Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Valdoxan (agomelatine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N06AX22

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaValdoxan
ATK šifraN06AX22
Tvaragomelatine
ProizvođačLes Laboratoires Servier

1.NAZIV LIJEKA

Valdoxan 25 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 25 mg agomelatina.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: jedna tableta sadrži 61,84 mg laktoze (u obliku hidrata)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta [tableta].

Narančastožuta, duguljasta, 9,55 mm dugačka, 5,1 mm široka filmom obložena tableta s plavim utisnutim logotipom tvtke na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje velikih depresivnih epizoda.

Valdoxan je indiciran u odraslih.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza je 25 mg jednom dnevno primijenjena peroralno prije spavanja.

Ukoliko izostane ublažavanje simptoma nakon dva tjedna liječenja, doza se može povećati na 50 mg jednom dnevno, tj. dvije tablete po 25 mg, koje se uzimaju prije spavanja.

Odluka o povećanju doze treba biti usklađena sa većim rizikom od povećanja transaminaza. Svako povećanje doze na 50 mg treba se temeljiti na individualnoj procjeni odnosa koristi/rizika za svakog bolesnika uz pomno praćenje jetrene funkcije.

Potrebno je provesti testiranje jetrene funkcije kod svih bolesnika prije početka liječenja. Liječenje se ne smije započeti ako vrijednost transaminaza premašuje 3 x gornja granica normale (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Tijekom liječenja, vrijednosti transaminaza moraju se pratiti periodično nakon približno tri tjedna, šest tjedana (kraj akutne faze), dvanaest tjedana, dvadeset četiri tjedna (kraj faze održavanja) i nakon toga kada je klinički potrebno (vidjeti dio 4.4). Liječenje se mora prekinuti ako vrijednost transaminaza premašuje 3 x gornja granica normale (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Kada se doza poveća, mora se ponovno provesti testiranje jetrene funkcije istom učestalošću kao i kod uvođenja liječenja.

Trajanje liječenja

Bolesnici koji pate od depresije bi se trebali liječiti dovoljno dugo, barem 6 mjeseci kako bi se u potpunosti uklonili simptomi.

Zamjena terapije sa SSRI/SNRI antidepresiva na agomelatin

Bolesnici mogu imati simptome povezane s prestankom primjene SSRI/SNRI antidepresiva.

Mora se postupiti prema sažetku opisa svojstava lijeka SSRI/SNRI u kojem je navedeno kako provesti prestanak liječenja da bi se to izbjeglo. Primjena agomelatina se može odmah započeti tijekom postupnog smanjenja doze SSRI/SNRI (vidjeti dio 5.1).

Prekid liječenja

Nije potrebno postepeno smanjivati dozu pri prekidu liječenja.

Posebne populacije

Starije osobe

Djelotvornost i sigurnost primjene agomelatina (25 do 50 mg/dan) dokazana je kod starijih bolesnika koji boluju od depresije (< 75 godina). Učinak nije dokumentiran u bolesnika ≥ 75 godina. Shodno tome, agomelatin se ne smije koristiti u ovoj dobnoj skupini (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Prilagodba doze nije potrebna vezano uz dob (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

Nisu zamijećene nikakve značajne promjene u farmakokinetičkim parametrima agomelatina kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega. Međutim, dostupan je samo ograničen broj podataka o primjeni lijeka Valdoxan kod liječenja bolesnika s velikim depresivnim epizodama koji imaju teško ili umjereno oštećenje bubrega, stoga je potrebno pažljivo propisivati Valdoxan takvim bolesnicima.

Oštećenje jetre

Valdoxan je kontraindiciran kod bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.3, 4.4. i 5.2.)

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Valdoxan za liječenje velikih depresivnih epizoda u djece od 2 godine i više još nije utvrđeno. Nema dostupnih podataka (vidjeti dio 4.4.).

Nema relevantne primjene lijeka Valdoxan u djece u dobi od rođenja do 2. godine za liječenje velikih depresivnih epizoda.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Valdoxan filmom obložene tablete mogu se uzimati sa ili bez obroka.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Oštećenje jetre (npr. ciroza ili aktivna bolesti jetre) ili povišenje transaminaza iznad 3 X gornje granice normalnog raspona (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4)

Istovremena primjena potentnih inhibitora CYP1A2 (npr. fluvoksamin, ciprofloksacin) (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Praćenje funkcije jetre

Prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre, uključujući i zatajenje jetre (izuzetno su zabilježeni malobrojni slučajevi sa smrtnim ishodom ili transplantacijom jetre kod bolesnika s rizičnim čimbenicima za nastanak oštećenja jetre), porast jetrenih enzima veći od 10 puta iznad gornje granice normale, hepatitis i žutica kod bolesnika liječenih lijekom Valdoxan nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Većina njih se dogodila tijekom prvih mjeseci liječenja. Prevladava hepatocelularni oblik oštećenja jetre sa serumskim transaminazama koje se obično vraćaju na normalnu razinu prestankom primjene lijeka Valdoxan.

Potreban je oprez prije početka liječenja te se mora pomno pratiti sve bolesnike tijekom trajanje liječenja, osobito ako su prisutni čimbenici rizika za nastanak oštećenja jetre ili ako se istodobno primjenjuju lijekovi povezani s rizikom od nastanka oštećenja jetre.

Prije početka liječenja

Liječenje Valdoxanom smije se propisati nakon pažljivog razmatranja omjera koristi i rizika u bolesnika s rizičnim čimbenicima za nastanak oštećenja jetre npr.:

pretilost/prekomjerna tjelesna težina/ne-alkoholna bolest masne jetre, dijabetes,

poremećaj vezan uz uporabu alkohola i/ili značajan unos alkohola

ili istodobna primjena lijekova povezanih s rizikom od nastanka oštećenja jetre smije se liječenje lijekom Valdoxan propisivati samo nakon pažljivog razmatranja koristi i rizika.

Kod svih bolesnika prije početka liječenja potrebno je napraviti testove funkcije jetre i liječenje se ne smije započeti u bolesnika kod kojih su vrijednosti ALT-a i/ili AST-a >3 puta gornja granica normale na početku liječenja (vidjeti dio 4.3).

Potreban je oprez kada se Valdoxan primijenjuje kod bolesnika kod kojih su transaminaze povišene bile prije liječenja (> gornje granice od normalnog raspona i ≤3 puta gornja granica od normalnog raspona).

Učestalost testiranja jetrene funkcije

-prije početka liječenja

-potom:

-nakon približno 3 tjedna,

-nakon približno 6 tjedana (kraj akutne faze),

-nakon približno 12 i 24 tjedna (kraj faze održavanja)

-i nakon toga kada je klinički indicirano.

-Kada se doza povećava, mora se ponovno provesti testiranje jetrene funkcije istom učestalošću kao i kod uvođenja liječenja

Kod svakog bolesnika kod kojeg se povećaju serumske transaminaze mora se ponovno testirati jetrena funkcija unutar 48 sati.

Tijekom razdoblja liječenja

Liječenje lijekom Valdoxan mora se odmah prekinuti:

ako se kod bolesnika pojave simptomi ili znakovi mogućeg oštećenja jetre (kao što su taman urin, svijetlo obojene stolice, žuta boja kože/očiju, bol u gornjem desnom trbuhu, stalan, novonastao i neobjašnjiv umor)

ako je porast serumskih transaminaza veći od 3 x gornja granica normale.

Nakon prekida terapije lijekom Valdoxan, testiranja jetrene funkcije se moraju ponavljati sve dok se serumske transaminaze ne vrate u normalu.

Primjena u pedijatrijskoj populaciji

Valdoxan se ne preporučuje za liječenje depresije kod bolesnika mlađih od 18 godina s obzirom na to da sigurnost i djelotvornost lijeka Valdoxan nisu utvrđeni za tu dobnu skupinu. U kliničkim studijama provedenim na djeci i adolescentima koji su liječeni drugim antidepresivima, suicidalno ponašanje (pokušaji suicida i suicidalne misli), agresivnost (uglavnom agresija, suparničko ponašanje i gnjev) češće su primijećeni u usporedbi s bolesnicima liječenim placebom (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe

Nije zabilježen učinak agomelatina u bolesnika ≥ 75 godina, zbog toga se agomelatin ne bi trebao primjenjivati kod bolesnika ove dobne skupine (vidjeti također dijelove 4.2 i 5.1).

Primjena kod starijih osoba s demencijom

Valdoxan se ne smije koristiti za liječenje velikih depresivnih epizoda kod starijih bolesnika s demencijom s obzirom na to da sigurnost i djelotvornost lijeka Valdoxan nije utvrđena kod takvih bolesnika.

Bipolarni poremećaj/ manija/ hipomanija

Valdoxan valja pažljivo koristiti kod bolesnika koji su bolovali od bipolarnog poremećaja, manije ili hipomanije, a liječenje treba prekinuti ako se kod bolesnika pojave simptomi manije (vidjeti dio 4.8).

Suicid/suicidalne misli

Depresija je povezana s povećanim rizikom pojave suicidalnih misli, samoozljeđivanjem i suicidom (događajima vezanim uz suicid). Ovaj rizik traje do remisije bolesti. Kliničko poboljšanje će se možda postići tek nakon nekoliko tjedana liječenja, stoga se pacijenti trebaju pažljivo motriti dok ne dođe do poboljšanja. Kliničko iskustvo pokazuje da se rizik pojave suicida može povećati tijekom ranog stadija oporavka.

Bolesnici s anamnezom događaja povezanih sa suicidom ili oni kod kojih su znatno izražene suicidalne ideje prije početka liječenja, imaju veći rizik pojave suicidalnih misli ili pokušaja suicida te se moraju pomnije promatrati tijekom liječenja. Meta-analiza placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja primjene antidepresiva kod odraslih osoba koje pokazuju psihijatrijske poremećaje otkrila je povećanje rizika pojave suicidalnog ponašanja kod bolesnika mlađih od 25 godina koji su liječeni antidepresivima u usporedbi s onima koji su primali placebo.

Kod primjene ovog lijeka potrebno je pažljivo promatrati bolesnike, posebno one visokorizične, naročito u vrijeme početka liječenja i kod promjena doze. Bolesnike (te njihove njegovatelje) treba upozoriti da je potrebno promatrati eventualnu pojavu bilo kakvog kliničkog pogoršanja, pojavu suicidalnog ponašanja ili misli i neuobičajenih promjena ponašanja te ako su prisutni takvi simptomi da je potrebno odmah zatražiti medicinski savjet.

Kombinacija s inhibitorima CYP1A2 (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5)

Valdoxan s umjerenim CYP1A2 inhibitorima treba propisivati uz oprez (npr. propranolol, enoksacin) jer oni mogu dovesti do povećane izloženosti agomelatinu.

Netolerancija laktoze

Valdoxan sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Potencijalne interakcije koji utječu na agomelatin

Agomelatin uglavnom metabolizira citokrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) te CYP2C9/19 (10%). Lijekovi koji su u interakciji s ovim izoenzimima mogu povećati ili smanjiti bioraspoloživost agomelatina.

Fluvoksamin, potentni CYP1A2 i umjereni CYP2C9 inhibitor, značajno inhibira metabolizam agomelatina što dovodi do 60-erostrukog povećanja (raspon 12-412) izloženosti agomelatinu. Posljedično tome, kontraindicirana je istovremena primjena tableta Valdoxan s potentnim CYP1A2 inhibitorima (npr. fluvoksamin, ciprofloksacin).

Kombinacija agomelatina s estrogenima (umjereni CYP1A2 inhibitori) dovodi do višestruke pojačane izloženosti agomelatinu. S obzirom na to da nije bilo specifičnih sigurnosnih pokazatelja kod 800 pacijenata liječenih u kombinaciji s estrogenima, potrebno je pažljivo propisivati agomelatin s ostalim umjerenim inhibitorima CYP1A2 (npr. propranolol, enoksacin) dok se stekne više iskustva (vidjeti 4.4).

Rifampicin je induktor sva tri citokroma uključenih u metabolizam agomelatina te može smanjiti bioraspoloživosti agomelatina.

Pušenje inducira CYP1A2 i dokazano je da smanjuje bioraspoloživost agomelatina osobito kod teških pušača (≥ 15 cigareta/dan) (vidjeti 5.2).

Potencijal utjecaja agomelatina na druge lijekove

In vivo, agomelatin ne inducira CYP450 izoenzime. Agomelatin ne inhibira ni CYP1A2 in vivo, niti ostale CYP450 in vitro. Stoga, agomelatin neće modificirati izloženost lijeku koji metabolizira CYP

450.

Lijekovi čvrsto vezani na proteine plazme

Agomelatin ne mijenja slobodne koncentracije lijekova koji su čvrsto vezani na proteine plazme ili obratno.

Ostali lijekovi

Nisu pronađeni dokazi o farmakokinetičkoj ili farmakodinamičkoj interakciji s lijekovima koji se mogu propisati za istovremenu primjenu s lijekom Valdoxan u ciljanoj populaciji tijekom faze I kliničkih studija: benzodiazepini, litij, paroksetin, flukonazol i teofilin.

Alkohol

Ne preporučuje se kombinirati Valdoxan s alkoholom.

Elektrokonvulzivna terapija (EKT)

Nema iskustva istovremene primjene agomelatina s EKT. Studije na životinjama nisu pokazale prokonvulzivna svojstva (vidjeti dio 5.3). Stoga, nije vjerojatna pojava kliničkih posljedica kod istovremenog EKT liječenja i liječenja lijekom Valdoxan.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni agomelatina u trudnica ograničeni (manje od 300 trudnoća). Studije na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati primjenu lijeka Valdoxan tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se agomelatin/metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se agomelatin/metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/susdržati se od liječenja lijekom Valdoxan uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Studije reprodukcije štakora i kunića pokazuju da agomelatin nema utjecaja na plodnost (vidjeti dio 5.3 ).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nije istražen.

Međutim, s obzirom na to da su omaglica i somnolencija uobičajene nuspojave, bolesnike treba upozoriti da to može utjecati na njihovu sposobnost upravljanja vozilima i radu sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Preko 8000 depresivnih bolesnika primili su Valdoxan u kliničkim ispitivanjima.

Nuspojave su bile obično blage ili umjerene i pojavljivale su se unutar prva dva tjedna liječenja.

Najčešće nuspojave bile su glavobolja, mučnina i omaglica.

Ove nuspojave su obično bile privremene i uglavnom nisu uzrokovale prestanak terapije.

Tablični popis nuspojava

Niže navedena tablica navodi nuspojave koje su zabilježene u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima i kliničkim ispitivanjima s aktivnom kontrolom.

Nuspojave su niže navedene prema sljedećoj učestalosti: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100) ; rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) ; vrlo rijetko (<1/10 000) ; nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Za navedene nuspojave nije rađena korekcija učestalosti prema placebu.

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost

 

Preporučeni izraz

Psihijatrijski poremećaji

Često

 

Anksioznost

 

 

 

Abnormalni snovi*

 

Manje često

 

Suicidalne misli ili ponašanje (vidjeti

 

 

 

dio 4.4)

 

 

 

Agitacija i povezani simptomi* (kao

 

 

 

što su razdražljivost i nemir)

 

 

 

Agresija*

 

 

 

Noćne more*

 

 

 

Manija/hipomanija*

 

 

 

Ovi simptomi mogu također biti

 

 

 

posljedica podležeće bolesti (vidjeti

 

 

 

dio 4.4)

 

 

 

Konfuzno stanje*

 

Rijetko

 

Halucinacije*

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često

 

Glavobolja

 

Često

 

Omaglica

 

 

 

Somnolencija

 

 

 

Nesanica

 

Manje često

 

Migrena

 

 

 

Parestezija

 

 

 

Sindrom nemirnih nogu*

 

Rijetko

 

Akatizija*

Poremećaji oka

Manje često

 

Zamagljen vid

Poremećaji uha i vestibuluma

Manje često

 

Tinitus*

Poremećaji probavnog sustava

Često

 

Mučnina

 

 

 

Proljev

 

 

 

Konstipacija

 

 

 

Bol u abdomenu

 

 

 

Povraćanje*

Poremećaji jetre i žuči

Često

 

Povišen ALAT i/ili ASAT (u

 

 

 

kliničkim ispitivanjima, porast >3 puta

 

 

 

gornje razine od normalnog raspona za

 

 

 

ALAT i/ili ASAT zabilježen je u 1,2%

 

 

 

bolesnika liječenih agomelatinom 25

 

 

 

mg dnevno i u 2,6 % bolesnika

 

 

 

liječenih agomelatinom 50 mg dnevno

 

 

 

u usporedbi s 0,5% na placebu)

 

Manje često

 

Povišena gama glutamiltransferaza*

 

 

 

(GGT) (>3 puta gornja granica od

 

 

 

normalnog raspona)

 

Rijetko

 

Hepatitis

 

 

 

 

 

 

 

Povišena alkalna fosfataza* (>3 puta

 

 

 

gornja granica od normalnog raspona)

 

 

 

Zatajenje jetre*(1)

 

 

 

Žutica*

Poremećaji kože i potkožnog

Manje često

 

Hiperhidroza

tkiva

 

 

Ekcem

 

 

 

Svrbež*

 

 

 

Urtikarija*

 

Rijetko

 

Eritematozni osip

 

 

 

Edem lica i angioedem*

 

 

 

Poremećaji

mišićno-koštanog

Često

 

Bol u leđima

sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

Poremećaji bubrega i

Rijetko

 

Urinarna retencija

mokraćnog sustava

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

Često

 

Umor

mjestu primjene

 

 

 

Pretrage

 

Često

 

Povećanje tjelesne težine*

 

 

Manje često

 

Smanjenje tjelesne težine*

*Učestalost

se procjenjuje na

temelju podataka

iz kliničkih ispitivanja za nuspojave zabilježene

spontano

(1) Izuzetno su zabilježeni malobrojni slučajevi sa smrtnim ishodom ili transplantacijom jetre kod bolesnika s rizičnim čimbenicima za nastanak oštećenja jetre

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi

Postoje ograničena iskustva povezana s predoziranjem agomelatinom. Iskustvo s predoziranjem agomelatinom ukazuje da su tom prilikom zabilježeni epigastralgija, somnolencija, umor, agitiranost, anksioznost, napetost, omaglica, cijanoza ili opća slabost.

Jedna osoba koja je uzela 2450 mg agomelatina spontano se oporavila bez kardiovaskularnih ili bioloških nepravilnosti.

Zbrinjavanje

Nije poznat nikakav specifičan antidot agomelatina. Zbrinjavanje predoziranja sastoji se od liječenja kliničkih simptoma i rutinskog praćenja. Preporučena je liječnička kontrola u specijaliziranom okruženju.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Psihoanaleptici: ostali antidepresivi, ATK oznaka: N06AX22

Mehanizam djelovanja

Agomelatin je agonist melatonergičkih receptora (MT1 i MT2 receptori) te antagonist 5-HT2c receptora. Ispitivanje reakcije vezanja ukazuju na to da agomelatin ne utječe na pohranu monoamina i nema afiniteta za α- i β-adrenoreceptore, histaminergične, kolinergične, dopaminergične te benzodiazepinske receptore.

Agomelatin ponovo usklađuje cirkadijski ritam u životinjskim modelima poremećaja cirkadijskog ritma.

Agomelatin specifično povećava otpuštanje noradrenalina i dopamina u području frontalnog korteksa i ne utječe na izvanstaničnu razinu serotonina.

Farmakodinamički učinci

Agomelatin je pokazao učinak sličan antidepresivima na životinjskim modelima za depresiju (test naučene bespomoćnosti, test očajavanja, kronični blagi stres) kao i na modelima s desinkronizacijom cirkadijalnog ritma te na modelima vezanim uz stres i anksioznost.

Kod ljudi, Valdoxan ima svojstva pozitivnog mijenjanja faza; izaziva uznapredovalu fazu sna, pad tjelesne temperature i nastup djelovanja melatonina.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Proučavani su djelotvornost i sigurnost lijeka Valdoxan kod velikih depresivnih epizoda u kliničkim ispitivanjima koja su obuhvaćala 7 900 bolesnika liječenih lijekom Valdoxan.

Izvršeno je deset placebom kontroliraninih kliničkih ispitivanja kako bi se ispitala kratkoročna djelotvornost lijeka Valdoxan kod velikog depresivnog poremećaja u odraslih, s fiksnom dozom i/ili sa titracijom doza. Na kraju liječenja (tijekom 6 ili 8 tjedana), dokazana je značajna djelotvornost agomelatina od 25-50 mg u 6 od deset kratkotrajnih dvostruko slijepih placebom kontroliranih ispitivanja. Primarni ishod je bila promjena u vrijednosti HAMD-17 skora od početne. Agomelatin se nije razlikovao od placeba u dva ispitivanja gdje su aktivne kontrole, paroksetin ili fluoksetin, pokazali analitičku osjetljivost. Agomelatin nije uspoređivan neposredno sa paroksetinom i fluoksetinom budući da su ovi komparatori dodani da bi se postigla analitička osjetljivost ispitivanja. U dva ostala ispitivanja, nije bilo moguće donijeti zaključke jer se aktivne kontrole, paroksetin ili fluoksetin nisu razlikovali od placeba. Međutim, u ovim ispitivanjima nije bilo dozvoljeno povećati početnu dozu agomelatina, paroksetina ili fluoksetina čak i kada odgovor liječenju nije bio adekvatan. Djelotvornost je također zamijećena kod bolesnika s teškom depresijom (početna vrijednost HAM-D≥ 25) u svim pozitivnim placebom kontroliranim ispitivanjima.

Stope odgovora bile su statistički značajno veće uz Valdoxan u usporedbi s placebom.

Dokazana je superiornost (2 ispitivanja) ili neinferiornost (4 ispitivanja) u šest od sedam ispitivanja djelotvornosti na heterogenoj populaciji odraslih bolesnika s depresijom u odnosu na SSRI / SNRI (sertralin, escitalopram, fluoksetin, venlafaksin ili duloksetin). Antidepresivni učinak je ocijenjen s HAMD-17 vrijednosti bilo kao primarni ili sekundarni ishod.

Održanost djelotvornosti antidepresiva pokazana je u ispitivanju sprečavanja relapsa bolesti. Bolesnici koji su reagirali na 8/10-tjedno akutno liječenje u open-label ispitivanju s lijekom Valdoxan 25-50 mg jednom dnevno, randomizirani su na 25-50 mg lijekom Valdoxan jednom dnevno ili istu dozu placeba sljedećih 6 mjeseci. Doza lijeka Valdoxan od 25-50 mg jednom dnevno pokazala je statistički značajnu superiornost u odnosu na placebo (p=0,0001) u prvoj mjeri ishoda, u sprječavanju recidiva depresije, mjereno prema vremenu do relapsa bolesti. Incidencija recidiva tijekom 6- mjesečnog dvostruko slijepog praćenja bila je 22% za Valdoxan, a 47% za placebo.

Valdoxan nije mijenjao dnevnu pozornost i pamćenje u zdravih dobrovoljaca Kod bolesnika koji boluju od depresije, liječenje lijekom Valdoxan od 25 mg povećalo je sporovalno spavanje bez mijenjanja količine REM faze sna ili vremena do nastupa REM faze. Valdoxan od 25 mg također je uzrokovao skraćenje vremena nastupa sna i minimalnih otkucaja srca. Prema procjeni bolesnika od prvog tjedna liječenja, nastupanje faze sna i kvaliteta sna značajno su poboljšani bez pojave nespretnosti tijekom dana.

U posebnom komparativnom ispitivanju seksualne disfunkcije u bolesnika s remisijom depresije, postojao je numerički trend (statistički neznatan) prema manjem broju novonastalih seksualnih disfunkcija s lijekom Valdoxan u odnosu na venlafaksin na ljestvici učinaka na seksualnost (SEXFX,

Sex Effects Scale) koja se odnosila na libido, uzbuđenje ili orgazam. Objedinjena analiza ispitivanja koja su koristila ljestvicu Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) pokazale su da Valdoxan nije povezan sa seksualnom disfunkcijom. Kod zdravih dobrovoljaca, Valdoxan je sačuvao seksualnu funkciju u usporedbi s paroksetinom.

Valdoxan je imao neutralan učinak na brzinu otkucaja srca i krvni tlak u kliničkim ispitivanjima.

U ispitivanju namijenjenom procijeniti simptome ustezanja, provedenom prema (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms, DESS) kontrolnoj listi simptoma i znakova ustezanja na bolesnicima s depresijom u remisiji, Valdoxan nije izazvao sindrom ustezanja nakon naglog prekida liječenja.

Valdoxan ne predstavlja potencijalnu opasnost za zlouporabu prema mjerenjima na zdravim dobrovoljcima na specifičnoj vizualnoj analognoj skali ili na kontrolnoj listi Addiction Research

Center Inventory (ARCI) 49.

Placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 8 tjedana agomelatina 25 – 50 mg/dan u starijih bolesnika s depresijom (≥ 65 godina, N= 222, od kojih je 151 liječen agomelatinom) pokazalo je statistički značajnu razliku od 2,67 bodova na HAM-D ukupnoj ljestvici, što je bio primarni ishod. Analiza odgovora na terapiju bila je na strani agomelatina. Poboljšanje nije primijećeno u vrlo starih bolesnika (≥ 75 godina, N = 69, od kojih je 48 liječenih agomelatinom). Podnošljivost agomelatina u starijih bolesnika je usporediva onoj kod mlađih odraslih.

Provedeno je posebno kontrolirano ispitivanje u trajanju od 3 tjedna na bolesnicima koji boluju od velikog depresivnog poremećaja, a bolest im se nije dostatno poboljšala primjenom paroksetina (SSRI) ili venlafaksina (SNRI). Kada je liječenje s tim antidepresivom zamijenjeno liječenjem s agomelatinom pojavili su se simptomi povezani s prestankom primjene SSRI ili SNRI, bilo nakon naglog prekida bilo nakon postepenog prekida prethodne terapije. Simptomi povezani s prestankom primjene mogu se zamijeniti s nedostatkom rane koristi agomelatina.

Postotak bolesnika s barem jednim simptomom povezanim s prestankom primjene tjedan dana nakon prestanka liječenja s SSRI/ SNRI manji je u skupini bolesnika s dugotrajnijim postupnim smanjivanjem doze (postepeni prestanak liječenja s prethodnim SSRI ili SNRI unutar 2 tjedna) nego u skupini bolesnika s kratkotrajnijim postupnim smanjivanjem doze (postepeni prestanak liječenja s prethodnim SSRI ili SNRI unutar 1 tjedna) i skupini s naglim zamjenskim liječenjem (nagli prestanak): 56,1%, 62,6%, odnosno 79,8%.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Valdoxan u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju velikih depresivnih epizoda (vidjeti dio

4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija i bioraspoloživost

Agomelatin se brzo i dobro apsorbira (≥ 80%) nakon peroralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost je niska (< 5% pri terapijskoj peroralnoj dozi) te je značajna interindividualna varijabilnost. Bioraspoloživost je povećana kod žena u usporedbi s muškarcima. Bioraspoloživost se povećava unosom oralnih kontraceptiva te se smanjuje pušenjem. Najviša koncentracija lijeka u plazmi postiže se unutar 1 do 2 sata.

Unutar raspona terapijskih doza, sistemska izloženost agomelatinu proporcionalno raste s dozom. Pri višim dozama javlja se zasićenje zbog učinka prvog prolaza.

Unos hrane (standardni obrok ili obrok s većom količinom masti) ne mijenja bioraspoloživost ili brzinu apsorpcije agomelatina. Varijabilnost se povećava kod unosa hrane s visokim postotkom masnoće.

Distribucija

Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi oko 35 l, a vezanje na proteine plazme iznosi 95% neovisno o koncentraciji i ne mijenja se s dobi bolesnika te kod bolesnika s oštećenjem bubrega, ali se slobodna frakcija udvostručuje kod bolesnika s oštećenjem jetre.

Biotransformacija

Nakon peroralne primjene, agomelatin se brzo metabolizira uglavnom putem CYP1A2 u jetri;

CYP2C9 i CYP2C19 izoenzimi također su uključeni, ali oni imaju manji doprinos.

Glavni metaboliti, hidroksilirani i demetilirani agomelatin nisu aktivni te se brzo konjugiraju i eliminiraju urinom.

Eliminacija

Eliminacija je brza, srednja vrijednost poluvijeka u plazmi je između 1 i 2 sata, a klirens je visok (oko

1 100 ml/min) i uglavnom metabolički.

Izlučivanje je uglavnom putem urina (80%) te u obliku metabolita, dok je izlučivanje nepromijenjenog spoja u urinu neznatno.

Kinetika ostaje neizmijenjena nakon ponovljene primjene.

Oštećenje bubrega

Nisu zamijećene bitne promjene farmakokinetičkih parametara kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (n=8, pojedinačna doza od 25 mg), ali je oprez potreban kod bolesnika s teškim ili umjerenim oštećenjem bubrega s obzirom na to da su dostupni samo ograničeni klinički podaci za takve bolesnike (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetre

U posebnoj studiji koja je obuhvaćala bolesnike sa cirozom jetre, s kroničnim blagim (Child-Pugh A stadij bolesti) ili umjerenim (Child-Pugh B stadij) oštećenjem jetre, izloženost agomelatinu od 25 mg bila je značajno povećana (70 odnosno 140 puta), u usporedbi s odgovarajućim dobrovoljcima (s obzirom na dob, tjelesnu težinu i pušenje) koji nisu imali zatajenje jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4).

Starije osobe

U farmakokonetičkoj studiji u starijih bolesnika (≥ 65 godina), pokazalo se da su pri dozi od 25 mg srednja vrijednost AUC-a i Cmax bili 4 puta odnosno 13 puta veći kod bolesnika ≥75 godina u usporedbi s bolesnicima < 75 godina. Ukupan broj bolesnika koji su uzimali dozu od 50 mg bio je premalen za donošenje zaključka. Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika.

Rasa

Nema podataka o utjecaju rase na farmakokinetiku agomelatina.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Kod miševa, štakora i majmuna primijećeni su sedativni učinci nakon jedne i ponovljene primjene viših doza.

Kod glodavaca, zamijećena je znatna indukcija CYP2B i umjerena indukcija CYP1A i CYP3A pri 125 mg/kg/dan dok je kod majmuna indukcija bila blaža za CYP2B i CYP3A pri 375 mg/kg/dnevno.

Kod glodavaca i majmuna nije zamijećena hepatotoksičnost u studijama toksičnosti ponovljenih doza.

Agomelatin prelazi u placentu i fetus gravidnih štakora.

Studije reprodukcije štakora i kunića pokazuju da agomelatin nema utjecaja na plodnost, embriofetalni razvoj te prenatalni i postnatalni razvoj.

Skup in vitro i in vivo standardnih analiza genotoksičnosti zaključuju da ne postoji ni mutageni ni klastogeni potencijal agomelatina.

Kod doza koje su barem 110 puta više od terapijske doze u studijama kancerogenosti agomelatin je doveo do povećanja incidencije jetrenih tumora kod miševa i štakora. Tumori jetre vjerojatno su povezani s indukcijom enzima koji su karakteristični za glodavce. Učestalost benignih fibroadenoma mliječnih žlijezda koji su zamijećeni kod štakora povećana je kod veće izloženosti (60-erostruka izloženost pri terapijskim dozama), ali ostaje u jednakom rasponu kao od kontrole.

Sigurnosne farmakološke studije pokazale su da agomelatin nema utjecaja na hERG (humani Ether à- go-go Related Gene) potencijal ili na akcijski potencijal Purkinjeovih stanica u pasa. Agomelatin nije pokazao prokonvulzivna svojstva kod ip doza do 128 mg/kg kod miševa i štakora.

Nije zabilježen učinak agomelatina na ponašanje mladih životinja, kao ni na vizualne i reproduktivne funkcije. Zabilježen je blagi gubitak tjelesne težine neovisno o dozi lijeka, a koji je vezan uz farmakološka svojstva kao i manji učinci na muški reproduktivni sustav bez oštećenja reproduktivne sposobnosti.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete:

Laktoza hidrat

Kukuruzni škrob

Povidon K 30

Natrijev škroboglikolat, vrsta A

Stearatna kiselina

Magnezijev stearat

Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Film ovojnica:

Hipromeloza

Željezov oksid, žuti (E172)

Glicerol

Makrogol 6000

Magnezijev stearat

Titanijev dioksid (E171)

Tinta za označavanje sadrži šelak, propilenglikol i indigotin aluminium lake (E132).

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Aluminij/PVC blister pakiran u kartonskoj kutiji (kalendarski). Pakiranje sadrži 7, 14, 28, 42, 56, 84 i 98 filmom obloženih tableta. Pakiranje od 100 filmom obloženih tableta za bolničku primjenu. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex Francuska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/499/001-008

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19.veljače 2009.

Datum posljednje obnove: 13. studenoga 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

MM/GGGG

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept