Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Uptravi (selexipag) – Sažetak opisa svojstava lijeka - B01AC27

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaUptravi
ATK šifraB01AC27
Tvarselexipag
ProizvođačActelion Registration Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih

informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Uptravi 200 mikrograma filmom obložene tablete.

Uptravi 400 mikrograma filmom obložene tablete.

Uptravi 600 mikrograma filmom obložene tablete.

Uptravi 800 mikrograma filmom obložene tablete.

Uptravi 1000 mikrograma filmom obložene tablete.

Uptravi 1200 mikrograma filmom obložene tablete.

Uptravi 1400 mikrograma filmom obložene tablete.

Uptravi 1600 mikrograma filmom obložene tablete.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Uptravi 200 mikrograma filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 200 mikrograma seleksipaga.

Uptravi 400 mikrograma filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 400 mikrograma seleksipaga.

Uptravi 600 mikrograma filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 600 mikrograma seleksipaga.

Uptravi 800 mikrograma filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 800 mikrograma seleksipaga.

Uptravi 1000 mikrograma filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 1000 mikrograma seleksipaga.

Uptravi 1200 mikrograma filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 1200 mikrograma seleksipaga.

Uptravi 1400 mikrograma filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 1400 mikrograma seleksipaga.

Uptravi 1600 mikrograma filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 1600 mikrograma seleksipaga.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

Uptravi 200 mikrograma filmom obložene tablete

Okrugle, svijetlo žute, filmom obložene tablete s utisnutim “2” na jednoj strani.

Uptravi 400 mikrograma filmom obložene tablete

Okrugle, crvene, filmom obložene tablete s utisnutim “4” na jednoj strani.

Uptravi 600 mikrograma filmom obložene tablete

Okrugle, svijetlo ljubičaste, filmom obložene tablete s utisnutim “6” na jednoj strani.

Uptravi 800 mikrograma filmom obložene tablete

Okrugle, zelene, filmom obložene tablete s utisnutim “8” na jednoj strani.

Uptravi 1000 mikrograma filmom obložene tablete

Okrugle, narančaste, filmom obložene tablete s utisnutim “10” na jednoj strani.

Uptravi 1200 mikrograma filmom obložene tablete

Okrugle, tamno ljubičaste, filmom obložene tablete s utisnutim “12” na jednoj strani.

Uptravi 1400 mikrograma filmom obložene tablete

Okrugle, tamno žute, filmom obložene tablete s utisnutim “14” na jednoj strani.

Uptravi 1600 mikrograma filmom obložene tablete

Okrugle, smeđe, filmom obložene tablete s utisnutim “16” na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Uptravi je indiciran za dugotrajno liječenje plućne arterijske hipertenzije (PAH-a) u odraslih bolesnika s funkcionalnim stupnjem II–III prema klasifikaciji SZO-a (WHO FC, od engl.World Health

Organisation functional class), ili kao dio kombiniranog liječenja u bolesnika u kojih bolest nije dovoljno kontrolirana antagonistom endotelinskih receptora (ERA-om, engl. endothelin receptor antagonist) i/ili inhibitorom fosfodiesteraze tipa 5 (PDE-5), ili kao monoterapija u bolesnika koji nisu pogodni za prethodno navedene terapije.

Djelotvornost je dokazana u populaciji s PAH-om uključujući idiopatski i nasljedni PAH, PAH povezan s poremećajima vezivnog tkiva i PAH povezan s korigiranom jednostavnom prirođenom srčanom manom (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i nadzirati samo liječnik s iskustvom u liječenju PAH-a.

Doziranje

Individualizirana titracija doze

Svakom bolesniku treba polako povećavati dozu do najveće doze koju može podnositi, što može biti u rasponu od 200 mikrograma uzeto dva puta dnevno do 1600 mikrograma uzeto dva puta dnevno (individualizirana doza održavanja).

Preporučena početna doza je 200 mikrograma uzeto dva puta dnevno, u razmaku od približno 12 sati.

Doza se povećava u koracima povećanja od 200 mikrograma uzeto dva puta dnevno, obično u razmacima od tjedan dana. Na početku liječenja i pri svakom koraku povećanja doze, preporučuje se

prvu dozu uzeti navečer. Tijekom titracije doze mogu se javiti neke nuspojave zbog načina djelovanja Uptravija (kao što su glavobolja, proljev, mučnina i povraćanje, bol u čeljusti, mialgija, bol u

ekstremitetima, artralgija i crvenilo uz osjećaj vrućine). One su obično prolazne ili se mogu zbrinuti simptomatskim liječenjem (vidjeti dio4.8). Ipak, ako bolesnik dosegne dozu koju ne može podnositi, dozu treba smanjiti na prethodnu razinu.

U bolesnika u kojih je povećanje doze ograničeno razlozima koji nisu povezani s nuspojavama zbog načina djelovanja Uptravija, može se razmotriti ponovni pokušaj povećanja doze na najveću dozu koju bolesnik može podnositi do najviše 1600 mikrograma dva puta dnevno.

Individualizirana doza održavanja

Potrebno je održavati najveću dozu dosegnutu tijekom titracije koja se može podnositi. Ako se liječenje tijekom vremena slabije podnosi pri danoj dozi, treba razmotriti simptomatsko liječenje i/ili smanjenje doze na prethodnu manju dozu.

Prekidi i prestanak uzimanja

Ako se doza propusti, treba ju uzeti što je prije moguće. Propuštenu dozu ne treba uzeti ako je sljedeća planirana doza unutar približno 6 sati.

Ako se liječenje propusti tijekom 3 ili više dana, Uptravi treba ponovno uvesti s nižom dozom i zatim ju povećavati.

Iskustvo s naglim prekidanjem uzimanja Uptravija u bolesnika s PAH-om je ograničeno. Nisu uočeni dokazi akutnog povratnog pogoršanja (engl. rebound).

Ipak, ukoliko se donese odluka o ukidanju Uptravija, to treba učiniti postupno uz istodobno uvođenje alternativnog liječenja.

Stariji (≥ 65 godina)

Nije potrebna prilagodba režima doziranja u starijih osoba (vidjeti dio 5.2). Kliničko iskustvo s bolesnicima starijim od 75 godina je ograničeno te se stoga Uptravi u ovoj populaciji treba koristiti oprezno (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Uptravi se ne bi trebao primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C; vidjeti dio 4.4). Za bolesnike s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) početna doza Uptravija treba biti 200 mikrograma jednom dnevno, a zatim ju treba povećavati u

razmacima od tjedan dana s koracima povećanja od 200 mikrograma uzeto jednom dnevno, sve do pojave nuspojava zbog načina djelovanja seleksipaga koje se ne mogu podnositi ni zbrinuti lijekovima.

Nije potrebna prilagodba režima doziranja u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba režima doziranja u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nije potrebna promjena početne doze u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega

(procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2); titraciju doze u ovih bolesnika treba provoditi oprezno (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija (< 18 godina)

Sigurnost i djelotvornost Uptravija u djece u dobi od 0 do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Primjena seleksipaga u pedijatrijskoj populaciji se ne preporučuje. Ispitivanja na životinjama pokazala su povećan rizik od intususcepcije, ali klinički značaj ovih nalaza nije poznat

(vidjeti dio 5.3).

Način primjene

Primjena kroz usta.

Filmom obložene tablete namijenjene su uzimanju kroz usta ujutro i navečer. Kako bi se povećala tolerancija, preporučuje se Uptravi uzimati s hranom te prvu povećanu dozu na početku svake faze

povećanja doze uzimati navečer.

Tablete se ne smiju lomiti, drobiti ili žvakati, te ih treba progutati s vodom.

Bolesnike koji slabo vide ili su slijepi treba uputiti da zatraže pomoć od druge osobe pri uzimanju

Uptravija tijekom razdoblja titracije doze.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Teška koronarna bolest srca ili nestabilna angina.

Infarkt miokarda unutar zadnjih 6 mjeseci.

Dekompenzirano zatajenje srca, ako nije pod strogim medicinskim nadzorom.

Teške aritmije.

Cerebrovaskularni događaji (npr. tranzitorna ishemična ataka, moždani udar) unutar zadnja

3 mjeseca.

Prirođeni ili stečeni defekti zalistaka s klinički značajnim poremećajima funkcije miokarda koji nisu povezani s plućnom hipertenzijom.

Istodobna primjena jakih inhibitora CYP2C8 (npr. gemfibrozil, vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Hipotenzija

Uptravi ima vazodilatacijska svojstva što može dovesti do snižavanja krvnog tlaka. Prije propisivanja

Uptravija liječnici trebaju pažljivo razmotriti mogu li se u bolesnika s podležećim stanjima javiti nuspojave zbog vazodilatacijskog učinka (npr. bolesnici na antihipertenzivnoj terapiji ili s

hipotenzijom u mirovanju, hipovolemijom, teškom opstrukcijom istjecanja krvi iz lijevog ventrikula ili autonomnom disfunkcijom).

Hipertireoza

Hipertireoza je zabilježena uz Uptravi. U slučaju pojave znakova ili simptoma hipertireoze preporučuje se učiniti testove funkcije štitnjače prema kliničkim indikacijama.

Plućna venookluzivna bolest

Pri primjeni vazodilatatora (uglavnom prostaciklina) u bolesnika s plućnom venookluzivnom bolesti

prijavljeni su slučajevi plućnog edema. Shodno tome, ako se pojave znakovi plućnog edema pri primjeni Uptravija u bolesnika s PAH-om, potrebno je uzeti u obzir mogućnost plućne venookluzivne

bolesti. Ako se ona potvrdi, treba prekinuti liječenje Uptravijem.

Umjereni inhibitori CYP2C8

Istodobna primjena seleksipaga s umjerenim inhibitorima CYP2C8 (na primjer, klopidogrel, deferasiroks, teriflunomid) može povećati izloženost seleksipagu i njegovom glavnom aktivnom metabolitu. Treba razmotriti prilagodbu doze seleksipaga u slučaju istodobne primjene umjerenog inhibitora CYP2C8 ili prekida njegove primjene.

Stariji (≥ 65 godina)

Kliničko iskustvo s primjenom seleksipaga u bolesnika starijih od 75 godina je ograničeno te se stoga

Uptravi u ovoj populaciji treba koristiti oprezno (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nema kliničkog iskustva s promjenom seleksipaga u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C), stoga se Uptravi ne treba primjenjivati u tih bolesnika. Izloženost seleksipagu i njegovim aktivnim metabolitima je povećana u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre

(Child-Pugh stadij B; vidjeti dio 5.2). U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, Uptravi treba primjenjivati jednom dnevno (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), titraciju treba provoditi uz oprez. Nema iskustva s primjenom Uptravija u bolesnika na dijalizi (vidjeti dio 5.2), stoga

se Uptravi ne treba primjenjivati u tih bolesnika.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom uzimanja seleksipaga.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinak drugih lijekova na seleksipag

Seleksipag se hidrolizira u svoj aktivni metabolit karboksilesterazama (vidjeti dio 5.2). I seleksipag i

njegov aktivni metabolit prolaze oksidativni metabolizam uglavnom putem CYP2C8 i manje putem CYP3A4. Glukuronidaciju aktivnog metabolita kataliziraju UGT1A3 i UGT2B7. Seleksipag i njegov

aktivni metabolit su supstrati za OATP1B1 i OATP1B3. Seleksipag je slabi supstrat za P-gp efluksnu crpku. Aktivni metabolit je slabi supstrat za protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove (BCRP, od engl. breast cancer resistance protein).

Varfarin ne utječe na farmakokinetiku seleksipaga i njegovog aktivnog metabolita.

Inhibitori CYP2C8

U prisutnosti 600 mg gemfibrozila, dva puta dnevno, jakog inhibitora CYP2C8, izloženost seleksipagu

povećala se približno dvostruko, dok se izloženost aktivnom metabolitu, koji ima glavni doprinos djelotvornosti, povećala približno 11 puta. Istodobna primjena lijeka Uptravi s jakim inhibitorima

CYP2C8 (npr. gemfibrozil) je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Učinak umjerenih inhibitora CYP2C8 (npr., klopidogrel, deferasiroks, teriflunomid) na izloženost seleksipagu i njegovom aktivnom metabolitu nije ispitivan. Treba razmotriti prilagodbu doze lijeka

Uptravi u slučaju istodobne primjene umjerenog inhibitora CYP2C8 ili prekida njegove primjene. Ne može se isključiti potencijalna farmakokinetička interakcija s umjerenim inhibitorima CYP2C8

(vidjeti dio 4.4).

Induktori CYP2C8

U prisutnosti 600 mg rifampicina, jedanput dnevno, induktora CYP2C8 (i UGT enzima), izloženost seleksipagu nije se promijenila, dok se izloženost aktivnom metabolitu smanjila za pola. Može biti

potrebna prilagodba doze seleksipaga uz istodobnu primjenu induktora CYP2C8 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin).

Inhibitori UGT1A3 i UGT2B7

Utjecaj jakih inhibitora UGT1A3 i UGT2B7 (valproatne kiseline, probenecida, i flukonazola) na izloženost seleksipagu i njegovom aktivnom metabolitu nije ispitivan. Potreban je oprez kad se ti lijekovi primjenjuju istodobno s Uptravijem. Moguća farmakokinetička interakcija s jakim inhibitorima UGT1A3 i UGT2B7 ne može se isključiti.

Inhibitori i induktori CYP3A4

Pri primjeni 400/100 mg lopinavira/ritonavira, jakog inhibitora CYP3A4, dva puta dnevno, izloženost seleksipagu povećala se približno dvostruko, dok se izloženost aktivnom metabolitu seleksipaga nije mijenjala. S obzirom da je aktivni metabolit 37 puta potentniji, ovaj učinak nije klinički značajan. Budući da jaki inhibitor CYP3A4 nije utjecao na farmakokinetiku aktivnog metabolita, upućujući na

zaključak da put CYP3A4 nije važan za eliminaciju aktivnog metabolita, ne očekuje se utjecaj induktora CYP3A4 na farmakokinetiku aktivnog metabolita.

Lijekovi za PAH

U placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 u bolesnika s PAH-om, primjena seleksipaga u kombinaciji s ERA-om i inhibitorom PDE-5 imala je za posljedicu 30% nižu izloženost aktivnom

metabolitu.

Inhibitori prijenosnika (lopinavir/ritonavir)

Pri primjeni 400/100 mg lopinavira/ritonavira, jakog inhibitora OATP (OATP1B1 i OATP1B3) i

P-gp-a, dva puta dnevno, izloženost seleksipagu povećala se približno dvostruko, dok se izloženost aktivnom metabolitu seleksipaga nije mijenjala. S obzirom da je nositelj glavnine farmakološkog

djelovanja aktivni metabolit, ovaj učinak nije klinički značajan.

Utjecaj seleksipaga na druge lijekove

Seleksipag i njegov aktivni metabolit ne inhibiraju i ne induciraju enzime citokroma P450 i transportne proteine pri klinički značajnim koncentracijama.

Antikoagulansi ili inhibitori agregacije trombocita

Seleksipag je inhibitor agregacije trombocita in vitro. U placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 u bolesnika s PAH-om nije zabilježen povećan rizik od krvarenja uz seleksipag u usporedbi s placebom,

uključujući i pri primjeni seleksipaga s antikoagulansima (kao što su heparinski i kumarinski antikoagulansi) ili inhibitorima agregacije trombocita. U ispitivanju na zdravim ispitanicima seleksipag (400 mikrograma dva puta dnevno) nije promijenio izloženost S-varfarinu (supstrat za CYP2C9) ili R-varfarinu (supstrat za CYP3A4) nakon jednokratne doze od 20 mg varfarina. Seleksipag nije utjecao na farmakodinamički učinak varfarina na međunarodno normalizirani omjer.

Midazolam

U stanju dinamičke ravnoteže nakon postupnog povećavanja doze seleksipaga do 1600 μg dvaput dnevno, nisu opažene klinički značajne promjene u izloženosti midazolamu, osjetljivom supstratu za

CYP3A4 u crijevima i jetri, ili njegovu metabolitu 1-hidroksimidazolamu. Istodobna primjena seleksipaga i supstrata za CYP3A4 ne zahtijeva prilagodbu doze.

Hormonski kontraceptivi

Specifična ispitivanja interakcija izmeđulijekova s hormonskim kontraceptivima nisu provedena.

Budući da seleksipag nije utjecao na izloženost supstratima za CYP3A4, midazolamu i R-varfarinu, ni supstratu za CYP2C9, S-varfarinu, ne očekuje se smanjena djelotvornost hormonskih kontraceptiva.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom uzimanja seleksipaga.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni seleksipaga u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju. Seleksipag i njegov glavni metabolit pokazali su in vitro 20

do 80 puta manju potentnost prostaciklinskih (IP) receptora u životinjskih vrsta na kojima je ispitana reproduktivna toksičnost u usporedbi s ljudima. Stoga su granice sigurnosti za moguće učinke na

reprodukciju posredovane IP receptorima sukladno manje nego za učinke koji nisu povezani s djelovanjem na IP receptore (vidjeti dio 5.3).

Ne preporučuje se koristiti lijek Uptravi tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se seleksipag ili njegovi metaboliti u majčino mlijekoU. štakora se seleksipag

i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio5.3). Ne može se isključiti rizik za dojenče. Uptravi se ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Klinički podaci nisu dostupni. U ispitivanjima na štakorima seleksipag je u visokim dozama uzrokovao prolazne poremećaje estrusnih ciklusa koji nisu utjecali na plodnost (vidjeti dio 5.3). Važnost za ljude nije poznata.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Uptravi malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Klinički status bolesnika i profil nuspojava seleksipaga (poput glavobolje ili hipotenzije) treba imati na umu kad se razmatra bolesnikova sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave su glavobolja, proljev, mučnina i povraćanje, bol u čeljusti, mialgija,

bol u ekstremitetima, artralgija i crvenilo uz osjećaj vrućine. Te su reakcije češće tijekom faze povećavanja doze. Većina tih reakcija je blagog do umjerenog intenziteta.

Tablični popis nuspojava

Sigurnost seleksipaga procijenjena je u dugoročnom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 koje je obuhvatilo 1156 bolesnika sa simptomatskim PAH-om. Srednja vrijednost trajanja liječenja bila je

76,4 tjedna (medijan 70,7 tjedana) za bolesnike koji su primali seleksipag, naspram 71,2 tjedna (medijan 63,7 tjedana) za bolesnike koji su primali placebo. Izloženost seleksipagu trajala je do 4,2 godine.

Nuspojave zabilježene u pivotalnom kliničkom ispitivanju prikazane su u tablici ispod. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene redom od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskih sustava

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 i < 1/10)

(≥ 1/1000 i < 1/100)

Poremećaji krvi i

 

anemija

 

limfnog sustava

 

smanjena razina

 

 

 

hemoglobina

 

Endokrini poremećaji

 

hipertireoza

 

 

 

smanjena razina hormona

 

 

 

koji stimulira štitnjaču

 

 

 

(vidjeti dio 4.4)

 

Poremećaji

 

smanjen apetit

 

metabolizma i prehrane

 

smanjenje težine

 

Poremećaji živčanog

glavobolja*

 

 

sustava

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

sinusna tahikardija

 

 

 

(vidjeti dio 4.4)

Krvožilni poremećaji

crvenilo uz osjećaj

hipotenzija (vidjeti dio 4.4)

 

 

vrućine*

 

 

Poremećaji dišnog

nazofaringitis

nazalna kongestija

 

sustava, prsišta i

(neinfektivnog

 

 

sredoprsja

porijekla)

 

 

Poremećaji probavnog

proljev*

bol u abdomenu

 

sustava

povraćanje*

 

 

 

mučnina*

Poremećaji kože i

osip

potkožnog tkiva

urtikarija

 

eritem

Poremećaji mišićno-

bol u čeljusti*

koštanog sustava i

mialgija*

vezivnog tkiva

artralgija*

 

bol u

 

ekstremitetima*

Opći poremećaji i

bol

reakcije na mjestu

 

primjene

 

* Vidjeti dio: Opis odabranih nuspojava.

Opis odabranih nuspojava

Farmakološki učinci povezani s titracijom i dozom održavanja

Nuspojave povezane s načinom djelovanja seleksipaga uočene su često, posebice tijekom faze individualizirane titracije doze; navedene su u tablici ispod:

Nuspojave koje nastaju zbog

Titracija

 

Održavanje

sličnosti s prostaciklinima

 

 

 

 

 

Seleksipag

Placebo

Seleksipag

 

Placebo

glavobolja

64%

28%

40%

 

20%

proljev

36%

12%

30%

 

13%

mučnina

29%

13%

20%

 

10%

bol u čeljusti

26%

4%

21%

 

4%

mialgija

15%

5%

9%

 

3%

bol u ekstremitetima

14%

5%

13%

 

6%

povraćanje

14%

4%

8%

 

6%

crvenilo uz osjećaj vrućine

11%

4%

10%

 

3%

artralgija

7%

5%

9%

 

5%

Ove nuspojave su obično prolazne ili se mogu zbrinuti simptomatskim liječenjem. 7,5% bolesnika koji primaju seleksipag prekinu liječenje zbog tih nuspojava. Približan udio ozbiljnih nuspojava bio je 2,3% u skupini koja je primala seleksipag te 0,5% u skupini koja je primala placebo. U kliničkoj

praksi se pokazalo da nuspojave u probavnom sustavu odgovaraju na antidijaroike, antiemetike te lijekove protiv mučnine i/ili lijekove za funkcionalne poremećaje probavnog sustava. Nuspojave

povezane s bolovima često su liječene analgeticima (kao što je paracetamol).

Smanjena razina hemoglobina

U placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 u bolesnika s PAH-om srednje vrijednosti apsolutnih promjena hemoglobina pri redovnim posjetima u usporedbi s početnim vrijednostima bile su u rasponu

od −0,34 do −0,02 g/dl u skupini koja je primala seleksipag, u usporedbi s −0,05 do 0,25 g/dl u skupini koja je primala placebo. Pad koncentracije hemoglobina u odnosu na početne vrijednosti na ispod

10 g/dl prijavljen je u 8,6% bolesnika liječenih seleksipagom i u 5,0% bolesnika liječenih placebom.

Testovi funkcije štitnjače

U placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 u bolesnika s PAH-om hipertireoza je zabilježena u 1,6% bolesnika u skupini koja je primala seleksipag dok u skupini koja je primala placebo nije zabilježen

nijedan slučaj (vidjeti dio4.4). Smanjenje (do −0,3 mU/l od početnog medijana od 2,5 mU/l) medijana razine hormona koji stimulira štitnjaču uočeno je na većini posjeta u skupini koja je primala

seleksipag. U skupini koja je primala placebo bile su vidljive male promjene vrijednosti medijana. Nije bilo promjena srednjih vrijednosti trijodtironina ili tiroksina ni u jednoj skupini.

Povećanje frekvencije srca

U placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 u bolesnika s PAH-om uočen je prolazan porast srednje

vrijednosti frekvencije srca od 3–4 otkucaja/minuti 2–4 sata poslije uzimanja doze. Pretrage elektrokardiogramom pokazale su sinusnu tahikardiju u 11,3% bolesnika u skupini koja je primala

seleksipag u usporedbi s 8,8% u skupini koja je primala placebo (vidjeti također dijelove 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Zabilježeni su izolirani slučajevi predoziranja do 3200 mikrograma. Jedina zabilježena posljedica bila je blaga prolazna mučnina. U slučaju predoziranja moraju se primijeniti potporne mjere prema potrebi.

Nije vjerojatna djelotvornost dijalize zbog znatnog vezanja seleksipaga i njegovog aktivnog metabolita za proteine plazme.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antitrombotski lijekovi, inhibitori agregacije trombocita izuzev heparina, ATK oznaka: B01AC27

Mehanizam djelovanja

Seleksipag je selektivni agonist IP receptora različit od prostaciklina i njegovih analoga. Seleksipag hidroliziraju karboksilesteraze čime nastaje njegov aktivni metabolit koji je približno 37 puta potentniji od seleksipaga. Seleksipag i aktivni metabolit su agonisti visokog afiniteta za IP receptor s visokom selektivnošću prema IP receptoru u odnosu na druge prostanoidne receptore (EP1–EP4, DP, FP i TP). Selektivnost prema EP1, EP3, FP i TP je važna jer su to dobro poznati receptori koji

posreduju signal za kontrakcije u gastrointestinalnom sustavu i krvnim žilama. Selektivnost prema EP2, EP4 i DP1 je važna jer ovi receptori posreduju imunosupresivne učinke.

Stimulacija IP receptora seleksipagom i aktivnim metabolitom dovodi do vazodilatacijskih kao i antiproliferativnih i antifibrotičnih učinaka. Seleksipag sprečava remodeliranje srca i pluća na

štakorskom modelu PAH-a i uzrokuje proporcionalno smanjenje plućnih i perifernih tlakova, upućujući na zaključak da periferna vazodilatacija odražava plućne farmakodinamičke učinke.

Seleksipag ne uzrokuje desenzitizaciju IP receptora in vitro ni tahifilaksiju na štakorskom modelu.

Farmakodinamički učinci

Elektrofiziologija srca

U ispitivanju QT intervala na zdravim ispitanicima, ponovljene doze od 800 i 1600 mikrograma seleksipaga dva puta dnevno nisu pokazale učinak na repolarizaciju srca (QTc interval) ili provođenje (PR i QRS intervali), a imale su blagi utjecaj na povećanje frekvencije srca (porast frekvencije, korigiran u odnosu na placebo i prilagođen početnim vrijednostima, dosegao je 6–7 otkucaja/minuti

1,5 do 3 sata poslije uzimanja doze od 800 mikrograma seleksipaga te 9–10 otkucaja/minuti u isto vrijeme nakon uzimanja 1600 mikrograma seleksipaga).

Faktori zgrušavanja

U ispitivanjima faze 1 i 2 uz seleksipag je uočeno blago smanjenje razine Von Willebrandovog faktora

(VWF) u plazmi; vrijednosti VWF zadržale su se iznad donje granice normalnog raspona.

Plućna hemodinamika

Dvostruko slijepo placebom kontrolirano kliničko ispitivanje faze 2 procijenilo je hemodinamske varijable nakon 17 tjedana liječenja u bolesnika s PAH-om WHO FC II–III koji su istovremeno

primali ERA-e i/ili inhibitore PDE-5. Bolesnici kojima se seleksipag titrirao do individualno tolererirane doze (u koracima povećanja od 200 mikrograma dva puta dnevno do 800 mikrograma dva puta dnevno; N = 33) postigli su statistički značajno smanjenje srednje vrijednosti plućnog

vaskularnog otpora od 30,3% (95% interval pouzdanosti [CI]: 44,7%; 12,2%; p = 0,0045) te

povećanje srčanog indeksa (srednji učinak liječenja) od 0,48 l/min/m2 (95% CI: 0,13; 0,83) u usporedbi s placebom (N = 10).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost u bolesnika s PAH-om

Utjecaj seleksipaga na progresiju PAH-a pokazan je u multicentričnom, dugoročnom (najdulje trajanje izloženosti približno 4,2 godine), dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, događajima oblikovanom, ispitivanju paralelnih skupina faze 3 u 1156 bolesnika sa simptomatskim (WHO FC I– IV) PAH-om. Bolesnici su bili randomizirani kako bi primali placebo (N = 582) ili seleksipag

(N = 574) dva puta dnevno. Doza je bila povećavana u tjednim razmacima za korak povećanja od

200 mikrograma davan dva puta dnevno kako bi se odredila individualizirana doza održavanja (200-1600 mikrograma dva puta dnevno).

Primarna ciljna točka ispitivanja bila je vrijeme do prve pojave događaja morbiditeta ili mortaliteta do završetka liječenja, definirano kao kompozitna točka koja obuhvaća smrt (svih uzroka); ili

hospitalizaciju zbog PAH-a; ili progresiju PAH-a s posljedicom potrebe za transplantacijom pluća ili atrijskom septostomijom pomoću balona; ili uvođenje parenteralnog liječenja prostanoidima ili

dugotrajno liječenje kisikom; ili druge događaje koji označavaju progresiju bolesti (bolesnici s WHO FC II ili III na početku) potvrđene smanjenjem udaljenosti u 6-minutnom testu hodanja (6MTH) od početne vrijednosti (≥ 15%) i pogoršanje WHO FC ili (bolesnici s WHO FC III ili IV na početku)

potvrđeno smanjenjem udaljenosti u 6MTH od početne vrijednosti (≥ 15%) i potrebom za dodatnim lijekovima za PAH.

Svi događaji bili su potvrđeni od strane neovisnog arbitražnog povjerenstva koje nije raspolagalo podacima o dodijeljenom liječenju.

Srednja vrijednost dobi bila je 48,1 godina (raspon 18–80 godina), većina ispitanika bili su bijelci (65,0%) i ženskog spola (79,8%). 17,9% bolesnika bilo je u dobi ≥ 65 te 1,1% ≥ 75 godina. Približno je 1% bolesnika bilo s WHO FC I, 46% s WHO FC II, 53% s WHO FC III i 1% s WHO FC IV na početku ispitivanja.

U ispitivanoj populaciji etiološki je najčešći bio idiopatski ili nasljedni PAH (58%), zatim PAH zbog bolesti vezivnog tkiva (29%) PAH povezan s korigiranom jednostavnom prirođenom srčanom manom

(10%) te PAH povezan s drugom etiologijom (lijekovi i toksini [2%] i HIV [1%]).

Na početku je većina uključenih bolesnika (80%) liječena stabilnom dozom lijekova za PAH, bilo ERA-ima (15%) ili inhibitorima PDE-5 (32%) ili kombinacijom ERA-a i inhibitora PDE-5 (33%).

Medijan ukupnog trajanja dvostruko slijepog liječenja bio je 63,7 tjedana za skupinu koja je primala placebo i 70,7 tjedana za skupinu koja je primala seleksipag. 23% bolesnika koji su primali seleksipag postiglo je doze održavanja u rasponu 200–400 mikrograma, 31% postiglo je doze u rasponu 600-1000 mikrograma, a 43% postiglo je doze u rasponu 1200–1600 mikrograma.

Liječenje seleksipagom u dozi od 200–1600 mikrograma dva puta dnevno imalo je za posljedicu 40%-tno smanjenje (omjer hazarda [HR] 0,60; 99% CI: 0,46; 0,78; jednostrana p-vrijednost dobivena log-rank testom< 0,0001) pojave događaja morbiditeta ili mortaliteta do 7 dana nakon zadnje doze u usporedbi s placebom (Slika 1). Koristan učinak seleksipaga bio je primarno pripisiv smanjenju udjela

hospitalizacija zbog PAH-a i smanjenju udjela drugih događaja koji upućuju na progresiju bolesti

(Tablica 1).

Slika 1 Procjene prvog događaja morbiditeta/mortaliteta Kaplan-Meier metodom

Tablica 1

Sažetak ishoda događaja

 

 

 

 

 

 

Bolesnici s

Usporedba liječenja: seleksipag u odnosu na placebo

 

 

događajem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Smanjenje

Smanjenje

 

 

Ciljne točke i

 

Placebo

Seleksipag

apsolutnog

relativnog rizika

HR

 

statistika

 

(N=582)

(N=574)

rizika

(99% CI)

(99% CI)

p-vrijednost

Događaj

 

 

 

 

40%

0,60

 

morbiditeta/mor

58,2%

41,7%

16,5%

< 0,0001

(22%; 54%)

(0,46; 0,78)

taliteta a

 

 

 

 

 

Hospitalizacija

 

33%

0,67

 

zbog PAH-a b

 

5,1%

0,04

n (%)

 

(18,7%)

(13,6%)

 

(2%; 54%)

(0,46; 0,98)

 

 

 

 

 

 

 

 

Progresija

 

 

64%

0,36

 

bolesti b

 

10,6%

< 0,0001

n (%)

 

(17,2%)

(6,6%)

 

(41%; 78%)

(0,22; 0,59)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

i.v./s.c.

 

 

 

 

 

 

Uvođenje

 

 

 

 

 

 

prostanoida ili

0,7%

32%

0,68

0,53

terapija

(2,6%)

(1,9%)

(90%; 76%)

(0,24; 1,90)

 

 

kisikom b c

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

Smrt do EOT +

1,7%

17%

1,17

 

7 danad

0,77

n (%)

(6,4%)

(8,0%)

 

(107%; 34%)

(0,66; 2,07)

 

 

 

 

 

 

 

Smrt do

 

 

 

 

 

 

završetka

0,6%

3%

0,97

0,42

ispitivanja d

(18,0%)

(17,4%)

(39%; 32%)

(0,68; 1,39)

n (%)

 

 

 

 

 

 

CI = interval pouzdanosti; EOT = završetak liječenja (od engl. end of treatment); HR = omjer hazarda; i.v. = intravenski; PAH = plućna arterijska hipertenzija; s.c. = supkutano.

(a)% bolesnika s događajem u 36 mjeseci = 100 × (1 – Kaplan-Meier procjena); omjer hazarda procijenjen Coxovim modelom proporcionalnog hazarda; jednostrana p-vrijednost dobivena nestratificiranim log-rank testom

(b)% bolesnika s događajem kao dijelom primarne ciljne točke do EOT + 7 dana; omjer hazarda procijenjen Aalen- Johansenovom metodom; dvostrana p-vrijednost dobivena Grayevim testom

(c)Uključuje ‘potrebu za transplantacijom pluća ili atrijskom septostomijom pomoću balona’ (1 bolesnik koji je primao seleksipag i 2 koja su primala placebo)

(d)% bolesnika s događajem do EOT + 7dana ili do završetka ispitivanja; omjer hazarda procijenjen Coxovim modelom

proporcionalnog hazarda; jednostrana p-vrijednost dobivena nestratificiranim log-rank testom

Porast broja smrtnih ishoda do završetka liječenja (EOT) + 7 dana, ali ne i do završetka ispitivanja, dalje je ispitivan matematičkim modeliranjem te se pokazalo da je nesklad u smrtnim ishodima u

skladu s pretpostavkom izostanka utjecaja na mortalitet od PAH-a i smanjenjem učestalosti događaja koji nemaju smrtni ishod.

Zapažen učinak seleksipaga na primarnu ciljnu točku, u usporedbi s placebom, bio je dosljedno prisutan kroz sve individualizirane doze održavanja, što je pokazao omjer hazarda za tri prethodno

definirane kategorije (0,60 za dozu 200–400 mikrograma dva puta dnevno, 0,53 za dozu 600–

1000 mikrograma dva puta dnevno te 0,64 za dozu 1200–1600 mikrograma dva puta dnevno), a što je bilo u skladu s ukupnim učinkom liječenja (0,60).

Djelotvornost seleksipaga u pogledu primarne ciljne točke bila je dosljedna u svim podskupinama s

obzirom na dob, spol, rasu, etiologiju, geografsko područje, WHO FC stupanj te na primjenu u monoterapiji ili u kombinaciji s ERA-om ili inhibitorom PDE-5 ili u trostrukoj kombinaciji s ERA-om

i inhibitorom PDE-5.

Vrijeme do smrti uzrokovane PAH-om ili hospitalizacije zbog PAH-a procijenjeno je kao sekundarna ciljna točka. Rizik od pojave događaja za ovu ciljnu točku bio je smanjen za 30% u bolesnika koji su

primali seleksipag u usporedbi s placebom (HR 0,70; 99% CI: 0,50; 0,98; jednostrana p-vrijednost dobivena log-rank testom = 0,0031). Postotak bolesnika s događajem u 36. mjesecu bio je 28,9% u

skupini koja je primala seleksipag i 41,3% u skupini koja je primala placebo, s apsolutnim smanjenjem rizika od 12,4%.

Broj bolesnika koji su kao prvi događaj imali smrt zbog PAH-a ili hospitalizaciju zbog PAH-a do kraja liječenja bio je 102 (17,8%) u skupini koja je primala seleksipag i 137 (23,5%) u skupini koja je

primala placebo. Smrt zbog PAH-a kao komponenta ciljne točke zabilježena je u 16 (2,8%) bolesnika koji su primali seleksipag i 14 (2,4%) bolesnika koji su primali placebo. Hospitalizacija zbog PAH-a zabilježena je u 86 (15,0%) bolesnika koji su primali seleksipag i 123 (21,1%) bolesnika koji su

primali placebo. Seleksipag je u usporedbi s placebom smanjio rizik od hospitalizacije zbog PAH-a, kao događaja prvog ishoda (HR 0,67; 99% CI: 0,46; 0,98; jednostrana p-vrijednost dobivena log-rank

testom = 0,04).

Ukupan broj smrtnih slučajeva svih uzroka do završetka ispitivanja bio je 100 (17,4%) u skupini koja je primala seleksipag i 105 (18,0%) u skupini koja je primala placebo (HR 0,97; 99% CI: 0,68; 1,39).

Broj smrtnih slučajeva zbog PAH-a do završetka ispitivanja bio je 70 (12,2%) u skupini koja je primala seleksipag i 83 (14,3%) u skupini koja je primala placebo.

Simptomatske ciljne točke

Kapacitet vježbanja procijenjen je kao sekundarna ciljna točka. Medijan 6MTH na početku ispitivanja bio je 376 m (raspon: 90–482 m) u bolesnika koji su primali seleksipag odnosno 369 m (raspon: 50-515 m) u bolesnika koji su primali placebo. Liječenje seleksipagom dovelo je do učinka na

vrijednost medijana 6MTH korigiranu u odnosu na placebo, mjerenu na kraju doznog intervala (npr. približno 12 sati nakon uzimanja doze) za 12 m u 26. tjednu (99% CI: 1, 24 m; jednostrana

p-vrijednost = 0,0027). U bolesnika koji nisu istovremeno uzimali lijekove za PAH, učinak liječenja korigiran u odnosu na placebo mjeren na kraju doznog intervala bio je 34 m (99% CI: 10, 63 m).

Kvaliteta života procijenjena je na podskupini bolesnika u ispitivanju GRIPHON uz pomoć upitnika

CAMPHOR (od engl. Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review). Nije bilo značajnog učinka liječenja od početka ispitivanja do 26. tjedna.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Uptravi u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje plućne hipertenzije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika seleksipaga i njegovog aktivnog metabolita uglavnom je ispitivana na zdravim ispitanicima. Farmakokinetika seleksipaga i aktivnog metabolita je i nakon jednokratne i nakon

višekratne primjene doze bila proporcionalna dozi, sve do jednokratne doze od 800 mikrograma i višekratnih doza do 1800 mikrograma dva puta dnevno. Nakon višekratne primjene doze, uvjeti stanja

dinamičke ravnoteže seleksipaga i aktivnog metabolita dosegnuti su unutar 3 dana. Nakon višekratne primjene doze nije bilo nakupljanja ni izvornog oblika lijeka ni aktivnog metabolita u plazmi.

U zdravih ispitanika, varijabilnost izloženosti između pojedinih bolesnika (površina ispod krivulje tijekom doznog intervala) u stanju dinamičke ravnoteže bila je 43% za seleksipag i 39% za aktivni

metabolit. Varijabilnost izloženosti u pojedinog bolesnika bila je 24% za seleksipag i 19% za aktivni metabolit.

Izloženost seleksipagu i aktivnom metabolitu u stanju dinamičke ravnoteže bila je slična u bolesnika s

PAH-om i zdravih ispitanika. Farmakokinetika seleksipaga i aktivnog metabolita u bolesnika s PAH- om nije bila pod utjecajem težine bolesti i nije se mijenjala s vremenom.

Apsorpcija

Seleksipag se brzo apsorbira i hidrolizira putem karboksilesteraza u svoj aktivni metabolit.

Najveće uočene koncentracije seleksipaga i njegovog aktivnog metabolita u plazmi nakon peroralne primjene bile su dosegnute unutar 1–3 sata za seleksipag odnosno 3–4 sata za njegov aktivni metabolit.

Apsolutna biodostupnost seleksipaga u ljudi iznosi približno 49%. To je najvjerojatnije zbog učinka prvog prolaska seleksipaga jer su koncentracije aktivnog metabolita u plazmi slične nakon peroralne i intravenske primjene jednake doze.

U slučaju uzimanja uz hranu izloženost seleksipagu nakon jednokratne doze od 400 mikrograma porasla je za 10% u ispitanika bijelaca, a smanjila se za 15% u ispitanika Japanaca, dok se izloženost

aktivnom metabolitu smanjila za 27% (ispitanici bijelci) i 12% (ispitanici Japanci). Više ispitanika prijavilo je nuspojave nakon uzimanja lijeka natašte nego nakon uzimanja u sitom stanju.

Distribucija

Seleksipag i njegov aktivni metabolit znatno se vežu za proteine plazme (ukupno približno 99%, i to u istoj mjeri za albumin i alfa-1-kiseli glikoprotein). Volumen distribucije seleksipaga u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 11,7 l.

Biotransformacija

Seleksipag se hidrolizira u jetri i crijevima putem karboksilesteraza u aktivni metabolit. Oksidativni

metabolizam uglavnom kataliziran enzimom CYP2C8 i u manjoj mjeri CYP3A4 dovodi do nastanka hidroksiliranih i dealkiliranih produkata. UGT1A3 i UGT2B7 sudjeluju u glukuronidaciji aktivnog

metabolita. Osim aktivnog metabolita, nijedan od metabolita koji cirkuliraju u ljudskoj plazmi ne prelazi udio od 3% od svih tvari povezanih s lijekom. I u zdravih ispitanika i u bolesnika s PAH-om, nakon peroralne primjene, izloženost aktivnom metabolitu u stanju dinamičke ravnoteže je približno 3- 4 puta veća od izloženosti ishodišnom spoju.

Eliminacija

Eliminacija seleksipaga se uglavnom odvija putem metabolizma sa srednjom vrijednošću terminalnog poluživota 0,8–2,5 sati. Aktivni metabolit ima poluživot 6,2–13,5 sati. Ukupan tjelesni klirens

seleksipaga je 17,9 l/h. Izlučivanje je u zdravih ispitanika bilo potpuno 5 dana nakon primjene i odvijalo se primarno putem fecesa (što odgovara 93% primjenjene doze) u usporedbi s 12% putem

urina.

Posebne populacije

Nisu uočeni klinički značajni učinci spola, rase, dobi ili tjelesne težine na farmakokinetiku seleksipaga i njegovog aktivnog metabolita u zdravih ispitanika niti u bolesnika s PAH-om.

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) uočen je porast izloženosti (najveća koncentracija u plazmi i površina ispod krivulje koncentracije u vremenu) seleksipagu i njegovom aktivnom metabolitu za 1,4 do 1,7 puta.

Oštećenje funkcije jetre

U ispitanika s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem funkcije jetre izloženost seleksipagu bila je 2 odnosno 4 puta veća, u usporedbi sa zdravim ispitanicima.

Izloženost aktivnom metabolitu ostala je gotovo nepromijenjena u ispitanika s blagim oštećenjem funkcije jetre, a udvostručila se u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Samo su dva

ispitanika s teškim (Child-Pugh stadij C) oštećenjem funkcije jetre primala seleksipag. Izloženost seleksipagu i njegovom aktivnom metabolitu u ta dva ispitanika bila je slična onoj u ispitanika s

umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem funkcije jetre.

Temeljeno na modeliranju i simulaciji podataka iz ispitivanja u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre,

predviđa se da će izloženost seleksipagu u stanju dinamičke ravnoteže u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) nakon režima doziranja jednom dnevno biti približno

dvostruko veća od izloženosti u zdravih ispitanika tijekom režima doziranja dva puta dnevno. Predviđa se da će izloženost aktivnom metabolitu u stanju dinamičke ravnoteže u ovih bolesnika tijekom režima doziranja jednom dnevno biti slična onoj u zdravih ispitanika tijekom režima doziranja dva puta

dnevno. Ispitanici s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) pokazali su sličnu predviđenu izloženost u stanju dinamičke ravnoteže kao ispitanici s umjerenim oštećenjem jetrene

funkcije tijekom režima doziranja jednom dnevno.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na glodavcima, jak pad krvnog tlaka kao posljedica

pretjerane reakcije na lijek uzrokovao je pojavu prolaznih kliničkih znakova te smanjeno uzimanje hrane i dobivanje na tjelesnoj težini. U odraslih i mladih pasa nakon liječenja seleksipagom

ustanovljeno je da su glavni ciljni organi crijevo i kost/koštana srž. U mladih pasa uočena je odgoda zatvaranja epifiznih ploča rasta femura i/ili tibije. Nije ustanovljena razina bez zapažene štetne posljedice. U mladih pasa je sporadično uočena intususcepcija zbog učinaka povezanih s

prostaciklinima na motilitet crijeva. Granice sigurnosti prilagođene prema potentnosti IP receptora za aktivni metabolit bile su dvostruke (temeljeno na ukupnoj izloženosti) u odnosu na izoženost pri

liječenju u ljudi. Nalaz se nije javio u ispitivanjima toksičnosti na miševima ili štakorimaBudući. da su psi kao vrsta osjetljivi na razvoj intususcepcije, taj se nalaz ne smatra značajnim za odrasle ljude.

Smatra se da su pojačana osifikacija i s njom povezane promjene u koštanoj srži u ispitivanjima na psima posljedica aktivacije EP4 receptora u pasa. Budući da se ljudski EP4 receptori ne aktiviraju

seleksipagom ni njegovim aktivnim metabolitom, ovi su učinci specifični za vrstu te stoga nisu značajni za ljude.

Seleksipag i aktivni metabolit nisu genotoksični na temelju ukupnih dokaza iz provedenih ispitivanja genotoksičnosti.

U dvogodišnjim ispitivanjima kancerogenosti seleksipag je uzrokovao povećanu učestalost adenoma štitnjače u miševa i adenoma Leydigovih stanica u štakora. Mehanizmi su specifični za glodavce. Nakon 2 godine liječenja samo su u štakora zabilježeni tortuoziteti arteriola mrežnice. Mehanicistički,

smatra se da je učinak izazvan cjeloživotnom vazodilatacijom iposljedičnim promjenama hemodinamike oka. Dodatni histopatološki nalazi djelovanja seleksipaga uočeni su samo pri

izloženostima koje su znatno veće od najveće izloženosti u ljudi, upućujući na malen značaj za ljude.

U ispitivanjima plodnosti provedenima na štakorima, uočeno je produljenje estrusnih ciklusa s

posljedicom porasta broja dana do kopulacije pri izloženostima 173 puta većim od izloženosti pri liječenju (temeljeno na ukupnim izloženostima), s razinom bez zapažene štetne posljedice pri 30 puta

većoj izloženosti od izloženosti pri liječenju. Nije bilo utjecaja na ostale parametre plodnosti.

Seleksipag nije pokazao teratogene učinke u štakora i kunića (granice izloženosti iznad izloženosti pri liječenju bile su 13puta za seleksipag i 43 puta za aktivni metabolit, temeljeno na ukupnoj

izloženosti). Granice sigurnosti za moguće učinke na reprodukciju povezane s IP receptorima bile su 20 za plodnost te 5 i 1 (temeljeno na slobodnoj izloženosti) za embriofetalni razvoj u štakora odnosno

kunića, nakon prilagodbe zbog razlike u potentnosti receptora. U ispitivanjima prenatalnog/postnatalnog razvoja u štakora seleksipag nije imao učinka na reproduktivne funkcije majke i mladunčadi.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete Manitol (E421),

kukuruzni škrob,

djelomično supstituirana hidroksipropilceluloza, hidroksipropilceluloza,

magnezijev stearat.

Film ovojnica

Uptravi 200 mikrograma filmom obložena tableta

Hipromeloza,

propilenglikol,

titanijev dioksid (E171), željezov oksid, žuti (E172),

karnauba vosak.

Uptravi 400 mikrograma filmom obložena tableta

Hipromeloza,

propilenglikol,

titanijev dioksid (E171), željezov oksid, crveni (E172), karnauba vosak.

Uptravi 600 mikrograma filmom obložena tableta

Hipromeloza,

propilenglikol,

titanijev dioksid, (E171) željezov oksid, crveni (E172),

željezov oksid, crni (E172), karnauba vosak.

Uptravi 800 mikrograma filmom obložena tableta

Hipromeloza,

propilenglikol,

titanijev dioksid (E171), željezov oksid, žuti (E172),

željezov oksid, crni (E172), karnauba vosak.

Uptravi 1000 mikrograma filmom obložena tableta

Hipromeloza,

propilenglikol,

titanijev dioksid (E171), željezov oksid, crveni (E172),

željezov oksid, žuti (E172), karnauba vosak.

Uptravi 1200 mikrograma filmom obložena tableta

Hipromeloza,

propilenglikol,

titanijev dioksid (E171), željezov oksid, crni (E172),

željezov oksid, crveni (E172), karnauba vosak.

Uptravi 1400 mikrograma filmom obložena tableta

Hipromeloza,

propilenglikol,

titanijev dioksid (E171), željezov oksid, žuti (E172), karnauba vosak.

Uptravi 1600 mikrograma filmom obložena tableta

Hipromeloza,

propilenglikol,

titanijev dioksid (E171), željezov oksid, crni (E172),

željezov oksid, crveni (E172),

željezov oksid, žuti (E172), karnauba vosak.

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Poliamid/aluminij/HDPE/PE s ugrađenim sredstvom za sušenje / HDPE blister zatvoren aluminijskom folijom.

Uptravi 200 mikrograma filmom obložene tablete

Kutije s 10 ili 60 filmom obloženih tableta, i 60 ili 140 filmom obloženih tableta (pakiranja za titraciju doze).

Uptravi 400 mikrograma, 600 mikrograma, 800 mikrograma, 1000 mikrograma, 1200 mikrograma, 1400 mikrograma, i 1600 mikrograma filmom obložene tablete

Kutije sa 60 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Actelion Registration Ltd

Chiswick Tower 13th Floor

389 Chiswick High Road

London W4 4AL

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1083/001

EU/1/15/1083/002

EU/1/15/1083/003

EU/1/15/1083/004

EU/1/15/1083/005

EU/1/15/1083/006

EU/1/15/1083/007

EU/1/15/1083/008

EU/1/15/1083/009

EU/1/15/1083/010

EU/1/15/1083/011

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 12. svibnja 2016

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept