Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Venclyxto (venetoclax) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XX52

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaVenclyxto
ATK šifraL01XX52
Tvarvenetoclax
ProizvođačAbbVie Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Venclyxto 10 mg filmom obložene tablete

Venclyxto 50 mg filmom obložene tablete

Venclyxto 100 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Venclyxto 10 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 10 mg venetoklaksa.

Venclyxto 50 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 50 mg venetoklaksa.

Venclyxto 100 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 100 mg venetoklaksa.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Venclyxto 10 mg filmom obložena tableta

Blijedožuta, okrugla, bikonveksna tableta promjera 6 mm, s utisnutom oznakom 'V' na jednoj strani i '10' na drugoj strani.

Venclyxto 50 mg filmom obložena tableta

Bež, ovalna, bikonveksna tableta duljine 14 mm i širine 8 mm, s utisnutom oznakom 'V' na jednoj strani i '50' na drugoj strani.

Venclyxto 100 mg filmom obložena tableta

Blijedožuta, ovalna, bikonveksna tableta duljine 17,2 mm i širine 9,5 mm, s utisnutom oznakom 'V' na jednoj strani i '100' na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Venclyxto je indiciran kao monoterapija za liječenje kronične limfocitne leukemije (KLL) u prisutnosti delecije 17p ili mutacije gena TP53 u odraslih bolesnika koji nisu pogodni za liječenje inhibitorom signalnih puteva B-staničnih receptora ili nisu na njega odgovorili.

Venclyxto je indiciran kao monoterapija za liječenje KLL-a u odsustvu delecije 17p ili mutacije gena TP53 u odraslih bolesnika koji nisu odgovorili ni na kemoimunoterapiju ni na liječenje inhibitorom signalnih puteva B-staničnih receptora.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje venetoklaksom treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni lijekova za liječenje raka.

Doziranje

Početna doza je 20 mg venetoklaksa jedanput na dan tijekom 7 dana. Doza se mora postupno povećavati tijekom razdoblja od 5 tjedana do preporučene dnevne doze od 400 mg na način prikazan u Tablici 1.

Tablica 1: Raspored povećavanja doze

Tjedan

Dnevna doza lijeka Venclyxto

1.

20 mg

2.

50 mg

3.

100 mg

4.

200 mg

5. i kasniji

400 mg

5-tjedni raspored titracije doze osmišljen je tako da postupno smanji opterećenje tumorskom masom (engl. debulk) i smanji rizik od sindroma lize tumora (engl. Tumor Lysis Syndrome, TLS).

Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili dok ga bolesnik više ne bude mogao podnositi.

Prevencija sindroma lize tumora

Venclyxto može uzrokovati brzo smanjenje tumora i stoga predstavlja rizik od TLS-a tijekom početne 5-tjedne faze titracije doze. Promjene u vrijednostima elektrolita koje odgovaraju TLS-u i zahtijevaju neodgodivo zbrinjavanje mogu nastupiti već 6 do 8 sati nakon prve doze venetoklaksa i pri svakom povećanju doze.

Rizik od TLS-a je kontinuirano stanje koje se temelji na većem broju faktora, uključujući komorbiditete. Bolesnici s velikim opterećenjem tumorskom masom (npr. bilo kojim limfnim čvorom promjera ≥ 5 cm ili visokim apsolutnim brojem limfocita [≥ 25 x 109/l]) imaju veći rizik od TLS-a pri uvođenju venetoklaksa. Smanjena bubrežna funkcija (klirens kreatinina [CrCl] < 80 ml/min) dodatno povećava taj rizik. Rizik se može smanjiti kako se smanjuje opterećenje tumorskom masom uslijed liječenja venetoklaksom (vidjeti dio 4.4).

Prije uvođenja venetoklaksa, u svih se bolesnika mora odrediti opterećenje tumorskom masom, što uključuje radiografsku ocjenu (npr. CT oslikavanje). Treba odrediti biokemijske parametre krvi (kalij, mokraćna kiselina, fosfor, kalcij i kreatinin) te korigirati postojeća odstupanja od normalnih vrijednosti. Treba provoditi profilaktičke mjere navedene u nastavku. Kako se ukupan rizik povećava, treba provoditi intenzivnije mjere.

Hidracija

Potrebna je odgovarajuća hidracija bolesnika tijekom faze titracije doze kako bi se smanjio rizik od TLS-a. Bolesnike treba uputiti da svakodnevno piju puno vode, počevši 2 dana prije i tijekom cijelog trajanja faze titracije doze. Bolesnike osobito treba uputiti da 2 dana prije i na dan primjene doze na početku liječenja i pri svakom sljedećem povećanju doze svakodnevno popiju 1,5 do 2 l vode. Intravenske tekućine treba primjenjivati u skladu s indikacijom na temelju ukupnog rizika od TLS-a, kao i u bolesnika koji ne mogu održavati odgovarajuću razinu hidracije peroralnim putem.

Lijekovi za hiperuricemiju

Lijekove za hiperuricemiju treba primjenjivati 2 do 3 dana prije početka liječenja venetoklaksom u bolesnika koji imaju visoke vrijednosti mokraćne kiseline ili rizik od TLS-a, a njihova se primjena može nastaviti i tijekom faze titracije.

Određivanje laboratorijskih vrijednosti

Prije primjene: Prije primjene prve doze, u svih bolesnika treba odrediti biokemijske parametre krvi kako bi se ocijenila bubrežna funkcija i korigirala postojeća odstupanja od normalnih vrijednosti. Biokemijske parametre krvi treba ponovno odrediti prije svakog sljedećeg povećanja doze tijekom faze titracije.

Nakon primjene: U bolesnika u kojih postoji rizik od TLS-a, biokemijske parametre krvi treba odrediti 6 do 8 sati i 24 sata nakon primjene prve doze venetoklaksa. Odstupanja u vrijednostima elektrolita potrebno je odmah korigirati. Sljedeća doza venetoklaksa ne smije se primijeniti dok se ne ocijene nalazi biokemijskih parametara krvi 24 sata nakon prethodne doze. Istog se rasporeda praćenja treba pridržavati i na početku primjene doze od 50 mg, a zatim kod bolesnika koji su i dalje pod rizikom, pri svakom sljedećem povećanju doze.

Hospitalizacija

Ovisno o ocjeni liječnika, nekim će bolesnicima, osobito onima pod povećanim rizikom od TLS-a, možda biti potrebna hospitalizacija na dan primjene prve doze venetoklaksa radi intenzivnije profilakse i praćenja tijekom prva 24 sata (vidjeti dio 4.8). Hospitalizaciju treba razmotriti i kod sljedećih povećanja doze, na temelju ponovne ocjene rizika.

Prilagodbe doze kod sindroma lize tumora

Ako u bolesnika nastupe promjene u biokemijskim parametrima krvi koji ukazuju na TLS, sljedeći dan dozu venetoklaksa ne treba primijeniti. Ako se stanje normalizira unutar 24 do 48 sati nakon posljednje doze, liječenje venetoklaksom može se nastaviti istom dozom. U slučaju kliničkog TLS-a ili promjena biokemijskih parametara krvi za čiju je normalizaciju potrebno više od 48 sati, liječenje treba nastaviti smanjenom dozom (vidjeti Tablicu 2). Kada se liječenje nastavlja nakon privremenog prekida zbog TLS-a, treba se pridržavati uputa za prevenciju sindroma lize tumora (vidjeti odlomak „Prevencija sindroma lize tumora“ u prethodnom tekstu).

Prilagodbe doze kod drugih toksičnosti

Primjenu lijeka Venclyxto treba odgoditi u slučaju bilo kakvih nehematoloških toksičnosti

3. ili 4. stupnja, neutropenije 3. ili 4. stupnja praćene infekcijom ili vrućicom, ili hematoloških toksičnosti 4. stupnja, osim limfopenije. Nakon što se toksičnost ublaži na 1. stupanj ili početnu težinu (oporavak) terapija venetoklaksom može se ponovno započeti istom dozom. Ako se toksičnost povrati i kod svake sljedeće pojave, pri ponovnom uvođenju liječenja lijekom Venclyxto nakon njezina povlačenja treba se pridržavati smjernica za smanjenje doze navedenih u Tablici 2. Smanjenja doze mogu biti i veća, prema odluci liječnika. U bolesnika kojima su potrebna smanjenja doze na manje od 100 mg tijekom više od 2 tjedna, treba razmotriti prekid liječenja venetoklaksom.

Tablica 2: Prilagodba doze kod TLS-a i drugih toksičnosti

Doza u trenutku

Doza kojom se ponovno

privremenog prekida

započinje liječenje

(mg)

(mga)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aLiječenje prilagođenom dozom treba nastaviti tijekom tjedan dana prije nego što se doza poveća.

U bolesnika kojima je primjena bila prekinuta tijekom više od tjedan dana u prvih 5 tjedana titracije ili tijekom više od 2 tjedna kada se primjenjivala dnevna doza od 400 mg, potrebno je ponovno ocijeniti

rizik od TLS-a kako bi se utvrdilo treba li liječenje ponovno započeti smanjenom dozom (npr. sve ili neke razine titracije doze; vidjeti Tablicu 2).

Prilagodbe doze kod primjene s inhibitorima CYP3A

Istodobna primjena lijeka Venclyxto sa snažnim ili umjerenim inhibitorima CYP3A povećava izloženost venetoklaksu i može povećati rizik od TLS-a pri uvođenju liječenja i tijekom faze titracije doze kao i rizik od drugih toksičnosti (vidjeti dio 4.5).

Uvođenje liječenja i faza titracije

Istodobna primjena lijeka Venclyxto sa snažnim inhibitorima CYP3A pri uvođenju liječenja i tijekom faze titracije doze je kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 4.5).

Istodobnu primjenu lijeka Venclyxto s umjerenim inhibitorima CYP3A pri uvođenju liječenja i tijekom faze titracije doze treba izbjegavati. Treba razmotriti druge mogućnosti liječenja. Ako se mora primijeniti umjeren inhibitor CYP3A, početnu dozu i doze venetoklaksa tijekom titracije treba smanjiti za najmanje 50%. Bolesnike treba pažljivije nadzirati zbog mogućih znakova toksičnosti (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Nakon završetka faze titracije

U bolesnika koji primaju stabilnu dnevnu dozu lijeka Venclyxto, dozu venetoklaksa treba smanjiti

za 50% pri istodobnoj primjeni s umjerenim inhibitorima CYP3A te za 75% pri istodobnoj primjeni sa snažnim inhibitorima CYP3A. Bolesnike treba pažljivije nadzirati zbog mogućih znakova toksičnosti, a možda će biti potrebno dodatno prilagoditi dozu. Dozu venetoklaksa koja se koristila prije uvođenja inhibitora CYP3A treba ponovno uvesti 2 do 3 dana nakon prekida primjene inhibitora (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Propuštena doza

Ako bolesnik propusti uzeti dozu venetoklaksa, a od vremena kada je obično uzima je prošlo manje od 8 sati, treba uzeti propuštenu dozu što je prije moguće istoga dana. Ako bolesnik propusti uzeti dozu, a od vremena kada je obično uzima je prošlo više od 8 sati, ne smije uzeti propuštenu dozu, već treba nastaviti s primjenom sljedeći dan prema uobičajenom rasporedu.

Ako bolesnik povrati nakon uzimanja doze, ne smije uzeti dodatnu dozu taj dan. Sljedeću propisanu dozu treba uzeti sljedeći dan u uobičajeno vrijeme.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebna specifična prilagodba doze za starije bolesnike (u dobi od ≥ 65 godina) (vidjeti dio 5.1).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (CrCl ≥ 30 ml/min i < 90 ml/min) (vidjeti dio 5.2). Bolesnicima sa smanjenom bubrežnom funkcijom (CrCl < 80 ml/min) možda će biti potrebna intenzivnija profilaksa i praćenje kako bi se smanjio rizik od TLS-a pri uvođenju liječenja i tijekom faze titracije doze (vidjeti odlomak „Prevencija sindroma lize tumora“ u prethodnom tekstu). Sigurnost u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CrCl < 30 ml/min) ili onih na dijalizi nije ustanovljena, te preporučena doza za te bolesnike nije utvrđena. Venclyxto treba primijeniti u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije samo ako korist premašuje rizik i tada bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog mogućih znakova toksičnosti uslijed povećanog rizika od TLS-a (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije, no s obzirom da je primijećen trend povećanja štetnih događaja u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije, te bolesnike treba pažljivije nadzirati zbog mogućih znakova toksičnosti pri uvođenju liječenja i tijekom faze titracije doze (vidjeti dio 4.8).

Sigurnost u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije nije ustanovljena. Ne preporučuje se primjenjivati lijek Venclyxto bolesnicima s teškim oštećenjem jetrene funkcije.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Venclyxto u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Venclyxto filmom obložene tablete namijenjene su za peroralnu primjenu. Bolesnike treba uputiti da tablete progutaju cijele, s vodom, približno u isto vrijeme svaki dan. Tablete treba uzimati uz obrok kako bi se izbjegao rizik od nedostatne djelotvornosti (vidjeti dio 5.2). Tablete se ne smiju žvakati, drobiti ni lomiti prije gutanja.

Tijekom faze titracije doze, venetoklaks treba uzimati ujutro kako bi se olakšalo laboratorijsko praćenje.

Tijekom liječenja venetoklaksom treba izbjegavati proizvode od grejpa, gorke naranče (sorta Seville) i zvjezdasto voće (karambolu).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena sa snažnim inhibitorima CYP3A pri uvođenju liječenja i tijekom faze titracije doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Istodobna primjena pripravaka koji sadrže gospinu travu (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Sindrom lize tumora

U bolesnika s prethodno liječenim KLL-om i velikim opterećenjem tumorskom masom, pri liječenju lijekom Venclyxto zabilježen je sindrom lize tumora, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom.

Venclyxto može uzrokovati brzo smanjenje tumora i stoga predstavlja rizik od TLS-a tijekom početne 5-tjedne faze titracije doze. Promjene u vrijednostima elektrolita koje odgovaraju TLS-u i zahtijevaju neodgodivo zbrinjavanje mogu nastupiti već 6 do 8 sati nakon prve doze venetoklaksa i pri svakom povećanju doze.

Rizik od TLS-a je kontinuirano stanje koje se temelji na većem broju faktora, uključujući komorbiditete. Bolesnici s velikim opterećenjem tumorskom masom (npr. bilo kojim limfnim čvorom promjera ≥ 5 cm ili visokim apsolutnim brojem limfocita ≥ 25 x 109/l) imaju veći rizik od TLS-a pri uvođenju venetoklaksa. Smanjena bubrežna funkcija (CrCl < 80 ml/min) dodatno povećava taj rizik. Potrebno je procijeniti rizik u bolesnika i primijeniti odgovarajuću profilaksu za TLS, uključujući hidraciju i lijekove za hiperuricemiju. Treba nadzirati biokemijske parametre krvi i odmah korigirati sva odstupanja od normalnih vrijednosti. Ako je potrebno, doziranje treba privremeno prekinuti (vidjeti dio 4.2). Kako se ukupan rizik povećava, potrebno je uvesti i intenzivnije mjere (intravensku hidraciju, česte kontrole, hospitalizaciju). Treba slijediti upute za „Prevenciju sindroma lize tumora“ (vidjeti dio 4.2).

Istodobna primjena lijeka Venclyxto sa snažnim ili umjerenim inhibitorima CYP3A povećava izloženost venetoklaksu i može povećati rizik od TLS-a pri uvođenju liječenja i tijekom faze titracije doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3). Također, inhibitori P-gp-a ili BCRP-a mogu povećati izloženost venetoklaksu (vidjeti dio 4.5).

Neutropenija

U bolesnika liječenih venetoklaksom prijavljena je neutropenija 3. ili 4. stupnja. Tijekom cijelog razdoblja liječenja treba kontrolirati kompletnu krvnu sliku. U bolesnika s teškom neutropenijom preporučuje se privremeni prekid primjene ili smanjenje doze (vidjeti dio 4.2). Treba razmotriti potporne mjere, uključujući primjenu antimikrobnih lijekova kod pojave bilo kakvih znakova infekcije.

Cijepljenje

Sigurnost i djelotvornost cijepljenja živim atenuiranim cjepivima tijekom ili nakon terapije venetoklaksom nisu ispitivane. Živa cjepiva ne smiju se primjenjivati tijekom liječenja, a ni nakon njega do normalizacije broja B-stanica.

Induktori CYP3A

Istodobna primjena induktora CYP3A4 može smanjiti izloženost venetoklaksu, što za posljedicu ima rizik od nedostatne djelotvornosti. Treba izbjegavati istodobnu primjenu venetoklaksa i snažnih ili umjerenih induktora CYP3A4 (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visoko učinkovitu metodu kontracepcije dok uzimaju venetoklaks (vidjeti dio 4.6).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Venetoklaks se pretežno metabolizira putem CYP3A.

Lijekovi koji mogu povećati plazmatske koncentracije venetoklaksa

Inhibitori CYP3A

Istodobna primjena ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A, P-gp-a i BCRP-a, u dozi od 400 mg jedanput na dan tijekom 7 dana u 11 bolesnika povećala je Cmax venetoklaksa 2,3 puta, a AUC

6,4 puta. Predviđa se da će istodobna primjena venetoklaksa s drugim snažnim inhibitorima CYP3A4 povećati AUC venetoklaksa u prosjeku 5,8 do 7,8 puta.

Istodobna primjena venetoklaksa sa snažnim inhibitorima CYP3A (npr. ketokonazolom, ritonavirom, klaritromicinom, itrakonazolom, vorikonazolom, posakonazolom) pri uvođenju liječenja i tijekom faze titracije doze kontraindicirana je zbog povećanog rizika od TLS-a (vidjeti dio 4.3).

Treba izbjegavati istodobnu primjenu venetoklaksa s umjerenim inhibitorima CYP3A (npr. eritromicinom, ciprofloksacinom, diltiazemom, flukonazolom, verapamilom) pri uvođenju liječenja i tijekom faze titracije doze. Treba razmotriti druge mogućnosti liječenja. Ako se umjeren inhibitor CYP3A mora primijeniti, početnu dozu venetoklaksa i doze tijekom faze titracije (vidjeti dio 4.2) treba smanjiti za najmanje 50%. Bolesnike treba pažljivije nadzirati zbog mogućih znakova i simptoma TLS-a.

U bolesnika koji su završili fazu titracije doze i primaju stabilnu dnevnu dozu venetoklaksa, dozu venetoklaksa treba smanjiti za 50% pri istodobnoj primjeni s umjerenim inhibitorima CYP3A te

za 75% pri istodobnoj primjeni sa snažnim inhibitorima CYP3A. Bolesnike treba pažljivije nadzirati zbog mogućih znakova toksičnosti, a možda će biti potrebno dodatno prilagoditi dozu. Dozu venetoklaksa koja se koristila prije uvođenja inhibitora CYP3A treba ponovno uvesti 2 do 3 dana nakon prekida primjene inhibitora (vidjeti dio 4.2).

Tijekom liječenja venetoklaksom potrebno je izbjegavati proizvode od grejpa, gorke naranče (sorta Seville) i zvjezdasto voće (karambolu) jer oni sadrže inhibitore CYP3A.

Inhibitori P-gp-a i BCRP-a

Venetoklaks je supstrat P-gp-a i BCRP-a. Istodobna primjena rifampina, inhibitora P-gp-a, u jednokratnoj dozi od 600 mg u 11 zdravih ispitanika, povećala je Cmax venetoklaksa za 106%, a AUCza 78%. Treba izbjegavati istodobnu primjenu venetoklaksa s inhibitorima P-gp-a i BCRP-a pri uvođenju liječenja i tijekom faze titracije doze; ako se inhibitor P-gp-a i BCRP-a mora primijeniti, bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog mogućih znakova toksičnosti (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji mogu smanjiti plazmatske koncentracije venetoklaksa

Induktori CYP3A

Istodobna primjena rifampina, snažnog induktora CYP3A, u dozi od 600 mg jedanput na dan tijekom 13 dana u 10 zdravih ispitanika smanjila je Cmax venetoklaksa za 42%, a AUCza 71%. Treba izbjegavati istodobnu primjenu lijeka Venclyxto sa snažnim induktorima CYP3A (npr. karbamazepinom, fenitoinom, rifampinom) ili umjerenim induktorima CYP3A (npr. bosentanom, efavirenzom, etravirinom, modafinilom, nafcilinom). Treba razmotriti druge mogućnosti liječenja koje manje induciraju CYP3A. Primjena pripravaka koji sadrže gospinu travu kontraindicirana je tijekom liječenja venetoklaksom jer može smanjiti njegovu djelotvornost (vidjeti dio 4.3).

Lijekovi koji smanjuju želučanu kiselinu

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, lijekovi koji smanjuju želučanu kiselinu (npr. inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2-receptora, antacidi) ne utječu na bioraspoloživost venetoklaksa.

Sekvestranti žučne kiseline

Istodobna primjena sekvestranata žučne kiseline s venetoklaksom se ne preporučuje jer to može smanjiti apsorpciju venetoklaksa. Ako se sekvestrant žučne kiseline mora primijeniti istodobno s venetoklaksom, potrebno je slijediti upute u Sažetku opisa svojstava lijeka za taj sekvestrant žučne kiseline kako bi se smanjio rizik od interakcije, a venetoklaks treba primijeniti najmanje 4 – 6 sati nakon sekvestranta.

Lijekovi čija se plazmatska koncentracija može promijeniti uslijed djelovanja venetoklaksa

Varfarin

U ispitivanju interakcija s drugim lijekovima, provedenom u tri zdrava dobrovoljca, primjena jednokratne doze venetoklaksa od 400 mg zajedno s 5 mg varfarina povećala je Cmax i AUCR-varfarina i S-varfarina za 18 do 28%. Budući da se venetoklaks nije primjenjivao do postizanja stanja dinamičke ravnoteže, preporučuje se pažljivo pratiti internacionalni normalizirani omjer (engl. international normalized ratio, INR) u bolesnika koji primaju varfarin.

Supstrati P-gp-a, BCRP-a i prijenosnika OATP1B1

Venetoklaks je inhibitor P-gp-a, BCRP-a i prijenosnika OATP1B1 in vitro. Treba izbjegavati istodobnu primjenu supstrata P-gp-a ili BCRP-a uskog terapijskog indeksa (npr. digoksina, dabigatrana, everolimusa, sirolimusa) i lijeka Venclyxto.

Ako se mora primijeniti supstrat P-gp-a ili BCRP-a uskog terapijskog indeksa, treba ga primjenjivati uz oprez. Kod peroralne primjene supstrata P-gp-a ili BCRP-a osjetljivog na inhibiciju u probavnom sustavu (npr. dabigatraneksetilata), razmak između njegove primjene i primjene venetoklaksa treba biti što veći kako bi se minimizirala moguća interakcija.

Ako se statin (supstrat prijenosnika OATP) primjenjuje istodobno s venetoklaksom, preporučuje se pažljivo praćenje toksičnosti izazvane statinom.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena

Žene trebaju izbjegavati trudnoću dok uzimaju Venclyxto i još najmanje 30 dana nakon završetka liječenja. Stoga žene reproduktivne dobi moraju koristiti visoko učinkovite mjere kontracepcije tijekom uzimanja venetoklaksa i još 30 dana nakon završetka liječenja. Trenutno nije poznato može li venetoklaks smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva, pa žene koje koriste hormonske kontraceptive trebaju dodatno koristiti i mehaničku kontracepciju.

Trudnoća

Prema ispitivanjima embriofetalne toksičnosti na životinjama (vidjeti dio 5.3), venetoklaks može naškoditi plodu kada se primjenjuje u trudnica.

Nema odgovarajućih i dobro kontroliranih podataka o primjeni venetoklaksa u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Primjena venetoklaksa ne preporučuje se tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste visoko učinkovitu kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se venetoklaks ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko.

Ne može se isključiti rizik za dijete.

Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja lijekom Venclyxto.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku venetoklaksa na plodnost ljudi. Sudeći prema toksičnosti za testise u pasa pri klinički relevantnim razinama izloženosti, liječenje lijekom Venclyxto može smanjiti plodnost muškaraca (vidjeti dio 5.3). Prije započinjanja liječenja, u nekih bolesnika muškog spola može se razmotriti savjetovanje o pohrani sperme.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Venclyxto ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U nekih bolesnika koji su uzimali Venclyxto prijavljen je umor, što treba uzeti u obzir pri ocjenjivanju bolesnikove sposobnosti upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost lijeka Venclyxto temelji se na objedinjenim podacima prikupljenima u 296 bolesnika liječenih venetoklaksom u dvama ispitivanjima faze 2 i jednom ispitivanju faze 1. Sveukupno su ispitivanja uključivala bolesnike s prethodno liječenim KLL-om, uključujući 188 bolesnika s delecijom 17p i 92 bolesnika koja nisu odgovorila na liječenje inhibitorom signalnih puteva B-staničnih receptora. Bolesnici su liječeni monoterapijom lijekom Venclyxto u dozi od 400 mg jedanput na dan nakon titracije doze prema rasporedu.

Najčešće nuspojave (≥ 20%) bilo kojeg stupnja u bolesnika koji su primali Venclyxto bile su neutropenija/smanjen broj neutrofila, proljev, mučnina, anemija, infekcija gornjih dišnih putova, umor, hiperfosfatemija, povraćanje i konstipacija.

Najčešće prijavljene ozbiljne nuspojave (≥ 2%) bile su pneumonija, febrilna neutropenija i TLS.

Tablični popis nuspojava

Učestalost nuspojava prijavljenih uz Venclyxto sažeto je prikazana u Tablici 3. Nuspojave u nastavku navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su definirane kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 3: Nuspojave prijavljene u bolesnika s KLL-om liječenih lijekom Venclyxto

 

Učestalost (svi

Nuspojava

Organski sustav

stupnjevi)

(N=296)

Infekcije i infestacije

vrlo često

infekcija gornjih dišnih putova

često

pneumonija

 

infekcija mokraćnih putova

 

 

 

vrlo često

neutropenija

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

 

anemija

 

febrilna neutropenija

sustava

često

 

 

 

limfopenija

 

 

 

 

 

 

vrlo često

hiperfosfatemija

Poremećaji metabolizma i

 

sindrom lize tumora

 

hiperkalijemija

prehrane

često

hiperuricemija

 

 

 

 

hipokalcijemija

 

 

proljev

Poremećaji probavnog

vrlo često

povraćanje

sustava

mučnina

 

 

 

konstipacija

Opći poremećaji i reakcije

vrlo često

umor

na mjestu primjene

 

 

Pretrage

često

povišene vrijednosti kreatinina u krvi

Prekid liječenja i smanjenja doze zbog nuspojava

Do prekida liječenja zbog nuspojava došlo je u 9,1% bolesnika.

Do prilagodbi doze zbog nuspojava došlo je u 11,8% bolesnika.

Opis odabranih nuspojava

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora važan je identificiran rizik pri uvođenju liječenja lijekom Venclyxto. U početnim ispitivanjima faze 1 provedenima radi određivanja doze, koja su imala kraću (2 do 3 tjedna) fazu titracije i višu početnu dozu, incidencija TLS-a iznosila je 13% (10/77; 5 laboratorijski utvrđenih TLS-a; 5 klinički manifestnih slučajeva TLS-a), uključujući 2 događaja sa smrtnim ishodom i

3 događaja akutnog zatajenja bubrega, od kojih je 1 zahtijevao dijalizu.

Rizik od TLS-a smanjen je nakon revizije režima doziranja i promjena u mjerama profilakse i praćenja. U kliničkim ispitivanjima venetoklaksa, bolesnici s bilo kojim mjerljivim limfnim čvorom

10 cm ili oni koji su imali i apsolutan broj limfocita ≥ 25 x 109/l i bilo koji mjerljiv limfni čvor

5 cm bili su hospitalizirani kako bi se omogućila intenzivnija hidracija i praćenje tijekom prvog dana primjene doze od 20 mg i doze od 50 mg tijekom faze titracije (vidjeti dio 4.2).

U 122 bolesnika s KLL-om koji su započeli liječenje dnevnom dozom od 20 mg koja se zatim tijekom 5 tjedana povećavala do dnevne doze od 400 mg, stopa TLS-a iznosila je 3%. Svi događaji bili su laboratorijski utvrđeni TLS (odstupanja laboratorijskih vrijednosti koja su ispunjavala ≥ 2 od sljedećih kriterija u razmaku manjem od 24 sata: kalij > 6 mmol/l, mokraćna kiselina > 476 µmol/l, kalcij

< 1,75 mmol/l ili fosfor > 1,5 mmol/l; ili su prijavljeni kao događaji TLS-a), a nastupili su u bolesnika koji su imali limfni(e) čvor(ove) ≥ 5 cm ili apsolutni broj limfocita ≥ 25 x 109/l. U tih bolesnika nije opažen TLS s kliničkim posljedicama poput akutnog zatajenja bubrega, srčanih aritmija ili iznenadne smrti i/ili napadaja. Svi su bolesnici imali CrCl ≥ 50 ml/min.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Ne postoji specifičan protulijek za venetoklaks. Bolesnike u kojih dođe do predoziranja treba pažljivo nadzirati i treba uvesti odgovarajuće potporno liječenje. Tijekom faze titracije doze, liječenje treba privremeno prekinuti i pažljivo nadzirati bolesnike zbog mogućih znakova i simptoma TLS-a (vrućice, zimice, mučnine, povraćanja, smetenosti, nedostatka zraka, napadaja, nepravilnih otkucaja srca, tamne ili mutne mokraće, neuobičajenog umora, boli u mišićima ili zglobovima, boli u abdomenu i distenzije abdomena), kao i drugih toksičnosti (vidjeti dio 4.2). S obzirom na velik volumen distribucije venetoklaksa i njegovo opsežno vezivanje za proteine, malo je vjerojatno da će dijaliza u značajnoj mjeri ukloniti venetoklaks.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: ostali antineoplastici, ATK oznaka: L01XX52

Mehanizam djelovanja

Venetoklaks je snažan, selektivan inhibitor antiapoptotskog proteina B-staničnog limfoma 2 (engl. B-cell lymphoma 2, BCL-2). Dokazana je prekomjerna ekspresija BCL-2 u stanicama KLL-a, u kojima posreduje u preživljenju tumorskih stanica, i povezuje se s rezistencijom na kemoterapeutike. Venetoklaks se vezuje izravno na utor koji veže BH3 proteina BCL-2 te tako istiskuje proapoptotske proteine koji sadrže motiv BH3, kao što je BIM, kako bi započeo permeabilizaciju vanjske membrane mitohondrija, aktivaciju kaspaze i programiranu staničnu smrt. U nekliničkim je ispitivanjima venetoklaks pokazao citotoksičnu aktivnost u tumorskim stanicama koje prekomjerno eksprimiraju BCL-2.

Farmakodinamički učinci

Elektrofiziologija srca

Učinak višestrukih doza lijeka Venclyxto do 1200 mg jedanput na dan na QTc interval ocjenjivao se u otvorenom ispitivanju s jednom skupinom, provedenom u 176 bolesnika. Venclyxto nije utjecao na QTc interval i nije bilo povezanosti između izloženosti venetoklaksu i promjena QTc intervala.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Bolesnici s KLL-om koji imaju deleciju 17p ili mutaciju gena TP53

Sigurnost i djelotvornost lijeka Venclyxto u 107 bolesnika s prethodno liječenim KLL-om s delecijom 17p ocjenjivale su se u otvorenom, multicentričnom ispitivanju s jednom skupinom (M13-982).

Bolesnici su slijedili raspored titracije doze u trajanju od 4 do 5 tjedana, počevši dozom od 20 mg koja se zatim povećavala na 50 mg, 100 mg, 200 mg i naposljetku 400 mg jedanput na dan. Bolesnici su nastavili primati Venclyxto u dozi od 400 mg jedanput na dan do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Medijan dobi iznosio je 67 godina (raspon: 37 do 85 godina);

65% bolesnika bili su muškarci, a 97% bijelci. Medijan vremena od dijagnoze iznosio je 6,8 godina (raspon: 0,1 do 32 godine; N=106). Medijan broja prethodnih terapija za KLL bio je 2 (raspon:

1 do 10 terapija); 49,5% prethodno se liječilo nukleozidnim analogom, 38% rituksimabom, a 94% alkilirajućim lijekom (uključujući 33% bolesnika koji su prethodno liječeni bendamustinom). Na početku ispitivanja, 53% bolesnika imalo je jedan ili više čvorova ≥ 5 cm, dok ih je 51% imalo apsolutan broj limfocita ≥ 25 x 109/l. Među bolesnicima je njih 37% (34/91) bilo refraktorno na fludarabin, 81% (30/37) imalo je nemutiran gen IgVH, dok je njih 72% (60/83) imalo mutaciju gena TP53. Medijan trajanja liječenja u trenutku ocjenjivanja iznosio je 12 mjeseci (raspon:

0 do 22 mjeseca).

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva na temelju smjernica radne skupine koju je sponzorirao Nacionalni institut za rak (engl. National Cancer Institute-sponsored Working Group, NCI-WG), koje je ažurirala Međunarodna radionica za kroničnu limfocitnu leukemiju (engl.

International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia, IWCLL) (2008.). Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 4. Prikazani su podaci o djelotvornosti za 107 bolesnika za koje su podaci prikupljani do 30. travnja 2015. Dodatno je uključen još 51 bolesnik u proširenu kohortu za ispitivanje sigurnosti. Djelotvornost prema ocjeni ispitivača prikazana je za 158 bolesnika za koje su se podaci prikupljali do kasnijeg datuma 10. lipnja 2016. Medijan vremena provedenog u liječenju za 158 bolesnika iznosio je 17 mjeseci (raspon: 0 do 34 mjeseci).

Tablica 4: Stopa ukupnog odgovora i trajanje odgovora u bolesnika s prethodno liječenim KLL-om i delecijom 17p (ispitivanje M13-982)

Mjera ishoda

Ocjena IRC-a

Ocjena ispitivača

 

(N=107)a

(N=158)b

Završni datum prikupljanja

30. travnja 2015.

10. lipnja 2016.

podataka

 

 

ORR, %

(95% CI)

(70,5; 86,6)

(69,9; 83,5)

CR + CRi, %

nPR, %

PR, %

Trajanje odgovora, mjeseci,

NP

27,5 (26,5; NP)

medijan (95% CI)

 

 

PFS, % (95% CI)

 

 

12-mjesečna procjena

72 (61,8; 79,8)

77 (69,1; 82,6)

24- mjesečna procjena

ND

52 (43, 61)

PFS, mjeseci, medijan

NP

27,2 (21,9; NP)

(95% CI)

 

 

TTR, mjeseci, medijan (raspon)

0,8 (0,1-8,1)

1,0 (0,5-4,4)

 

 

 

aJedan bolesnik nije imao deleciju 17p.

bUključuje 51 dodatnog bolesnika iz proširene kohorte za ispitivanje sigurnosti.

CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; CR (engl. complete remission) = potpuna remisija; CRi (engl. complete remission with incomplete marrow recovery) = potpuna remisija uz nepotpun oporavak koštane srži; IRC ( engl. independent review committee) = neovisno ocjenjivačko povjerenstvo; nPR (engl. nodular PR) = nodularna djelomična remisija; ND = nije dostupno; NP = nije postignuto; PFS (engl. progression-free survival) = preživljenje bez progresije bolesti; PR (engl. partial remission) = djelomična remisija; TTR (engl. time to first response) = vrijeme do prvog odgovora.

Minimalna rezidualna bolest (engl. minimal residual disease, MRD) ocjenjivala se protočnom citometrijom u 93 od 158 bolesnika koji su liječenjem lijekom Venclyxto postigli potpunu remisiju, potpunu remisiju uz nepotpun oporavak koštane srži ili djelomičnu remisiju uz ograničenu preostalu bolest. Negativan nalaz na MRD definirao se kao rezultat manji od 0,0001 (< 1 stanice KLL-a na

104 leukocita u uzorku). Dvadeset i sedam posto bolesnika (42/158) imalo je negativan nalaz na MRD u perifernoj krvi, uključujući 16 bolesnika koji su imali negativan nalaz na MRD i u koštanoj srži.

Bolesnici s KLL-om koji nisu odgovorili na liječenje inhibitorom signalnih puteva B-staničnih receptora

Djelotvornost i sigurnost lijeka Venclyxto u bolesnika s KLL-om koji su prethodno bili liječeni ibrutinibom ili idelalisibom, ali nisu odgovorili na terapiju tim lijekovima, ocjenjivale su se u otvorenom, multicentričnom, nerandomiziranom ispitivanju faze 2 (M14-032). Bolesnici su primali venetoklaks prema preporučenom rasporedu titracije doze. Bolesnici su nastavili primati Venclyxto u dozi od 400 mg jedanput na dan do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

U trenutku završetka prikupljanja podataka, 64 bolesnika bila su uključena u ispitivanje i liječena venetoklaksom. Njih 43 prethodno je primalo terapiju ibrutinibom (skupina A), dok je 21 bolesnik prethodno primao terapiju idelalisibom (skupina B). U skupini A je 93% (39/42) bolesnika doživjelo relaps ili bilo refraktorno na ibrutinib, a u skupini B je 67% (14/21) bolesnika doživjelo relaps ili bilo refraktorno na idelalisib. Medijan dobi iznosio je 67 godina (raspon: 48 do 85 godina); 75% bolesnika bili su muškarci, a 92% bijelci. Medijan vremena od dijagnoze iznosio je 8,7 godina (raspon:

0,3 do 18,5 godina; N=48). Kromosomske aberacije bile su delecija 11q (30%, 19/62), delecija 17p (36%, 23/61), mutacija gena TP53 (26%, 16/61) i nemutirani gen IgVH (86%, 36/42). Na početku ispitivanja, 41% bolesnika imalo je jedan ili više čvorova ≥ 5 cm, dok ih je 37,5% imalo apsolutni broj limfocita ≥ 25 x 109/l. Medijan broja prethodnih onkoloških terapija bio je 4 (raspon: 1 do 12) u bolesnika liječenih ibrutinibom te 3 (raspon: 1 do 11) u bolesnika liječenih idelalisibom. Ukupno je 69% bolesnika prethodno primalo nukleozidni analog, 88% rituksimab, 31% druga monoklonska protutijela, a 86% alkilirajući lijek (uključujući 42% bolesnika liječenih bendamustinom). Medijan trajanja liječenja lijekom Venclyxto u trenutku ocjene iznosio je 11,7 mjeseci (raspon: 0,1 do

17,9 mjeseci).

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je ORR prema NCI-WG smjernicama koje je ažurirao IWCLL. Ocjene odgovora provedene su u 8. tjednu, 24. tjednu i svakih 12 tjedana nakon toga.

Tablica 5: Rezultati za djelotvornost prema ocjeni ispitivača u bolesnika koji nisu odgovorili na liječenje inhibitorom signalnih puteva B-staničnih receptora (ispitivanje M14-032).

 

Skupina A

Skupina B

Ukupno

 

(bolesnici bez

(bolesnici bez

(N=64)

 

odgovora na

odgovora na idelalisib)

 

 

ibrutinib)

(N=21)

 

 

(N=43)

 

 

ORR, %

(95% CI)

(51,5; 80,9)

(34; 78,2)

(51,1; 75,7)

CR + CRi, %

nPR, %

PR, %

PFS, % (95% CI)

 

 

 

6-mjesečna procjena

88 (73,7; 94,9)

90 (66,2; 97,5)

89 (78; 94,5)

12-mjesečna procjena

69 (50,9; 81,8)

84 (57,2; 94,6)

72 (56,6; 82,4)

TTR, mjeseci, medijan

1,6

1,7

1,6

(raspon)

(1,6-11)

(1,6-8,1)

(1,6-11)

Status delecije 17p/mutacije gena TP53

 

 

ORR, % (95% CI)

 

 

 

Da

(n=21)

(n=2)

 

62 (38,4; 81,9)

100 (15,8; 100)

 

Ne

(n=22)

(n=19)

 

73 (49,8; 89,3)

53 (28,9; 75,6)

 

CI = interval pouzdanosti; CR = potpuna remisija; CRi = potpuna remisija uz nepotpun oporavak koštane srži; nPR = nodularna djelomična remisija; ORR = stopa ukupnog odgovora; PFS = preživljenje bez progresije bolesti; PR = djelomična remisija; TTR = vrijeme do prvog odgovora.

Podatke o djelotvornosti dodatno je ocijenio IRC, pri čemu je utvrđen objedinjen ORR od 67% (skupina A: 70%; skupina B: 62%). Jedan je bolesnik (koji nije odgovorio na liječenje

ibrutinibom) postigao potpunu remisiju uz nepotpun oporavak koštane srži. Za bolesnike s delecijom 17p/mutacijom gena TP53, ORR je iznosio 71% (15/21) (95% CI: 47,8; 88,7) u skupini A i 50% (1/2) (95% CI: 1,3; 98,7) u skupini B. Za bolesnike bez delecije 17p/mutacije gena TP53, ORR je iznosio 68% (15/22) (95% CI: 45,1; 86,1) u skupini A i 63% (12/19) (95% CI: 38,4; 83,7) u skupini B.

Medijan PFS-a i trajanja odgovora nisu dosegnuti uz medijan praćenja od približno 12 mjeseci u skupini A i 9 mjeseci u skupini B.

Dvadeset i pet posto (16/64) bolesnika imalo je negativan nalaz na MRD u perifernoj krvi, uključujući jednog bolesnika koji je imao negativan nalaz na MRD i u koštanoj srži.

Stariji bolesnici

Među 107 bolesnika kod kojih se ocjenjivala djelotvornost u ispitivanju M13-982, njih 57% bilo je u dobi od 65 ili više godina. Među 64 bolesnika kod kojih se ocjenjivala djelotvornost u ispitivanju M14-032, njih 64% bilo je u dobi od 65 ili više godina.

Među 296 bolesnika kod kojih se ocjenjivala sigurnost u 3 otvorena ispitivanja, njih 57% bilo je u dobi od 65 ili više godina.

Sveukupno nisu opažene razlike u sigurnosti i djelotvornosti između starijih i mlađih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Venclyxto u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje KLL-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon višestruke peroralne primjene, maksimalna plazmatska koncentracija venetoklaksa postignuta je 5 – 8 sati nakon primjene doze. AUC venetoklaksa u stanju dinamičke ravnoteže povećavao se proporcionalno u rasponu doza od 150 do 800 mg. Kod primjene uz obrok s niskim udjelom masnoća, srednja vrijednost (± standardno odstupanje) Cmax i AUC24 venetoklaksa u stanju dinamičke ravnoteže uz dozu od 400 mg jedanput na dan iznosila je 2,1 ± 1,1 μg/ml odnosno 32,8 ± 16,9 μg•h/ml.

Učinak hrane

Primjena uz obrok s niskim udjelom masnoća povećala je izloženost venetoklaksu približno 3,4 puta, dok je primjena uz obrok s visokim udjelom masnoća povećala izloženost venetoklaksu

5,1 do 5,3 puta u usporedbi s primjenom natašte. Preporučuje se primjenjivati venetoklaks uz obrok (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Venetoklaks se u velikoj mjeri vezuje za humane proteine u plazmi, pa udio nevezanog lijeka u plazmi kod raspona koncentracija od 1 do 30 µM (0,87 – 26 µg/ml) iznosi < 0,01. Srednja vrijednost omjera distribucije između krvi i plazme iznosila je 0,57. Procjena prividnog volumena distribucije (Vdss/F) venetoklaksa u populaciji bolesnika kretala se od 256 do 321 l.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro pokazala su da se venetoklaks pretežno metabolizira putem enzima citokroma P450 CYP3A4. Kao glavni metabolit u plazmi identificiran je M27, čije je inhibicijsko djelovanje na BCL-2 najmanje 58 puta manje od djelovanja venetoklaksa in vitro.

Ispitivanja interakcija in vitro

Istodobna primjena sa supstratima CYP-a i UGT-a

Ispitivanja in vitro pokazala su da venetoklaks nije ni inhibitor ni induktor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ni CYP3A4 pri klinički značajnim koncentracijama. Venetoklaks je slab inhibitor CYP2C8, CYP2C9 i UGT1A1 in vitro, ali se ne predviđa da bi mogao uzrokovati klinički značajnu inhibiciju. Venetoklaks nije inhibitor UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ni UGT2B7.

Istodobna primjena sa supstratima/inhibitorima prijenosnika

Venetoklaks je supstrat P-gp-a i BCRP-a, kao i inhibitor P-gp-a i BCRP-a te slab inhibitor prijenosnika OATP1B1 in vitro (vidjeti dio 4.5). Ne očekuje se da će venetoklaks inhibirati prijenosnike OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ili MATE2K pri klinički značajnim koncentracijama.

Eliminacija

Populacijska procjena za poluvijek eliminacije terminalne faze venetoklaksa iznosila je približno 26 sati. Venetoklaks pokazuje minimalnu kumulaciju, uz omjer kumulacije od 1,30 do 1,44. Nakon jednokratne peroralne primjene 200 mg radioaktivno označenog [14C]-venetoklaksa zdravim ispitanicima, > 99,9% doze pronađeno je u fecesu, a < 0,1% doze izlučilo se kroz mokraću unutar

9 dana. Nepromijenjen venetoklaks činio je 20,8% primijenjene radioaktivne doze koja se izlučila kroz feces. Farmakokinetika venetoklaksa ne mijenja se s vremenom.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila 219 ispitanika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (CrCl ≥ 60 i < 90 ml/min), 86 ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije

(CrCl ≥ 30 i < 60 ml/min) i 217 ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom (CrCl ≥ 90 ml/min), izloženost venetoklaksu u ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije slična je onoj u ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom. Farmakokinetika venetoklaksa nije se ispitivala u ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CrCl < 30 ml/min) ni bolesnika na dijalizi (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila 74 ispitanika s blagim oštećenjem jetrene funkcije, 7 ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije i 442 ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom, izloženost venetoklaksu slična je u ispitanika s blagim i umjerenim oštećenjem jetrene funkcije i onih s normalnom jetrenom funkcijom. Blago oštećenje jetrene funkcije definiralo se kao normalna vrijednost ukupnog bilirubina i vrijednost aspartat transaminaze (AST) > gornje granice normale (GGN) ili ukupni bilirubin > 1,0 – 1,5 x GGN, umjereno oštećenje jetrene funkcije kao ukupni bilirubin > 1,5 – 3 x GGN, a teško oštećenje jetrene funkcije kao ukupni bilirubin

> 3,0 x GGN. Farmakokinetika venetoklaksa nije se ispitivala u ispitanika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.2).

Učinci dobi, spola i tjelesne težine

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, dob, spol i tjelesna težina ne utječu na klirens venetoklaksa.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksičnosti primijećene u ispitivanjima venetoklaksa na životinjama uključivale su o dozi ovisna smanjenja broja limfocita i mase crvenih krvnih stanica. Oba su učinka bila reverzibilna nakon prestanka primjene venetoklaksa, a broj limfocita vratio se na normalnu vrijednost 18 tjedana nakon liječenja. Primijećeni su učinci i na B-stanice i na T-stanice, ali najznačajnija smanjenja zabilježena su kod B-stanica.

Venetoklaks je uzrokovao i nekrozu pojedinačnih stanica u različitim tkivima, uključujući žučni mjehur i egzokrino tkivo gušterače, bez dokaza narušavanja cjelovitosti tkiva ili disfunkcije organa; ti su nalazi bili minimalne do blage težine.

Nakon približno 3 mjeseca svakodnevne primjene u pasa, venetoklaks je uzrokovao progresivnu promjenu boje dlake u bijelu, zbog gubitka melaninskog pigmenta u dlaci.

Kancerogenost/genotoksičnost

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti venetoklaksa.

Venetoklaks nije bio genotoksičan u testu mutagenosti na bakterijama, testu kromosomskih aberacija in vitro i u mikronukleusnom testu na miševima in vivo. Metabolit M27 bio je negativan na genotoksičnost u testu mutagenosti na bakterijama i testu kromosomskih aberacija.

Reproduktivna toksičnost

Nisu primijećeni učinci na plodnost u ispitivanjima utjecaja na plodnost i rani razvoj embrija u mužjaka i ženki miševa. Primijećena je toksičnost za testise (gubitak zametnih stanica) u ispitivanjima opće toksičnosti u pasa pri razinama izloženosti od 0,5 do 18 x izloženost [AUC] koja se postiže u ljudi kod primjene preporučene doze. Nije dokazana reverzibilnost tog učinka.

U ispitivanjima embriofetalnog razvoja u miševa, venetoklaks je bio povezan s povećanim brojem postimplantacijskih gubitaka i smanjenjem tjelesne težine ploda pri razinama izloženosti 1,1 x izloženost [AUC] koja se postiže u ljudi kod primjene preporučene doze. U kunića je venetoklaks uzrokovao toksičnost za majku, ali ne i toksičnost za fetus pri razinama izloženosti 0,1 x izloženost[AUC] koja se postiže u ljudi kod primjene preporučene doze.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Venclyxto 10 mg filmom obložene tablete

Jezgra tablete kopovidon, K-28

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) polisorbat 80 (E433)

natrijev stearilfumarat

kalcijev hidrogenfosfat, bezvodni (E341 (ii))

Film ovojnica

željezov oksid, žuti (E172) polivinilni alkohol (E1203) titanijev dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521) talk (E553b)

Venclyxto 50 mg filmom obložene tablete

Jezgra tablete kopovidon, K-28

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) polisorbat 80 (E433)

natrijev stearilfumarat

kalcijev hidrogenfosfat, bezvodni (E341 (ii))

Film ovojnica

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, crni (E172) polivinilni alkohol (E1203) titanijev dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521)

talk (E553b)

Venclyxto 100 mg filmom obložene tablete:

Jezgra tablete kopovidon, K-28

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) polisorbat 80 (E433)

natrijev stearilfumarat

kalcijev hidrogenfosfat, bezvodni (E341 (ii))

Film ovojnica

željezov oksid, žuti (E172) polivinilni alkohol (E1203) titanijev dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521) talk (E553b)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Venclyxto filmom obložene tablete dolaze u blisterima od PVC/PE/PCTFE plastike i aluminijske folije sadržavajući 1,2 ili 4 filmom obložene tablete.

Venclyxto 10 mg tablete

Filmom obložene tablete dolaze u kutijama koje sadrže 10 ili 14 tableta.

Venclyxto 50 mg tablete

Filmom obložene tablete dolaze u kutijama koje sadrže 5 ili 7 tableta.

Venclyxto 100 mg tablete

Filmom obložene tablete dolaze u kutijama koje sadrže 7 ili 14 tableta; ili u višestrukom pakiranju koje sadrži 112 tableta (4 x 28).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

AbbVie Ltd

Vanwall Road

Maidenhead

SL6 4UB

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/16/1138/001 (10 mg, 10 tableta)

EU/1/16/1138/002 (10 mg, 14 tableta)

EU/1/16/1138/003 (50 mg, 5 tableta)

EU/1/16/1138/004 (50 mg, 7 tableta)

EU/1/16/1138/005 (100 mg 7 tableta)

EU/1/16/1138/006 (100 mg, 14 tableta)

EU/1/16/1138/007 (100 mg, 112 (4 x 28) tableta)

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 5. prosinca 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept