 2 sata.

2.dinutuksimab: 17,5 mg/m2/dan, primijenjeno intravenskom infuzijom tijekom 10 do 20 sati.

3.izotretinoin: za tjelesnu težinu veću od 12 kg: 80 mg/m2 primijenjeno peroralno dvaput dnevno u ukupnoj dozi od 160 mg/m2/dan; za tjelesnu težinu do 12 kg: 2,67 mg/kg primijenjeno peroralno dvaput dnevno u ukupnoj dozi od 5,33 mg/kg/dan (zaokružiti dozu na najbližih 10 mg).

Tablica 2: Raspored doziranja Unituxina i IL-2 za 2. i 4. ciklus; raspored doziranja izotretinoina za 2., 4. i 6. ciklus

Dan

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

 

8.

 

9.

10.

11.

12.-

 

15.-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

14.

 

28.

 

IL-21

X

X

X

X

 

 

 

 

X

X

X

X

 

 

 

 

dinutuksimab2

 

 

 

 

 

 

 

 

X

 

X

X

X

 

 

 

 

izotretinoin3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

 

1.

Interleukin-2

(IL-2): 3 MIU/m2/dan primijenjeno kontinuiranom intravenskom

 

infuzijom tijekom 96 sati od

1. do 4. dana te 4,5 MIU/m2/dan od 8. do 11. dana.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.

dinutuksimab: 17,5 mg/m2/dan, primijenjeno intravenskom infuzijomodobrentijekom 10 do 20 sati.

 

 

3.

izotretinoin: za tjelesnu težinu veću od 12 kg: 80 mg/m2

pr mij njeno peroralno dvaput dnevno u ukupnoj

 

 

 

 

 

 

 

 

nije

 

 

 

 

 

 

 

dozi od 160 mg/m2/dan; za tjelesnu težinu do 12 kg: 2,67 mg/kg primijenjeno peroralno dvaput dnevno u ukupnoj dozi od 5,33 mg/kg/dan (zaokružiti dozu na ajbližih 10 mg).

Prije početka svakog ciklusa liječenja, nužnovišeje procijeniti kriterije navedene u popisu iz Tablice 3.

Tablica 3: Klinički kriteriji koji sekojimora u procijeniti prije početka svakog ciklusa liječenja Unituxinom

Toksičnost za središnji živčani sustav (SŽS)

• Odgoditi početakLijekciklusa dok se toksičnost za SŽS ne smanji na 1. stupanj ili ne povuče i/ili dok poremećaj s napada ima ne bude pod kontrolom

Poremećaj funkcije jetre

• Odgoditi početak prvog ciklusa dok vrijednost alanin aminotransferaze (ALT) ne bude manja od peterostruke vrijednosti gornje granice normale (GGN). Odgoditi početak 2. do 6. ciklusa dok vrijednost ALT-a ne bude manja od deseterostruke vrijednosti GGN.

Trombocitopenija

Odgoditi početak ciklusa dok broj trombocita ne bude najmanje 20 000/μL.

Ako bolesnik ima metastaze u središnjem živčanom sustavu, odgoditi početak ciklusa i primijeniti transfuziju trombocita kako bi se broj trombocita održao na najmanje 50 000/μL.

Poremećaj respiratorne funkcije

Odgoditi početak ciklusa dok se dispneja u mirovanju ne povuče i/ili dok periferna zasićenost kisikom ne bude najmanje 94% pri sobnom zraku.

Poremećaj funkcije bubrega

Odgoditi početak ciklusa dok klirens kreatinina ili stopa glomerularne filtracije (GFR) ne bude najmanje 70 mL/min/1,73 m2

Sistemska infekcija ili sepsa

Odgoditi početak ciklusa dok se sistemska infekcija ili sepsa ne povuku.

Leukopenija

Odgoditi početak prvog ciklusa dok apsolutni broj fagocita ne bude najmanje 1000/μL.

Pored gore navedenih kriterija, mora se izvršiti klinička procjena kardiovaskularnih funkcija bolesnika.

Prilagodba doze

Tablica 4 sadrži smjernice za prilagodbu doze dinutuksimaba, GM-CSF-a i IL-2. Ako bolesnici zadovoljavaju kriterije za prekid liječenja ovim lijekovima, liječenje se može nastaviti izotretinoinom kako je klinički indicirano.

Tablica 4: Smjernice za prilagodbu doze za zbrinjavanje nuspojava nastalih tijekom liječenja dinutuksimabom u kombinaciji s GM-CSF-om, IL-2 i izotretinoinom

Alergijske reakcije

1. ili 2. stupnja

Pojava simptoma

 

 

 

Smanjiti brzinu infuzije na 0,875 mg/m2/sat.

 

 

 

• Primijeniti potporne mjere (vidjeti dio 4.4.)

Po povlačenju simptoma

 

 

Nastaviti infuziju prvotnom brzinom. Ako se ne podnosi, smanjiti brzinu

 

 

 

 

 

na 0,875 mg/m2/sat.

 

 

 

 

• Za cikluse s GM-CSF-om, primijenitiodobren50% doze GM-CSF-a počevši od

3. ili 4. stupnja

 

 

 

 

 

 

Pojava simptoma

 

 

 

Odmah prekinuti primjenu dinutuksimaba i intravenskog GM-CSF-a ili

 

 

 

 

 

IL-2.

 

 

 

 

• Primijeniti potporne mjere (vidjeti dio 4.4.)

Po povlačenju simptoma

 

 

Ako se znakovi i simptomi brzo p vuku uz gore navedene mjere, može se

 

 

 

 

 

nastaviti infuzija dinutuksimaba brzinom 0,875 mg/m2/sat.

 

 

 

• Ne nastavljati primjenu GM-CSF-a ili IL-2 do sljedećeg dana.

 

 

 

 

 

 

nije

 

 

 

 

 

sljedećeg dana, a ako se podnosi, može se primijeniti puna doza GM-

 

 

 

 

 

CSF-a nakon završetka doziranja dinutuksimaba za taj ciklus.

 

 

 

 

više

 

 

 

 

 

Za cikluse s IL-2, primijenit 50% doze IL-2 počevši od sljedećeg dana i

 

 

 

 

 

nastaviti t jekom ostatka ciklusa.

 

 

 

• Ako se simptomi ponovno pojave prilikom dodavanja GM-CSF-a ili IL-2,

 

 

 

 

koji

 

 

 

 

 

 

prek nuti primjenu GM-CSF-a ili IL-2 i dinutuksimaba.

 

 

 

• Ako se s mptomi povuku sljedećeg dana, nastaviti primjenu

 

 

 

 

 

dinutuksimaba pri podnošljivoj brzini bez GM-CFS-a ili IL-2.

Ponovno pojavljivanje

 

 

 

Pre inuti primjenu dinutuksimaba i GM-CSF-a ili IL-2 za taj dan.

simptoma

 

 

 

Ako se simptomi povuku tog dana, nastaviti sljedećeg dana s

 

 

 

 

 

premedikacijom na odjelu intenzivne njege (vidjeti dio 4.4.).

Sljedeći ciklusi

 

 

 

Zadržati podnošljivu brzinu infuzije dinutuksimaba za sve sljedeće

 

Lijek

cikluse s GM-CFS-om ili IL-2.

Anafilaksija

 

 

 

3. ili 4. stupnja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

• Trajno prekinuti primjenu dinutuksimaba i GM-CSF-a ili IL-2.

Sindrom kapilarnog curenja

 

 

 

 

3. stupnja (teški)

 

 

 

 

 

 

Pojava simptoma

 

 

 

Prekinuti primjenu dinutuksimaba i intravenskog GM-CSF-a ili IL-2.

 

 

 

• Primijeniti potporne mjere (vidjeti dio 4.4.)

Po povlačenju simptoma

 

 

Nastaviti primjenu infuzije dinutuksimaba brzinom od 0,875 mg/m2/sat.

 

 

 

• Nastaviti primjenu 50% doze GM-CSF-a ili IL-2 sljedećeg dana sve do

 

 

 

 

 

posljednje doze dinutuksimaba za taj ciklus.

Sljedeći ciklusi

 

 

 

Ako je bolesnik podnosio 50% doze GM-CSF-a ili IL-2, započeti s tom

 

 

 

 

 

dozom i infuzijom dinutuksimaba brzinom od 0,875 mg/m2/sat. Ako se

 

 

 

 

 

podnosi, povećati dozu GM-CSF-a ili IL-2 na punu dozu sljedećeg dana.

 

 

 

• Ako se GM-CSF ne podnosi pri 50% doze, primijeniti samo dinutuksimab

 

 

 

 

 

za preostale cikluse s GM-CSF-om.

 

 

 

• Ako se IL-2 ne podnosi pri 50% doze, zamijeniti ga GM-CSF-om za

 

 

 

 

 

 

 

preostale cikluse s IL-2.

4. stupnja (opasno po život)

 

Pojava simptoma

• Prekinuti primjenu dinutuksimaba i GM-CSF-a ili IL-2 za taj ciklus.

 

• Primijeniti potporne mjere (vidjeti dio 4.4.)

Sljedeći ciklusi

• Ako se sindrom kapilarnog curenja pojavio tijekom ciklusa s IL-2,

 

zamijeniti ga s GM-CSF-om za preostale cikluse s IL-2.

 

• Ako se sindrom kapilarnog curenja pojavio tijekom ciklusa s GM-CSF-

 

om, primijeniti samo dinutuksimab za sljedeće cikluse s GM-CSF-om.

Hiponatrijemija

4. stupnja (opasno po život) - < 120 mmol/L unatoč odgovarajućoj kontroli tekućina

• Trajno prekinuti primjenu dinutuksimaba i GM-CSF-a ili IL-2.

Hipotenzija

Simptomatska i/ili sistolički krvni tlak niži od 70 mmHg ili smanjenje za više od 15% ispod početne vrijednosti

Pojava simptoma

 

Prekinuti primjenu dinutuksimaba i intravenskog GM-CSF-a ili IL-2.

 

 

• Primijeniti potporne mjere (vidjeti dio 4.4.)

Po povlačenju simptoma

Nastaviti s primjenom infuzije dinutuksimaba brzinom od 0,875

 

 

mg/m2/sat.

odobren

 

 

 

 

 

Ako krvni tlak ostane stabilan tijekom najma je 2 sata, nastaviti primjenu

 

 

 

GM-CSF-a ili IL-2.

 

 

 

• Ako krvni tlak ostane stabilan tijekom najmanje 2 sata nakon nastavka

 

 

 

primjene GM-CSF-a ili IL-2, povećati brzinu infuzije dinutuksimaba na

 

 

 

1,75 mg/m2/sat.

 

Ponovno pojavljivanje

 

Prekinuti primjenu dinutuksimaba i GM-CSF-a ili IL-2.

simptoma

 

Nastaviti s primjenom infuzije dinutuksimaba brzinom od 0,875

 

 

 

mg/m2/sat kad krvni tlak bude stabilan.

Po povlačenju simptoma

Nastaviti sljedećeg da a primjenu 50% doze GM-CSF-a ili IL-2 ako krvni

 

 

tlak ostane stabilan.nije

 

 

 

Započeti primj nu 50% doze GM-CSF-a ili IL-2 kada se primjenjuje uz

 

 

 

dinutuksimab. Zatim, ako se podnosi, povećati na punu dozu za ostatak

 

 

 

ciklusa.

 

 

 

 

koji

 

 

 

• Ako se GMviše-CSF ne podnosi pri 50% doze, primijeniti samo dinutuksimab

 

 

tijek m ostatka ciklusa.

 

 

 

A se IL-2 ne podnosi pri 50% doze, primijeniti samo dinutuksimab

 

 

 

tijekom ostatka ciklusa.

 

Sljedeći ciklusi

Lijek

Započeti primjenu 50% doze GM-CSF-a ili IL-2, ako se podnosi, povećati

 

 

 

 

sljedećeg dana na punu dozu.

 

 

 

• Ako se GM-CSF ne podnosi pri 50% doze, primijeniti samo dinutuksimab

 

 

 

za preostale cikluse s GM-CSF-om.

 

 

• Ako se IL-2 ne podnosi pri 50% doze, zamijeniti ga GM-CSF-om za

 

 

 

preostale cikluse s IL-2.

 

Neurološki poremećaji oka

 

 

 

Proširena zjenica s tromim svjetlosnim refleksom

 

Pojava simptoma

 

Prekinuti primjenu dinutuksimaba i GM-CSF-a ili IL-2.

Po povlačenju simptoma

Primijeniti infuziju dinutuksimaba brzinom od 0,875 mg/m2/sat i nastaviti

 

 

 

primjenu GM-CSF-a ili IL-2.

 

Ponovno pojavljivanje

 

Prekinuti primjenu dinutuksimaba, GM-CSF-a i IL-2 za preostale cikluse.

simptoma

 

 

 

 

Sljedeći ciklusi

 

Ako abnormalnosti ostanu stabilne ili se poboljšaju prije sljedećeg

 

 

 

ciklusa, primijeniti infuziju dinutuksimaba brzinom od 0,875 mg/m2/sat i

 

 

 

punu dozu GM-CSF-a ili IL-2.

 

 

• Ako se podnosi bez pogoršanja simptoma, primijeniti infuziju

 

 

 

dinutuksimaba brzinom od 1,75 mg/m2/sat u sljedećim ciklusima.

 

 

• Ako se simptomi ponovno pojave, prekinuti primjenu dinutuksimaba,

 

 

 

 

Atipični hemolitički uremički sindrom

GM-CSF-a i IL-2 za preostale cikluse.

Serumska bolest

4. stupnja (opasno po život)

Trajno prekinuti primjenu dinutuksimaba i GM-CSF-a ili IL-2.

Sistemska infekcija ili sepsa

3. ili 4. stupnja

Pojava simptoma

Prekinuti primjenu dinutuksimaba i GM-CSF-a ili IL-2 za ostatak ciklusa.

Po povlačenju simptoma

Nastaviti sa sljedećim planiranim ciklusima dinutuksimaba i GM-CSF-a

 

 

ili IL-2.

Bol

4. stupnja

Prekinuti primjenu dinutuksimaba i GM-CSF-a ili IL-2.

Periferna neuropatija

periferna motorna neuropatija 2. stupnja

• Trajno prekinuti primjenu dinutuksimaba i GM-CSF-a ili IL-2.

3. stupnja (osjetilne promjene tijekom više od 2 tjedna, objektivna motorička slabost) ili 4. stupnja

• Prekinuti primjenu dinutuksimaba i GM-CSF-a ili IL-2.

• Trajno prekinuti primjenu dinutuksimaba i GM-CSF-a ili IL-2.

Pedijatrijska populacija

 

Sigurnost i djelotvornost Unituxina u djece mlađe od 12 mjeseci nije još ustanovljena.

Način primjene

odobren

Unituxin se ne smije primijeniti brzom ili bolusnom i trave

skom injekcijom. Treba se primijeniti

brzinom tijekom 30 minuta; zatim se brzina povećava na 1,75 mg/m2/sat te, ako se ponosi, nastavlja se tom brzinom za ostatak infuzije. Trajanje infuzije može biti produženo do 20 sati da bi se pomoglo umanjiti

intravenskom infuzijom tijekom 10 sati. Infuzija počinje brzinom doze od 0,875 mg/m2/sat i nastavlja se tom

više

nije

reakcije tijekom infuzije (vidjeti dijelove 4.4. 4.8.) koje ne reagiraju odgovarajuće na druge potporne mjere.

 

koji

Infuzija mora biti završena nakon 20 sat , čak i ako se u tom vremenu ne može isporučiti cijela doza.

Prije početka svake infuzije uvije treba uzeti u obzir premedikaciju (vidjeti dio 4.4.).

Lijek

 

Za uputu o razrjeđivanju li a prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost (4. stupnja) na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4.Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Alergijske reakcije

Premedikaciju antihistaminikom (npr. hidroksizin ili difenhidramin) treba primijeniti intravenskom injekcijom otprilike 20 minuta prije početka svake infuzije dinutuksimaba. Preporučuje se ponavljanje antihistaminika svakih 4 do 6 sati po potrebi tijekom infuzije Unituxina. Bolesnike treba nadzirati kako bi se uočili znakovi i simptomi reakcija na infuziju tijekom 4 sata po završetku infuzije Unituxina.

Epinefrin (adrenalin) i hidrokortizon za intravensku primjenu trebaju biti trenutno dostupni uz krevet tijekom primjene dinutuksimaba radi zbrinjavanja alergijskih reakcija opasnih po život. Preporučuje se da liječenje takvih reakcija uključuje hidrokortizon primijenjen intravenskim bolusom i epinefrin primijenjen intravenskim bolusom jednom svakih 3 do 5 minuta po potrebi prema kliničkom odgovoru.

Ovisno o težini alergijske reakcije, potrebno je smanjiti brzinu infuzije ili prekinuti liječenje (vidjeti dijelove 4.2. i 4.8.).

Sindrom kapilarnog curenja

Sindrom kapilarnog curenja je vjerojatniji kad se dinutuksimab primjenjuje zajedno s IL-2. Preporučuje se primijeniti metolazon peroralno ili furosemid intravenski svakih 6 do 12 sati po potrebi. Dodatni kisik, respiratornu potporu i nadomjesnu terapiju albuminom treba koristiti po potrebi prema kliničkom odgovoru.

Karakteristični simptomi i znakovi uključuju hipotenziju, generalizirani edem, ascites, dispneju, plućni edem i akutno zatajenje bubrega povezano s hipoalbuminemijom i hemokoncentracijom.

Bol

Jaka bol (3. ili 4. stupnja) se najčešće pojavljuje tijekom prvog 4-dnevnog ciklusa dinutuksimaba, često slabeći vremenom kroz sljedeće cikluse.

Kod jake boli, treba smanjiti brzinu infuzije Unituxina na 0,875 mg/m2/sat. Liječenje Unituxinom treba

prekinuti ako bol nije zadovoljavajuće kontrolirana unatoč smanjenju brzine infuzije i uvođenju najviših

potpornih mjera (vidjeti dijelove 4.2. i 4.8.).

odobren

 

Paracetamol treba primijeniti peroralno 20 minuta prije početka svake infuzije dinutuksimaba te ponoviti

svakih 4 do 6 sati prema potrebi. Preporučuje se redovito doziranje svakih 4

6 sati kad se primjenjuje

zajedno s IL-2. Ako je potreban zbog trajne boli, ibuprofen treba primijeniti peroralno svakih 6 sati između doza paracetamola. Ibuprofen se ne smije primjeniti ako postoje dokazi tr mbocitopenije, krvarenja ili poremećaja funkcije bubrega.

jednom svaka 2 sata tijekom infuzije dinutuksimaba. Akonijese morfin ne podnosi, tada se može koristiti fentanil ili hidromorfon.

Opioid, poput morfinsulfata, preporučuje se primjenjivati ntrav nskom infuzijom prije svake infuzije dinutuksimaba te nastaviti u obliku intravenske infuzije t ekom i do 2 sata nakon završetka liječenja.

Preporučuje se primjena dodatnih intravenskih bolus ih doza opioida po potrebi radi liječenja boli do više

Lidokain se može primijeniti u obliku intra enske infuzije (2 mg/kg u 50 ml 0,9%-tnog natrijevog klorida) tijekom 30 minuta prije početka svakekojiinfuz je dinutuksimaba te nastaviti intravenskom infuzijom brzinom

od 1 mg/kg/sat do 2 sata nakon završet a liječenja. Infuziju lidokaina treba prekinuti ako bolesnik razvije omaglicu, perioralnu utrnulost ili tinitus.

10 mg/kg/dan. Doza se može kasnije povećati (do najviše 60 mg/kg/dan ili 3600 mg/dan) po potrebi radi zbrinjavanja boli.

Gabapentin se može primiLijekniti u vrijeme početka premedikacije morfinom, u peroralnoj dozi od

Hipotenzija

Otopinu natrijevog klorida 9 mg/mL (0,9%) za injekciju (10 mL/kg) treba primijeniti intravenski tijekom jednog sata neposredno prije infuzije dinutuksimaba. Ako se pojavi hipotenzija, ovo se može ponoviti, ili se može primijeniti intravenski albumin ili koncentrat eritrocita prema kliničkoj indikaciji. Preporučuje se da se primijeni i vazopresorna terapija ako je potrebna radi ponovnog uspostavljanja odgovarajućeg perfuzijskog tlaka.

Neurološki poremećaji oka

Mogu se pojaviti poremećaji oka, osobito nakon ponovljenih ciklusa (vidjeti dio 4.8.). Ove promjene obično nestaju s vremenom. Bolesnici trebaju obaviti oftalmološki pregled prije početka terapije i treba ih se nadzirati zbog mogućih promjena vida.

Poremećaj funkcije jetre

Preporučuje se redovito praćenje funkcije jetre tijekom imunoterapije dinutuksimabom.

Sistemske infekcije

Bolesnici uobičajeno imaju postavljen centralni venski kateter in situ, i kao posljedica prethodne transplantacije autolognih matičnih stanica (ASCT) vjerojatno je da će biti imunokompromitirani tijekom terapije, te su zbog toga izloženi riziku od razvoja sistemske infekcije. U bolesnika ne smije biti nikakvih dokaza sistemske infekcije i bilo koja identificirana infekcija treba biti pod kontrolom prije početka terapije.

Odstupanja laboratorijskih nalaza

Prijavljena su odstupanja vrijednosti elektrolita u bolesnika koji su primili Unituxin (vidjeti dio 4.8.). Elektrolite treba nadzirati svakodnevno za vrijeme terapije Unituxinom.

Atipični hemolitički uremički sindrom

Prijavljen je hemolitički uremički sindrom u odsutnosti dokumentirane infekcije koji je rezultirao bubrežnom insuficijencijom, odstupanjima elektrolita, anemijom i hipertenzijom. Treba primijeniti potporne mjere uključujući kontrolu stanja hidracije, odstupanja elektrolita, hipertenzije i anemije.

Unos natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi. To znači da sadrži zanemarive količine natrija.

4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcijaodobren

Nisu provedena ispitivanja interakcija. Rizik od interakcija s lijekovima koji se istodobno primjenjuju ne može se isključiti.

Kortikosteroidi

Ne preporučuje se primjena sistemskih kortikosteroida zbog m gućeg utjecaja na imunološku aktivaciju koja je neophodna za terapijsko djelovanje dinutuksimaba.

Ne preporučuje se primjena intravenskog imunoglobulinanijenakon ASCT-a. Ako je neophodno, njegova

Intravenski imunoglobulin

više

 

primjena mora biti ograničena na prvih 100 dana nakon ASCT-a budući da imunoglobulin može utjecati na

staničnu citotoksičnost ovisnu o dinutuksimabu. Imunoglobulin se ne smije primijeniti unutar dva tjedna

prije i jednog tjedna nakon dovršetka svakog ciklusa Unituxina.

Farmakokinetičke interakcije

koji

 

Nisu provedena ispitivanja intera cija.

Lijek

 

Farmakodinamičke interakci

 

Teške alergijske reakcije su v erojatnije kad se dinutuksimab primjenjuje zajedno s IL-2. Zbog toga treba biti oprezan pri kombinaciji oba lijeka (vidjeti dio 4.4.).

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni dinutuksimaba u trudnica.

Ispitivanja na životinjama su nedostatna što se tiče reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3.). Stoga se ne preporučuje koristiti ovaj lijek tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Preporučuje se da žene reproduktivne dobi koriste kontracepciju 6 mjeseci nakon prekida liječenja

Unituxinom.

Dojenje

Poznato je da se ljudski IgG izlučuje u majčino mlijeko. Nema dovoljno podataka o izlučivanju dinutuksimaba u majčino mlijeko. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Unituxin. Preporučeni vremenski razmak između prekida liječenja i dojenja je 6 mjeseci.

Tablični prikaz nuspojava

Plodnost

Učinci dinutuksimaba na plodnost u ljudi nisu poznati. Nisu provedena ispitivanja plodnosti na životinjama; međutim, kod mužjaka i ženki štakora nisu primijećeni štetni učinci na reproduktivne organe (vidjeti

dio 5.3.).

4.7.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Unituxin značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8.

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave dinutuksimaba u bolesnika (N=984) s neuroblastomom visokog rizika koje su prijavljene u četiri klinička ispitivanja (ANBL0032, ANBL0931, CCG-0935A i DIV-NB-201) su sažete u Tablici 5. Nuspojave su definirane kao štetni događaji koji su se pojavili češće u skupini liječenoj dinutuksimabom, GM-CSF-om, IL-2 i izotretinoinom u usporedbi s kontrolnom skupinom liječenom izotretinoinom tijekom randomiziranog, kontroliranog, pivotalnog ispitivanja ANBL0032, a koje imaju vjerojatnu vezu, s obzirom na mehanizam djelovanja, s liječenjem dinutuksimabom. Izvorno prijavljeni pojmovi su kodira i a preporučene pojmove

(koristeći Medicinski rječnik za regulatorne poslove [MedDRA]).

Tablica 5 sadrži sažetak nuspojava na lijek prijavljenih kada je dinutuksimab primijenjen u kombinaciji s

GM-CSF-om, IL-2, i izotretinoinom. Budući da se ovaj lijek primjenjuje u kombinaciji s GM-CSF-om, IL-2

i izotretinoinom, teško je utvrditi uzročnu-posljedičnu vezu između svake nuspojave i određenog lijeka.

Najčešće nuspojave (u više od 30% bolesnika) prijavljene t

odobren

kom ispitivanja neuroblastoma su bile

hipotenzija (67%), bol (66%), preosjetljivost (56%), pireks

a (53%), urtikarija (49%), sindrom kapilarnog

curenja (45%), anemija (45%), hipokalijemija (41%), sma

jen broj trombocita (40%), hiponatrijemija (37%),

povišena alanin aminotransferaza (35%), snižen broj limfocitanije(34%) i snižen broj neutrofila (31%). Također

više

 

su prijavljene i dodatne nuspojave karakterist čne za al rgijski odgovor - uključujući anafilaktičku reakciju

(18%) i bronhospazam (4%).

Nuspojave prijavljene za ispitani ekojiprimaju dinutuksimab u kombinaciji s GM-CSF-om, IL-2 i izotretinoinom su prikazaneLijeku Tablici 5. Ove su nuspojave prikazane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Kategori učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 < 1/100). Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 5: Nuspojave koje su se pojavile tijekom ispitivanja u bolesnika s neuroblastomom visokog rizika koji su primali dinutuksimab u kombinaciji s GM-CSF-om, IL-2 i izotretinoinom.

Organski sustav

Vrlo često

 

Često

Manje često

Infekcije i infestacije

 

 

infekcija vezana uz

 

 

 

 

pomagalo, povećana

 

 

 

 

podložnost infekciji,

 

 

 

 

bakterijemija,

 

 

 

 

enterokolitis

 

Poremećaji krvi i

anemija

 

febrilna neutropenija

atipični hemolitički

limfnog sustava

 

 

 

uremički sindrom

Poremećaji imunološkog

anafilaktička reakcija,

 

sindrom otpuštanja

serumska bolest

sustava

preosjetljivost

 

citokina

 

Endokrini poremećaji

 

 

 

hipertireoza

Poremećaji metabolizma

hipokalijemija,

 

hipomagnezijemija,

 

 

 

 

Organski sustav

Vrlo često

 

 

Često

 

Manje često

i prehrane

hiponatrijemija,

 

acidoza, hipoglikemija

 

 

hipokalcijemija,

 

 

 

 

 

hipofosfatemija,

 

 

 

 

 

hipoalbuminemija,

 

 

 

 

hiperglikemija,

 

 

 

 

 

smanjen apetit

 

 

 

 

Poremećaji živčanog

 

 

 

neuralgija, periferna

sindrom posteriorne

sustava

 

 

 

neuropatija, glavobolja

reverzibilne

 

 

 

 

 

 

encefalopatije

Poremećaji oka

 

 

 

zamućen vid, fotofobija,

nejednake zjenice

 

 

 

 

midrijaza

 

Srčani poremećaji

tahikardija (sinusna,

 

 

fibrilacija atrija,

 

atrijska, ventrikulska)

 

 

ventrikularna aritmija

Krvožilni poremećaji

sindrom kapilarnog

 

 

 

 

curenja, hipotenzija,

 

 

 

 

hipertenzija

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog

hipoksija, kašalj,

bronhospazam, plućni

stridor, edem grkljana

sustava, prsišta i

dispneja

 

 

edem

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog

proljev, povraćanje,

konstipacija, krvarenj iz

 

sustava

mučnina

 

 

donjeg dijela

 

 

 

 

 

gastrointestinalnog trakta

 

Poremećaji kože i

urtikarija, pruritus

makulopapularni osip

 

potkožnog tkiva

 

 

 

 

odobren

Poremećaji bubrega i

 

 

 

ret nci a urina,

zatajenje bubrega

mokraćnog sustava

 

 

 

prote nurija, hematurija

 

Opći poremećaji i

pireksija, bol1, edem lica

periferni edem, zimica,

 

reakcije na mjestu

 

 

 

nije

 

 

 

 

 

umor, razdražljivost,

 

primjene

 

 

 

reakcija na mjestu

 

 

 

 

 

injekcije

 

 

Pretrage

smanjen broj trombocita,

povišena gama-

pozitivna hemokultura

 

smanjen br

 

više

glutamiltransferaza,

 

 

limfocita,

 

 

smanjen br

bijelih

povišen kreatinin u krvi,

 

 

krvnih stanica, smanjen

povećana tjelesna težina

 

 

koji

 

 

 

 

 

broj neutrofila, povišena

 

 

 

 

aspartat

 

 

 

 

 

 

aminotransferaza,

 

 

 

 

povišena alanin

 

 

 

 

 

Lijek

 

 

 

 

 

 

aminotransferaza

 

 

 

1 Uključuje preporučene pojmove: bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena, artralgija, bol u leđima, bol u mjehuru, bol u kostima, bol u prsima, bol u području lica, bol u desnima, mišićno-koštana bol u prsima, mialgija, bol u vratu, neuralgija, bol u ustima i ždrijelu, bol, bol u ekstremitetima i proktalgija.

Opis odabranih nuspojava

Vidjeti dio 4.2. za savjet o postupnom snižavanju doze ili prekidu liječenja ovim lijekom. Vidjeti dio 4.4. za mjere koje treba poduzeti za pojedine nuspojave.

Alergijske reakcije

Ozbiljne reakcije na infuziju koje zahtijevaju hitnu intervenciju uključujući potporu krvnog tlaka, terapiju bronhodilatatorom, kortikosteroide, smanjenje brzine infuzije, prekid infuzije ili trajni prekid liječenja Unituxinom su uključivale edem lica i gornjih dišnih puteva, dispneju, bronhospazam, stridor, urtikariju i hipotenziju. Reakcije na infuziju su se uglavnom pojavile tijekom ili unutar 24 sata nakon dovršetka infuzije Unituxina. Ozbiljne anafilaktičke/alergijske reakcije su prijavljene u 14% bolesnika. Zbog preklapanja

Mehanizam djelovanja

znakova i simptoma, u pojedinim slučajevima nije bilo moguće razlikovati reakcije na infuziju od reakcija preosjetljivosti/alergijskih reakcija.

Sindrom kapilarnog curenja

Sindrom kapilarnog curenja je bio vrlo česta nuspojava (u 45% bolesnika) koja se pojavljivala češće kada se Unituxin primjenjivao zajedno s IL-2; bila je teška (> 3. stupnja) u 14% bolesnika.

Bol

Bol se obično javljala za vrijeme infuzije Unituxina i najčešće je prijavljena kao bol u abdomenu, generalizirana bol, bol u ekstremitetima, bol u leđima, neuralgija, mišićno-koštana bol u prsima i artralgija; jaku bol imalo je 41% bolesnika. Treba primijeniti analgetike uključujući intravenske opioide prije svake doze Unituxina te nastaviti s primjenom do 2 sata nakon završetka infuzije Unituxina.Periferna senzorna neuropatija prijavljena je u 3% bolesnika, a periferna motorna neuropatija u 2% bolesnika; manje od 1% bolesnika imalo je ozbiljnu perifernu neuropatiju.

Odstupanja laboratorijskih nalaza

Odstupanja elektrolita koja su se pojavila u najmanje 25% bolesnika koji su primili Unituxin uključivala su hiponatrijemiju i hipokalijemiju.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

odobren

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9.

Predoziranje

Nisu prijavljeni slučajevi predoziranja dinutuksimabom. U kl ničkim ispitivanjima, planirane doze

dinutuksimaba od najviše 120 mg/m2 (60 mg/m2/dan) su primjenjivane s profilom nuspojava sličnim onome

 

 

 

više

opisanom u dijelu 4.8. U slučaju predoziranja bol snikenijetreba pomno nadzirati kako bi se uočili znakovi ili

simptomi nuspojava, te treba uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5.

 

koji

 

FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

 

5.1.

Farmakodinamička svojstva

 

 

Lijek

 

 

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L01XC16

Dinutuksimab je monoklonsko kimerično protutijelo sastavljeno od mišjih varijabilnih regija teškog i lakog lanca i ljudske konstantne regije za teški lanac IgG1 i laki kappa lanac. Dinutuksimab specifično reagira s gangliozidom GD2, koji je izrazito izražen na površini stanica neuroblastoma i minimalno izražen na površini normalnih ljudskih neurona, perifernim vlaknima za bol i kožnim melanocitima.

Farmakodinamički učinci

Pokazalo se da se dinutuksimab veže na stanične linije neuroblastoma poznatih po ekspresiji GD2 in vitro. Osim toga, pokazalo se da in vitro inducira i staničnu citotoksičnost ovisnu o protutijelima i citotoksičnost ovisnu o komplementu. Posebice, u prisutnosti ljudskih efektorskih stanica, uključujući mononuklearne stanice periferne krvi i granulocite normalnih ljudskih davatelja, otkriveno je da dinutuksimab posreduje u lizi nekoliko staničnih linija neuroblastoma, na način koji je ovisan o dozi. Pronađeno je da su granulociti učinkovitiji od mononuklearnih stanica periferne krvi u posredovanju o dinutuksimabu ovisne citotoksičnosti za stanice neuroblastoma, s pojačanom lizom stanica opaženom uz dodatak GM-CSF-a. Dodatno, ispitivanja in vivo pokazuju da dinutuksimab, bilo sam ili u kombinaciji s IL-2, može djelomično inhibirati rast tumora u

miševa. Povećanje stanične citotoksičnosti ovisne o protutijelima u prisutnosti GM-CSF-a i IL-2 dalo je osnovu za kombiniranje ovih citokina s dinutuksimabom u kliničkim ispitivanjima.

Neklinička ispitivanja pokazuju da dinutuksimabom uzrokovana neurotoksičnost vjerojatno nastaje zbog izazivanja mehaničke alodinije koju može posredovati reaktivnost dinutuksimaba s antigenom GD2 smještenim na površini perifernih živčanih vlakana i/ili mijelina.

Klinička djelotvornost i sigurnost

ANBL0032 je randomizirano, kontrolirano ispitivanje u kojemu su procijenjeni učinci dinutuksimaba primijenjenog u kombinaciji s GM-CSF-om, IL-2 i izotretinoinom u usporedbi s primjenom samo izotretinoina u ispitanika s neuroblastomom visokog rizika. Klasifikacija u neuroblastom visokog rizika temeljila se na bolesnikovoj dobi (više od 12 mjeseci) i stadiju tumora pri dijagnozi i/ili prisutnosti bioloških faktora rizika poput amplifikacije MYCN gena.

Bolesnici su bili u dobi od 11 mjeseci do 15 godina i prethodno su postigli barem djelomičan odgovor na indukcijsku kemoterapiju, nakon čega je slijedila transplantacija autolognih matičnih stanica (ASCT) i radioterapija. Nakon ASCT-a, 226 ispitanika je nasumično raspodijeljeno u omjeru 1:1 ili u skupinu standardne terapije (šest ciklusa izotretinoina) ili u skupinu imunoterapije dinutuksimabom (pet ciklusa dinutuksimaba u kombinaciji s naizmjenično GM-CSF-om i IL-2; i istovrem no u kombinaciji s izotretinoinom kroz šest ciklusa). Dinutuksimab je primijenjen u dozi ekvivalentnoj 17,5 mg/m2/dan kroz četiri uzastopna dana (od 4. do 7. dana) od 1. do 5. ciklusa. GM-CSF je primijenjen u dozi od 250 μg/m2/dan tijekom 1., 3. i 5. ciklusa svakodnevno kroz 14 dana. IL-2 je primijenjen ist vremeno s dinutuksimabom kao kontinuirana intravenska infuzija kroz četiri dana u 1. tjednu 2. i 4. ciklusa u dozi 3,0 MIU/m2/dan te u 2.

tjednu 2. i 4. ciklusa u dozi od 4,5 MIU/m2/dan. Tijekom posljednja dva tjedna u svakom od šest ciklusa,

ispitanicima iz kontrolne skupine i iz skupine imunoterap

odobren

dinutuksimabom je također primijenjen

izotretinoin peroralno u dozi od 160 mg/m2/dan (primije

en u dozi od 80 mg/m2 dvaput dnevno).

Primarna mjera ishoda djelotvornosti je bila preživlj njenijebez događaja (EFS, engl. Event-Free Survival)

prema procjeni ispitivača definirana kao vrijeme od randomizacije do prve pojave relapsa, progresivne

bolesti, sekundarne zloćudne bolesti ili smrtiviše. Pr marna analiza populacije predviđene za liječenje (ITT, engl.

Intent-To-Treat) otkrila je poboljšanjekojiprež ljenja bez događaja povezano s imunoterapijom dinutuksimabom uz izotretinoin u usp redbi s primjenom samo izotretinoina. Dvogodišnje procjene preživljenja bez događaja su iznosile 66% među ispitanicima koji su primali imunoterapiju dinutuksimabom uz izotretinoin, u usporedbi s 48% u ispitanika koji su primali samo izotretinoin (log-rang test p = 0,033), premda ova razlika formalnoLijeknije bila statistički značajna prema unaprijed utvrđenom planu interim analiza. Dodatno, ukupno preživl n (OS, engl. Overall Survival) je procijenjeno uz trogodišnje praćenje nakon analize EFS-a kao sekundarna mjera ishoda, sa značajnim poboljšanjem opaženim među ispitanicima predviđenim za liječenje koji su nasumično raspodijeljeni u skupinu koja je primala imunoterapiju dinutuksimabom uz izotretinoin, u usporedbi s liječenjem samo izotretinoinom. Trogodišnje procjene ukupnog preživljenja iznosile su 80% u ispitanika koji su primali imunoterapiju dinutuksimabom uz izotretinoin, u usporedbi sa 67% u ispitanika koji su primali samo izotretinoin (log-rang test p = 0,0165). Dugoročno ukupno preživljenje je procijenjeno uz petogodišnje praćenje nakon analize preživljenja bez događaja te je i dalje pokazivalo prednost u preživljenju za bolesnike koji su primali imunoterapiju dinutuksimabom u odnosu na one koji su primali samo izotretinoin. Petogodišnje procjene ukupnog preživljenja su iznosile 74% za imunoterapiju dinutuksimabom u odnosu na 57% za liječenje samo izotretinoinom (log-rang test p = 0,030).

Analize odgovora EFS i OS po podskupinama su pokazale da bolesnici s minimalnom rezidualnom bolešću, hiperploidnom DNK i oni koji su primili pročišćenu koštanu srž možda nisu imali koristi od imunoterapije dinutuksimabom.

Imunogenost

Kao i kod svih terapijskih proteina, postoji potencijal za imunogenost. Podaci od 409 ispitanika koji su sudjelovali u nekoliko ispitivanja neuroblastoma i imali uzorke dostupne za utvrđivanje ljudskih

antikimeričnih protutijela (HACA, engl. Human Anti-Chimeric Antibody) su pokazali da je njih 71 (17%) razvilo vezujuća protutijela te njih 15 (4%) neutralizirajuća protutijela. Koncentracije dinutuksimaba u plazmi, osobito najniže koncentracije lijeka, bile su niže u bolesnika s HACA. Nije bilo vidljive korelacije između razvoja ovih protutijela i alergijskih reakcija.

Incidencija stvaranja protutijela izrazito ovisi o osjetljivosti i specifičnosti testa, te slijedom toga, usporedba incidencije protutijela na dinutuksimab s incidencijom protutijela na druge lijekove može biti varljiva.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Unituxin u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s neuroblastomom (vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2. Farmakokinetička svojstva

Distribucija

Farmakokinetika dinutuksimaba je procijenjena u kliničkom ispitivanju Unituxi a u kombinaciji s GM-CSF-om, IL-2 i izotretinoinom. U ovom ispitivanju, 27 djece s neuroblastomom visokog rizika (u dobi od 3,9 ± 1,9 godina) je primilo do 5 ciklusa Unituxina u dozi od 17,5 mg/m2/dan u obliku intravenske infuzije tijekom 10 do 20 sati u 4 uzastopna dana svakih 28 dana. Srednja vrijednost (± standardna devijacija) najviše koncentracije u plazmi zabilježena nakon 4. infuzije je iznosila 11,5 (± 2,3) μg/mL. U

populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, geometrijska srednja vrije

st volumena distribucije u stanju

dinamičke ravnoteže je procijenjena na 5,2 L.

odobren

 

Biotransformacija

 

 

Dinutuksimab je protein za koji je očekivan metaboličkinijeput razgradnja do malih peptida i pojedinačnih

više

 

 

aminokiselina posredstvom ubikvitarnih proteol t čkih nzima. Klasična ispitivanja biotransformacije nisu provedena.

Eliminacijakoji

Geometrijska srednja vrijednost lirensa je procijenjena na 0,025 L/sat i povećava se s porastom veličine tijela. Terminalni poluvijekLijekje procijenjen na 10 (+ 6) dana.

Populacijska farmakokinet čka analiza provedena na svim raspoloživim kliničkim podacima upućuje na zaključak da se raspoloživost dinutuksimaba ne mijenja zbog dobi, rase, spola, istovremene primjene drugih lijekova (IL-2, GM-CSF) prisutnosti sindroma kapilarnog curenja, oštećenja funkcije bubrega ili jetre.

Međutim, čini se da prisutnost HACA povećava klirens dinutuksimaba za približno 60%.

5.3.

Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Opća toksikologija

Dinutuksimab (ili mišje monoklonsko protutijelo 14.18) je primijenjen u miševa, kunića, štakora i pasa u režimima jednokratne ili ponovljene doze koja je bila viša od doze koja se klinički primjenjuje. Značajni nalazi su obuhvaćali nuspojave povezane s liječenjem na jetri štakora (karakterizirane centrilobularnom kongestijom, abnormalnim dijeljenjem stanica, hepatocelularnom nekrozom, fibrozom oko centralne vene i interobularnom fibrozom) koje mogu biti povezane s poremećajima cirkulacije i promjenama koje ukazuju na povećanu hematopoezu (povišen omjer retikulocita i/ili broj trombocita, povećana celularnost hematopoetskih stanica u femoralnoj te sternalnoj koštanoj srži i/ili ekstramedularna hematopoeza u jetri i slezeni). Ove su promjene zabilježene kao vrlo blage do blage težine i s oporavkom ili težnjom oporavku po prekidu doziranja. Nisu zabilježeni klinički znakovi toksičnosti za SŽS.

Sigurnosna farmakologija

Dinutuksimab je bio primijenjen u cinomolgus majmuna što je rezultiralo učincima na kardiovaskularni sustav, koji su se sastojali od umjerenih povećanja krvnog tlaka (u jedne od tri životinje) i brzine otkucaja srca (u dvije od tri životinje). Nisu zabilježeni izravni učinci na parametre elektrokardiograma ili na dišni sustav.

Ostalo

Nisu provedena neklinička ispitivanja za procjenu potencijala dinutuksimaba za izazivanje kancerogenosti, genotoksičnosti ili razvojne i reproduktivne toksičnosti. U mužjaka i ženki štakora, primjena dinutuksimaba nije rezultirala štetnim učincima na reproduktivne organe pri izloženostima koje su bile najmanje 60 puta veće od onih zabilježenih klinički.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja provedenih do sada. Ova ispitivanja podupiru tekući režim doziranja dinutuksimaba od 17,5 mg/m2/dan primijenjenog kroz

četiri uzastopna dana tijekom pet mjesečnih ciklusa.

6.

FARMACEUTSKI PODACI

 

odobren

6.1. Popis pomoćnih tvari

 

histidin

 

nije

polisorbat 20 (E 432)

 

 

 

natrijev klorid

 

 

voda za injekcije

 

 

6.2.

Inkompatibilnosti

 

 

 

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekov ma osim onih navedenih u dijelu 6.6.

 

 

više

 

 

6.3.

Rok valjanosti

koji

 

 

Neotvorena bočica

 

 

Lijek

 

 

18 mjeseci

 

 

Razrijeđena otopina

 

 

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni do 24 sata pri sobnoj temperaturi (manjoj od 25°C).

S mikrobiološkog stajališta, osim ako način otvaranja/rekonstituiranja/razrjeđivanja isključuje rizik od kontaminacije mikroorganizmima, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, korisnik je odgovoran za vrijeme čuvanja i uvjete čuvanja za vrijeme primjene.

6.4.

Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati i prevoziti na hladnom (2°C – 8°C).

Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5.

Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od prozirnog stakla tipa I s čepom od bromobutilne gume i aluminijskim flip-off zatvaračem, koja sadrži 5 mL koncentrata za otopinu za infuziju.

Svaka kutija sadrži jednu bočicu.

6.6.

Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Točan volumen Unituxin koncentrata za otopinu za infuziju potreban za bolesnikovu dozu (vidjeti dio 4.2.) mora se injicirati u vrećicu od 100 mL otopine natrijevog klorida 9 mg/mL (0,9%) za injekciju.

Potrebni volumen dinutuksimaba treba izvući i injicirati u vrećicu od 100 mL otopine natrijevog klorida 9 mg/mL (0,9%) za injekciju. Otopinu treba promiješati nježnim okretanjem.

Razrjeđivanje mora biti provedeno u aseptičkim uvjetima. S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah

 

 

 

 

 

odobren

primijeniti. Za rok valjanosti nakon razrjeđivanja vidjeti dio 6.3. Razrijeđena otopi a za infuziju mora se

upotrijebiti unutar 24 sata od pripreme.

 

 

 

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim pr pisima.

7.

NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

United Therapeutics Europe, Ltd.

 

 

nije

 

Unither House

 

više

 

Curfew Bell Road

 

 

Chertsey

 

 

 

 

Surrey

 

 

 

 

KT16 9FG

koji

 

 

 

Ujedinjeno Kraljevstvo

 

 

 

Telefon: +44 (0)1932 664884

 

 

 

Telefaks: +44 (0)1932 573800

 

 

 

 

Lijek

 

 

 

E-pošta: druginfo@unither.com

 

 

 

8.

BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1022/001

 

 

 

 

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept