Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vfend (voriconazole) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J02AC03

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaVfend
ATK šifraJ02AC03
Tvarvoriconazole
ProizvođačPfizer Limited

Sadržaj članka

1.NAZIV LIJEKA

VFEND 50 mg filmom obložene tablete

VFEND 200 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 50 ili 200 mg vorikonazola.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

VFEND 50 mg filmom obložene tablete

Jedna tableta sadrži 63,42 mg laktoze hidrata.

VFEND 200 mg filmom obložene tablete

Jedna tableta sadrži 253,675 mg laktoze hidrata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

VFEND 50 mg filmom obložene tablete

Bijela ili gotovo bijela okrugla tableta s utisnutom oznakom "Pfizer" na jednoj i "VOR50" na suprotnoj.

VFEND 200 mg filmom obložene tablete

Bijela ili gotovo bijela tableta u obliku kapsule s utisnutom oznakom “Pfizer” na jednoj i “VOR200” na suprotnoj.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

VFEND je antimikotik širokog spektra iz skupine triazola i namijenjen je za primjenu u odraslih i djece u dobi od 2 ili više godina u sljedećim indikacijama:

liječenje invazivne aspergiloze.

liječenje kandidemije u bolesnika koji nemaju neutropeniju.

liječenje ozbiljnih invazivnih infekcija uzrokovanih kandidom (uključujući C. krusei) rezistentnih na flukonazol.

liječenje ozbiljnih gljivičnih infekcija uzrokovanih vrstama iz rodova Scedosporium i Fusarium.

VFEND treba primjenjivati prvenstveno u bolesnika s progresivnim, moguće i po život opasnim infekcijama.

Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija u visokorizičnih primatelja alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT, engl. hematopoietic stem cell transplant).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Poremećaje elektrolita poput hipokalijemije, hipomagnezijemije i hipokalcijemije treba nadzirati i po potrebi korigirati prije započinjanja i tijekom liječenja vorikonazolom (vidjeti dio 4.4).

VFEND je dostupan i u obliku praška za otopinu za infuziju od 200 mg, praška i otapala za otopinu za infuziju od 200 mg i praška za oralnu suspenziju od 40 mg/ml.

Liječenje

Odrasli

Liječenje mora započeti primjenom odgovarajuće udarne doze intravenskog ili peroralnog oblika lijeka VFEND, kako bi se već prvog dana dosegle koncentracije lijeka u plazmi približne onima u stanju dinamičke ravnoteže. S obzirom na visoku bioraspoloživost lijeka nakon peroralne primjene (96%; vidjeti dio 5.2), moguće je prelaziti s intravenske na peroralnu primjenu i obrnuto kada je to klinički indicirano.

Detaljne upute o preporučenom doziranju nalaze se u sljedećoj tablici:

 

Intravenski

Peroralno

 

 

Bolesnici tjelesne

Bolesnici tjelesne

 

 

težine 40 kg i više*

težine manje od

 

 

 

40 kg*

Udarna doza

6 mg/kg svakih

400 mg svakih

200 mg svakih

(prva 24 sata)

12 sati

12 sati

12 sati

 

 

 

 

Doza održavanja

4 mg/kg dvaput na

200 mg dvaput na

100 mg dvaput na

(nakon prva

dan

dan

dan

24 sata)

 

 

 

*Odnosi se također na bolesnike u dobi od 15 ili više godina

Trajanje liječenja

Trajanje liječenja mora biti što kraće ovisno o kliničkom i mikološkom odgovoru bolesnika. Dugotrajno izlaganje vorikonazolu duže od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva temeljitu procjenu koristi i rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Prilagodba doze (odrasli)

Ako bolesnik ne postiže zadovoljavajući odgovor na liječenje, peroralna doza održavanja može se povećati na 300 mg dvaput na dan. U bolesnika tjelesne težine manje od 40 kg peroralna doza se može povećati na 150 mg dvaput na dan.

Ako bolesnik ne podnosi liječenje tom povišenom dozom, treba smanjivati peroralnu dozu u koracima od 50 mg do doze održavanja od 200 mg dvaput na dan (odnosno 100 mg dvaput na dan u bolesnika tjelesne težine manje od 40 kg).

U slučaju primjene kao profilakse, pogledajte u nastavku.

Djeca (2 do < 12 godina) i mlađi adolescenti male tjelesne težine (12 do 14 godina i < 50 kg)

Vorikonazol se treba dozirati kao kod djece jer mlađi adolescenti mogu metabolizirati vorikonazol sličnije djeci nego odraslima.

Preporučeni režim doziranja je kako slijedi:

 

Intravenski

Peroralno

Udarna doza

9 mg/kg svakih 12 sati

Ne preporučuje se

(prva 24 sata)

 

 

Doza održavanja

 

9 mg/kg dvaput na dan

(nakon prva 24 sata)

8 mg/kg dvaput na dan

(maksimalna doza je 350 mg

 

 

dvaput na dan)

Napomena: Na temelju populacijske farmakokinetičke analize u 112 imunokompromitiranih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina te 26 imunokompromitiranih adolescenata u dobi od 12 do < 17 godina.

Preporučuje se započeti liječenje intravenskim režimom, a prelazak na peroralnu primjenu treba razmotriti tek kad dođe do značajnog kliničkog poboljšanja. Treba napomenuti da će intravenska doza od 8 mg/kg dovesti do približno dvostruke izloženosti vorikonazolu u odnosu na peroralnu dozu

od 9 mg/kg.

Preporuke za peroralno doziranje vorikonazola u djece temelje se na ispitivanjima u kojima se vorikonazol primjenjivao u obliku praška za oralnu suspenziju. Nije ispitana bioekvivalencija između praška za oralnu suspenziju i tableta u pedijatrijskoj populaciji. S obzirom na pretpostavljeno kratko vrijeme prolaska kroz probavni sustav u pedijatrijskih bolesnika, moguća je i razlika u apsorpciji tableta između pedijatrijskih i odraslih bolesnika. Stoga se u djece u dobi od 2 do < 12 godina preporučuje primjenjivati ovaj lijek u obliku oralne suspenzije.

Svi ostali adolescenti (12 do 14 godina i ≥ 50 kg; 15 do 17 godina neovisno o tjelesnoj težini)

Vorikonazol se treba dozirati kao kod odraslih.

Prilagodba doze (djeca [2 do <12 godina] i mlađi adolescenti male tjelesne težine [12 do 14 godina i <50 kg])

Ako bolesnik ne postiže zadovoljavajući odgovor na liječenje, doza se može povećavati u koracima od 1 mg/kg (ili u koracima od 50 mg ako je liječenje započelo maksimalnom peroralnom dozom od

350 mg). Ako bolesnik ne podnosi liječenje, treba smanjivati dozu u koracima od 1 mg/kg (ili u koracima od 50 mg ako je liječenje započelo maksimalnom peroralnom dozom od 350 mg).

Nije se ispitivala primjena u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina s oštećenjem jetre ili bubrega (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

Profilaksa u odraslih i djece

Profilaksu je potrebno započeti na dan transplantacije i smije se davati najviše 100 dana. Profilaksa treba trajati što kraće ovisno o riziku od nastanka invazivne gljivične infekcije definirane neutropenijom ili imunosupresijom. Smije se nastaviti najviše 180 dana nakon transplantacije u slučaju nastavka imunosupresije ili reakcije presatka protiv primatelja (GvHD) (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Preporučen režim doziranja za profilaksu isti je kao i za liječenje u odgovarajućim dobnim skupinama. Pogledajte tablice liječenja u gornjem tekstu.

Trajanje profilakse

Sigurnost i djelotvornost primjene vorikonazola duže od 180 dana nisu prikladno ispitivane u kliničkim ispitivanjima.

Upotreba vorikonazola u profilaksi duže od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva temeljitu procjenu omjera koristi i rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Sljedeće informacije odnose se i na liječenje i na profilaksu

Prilagodba doze

Pri upotrebi u profilaksi, prilagodba doze se ne preporučuje u slučaju izostanka djelotvornosti ili štetnih događaja povezanih s liječenjem. U slučaju štetnih događaja povezanih s liječenjem, treba

razmisliti o prekidu uzimanja vorikonazola i primjeni zamjenskih antimikotika (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Prilagodba doze u slučaju istodobne primjene

Fenitoin se smije istodobno primijeniti s vorikonazolom ako se doza održavanja vorikonazola poveća s 200 mg na 400 mg peroralno, dvaput na dan (100 mg na 200 mg peroralno, dvaput na dan u bolesnika tjelesne težine manje od 40 kg), vidjeti dijelove 4.4 i 4.5.

Ako je moguće, treba izbjegavati kombinaciju vorikonazola s rifabutinom. Međutim, ako je kombinacija prijeko potrebna, doza održavanja vorikonazola smije se povećati s 200 mg na 350 mg peroralno, dvaput na dan (100 mg na 200 mg peroralno, dvaput na dan u bolesnika tjelesne težine manje od 40 kg), vidjeti dijelove 4.4 i 4.5.

Efavirenz se smije istodobno primijeniti s vorikonazolom ako se doza održavanja vorikonazola poveća na 400 mg svakih 12 sati, a doza efavirenza smanji za 50%, tj. na 300 mg jedanput na dan. Kada se prekine liječenje vorikonazolom, treba ponovno uspostaviti početnu dozu efavirenza (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

Oštećenje bubrega ne utječe na farmakokinetiku peroralno primijenjenog vorikonazola. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu nakon peroralne primjene vorikonazola u bolesnika s blagim do teškim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2).

Vorikonazol se odstranjuje hemodijalizom klirensom od 121 ml/min. Tijekom četverosatne hemodijalize ne odstrani se dovoljna količina vorikonazola koja bi opravdavala prilagodbu doze.

Oštećenje jetre

Preporučuje se da se u bolesnika s blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pughov stadij A i B) koji dobivaju vorikonazol liječenje započne standardnom udarnom dozom, no da se doza održavanja prepolovi (vidjeti dio 5.2).

Vorikonazol nije ispitivan u bolesnika s teškom kroničnom cirozom jetre (Child-Pughov stadij C).

Podaci o sigurnosti VFEND-a u bolesnika s abnormalnim testovima funkcije jetre (aspartat transaminaza [AST], alanin transaminaza [ALT], alkalna fosfataza [AP] ili ukupan bilirubin > 5 puta od gornje granice normalne vrijednosti) su ograničeni.

Vorikonazol je povezan s povišenjem vrijednosti testova funkcije jetre i s kliničkim znakovima oštećenja jetre, kao što je žutica pa ga u bolesnika s teškim oštećenjem jetre treba primjenjivati samo ako korist od njegove primjene nadilazi mogući rizik. Bolesnike s teškim oštećenjem jetre mora se pomno nadzirati kako bi se uočila eventualna toksičnost lijeka (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka VFEND u djece mlađe od 2 godine nisu ustanovljene. Do sada dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1, ali ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Način primjene

VFEND filmom obložene tablete moraju se uzimati najmanje jedan sat prije ili jedan sat nakon obroka.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena sa supstratima enzima CYP3A4 terfenadinom, astemizolom, cisapridom, pimozidom i kinidinom, jer porast koncentracije ovih lijekova u plazmi može dovesti do produljenja QTc-intervala i u rijetkim slučajevima do pojave torsades de pointes (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s rifampicinom, karbamazepinom i fenobarbitalom, jer će navedeni lijekovi vjerojatno dovesti do značajnog smanjenja koncentracije vorikonazola u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena standardne doze vorikonazola s dozama efavirenza od 400 mg jedanput na dan ili više je kontraindicirana, jer efavirenz u toj dozi značajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi zdravih ispitanika. Vorikonazol također značajno povećava koncentraciju efavirenza u plazmi (vidjeti dio 4.5; za manje doze vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena s visokom dozom ritonavira (400 mg i više dvaput na dan), jer ritonavir u toj dozi značajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.5; za manje doze vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena s ergot alkaloidima (ergotamin, dihidroergotamin) koji su supstrati CYP3A4, jer porast njihove koncentracije u plazmi može dovesti do ergotizma (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena sa sirolimusom, jer će vorikonazol vjerojatno dovesti do značajnog povećanja koncentracije sirolimusa u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s gospinom travom (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preosjetljivost

Potreban je oprez kod propisivanja lijeka VFEND bolesnicima preosjetljivima na ostale azole (vidjeti i dio 4.8).

Srce i krvne žile

Vorikonazol se povezuje s produljenjem QTc-intervala. Opisani su rijetki slučajevi torsades de pointes u bolesnika koji su uzimali vorikonazol, a uz to su imali i neke dodatne faktore rizika, kao što su prethodna kardiotoksična kemoterapija, kardiomiopatija, hipokalijemija te istodobno uzimanje nekih lijekova koji su mogli pridonijeti nastanku torsades de pointes. Vorikonazol treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s potencijalno proaritmijskim stanjima, kao što su:

prirođeno ili stečeno produljenje QTc-intervala

kardiomiopatija, posebice ako je prisutno i zatajenje srca

sinusna bradikardija

postojeće simptomatske aritmije

istodobna primjena lijekova koji produljuju QTc-interval. Poremećaje elektrolita poput hipokalijemije, hipomagnezijemije i hipokalcijemije treba nadzirati i po potrebi korigirati prije početka i tijekom liječenja vorikonazolom (vidjeti dio 4.2). U ispitivanju provedenom u zdravih dobrovoljaca ispitivao se učinak vorikonazola na QTc-interval uz primjenu pojedinačnih doza i do 4 puta većih od uobičajene dnevne doze. Niti u jednog ispitanika nije primijećeno produljenje intervala iznad potencijalno značajne kliničke granice od 500 ms (vidjeti dio 5.1).

Hepatotoksičnost

U kliničkim ispitivanjima za vrijeme liječenja vorikonazolom zabilježeni su slučajevi ozbiljnih jetrenih reakcija (uključujući klinički hepatitis, kolestazu i fulminantno zatajenje jetre, neke sa smrtnim ishodom). Primijećeno je da se jetrene reakcije pojavljuju prvenstveno u bolesnika s ozbiljnim popratnim bolestima (pretežno s malignim hematološkim bolestima). U bolesnika u kojih

nisu uočeni dodatni faktori rizika zabilježene su uglavnom prolazne jetrene reakcije, uključujući hepatitis i žuticu. Obično je nakon prekida terapije došlo do oporavka funkcije jetre (vidjeti dio 4.8).

Praćenje funkcije jetre

U bolesnika koji uzimaju VFEND mora se pažljivo pratiti hepatotoksičnost. Kliničko zbrinjavanje treba uključivati laboratorijsku procjenu funkcije jetre (osobito AST-a i ALT-a) na samom početku uzimanja lijeka VFEND i zatim barem svaki tjedan tijekom prvog mjeseca uzimanja. Liječenje bi trebalo trajati što je kraće moguće, međutim ako se ono temelji na procjeni koristi i rizika, liječenje se nastavlja (vidjeti dio 4.2), a učestalost praćenja se može smanjiti na mjesečne provjere ako nema promjena u testovima funkcije jetre.

Ako testovi funkcije jetre postanu značajno povišeni, mora se prekinuti uzimanje lijeka VFEND, osim ako medicinska procjena rizika i koristi liječenja za bolesnika opravdava nastavak korištenja.

Praćenje funkcije jetre treba provoditi i u djece i odraslih.

Ozbiljne kožne nuspojave

Fototoksičnost

Uz to, VFEND se povezuje s fototoksičnošću, uključujući reakcije kao što su pjege, lentigo, aktinička keratoza i pseudoporfirija. Preporučuje se da svi bolesnici tijekom primjene lijeka VFEND, uključujući djecu, izbjegavaju izlaganje izravnoj sunčevoj svjetlosti te koriste zaštitnu odjeću i sredstva za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom (SPF).

Karcinom skvamoznih stanica kože (SCC, engl. squamous cell carcinoma)

Karcinom skvamoznih stanica kože prijavljen je u bolesnika od kojih su neki prethodno prijavili fototoksične reakcije. Ako se pojavi fototoksična reakcija, treba zatražiti savjet multidisciplinarnog tima, razmotriti prekid primjene lijeka VFEND i primjenu zamjenskih antimikotika te bolesnika uputiti dermatologu. Ako se, usprkos tome, nastavlja primjena lijeka VFEND, dermatološku procjenu treba provoditi sistematično i redovito, kako bi se omogućila rana detekcija i liječenje premalignih lezija. VFEND treba ukinuti ako se identificiraju premaligne lezije kože ili karcinom skvamoznih stanica (vidjeti odjeljak u nastavku Dugotrajno liječenje).

Eksfolijativne kožne reakcije

Tijekom primjene lijeka VFEND javljale su se reakcije poput Stevens-Johnsonovog sindroma. Pojavi li se osip, bolesnika treba pomno nadzirati te prekinuti liječenje lijekom VFEND ako se lezije pogoršaju.

Dugotrajno liječenje

Dugotrajno izlaganje (liječenje ili profilaksa) duže od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva temeljitu procjenu omjera koristi i rizika pa stoga liječnici trebaju razmotriti treba li ograničiti izloženost lijeku VFEND (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Karcinom skvamoznih stanica kože (SCC) prijavljen je u vezi s dugotrajnim liječenjem lijekom VFEND.

Neinfektivni periostitis s povišenim vrijednostima fluorida i alkalne fosfataze prijavljen je u transplantiranih bolesnika. Ako se u bolesnika razvije bol u skeletu, a radiološki nalazi upućuju na periostitis, nakon multidisciplinarnog savjetovanja treba razmotriti prekid primjene lijeka VFEND.

Nuspojave vezane uz vid

Prijavljeni su slučajevi produljenih nuspojava vezanih uz vid koje uključuju zamagljen vid, optički neuritis i papiloedem (vidjeti dio 4.8).

Bubrežne nuspojave

Tijekom primjene lijeka VFEND u teških je bolesnika zamijećeno akutno zatajenje bubrega. Tijekom liječenja vorikonazolom bolesnici će vjerojatno istodobno primati neki nefrotoksičan lijek i imati popratnu bolest koja može dovesti do slabljenja bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.8).

Nadzor bubrežne funkcije

Bolesnike treba nadzirati zbog mogućeg poremećaja bubrežne funkcije. To uključuje laboratorijske pretrage, a naročito određivanje vrijednosti kreatinina u serumu.

Nadzor funkcije gušterače

Bolesnike, pogotovo djecu, u kojih postoje faktori rizika za razvoj akutnog pankreatitisa (npr. nedavna kemoterapija, transplantacija hematopoetskih matičnih stanica) treba pomno nadzirati tijekom liječenja lijekom VFEND. Pri ovakvom kliničkom stanju može se razmotriti praćenje vrijednosti amilaze ili lipaze u serumu.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost vorikonazola u pedijatrijskih ispitanika mlađih od dvije godine nisu ustanovljene (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Vorikonazol je indiciran u pedijatrijskih bolesnika u dobi

od 2 ili više godina. Kod pedijatrijske populacije primijećena je veća učestalost povišenih enzima jetre (vidjeti dio 4.8). Funkciju jetre je potrebno pratiti i u djece i u odraslih. Bioraspoloživost nakon peroralne primjene može biti ograničena u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina ako imaju malapsorpciju ili premalu tjelesnu težinu za dob. U takvim se slučajevima preporučuje intravenska primjena vorikonazola.

Ozbiljne kožne nuspojave (uključujući SCC)

Učestalost fototoksičnih reakcija veća je u pedijatrijskoj populaciji. Budući je prijavljen razvoj SCC-a, obavezne su stroge mjere fotozaštite u ovoj populaciji bolesnika. U djece s lezijama uzrokovanim fotostarenjem, kao što su lentigo ili pjege, preporučuje se izbjegavanje sunca i dermatološki kontrolni pregledi čak i nakon prekida liječenja.

Profilaksa

U slučaju štetnih događaja povezanih s liječenjem (hepatotoksičnost, teške kožne reakcije uključujući fototoksičnost i SCC, teški ili produženi poremećaji vida i periostitis) treba razmisliti o prekidu liječenja vorikonazolom i primjeni zamjenskih antimikotika.

Fenitoin (supstrat CYP2C9 i snažan induktor CYP450)

Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije fenitoina kada ga se primjenjuje istodobno s vorikonazolom. Treba izbjegavati istodobnu primjenu vorikonazola i fenitoina, osim u slučajevima kada korist nadilazi rizik (vidjeti dio 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor i supstrat CYP3A4)

Kada se vorikonazol primjenjuje istodobno s efavirenzom, dozu vorikonazola treba povećati na 400 mg svakih 12 sati, a dozu efavirenza smanjiti na 300 mg svaka 24 sata (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.5).

Rifabutin (snažan induktor CYP450)

Preporučuje se pažljivo praćenje kompletne krvne slike i nuspojava rifabutina (npr. uveitisa) kada ga se primjenjuje istodobno s vorikonazolom. Treba izbjegavati istodobnu primjenu vorikonazola i rifabutina, osim u slučajevima kada korist nadilazi rizik (vidjeti dio 4.5).

Ritonavir (snažan induktor CYP450; inhibitor i supstrat CYP3A4)

Treba izbjegavati istodobnu primjenu vorikonazola i niske doze ritonavira (100 mg dvaput na dan) osim ako se procijeni da omjer koristi i rizika za bolesnika opravdava primjenu vorikonazola (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Everolimus (supstrat CYP3A4, supstrat P-glikoproteina):

Ne preporučuje se istodobna primjena vorikonazola s everolimusom jer se očekuje da će vorikonazol značajno povisiti koncentracije everolimusa. Trenutno nema dovoljno podataka da bi se mogle dati preporuke za doziranje u tom slučaju (vidjeti dio 4.5).

Metadon (supstrat CYP3A4)

Budući da je nakon istodobne primjene s vorikonazolom došlo do povećanja razine metadona, kod istodobne primjene metadona i vorikonazola preporučuju se česte kontrole zbog mogućih nuspojava i toksičnih učinaka metadona, uključujući produljenje QTc-intervala. Možda će biti potrebno smanjiti dozu metadona (vidjeti dio 4.5).

Opijati kratkog djelovanja (supstrati CYP3A4)

Kada se primjenjuju istodobno s vorikonazolom, treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i ostalih kratkodjelujućih opijata koji imaju strukturu sličnu alfentanilu i metaboliziraju se pomoću CYP3A4 (npr. sufentanil) (vidjeti dio 4.5). Budući da je poluvijek alfentanila četverostruko produljen pri istodobnoj primjeni alfentanila s vorikonazolom, a u neovisnom je objavljenom ispitivanju istodobna primjena vorikonazola s fentanilom rezultirala povećanjem prosječnog AUC0-∞ fentanila, možda će biti potrebne česte kontrole zbog mogućih nuspojava povezanih s opijatima (uključujući dulji nadzor respiratorne funkcije).

Opijati dugog djelovanja (supstrati CYP3A4)

Treba razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opijata dugog djelovanja koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. hidrokodon) kada se primjenjuju istodobno s vorikonazolom. Možda će biti potrebne česte kontrole zbog mogućih nuspojava povezanih s opijatima (vidjeti dio 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)

Istodobna primjena peroralnog vorikonazola i peroralnog flukonazola dovela je do značajnog povećanja vrijednosti Cmax i AUCτ vorikonazola u zdravih ispitanika. Nije utvrđeno koja bi smanjena doza i/ili učestalost primjene vorikonazola i flukonazola poništila ovaj učinak. Preporučuje se nadzor kako bi se uočile nuspojave povezane s vorikonazolom ako se vorikonazol primjenjuje redom nakon liječenja flukonazolom (vidjeti dio 4.5).

VFEND tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Vorikonazol se metabolizira putem izoenzima citokroma P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 i inhibira njihovu aktivnost. Inhibitori ovih izoenzima mogu povisiti, a njihovi induktori sniziti koncentraciju vorikonazola u plazmi, a vorikonazol potencijalno može povećati plazmatske koncentracije lijekova koji se metaboliziraju putem navedenih izoenzima citokroma P450.

Ako nije navedeno drugačije, ispitivanja interakcija s drugim lijekovima provedena su u zdravih odraslih muškaraca, uz višekratnu primjenu peroralne doze vorikonazola od 200 mg dvaput na dan do postizanja stanja dinamičke ravnoteže. Ti su rezultati važni i za druge populacije i puteve primjene.

Vorikonazol treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji produljuju QTc-interval. Istodobna je primjena kontraindicirana kada postoji mogućnost da će vorikonazol povećati plazmatske koncentracije lijekova koji se metaboliziraju pomoću izoenzima CYP3A4 (određeni antihistaminici, kinidin, cisaprid, pimozid) (vidjeti u nastavku i dio 4.3).

Tablica interakcija

Interakcije između vorikonazola i drugih lijekova navedene su u sljedećoj tablici (oznaka "QD" znači jedanput na dan, "BID" dvaput na dan, "TID" triput na dan, a "ND" znači da nije određeno). Smjer strelice kod svakog farmakokinetičkog parametra određen je ovisno o tome nalazi li se vrijednost koja predstavlja 90%-tni interval pouzdanosti omjera geometrijske sredine unutar (↔), ispod (↓) ili iznad

(↑) granica raspona od 80-125%. Zvjezdicom (*) je označena dvosmjerna interakcija. AUC označava

područje ispod krivulje koncentracija: vrijeme tijekom intervala doziranja, AUCt područje ispod krivulje od početne, nulte točke do vremena kad se izmjerila prva koncentracija lijeka, a AUC0- područje ispod krivulje od početne, nulte točke do beskonačnosti.

Interakcije su u tablici prikazane sljedećim redoslijedom: kontraindikacije, one koje zahtijevaju prilagodbu doze i pažljivo kliničko i/ili biološko praćenje te na kraju one kod kojih nema značajnije farmakokinetičke interakcije, ali mogu biti od kliničkog interesa za ovo terapijsko područje.

Lijek

Interakcija

Preporuke za istodobnu

[Mehanizam interakcije]

Promjene geometrijske sredine

primjenu

 

(%)

 

Astemizol, cisaprid, pimozid,

Iako nije ispitivano, povišene

Kontraindicirana (vidjeti

kinidin i terfenadin

koncentracije ovih lijekova u plazmi

[supstrati CYP3A4]

mogu dovesti do produljenja

dio 4.3)

 

QTc-intervala, a u rijetkim

 

 

slučajevima i do torsades de pointes.

 

Karbamazepin i barbiturati

Iako nije ispitivano, karbamazepin i

Kontraindicirana (vidjeti

dugog djelovanja (npr.

barbiturati dugog djelovanja

fenobarbital, mefobarbital)

vjerojatno će značajno sniziti

dio 4.3)

[snažni induktori CYP450]

koncentracije vorikonazola u

 

 

plazmi.

 

Efavirenz (nenukleozidni

 

 

inhibitor reverzne transkriptaze)

 

 

[induktor CYP450; inhibitor i

 

Primjena standardnih doza

supstrat CYP3A4]

Efavirenz Cmax 38%

 

vorikonazola s dozama efavirenza

Efavirenz 400 mg QD,

Efavirenz AUC 44%

od 400 mg QD ili više je

primijenjeno istodobno s

Vorikonazol Cmax 61%

kontraindicirana (vidjeti

vorikonazolom u dozi od 200

Vorikonazol AUC 77%

dio 4.3).

mg BID*

 

Vorikonazol se smije primijeniti

 

 

 

U usporedbi s dozom efavirenza od

istodobno s efavirenzom ako se

 

600 mg QD:

doza održavanja vorikonazola

 

Efavirenz Cmax

povisi na 400 mg BID, a doza

Efavirenz 300 mg QD,

Efavirenz AUC 17%

efavirenza snizi na 300 mg QD.

 

Kad se prekine liječenje

primijenjeno istodobno s

U usporedbi s dozom vorikonazola

vorikonazolom, treba se vratiti na

vorikonazolom u dozi od

od 200 mg BID:

početnu dozu efavirenza (vidjeti

400 mg BID*

Vorikonazol Cmax 23%

dijelove 4.2 i 4.4).

 

Vorikonazol AUC 7%

 

Ergot alkaloidi (npr. ergotamin i

Iako nije ispitivano, primjena

Kontraindicirana (vidjeti

dihidroergotamin)

vorikonazola vjerojatno će povisiti

[supstrati CYP3A4]

koncentracije ergot alkaloida u

dio 4.3)

 

plazmi i dovesti do ergotizma.

 

Lijek

Interakcija

Preporuke za istodobnu

[Mehanizam interakcije]

Promjene geometrijske sredine

primjenu

 

(%)

 

Rifabutin

 

 

[snažan induktor CYP450]

 

Istodobnu primjenu vorikonazola

 

Vorikonazol Cmax 69%

300 mg QD

i rifabutina treba izbjegavati, osim

 

Vorikonazol AUC 78%

kad korist nadilazi rizik liječenja.

 

 

Doza održavanja vorikonazola

300 mg QD (primijenjeno

U usporedbi s dozom vorikonazola

može se povisiti na 5 mg/kg BID

istodobno s vorikonazolom u

od 200 mg BID,

intravenski, ili s 200 mg na

dozi od 350 mg BID)*

Vorikonazol Cmax 4%

350 mg BID peroralno (sa

 

Vorikonazol AUC 32%

100 mg na 200 mg BID peroralno

 

 

u bolesnika tjelesne težine manje

 

 

od 40 kg) (vidjeti dio 4.2).

 

Rifabutin Cmax 195%

Preporučuje se pažljivo praćenje

300 mg QD (primijenjeno

kompletne krvne slike i nuspojava

istodobno s vorikonazolom u

Rifabutin AUC 331%

rifabutina (npr. uveitisa) kada ga

dozi od 400 mg BID)*

U usporedbi s dozom vorikonazola

se primjenjuje istodobno s

 

od 200 mg BID,

vorikonazolom.

 

Vorikonazol Cmax 104%

 

 

Vorikonazol AUC 87%

 

 

 

 

Rifampicin (600 mg QD)

Vorikonazol Cmax 93%

Kontraindicirana (vidjeti

[snažan induktor CYP450]

Vorikonazol AUC 96%

dio 4.3)

Ritonavir (inhibitor proteaze)

 

 

[snažan induktor CYP450;

 

 

inhibitor i supstrat CYP3A4]

 

Istodobna primjena vorikonazola

 

Ritonavir Cmax i AUC ↔

 

i visokih doza ritonavira (400 mg

Visoka doza (400 mg BID)

Vorikonazol Cmax 66%

BID i više) je kontraindicirana

 

Vorikonazol AUC 82%

(vidjeti dio 4.3).

 

Ritonavir Cmax 25%

Istodobnu primjenu vorikonazola

Niska doza (100 mg BID)*

i niske doze ritonavira (100 mg

Ritonavir AUC 13%

BID) treba izbjegavati, osim kad

 

Vorikonazol Cmax 24%

procjena odnosa koristi i rizika za

 

Vorikonazol AUC 39%

bolesnika opravdava primjenu

 

 

vorikonazola.

Gospina trava

 

 

[induktor CYP450; induktor

U objavljenom neovisnom

Kontraindicirana (vidjeti

P-glikoproteina]

300 mg TID (primijenjeno

ispitivanju:

dio 4.3)

istodobno s jednom dozom

Vorikonazol AUC0-∞ 59%

 

vorikonazola od 400 mg)

 

 

Everolimus

Iako nije ispitivano, vorikonazol će

Istodobna primjena vorikonazola

[supstrat CYP3A4, supstrat

vjerojatno značajno povisiti

i everolimusa se ne preporučuje

P-glikoproteina]

koncentracije everolimusa u plazmi

jer se očekuje da bi vorikonazol

 

 

značajno povisio koncentracije

 

 

everolimusa (vidjeti dio 4.4).

Lijek

Interakcija

Preporuke za istodobnu

[Mehanizam interakcije]

Promjene geometrijske sredine

primjenu

 

(%)

 

Flukonazol (200 mg QD)

Vorikonazol Cmax 57%

Nije utvrđeno koja bi smanjena

[inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i

Vorikonazol AUC 79%

doza i/ili učestalost primjene

CYP3A4]

Flukonazol Cmax ND

vorikonazola i flukonazola

 

Flukonazol AUC ND

poništila ovaj učinak. Preporučuje

 

 

se nadzor kako bi se uočile

 

 

nuspojave povezane s

 

 

vorikonazolom ako se

 

 

vorikonazol primjenjuje nakon

 

 

liječenja flukonazolom.

Fenitoin

 

Istodobnu primjenu vorikonazola

[supstrat CYP2C9 i snažan

 

i fenitoina treba izbjegavati, osim

induktor CYP450]

 

kad korist nadilazi rizik liječenja.

 

Vorikonazol Cmax 49%

Preporučuje se pažljivo praćenje

300 mg QD

razine fenitoina u plazmi.

 

Vorikonazol AUC 69%

Fenitoin se može primjenjivati

 

 

 

Fenitoin Cmax 67%

istodobno s vorikonazolom ako se

 

doza održavanja vorikonazola

300 mg QD (primijenjeno

Fenitoin AUC 81%

povisi na 5 mg/kg BID

istodobno s vorikonazolom u

U usporedbi s dozom vorikonazola

intravenski, ili s 200 mg na

dozi od 400 mg BID)*

od 200 mg BID:

400 mg BID peroralno (sa

 

Vorikonazol Cmax 34%

100 mg na 200 mg BID peroralno

 

Vorikonazol AUC 39%

u bolesnika s manje od 40 kg)

 

 

(vidjeti dio 4.2).

Antikoagulansi

 

 

Varfarin (jedna doza od

Maksimalno produljenje

Preporučuje se pažljivo pratiti

30 mg, primijenjena istodobno

protrombinskog vremena bilo je

protrombinsko vrijeme ili druge

s vorikonazolom u dozi od

približno dvostruko.

primjerene testove

300 mg BID)

 

antikoagulacije te prema tome

[supstrat CYP2C9]

 

prilagođavati dozu

Drugi kumarinski lijekovi koji

Iako nije ispitivano, vorikonazol

antikoagulansa.

 

se uzimaju peroralno (npr.

može povisiti koncentracije

 

fenprokumon, acenokumarol)

kumarina u plazmi, što može

 

[supstrati CYP2C9 i CYP3A4]

produljiti protrombinsko vrijeme.

 

Benzodiazepini (npr.

Iako ova interakcija nije klinički

Treba razmotriti smanjenje doze

midazolam, triazolam,

ispitana, vorikonazol će vjerojatno

benzodiazepina.

alprazolam)

povisiti plazmatske koncentracije

 

[supstrati CYP3A4]

benzodiazepina koji se

 

 

metaboliziraju putem CYP3A4 i

 

 

time produljiti sedativni učinak.

 

Lijek

Interakcija

Preporuke za istodobnu

[Mehanizam interakcije]

Promjene geometrijske sredine

primjenu

 

(%)

 

Imunosupresivi

 

 

[supstrati CYP3A4]

U objavljenom neovisnom

Istodobna primjena vorikonazola

 

Sirolimus (jedna doza od

ispitivanju:

i sirolimusa je kontraindicirana

2 mg)

Sirolimus Cmax 6,6 puta

(vidjeti dio 4.3).

 

Sirolimus AUC0-∞ 11 puta

Kad se započinje primjena

 

 

 

Ciklosporin Cmax 13%

vorikonazola u bolesnika koji već

Ciklosporin (u primatelja

primaju ciklosporin, preporučuje

presatka bubrega stabilnog

Ciklosporin AUC 70%

se prepoloviti dozu ciklosporina i

stanja koji se dugotrajno liječe

 

pažljivo kontrolirati razinu

ciklosporinom)

 

ciklosporina. Povišene razine

 

 

ciklosporina povezuju se s

 

 

nefrotoksičnošću. Nakon prekida

 

 

primjene vorikonazola moraju se

 

 

pažljivo pratiti razine ciklosporina

 

 

i po potrebi povećati doza.

 

 

Kad se započinje primjena

 

 

vorikonazola u bolesnika koji već

 

 

primaju takrolimus, preporučuje

 

 

se smanjiti dozu takrolimusa na

 

 

jednu trećinu prijašnje doze i

 

Takrolimus Cmax 117%

pažljivo kontrolirati razinu

 

takrolimusa. Povišene razine

Takrolimus (jedna doza od

Takrolimus AUCt 221%

takrolimusa povezuju se s

0,1 mg/kg)

 

nefrotoksičnošću. Nakon prekida

 

 

primjene vorikonazola moraju se

 

 

pažljivo pratiti razine takrolimusa

 

 

i po potrebi povisiti doza.

Opijati dugog djelovanja

 

Treba razmotriti smanjenje doze

[supstrati CYP3A4]

 

oksikodona i drugih opijata dugog

 

U neovisnom objavljenom

djelovanja koji se metaboliziraju

Oksikodon (jedna doza od

ispitivanju:

pomoću CYP3A4 (npr.

10 mg)

Oksikodon Cmax 1,7-puta

hidrokodon). Možda će biti

 

Oksikodon AUC0-∞ 3,6-puta

potrebne česte kontrole zbog

 

 

mogućih nuspojava povezanih s

 

 

opijatima.

Metadon (32-100 mg QD)

R-metadon (aktivni) Cmax 31%

Preporučuju se česte kontrole

[supstrat CYP3A4]

R-metadon (aktivni) AUC 47%

zbog mogućih nuspojava i

 

S-metadon Cmax 65%

toksičnosti vezanih uz metadon,

 

S-metadon AUC 103%

uključujući produljenje QT-

 

 

intervala. Možda će biti potrebno

 

 

smanjiti dozu metadona.

Nesteroidni protuupalni lijekovi

 

Preporučuju se česte kontrole

(NSAIL)

 

zbog mogućih nuspojava i

[supstrati CYP2C9]

S-ibuprofen Cmax 20%

toksičnosti povezane s NSAIL-

 

om. Možda će biti potrebno

Ibuprofen (jedna doza od

S-ibuprofen AUC0-∞ 100%

smanjiti dozu NSAIL-a.

400 mg)

Diklofenak Cmax 114%

 

 

 

Diklofenak (jedna doza od

Diklofenak AUC0-∞ 78%

 

50 mg)

 

 

Lijek

Interakcija

Preporuke za istodobnu

[Mehanizam interakcije]

Promjene geometrijske sredine

primjenu

 

(%)

 

Omeprazol (40 mg QD)*

Omeprazol Cmax 116%

Ne preporučuje se prilagodba

[inhibitor CYP2C19; supstrat

Omeprazol AUC 280%

doze vorikonazola.

CYP2C19 i CYP3A4]

Vorikonazol Cmax 15%

 

 

Vorikonazol AUC 41%

Kad se započinje primjena

 

 

vorikonazola u bolesnika koji već

 

Vorikonazol može inhibirati i

primaju omeprazol u dozi od

 

metabolizam drugih inhibitora

40 mg ili većoj, preporučuje se

 

protonske pumpe koji su supstrati

prepoloviti dozu omeprazola.

 

CYP2C19, što može dovesti do

 

 

povećanja koncentracije tih lijekova

 

 

u plazmi.

 

Oralni kontraceptivi*

Etinilestradiol Cmax 36%

Preporučuje se nadzor zbog

[supstrat CYP3A4; inhibitor

Etinilestradiol AUC 61%

nuspojava povezanih s oralnim

CYP2C19]

Noretisteron Cmax 15%

kontraceptivima, koje mogu

Noretisteron/etinilestradiol

Noretisteron AUC 53%

nastupiti uz one povezane s

(1 mg/0,035 mg QD)

Vorikonazol Cmax 14%

primjenom vorikonazola.

 

Vorikonazol AUC 46%

 

Opijati kratkog djelovanja

 

Treba razmotriti smanjenje doze

[supstrati CYP3A4]

 

alfentanila, fentanila i drugih

 

 

opijata kratkog djelovanja

Alfentanil (jedna doza od

U objavljenom neovisnom

strukturno sličnih alfentanilu koji

20 μg/kg primijenjena

ispitivanju:

se metaboliziraju pomoću

istodobno s naloksonom)

Alfentanil AUC0-∞ 6 puta

CYP3A4 (npr. sufentanil).

 

 

Preporučuju se opsežne i česte

Fentanil (jedna doza od

 

kontrole zbog moguće depresije

5 g/kg)

U objavljenom neovisnom

disanja i drugih nuspojava

 

ispitivanju:

povezanih s opijatima.

 

Fentanil AUC0-∞ 1,34 puta

 

Statini (npr. lovastatin)

Iako ova interakcija nije klinički

Treba razmotriti smanjenje doze

[supstrati CYP3A4]

ispitana, vorikonazol će vjerojatno

statina.

 

povisiti plazmatske koncentracije

 

 

statina koji se metaboliziraju putem

 

 

CYP3A4, što može dovesti do

 

 

rabdomiolize.

 

Sulfonilureje (npr. tolbutamid,

Iako nije ispitivano, primjena

Preporučuje se pažljivo praćenje

glipizid, gliburid)

vorikonazola vjerojatno će povećati

razine glukoze u krvi. Treba

[supstrati CYP2C9]

koncentracije sulfonilureje u plazmi

razmotriti smanjenje doze

 

i izazvati hipoglikemiju.

sulfonilureje.

Vinka alkaloidi (npr. vinkristin i

Iako nije ispitivano, primjena

Treba razmotriti smanjenje doze

vinblastin)

vorikonazola vjerojatno će povećati

vinka alkaloida.

[supstrati CYP3A4]

koncentracije vinka alkaloida u

 

 

plazmi i dovesti do neurotoksičnosti.

 

Drugi inhibitori HIV proteaze

Interakcija nije klinički ispitana.

Možda će biti potrebno pomno

(npr. sakvinavir, amprenavir i

Ispitivanja in vitro pokazuju da

pratiti bolesnika zbog moguće

nelfinavir)*

vorikonazol može inhibirati

toksičnosti i/ili nedostatka

[supstrati i inhibitori CYP3A4]

metabolizam inhibitora HIV

djelotvornosti lijeka te eventualno

 

proteaze, ali i da inhibitori HIV

prilagoditi dozu.

 

proteaze također mogu inhibirati

 

 

metabolizam vorikonazola.

 

Lijek

Interakcija

Preporuke za istodobnu

[Mehanizam interakcije]

Promjene geometrijske sredine

primjenu

 

(%)

 

Ostali nenukleozidni inhibitori

Interakcija nije klinički ispitana.

Možda će biti potrebno pomno

reverzne transkriptaze (NNRTI)

Ispitivanja in vitro pokazuju da

pratiti bolesnika zbog moguće

(npr. delavirdin, nevirapin)*

NNRTI-i mogu inhibirati

toksičnosti i/ili nedostatka

[supstrati CYP3A4, inhibitori ili

metabolizam vorikonazola kao i da

djelotvornosti lijeka te eventualno

induktori CYP450]

vorikonazol može inhibirati

prilagoditi dozu.

 

metabolizam NNRTI-ja.

 

 

Nalazi o učinku efavirenza na

 

 

vorikonazol upućuju na to NNRTI

 

 

može inducirati metabolizam

 

 

vorikonazola.

 

Cimetidin (400 mg BID)

Vorikonazol Cmax 18%

Nije potrebna prilagodba doze.

[nespecifičan inhibitor CYP450

Vorikonazol AUC 23%

 

koji povisuje želučani pH]

 

 

Digoksin (0,25 mg QD)

Digoksin Cmax

Nije potrebna prilagodba doze.

[supstrat P-glikoproteina]

Digoksin AUC ↔

 

Indinavir (800 mg TID)

Indinavir Cmax

Nije potrebna prilagodba doze.

[inhibitor i supstrat CYP3A4]

Indinavir AUC ↔

 

 

Vorikonazol Cmax

 

 

Vorikonazol AUC ↔

 

Makrolidni antibiotici

 

Nije potrebna prilagodba doze.

Eritromicin (1 g BID)

Vorikonazol Cmax i AUC ↔

 

[inhibitor CYP3A4]

 

 

Azitromicin (500 mg QD)

Vorikonazol Cmax i AUC ↔

 

 

Nije poznat učinak vorikonazola ni

 

 

na eritromicin ni na azitromicin.

 

Mikofenolna kiselina (jedna

Mikofenolna kiselina Cmax

Nije potrebna prilagodba doze.

doza od 1 g)

Mikofenolna kiselina AUCt

 

[supstrat UDP-glukuronil

 

 

transferaze]

 

 

Prednizolon (jedna doza od

Prednizolon Cmax 11%

Nije potrebna prilagodba doze.

60 mg) [supstrat CYP3A4]

Prednizolon AUC0-∞ 34%

 

Ranitidin (150 mg BID)

Vorikonazol Cmax i AUC ↔

Nije potrebna prilagodba doze.

[povisuje želučani pH]

 

 

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema dostupnih odgovarajućih podataka o primjeni lijeka VFEND u trudnica.

Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalan rizik za ljude.

VFEND se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako korist liječenja za majku jasno ne nadilazi mogući rizik za plod.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi uvijek moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja.

Dojenje

Nije se ispitivalo izlučivanje vorikonazola u majčino mlijeko. Dojenje se mora prekinuti prije početka liječenja lijekom VFEND.

Plodnost

U istraživanjima na životinjama nisu zabilježeni štetni učinci na plodnost mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

VFEND umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Može izazvati prolazne i reverzibilne promjene vida, uključujući zamagljen vid, promijenjenu/pojačanu vidnu percepciju i/ili fotofobiju. Dok traju navedeni simptomi, bolesnici moraju izbjegavati potencijalno opasne radnje, kao što je upravljanje vozilima ili rukovanje strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil vorikonazola u odraslih temelji se na objedinjenoj bazi podataka o sigurnosti primjene u više od 2000 ispitanika (uključujući 1603 odrasla bolesnika u terapijskim kliničkim ispitivanjima) i dodatnih 270 odraslih ispitanika u ispitivanjima profilakse. Riječ je o heterogenoj populaciji sastavljenoj od bolesnika s malignim hematološkim bolestima, bolesnika s kandidijazom jednjaka i refraktornim gljivičnim infekcijama zaraženih virusom HIV-a, bolesnika bez neutropenije s kandidemijom ili aspergilozom te zdravih dobrovoljaca.

Najčešće prijavljene nuspojave bile su oštećenje vida, pireksija, osip, povraćanje, mučnina, proljev, glavobolja, periferni edem, abnormalne vrijednosti testova funkcije jetre, respiratorni distres i bol u abdomenu.

Nuspojave su općenito bile blage do umjereno teške. Nisu uočene klinički značajne razlike kad su se podaci o sigurnosti primjene analizirali s obzirom na dob, rasu ili spol.

Tablični prikaz nuspojava

S obzirom da je većina ispitivanja bila otvorenog tipa, u sljedećoj su tablici navedene nuspojave svih uzroka i kategorije učestalosti kod 1873 odrasle osobe iz kombiniranih terapeutskih (1603) i profilaktičkih (270) ispitivanja, razvrstane prema organskim sustavima.

Kategorije učestalosti izražene su kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često

(≥ 1/1000 i ≤ 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i ≤ 1/1000); vrlo rijetko (≤ 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Nuspojave prijavljene u ispitanika koji su primali vorikonazol:

Klasa

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Učestalost

organskih

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 i <

≥ 1/10 000 i <

nepoznata

sustava

 

i < 1/10

1/100

1/1000

(ne može se

 

 

 

 

 

procijeniti

 

 

 

 

 

iz

 

 

 

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

podataka)

 

 

 

 

 

 

Infekcije i

 

sinusitis

pseudomembransk

 

 

infestacije

 

 

i kolitis

 

 

 

 

 

 

 

 

Dobroćudne,

 

 

 

 

karcinom

zloćudne i

 

 

 

 

skvamoznih

nespecificiran

 

 

 

 

stanica*

e novotvorine

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

Klasa

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Učestalost

organskih

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 i <

≥ 1/10 000 i <

nepoznata

sustava

 

i < 1/10

1/100

1/1000

(ne može se

 

 

 

 

 

procijeniti

 

 

 

 

 

iz

 

 

 

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

podataka)

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

agranulocitoza1,

zatajenje koštane

diseminirana

 

krvi i limfnog

 

pancitopenija,

srži,

intravaskularna

 

sustava

 

trombocitopenija 2,

limfadenopatija,

koagulacija

 

 

 

leukopenija,

eozinofilija

 

 

 

 

anemija

 

 

 

Poremećaji

 

 

preosjetljivost

anafilaktoidna

 

imunološkog

 

 

 

reakcija

 

sustava

 

 

 

 

 

Endokrini

 

 

insuficijencija

hipertireoidizam

 

poremećaji

 

 

nadbubrežnih

 

 

 

 

 

žlijezda,

 

 

 

 

 

hipotireoidizam

 

 

Poremećaji

periferni edem

hipoglikemija,

 

 

 

metabolizma i

 

hipokalijemija,

 

 

 

prehrane

 

hiponatremija

 

 

 

Psihijatrijski

 

depresija,

 

 

 

poremećaji

 

halucinacije,

 

 

 

 

 

anksioznost,

 

 

 

 

 

nesanica, agitacija,

 

 

 

 

 

smetenost

 

 

 

Poremećaji

glavobolja

konvulzije,

edem mozga,

jetrena

 

živčanog

 

sinkopa, tremor,

encefalopatija4,

encefalopatija,

 

sustava

 

hipertonija3,

ekstrapiramidni

Guillain-

 

 

 

parestezija,

poremećaj5,

Barréov

 

 

 

somnolencija,

periferna

sindrom,

 

 

 

omaglica

neuropatija,

nistagmus

 

 

 

 

ataksija,

 

 

 

 

 

hipoestezija,

 

 

 

 

 

disgeuzija

 

 

Poremećaji

oštećenje

krvarenje u retini

poremećaj vidnog

atrofija vidnog

 

oka

vida6

 

živca7,

živca,

 

 

 

 

papiloedem8,

zamućenje

 

 

 

 

okulogirična kriza,

rožnice

 

 

 

 

diplopija, skleritis,

 

 

 

 

 

blefaritis

 

 

Poremećaji

 

 

hipoakuzija,

 

 

uha i labirinta

 

 

vrtoglavica, tinitus

 

 

 

 

 

 

 

 

Klasa

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Učestalost

organskih

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 i <

≥ 1/10 000 i <

nepoznata

sustava

 

i < 1/10

1/100

1/1000

(ne može se

 

 

 

 

 

procijeniti

 

 

 

 

 

iz

 

 

 

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

podataka)

 

 

 

 

 

 

Srčani

 

supraventrikularna

ventrikularna

torsades de

 

poremećaji

 

aritmija,

fibrilacija,

pointes,

 

 

 

tahikardija,

ventrikularne

kompletna

 

 

 

bradikardija

ekstrasistole,

atrioventrikularn

 

 

 

 

ventrikularna

a blokada,

 

 

 

 

tahikardija,

blokada

 

 

 

 

produljenje QT-

provodnog

 

 

 

 

intervala na EKG-

sustava srca,

 

 

 

 

u,

nodalni ritam

 

 

 

 

supraventrikularna

 

 

 

 

 

tahikardija

 

 

Krvožilni

 

hipotenzija,

tromboflebitis,

 

 

poremećaji

 

flebitis

limfangitis

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

respiratorni

akutni respiratorni

 

 

 

dišnog

distres9

sindrom, edem

 

 

 

sustava,

 

pluća

 

 

 

prsišta i

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

Poremećaji

proljev,

heilitis, dispepsija,

peritonitis,

 

 

probavnog

povraćanje,

konstipacija,

pankreatitis,

 

 

sustava

bol u

gingivitis

otečeni jezik,

 

 

 

abdomenu,

 

duodenitis,

 

 

 

mučnina

 

gastroenteritis,

 

 

 

 

 

glositis

 

 

Poremećaji

abnormalne

žutica, žutica

zatajenje jetre,

 

 

jetre i žuči

vrijednosti

kolestatska,

hepatomegalija,

 

 

 

testova

hepatitis10

kolecistitis,

 

 

 

funkcije jetre

 

kolelitijaza

 

 

Poremećaji

osip

eksfolijativni

Stevens-

toksična

kožni lupus

kože i

 

dermatitis,

Johnsonov

epidermalna

eritematodes

potkožnog

 

alopecija,

sindrom,

nekroliza, angio

*, pjege*,

tkiva

 

makulopapulozni

fototoksičnost,

edem, aktinička

lentigo*

 

 

osip, pruritus,

purpura, urtikarija,

keratoza*,

 

 

 

eritem

alergijski

multiformni

 

 

 

 

dermatitis,

pseudoporfirijsk

 

 

 

 

papularni osip,

i eritem,

 

 

 

 

makularni osip,

psorijaza,

 

 

 

 

ekcem

reakcija na koži

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

bol u leđima

artritis

 

periostitis*

mišićno-

 

 

 

 

 

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

akutno zatajenje

bubrežna

 

 

bubrega i

 

bubrega,

tubularna nekroza,

 

 

mokraćnog

 

hematurija

proteinurija,

 

 

Klasa

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Učestalost

organskih

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 i <

≥ 1/10 000 i <

nepoznata

sustava

 

i < 1/10

1/100

1/1000

(ne može se

 

 

 

 

 

procijeniti

 

 

 

 

 

iz

 

 

 

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

podataka)

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

nefritis

 

 

 

 

 

 

 

 

Opći

pireksija

bol u prsištu,

reakcija na mjestu

 

 

poremećaji i

 

edem lica11,

injekcije, bolest

 

 

reakcije na

 

astenija, zimica

nalik gripi

 

 

mjestu

 

 

 

 

 

primjene

 

 

 

 

 

Pretrage

 

povišene

povišene

 

 

 

 

vrijednosti

vrijednosti ureje u

 

 

 

 

kreatinina

krvi, povišene

 

 

 

 

 

vrijednosti

 

 

 

 

 

kolesterola

 

 

*Neželjeni događaji prijavljeni nakon stavljanja lijeka u promet.

1Uključuje febrilnu neutropeniju i neutropeniju.

2Uključuje imunu trombocitopeničnu purpuru.

3Uključuje zakočenost šije i tetaniju.

4Uključuje hipoksičnu-ishemičnu encefalopatiju i metaboličku encefalopatiju.

5Uključuje akatiziju i parkinsonizam.

6Vidjeti “Oštećenja vida” u dijelu 4.8.

7Produženi optički neuritis prijavljen je nakon stavljanja lijeka u promet. Vidjeti dio 4.4.

8Vidjeti dio 4.4.

9Uključuje teško disanje i teško disanje uslijed napora.

10Uključuje oštećenja jetre uzrokovana lijekovima, toksični hepatitis, hepatocelularne ozljede i hepatotoksičnost.

11Uključuje periorbitalni edem, edem usana i usne šupljine.

Opis odabranih nuspojava

Oštećenja vida

Oštećenja vida s vorikonazolom bila su vrlo česta u kliničkim ispitivanjima (uključujući zamagljeni vid, fotofobiju, kloropsiju, kromatopsiju, sljepoću za boje, cijanopsiju, poremećaj oka, halo vid, noćnu sljepoću, oscilopsiju, fotopsiju, svjetlucajuću skotomu, smanjenje oštrine vida, svjetlinu vida, ispade vidnog polja, skotome i ksanatopsiju). Ta su oštećenja vida bila prolazna i potpuno reverzibilna, a većina ih se spontano povukla u roku od 60 minuta te nisu primijećeni klinički značajni dugoročni poremećaji vida. Postoje dokazi o smanjenju intenziteta oštećenja vida kod primjene višekratnih doza vorikonazola. Oštećenja vida su uglavnom bila blaga, rijetko su dovela do prekida primjene lijeka i nisu bila povezana s dugoročnim posljedicama. Moguće je da su povezana s višim koncentracijama lijeka u plazmi i/ili višim dozama.

Mehanizam ovih reakcija nije poznat, iako je mjesto njihova nastanka najvjerojatnije u mrežnici. U zdravih je dobrovoljaca provedeno ispitivanje utjecaja vorikonazola na funkciju mrežnice, u kojem je vorikonazol uzrokovao smanjenje valnih amplituda elektroretinograma (ERG). ERG mjeri električne struje u mrežnici. Promjene na ERG-u nisu se pogoršavale tijekom 29 dana primjene lijeka i u cijelosti su se povukle nakon prestanka primjene vorikonazola.

Nakon što je lijek stavljen u promet bile su prijavljene produljene nuspojave vida (vidjeti dio 4.4).

Kožne reakcije

Kožne su reakcije bile vrlo česte u bolesnika liječenih vorikonazolom u kliničkim ispitivanjima, no to su bili bolesnici s ozbiljnim osnovnim bolestima koji su istodobno primali velik broj lijekova. U većini slučajeva radilo se o blagim do umjereno teškim osipima. Bolesnici su tijekom primjene lijeka VFEND razvijali ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (manje često), toksičnu epidermalnu nekrolizu (rijetko) i multiformni eritem (rijetko).

Ako se u bolesnika pojavi osip, treba ga pomno nadzirati te prekinuti primjenu lijeka VFEND u slučaju progresije lezija. Opisane su i reakcije fotoosjetljivosti, kao što su pjege, lentigo i aktinička keratoza, posebice tijekom dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.4).

Prijavljen je karcinom skvamoznih stanica na koži u bolesnika koji su liječeni lijekom VFEND kroz duži vremenski period, mehanizam još nije utvrđen (vidjeti dio 4.4).

Testovi funkcije jetre

Ukupna incidencija povećanja vrijednosti transaminaza >3 x ULN (ne nužno uključujući i nuspojavu) u ispitanika koji su u kliničkim ispitivanjima primali vorikonazol iznosila je 18,0% (319/1768) u odraslih i 25,8% (73/283) kod pedijatrijskih ispitanika koji su primili vorikonazol u kombiniranu terapeutsko-profilaktičku svrhu. Moguće je da su poremećaji testova funkcije jetre povezani s višim koncentracijama vorikonazola u plazmi i/ili višim dozama. Većina odstupanja vrijednosti parametara funkcije jetre se tijekom primjene lijeka normalizirala bez prilagodbe doze, ili nakon prilagodbe doze, uključujući i prekid primjene lijeka.

U bolesnika s drugim ozbiljnim osnovnim bolestima liječenje vorikonazolom se povezivalo sa slučajevima ozbiljne hepatotoksičnosti. Tu se ubrajaju slučajevi žutice, hepatitisa i zatajenja jetre sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Profilaksa

U otvorenom, usporednom, multicentričnom ispitivanju, u kojem su uspoređivani vorikonazol i itrakonazol kao primarna profilaksa u odraslih i u adolescentnih primatelja alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica, bez prethodne dokazane ili vjerojatne invazije gljivične infekcije, trajni prekid liječenja vorikonazolom zbog nuspojava prijavljen je u 39,3% ispitanika u usporedbi s 39,6% ispitanika u skupini koja je primala itrakonazol. Jetrene nuspojave izazvane liječenjem rezultirale su trajnim prekidom ispitivanog lijeka u 50 ispitanika (21,4%) liječenih vorikonazolom i 18 ispitanika (7,1%) liječenih itrakonazolom.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost vorikonazola ispitana je u 288 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina (169) i 12 do <18 godina (119) koji su primili vorikonazol kao profilaksu (183) ili terapiju (105) u kliničkim ispitivanjima. Sigurnost vorikonazola ispitana je također u 158 dodatnih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do <12 godina u programima milosrdne primjene lijeka. Općenito, sigurnosni profil vorikonazola u pedijatrijskoj populaciji bio je sličan onom u odraslih. Međutim, u odnosu na odrasle bolesnike, kod pedijatrijskih je bolesnika u kliničkim ispitivanjima, kao nuspojava, zabilježen trend povećanja učestalosti povišenog enzima jetre (14,2% povećanih tranzaminaza u pedijatrijskih bolesnika u odnosu na 5,3% kod odraslih). Podaci nakon stavljanja lijeka u promet upućuju na to da je u pedijatrijskoj populaciji moguća veća pojavnost kožnih reakcija (poglavito eritema) u odnosu na odrasle. U 22 bolesnika mlađa od 2 godine koja su dobivala vorikonazol u okviru programa milosrdne primjene lijeka zabilježene su sljedeće nuspojave (za koje se nije mogla isključiti povezanost s vorikonazolom): reakcija fotoosjetljivosti (1), aritmija (1), pankreatitis (1), povišenje vrijednosti bilirubina u krvi (1), povišenje vrijednosti jetrenih enzima (1), osip (1), papiloedem (1). Nakon stavljanja lijeka u promet u pedijatrijskih su bolesnika prijavljeni slučajevi pankreatitisa.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9.Predoziranje

Tijekom kliničkih ispitivanja zabilježena su 3 slučajna predoziranja. Sva 3 slučaja zabilježena su u pedijatrijskih bolesnika koji su dobili do 5 puta veću intravensku dozu vorikonazola od preporučene. Prijavljena je samo jedna nuspojava, i to fotofobija u trajanju od 10 minuta.

Antidot za vorikonazol nije poznat.

Vorikonazol se odstranjuje hemodijalizom klirensom od 121 ml/min. U slučaju predoziranja hemodijaliza može pomoći u odstranjivanju vorikonazola iz organizma.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antimikotici za sistemsku primjenu, derivati triazola. ATK oznaka: J02AC03

Mehanizam djelovanja

Vorikonazol je triazolski antimikotik. Primarni je način djelovanja vorikonazola inhibicija gljivičnim citokromom P450 posredovane demetilacije 14-alfa-lanosterola, što predstavlja ključni korak u biosintezi gljivičnog ergosterola. Akumulacija 14-alfa-metil sterola povezana je s posljedičnim nestajanjem ergosterola iz gljivične stanične membrane i može biti odgovorna za antifungalno djelovanje vorikonazola. Vorikonazol je pokazao veću selektivnost za enzime gljivičnog citokroma P450 nego za različite enzimske sustave citokroma P450 u sisavaca.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

U 10 ispitivanja s terapijskom primjenom lijeka medijan prosječnih plazmatskih koncentracija u pojedinačnih ispitanika u svim ispitivanjima bio je 2425 ng/ml (interkvartilni raspon od 1193 do 4380 ng/ml), dok je medijan maksimalnih plazmatskih koncentracija iznosio 3742 ng/ml (interkvartilni raspon od 2027 do 6302 ng/ml). Nije utvrđena pozitivna povezanost između prosječne, maksimalne ili minimalne koncentracije vorikonazola u plazmi i djelotvornosti lijeka u terapijskim ispitivanjima, niti je ta povezanost istražena u ispitivanjima profilakse.

Farmakokinetičko-farmakodinamičke analize podataka iz kliničkih ispitivanja otkrile su pozitivnu povezanost između koncentracija vorikonazola u plazmi i poremećaja testova funkcije jetre kao i poremećaja vida. Prilagodbe doze nisu istražene u ispitivanjima profilakse.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Vorikonazol pokazuje širok spektar antifungalne aktivnosti in vitro, sa snažnim djelovanjem protiv vrsta iz roda Candida (uključujući C. krusei rezistentnu na flukonazol i rezistentne sojeve C. glabrata i C. albicans) te fungicidnim djelovanjem protiv svih ispitanih vrsta iz roda Aspergillus. Nadalje, vorikonazol in vitro djeluje fungicidno na nove gljivične patogene, uključujući i rodove Scedosporium ili Fusarium, čija je osjetljivost na postojeće antimikotike ograničena.

Klinička je djelotvornost, definirana kao djelomičan ili potpun odgovor, dokazana za vrste iz roda

Aspergillus uključujući A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, vrste iz roda Candida uključujući C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C.parapsilosis i C. tropicalis i za ograničen broj C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, vrste iz roda Scedosporium uključujući S. apiospermum, S. prolificans te vrste iz roda Fusarium.

Ostale liječene gljivične infekcije (često s djelomičnim ili potpunim odgovorom) obuhvaćaju izolirane slučajeve infekcija uzrokovanih vrstama iz roda Alternaria, Blastomyces dermatitidis,

Blastoschizomyces capitatus, vrstama iz roda Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea

pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, vrstama iz roda Penicillium uključujući P.marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis i vrstama iz roda Trichosporon, uključujući T. beigelii.

Zabilježena je aktivnost in vitro protiv kliničkih izolata vrsta iz rodova Acremonium, Alternaria,

Bipolaris i Cladophialophora te Histoplasma capsulatum, gdje je najveći broj sojeva bio inhibiran pri koncentracijama vorikonazola u rasponu od 0,05 do 2 µg/ml.

Dokazana je i aktivnost in vitro protiv patogena iz rodova Curvularia i Sporothrix, no klinički značaj tog nalaza nije poznat.

Granične vrijednosti

Prije početka liječenja treba uzeti uzorke za mikokulturu i druge relevantne laboratorijske pretrage (serologija, histopatologija) kako bi se izoliralo i identificiralo uzročnike. S liječenjem se može započeti prije nego budu poznati rezultati kulture i drugih laboratorijskih pretraga; međutim, kad ti rezultati budu poznati, antimikrobnu terapiju treba uskladiti s dobivenim nalazima.

Vrste koje najčešće uzrokuju infekcije u ljudi uključuju C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis,

C. glabrata i C. krusei, a uobičajene minimalne inhibicijske koncentracije (MIK) vorikonazola za sve navedene vrste iznose manje od 1 mg/l.

Međutim, djelovanje vorikonazola in vitro na vrste iz roda Candida nije ujednačeno. Konkretno, kod C. glabrata, vrijednosti MIK-a vorikonazola za izolate rezistentne na flukonazol proporcionalno su veće od onih za izolate osjetljive na flukonazol. Stoga svakako treba učiniti napor da se Candida identificira do razine vrste. Ako je dostupno ispitivanje osjetljivosti na antimikotike, rezultati MIK-a mogu se interpretirati pomoću kriterija graničnih vrijednosti utvrđenih od strane Europskog odbora za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobne lijekove (EUCAST).

EUCAST granične vrijednosti

Vrste iz roda Candida

Granična vrijednost MIK-a (mg/l)

 

≤ S (Osjetljivi)

> R (Rezistentni)

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

Nedovoljno dokaza

Candida krusei3

Nedovoljno dokaza

Druge vrste iz roda Candida4

Nedovoljno dokaza

1 1 Sojevi s MIK vrijednostima iznad granične vrijednosti osjetljivosti (S) su rijetki ili do sada nisu zabilježeni. Testovi identifikacije i osjetljivosti na antimikrobne lijekove se na svakom takvom izolatu moraju ponoviti te se, ako se rezultati potvrde, izolat mora poslati u referentni laboratorij.

2U kliničkim ispitivanjima je odgovor na vorikonazol u bolesnika s infekcijama uzročnika C. glabrata bio 21% niži u odnosu na one infekcije čiji su uzročnici bili C. albicans, C. parapsilosis i C. tropicalis. In vitro podaci pokazali su neznatno povećanje rezistencije C.glabrata na vorikonazol.

3U kliničkim ispitivanjima je odgovor na vorikonazol u infekcijama čiji je uzročnik bila C. krusei bio podjednak kao u infekcijama uzročnika C. albicans, C. parapsilosis i C. tropicalis. Međutim, s obzirom da je bilo samo 9 slučajeva dostupnih za EUCAST analizu, za sada nema dovoljno dokaza za utvrđivanje graničnih vrijednosti za C. krusei.

4EUCAST za vorikonazol nije utvrdio granične vrijednosti nevezane za vrstu.

Kliničko iskustvo

Pozitivan ishod u ovom je odjeljku definiran kao potpun ili djelomičan odgovor.

Infekcije uzročnikom Aspergillus – djelotvornost u bolesnika s aspergilozom s lošom prognozom Vorikonazol in vitro djeluje fungicidno na vrste iz roda Aspergillus. Djelotvornost i korist vorikonazola s obzirom na preživljenje, u odnosu na konvencionalni amfotericin B, u primarnom liječenju akutne invazivne aspergiloze dokazana je u otvorenom, randomiziranom, multicentričnom ispitivanju s 277 imunokompromitiranih bolesnika liječenih tijekom 12 tjedana. Vorikonazol se primjenjivao intravenski, počevši s udarnom dozom od 6 mg/kg svakih 12 sati tijekom prva 24 sata i nastavljajući dozom održavanja od 4 mg/kg svakih 12 sati tijekom najmanje 7 dana. Nakon toga se moglo prijeći na peroralni oblik lijeka u dozi od 200 mg svakih 12 sati. Medijan trajanja intravenske primjene vorikonazola bio je 10 dana (raspon 2-85 dana). Nakon intravenskog je liječenja medijan trajanja peroralne primjene vorikonazola iznosio 76 dana (raspon 2-232 dana).

Zadovoljavajući opći odgovor (potpuno ili djelomično povlačenje svih simptoma bolesti kao i rendgenskih/bronhoskopskih promjena prisutnih na početku liječenja) uočen je u 53% bolesnika liječenih vorikonazolom u usporedbi s 31% bolesnika liječenih usporednim lijekom. Stopa 84-dnevnog preživljenja je kod primjene vorikonazola bila statistički značajno veća od one kod primjene usporednog lijeka, a pokazala se i klinički i statistički značajna korist vorikonazola s obzirom na vrijeme do nastupa smrti i vrijeme do prekida terapije zbog toksičnih učinaka lijeka.

Ovo je ispitivanje potvrdilo rezultate ranijeg prospektivnog ispitivanja, u kojem je zabilježen pozitivan ishod u ispitanika s faktorima rizika za lošu prognozu, uključujući reakciju presatka protiv primatelja, te posebice infekcije mozga (obično povezane s gotovo 100%-tnom smrtnošću).

U ispitivanja su bili uključeni bolesnici s aspergilozom mozga, sinusa, pluća ili diseminiranom aspergilozom koji su imali transplantaciju koštane srži ili solidnih organa, ili su bolovali od hematoloških malignih bolesti, karcinoma i AIDS-a.

Kandidemija u bolesnika bez neutropenije

Djelotvornost vorikonazola u odnosu na primjenu režima liječenja amfotericinom B nakon kojeg se davao flukonazol u primarnom liječenju kandidemije dokazana je u otvorenom komparativnom ispitivanju. U ispitivanje je bilo uključeno 370 bolesnika (starijih od 12 godina) s dokazanom kandidemijom no bez neutropenije, od kojih je njih 248 liječeno vorikonazolom. Devet ispitanika iz skupine liječene vorikonazolom i 5 iz skupine liječene amfotericinom B pa potom flukonazolom, imali su i mikološki dokazanu infekciju dubokih tkiva. Bolesnici sa zatajenjem bubrega nisu bili uključeni u ispitivanje. Medijan trajanja liječenja u obje je terapijske skupine iznosio 15 dana. U primarnoj je analizi, a prema kriterijima Povjerenstva za analizu rezultata (engl. Data Review Committee - DRC) koje nije znalo koji su lijek ispitanici uzimali, pozitivan odgovor definiran kao povlačenje/poboljšanje svih kliničkih znakova i simptoma infekcije uz eradikaciju kandide iz krvi i inficiranih dubokih tkiva 12 tjedana po završetku liječenja. Bolesnici u kojih nije učinjena procjena 12 tjedana po završetku liječenja ubrojeni su među one koji nisu odgovorili na liječenje. U toj je analizi pozitivan odgovor na liječenje utvrđen u 41% bolesnika u obje skupine.

U sekundarnoj analizi u kojoj su korištene ocjene DRC-a u posljednjoj ocjenjivoj vremenskoj točki (završetak liječenja, odnosno 2, 6 ili 12 tjedana po završetku liječenja), stopa pozitivnog odgovora u skupini liječenoj vorikonazolom iznosila je 65%, a u skupini liječenoj amfotericinom B pa potom flukonazolom 71%.

Procjena ispitivača o uspješnosti liječenja u svakoj od navedenih vremenskih točaka prikazana je u sljedećoj tablici:

Vremenska točka

Vorikonazol

Amfotericin B

 

(N=248)

→ flukonazol

 

 

(N=122)

Završetak liječenja

178 (72%)

88 (72%)

2 tjedna po

125 (50%)

62 (51%)

završetku liječenja

 

 

6 tjedana po

104 (42%)

55 (45%)

završetku liječenja

 

 

12 tjedana po

104 (42%)

51 (42%)

završetku liječenja

 

 

Ozbiljne refraktorne infekcije gljivicom Candida

U ispitivanje je bilo uključeno 55 bolesnika s ozbiljnim refraktornim sistemskim infekcijama čiji je uzročnik bila Candida (uključujući kandidemiju, diseminiranu i druge oblike invazivne kandidijaze), u kojih prethodno liječenje drugim antimikoticima, posebice flukonazolom, nije bilo djelotvorno. Pozitivan odgovor postignut je u 24 bolesnika (u 15 potpun, a u 9 djelomičan). Kod infekcija uzrokovanih drugim vrstama kandide osim C. albicans rezistentnima na flukonazol, pozitivan je odgovor zabilježen u 3/3 slučaja za C. krusei (potpun odgovor) i u 6/8 slučajeva za C. glabrata

(5 potpunih, 1 djelomičan odgovor). Podaci o kliničkoj djelotvornosti bili su potkrijepljeni ograničenim podacima o osjetljivosti.

Infekcije uzročnicima Scedosporium i Fusarium

Vorikonazol se pokazao djelotvornim protiv sljedećih rijetkih patogenih gljivica:

Vrsta iz roda Scedosporium: Pozitivan odgovor na liječenje vorikonazolom postignut je u 16

(6 potpunih, 10 djelomičnih odgovora) od 28 bolesnika s infekcijom uzročnika S. apiospermum te u 2 (oba djelomična odgovora) od 7 bolesnika s infekcijom uzročnika S. prolificans. Uz to, uspješan odgovor je zabilježen i u 1 od 3 bolesnika s infekcijama izazvanima više nego jednim uzročnikom, uključujući i nekim iz roda Scedosporium.

Vrsta iz roda Fusarium: Sedam od ukupno 17 bolesnika liječenih vorikonazolom uspješno je odgovorilo na terapiju (3 potpuna, 4 djelomična odgovora). Od 7 navedenih bolesnika, 3 su imala infekciju oka, 1 infekciju sinusa, a u 3 je bolesnika infekcija bila diseminirana. Još su 4 bolesnika s fuzariozom imala infekciju izazvanu više nego jednim uzročnikom, a u 2 od njih je ishod liječenja bio pozitivan.

U većine bolesnika liječenih vorikonazolom zbog spomenutih rijetkih infekcija prethodno liječenje drugim antimikoticima nije bilo uspješno ili ih nisu podnosili.

Primarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija – djelotvornost u primatelja transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT, engl. hematopoietic stem cell transplant) bez prethodne dokazane ili vjerojatne invazivne gljivične infekcije

Vorikonazol je uspoređen s itrakonazolom kao primarna profilaksa u otvorenom, usporednom, multicentričnom ispitivanju u odraslih i adolescentnih primatelja alogene HSCT bez prethodne dokazane ili vjerojatne invazivne gljivične infekcije. Uspjeh je definiran kao sposobnost nastavljanja profilakse ispitivanim lijekom 100 dana nakon HSCT-a (bez prekida >14 dana) i preživljenje bez dokazane ili vjerojatne invazivne gljivične infekcije 180 dana nakon HSCT-a. Skupina modificirane ITT populacije (engl. modified intent-to-treat, MITT) uključivala je 465 primatelja alogene HSCT, a 45% bolesnika imalo je akutnu mijeloičnu leukemiju (AML). Od svih bolesnika, 58% podvrgnuto je mijeloablativnom postupku. Profilaksa ispitivanim lijekom započeta je neposredno nakon HSCT-a: 224 primilo je vorikonazol, a 241 primilo je itrakonazol. Medijan trajanja profilakse ispitivanim lijekom bio je 96 dana za vorikonazol i 68 dana za itrakonazol u skupini MITT.

Stope uspjeha i drugi sekundarni ishodi prikazani su u tablici u nastavku:

Ishodi ispitivanja

Vorikonazol

Itrakonazol

Razlika u udjelima i

p-

 

N=224

N=241

95%-tni interval

vrijedno

 

 

 

pouzdanosti (CI)

st

Uspjeh na 180. dan*

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4% (7,7%; 25,1%)**

0,0002**

Uspjeh na 100. dan

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4% (6,6%; 24,2%)**

0,0006**

Dovršeno najmanje 100 dana

120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6%

(5,6%; 23,5%)

0,0015

profilakse ispitivanim lijekom

 

 

 

 

 

Preživljenje do 180. dana

184 (82,1%)

197 (81,7%)

0,4% (-6,6%; 7,4%)

0,9107

Nastala dokazana ili vjerojatna

3 (1,3%)

5 (2,1%)

-0,7%

(-3,1%; 1,6%)

0,5390

invazivna gljivična infekcija do

 

 

 

 

 

180. dana

 

 

 

 

 

Nastala dokazana ili vjerojatna

2 (0,9%)

4 (1,7%)

-0,8%

(-2,8%; 1,3%)

0,4589

invazivna gljivična infekcija do

 

 

 

 

 

100. dana

 

 

 

 

 

Nastala dokazana ili vjerojatna

3 (1,2%)

-1,2%

(-2,6%; 0,2%)

0,0813

invazivna gljivična infekcija

 

 

 

 

 

tijekom uzimanja ispitivanog

 

 

 

 

 

lijeka

 

 

 

 

 

*Primarni ishod ispitivanja

**Razlika u udjelima, 95%-tni CI i p-vrijednosti dobivene nakon prilagodbe za randomizaciju

Stopa pojave invazivne gljivične infekcije (IFI) do 180. dana i primarni ishod ispitivanja, tj. uspjeh na 180. dan, za bolesnike s akutnom mijeloičnom leukemijom (AML), odnosno s mijeloablativnim postupkom, prikazani su u tablici u nastavku:

Akutna mijeloična leukemija (AML)

Ishodi ispitivanja

Vorikonazol

Itrakonazol

Razlika u udjelima i 95%-tni

 

(N=98)

(N=109)

interval pouzdanosti (CI)

 

 

 

 

Pojava invazivne gljivične

1 (1,0%)

2 (1,8%)

-0,8% (-4,0%; 2,4%) **

infekcije – 180. dan

 

 

 

Uspjeh na 180. dan*

55 (56,1%)

45 (41,3%)

14,7% (1,7%; 27,7%)***

 

 

 

 

*Primarni ishod ispitivanja

**Uz primjenu granice od 5%, dokazana je neinferiornost

***Razlika u udjelima, 95%-tni CI dobiven nakon prilagodbe za randomizaciju

Mijeloablativni postupci liječenja

Ishodi ispitivanja

Vorikonazol

Itrakonazol

Razlika u udjelima i 95%-tni

 

(N=125)

(N=143)

interval pouzdanosti (CI)

 

 

 

 

Pojava invazivne gljivične

2 (1,6%)

3 (2,1%)

-0,5% (-3,7%; 2,7%) **

infekcije – 180. dan

 

 

 

Uspjeh na 180. dan*

70 (56,0%)

53 (37,1%)

20,1% (8,5%; 31,7%)***

 

 

 

 

*Primarni ishod ispitivanja

**Uz primjenu tolerancije od 5%, dokazana je neinferiornost

***Razlika u udjelima, 95%-tni CI dobiven nakon prilagodbe za randomizaciju

Sekundarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija – djelotvornost u primatelja HSCT s prethodnom dokazanom ili vjerojatnom invazivnom gljivičnom infekcijom

Vorikonazol je ispitan kao sekundarna profilaksa u otvorenom, nekomparativnom, multicentričnom ispitivanju u odraslih primatelja alogene HSCT s prethodnom dokazanom ili vjerojatnom invazivnom

gljivičnom infekcijom. Primarni ishod bila je stopa pojave dokazane i vjerojatne invazivne gljivične infekcije tijekom prve godine nakon HSCT-a. Skupina MITT obuhvaćala je 40 bolesnika s prethodnom invazivnom gljivičnom infekcijom, uključujući 31 s aspergilozom, 5 s kandidijazom i 4 s drugom invazivnom gljivičnom infekcijom. Medijan trajanja profilakse ispitivanim lijekom bio je 95,5 dana u skupini MITT.

Dokazane ili vjerojatne invazivne gljivične infekcije nastale su u 7,5% (3/40) bolesnika tijekom prve godine nakon HSCT-a, uključujući jedan slučaj kandidemije, jedan slučaj scedosporioze (oba relapsi prethodne invazivne gljivične infekcije) te jedan slučaj zigomikoze. Stopa preživljenja na 180. dan bila je 80,0% (32/40), a u 1. godini bila je 70,0% (28/40).

Trajanje liječenja

U kliničkim je ispitivanjima 705 bolesnika primalo vorikonazol dulje od 12 tjedana, a 164 bolesnika dulje od 6 mjeseci.

Pedijatrijska populacija

Vorikonazolom je liječeno 53 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do <18 godina u dva prospektivna, otvorena, nekomparativna, multicentrična klinička ispitivanja. Jedno je ispitivanje uključivalo 31 bolesnika s mogućom, dokazanom ili vjerojatnom invazivnom aspergilozom (IA), od čega je 14 bolesnika imalo dokazanu ili vjerojatnu IA i bilo je uključeno u analize djelotvornosti MITT. Drugo je ispitivanje uključivalo 22 bolesnika s invazivnom kandidijazom, uključujući kandidemiju (ICC) i ezofagalnu kandidijazu (EC) koje zahtijevaju primarno liječenje ili postupke spašavanja života bolesnika, od kojih je 17 uključeno u analize djelotvornosti MITT. Kod bolesnika s IA-om ukupne stope globalne reakcije nakon 6 tjedana bile su 64,3% (9/14), stopa globalne reakcije bila je 40% (2/5) za bolesnike u dobi od 2 do <12 godina i 77,8% (7/9) kod bolesnika u dobi od 12 do <18 godina. Kod bolesnika s ICC-om, stopa globalne reakcije po završetku liječenja bila je 85,7% (6/7), a za bolesnike s EC-om, stopa globalne reakcije po završetku liječenja bila je 70% (7/10). Ukupna stopa reakcije (ICC i EC zajedno) bila je 88,9% (8/9) za bolesnike u dobi od 2 do <12 godina i 62,5% (5/8) za bolesnike u dobi od 12 do <18 godina.

Klinička ispitivanja u kojima je ispitivan QTc-interval

U placebom kontroliranom, randomiziranom, ukriženom ispitivanju s jednokratnom dozom lijeka praćen je učinak lijeka na QTc-interval u zdravih ispitanika. Ispitivanje je provedeno sa 3 različite peroralne doze vorikonazola i ketokonazolom. Srednja vrijednost maksimalnog produljenja QTc- intervala u odnosu na početne vrijednosti, korigirana za placebo, iznosila je 5,1 ms kod primjene doze vorikonazola od 800 mg, 4,8 ms kod primjene doze od 1200 mg te 8,2 ms kod primjene doze od 1600 mg, dok je kod primjene ketokonazola u dozi od 800 mg produljenje iznosilo 7,0 ms. Niti u jednog ispitanika iz bilo koje skupine se QTc-interval nije produljio za ≥ 60 ms u odnosu na početnu vrijednost. Niti u jednog ispitanika nije primijećeno produljenje intervala preko potencijalno klinički značajnog praga od 500 ms.

5.2Farmakokinetička svojstva

Opća farmakokinetička obilježja

Određena su farmakokinetička svojstva vorikonazola u zdravih ispitanika, u posebnim populacijskim skupinama te u bolesnika. Tijekom 14-dnevne peroralne primjene vorikonazola u dozi od 200 mg ili 300 mg dvaput na dan u bolesnika s rizikom za razvoj aspergiloze (uglavnom bolesnika s malignim neoplazmama limfatičkog i hematopoetskog sustava) opažena farmakokinetička svojstva - brza i stabilna apsorpcija, kumulacija i nelinearna farmakokinetika - odgovarala su onima opaženima u zdravih ispitanika.

Farmakokinetika vorikonazola je nelinearna zbog zasićenja njegova metabolizma. S povećanjem doze se izloženost lijeku povećava više nego proporcionalno dozi. Procjenjuje se da, u prosjeku, povećanje peroralne doze s 200 mg dvaput na dan na 300 mg dvaput na dan dovodi do povećanja izloženosti lijeku (AUCτ) za 2,5 puta. Peroralnom dozom održavanja od 200 mg (ili 100 mg za bolesnike tjelesne težine manje od 40 kg) postiže se podjednaka izloženost vorikonazolu kao kod intravenske primjene doze od 3 mg/kg. Peroralnom dozom održavanja od 300 mg (ili 150 mg za bolesnike tjelesne težine

manje od 40 kg) postiže se podjednaka izloženost kao kod intravenske primjene doze od 4 mg/kg. Kada se primjenjuju preporučene intravenske ili peroralne udarne doze, koncentracije lijeka u plazmi približne vrijednostima u stanju dinamičke ravnoteže postižu se već tijekom prva 24 sata nakon primjene. Bez primjene udarne doze dolazi do akumulacije lijeka tijekom višekratne primjene dva puta na dan, a u većine se ispitanika stanje dinamičke ravnoteže vorikonazola u plazmi postiže do 6. dana primjene.

Apsorpcija

Vorikonazol se brzo i gotovo u potpunosti apsorbira nakon peroralne primjene, a vršne koncentracije u plazmi (Cmax) dostižu se 1-2 sata nakon primjene. Procjenjuje se da apsolutna bioraspoloživost vorikonazola nakon peroralne primjene iznosi oko 96%. Nakon višekratne primjene vorikonazola s punomasnim obrokom Cmax se smanjuje za 34%, a AUCτ za 24%. Na apsorpciju vorikonazola ne utječu promjene želučanog pH.

Distribucija

Volumen distribucije vorikonazola u stanju dinamičke ravnoteže procjenjuje se na 4,6 l/kg, što ukazuje na opsežnu raspodjelu u tkiva. Procjenjuje se da se na proteine plazme vezuje u omjeru od 58%. U svim uzorcima cerebrospinalnog likvora osmero bolesnika iz programa milosrdne primjene lijeka utvrđene su mjerljive koncentracije vorikonazola.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro pokazala su da se vorikonazol metabolizira pomoću jetrenih izoenzima citokroma P450, i to CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.

Interindividualna varijabilnost farmakokinetike vorikonazola je velika.

Ispitivanja in vivo ukazuju na značajnu ulogu enzima CYP2C19 u metabolizmu vorikonazola. Ovaj enzim iskazuje genetski polimorfizam. Primjerice, može se očekivati da će 15-20% azijske populacije biti spori metabolizatori. Među pripadnicima bijele i crne rase prevalencija sporih metabolizatora iznosi 3-5%. Ispitivanja provedena u zdravih bijelaca i Japanaca pokazala su da spori metabolizatori imaju prosječno 4 puta veću izloženost vorikonazolu (AUCτ) nego odgovarajući im homozigotni brzi metabolizatori. Ispitanici koji su heterozigotni brzi metabolizatori izloženi su vorikonazolu u prosjeku dvostruko više nego odgovarajući im homozigotni brzi metabolizatori.

Glavni metabolit vorikonazola je N-oksid, koji čini 72% radioaktivno obilježenih metabolita koji cirkuliraju u plazmi. Ovaj metabolit ima minimalno antifungalno djelovanje i kao takav ne pridonosi ukupnoj djelotvornosti vorikonazola.

Eliminacija

Vorikonazol se eliminira putem jetrenog metabolizma, a svega 2% doze izlučuje se mokraćom u nepromijenjenom obliku.

Nakon primjene doze radioaktivno obilježenog vorikonazola približno se 80% radioaktivnosti potvrdi u mokraći nakon višekratne intravenske primjene, a 83% u mokraći nakon višekratne peroralne primjene. Većina (> 94%) ukupne radioaktivnosti izluči se tijekom prvih 96 sati i nakon peroralne i nakon intravenske primjene.

Terminalni poluvijek vorikonazola ovisan je o dozi i iznosi približno 6 sati pri dozi od 200 mg (peroralno). Zbog nelinearne farmakokinetike terminalni poluvijek nije koristan pretkazatelj kumulacije ni eliminacije vorikonazola.

Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika

Spol

U ispitivanju s višekratnom primjenom peroralne doze lijeka Cmax je u zdravih mladih žena bio 83% veći, a AUCτ 113% veći nego u zdravih mladih muškaraca (18-45 godina). U istom ispitivanju nisu zabilježene značajne razlike u Cmax i AUCτ između zdravih starijih muškaraca i žena (≥ 65 godina).

U kliničkom programu doze se nisu prilagođavale s obzirom na spol. Sigurnosni profil i koncentracije u plazmi zabilježene u muških i ženskih bolesnika bili su podjednaki. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu na temelju spola.

Starije osobe

U jednom ispitivanju s višekratnom primjenom peroralne doze lijeka Cmax je u zdravih starijih muškaraca bio je 61% veći, a AUCτ 86% veći nego u zdravih mladih muškaraca (18-45 godina). Nisu zabilježene značajne razlike u Cmax i AUCτ između zdravih starijih žena (≥ 65 godina) i zdravih mladih žena (18-45 godina).

U ispitivanjima s terapijskom primjenom lijeka doze se nisu prilagođavale s obzirom na dob. Uočena je povezanost koncentracije u plazmi i dobi. Sigurnosni je profil vorikonazola podjednak u mladih i starijih bolesnika te stoga nije potrebno prilagođavati dozu u starijih osoba (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Preporučene doze u djece i adolescenata temelje se na populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka prikupljenih u 112 imunokompromitiranih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do

< 12 godina i 26 imunokompromitiranih adolescentnih bolesnika u dobi 12 do < 17 godina. Primjena višekratnih intravenskih doza od 3, 4, 6, 7 i 8 mg/kg dvaput na dan te višekratnih peroralnih doza (koristeći prašak za oralnu suspenziju) od 4 mg/kg i 6 mg/kg te 200 mg dvaput na dan ocijenjena je u 3 pedijatrijska farmakokinetička ispitivanja. U jednom farmakokinetičkom ispitivanju u adolescenata ocijenjena je primjena intravenske udarne doze od 6 mg/kg dvaput na dan prvog dana, nakon čega je slijedila intravenska doza od 4 mg/kg dvaput na dan i peroralna primjena tableta od 300 mg dvaput na dan. U usporedbi s odraslima, u pedijatrijskih je bolesnika zabilježena veća varijabilnost između ispitanika.

Usporedba farmakokinetičkih podataka u pedijatrijskoj i odrasloj populaciji pokazala je da je predviđena ukupna izloženost (AUC ) u djece nakon intravenske primjene udarne doze od 9 mg/kg bila usporediva s onom u odraslih nakon intravenske primjene udarne doze od 6 mg/kg. Predviđena ukupna izloženost u djece nakon i.v. primjene doze održavanja od 4 mg/kg dvaput na dan bila je usporediva s onom u odraslih nakon i.v. primjene 3 mg/kg dvaput na dan, dok je izloženost u djece nakon i.v. primjene doze održavanja od 8 mg/kg dvaput na dan bila usporediva s onom u odraslih nakon i.v. primjene doze od 4 mg/kg dvaput na dan. Predviđena ukupna izloženost u djece nakon primjene peroralne doze održavanja od 9 mg/kg (najviše 350 mg) dvaput na dan bila je usporediva s onom u odraslih nakon peroralne primjene doze od 200 mg dvaput na dan. Primjenom intravenske doze od 8 mg/kg omogućuje se približno dvostruko veća izloženost vorikonazolu u odnosu na peroralnu dozu od 9 mg/kg.

Viša intravenska doza održavanja u pedijatrijskih bolesnika u odnosu na odrasle odražava veći kapacitet eliminacije lijeka u pedijatrijskih bolesnika zbog većeg omjera između jetrene mase i tjelesne mase. Međutim, bioraspoloživost nakon peroralne primjene može biti ograničena u pedijatrijskih bolesnika s malom apsorpcijom i vrlo malom tjelesnom težinom za njihovu dob. U tom se slučaju preporučuje intravenska primjena vorikonazola.

Izloženost vorikonazolu u većine adolescenata bila je usporediva s onom u odraslih koji su primali isti režim doziranja. Međutim, opažena je niža izloženost vorikonazolu u nekih mlađih adolescenata male tjelesne težine u odnosu na odrasle. Ti ispitanici vjerojatno mogu metabolizirati vorikonazol sličnije djeci nego odraslima. Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, adolescenti u dobi od

12-14 godina koji teže manje od 50 kg trebaju primati doze za djecu (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

U ispitivanju primjene jedne peroralne doze (200 mg) u ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom i blagim (klirens kreatinina 41-60 ml/min) do teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina

< 20 ml/min), utvrđeno je da oštećenje bubrežne funkcije nema značajnijeg utjecaja na farmakokinetiku vorikonazola. Vezivanje vorikonazola za proteine plazme bilo je podjednako u ispitanika s različitim stupnjevima bubrežnog oštećenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje jetre

Nakon primjene jedne peroralne doze (200 mg) AUC je bio 233% veći u ispitanika s blagom do umjereno teškom cirozom jetre (Child-Pughov stadij A i B) u usporedbi s ispitanicima s normalnom jetrenom funkcijom. Oštećenje funkcije jetre nije utjecalo na vezivanje vorikonazola za proteine.

U ispitivanju primjene višekratnih peroralnih doza AUCτ je bio podjednak u ispitanika s umjerenom cirozom jetre (Child-Pughov stadij B) koji su dobivali dozu održavanja od 100 mg dvaput na dan i u ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom koji su primali dozu od 200 mg dvaput na dan. Nema podataka o farmakokinetici u bolesnika s teškom cirozom jetre (Child-Pughov stadij C). Vidjeti dijelove 4.2 i 4.4.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza vorikonazola pokazala su da je jetra ciljni organ. Kao i kod drugih antimikotika, hepatotoksičnost je zabilježena pri razinama izloženosti u plazmi koje su podjednake onima koje se postižu primjenom terapijskih doza u ljudi. U štakora, miševa i pasa vorikonazol je također izazvao minimalne promjene nadbubrežne žlijezde. Standardna ispitivanja sigurnosne farmakologije, genotoksičnosti odnosno kancerogenosti nisu otkrila poseban rizik za ljude.

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti vorikonazol se pokazao teratogenim u štakora te embriotoksičnim u kunića, pri sustavnoj izloženosti jednakoj onoj koja se postiže u ljudi primjenom terapijskih doza. U istraživanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja na štakorima, pri nižim razinama izloženosti od onih koje se postižu primjenom terapijskih doza u ljudi, vorikonazol je produljio gestacijski period i trajanje okota, uz otežan okot koji je za posljedicu imao veći mortalitet majki i manje perinatalno preživljenje mladunčadi. Ovi učinci na okot vjerojatno su posredovani mehanizmima specifičnima za pojedinu vrstu koji uključuju smanjenje razina estradiola i odgovaraju učincima ostalih azolskih antimikotika. Primjena vorikonazola nije proizvela poremećaje plodnosti mužjaka i ženski štakora pri izloženosti sličnoj onoj koja se postiže u ljudi primjenom terapijskih doza.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete: laktoza hidrat

škrob, prethodno geliran karmelozanatrij, umrežena povidon

magnezijev stearat

Film ovojnica: hipromeloza

titanijev dioksid (E171) laktoza hidrat gliceroltriacetat

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Spremnici za tablete od polietilena visoke gustoće (HDPE) koji sadrže 2, 30 ili 100 filmom obloženih tableta.

PVC/aluminij blisteri u kutijama sa 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 ili 100 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

VFEND 50 mg filmom obložene tablete

EU/1/02/212/001-012

VFEND 200 mg filmom obložene tablete

EU/1/02/212/013-024

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19. ožujka 2002.

Datum posljednje obnove odobrenja: 21. veljače 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1.NAZIV LIJEKA

VFEND 200 mg prašak za otopinu za infuziju

VFEND 200 mg prašak i otapalo za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

VFEND 200 mg prašak za otopinu za infuziju

Jedna bočica sadrži 200 mg vorikonazola.

Nakon pripreme, 1 ml sadrži 10 mg vorikonazola. Pripremljenu otopinu prije primjene treba dodatno razrijediti.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna bočica sadrži 217,6 mg natrija.

VFEND 200 mg prašak i otapalo za otopinu za infuziju

Jedna propilenska vrećica od 50 ml sadrži natrijev klorid 0,9% u vodi za injekcije.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna vrećica sadrži 177,02 mg natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

VFEND 200 mg prašak za otopinu za infuziju

Prašak za otopinu za infuziju; Bijeli liofilizirani prašak.

VFEND 200 mg prašak i otapalo za otopinu za infuziju

Prašak za otopinu za infuziju: Bijeli liofilizirani prašak.

Otapalo za otopinu za infuziju: Prozirna otopina za razrjeđivanje.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

VFEND je antimikotik širokog spektra iz skupine triazola i namijenjen je za primjenu u odraslih i djece u dobi od 2 ili više godina u sljedećim indikacijama:

liječenje invazivne aspergiloze.

liječenje kandidemije u bolesnika koji nemaju neutropeniju.

liječenje ozbiljnih invazivnih infekcija uzrokovanih kandidom (uključujući C. krusei) rezistentnih na flukonazol.

liječenje ozbiljnih gljivičnih infekcija uzrokovanih vrstama iz rodova Scedosporium i Fusarium.

VFEND treba primjenjivati prvenstveno u bolesnika s progresivnim, moguće i po život opasnim infekcijama.

Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija u visokorizičnih primatelja alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT, engl. hematopoietic stem cell transplant).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Poremećaje elektrolita poput hipokalijemije, hipomagnezijemije i hipokalcijemije treba nadzirati i po potrebi korigirati prije započinjanja i tijekom liječenja vorikonazolom (vidjeti dio 4.4).

Preporučuje se primjenjivati lijek VFEND tijekom razdoblja od 1 do 3 sata, uz maksimalnu brzinu infuzije od 3 mg/kg na sat.

VFEND je dostupan i u obliku filmom obloženih tableta od 50 mg i 200 mg i praška za oralnu suspenziju od 40 mg/ml.

Liječenje

Odrasli

Liječenje mora započeti primjenom odgovarajuće udarne doze intravenskog ili peroralnog oblika lijeka VFEND, kako bi se već prvog dana dosegle koncentracije lijeka u plazmi približne onima u stanju dinamičke ravnoteže. S obzirom na visoku bioraspoloživost lijeka nakon peroralne primjene (96%; vidjeti dio 5.2), moguće je prelaziti s intravenske na peroralnu primjenu i obrnuto kada je to klinički indicirano.

Detaljne upute o preporučenom doziranju nalaze se u sljedećoj tablici:

 

Intravenski

Peroralno

 

 

Bolesnici tjelesne

Bolesnici tjelesne

 

 

težine 40 kg i više*

težine manje od

 

 

 

40 kg*

Udarna doza

6 mg/kg svakih

400 mg svakih

200 mg svakih

(prva 24 sata)

12 sati

12 sati

12 sati

 

 

 

 

Doza održavanja

4 mg/kg dvaput na

200 mg dvaput na

100 mg dvaput na

(nakon prva

dan

dan

dan

24 sata)

 

 

 

*Odnosi se također na bolesnike u dobi od 15 ili više godina

Trajanje liječenja

Trajanje liječenja mora biti što kraće ovisno o kliničkom i mikološkom odgovoru bolesnika. Dugotrajno izlaganje vorikonazolu duže od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva temeljitu procjenu omjera koristi i rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Prilagodba doze (odrasli)

Ako bolesnik ne podnosi intravensko liječenje dozom od 4 mg/kg dvaput na dan, treba smanjiti dozu na 3 mg/kg dvaput na dan.

Ako bolesnik ne postiže zadovoljavajući odgovor na liječenje, peroralna doza održavanja može se povećati na 300 mg dvaput na dan. U bolesnika tjelesne težine manje od 40 kg peroralna doza se može povećati na 150 mg dvaput na dan.

Ako bolesnik ne podnosi liječenje tom povišenom dozom, treba smanjivati peroralnu dozu u koracima od 50 mg do doze održavanja od 200 mg dvaput na dan (odnosno 100 mg dvaput na dan u bolesnika tjelesne težine manje od 40 kg).

U slučaju upotrebe kao profilakse, pogledajte u nastavku.

Djeca (2 do < 12 godina) i mlađi adolescenti male tjelesne težine (12 do 14 godina i < 50 kg)

Vorikonazol se treba dozirati kao kod djece jer mlađi adolescenti mogu metabolizirati vorikonazol sličnije djeci nego odraslima.

Preporučeni režim doziranja je kako slijedi:

 

Intravenski

Peroralno

Udarna doza

9 mg/kg svakih 12 sati

Ne preporučuje se

(prva 24 sata)

 

 

Doza održavanja

 

9 mg/kg dvaput na dan

(nakon prva 24 sata)

8 mg/kg dvaput na dan

(maksimalna doza je 350 mg

 

 

dvaput na dan)

Napomena: Na temelju populacijske farmakokinetičke analize u 112 imunokompromitiranih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina te 26 imunokompromitiranih adolescenata u dobi od 12 do < 17 godina.

Preporučuje se započeti liječenje intravenskim režimom, a prelazak na peroralnu primjenu treba razmotriti tek kad dođe do značajnog kliničkog poboljšanja. Treba napomenuti da će intravenska doza od 8 mg/kg dovesti do približno dvostruke izloženosti vorikonazolu u odnosu na peroralnu dozu

od 9 mg/kg.

Svi ostali adolescenti (12 do 14 godina i ≥ 50 kg; 15 do 17 godina neovisno o tjelesnoj težini)

Vorikonazol se treba dozirati kao kod odraslih.

Prilagodba doze (djeca [2 do <12 godina] i mlađi adolescenti male tjelesne težine [12 do 14 godina i <50 kg])

Ako bolesnik ne postiže zadovoljavajući odgovor na liječenje, intravenska se doza može povećavati u koracima od 1 mg/kg. Ako bolesnik ne podnosi liječenje, treba smanjivati intravensku dozu u koracima od 1 mg/kg.

Nije se ispitivala primjena u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina s oštećenjem jetre ili bubrega (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

Profilaksa u odraslih i djece

Profilaksu je potrebno započeti na dan transplantacije i smije se davati najviše 100 dana. Profilaksa treba trajati što kraće ovisno o riziku od nastanka invazivne gljivične infekcije definirane neutropenijom ili imunosupresijom. Smije se nastaviti najviše 180 dana nakon transplantacije u slučaju nastavka imunosupresije ili reakcije presatka protiv primatelja (GvHD) (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Preporučen režim doziranja za profilaksu isti je kao i za liječenje u odgovarajućim dobnim skupinama. Pogledajte tablice liječenja u gornjem tekstu.

Trajanje profilakse

Sigurnost i djelotvornost primjene vorikonazola duže od 180 dana nisu prikladno ispitane u kliničkim ispitivanjima.

Upotreba vorikonazola u profilaksi duže od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva temeljitu procjenu omjera koristi i rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Sljedeće informacije odnose se i na liječenje i na profilaksu

Prilagodba doze

Pri upotrebi u profilaksi, prilagodba doze se ne preporučuje u slučaju izostanka djelotvornosti ili štetnih događaja povezanih s liječenjem. U slučaju štetnih događaja povezanih s liječenjem, treba razmisliti o prekidu uzimanja vorikonazola i primjeni zamjenskih antimikotika (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Prilagodba doze u slučaju istodobne primjene

Rifabutin ili fenitoin se smije istodobno primijeniti s vorikonazolom ako se doza održavanja vorikonazola poveća na 5 mg/kg intravenski dvaput na dan, vidjeti dijelove 4.4 i 4.5.

Efavirenz se smije istodobno primijeniti s vorikonazolom ako se doza održavanja vorikonazola poveća na 400 mg svakih 12 sati, a doza efavirenza smanji za 50%, tj. na 300 mg jedanput na dan. Kada se prekine liječenje vorikonazolom, treba ponovno uspostaviti početnu dozu efavirenza (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

U bolesnika s umjerenom do teškom disfunkcijom bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min) dolazi do kumulacije intravenskog vehikuluma (natrijevog sulfobutileter -ciklodekstrina (SBECD)). U tih bolesnika vorikonazol treba primijeniti peroralnim putem, osim ako omjer rizika i koristi ne opravdava intravensku primjenu lijeka. Treba pažljivo nadzirati razine kreatinina u serumu tih bolesnika te, porastu li, razmisliti o prelasku na peroralnu primjenu vorikonazola (vidjeti dio 5.2).

Vorikonazol se odstranjuje hemodijalizom klirensom od 121 ml/min. Tijekom četverosatne hemodijalize ne odstrani se dovoljna količina vorikonazola koja bi opravdavala prilagodbu doze.

Intravenski vehikulum SBECD odstranjuje se hemodijalizom, a klirens mu iznosi 55 ml/min.

Oštećenje jetre

Preporučuje se da se u bolesnika s blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pughov stadij A i B) koji dobivaju vorikonazol liječenje započne standardnom udarnom dozom, no da se doza održavanja prepolovi (vidjeti dio 5.2).

Vorikonazol nije ispitivan u bolesnika s teškom kroničnom cirozom jetre (Child-Pughov stadij C).

Podaci o sigurnosti VFEND-a u bolesnika s abnormalnim testovima funkcije jetre (aspartat transaminaza [AST], alanin transaminaza [ALT], alkalna fosfataza [AP] ili ukupan bilirubin > 5 puta od gornje granice normalne vrijednosti) su ograničeni.

Vorikonazol je povezan s povišenjem vrijednosti testova funkcije jetre i s kliničkim znakovima oštećenja jetre, kao što je žutica pa ga u bolesnika s teškim oštećenjem jetre treba primjenjivati samo ako korist od njegove primjene nadilazi mogući rizik. Bolesnike s teškim oštećenjem jetre mora se pomno nadzirati kako bi se uočila eventualna toksičnost lijeka (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka VFEND u djece mlađe od 2 godine nisu ustanovljene. Do sada dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1, ali ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Način primjene

VFEND se mora pripremiti i razrijediti (vidjeti dio 6.6) prije primjene intravenskom infuzijom. Lijek nije namijenjen za primjenu u obliku bolusne injekcije.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena sa supstratima enzima CYP3A4 terfenadinom, astemizolom, cisapridom, pimozidom i kinidinom, jer porast koncentracije ovih lijekova u plazmi može dovesti do produljenja QTc-intervala i u rijetkim slučajevima do pojave torsades de pointes (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s rifampicinom, karbamazepinom i fenobarbitalom, jer će navedeni lijekovi vjerojatno dovesti do značajnog smanjenja koncentracije vorikonazola u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena standardne doze vorikonazola s dozama efavirenza od 400 mg jedanput na dan ili više je kontraindicirana, jer efavirenz u toj dozi značajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi zdravih ispitanika. Vorikonazol također značajno povećava koncentraciju efavirenza u plazmi (vidjeti dio 4.5; za manje doze vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena s visokom dozom ritonavira (400 mg i više dvaput na dan), jer ritonavir u toj dozi značajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.5; za manje doze vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena s ergot alkaloidima (ergotamin, dihidroergotamin) koji su supstrati CYP3A4, jer porast njihove koncentracije u plazmi može dovesti do ergotizma (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena sa sirolimusom, jer će vorikonazol vjerojatno dovesti do značajnog povećanja koncentracije sirolimusa u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s gospinom travom (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preosjetljivost

Potreban je oprez kod propisivanja lijeka VFEND bolesnicima preosjetljivima na ostale azole (vidjeti i dio 4.8).

Trajanje liječenja

Liječenje intravenskim oblikom lijeka ne smije trajati dulje od 6 mjeseci (vidjeti dio 5.3).

Srce i krvne žile

Vorikonazol se povezuje s produljenjem QTc-intervala. Opisani su rijetki slučajevi torsades de pointes u bolesnika koji su uzimali vorikonazol, a uz to su imali i neke dodatne faktore rizika, kao što su prethodna kardiotoksična kemoterapija, kardiomiopatija, hipokalijemija te istodobno uzimanje nekih lijekova koji su mogli pridonijeti nastanku torsades de pointes. Vorikonazol treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s potencijalno proaritmijskim stanjima, kao što su:

prirođeno ili stečeno produljenje QTc-intervala

kardiomiopatija, posebice ako je prisutno i zatajenje srca

sinusna bradikardija

postojeće simptomatske aritmije

istodobna primjena lijekova koji produljuju QTc-interval. Poremećaje elektrolita poput hipokalijemije, hipomagnezijemije i hipokalcijemije treba nadzirati i po potrebi korigirati prije početka i tijekom liječenja vorikonazolom (vidjeti dio 4.2). U ispitivanju provedenom u zdravih dobrovoljaca ispitivao se učinak vorikonazola na QTc-interval uz primjenu pojedinačnih doza i do 4 puta većih od uobičajene dnevne doze. Niti u jednog ispitanika nije primijećeno produljenje intervala iznad potencijalno značajne kliničke granice od 500 ms (vidjeti dio 5.1).

Reakcije povezane s infuzijom

Tijekom primjene intravenskog oblika vorikonazola zabilježene su reakcije povezane s infuzijom, pretežno crvenilo praćeno osjećajem užarenosti i mučnina. Ovisno o težini simptoma, treba razmotriti potrebu za prestankom liječenja (vidjeti dio 4.8).

Hepatotoksičnost

U kliničkim ispitivanjima za vrijeme liječenja vorikonazolom zabilježeni su slučajevi ozbiljnih jetrenih reakcija (uključujući klinički hepatitis, kolestazu i fulminantno zatajenje jetre, neke sa smrtnim ishodom). Primijećeno je da se jetrene reakcije pojavljuju prvenstveno u bolesnika s ozbiljnim popratnim bolestima (pretežno s malignim hematološkim bolestima). U bolesnika u kojih

nisu uočeni dodatni faktori rizika zabilježene su uglavnom prolazne jetrene reakcije, uključujući hepatitis i žuticu. Obično je nakon prekida terapije došlo do oporavka funkcije jetre (vidjeti dio 4.8).

Praćenje funkcije jetre

U bolesnika koji uzimaju VFEND mora se pažljivo pratiti hepatotoksičnost. Kliničko zbrinjavanje treba uključivati laboratorijsku procjenu funkcije jetre (osobito AST-a i ALT-a) na samom početku uzimanja lijeka VFEND i zatim barem svaki tjedan tijekom prvog mjeseca uzimanja. Liječenje bi trebalo trajati što je kraće moguće, međutim ako se ono temelji na procjeni koristi i rizika, liječenje se nastavlja (vidjeti dio 4.2), a učestalost praćenja se može smanjiti na mjesečne provjere ako nema promjena u testovima funkcije jetre.

Ako testovi funkcije jetre postanu značajno povišeni, mora se prekinuti uzimanje lijeka VFEND, osim ako medicinska procjena rizika i koristi liječenja za bolesnika opravdava nastavak korištenja.

Praćenje funkcije jetre treba provoditi i u djece i odraslih.

Ozbiljne kožne nuspojave

Fototoksičnost

Uz to, VFEND se povezuje s fototoksičnošću, uključujući reakcije kao što su pjege, lentigo, aktinička keratoza i pseudoporfirija. Preporučuje se da svi bolesnici tijekom primjene lijeka VFEND, uključujući djecu, izbjegavaju izlaganje izravnoj sunčevoj svjetlosti te koriste zaštitnu odjeću i sredstva za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom (SPF).

Karcinom skvamoznih stanica kože (SCC, engl. squamous cell carcinoma)

Karcinom skvamoznih stanica kože prijavljen je u bolesnika od kojih su neki prethodno prijavili fototoksične reakcije. Ako se pojavi fototoksična reakcija, treba zatražiti savjet multidisciplinarnog tima, razmotriti prekid primjene lijeka VFEND i primjenu zamjenskih antimikotika te bolesnika uputiti dermatologu. Ako se, usprkos tome, nastavlja primjena lijeka VFEND, dermatološku procjenu treba provoditi sistematično i redovito, kako bi se omogućila rana detekcija i liječenje premalignih lezija. VFEND treba ukinuti ako se identificiraju premaligne lezije kože ili karcinom skvamoznih stanica (vidjeti odjeljak u nastavku Dugotrajno liječenje).

Eksfolijativne kožne reakcije

Tijekom primjene lijeka VFEND javljale su se reakcije poput Stevens-Johnsonovog sindroma. Pojavi li se osip, bolesnika treba pomno nadzirati te prekinuti liječenje lijekom VFEND ako se lezije pogoršaju.

Dugotrajno liječenje

Dugotrajno izlaganje (liječenje ili profilaksa) duže od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva temeljitu procjenu omjera koristi i rizika pa stoga liječnici trebaju razmotriti treba li ograničiti izloženost lijeku VFEND (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Karcinom skvamoznih stanica kože (SCC) prijavljen je u vezi s dugotrajnim liječenjem lijekom VFEND.

Neinfektivni periostitis s povišenim vrijednostima fluorida i alkalne fosfataze prijavljen je u transplantiranih bolesnika. Ako se u bolesnika razvije bol u skeletu, a radiološki nalazi upućuju na periostitis, nakon multidisciplinarnog savjetovanja treba razmotriti prekid primjene lijeka VFEND.

Nuspojave vezane uz vid

Prijavljeni su slučajevi produljenih nuspojava vezanih uz vid koje uključuju zamagljen vid, optički neuritis i papiloedem (vidjeti dio 4.8).

Bubrežne nuspojave

Tijekom primjene lijeka VFEND u teških je bolesnika zamijećeno akutno zatajenje bubrega. Tijekom liječenja vorikonazolom bolesnici će vjerojatno istodobno primati neki nefrotoksičan lijek i imati popratnu bolest koja može dovesti do slabljenja bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.8).

Nadzor bubrežne funkcije

Bolesnike treba nadzirati zbog mogućeg poremećaja bubrežne funkcije. To uključuje laboratorijske pretrage, a naročito određivanje vrijednosti kreatinina u serumu.

Nadzor funkcije gušterače

Bolesnike, pogotovo djecu, u kojih postoje faktori rizika za razvoj akutnog pankreatitisa (npr. nedavna kemoterapija, transplantacija hematopoetskih matičnih stanica) treba pomno nadzirati tijekom liječenja lijekom VFEND. Pri ovakvom kliničkom stanju može se razmotriti praćenje vrijednosti amilaze ili lipaze u serumu.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost vorikonazola u pedijatrijskih ispitanika mlađih od dvije godine nisu ustanovljene (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Vorikonazol je indiciran u pedijatrijskih bolesnika u dobi

od 2 ili više godina. Kod pedijatrijske populacije primijećena je veća učestalost povišenih enzima jetre (vidjeti dio 4.8). Funkciju jetre je potrebno pratiti i u djece i u odraslih. Bioraspoloživost nakon peroralne primjene može biti ograničena u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina ako imaju malu apsorpciju ili premalu tjelesnu težinu za dob. U takvim se slučajevima preporučuje intravenska primjena vorikonazola.

Ozbiljne kožne nuspojave (uključujući SCC)

Učestalost fototoksičnih reakcija veća je u pedijatrijskoj populaciji. Budući je prijavljen razvoj SCC-a, obavezne su stroge mjere fotozaštite u ovoj populaciji bolesnika. U djece s lezijama uzrokovanim fotostarenjem, kao što su lentigo ili pjege, preporučuje se izbjegavanje sunca i dermatološki kontrolni pregledi čak i nakon prekida liječenja.

Profilaksa

U slučaju štetnih događaja povezanih s liječenjem (hepatotoksičnost, teške kožne reakcije uključujući fototoksičnost i SCC, teški ili produženi poremećaji vida i periostitis) treba razmisliti o prekidu liječenja vorikonazolom i primjeni zamjenskih antimikotika.

Fenitoin (supstrat CYP2C9 i snažan induktor CYP450)

Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije fenitoina kada ga se primjenjuje istodobno s vorikonazolom. Treba izbjegavati istodobnu primjenu vorikonazola i fenitoina, osim u slučajevima kada korist nadilazi rizik (vidjeti dio 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor i supstrat CYP3A4)

Kada se vorikonazol primjenjuje istodobno s efavirenzom, dozu vorikonazola treba povećati na 400 mg svakih 12 sati, a dozu efavirenza smanjiti na 300 mg svaka 24 sata (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.5).

Rifabutin (snažan induktor CYP450)

Preporučuje se pažljivo praćenje kompletne krvne slike i nuspojava rifabutina (npr. uveitisa) kada ga se primjenjuje istodobno s vorikonazolom. Treba izbjegavati istodobnu primjenu vorikonazola i rifabutina, osim u slučajevima kada korist nadilazi rizik (vidjeti dio 4.5).

Ritonavir (snažan induktor CYP450; inhibitor i supstrat CYP3A4)

Treba izbjegavati istodobnu primjenu vorikonazola i niske doze ritonavira (100 mg dvaput na dan) osim ako se procijeni da omjer koristi i rizika za bolesnika opravdava primjenu vorikonazola (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Everolimus (supstrat CYP3A4, supstrat P-glikoproteina):

Ne preporučuje se istodobna primjena vorikonazola s everolimusom jer se očekuje da će vorikonazol značajno povisiti koncentracije everolimusa. Trenutno nema dovoljno podataka da bi se mogle dati preporuke za doziranje u tom slučaju (vidjeti dio 4.5).

Metadon (supstrat CYP3A4)

Budući da je nakon istodobne primjene s vorikonazolom došlo do povećanja razine metadona, kod istodobne primjene metadona i vorikonazola preporučuju se česte kontrole zbog mogućih nuspojava i toksičnih učinaka metadona, uključujući produljenje QTc-intervala. Možda će biti potrebno smanjiti dozu metadona (vidjeti dio 4.5).

Opijati kratkog djelovanja (supstrati CYP3A4)

Kada se primjenjuju istodobno s vorikonazolom, treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i ostalih kratkodjelujućih opijata koji imaju strukturu sličnu alfentanilu i metaboliziraju se pomoću CYP3A4 (npr. sufentanil) (vidjeti dio 4.5). Budući da je poluvijek alfentanila četverostruko produljen pri istodobnoj primjeni alfentanila s vorikonazolom, a u neovisnom je objavljenom ispitivanju istodobna primjena vorikonazola s fentanilom rezultirala povećanjem prosječnog AUC0-∞ fentanila, možda će biti potrebne česte kontrole zbog mogućih nuspojava povezanih s opijatima (uključujući dulji nadzor respiratorne funkcije).

Opijati dugog djelovanja (supstrati CYP3A4)

Treba razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opijata dugog djelovanja koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. hidrokodon) kada se primjenjuju istodobno s vorikonazolom. Možda će biti potrebne česte kontrole zbog mogućih nuspojava povezanih s opijatima (vidjeti dio 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)

Istodobna primjena peroralnog vorikonazola i peroralnog flukonazola dovela je do značajnog povećanja vrijednosti Cmax i AUCτ vorikonazola u zdravih ispitanika. Nije utvrđeno koja bi smanjena doza i/ili učestalost primjene vorikonazola i flukonazola poništila ovaj učinak. Preporučuje se nadzor kako bi se uočile nuspojave povezane s vorikonazolom ako se vorikonazol primjenjuje redom nakon liječenja flukonazolom (vidjeti dio 4.5).

Sadržaj natrija

Jedna bočica lijeka VFEND sadrži 217,6 mg natrija. O tome treba voditi računa u bolesnika s ograničenjem unosa natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Vorikonazol se metabolizira putem izoenzima citokroma P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 i inhibira njihovu aktivnost. Inhibitori ovih izoenzima mogu povisiti, a njihovi induktori sniziti koncentraciju vorikonazola u plazmi, a vorikonazol potencijalno može povećati plazmatske koncentracije lijekova koji se metaboliziraju putem navedenih izoenzima citokroma P450.

Ako nije navedeno drugačije, ispitivanja interakcija s drugim lijekovima provedena su u zdravih odraslih muškaraca, uz višekratnu primjenu peroralne doze vorikonazola od 200 mg dvaput na dan do postizanja stanja dinamičke ravnoteže. Ti su rezultati važni i za druge populacije i puteve primjene.

Vorikonazol treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji produljuju QTc-interval. Istodobna je primjena kontraindicirana kada postoji mogućnost da će vorikonazol povećati plazmatske koncentracije lijekova koji se metaboliziraju pomoću izoenzima CYP3A4 (određeni antihistaminici, kinidin, cisaprid, pimozid) (vidjeti u nastavku i dio 4.3).

Tablica interakcija

Interakcije između vorikonazola i drugih lijekova navedene su u sljedećoj tablici (oznaka "QD" znači jedanput na dan, "BID" dvaput na dan, "TID" triput na dan, a "ND" znači da nije određeno). Smjer strelice kod svakog farmakokinetičkog parametra određen je ovisno o tome nalazi li se vrijednost koja predstavlja 90%-tni interval pouzdanosti omjera geometrijske sredine unutar (↔), ispod (↓) ili iznad

(↑) granica raspona od 80-125%. Zvjezdicom (*) je označena dvosmjerna interakcija. AUC označava područje ispod krivulje koncentracija: vrijeme tijekom intervala doziranja, AUCt područje ispod krivulje od početne, nulte točke do vremena kad se izmjerila prva koncentracija lijeka, a AUC0- područje ispod krivulje od početne, nulte točke do beskonačnosti.

Interakcije su u tablici prikazane sljedećim redoslijedom: kontraindikacije, one koje zahtijevaju prilagodbu doze i pažljivo kliničko i/ili biološko praćenje te na kraju one kod kojih nema značajnije farmakokinetičke interakcije, ali mogu biti od kliničkog interesa za ovo terapijsko područje.

Lijek

Interakcija

Preporuke za istodobnu

[Mehanizam interakcije]

Promjene geometrijske sredine

primjenu

 

(%)

 

Astemizol, cisaprid, pimozid,

Iako nije ispitivano, povišene

Kontraindicirana (vidjeti

kinidin i terfenadin

koncentracije ovih lijekova u plazmi

[supstrati CYP3A4]

mogu dovesti do produljenja

dio 4.3)

 

QTc-intervala, a u rijetkim

 

 

slučajevima i do torsades de pointes.

 

Karbamazepin i barbiturati

Iako nije ispitivano, karbamazepin i

Kontraindicirana (vidjeti

dugog djelovanja (npr.

barbiturati dugog djelovanja

fenobarbital, mefobarbital)

vjerojatno će značajno sniziti

dio 4.3)

[snažni induktori CYP450]

koncentracije vorikonazola u

 

 

plazmi.

 

Efavirenz (nenukleozidni

 

 

inhibitor reverzne transkriptaze)

 

 

[induktor CYP450; inhibitor i

 

Primjena standardnih doza

supstrat CYP3A4]

Efavirenz Cmax 38%

 

vorikonazola s dozama efavirenza

Efavirenz 400 mg QD,

Efavirenz AUC 44%

od 400 mg QD ili više je

primijenjeno istodobno s

Vorikonazol Cmax 61%

kontraindicirana (vidjeti

vorikonazolom u dozi od 200

Vorikonazol AUC 77%

dio 4.3).

mg BID*

 

Vorikonazol se smije primijeniti

 

 

 

U usporedbi s dozom efavirenza od

istodobno s efavirenzom ako se

 

600 mg QD:

doza održavanja vorikonazola

 

Efavirenz Cmax

povisi na 400 mg BID, a doza

Efavirenz 300 mg QD,

Efavirenz AUC 17%

efavirenza snizi na 300 mg QD.

 

Kad se prekine liječenje

primijenjeno istodobno s

U usporedbi s dozom vorikonazola

vorikonazolom, treba se vratiti na

vorikonazolom u dozi od

od 200 mg BID:

početnu dozu efavirenza (vidjeti

400 mg BID*

Vorikonazol Cmax 23%

dijelove 4.2 i 4.4).

 

Vorikonazol AUC 7%

 

Ergot alkaloidi (npr. ergotamin i

Iako nije ispitivano, primjena

Kontraindicirana (vidjeti

dihidroergotamin)

vorikonazola vjerojatno će povisiti

[supstrati CYP3A4]

koncentracije ergot alkaloida u

dio 4.3)

 

plazmi i dovesti do ergotizma.

 

Lijek

Interakcija

Preporuke za istodobnu

[Mehanizam interakcije]

Promjene geometrijske sredine

primjenu

 

(%)

 

Rifabutin

 

 

[snažan induktor CYP450]

 

Istodobnu primjenu vorikonazola

 

Vorikonazol Cmax 69%

300 mg QD

i rifabutina treba izbjegavati, osim

 

Vorikonazol AUC 78%

kad korist nadilazi rizik liječenja.

 

 

Doza održavanja vorikonazola

300 mg QD (primijenjeno

U usporedbi s dozom vorikonazola

može se povisiti na 5 mg/kg BID

istodobno s vorikonazolom u

od 200 mg BID,

intravenski, ili s 200 mg na

dozi od 350 mg BID)*

Vorikonazol Cmax 4%

350 mg BID peroralno (sa

 

Vorikonazol AUC 32%

100 mg na 200 mg BID peroralno

 

 

u bolesnika tjelesne težine manje

 

 

od 40 kg) (vidjeti dio 4.2).

 

Rifabutin Cmax 195%

Preporučuje se pažljivo praćenje

300 mg QD (primijenjeno

kompletne krvne slike i nuspojava

istodobno s vorikonazolom u

Rifabutin AUC 331%

rifabutina (npr. uveitisa) kada ga

dozi od 400 mg BID)*

U usporedbi s dozom vorikonazola

se primjenjuje istodobno s

 

od 200 mg BID,

vorikonazolom.

 

Vorikonazol Cmax 104%

 

 

Vorikonazol AUC 87%

 

 

 

 

Rifampicin (600 mg QD)

Vorikonazol Cmax 93%

Kontraindicirana (vidjeti

[snažan induktor CYP450]

Vorikonazol AUC 96%

dio 4.3)

Ritonavir (inhibitor proteaze)

 

 

[snažan induktor CYP450;

 

 

inhibitor i supstrat CYP3A4]

 

Istodobna primjena vorikonazola

 

Ritonavir Cmax i AUC ↔

 

i visokih doza ritonavira (400 mg

Visoka doza (400 mg BID)

Vorikonazol Cmax 66%

BID i više) je kontraindicirana

 

Vorikonazol AUC 82%

(vidjeti dio 4.3).

 

Ritonavir Cmax 25%

Istodobnu primjenu vorikonazola

Niska doza (100 mg BID)*

i niske doze ritonavira (100 mg

Ritonavir AUC 13%

BID) treba izbjegavati, osim kad

 

Vorikonazol Cmax 24%

procjena odnosa koristi i rizika za

 

Vorikonazol AUC 39%

bolesnika opravdava primjenu

 

 

vorikonazola.

Gospina trava

 

 

[induktor CYP450; induktor

U objavljenom neovisnom

Kontraindicirana (vidjeti

P-glikoproteina]

300 mg TID (primijenjeno

ispitivanju:

dio 4.3)

istodobno s jednom dozom

Vorikonazol AUC0-∞ 59%

 

vorikonazola od 400 mg)

 

 

Everolimus

Iako nije ispitivano, vorikonazol će

Istodobna primjena vorikonazola

[supstrat CYP3A4, supstrat

vjerojatno značajno povisiti

i everolimusa se ne preporučuje

P-glikoproteina]

koncentracije everolimusa u plazmi.

jer se očekuje da bi vorikonazol

 

 

značajno povisio koncentracije

 

 

everolimusa (vidjeti dio 4.4).

Lijek

Interakcija

Preporuke za istodobnu

[Mehanizam interakcije]

Promjene geometrijske sredine

primjenu

 

(%)

 

Flukonazol (200 mg QD)

Vorikonazol Cmax 57%

Nije utvrđeno koja bi smanjena

[inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i

Vorikonazol AUC 79%

doza i/ili učestalost primjene

CYP3A4]

Flukonazol Cmax ND

vorikonazola i flukonazola

 

Flukonazol AUC ND

poništila ovaj učinak. Preporučuje

 

 

se nadzor kako bi se uočile

 

 

nuspojave povezane s

 

 

vorikonazolom ako se

 

 

vorikonazol primjenjuje nakon

 

 

liječenja flukonazolom.

Fenitoin

 

Istodobnu primjenu vorikonazola

[supstrat CYP2C9 i snažan

 

i fenitoina treba izbjegavati, osim

induktor CYP450]

 

kad korist nadilazi rizik liječenja.

 

Vorikonazol Cmax 49%

Preporučuje se pažljivo praćenje

300 mg QD

razine fenitoina u plazmi.

 

Vorikonazol AUC 69%

Fenitoin se može primjenjivati

 

 

 

Fenitoin Cmax 67%

istodobno s vorikonazolom ako se

 

doza održavanja vorikonazola

300 mg QD (primijenjeno

Fenitoin AUC 81%

povisi na 5 mg/kg BID

istodobno s vorikonazolom u

U usporedbi s dozom vorikonazola

intravenski, ili s 200 mg na

dozi od 400 mg BID)*

od 200 mg BID:

400 mg BID peroralno (sa

 

Vorikonazol Cmax 34%

100 mg na 200 mg BID peroralno

 

Vorikonazol AUC 39%

u bolesnika s manje od 40 kg)

 

 

(vidjeti dio 4.2).

Antikoagulansi

 

 

Varfarin (jedna doza od

Maksimalno produljenje

Preporučuje se pažljivo pratiti

30 mg, primijenjena istodobno

protrombinskog vremena bilo je

protrombinsko vrijeme ili druge

s vorikonazolom u dozi od

približno dvostruko.

primjerene testove

300 mg BID)

 

antikoagulacije te prema tome

[supstrat CYP2C9]

 

prilagođavati dozu

Drugi kumarinski lijekovi koji

Iako nije ispitivano, vorikonazol

antikoagulansa.

 

se uzimaju peroralno (npr.

može povisiti koncentracije

 

fenprokumon, acenokumarol)

kumarina u plazmi, što može

 

[supstrati CYP2C9 i CYP3A4]

produljiti protrombinsko vrijeme.

 

Benzodiazepini (npr.

Iako ova interakcija nije klinički

Treba razmotriti smanjenje doze

midazolam, triazolam,

ispitana, vorikonazol će vjerojatno

benzodiazepina.

alprazolam)

povisiti plazmatske koncentracije

 

[supstrati CYP3A4]

benzodiazepina koji se

 

 

metaboliziraju putem CYP3A4 i

 

 

time produljiti sedativni učinak.

 

Lijek

Interakcija

Preporuke za istodobnu

[Mehanizam interakcije]

Promjene geometrijske sredine

primjenu

 

(%)

 

Imunosupresivi

 

 

[supstrati CYP3A4]

U objavljenom neovisnom

Istodobna primjena vorikonazola

 

Sirolimus (jedna doza od

ispitivanju:

i sirolimusa je kontraindicirana

2 mg)

Sirolimus Cmax 6,6 puta

(vidjeti dio 4.3).

 

Sirolimus AUC0-∞ 11 puta

Kad se započinje primjena

 

 

 

Ciklosporin Cmax 13%

vorikonazola u bolesnika koji već

Ciklosporin (u primatelja

primaju ciklosporin, preporučuje

presatka bubrega stabilnog

Ciklosporin AUC 70%

se prepoloviti dozu ciklosporina i

stanja koji se dugotrajno liječe

 

pažljivo kontrolirati razinu

ciklosporinom)

 

ciklosporina. Povišene razine

 

 

ciklosporina povezuju se s

 

 

nefrotoksičnošću. Nakon prekida

 

 

primjene vorikonazola moraju se

 

 

pažljivo pratiti razine ciklosporina

 

 

i po potrebi povećati doza.

 

 

Kad se započinje primjena

 

 

vorikonazola u bolesnika koji već

 

 

primaju takrolimus, preporučuje

 

 

se smanjiti dozu takrolimusa na

 

 

jednu trećinu prijašnje doze i

 

Takrolimus Cmax 117%

pažljivo kontrolirati razinu

 

takrolimusa. Povišene razine

Takrolimus (jedna doza od

Takrolimus AUCt 221%

takrolimusa povezuju se s

0,1 mg/kg)

 

nefrotoksičnošću. Nakon prekida

 

 

primjene vorikonazola moraju se

 

 

pažljivo pratiti razine takrolimusa

 

 

i po potrebi povisiti doza.

Opijati dugog djelovanja

 

Treba razmotriti smanjenje doze

[supstrati CYP3A4]

 

oksikodona i drugih opijata dugog

 

U neovisnom objavljenom

djelovanja koji se metaboliziraju

Oksikodon (jedna doza od

ispitivanju:

pomoću CYP3A4 (npr.

10 mg)

Oksikodon Cmax 1,7-puta

hidrokodon). Možda će biti

 

Oksikodon AUC0-∞ 3,6-puta

potrebne česte kontrole zbog

 

 

mogućih nuspojava povezanih s

 

 

opijatima.

Metadon (32-100 mg QD)

R-metadon (aktivni) Cmax 31%

Preporučuju se česte kontrole

[supstrat CYP3A4]

R-metadon (aktivni) AUC 47%

zbog mogućih nuspojava i

 

S-metadon Cmax 65%

toksičnosti vezanih uz metadon,

 

S-metadon AUC 103%

uključujući produljenje QT-

 

 

intervala. Možda će biti potrebno

 

 

smanjiti dozu metadona.

Nesteroidni protuupalni lijekovi

 

 

(NSAIL)

 

Preporučuju se česte kontrole

[supstrati CYP2C9]

S-ibuprofen Cmax 20%

 

zbog mogućih nuspojava i

Ibuprofen (jedna doza od

S-ibuprofen AUC0-∞ 100%

toksičnosti povezane s NSAIL-

400 mg)

Diklofenak Cmax 114%

om. Možda će biti potrebno

 

smanjiti dozu NSAIL-a.

Diklofenak (jedna doza od

Diklofenak AUC0-∞ 78%

 

50 mg)

 

 

Lijek

Interakcija

Preporuke za istodobnu

[Mehanizam interakcije]

Promjene geometrijske sredine

primjenu

 

(%)

 

Omeprazol (40 mg QD)*

Omeprazol Cmax 116%

Ne preporučuje se prilagodba

[inhibitor CYP2C19; supstrat

Omeprazol AUC 280%

doze vorikonazola.

CYP2C19 i CYP3A4]

Vorikonazol Cmax 15%

 

 

Vorikonazol AUC 41%

Kad se započinje primjena

 

 

vorikonazola u bolesnika koji već

 

Vorikonazol može inhibirati i

primaju omeprazol u dozi od

 

metabolizam drugih inhibitora

40 mg ili većoj, preporučuje se

 

protonske pumpe koji su supstrati

prepoloviti dozu omeprazola.

 

CYP2C19, što može dovesti do

 

 

povećanja koncentracije tih lijekova

 

 

u plazmi.

 

Oralni kontraceptivi*

Etinilestradiol Cmax 36%

Preporučuje se nadzor zbog

[supstrat CYP3A4; inhibitor

Etinilestradiol AUC 61%

nuspojava povezanih s oralnim

CYP2C19]

Noretisteron Cmax 15%

kontraceptivima, koje mogu

Noretisteron/etinilestradiol

Noretisteron AUC 53%

nastupiti uz one povezane s

(1 mg/0,035 mg QD)

Vorikonazol Cmax 14%

primjenom vorikonazola.

 

Vorikonazol AUC 46%

 

Opijati kratkog djelovanja

 

Treba razmotriti smanjenje doze

[supstrati CYP3A4]

 

alfentanila, fentanila i drugih

 

 

opijata kratkog djelovanja

Alfentanil (jedna doza od

U objavljenom neovisnom

strukturno sličnih alfentanilu koji

20 μg/kg primijenjena

ispitivanju:

se metaboliziraju pomoću

istodobno s naloksonom)

Alfentanil AUC0-∞ 6 puta

CYP3A4 (npr. sufentanil).

 

 

Preporučuju se opsežne i česte

Fentanil (jedna doza od

 

kontrole zbog moguće depresije

5 g/kg)

U objavljenom neovisnom

disanja i drugih nuspojava

 

ispitivanju:

povezanih s opijatima.

 

Fentanil AUC0-∞ 1,34 puta

 

Statini (npr. lovastatin)

Iako ova interakcija nije klinički

Treba razmotriti smanjenje doze

[supstrati CYP3A4]

ispitana, vorikonazol će vjerojatno

statina.

 

povisiti plazmatske koncentracije

 

 

statina koji se metaboliziraju putem

 

 

CYP3A4, što može dovesti do

 

 

rabdomiolize.

 

Sulfonilureje (npr. tolbutamid,

Iako nije ispitivano, primjena

Preporučuje se pažljivo praćenje

glipizid, gliburid)

vorikonazola vjerojatno će povećati

razine glukoze u krvi. Treba

[supstrati CYP2C9]

koncentracije sulfonilureje u plazmi

razmotriti smanjenje doze

 

i izazvati hipoglikemiju.

sulfonilureje.

Vinka alkaloidi (npr. vinkristin i

Iako nije ispitivano, primjena

Treba razmotriti smanjenje doze

vinblastin)

vorikonazola vjerojatno će povećati

vinka alkaloida.

[supstrati CYP3A4]

koncentracije vinka alkaloida u

 

 

plazmi i dovesti do neurotoksičnosti.

 

Drugi inhibitori HIV proteaze

Interakcija nije klinički ispitana.

Možda će biti potrebno pomno

(npr. sakvinavir, amprenavir i

Ispitivanja in vitro pokazuju da

pratiti bolesnika zbog moguće

nelfinavir)*

vorikonazol može inhibirati

toksičnosti i/ili nedostatka

[supstrati i inhibitori CYP3A4]

metabolizam inhibitora HIV

djelotvornosti lijeka te eventualno

 

proteaze, ali i da inhibitori HIV

prilagoditi dozu.

 

proteaze također mogu inhibirati

 

 

metabolizam vorikonazola.

 

Lijek

Interakcija

Preporuke za istodobnu

[Mehanizam interakcije]

Promjene geometrijske sredine

primjenu

 

(%)

 

Ostali nenukleozidni inhibitori

Interakcija nije klinički ispitana.

Možda će biti potrebno pomno

reverzne transkriptaze (NNRTI)

Ispitivanja in vitro pokazuju da

pratiti bolesnika zbog moguće

(npr. delavirdin, nevirapin)*

NNRTI-i mogu inhibirati

toksičnosti i/ili nedostatka

[supstrati CYP3A4, inhibitori ili

metabolizam vorikonazola kao i da

djelotvornosti lijeka te eventualno

induktori CYP450]

vorikonazol može inhibirati

prilagoditi dozu.

 

metabolizam NNRTI-ja.

 

 

Nalazi o učinku efavirenza na

 

 

vorikonazol upućuju na to NNRTI

 

 

može inducirati metabolizam

 

 

vorikonazola.

 

Cimetidin (400 mg BID)

Vorikonazol Cmax 18%

Nije potrebna prilagodba doze.

[nespecifičan inhibitor CYP450

Vorikonazol AUC 23%

 

koji povisuje želučani pH]

 

 

Digoksin (0,25 mg QD)

Digoksin Cmax

Nije potrebna prilagodba doze.

[supstrat P-glikoproteina]

Digoksin AUC ↔

 

Indinavir (800 mg TID)

Indinavir Cmax

Nije potrebna prilagodba doze.

[inhibitor i supstrat CYP3A4]

Indinavir AUC ↔

 

 

Vorikonazol Cmax

 

 

Vorikonazol AUC ↔

 

Makrolidni antibiotici

 

Nije potrebna prilagodba doze.

Eritromicin (1 g BID)

Vorikonazol Cmax i AUC ↔

 

[inhibitor CYP3A4]

 

 

Azitromicin (500 mg QD)

Vorikonazol Cmax i AUC ↔

 

 

Nije poznat učinak vorikonazola ni

 

 

na eritromicin ni na azitromicin.

 

Mikofenolna kiselina (jedna

Mikofenolna kiselina Cmax

Nije potrebna prilagodba doze.

doza od 1 g)

Mikofenolna kiselina AUCt

 

[supstrat UDP-glukuronil

 

 

transferaze]

 

 

Prednizolon (jedna doza od

Prednizolon Cmax 11%

Nije potrebna prilagodba doze.

60 mg) [supstrat CYP3A4]

Prednizolon AUC0-∞ 34%

 

Ranitidin (150 mg BID)

Vorikonazol Cmax i AUC ↔

Nije potrebna prilagodba doze.

[povisuje želučani pH]

 

 

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema dostupnih odgovarajućih podataka o primjeni lijeka VFEND u trudnica.

Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalan rizik za ljude.

VFEND se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako korist liječenja za majku jasno ne nadilazi mogući rizik za plod.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi uvijek moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja.

Dojenje

Nije se ispitivalo izlučivanje vorikonazola u majčino mlijeko. Dojenje se mora prekinuti prije početka liječenja lijekom VFEND.

Plodnost

U istraživanjima na životinjama nisu zabilježeni štetni učinci na plodnost mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

VFEND umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Može izazvati prolazne i reverzibilne promjene vida, uključujući zamagljen vid, promijenjenu/pojačanu vidnu percepciju i/ili fotofobiju. Dok traju navedeni simptomi, bolesnici moraju izbjegavati potencijalno opasne radnje, kao što je upravljanje vozilima ili rukovanje strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil vorikonazola u odraslih temelji se na objedinjenoj bazi podataka o sigurnosti primjene u više od 2000 ispitanika (uključujući 1603 odrasla bolesnika u terapijskim kliničkim ispitivanjima) i dodatnih 270 odraslih ispitanika u ispitivanjima profilakse. Riječ je o heterogenoj populaciji sastavljenoj od bolesnika s malignim hematološkim bolestima, bolesnika s kandidijazom jednjaka i refraktornim gljivičnim infekcijama zaraženih virusom HIV-a, bolesnika bez neutropenije s kandidemijom ili aspergilozom te zdravih dobrovoljaca.

Najčešće prijavljene nuspojave bile su oštećenje vida, pireksija, osip, povraćanje, mučnina, proljev, glavobolja, periferni edem, abnormalne vrijednosti testova funkcije jetre, respiratorni distres i bol u abdomenu.

Nuspojave su općenito bile blage do umjereno teške. Nisu uočene klinički značajne razlike kad su se podaci o sigurnosti primjene analizirali s obzirom na dob, rasu ili spol.

Tablični prikaz nuspojava

S obzirom da je većina ispitivanja bila otvorenog tipa, u sljedećoj su tablici navedene nuspojave svih uzroka i kategorije učestalosti kod 1873 odrasle osobe iz kombiniranih terapeutskih (1603) i profilaktičkih (270) ispitivanja, razvrstane prema organskim sustavima.

Kategorije učestalosti izražene su kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često

(≥ 1/1000 i ≤ 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i ≤ 1/1000); vrlo rijetko (≤ 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Nuspojave prijavljene u ispitanika koji su primali vorikonazol:

Klasa

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Učestalost

organskih

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 i <

≥ 1/10 000 i <

nepoznata

sustava

 

i < 1/10

1/100

1/1000

(ne može se

 

 

 

 

 

procijeniti

 

 

 

 

 

iz

 

 

 

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

podataka)

 

 

 

 

 

 

Infekcije i

 

sinusitis

pseudomembransk

 

 

infestacije

 

 

i kolitis

 

 

 

 

 

 

 

 

Dobroćudne,

 

 

 

 

karcinom

zloćudne i

 

 

 

 

skvamoznih

nespecificiran

 

 

 

 

stanica*

e novotvorine

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

Klasa

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Učestalost

organskih

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 i <

≥ 1/10 000 i <

nepoznata

sustava

 

i < 1/10

1/100

1/1000

(ne može se

 

 

 

 

 

procijeniti

 

 

 

 

 

iz

 

 

 

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

podataka)

 

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

agranulocitoza1,

zatajenje koštane

diseminirana

 

krvi i limfnog

 

pancitopenija,

srži,

intravaskularna

 

sustava

 

trombocitopenija 2,

limfadenopatija,

koagulacija

 

 

 

leukopenija,

eozinofilija

 

 

 

 

anemija

 

 

 

Poremećaji

 

 

preosjetljivost

anafilaktoidna

 

imunološkog

 

 

 

reakcija

 

sustava

 

 

 

 

 

Endokrini

 

 

insuficijencija

hipertireoidizam

 

poremećaji

 

 

nadbubrežnih

 

 

 

 

 

žlijezda,

 

 

 

 

 

hipotireoidizam

 

 

Poremećaji

periferni edem

hipoglikemija,

 

 

 

metabolizma i

 

hipokalijemija,

 

 

 

prehrane

 

hiponatremija

 

 

 

Psihijatrijski

 

depresija,

 

 

 

poremećaji

 

halucinacije,

 

 

 

 

 

anksioznost,

 

 

 

 

 

nesanica, agitacija,

 

 

 

 

 

smetenost

 

 

 

Poremećaji

glavobolja

konvulzije,

edem mozga,

jetrena

 

živčanog

 

sinkopa, tremor,

encefalopatija4,

encefalopatija,

 

sustava

 

hipertonija3,

ekstrapiramidni

Guillain-

 

 

 

parestezija,

poremećaj5,

Barréov

 

 

 

somnolencija,

periferna

sindrom,

 

 

 

omaglica

neuropatija,

nistagmus

 

 

 

 

ataksija,

 

 

 

 

 

hipoestezija,

 

 

 

 

 

disgeuzija

 

 

Poremećaji

oštećenje

krvarenje u retini

poremećaj vidnog

atrofija vidnog

 

oka

vida6

 

živca7,

živca,

 

 

 

 

papiloedem8,

zamućenje

 

 

 

 

okulogirična kriza,

rožnice

 

 

 

 

diplopija, skleritis,

 

 

 

 

 

blefaritis

 

 

Poremećaji

 

 

hipoakuzija,

 

 

uha i labirinta

 

 

vrtoglavica, tinitus

 

 

 

 

 

 

 

 

Klasa

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Učestalost

organskih

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 i <

≥ 1/10 000 i <

nepoznata

sustava

 

i < 1/10

1/100

1/1000

(ne može se

 

 

 

 

 

procijeniti

 

 

 

 

 

iz

 

 

 

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

podataka)

 

 

 

 

 

 

Srčani

 

supraventrikularna

ventrikularna

torsades de

 

poremećaji

 

aritmija,

fibrilacija,

pointes,

 

 

 

tahikardija,

ventrikularne

kompletna

 

 

 

bradikardija

ekstrasistole,

atrioventrikularn

 

 

 

 

ventrikularna

a blokada,

 

 

 

 

tahikardija,

blokada

 

 

 

 

produljenje QT-

provodnog

 

 

 

 

intervala na EKG-

sustava srca,

 

 

 

 

u,

nodalni ritam

 

 

 

 

supraventrikularna

 

 

 

 

 

tahikardija

 

 

Krvožilni

 

hipotenzija,

tromboflebitis,

 

 

poremećaji

 

flebitis

limfangitis

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

respiratorni

akutni respiratorni

 

 

 

dišnog

distres9

sindrom, edem

 

 

 

sustava,

 

pluća

 

 

 

prsišta i

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

Poremećaji

proljev,

heilitis, dispepsija,

peritonitis,

 

 

probavnog

povraćanje,

konstipacija,

pankreatitis,

 

 

sustava

bol u

gingivitis

otečeni jezik,

 

 

 

abdomenu,

 

duodenitis,

 

 

 

mučnina

 

gastroenteritis,

 

 

 

 

 

glositis

 

 

Poremećaji

abnormalne

žutica, žutica

zatajenje jetre,

 

 

jetre i žuči

vrijednosti

kolestatska,

hepatomegalija,

 

 

 

testova

hepatitis10

kolecistitis,

 

 

 

funkcije jetre

 

kolelitijaza

 

 

Poremećaji

osip

eksfolijativni

Stevens-

toksična

kožni lupus

kože i

 

dermatitis,

Johnsonov

epidermalna

eritematodes

potkožnog

 

alopecija,

sindrom,

nekroliza, angio

*, pjege*,

tkiva

 

makulopapulozni

fototoksičnost,

edem, aktinička

lentigo*

 

 

osip, pruritus,

purpura, urtikarija,

keratoza*,

 

 

 

eritem

alergijski

multiformni

 

 

 

 

dermatitis,

pseudoporfirijsk

 

 

 

 

papularni osip,

i eritem,

 

 

 

 

makularni osip,

psorijaza,

 

 

 

 

ekcem

reakcija na koži

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

bol u leđima

artritis

 

periostitis*

mišićno-

 

 

 

 

 

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

akutno zatajenje

bubrežna

 

 

bubrega i

 

bubrega,

tubularna nekroza,

 

 

mokraćnog

 

hematurija

proteinurija,

 

 

Klasa

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Učestalost

organskih

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 i <

≥ 1/10 000 i <

nepoznata

sustava

 

i < 1/10

1/100

1/1000

(ne može se

 

 

 

 

 

procijeniti

 

 

 

 

 

iz

 

 

 

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

podataka)

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

nefritis

 

 

 

 

 

 

 

 

Opći

pireksija

bol u prsištu,

reakcija na mjestu

 

 

poremećaji i

 

edem lica11,

injekcije, bolest

 

 

reakcije na

 

astenija, zimica

nalik gripi

 

 

mjestu

 

 

 

 

 

primjene

 

 

 

 

 

Pretrage

 

povišene

povišene

 

 

 

 

vrijednosti

vrijednosti ureje u

 

 

 

 

kreatinina

krvi, povišene

 

 

 

 

 

vrijednosti

 

 

 

 

 

kolesterola

 

 

*Neželjeni događaji prijavljeni nakon stavljanja lijeka u promet.

1Uključuje febrilnu neutropeniju i neutropeniju.

2Uključuje imunu trombocitopeničnu purpuru.

3Uključuje zakočenost šije i tetaniju.

4Uključuje hipoksičnu-ishemičnu encefalopatiju i metaboličku encefalopatiju.

5Uključuje akatiziju i parkinsonizam.

6Vidjeti “Oštećenja vida” u dijelu 4.8.

7Produženi optički neuritis prijavljen je nakon stavljanja lijeka u promet. Vidjeti dio 4.4.

8Vidjeti dio 4.4.

9Uključuje teško disanje i teško disanje uslijed napora.

10Uključuje oštećenja jetre uzrokovana lijekovima, toksični hepatitis, hepatocelularne ozljede i hepatotoksičnost.

11Uključuje periorbitalni edem, edem usana i usne šupljine.

Opis odabranih nuspojava

Oštećenja vida

Oštećenja vida s vorikonazolom bila su vrlo česta u kliničkim ispitivanjima (uključujući zamagljeni vid, fotofobiju, kloropsiju, kromatopsiju, sljepoću za boje, cijanopsiju, poremećaj oka, halo vid, noćnu sljepoću, oscilopsiju, fotopsiju, svjetlucajuću skotomu, smanjenje oštrine vida, svjetlinu vida, ispade vidnog polja, skotome i ksanatopsiju). Ta su oštećenja vida bila prolazna i potpuno reverzibilna, a većina ih se spontano povukla u roku od 60 minuta te nisu primijećeni klinički značajni dugoročni poremećaji vida. Postoje dokazi o smanjenju intenziteta oštećenja vida kod primjene višekratnih doza vorikonazola. Oštećenja vida su uglavnom bila blaga, rijetko su dovela do prekida primjene lijeka i nisu bila povezana s dugoročnim posljedicama. Moguće je da su povezana s višim koncentracijama lijeka u plazmi i/ili višim dozama.

Mehanizam ovih reakcija nije poznat, iako je mjesto njihova nastanka najvjerojatnije u mrežnici. U zdravih je dobrovoljaca provedeno ispitivanje utjecaja vorikonazola na funkciju mrežnice, u kojem je vorikonazol uzrokovao smanjenje valnih amplituda elektroretinograma (ERG). ERG mjeri električne struje u mrežnici. Promjene na ERG-u nisu se pogoršavale tijekom 29 dana primjene lijeka i u cijelosti su se povukle nakon prestanka primjene vorikonazola.

Nakon što je lijek stavljen u promet bile su prijavljene produljene nuspojave vida (vidjeti dio 4.4).

Kožne reakcije

Kožne su reakcije bile vrlo česte u bolesnika liječenih vorikonazolom u kliničkim ispitivanjima, no to su bili bolesnici s ozbiljnim osnovnim bolestima koji su istodobno primali velik broj lijekova. U većini slučajeva radilo se o blagim do umjereno teškim osipima. Bolesnici su tijekom primjene lijeka VFEND razvijali ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (manje često), toksičnu epidermalnu nekrolizu (rijetko) i multiformni eritem (rijetko).

Ako se u bolesnika pojavi osip, treba ga pomno nadzirati te prekinuti primjenu lijeka VFEND u slučaju progresije lezija. Opisane su i reakcije fotoosjetljivosti, kao što su pjege, lentigo i aktinička keratoza, posebice tijekom dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.4).

Prijavljen je karcinom skvamoznih stanica na koži u bolesnika koji su liječeni lijekom VFEND kroz duži vremenski period, mehanizam još nije utvrđen (vidjeti dio 4.4).

Testovi funkcije jetre

Ukupna incidencija povećanja vrijednosti transaminaza >3 x ULN (ne nužno uključujući i nuspojavu) u ispitanika koji su u kliničkim ispitivanjima primali vorikonazol iznosila je 18,0% (319/1768) u odraslih i 25,8% (73/283) kod pedijatrijskih ispitanika koji su primili vorikonazol u kombiniranu terapeutsko-profilaktičku svrhu. Moguće je da su poremećaji testova funkcije jetre povezani s višim koncentracijama vorikonazola u plazmi i/ili višim dozama. Većina odstupanja vrijednosti parametara funkcije jetre se tijekom primjene lijeka normalizirala bez prilagodbe doze, ili nakon prilagodbe doze, uključujući i prekid primjene lijeka.

U bolesnika s drugim ozbiljnim osnovnim bolestima liječenje vorikonazolom se povezivalo sa slučajevima ozbiljne hepatotoksičnosti. Tu se ubrajaju slučajevi žutice, hepatitisa i zatajenja jetre sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Reakcije povezane s infuzijom

Tijekom infuzije intravenskog oblika vorikonazola u zdravih ispitanika su nastupile anafilaktoidne reakcije, uključujući crvenilo praćeno osjećajem užarenosti, vrućicu, znojenje, tahikardiju, stezanje u prsima, zaduhu, nesvjesticu, mučninu, svrbež i osip. Simptomi su se pojavili odmah po započinjanju infuzije (vidjeti dio 4.4).

Profilaksa

U otvorenom, usporednom, multicentričnom ispitivanju, u kojem su uspoređivani vorikonazol i itrakonazol kao primarna profilaksa u odraslih i u adolescentnih primatelja alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica, bez prethodne dokazane ili vjerojatne invazije gljivične infekcije, trajni prekid liječenja vorikonazolom zbog nuspojava prijavljen je u 39,3% ispitanika u usporedbi s 39,6% ispitanika u skupini koja je primala itrakonazol. Jetrene nuspojave izazvane liječenjem rezultirale su trajnim prekidom ispitivanog lijeka u 50 ispitanika (21,4%) liječenih vorikonazolom i 18 ispitanika (7,1%) liječenih itrakonazolom.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost vorikonazola ispitana je u 288 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina (169) i 12 do <18 godina (119) koji su primili vorikonazol kao profilaksu (183) ili terapiju (105) u kliničkim ispitivanjima. Sigurnost vorikonazola ispitana je također u 158 dodatnih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do <12 godina u programima milosrdne primjene lijeka. Općenito, sigurnosni profil vorikonazola u pedijatrijskoj populaciji bio je sličan onom u odraslih. Međutim, u odnosu na odrasle bolesnike, kod pedijatrijskih je bolesnika u kliničkim ispitivanjima, kao nuspojava, zabilježen trend povećanja učestalosti povišenog enzima jetre (14,2% povećanih tranzaminaza u pedijatrijskih bolesnika u odnosu na 5,3% kod odraslih). Podaci nakon stavljanja lijeka u promet upućuju na to da je u pedijatrijskoj populaciji moguća veća pojavnost kožnih reakcija (poglavito eritema) u odnosu na odrasle. U 22 bolesnika mlađa od 2 godine koja su dobivala vorikonazol u okviru programa milosrdne primjene lijeka zabilježene su sljedeće nuspojave (za koje se nije mogla isključiti povezanost s vorikonazolom): reakcija fotoosjetljivosti (1), aritmija (1), pankreatitis (1), povišenje vrijednosti bilirubina u krvi (1), povišenje vrijednosti jetrenih enzima (1), osip (1), papiloedem (1). Nakon stavljanja lijeka u promet u pedijatrijskih su bolesnika prijavljeni slučajevi pankreatitisa.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9.Predoziranje

Tijekom kliničkih ispitivanja zabilježena su 3 slučajna predoziranja. Sva 3 slučaja zabilježena su u djece koja su dobila do 5 puta veću intravensku dozu vorikonazola od preporučene. Prijavljena je samo jedna nuspojava, i to fotofobija u trajanju od 10 minuta.

Antidot za vorikonazol nije poznat.

Vorikonazol se odstranjuje hemodijalizom klirensom od 121 ml/min. Intravenski vehikulum SBECD odstranjuje se hemodijalizom, a klirens mu iznosi 55 ml/min. U slučaju predoziranja hemodijaliza može pomoći u odstranjivanju vorikonazola i SBECD-a iz organizma.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antimikotici za sistemsku primjenu, derivati triazola. ATK oznaka: J02A C03

Mehanizam djelovanja

Vorikonazol je triazolski antimikotik. Primarni je način djelovanja vorikonazola inhibicija gljivičnim citokromom P450 posredovane demetilacije 14-alfa-lanosterola, što predstavlja ključni korak u biosintezi gljivičnog ergosterola. Akumulacija 14-alfa-metil sterola povezana je s posljedičnim nestajanjem ergosterola iz gljivične stanične membrane i može biti odgovorna za antifungalno djelovanje vorikonazola. Vorikonazol je pokazao veću selektivnost za enzime gljivičnog citokroma P450 nego za različite enzimske sustave citokroma P450 u sisavaca.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

U 10 ispitivanja s terapijskom primjenom lijeka medijan prosječnih plazmatskih koncentracija u pojedinačnih ispitanika u svim ispitivanjima bio je 2425 ng/ml (interkvartilni raspon od 1193 do 4380 ng/ml), dok je medijan maksimalnih plazmatskih koncentracija iznosio 3742 ng/ml (interkvartilni raspon od 2027 do 6302 ng/ml). Nije utvrđena pozitivna povezanost između prosječne, maksimalne ili minimalne koncentracije vorikonazola u plazmi i djelotvornosti lijeka u terapijskim ispitivanjima, niti je ta povezanost istražena u ispitivanjima profilakse.

Farmakokinetičko-farmakodinamičke analize podataka iz kliničkih ispitivanja otkrile su pozitivnu povezanost između koncentracija vorikonazola u plazmi i poremećaja testova funkcije jetre kao i poremećaja vida. Prilagodbe doze nisu istražene u ispitivanjima profilakse.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Vorikonazol pokazuje širok spektar antifungalne aktivnosti in vitro, sa snažnim djelovanjem protiv vrsta iz roda Candida (uključujući C. krusei rezistentnu na flukonazol i rezistentne sojeve C. glabrata i C. albicans) te fungicidnim djelovanjem protiv svih ispitanih vrsta iz roda Aspergillus. Nadalje, vorikonazol in vitro djeluje fungicidno na nove gljivične patogene, uključujući i rodove Scedosporium ili Fusarium, čija je osjetljivost na postojeće antimikotike ograničena.

Klinička je djelotvornost, definirana kao djelomičan ili potpun odgovor, dokazana za vrste iz roda

Aspergillus uključujući A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, vrste iz roda Candida uključujući C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C.parapsilosis i C. tropicalis i za ograničen broj C.

dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, vrste iz roda Scedosporium uključujući S. apiospermum, S. prolificans te vrste iz roda Fusarium.

Ostale liječene gljivične infekcije (često s djelomičnim ili potpunim odgovorom) obuhvaćaju izolirane slučajeve infekcija uzrokovanih vrstama iz roda Alternaria, Blastomyces dermatitidis,

Blastoschizomyces capitatus, vrstama iz roda Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, vrstama iz roda Penicillium uključujući P.marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis i vrstama iz roda Trichosporon, uključujući T. beigelii.

Zabilježena je aktivnost in vitro protiv kliničkih izolata vrsta iz rodova Acremonium, Alternaria,

Bipolaris i Cladophialophora te Histoplasma capsulatum, gdje je najveći broj sojeva bio inhibiran pri koncentracijama vorikonazola u rasponu od 0,05 do 2 µg/ml.

Dokazana je i aktivnost in vitro protiv patogena iz rodova Curvularia i Sporothrix, no klinički značaj tog nalaza nije poznat.

Granične vrijednosti

Prije početka liječenja treba uzeti uzorke za mikokulturu i druge relevantne laboratorijske pretrage (serologija, histopatologija) kako bi se izoliralo i identificiralo uzročnike. S liječenjem se može započeti prije nego budu poznati rezultati kulture i drugih laboratorijskih pretraga; međutim, kad ti rezultati budu poznati, antimikrobnu terapiju treba uskladiti s dobivenim nalazima.

Vrste koje najčešće uzrokuju infekcije u ljudi uključuju C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis,

C. glabrata i C. krusei, a uobičajene minimalne inhibicijske koncentracije (MIK) vorikonazola za sve navedene vrste iznose manje od 1 mg/l.

Međutim, djelovanje vorikonazola in vitro na vrste iz roda Candida nije ujednačeno. Konkretno, kod C. glabrata, vrijednosti MIK-a vorikonazola za izolate rezistentne na flukonazol proporcionalno su veće od onih za izolate osjetljive na flukonazol. Stoga svakako treba učiniti napor da se Candida identificira do razine vrste. Ako je dostupno ispitivanje osjetljivosti na antimikotike, rezultati MIK-a mogu se interpretirati pomoću kriterija graničnih vrijednosti utvrđenih od strane Europskog odbora za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobne lijekove (EUCAST).

EUCAST granične vrijednosti

Vrste iz roda Candida

Granična vrijednost MIK-a (mg/l)

 

≤ S (Osjetljivi)

> R (Rezistentni)

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

Nedovoljno dokaza

Candida krusei3

Nedovoljno dokaza

Druge vrste iz roda Candida4

Nedovoljno dokaza

1Sojevi s MIK vrijednostima iznad granične vrijednosti osjetljivosti (S) su rijetki ili do sada nisu zabilježeni. Testovi identifikacije i osjetljivosti na antimikrobne lijekove se na svakom takvom izolatu moraju ponoviti te se, ako se rezultati potvrde, izolat mora poslati u referentni laboratorij.

2U kliničkim ispitivanjima je odgovor na vorikonazol u bolesnika s infekcijama uzročnika C. glabrata bio 21% niži u odnosu na one infekcije čiji su uzročnici bili C. albicans, C. parapsilosis i C. tropicalis. In vitro podaci pokazali su neznatno povećanje rezistencije C.glabrata na vorikonazol.

3U kliničkim ispitivanjima je odgovor na vorikonazol u infekcijama čiji je uzročnik bila C. krusei bio podjednak kao u infekcijama uzročnika C. albicans, C. parapsilosis i C. tropicalis. Međutim, s obzirom da je bilo samo 9 slučajeva dostupnih za EUCAST analizu, za sada nema dovoljno dokaza za utvrđivanje

graničnih vrijednosti za C. krusei.

4 EUCAST za vorikonazol nije utvrdio granične vrijednosti nevezane za vrstu.

Kliničko iskustvo

Pozitivan ishod u ovom je odjeljku definiran kao potpun ili djelomičan odgovor.

Infekcije uzročnikom Aspergillus – djelotvornost u bolesnika s aspergilozom s lošom prognozom Vorikonazol in vitro djeluje fungicidno na vrste iz roda Aspergillus. Djelotvornost i korist vorikonazola s obzirom na preživljenje, u odnosu na konvencionalni amfotericin B, u primarnom liječenju akutne invazivne aspergiloze dokazana je u otvorenom, randomiziranom, multicentričnom ispitivanju s 277 imunokompromitiranih bolesnika liječenih tijekom 12 tjedana. Vorikonazol se primjenjivao intravenski, počevši s udarnom dozom od 6 mg/kg svakih 12 sati tijekom prva 24 sata i nastavljajući dozom održavanja od 4 mg/kg svakih 12 sati tijekom najmanje 7 dana. Nakon toga se moglo prijeći na peroralni oblik lijeka u dozi od 200 mg svakih 12 sati. Medijan trajanja intravenske primjene vorikonazola bio je 10 dana (raspon 2-85 dana). Nakon intravenskog je liječenja medijan trajanja peroralne primjene vorikonazola iznosio 76 dana (raspon 2-232 dana).

Zadovoljavajući opći odgovor (potpuno ili djelomično povlačenje svih simptoma bolesti kao i rendgenskih/bronhoskopskih promjena prisutnih na početku liječenja) uočen je u 53% bolesnika liječenih vorikonazolom u usporedbi s 31% bolesnika liječenih usporednim lijekom. Stopa 84-dnevnog preživljenja je kod primjene vorikonazola bila statistički značajno veća od one kod primjene usporednog lijeka, a pokazala se i klinički i statistički značajna korist vorikonazola s obzirom na vrijeme do nastupa smrti i vrijeme do prekida terapije zbog toksičnih učinaka lijeka.

Ovo je ispitivanje potvrdilo rezultate ranijeg prospektivnog ispitivanja, u kojem je zabilježen pozitivan ishod u ispitanika s faktorima rizika za lošu prognozu, uključujući reakciju presatka protiv primatelja, te posebice infekcije mozga (obično povezane s gotovo 100%-tnom smrtnošću).

U ispitivanja su bili uključeni bolesnici s aspergilozom mozga, sinusa, pluća ili diseminiranom aspergilozom koji su imali transplantaciju koštane srži ili solidnih organa, ili su bolovali od hematoloških malignih bolesti, karcinoma i AIDS-a.

Kandidemija u bolesnika bez neutropenije

Djelotvornost vorikonazola u odnosu na primjenu režima liječenja amfotericinom B nakon kojeg se davao flukonazol u primarnom liječenju kandidemije dokazana je u otvorenom komparativnom ispitivanju. U ispitivanje je bilo uključeno 370 bolesnika (starijih od 12 godina) s dokazanom kandidemijom no bez neutropenije, od kojih je njih 248 liječeno vorikonazolom. Devet ispitanika iz skupine liječene vorikonazolom i 5 iz skupine liječene amfotericinom B pa potom flukonazolom, imali su i mikološki dokazanu infekciju dubokih tkiva. Bolesnici sa zatajenjem bubrega nisu bili uključeni u ispitivanje. Medijan trajanja liječenja u obje je terapijske skupine iznosio 15 dana. U primarnoj je analizi, a prema kriterijima Povjerenstva za analizu rezultata (engl. Data Review Committee - DRC) koje nije znalo koji su lijek ispitanici uzimali, pozitivan odgovor definiran kao povlačenje/poboljšanje svih kliničkih znakova i simptoma infekcije uz eradikaciju kandide iz krvi i inficiranih dubokih tkiva 12 tjedana po završetku liječenja. Bolesnici u kojih nije učinjena procjena 12 tjedana po završetku liječenja ubrojeni su među one koji nisu odgovorili na liječenje. U toj je analizi pozitivan odgovor na liječenje utvrđen u 41% bolesnika u obje skupine.

U sekundarnoj analizi u kojoj su korištene ocjene DRC-a u posljednjoj ocjenjivoj vremenskoj točki (završetak liječenja, odnosno 2, 6 ili 12 tjedana po završetku liječenja), stopa pozitivnog odgovora u skupini liječenoj vorikonazolom iznosila je 65%, a u skupini liječenoj amfotericinom B pa potom flukonazolom 71%.

Procjena ispitivača o uspješnosti liječenja u svakoj od navedenih vremenskih točaka prikazana je u sljedećoj tablici:

Vremenska točka

Vorikonazol

Amfotericin B

 

(N=248)

→ flukonazol

 

 

(N=122)

Završetak liječenja

178 (72%)

88 (72%)

2 tjedna po

125 (50%)

62 (51%)

završetku liječenja

 

 

6 tjedana po

104 (42%)

55 (45%)

završetku liječenja

 

 

12 tjedana po

104 (42%)

51 (42%)

završetku liječenja

 

 

Ozbiljne refraktorne infekcije gljivicom Candida

U ispitivanje je bilo uključeno 55 bolesnika s ozbiljnim refraktornim sistemskim infekcijama čiji je uzročnik bila Candida (uključujući kandidemiju, diseminiranu i druge oblike invazivne kandidijaze), u kojih prethodno liječenje drugim antimikoticima, posebice flukonazolom, nije bilo djelotvorno. Pozitivan odgovor postignut je u 24 bolesnika (u 15 potpun, a u 9 djelomičan). Kod infekcija uzrokovanih drugim vrstama kandide osim C. albicans rezistentnima na flukonazol, pozitivan je odgovor zabilježen u 3/3 slučaja za C. krusei (potpun odgovor) i u 6/8 slučajeva za C. glabrata

(5 potpunih, 1 djelomičan odgovor). Podaci o kliničkoj djelotvornosti bili su potkrijepljeni ograničenim podacima o osjetljivosti.

Infekcije uzročnicima Scedosporium i Fusarium

Vorikonazol se pokazao djelotvornim protiv sljedećih rijetkih patogenih gljivica:

Vrsta iz roda Scedosporium: Pozitivan odgovor na liječenje vorikonazolom postignut je u 16

(6 potpunih, 10 djelomičnih odgovora) od 28 bolesnika s infekcijom uzročnika S. apiospermum te u 2 (oba djelomična odgovora) od 7 bolesnika s infekcijom uzročnika S. prolificans. Uz to, uspješan odgovor je zabilježen i u 1 od 3 bolesnika s infekcijama izazvanima više nego jednim uzročnikom, uključujući i nekim iz roda Scedosporium.

Vrsta iz roda Fusarium: Sedam od ukupno 17 bolesnika liječenih vorikonazolom uspješno je odgovorilo na terapiju (3 potpuna, 4 djelomična odgovora). Od 7 navedenih bolesnika, 3 su imala infekciju oka, 1 infekciju sinusa, a u 3 je bolesnika infekcija bila diseminirana. Još su 4 bolesnika s fuzariozom imala infekciju izazvanu više nego jednim uzročnikom, a u 2 od njih je ishod liječenja bio pozitivan.

U većine bolesnika liječenih vorikonazolom zbog spomenutih rijetkih infekcija prethodno liječenje drugim antimikoticima nije bilo uspješno ili ih nisu podnosili.

Primarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija – djelotvornost u primatelja transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT, engl. hematopoietic stem cell transplant) bez prethodne dokazane ili vjerojatne invazivne gljivične infekcije

Vorikonazol je uspoređen s itrakonazolom kao primarna profilaksa u otvorenom, usporednom, multicentričnom ispitivanju u odraslih i adolescentnih primatelja alogene HSCT bez prethodne dokazane ili vjerojatne invazivne gljivične infekcije. Uspjeh je definiran kao sposobnost nastavljanja profilakse ispitivanim lijekom 100 dana nakon HSCT-a (bez prekida >14 dana) i preživljenje bez dokazane ili vjerojatne invazivne gljivične infekcije 180 dana nakon HSCT-a. Skupina modificirane ITT populacije (engl. modified intent-to-treat, MITT) uključivala je 465 primatelja alogene HSCT, a 45% bolesnika imalo je akutnu mijeloičnu leukemiju (AML). Od svih bolesnika, 58% podvrgnuto je mijeloablativnom postupku. Profilaksa ispitivanim lijekom započeta je neposredno nakon HSCT-a: 224 primilo je vorikonazol, a 241 primilo je itrakonazol. Medijan trajanja profilakse ispitivanim lijekom bio je 96 dana za vorikonazol i 68 dana za itrakonazol u skupini MITT.

Stope uspjeha i drugi sekundarni ishodi prikazani su u tablici u nastavku:

Ishodi ispitivanja

Vorikonazol

Itrakonazol

Razlika u udjelima i

p-

 

N=224

N=241

95%-tni interval

vrijedno

 

 

 

pouzdanosti (CI)

st

Uspjeh na 180. dan*

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4% (7,7%; 25,1%)**

0,0002**

Uspjeh na 100. dan

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4% (6,6%; 24,2%)**

0,0006**

Dovršeno najmanje 100 dana

120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6%

(5,6%; 23,5%)

0,0015

profilakse ispitivanim lijekom

 

 

 

 

 

Preživljenje do 180. dana

184 (82,1%)

197 (81,7%)

0,4% (-6,6%; 7,4%)

0,9107

Nastala dokazana ili vjerojatna

3 (1,3%)

5 (2,1%)

-0,7%

(-3,1%; 1,6%)

0,5390

invazivna gljivična infekcija do

 

 

 

 

 

180. dana

 

 

 

 

 

Nastala dokazana ili vjerojatna

2 (0,9%)

4 (1,7%)

-0,8%

(-2,8%; 1,3%)

0,4589

invazivna gljivična infekcija do

 

 

 

 

 

100. dana

 

 

 

 

 

Nastala dokazana ili vjerojatna

3 (1,2%)

-1,2%

(-2,6%; 0,2%)

0,0813

invazivna gljivična infekcija

 

 

 

 

 

tijekom uzimanja ispitivanog

 

 

 

 

 

lijeka

 

 

 

 

 

*Primarni ishod ispitivanja

**Razlika u udjelima, 95%-tni CI i p-vrijednosti dobivene nakon prilagodbe za randomizaciju

Stopa pojave invazivne gljivične infekcije (IFI) do 180. dana i primarni ishod ispitivanja, tj. uspjeh na 180. dan, za bolesnike s akutnom mijeloičnom leukemijom (AML), odnosno s mijeloablativnim postupkom, prikazani su u tablici u nastavku:

Akutna mijeloična leukemija (AML)

Ishodi ispitivanja

Vorikonazol

Itrakonazol

Razlika u udjelima i 95%-tni

 

(N=98)

(N=109)

interval pouzdanosti (CI)

 

 

 

 

Pojava invazivne gljivične

1 (1,0%)

2 (1,8%)

-0,8% (-4,0%; 2,4%) **

infekcije – 180. dan

 

 

 

Uspjeh na 180. dan*

55 (56,1%)

45 (41,3%)

14,7% (1,7%; 27,7%)***

 

 

 

 

*Primarni ishod ispitivanja

**Uz primjenu granice od 5%, dokazana je neinferiornost

***Razlika u udjelima, 95%-tni CI dobivene nakon prilagodbe za randomizaciju

Mijeloablativni postupci liječenja

Ishodi ispitivanja

Vorikonazol

Itrakonazol

Razlika u udjelima i 95%-tni

 

(N=125)

(N=143)

interval pouzdanosti (CI)

 

 

 

 

Pojava invazivne gljivične

2 (1,6%)

3 (2,1%)

-0,5% (-3,7%; 2,7%) **

infekcije – 180. dan

 

 

 

Uspjeh na 180. dan*

70 (56,0%)

53 (37,1%)

20,1% (8,5%; 31,7%)***

 

 

 

 

*Primarni ishod ispitivanja

**Uz primjenu tolerancije od 5%, dokazana je neinferiornost

***Razlika u udjelima, 95%-tni CI dobivene nakon prilagodbe za randomizaciju

Sekundarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija – djelotvornost u primatelja HSCT s prethodnom dokazanom ili vjerojatnom invazivnom gljivičnom infekcijom

Vorikonazol je ispitan kao sekundarna profilaksa u otvorenom, nekomparativnom, multicentričnom ispitivanju u odraslih primatelja alogene HSCT s prethodnom dokazanom ili vjerojatnom invazivnom

gljivičnom infekcijom. Primarni ishod bila je stopa pojave dokazane i vjerojatne invazivne gljivične infekcije tijekom prve godine nakon HSCT-a. Skupina MITT obuhvaćala je 40 bolesnika s prethodnom invazivnom gljivičnom infekcijom, uključujući 31 s aspergilozom, 5 s kandidijazom i 4 s drugom invazivnom gljivičnom infekcijom. Medijan trajanja profilakse ispitivanim lijekom bio je 95,5 dana u skupini MITT.

Dokazane ili vjerojatne invazivne gljivične infekcije nastale su u 7,5% (3/40) bolesnika tijekom prve godine nakon HSCT-a, uključujući jedan slučaj kandidemije, jedan slučaj scedosporioze (oba relapsi prethodne invazivne gljivične infekcije) te jedan slučaj zigomikoze. Stopa preživljenja na 180. dan bila je 80,0% (32/40), a u 1. godini bila je 70,0% (28/40).

Trajanje liječenja

U kliničkim je ispitivanjima 705 bolesnika primalo vorikonazol dulje od 12 tjedana, a 164 bolesnika dulje od 6 mjeseci.

Pedijatrijska populacija

Vorikonazolom je liječeno 53 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do <18 godina u dva prospektivna, otvorena, nekomparativna, multicentrična klinička ispitivanja. Jedno je ispitivanje uključivalo 31 bolesnika s mogućom, dokazanom ili vjerojatnom invazivnom aspergilozom (IA), od čega je 14 bolesnika imalo dokazanu ili vjerojatnu IA i bilo je uključeno u analize djelotvornosti MITT. Drugo je ispitivanje uključivalo 22 bolesnika s invazivnom kandidijazom, uključujući kandidemiju (ICC) i ezofagalnu kandidijazu (EC) koje zahtijevaju primarno liječenje ili postupke spašavanja života bolesnika, od kojih je 17 uključeno u analize djelotvornosti MITT. Kod bolesnika s IA-om ukupne stope globalne reakcije nakon 6 tjedana bile su 64,3% (9/14), stopa globalne reakcije bila je 40% (2/5) za bolesnike u dobi od 2 do <12 godina i 77,8% (7/9) kod bolesnika u dobi od 12 do <18 godina. Kod bolesnika s ICC-om, stopa globalne reakcije po završetku liječenja bila je 85,7% (6/7), a za bolesnike s EC-om, stopa globalne reakcije po završetku liječenja bila je 70% (7/10). Ukupna stopa reakcije (ICC i EC zajedno) bila je 88,9% (8/9) za bolesnike u dobi od 2 do <12 godina i 62,5% (5/8) za bolesnike u dobi od 12 do <18 godina.

Klinička ispitivanja u kojima je ispitivan QTc-interval

U placebom kontroliranom, randomiziranom, ukriženom ispitivanju s jednokratnom dozom lijeka praćen je učinak lijeka na QTc-interval u zdravih ispitanika. Ispitivanje je provedeno sa 3 različite peroralne doze vorikonazola i ketokonazolom. Srednja vrijednost maksimalnog produljenja QTc- intervala u odnosu na početne vrijednosti, korigirana za placebo, iznosila je 5,1 ms kod primjene doze vorikonazola od 800 mg, 4,8 ms kod primjene doze od 1200 mg te 8,2 ms kod primjene doze od 1600 mg, dok je kod primjene ketokonazola u dozi od 800 mg produljenje iznosilo 7,0 ms. Niti u jednog ispitanika iz bilo koje skupine se QTc-interval nije produljio za ≥ 60 ms u odnosu na početnu vrijednost. Niti u jednog ispitanika nije primijećeno produljenje intervala preko potencijalno klinički značajnog praga od 500 ms.

5.2Farmakokinetička svojstva

Opća farmakokinetička obilježja

Određena su farmakokinetička svojstva vorikonazola u zdravih ispitanika, u posebnim populacijskim skupinama te u bolesnika. Tijekom 14-dnevne peroralne primjene vorikonazola u dozi od 200 mg ili 300 mg dvaput na dan u bolesnika s rizikom za razvoj aspergiloze (uglavnom bolesnika s malignim neoplazmama limfatičkog i hematopoetskog sustava) opažena farmakokinetička svojstva - brza i stabilna apsorpcija, kumulacija i nelinearna farmakokinetika - odgovarala su onima opaženima u zdravih ispitanika.

Farmakokinetika vorikonazola je nelinearna zbog zasićenja njegova metabolizma. S povećanjem doze se izloženost lijeku povećava više nego proporcionalno dozi. Procjenjuje se da, u prosjeku, povećanje peroralne doze s 200 mg dvaput na dan na 300 mg dvaput na dan dovodi do povećanja izloženosti lijeku (AUCτ) za 2,5 puta. Peroralnom dozom održavanja od 200 mg (ili 100 mg za bolesnike tjelesne težine manje od 40 kg) postiže se podjednaka izloženost vorikonazolu kao kod intravenske primjene doze od 3 mg/kg. Peroralnom dozom održavanja od 300 mg (ili 150 mg za bolesnike tjelesne težine

manje od 40 kg) postiže se podjednaka izloženost kao kod intravenske primjene doze od 4 mg/kg. Kada se primjenjuju preporučene intravenske ili peroralne udarne doze, koncentracije lijeka u plazmi približne vrijednostima u stanju dinamičke ravnoteže postižu se već tijekom prva 24 sata nakon primjene. Bez primjene udarne doze dolazi do akumulacije lijeka tijekom višekratne primjene dva puta na dan, a u većine se ispitanika stanje dinamičke ravnoteže vorikonazola u plazmi postiže do 6. dana primjene.

Apsorpcija

Vorikonazol se brzo i gotovo u potpunosti apsorbira nakon peroralne primjene, a vršne koncentracije u plazmi (Cmax) dostižu se 1-2 sata nakon primjene. Procjenjuje se da apsolutna bioraspoloživost vorikonazola nakon peroralne primjene iznosi oko 96%. Nakon višekratne primjene vorikonazola s punomasnim obrokom Cmax se smanjuje za 34%, a AUCτ za 24%. Na apsorpciju vorikonazola ne utječu promjene želučanog pH.

Distribucija

Volumen distribucije vorikonazola u stanju dinamičke ravnoteže procjenjuje se na 4,6 l/kg, što ukazuje na opsežnu raspodjelu u tkiva. Procjenjuje se da se na proteine plazme vezuje u omjeru od 58%.

U svim uzorcima cerebrospinalnog likvora osmero bolesnika iz programa milosrdne primjene lijeka utvrđene su mjerljive koncentracije vorikonazola.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro pokazala su da se vorikonazol metabolizira pomoću jetrenih izoenzima citokroma P450, i to CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.

Interindividualna varijabilnost farmakokinetike vorikonazola je velika.

Ispitivanja in vivo ukazuju na značajnu ulogu enzima CYP2C19 u metabolizmu vorikonazola. Ovaj enzim iskazuje genetski polimorfizam. Primjerice, može se očekivati da će 15-20% azijske populacije biti spori metabolizatori. Među pripadnicima bijele i crne rase prevalencija sporih metabolizatora iznosi 3-5%. Ispitivanja provedena u zdravih bijelaca i Japanaca pokazala su da spori metabolizatori imaju prosječno 4 puta veću izloženost vorikonazolu (AUCτ) nego odgovarajući im homozigotni brzi metabolizatori. Ispitanici koji su heterozigotni brzi metabolizatori izloženi su vorikonazolu u prosjeku dvostruko više nego odgovarajući im homozigotni brzi metabolizatori.

Glavni metabolit vorikonazola je N-oksid, koji čini 72% radioaktivno obilježenih metabolita koji cirkuliraju u plazmi. Ovaj metabolit ima minimalno antifungalno djelovanje i kao takav ne pridonosi ukupnoj djelotvornosti vorikonazola.

Eliminacija

Vorikonazol se eliminira putem jetrenog metabolizma, a svega 2% doze izlučuje se mokraćom u nepromijenjenom obliku.

Nakon primjene doze radioaktivno obilježenog vorikonazola približno se 80% radioaktivnosti potvrdi u mokraći nakon višekratne intravenske primjene, a 83% u mokraći nakon višekratne peroralne primjene. Većina (> 94%) ukupne radioaktivnosti izluči se tijekom prvih 96 sati i nakon peroralne i nakon intravenske primjene.

Terminalni poluvijek vorikonazola ovisan je o dozi i iznosi približno 6 sati pri dozi od 200 mg (peroralno). Zbog nelinearne farmakokinetike terminalni poluvijek nije koristan pretkazatelj kumulacije ni eliminacije vorikonazola.

Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika

Spol

U ispitivanju s višekratnom primjenom peroralne doze lijeka Cmax je u zdravih mladih žena bio 83% veći, a AUCτ 113% veći nego u zdravih mladih muškaraca (18-45 godina). U istom ispitivanju nisu zabilježene značajne razlike u Cmax i AUCτ između zdravih starijih muškaraca i žena (≥ 65 godina).

U kliničkom programu doze se nisu prilagođavale s obzirom na spol. Sigurnosni profil i koncentracije u plazmi zabilježene u muških i ženskih bolesnika bili su podjednaki. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu na temelju spola.

Starije osobe

U jednom ispitivanju s višekratnom primjenom peroralne doze lijeka Cmax je u zdravih starijih muškaraca bio je 61% veći, a AUCτ 86% veći nego u zdravih mladih muškaraca (18-45 godina). Nisu zabilježene značajne razlike u Cmax i AUCτ između zdravih starijih žena (≥ 65 godina) i zdravih mladih žena (18-45 godina).

U ispitivanjima s terapijskom primjenom lijeka doze se nisu prilagođavale s obzirom na dob. Uočena je povezanost koncentracije u plazmi i dobi. Sigurnosni je profil vorikonazola podjednak u mladih i starijih bolesnika te stoga nije potrebno prilagođavati dozu u starijih osoba (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Preporučene doze u djece i adolescenata temelje se na populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka prikupljenih u 112 imunokompromitiranih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do

< 12 godina i 26 imunokompromitiranih adolescentnih bolesnika u dobi 12 do < 17 godina. Primjena višekratnih intravenskih doza od 3, 4, 6, 7 i 8 mg/kg dvaput na dan te višekratnih peroralnih doza (koristeći prašak za oralnu suspenziju) od 4 mg/kg i 6 mg/kg te 200 mg dvaput na dan ocijenjena je u 3 pedijatrijska farmakokinetička ispitivanja. U jednom farmakokinetičkom ispitivanju u adolescenata ocijenjena je primjena intravenske udarne doze od 6 mg/kg dvaput na dan prvog dana, nakon čega je slijedila intravenska doza od 4 mg/kg dvaput na dan i peroralna primjena tableta od 300 mg dvaput na dan. U usporedbi s odraslima, u pedijatrijskih je bolesnika zabilježena veća varijabilnost između ispitanika.

Usporedba farmakokinetičkih podataka u pedijatrijskoj i odrasloj populaciji pokazala je da je predviđena ukupna izloženost (AUC ) u djece nakon intravenske primjene udarne doze od 9 mg/kg bila usporediva s onom u odraslih nakon intravenske primjene udarne doze od 6 mg/kg. Predviđena ukupna izloženost u djece nakon i.v. primjene doze održavanja od 4 mg/kg dvaput na dan bila je usporediva s onom u odraslih nakon i.v. primjene 3 mg/kg dvaput na dan, dok je izloženost u djece nakon i.v. primjene doze održavanja od 8 mg/kg dvaput na dan bila usporediva s onom u odraslih nakon i.v. primjene doze od 4 mg/kg dvaput na dan. Predviđena ukupna izloženost u djece nakon primjene peroralne doze održavanja od 9 mg/kg (najviše 350 mg) dvaput na dan bila je usporediva s onom u odraslih nakon peroralne primjene doze od 200 mg dvaput na dan. Primjenom intravenske doze od 8 mg/kg omogućuje se približno dvostruko veća izloženost vorikonazolu u odnosu na peroralnu dozu od 9 mg/kg.

Viša intravenska doza održavanja u pedijatrijskih bolesnika u odnosu na odrasle odražava veći kapacitet eliminacije lijeka u pedijatrijskih bolesnika zbog većeg omjera između jetrene mase i tjelesne mase. Međutim, bioraspoloživost nakon peroralne primjene može biti ograničena u pedijatrijskih bolesnika s malom apsorpcijom i vrlo malom tjelesnom težinom za njihovu dob. U tom se slučaju preporučuje intravenska primjena vorikonazola.

Izloženost vorikonazolu u većine adolescenata bila je usporediva s onom u odraslih koji su primali isti režim doziranja. Međutim, opažena je niža izloženost vorikonazolu u nekih mlađih adolescenata male tjelesne težine u odnosu na odrasle. Ti ispitanici vjerojatno mogu metabolizirati vorikonazol sličnije djeci nego adolescentima/odraslima. Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, adolescenti u dobi od 12-14 godina koji teže manje od 50 kg trebaju primati doze za djecu (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

U bolesnika s umjerenom do teškom disfunkcijom bubrega (razine kreatinina u serumu > 2,5 mg/dl) dolazi do kumulacije intravenskog vehikuluma SBECD-a (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje jetre

Nakon primjene jedne peroralne doze (200 mg) AUC je bio 233% veći u ispitanika s blagom do umjereno teškom cirozom jetre (Child-Pughov stadij A i B) u usporedbi s ispitanicima s normalnom jetrenom funkcijom. Oštećenje funkcije jetre nije utjecalo na vezivanje vorikonazola za proteine.

U ispitivanju primjene višekratnih peroralnih doza AUCτ je bio podjednak u ispitanika s umjerenom cirozom jetre (Child-Pughov stadij B) koji su dobivali dozu održavanja od 100 mg dvaput na dan i u ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom koji su primali dozu od 200 mg dvaput na dan. Nema podataka o farmakokinetici u bolesnika s teškom cirozom jetre (Child-Pughov stadij C). Vidjeti dijelove 4.2 i 4.4.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza vorikonazola pokazala su da je jetra ciljni organ. Kao i kod drugih antimikotika, hepatotoksičnost je zabilježena pri razinama izloženosti u plazmi koje su podjednake onima koje se postižu primjenom terapijskih doza u ljudi. U štakora, miševa i pasa vorikonazol je također izazvao minimalne promjene nadbubrežne žlijezde. Standardna ispitivanja sigurnosne farmakologije, genotoksičnosti odnosno kancerogenosti nisu otkrila poseban rizik za ljude.

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti vorikonazol se pokazao teratogenim u štakora te embriotoksičnim u kunića, pri sustavnoj izloženosti jednakoj onoj koja se postiže u ljudi primjenom terapijskih doza. U istraživanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja na štakorima, pri nižim razinama izloženosti od onih koje se postižu primjenom terapijskih doza u ljudi, vorikonazol je produljio gestacijski period i trajanje okota, uz otežan okot koji je za posljedicu imao veći mortalitet majki i manje perinatalno preživljenje mladunčadi. Ovi učinci na okot vjerojatno su posredovani mehanizmima specifičnima za pojedinu vrstu koji uključuju smanjenje razina estradiola i odgovaraju učincima ostalih azolskih antimikotika. Primjena vorikonazola nije proizvela poremećaje plodnosti mužjaka i ženski štakora pri izloženosti sličnoj onoj koja se postiže u ljudi primjenom terapijskih doza.

Pretklinički podaci o intravenskom vehikulumu SBECD-u pokazali su da su glavni učinci bili vakuolizacija epitela mokraćnog sustava i aktiviranje makrofaga u jetri i plućima u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza. S obzirom da je rezultat GPMT testa (testa senzibilizacije na zamorcima) bio pozitivan, liječnici propisivači moraju imati na umu da intravenski oblik vorikonazola može izazvati reakcije preosjetljivosti. Standardna ispitivanja genotoksičnosti i reproduktivne toksičnosti pomoćne tvari SBECD-a nisu otkrila poseban rizik za ljude. Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti SBECD-a. Pokazalo se da je onečišćenje prisutno u SBECD-u alkilirajuća mutagena tvar, dokazano kancerogena u glodavaca. To onečišćenje treba smatrati tvari s kancerogenim potencijalom u ljudi. U svjetlu tih podataka, liječenje intravenskim oblikom ne smije trajati dulje od

6 mjeseci.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Prašak za otopinu za infuziju:

Natrijev sulfobutileter -ciklodekstrin (SBECD)

Otapalo za otopinu za infuziju:

Natrijev klorid 0,9% u vodi za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

VFEND se ne smije infundirati istodobno s drugim lijekovima u istoj infuzijskoj liniji ili kanili. Potrebno je provjeriti vrećicu kako bi se bilo sigurno da je infuzija dovršena. Kada se dovrši infuzija lijeka VFEND, ista se linija može upotrijebiti za primjenu drugih intravenskih lijekova.

Krvni pripravci i kratkotrajna infuzija koncentriranih otopina elektrolita: Poremećaje elektrolita poput hipokalijemije, hipomagnezijemije i hipokalcijemije treba nadzirati i po potrebi korigirati prije započinjanja i tijekom liječenja vorikonazolom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). VFEND se ne smije primjenjivati istodobno s bilo kojim krvnim pripravkom ili kratkotrajnom infuzijom koncentriranih otopina elektrolita, čak ni ako se koriste dvije odvojene infuzijske linije.

Potpuna parenteralna prehrana: Infuzija pripravka potpune parenteralne prehrane (TPN – total parenteral nutrition) ne mora se prekidati ako se istodobno primjenjuje VFEND, ali je treba davati u zasebnoj infuzijskoj liniji. Ako se primjenjuju putem višelumenskog katetera, za pripravak potpune parenteralne prehrane i VFEND moraju se koristiti različiti ulazi. VFEND se ne smije razrjeđivati s otopinom natrijevog bikarbonata za infuziju od 4,2%. Kompatibilnost s drugim koncentracijama nije poznata.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

VFEND 200 mg prašak za otopinu za infuziju i VFEND 200 mg prašak i otapalo za otopinu za infuziju:

3 godine.

S mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora primijeniti odmah nakon pripreme. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja lijeka prije primjene odgovornost su korisnika i obično ne bi smjeli premašiti 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C (u hladnjaku), osim ako priprema nije provedena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Dokazana kemijska i fizička stabilnost lijeka u primjeni je 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C.

Otapalo za otopinu za infuziju:

VFEND otapalo za otopinu za infuziju je sterilna, polipropilenska vrećica za infuziju za jednokratnu primjenu. Stoga se, s mikrobiološkog stanovišta, jednom izvađeno otapalo iz vrećice kako bi se rekonstituirao VFEND prašak za otopinu za infuziju i zatim vraćen u vrećicu, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i obično ne bi smjeli premašiti 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako rekonstitucija nije provedena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Uvjete čuvanja nakon pripremanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

VFEND 200 mg prašak za otopinu za infuziju:

Staklena bočica od 30 ml (prozirno staklo tipa I) s gumenim čepom i aluminijskom kapicom s plastičnim zaštitnim zatvaračem.

VFEND 200 mg prašak i otapalo za otopinu za infuziju:

VFEND prašak i otapalo za otopinu za infuziju dostupni su u kutiji koja sadrži:

1 staklenu bočicu od 30 ml (prozirno staklo tipa I) za jednokratnu uporabu s gumenim čepom i aluminijskim zatvaračem s plastičnim zaštitnim zatvaračem koja sadrži VFEND 200 mg, prašak za otopinu.

1 sterilnu polipropilensku vrećicu za jednokratnu uporabu, omotanu u foliju, koja sadrži VFEND otapalo za otopinu za infuziju u jednom odjeljku (50 ml).

1 sterilan nastavak za bočicu za jednokratnu uporabu.

1 sterilnu štrcaljku za jednokratnu uporabu.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

VFEND 200 mg prašak za otopinu za infuziju:

Prašak se priprema za primjenu ili s 19 ml vode za injekcije ili s 19 ml otopine natrijevog klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9%), kako bi se dobio iskoristivi volumen od 20 ml bistrog koncentrata koji sadrži 10 mg/ml vorikonazola. Odbacite bočicu lijeka VFEND ako vakuum ne povuče otapalo u bočicu. Preporučuje se uporaba standardne (neautomatizirane) štrcaljke od 20 ml, kako bi se osiguralo odmjeravanje točne količine (19,0 ml) vode za injekcije ili otopine natrijevog klorida za infuziju od

9 mg/ml (0,9%). Lijek je samo za jednokratnu upotrebu. Neupotrijebljenu otopinu treba odbaciti. Smije se upotrijebiti samo bistra otopina bez vidljivih čestica.

Prije primjene se potreban volumen pripremljenog koncentrata dodaje u jednu od preporučenih kompatibilnih infuzijskih otopina (detaljnije su navedene u tablici u nastavku), kako bi se dobila konačna otopina vorikonazola koja sadrži 0,5 – 5 mg/ml.

Rekonstituirana otopina može se razrijediti sa:

otopinom natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) složenom otopinom natrijevog laktata za intravensku infuziju

otopinom glukoze 5% i Ringerove otopine s laktatom za intravensku infuziju otopinom glukoze 5% i natrijevog klorida 0,45% za intravensku infuziju otopinom glukoze 5% za intravensku infuziju

otopinom glukoze 5% u otopini kalijevog klorida od 20 mEq za intravensku infuziju otopinom natrijevog klorida 0,45% za intravensku infuziju

otopinom glukoze 5% i natrijevog klorida 0,9% za intravensku infuziju

Nije poznata kompatibilnost vorikonazola s drugim otopinama za razrjeđivanje, osim prethodno navedenih ili onih navedenih u dijelu 6.2.

VFEND 200 mg prašak i otapalo za otopinu za infuziju:

Za pripremu infuzije koristite samo pribor koji se nalazi u kutiji sa VFEND praškom i otapalom za otopinu za infuziju.

Upute za rekonstituciju i uporabu:

Ovaj lijek je samo za jednokratnu uporabu. Neupotrijebljenu otopinu treba baciti.

Kako biste VFEND bočicu pripremili za rekonstituciju, skinite plastični zatvarač i prebrišite vrh bočice vatom sa sredstvom za dezinfekciju. Držite nastavak za bočicu iznad bočice i čvrsto ga pritisnite prema dolje, dok se bočica ne pričvrsti na mjestu. Šiljak u nastavku za bočicu probit će zaštitni zatvarač bočice.

Izvadite vrećicu VFEND otapala za otopinu za infuziju iz omota od folije (ne koristiti škare ili drugi oštar alat). Otvorite plavi ulazni otvor na infuzijskoj vrećici.

VFEND prašak se rekonstituira uporabom posebno označene štrcaljke potrebne za izvlačenje 19 ml VFEND otapala za otopinu za infuziju (natrijev klorid (0,9%) kroz plavi ulazni otvor na

infuzijskoj vrećici.

Zatim se VFEND otapalo za otopinu za infuziju dodaje u bočicu tako što se odvije štrcaljka s vrećice, priključujući je na nastavak za bočicu i zatim se isprazni sadržaj iz štrcaljke u bočicu.

Tako se dobiva iskoristivi volumen od 20 ml bistrog koncentrata koji sadrži 10 mg/ml vorikonazola. Zatim se priključena štrcaljka i bočica nježno okreću kružnim pokretima kako bi se osiguralo da se VFEND prašak potpuno otopi i da nisu vidljive čestice (ne tresti).

Za razrjeđivanje, nježno preokrenite sklop bočice, nastavka za bočicu i štrcaljke te izvucite potreban volumen rekonstituiranog koncentrata u štrcaljku (vidjeti sljedeću tablicu). Smije se upotrijebiti samo bistra otopina koja ne sadrži čestice. Ne primijenjujte bolesniku u obliku bolus injekcije.

Nakon je štrcaljka ponovno priključena na plavi ulazni otvor infuzijske vrećice, sadržaj se zatim prazni u infuzijsku vrećicu iz štrcaljke kako bi se dobila konačna otopina vorikonazola koja sadrži 0,5 – 5 mg/ml.

Štrcaljka se zatim smije ukloniti i sadržaj infuzijske vrećice nježno promiješati preokretanjem vrećice nekoliko puta. Vrećicu treba pažljivo pregledati kako bi se osiguralo da nisu vidljive čestice. Nakon toga se štrcaljka, bočica i nastavak za bočicu mogu zbrinuti.

Ako potreban volumen VFEND koncentrata zahtijeva uporabu više bočica kako je opisano u tablici u nastavku radi primjene potrebne doze prema tjelesnoj težini, moguće je koristiti više infuzijskih kompleta. Potrebno je pridržavati se uputa za rekonstituciju, razrjeđivanje i primjenu svakog kompleta. Jedna bočica je samo za jednokratnu uporabu.

Ako je potrebno više bočica, svaka pojedinačna korištena bočica mora se primijeniti uporabom druge sterilne vrećice natrijevog klorida.

Za primjenu, potrebno je odviti zatvarač s ulaznog otvora na dnu infuzijske vrećice te priključiti i pripremiti infuzijsku liniju. Sadržaj infuzijske vrećice sada je spreman za infuziju bolesniku.

Potrebno je provjeriti vrećicu kako bi se osigurali da se cijeli sadržaj vrećice infundirao, naročito ako se ista intravenska linija koristi redom za infuziju drugih lijekova. U infuzijsku vrećicu ne smiju se stavljati druge dodatne tvari.

Potreban volumen koncentrata lijeka VFEND od 10 mg/ml

Tjelesna

Volumen koncentrata lijeka VFEND (10 mg/ml) potreban za:

dozu od

dozu od

dozu od

dozu od

dozu od

težina

3 mg/kg

4 mg/kg

6 mg/kg

8 mg/kg

9 mg/kg

(kg)

(broj bočica)

(broj bočica)

(broj bočica)

(broj bočica)

(broj bočica)

-

4,0 ml (1)

-

8,0 ml (1)

9,0 ml (1)

-

6,0 ml (1)

-

12,0 ml (1)

13,5 ml (1)

-

8,0 ml (1)

-

16,0 ml (1)

18,0 ml (1)

-

10,0 ml (1)

-

20,0 ml (1)

22,5 ml (2)

9,0 ml (1)

12,0 ml (1)

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

27,0 ml (2)

10,5 ml (1)

14,0 ml (1)

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

31,5 ml (2)

12,0 ml (1)

16,0 ml (1)

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

36,0 ml (2)

13,5 ml (1)

18,0 ml (1)

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

40,5 ml (3)

15,0 ml (1)

20,0 ml (1)

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

45,0 ml (3)

16,5 ml (1)

22,0 ml (2)

33,0 ml (2)

44,0 ml (3)

49,5 ml (3)

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

36,0 ml (2)

48,0 ml (3)

54,0 ml (3)

19,5 ml (1)

26,0 ml (2)

39,0 ml (2)

52,0 ml (3)

58,5 ml (3)

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

42,0 ml (3)

-

-

22,5 ml (2)

30,0 ml (2)

45,0 ml (3)

-

-

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

48,0 ml (3)

-

-

25,5 ml (2)

34,0 ml (2)

51,0 ml (3)

-

-

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

54,0 ml (3)

-

-

28,5 ml (2)

38,0 ml (2)

57,0 ml (3)

-

-

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

60,0 ml (3)

-

-

Dodatne informacije za zdravstvene radnike nalaze se na kraju Uputa o lijeku.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

VFEND 200 mg prašak za otopinu za infuziju

EU/1/02/212/025

VFEND 200 mg prašak i otapalo za otopinu za infuziju

EU/1/02/212/027

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19. ožujka 2002.

Datum posljednje obnove odobrenja: 21. veljače 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1.NAZIV LIJEKA

VFEND 40 mg/ml prašak za oralnu suspenziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml oralne suspenzije sadrži 40 mg vorikonazola nakon otapanja s vodom. Jedna bočica sadrži 3 g vorikonazola.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedan ml suspenzije sadrži 0,54 g saharoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za oralnu suspenziju.

Bijeli do gotovo bijeli prašak.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

VFEND je antimikotik širokog spektra iz skupine triazola i namijenjen je za primjenu u odraslih i djece u dobi od 2 ili više godina u sljedećim indikacijama:

liječenje invazivne aspergiloze.

liječenje kandidemije u bolesnika koji nemaju neutropeniju.

liječenje ozbiljnih invazivnih infekcija uzrokovanih kandidom (uključujući C. krusei) rezistentnih na flukonazol.

liječenje ozbiljnih gljivičnih infekcija uzrokovanih vrstama iz rodova Scedosporium i Fusarium.

VFEND treba primjenjivati prvenstveno u bolesnika s progresivnim, moguće i po život opasnim infekcijama.

Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija u visokorizičnih primatelja alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT, engl. hematopoietic stem cell transplant).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Poremećaje elektrolita poput hipokalijemije, hipomagnezijemije i hipokalcijemije treba nadzirati i po potrebi korigirati prije započinjanja i tijekom liječenja vorikonazolom (vidjeti dio 4.4).

VFEND je dostupan i u obliku filmom obloženih tableta od 50 mg i 200 mg, praška za otopinu za injekciju od 200 mg i praška i otapala za otopinu za infuziju od 200 mg.

Liječenje

Odrasli

Liječenje mora započeti primjenom odgovarajuće udarne doze intravenskog ili peroralnog oblika lijeka VFEND, kako bi se već prvog dana dosegle koncentracije lijeka u plazmi približne onima u stanju dinamičke ravnoteže. S obzirom na visoku bioraspoloživost lijeka nakon peroralne primjene (96%; vidjeti dio 5.2), moguće je prelaziti s intravenske na peroralnu primjenu i obrnuto kada je to klinički indicirano.

Detaljne upute o preporučenom doziranju nalaze se u sljedećoj tablici:

 

Intravenski

Oralna suspenzija

 

 

Bolesnici tjelesne

Bolesnici tjelesne

 

 

težine 40 kg i više*

težine manje od

 

 

 

40 kg*

Udarna doza

6 mg/kg svakih

400 mg (10 ml)

200 mg (5 ml)

(prva 24 sata)

12 sati

svakih 12 sati

svakih 12 sati

 

 

 

 

Doza održavanja

4 mg/kg dvaput na

200 mg (5 ml)

100 mg (2,5 ml)

(nakon prva

dan

dvaput na dan

dvaput na dan

24 sata)

 

 

 

*Odnosi se također na bolesnike u dobi od 15 ili više godina

Trajanje liječenja

Trajanje liječenja mora biti što kraće ovisno o kliničkom i mikološkom odgovoru bolesnika. Dugotrajno izlaganje vorikonazolu duže od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva temeljitu procjenu omjera koristi i rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Prilagodba doze (odrasli)

Ako bolesnik ne postiže zadovoljavajući odgovor na liječenje, peroralna doza održavanja može se povećati na 300 mg dvaput na dan. U bolesnika tjelesne težine manje od 40 kg peroralna doza se može povećati na 150 mg dvaput na dan.

Ako bolesnik ne podnosi liječenje tom povišenom dozom, treba smanjivati peroralnu dozu u koracima od 50 mg do doze održavanja od 200 mg dvaput na dan (odnosno 100 mg dvaput na dan u bolesnika tjelesne težine manje od 40 kg).

U slučaju primjene kao profilakse, pogledajte u nastavku.

Djeca (2 do < 12 godina) i mlađi adolescenti male tjelesne težine (12 do 14 godina i < 50 kg)

Vorikonazol se treba dozirati kao kod djece jer mlađi adolescenti mogu metabolizirati vorikonazol sličnije djeci nego odraslima.

Preporučeni režim doziranja je kako slijedi:

 

Intravenski

Peroralno

Udarna doza

9 mg/kg svakih 12 sati

Ne preporučuje se

(prva 24 sata)

 

 

Doza održavanja

 

9 mg/kg dvaput na dan

(nakon prva 24 sata)

8 mg/kg dvaput na dan

(maksimalna doza je 350 mg

 

 

dvaput na dan)

Napomena: Na temelju populacijske farmakokinetičke analize u 112 imunokompromitiranih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina te 26 imunokompromitiranih adolescenata u dobi od 12 do < 17 godina.

Preporučuje se započeti liječenje intravenskim režimom, a prelazak na peroralnu primjenu treba razmotriti tek kad dođe do značajnog kliničkog poboljšanja. Treba napomenuti da će intravenska doza od 8 mg/kg dovesti do približno dvostruke izloženosti vorikonazolu u odnosu na peroralnu dozu

od 9 mg/kg.

Preporuke za peroralno doziranje vorikonazola u djece temelje se na ispitivanjima u kojima se vorikonazol primjenjivao u obliku praška za oralnu suspenziju. Nije ispitana bioekvivalencija između praška za oralnu suspenziju i tableta u pedijatrijskoj populaciji. S obzirom na pretpostavljeno kratko vrijeme prolaska kroz probavni sustav u pedijatrijskih bolesnika, moguća je i razlika u apsorpciji tableta između pedijatrijskih i odraslih bolesnika. Stoga se u djece u dobi od 2 do < 12 godina preporučuje primjenjivati ovaj lijek u obliku oralne suspenzije.

Svi ostali adolescenti (12 do 14 godina i ≥ 50 kg; 15 do 17 godina neovisno o tjelesnoj težini)

Vorikonazol se treba dozirati kao kod odraslih.

Prilagodba doze (djeca [2 do <12 godina] i mlađi adolescenti male tjelesne težine [12 do 14 godina i <50 kg])

Ako bolesnik ne postiže zadovoljavajući odgovor na liječenje, doza se može povećavati u koracima od 1 mg/kg (ili u koracima od 50 mg ako je liječenje započelo maksimalnom peroralnom dozom od

350 mg). Ako bolesnik ne podnosi liječenje, treba smanjivati dozu u koracima od 1 mg/kg (ili u koracima od 50 mg ako je liječenje započelo maksimalnom peroralnom dozom od 350 mg).

Nije se ispitivala primjena u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina s oštećenjem jetre ili bubrega (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

Profilaksa u odraslih i djece

Profilaksu je potrebno započeti na dan transplantacije i smije se davati najviše 100 dana. Profilaksa treba trajati što kraće ovisno o riziku od nastanka invazivne gljivične infekcije definirane neutropenijom ili imunosupresijom. Smije se nastaviti najviše 180 dana nakon transplantacije u slučaju nastavka imunosupresije ili reakcije presatka protiv primatelja (GvHD) (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Preporučen režim doziranja za profilaksu isti je kao i za liječenje u odgovarajućim dobnim skupinama. Pogledajte tablice liječenja u gornjem tekstu.

Trajanje profilakse

Sigurnost i djelotvornost primjene vorikonazola duže od 180 dana nisu prikladno ispitivane u kliničkim ispitivanjima.

Upotreba vorikonazola u profilaksi duže od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva temeljitu procjenu omjera koristi i rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Sljedeće informacije odnose se i na liječenje i na profilaksu

Prilagodba doze

Pri upotrebi u profilaksi, prilagodba doze se ne preporučuje u slučaju izostanka djelotvornosti ili štetnih događaja povezanih s liječenjem. U slučaju štetnih događaja povezanih s liječenjem, treba razmisliti o prekidu uzimanja vorikonazola i primjeni zamjenskih antimikotika (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Prilagodba doze u slučaju istodobne primjene

Fenitoin se smije istodobno primijeniti s vorikonazolom ako se doza održavanja vorikonazola poveća s 200 mg na 400 mg peroralno, dvaput na dan (100 mg na 200 mg peroralno, dvaput na dan u bolesnika tjelesne težine manje od 40 kg), vidjeti dijelove 4.4 i 4.5.

Ako je moguće, treba izbjegavati kombinaciju vorikonazola s rifabutinom. Međutim, ako je kombinacija prijeko potrebna, doza održavanja vorikonazola smije se povećati s 200 mg na 350 mg

peroralno, dvaput na dan (100 mg na 200 mg peroralno, dvaput na dan u bolesnika tjelesne težine manje od 40 kg), vidjeti dijelove 4.4 i 4.5.

Efavirenz se smije istodobno primijeniti s vorikonazolom ako se doza održavanja vorikonazola poveća na 400 mg svakih 12 sati, a doza efavirenza smanji za 50%, tj. na 300 mg jedanput na dan. Kada se prekine liječenje vorikonazolom, treba ponovno uspostaviti početnu dozu efavirenza (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

Oštećenje bubrega ne utječe na farmakokinetiku peroralno primijenjenog vorikonazola. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu nakon peroralne primjene vorikonazola u bolesnika s blagim do teškim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2).

Vorikonazol se odstranjuje hemodijalizom klirensom od 121 ml/min. Tijekom četverosatne hemodijalize ne odstrani se dovoljna količina vorikonazola koja bi opravdavala prilagodbu doze.

Oštećenje jetre

Preporučuje se da se u bolesnika s blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pughov stadij A i B) koji dobivaju vorikonazol liječenje započne standardnom udarnom dozom, no da se doza održavanja prepolovi (vidjeti dio 5.2).

Vorikonazol nije ispitivan u bolesnika s teškom kroničnom cirozom jetre (Child-Pughov stadij C).

Podaci o sigurnosti VFEND-a u bolesnika s abnormalnim testovima funkcije jetre (aspartat transaminaza [AST], alanin transaminaza [ALT], alkalna fosfataza [AP] ili ukupan bilirubin > 5 puta od gornje granice normalne vrijednosti) su ograničeni.

Vorikonazol je povezan s povišenjem vrijednosti testova funkcije jetre i s kliničkim znakovima oštećenja jetre, kao što je žutica pa ga u bolesnika s teškim oštećenjem jetre treba primjenjivati samo ako korist od njegove primjene nadilazi mogući rizik. Bolesnike s teškim oštećenjem jetre mora se pomno nadzirati kako bi se uočila eventualna toksičnost lijeka (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka VFEND u djece mlađe od 2 godine nisu ustanovljene. Do sada dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1, ali ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Način primjene

VFEND oralna suspenzija se mora uzimati najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon obroka.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena sa supstratima enzima CYP3A4 terfenadinom, astemizolom, cisapridom, pimozidom i kinidinom, jer porast koncentracije ovih lijekova u plazmi može dovesti do produljenja QTc-intervala i u rijetkim slučajevima do pojave torsades de pointes (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s rifampicinom, karbamazepinom i fenobarbitalom, jer će navedeni lijekovi vjerojatno dovesti do značajnog smanjenja koncentracije vorikonazola u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena standardne doze vorikonazola s dozama efavirenza od 400 mg jedanput na dan ili više je kontraindicirana, jer efavirenz u toj dozi značajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi zdravih ispitanika. Vorikonazol također značajno povećava koncentraciju efavirenza u plazmi (vidjeti dio 4.5; za manje doze vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena s visokom dozom ritonavira (400 mg i više dvaput na dan), jer ritonavir u toj dozi značajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.5; za manje doze vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena s ergot alkaloidima (ergotamin, dihidroergotamin) koji su supstrati CYP3A4, jer porast njihove koncentracije u plazmi može dovesti do ergotizma (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena sa sirolimusom, jer će vorikonazol vjerojatno dovesti do značajnog povećanja koncentracije sirolimusa u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s gospinom travom (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preosjetljivost

Potreban je oprez kod propisivanja lijeka VFEND bolesnicima preosjetljivima na ostale azole (vidjeti i dio 4.8).

Srce i krvne žile

Vorikonazol se povezuje s produljenjem QTc-intervala. Opisani su rijetki slučajevi torsades de pointes u bolesnika koji su uzimali vorikonazol, a uz to su imali i neke dodatne faktore rizika, kao što su prethodna kardiotoksična kemoterapija, kardiomiopatija, hipokalijemija te istodobno uzimanje nekih lijekova koji su mogli pridonijeti nastanku torsades de pointes. Vorikonazol treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s potencijalno proaritmijskim stanjima, kao što su:

prirođeno ili stečeno produljenje QTc-intervala

kardiomiopatija, posebice ako je prisutno i zatajenje srca

sinusna bradikardija

postojeće simptomatske aritmije

istodobna primjena lijekova koji produljuju QTc-interval. Poremećaje elektrolita poput hipokalijemije, hipomagnezijemije i hipokalcijemije treba nadzirati i po potrebi korigirati prije početka i tijekom liječenja vorikonazolom (vidjeti dio 4.2). U ispitivanju provedenom u zdravih dobrovoljaca ispitivao se učinak vorikonazola na QTc-interval uz primjenu pojedinačnih doza i do 4 puta većih od uobičajene dnevne doze. Niti u jednog ispitanika nije primijećeno produljenje intervala iznad potencijalno značajne kliničke granice od 500 ms (vidjeti dio 5.1).

Hepatotoksičnost

U kliničkim ispitivanjima za vrijeme liječenja vorikonazolom zabilježeni su slučajevi ozbiljnih jetrenih reakcija (uključujući klinički hepatitis, kolestazu i fulminantno zatajenje jetre, neke sa smrtnim ishodom). Primijećeno je da se jetrene reakcije pojavljuju prvenstveno u bolesnika s ozbiljnim popratnim bolestima (pretežno s malignim hematološkim bolestima). U bolesnika u kojih nisu uočeni dodatni faktori rizika zabilježene su uglavnom prolazne jetrene reakcije, uključujući hepatitis i žuticu. Obično je nakon prekida terapije došlo do oporavka funkcije jetre (vidjeti dio 4.8).

Praćenje funkcije jetre

U bolesnika koji uzimaju VFEND mora se pažljivo pratiti hepatotoksičnost. Kliničko zbrinjavanje treba uključivati laboratorijsku procjenu funkcije jetre (osobito AST-a i ALT-a) na samom početku uzimanja lijeka VFEND i zatim barem svaki tjedan tijekom prvog mjeseca uzimanja. Liječenje bi trebalo trajati što je kraće moguće, međutim ako se ono temelji na procjeni koristi i rizika, liječenje se nastavlja (vidjeti dio 4.2), a učestalost praćenja se može smanjiti na mjesečne provjere ako nema promjena u testovima funkcije jetre.

Ako testovi funkcije jetre postanu značajno povišeni, mora se prekinuti uzimanje lijeka VFEND, osim ako medicinska procjena rizika i koristi liječenja za bolesnika opravdava nastavak korištenja. Praćenje funkcije jetre treba provoditi i u djece i odraslih.

Ozbiljne kožne nuspojave

Fototoksičnost

Uz to, VFEND se povezuje s fototoksičnošću, uključujući reakcije kao što su pjege, lentigo, aktinička keratoza i pseudoporfirija. Preporučuje se da svi bolesnici tijekom primjene lijeka VFEND, uključujući djecu, izbjegavaju izlaganje izravnoj sunčevoj svjetlosti te koriste zaštitnu odjeću i sredstva za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom (SPF).

Karcinom skvamoznih stanica kože (SCC, engl. squamous cell carcinoma)

Karcinom skvamoznih stanica kože prijavljen je u bolesnika od kojih su neki prethodno prijavili fototoksične reakcije. Ako se pojavi fototoksična reakcija, treba zatražiti savjet multidisciplinarnog tima, razmotriti prekid primjene lijeka VFEND i primjenu zamjenskih antimikotika te bolesnika uputiti dermatologu. Ako se, usprkos tome, nastavlja primjena lijeka VFEND, dermatološku procjenu treba provoditi sistematično i redovito, kako bi se omogućila rana detekcija i liječenje premalignih lezija. VFEND treba ukinuti ako se identificiraju premaligne lezije kože ili karcinom skvamoznih stanica (vidjeti odjeljak u nastavku Dugotrajno liječenje).

Eksfolijativne kožne reakcije

Tijekom primjene lijeka VFEND javljale su se reakcije poput Stevens-Johnsonovog sindroma. Pojavi li se osip, bolesnika treba pomno nadzirati te prekinuti liječenje lijekom VFEND ako se lezije pogoršaju.

Dugotrajno liječenje

Dugotrajno izlaganje (liječenje ili profilaksa) duže od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva temeljitu procjenu omjera koristi i rizika pa stoga liječnici trebaju razmotriti treba li ograničiti izloženost lijeku VFEND (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Karcinom skvamoznih stanica kože (SCC) prijavljen je u vezi s dugotrajnim liječenjem lijekom VFEND.

Neinfektivni periostitis s povišenim vrijednostima fluorida i alkalne fosfataze prijavljen je u transplantiranih bolesnika. Ako se u bolesnika razvije bol u skeletu, a radiološki nalazi upućuju na periostitis, nakon multidisciplinarnog savjetovanja treba razmotriti prekid primjene lijeka VFEND.

Nuspojave vezane uz vid

Prijavljeni su slučajevi produljenih nuspojava vezanih uz vid koje uključuju zamagljen vid, optički neuritis i papiloedem (vidjeti dio 4.8).

Bubrežne nuspojave

Tijekom primjene lijeka VFEND u teških je bolesnika zamijećeno akutno zatajenje bubrega. Tijekom liječenja vorikonazolom bolesnici će vjerojatno istodobno primati neki nefrotoksičan lijek i imati popratnu bolest koja može dovesti do slabljenja bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.8).

Nadzor bubrežne funkcije

Bolesnike treba nadzirati zbog mogućeg poremećaja bubrežne funkcije. To uključuje laboratorijske pretrage, a naročito određivanje vrijednosti kreatinina u serumu.

Nadzor funkcije gušterače

Bolesnike, pogotovo djecu, u kojih postoje faktori rizika za razvoj akutnog pankreatitisa (npr. nedavna kemoterapija, transplantacija hematopoetskih matičnih stanica) treba pomno nadzirati tijekom liječenja lijekom VFEND. Pri ovakvom kliničkom stanju može se razmotriti praćenje vrijednosti amilaze ili lipaze u serumu.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost vorikonazola u pedijatrijskih ispitanika mlađih od dvije godine nisu ustanovljene (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Vorikonazol je indiciran u pedijatrijskih bolesnika u dobi

od 2 ili više godina. Kod pedijatrijske populacije primijećena je veća učestalost povišenih enzima jetre (vidjeti dio 4.8). Funkciju jetre je potrebno pratiti i u djece i u odraslih. Bioraspoloživost nakon peroralne primjene može biti ograničena u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina ako imaju malu apsorpciju ili premalu tjelesnu težinu za dob. U takvim se slučajevima preporučuje intravenska primjena vorikonazola.

Učestalost fototoksičnih reakcija veća je u pedijatrijskoj populaciji. Budući je prijavljen razvoj SCC-a, obavezne su stroge mjere fotozaštite u ovoj populaciji bolesnika. U djece s lezijama uzrokovanih fotostarenjem, kao što su lentigo ili pjege, preporučuje se izbjegavanje sunca i dermatološki kontrolni pregledi čak i nakon prekida liječenja.

Ozbiljne kožne nuspojave (uključujući SCC)

Profilaksa

U slučaju štetnih događaja povezanih s liječenjem (hepatotoksičnost, teške kožne reakcije uključujući fototoksičnost i SCC, teški ili produženi poremećaji vida i periostitis) treba razmisliti o prekidu liječenja vorikonazolom i primjeni zamjenskih antimikotika.

Fenitoin (supstrat CYP2C9 i snažan induktor CYP450)

Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije fenitoina kada ga se primjenjuje istodobno s vorikonazolom. Treba izbjegavati istodobnu primjenu vorikonazola i fenitoina, osim u slučajevima kada korist nadilazi rizik (vidjeti dio 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor i supstrat CYP3A4)

Kada se vorikonazol primjenjuje istodobno s efavirenzom, dozu vorikonazola treba povećati na 400 mg svakih 12 sati, a dozu efavirenza smanjiti na 300 mg svaka 24 sata (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.5).

Rifabutin (snažan induktor CYP450)

Preporučuje se pažljivo praćenje kompletne krvne slike i nuspojava rifabutina (npr. uveitisa) kada ga se primjenjuje istodobno s vorikonazolom. Treba izbjegavati istodobnu primjenu vorikonazola i rifabutina, osim u slučajevima kada korist nadilazi rizik (vidjeti dio 4.5).

Ritonavir (snažan induktor CYP450; inhibitor i supstrat CYP3A4)

Treba izbjegavati istodobnu primjenu vorikonazola i niske doze ritonavira (100 mg dvaput na dan) osim ako se procijeni da omjer koristi i rizika za bolesnika opravdava primjenu vorikonazola (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Everolimus (supstrat CYP3A4, supstrat P-glikoproteina):

Ne preporučuje se istodobna primjena vorikonazola s everolimusom jer se očekuje da će vorikonazol značajno povisiti koncentracije everolimusa. Trenutno nema dovoljno podataka da bi se mogle dati preporuke za doziranje u tom slučaju (vidjeti dio 4.5).

Metadon (supstrat CYP3A4)

Budući da je nakon istodobne primjene s vorikonazolom došlo do povećanja razine metadona, kod istodobne primjene metadona i vorikonazola preporučuju se česte kontrole zbog mogućih nuspojava i toksičnih učinaka metadona, uključujući produljenje QTc-intervala. Možda će biti potrebno smanjiti dozu metadona (vidjeti dio 4.5).

Opijati kratkog djelovanja (supstrati CYP3A4)

Kada se primjenjuju istodobno s vorikonazolom, treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i ostalih kratkodjelujućih opijata koji imaju strukturu sličnu alfentanilu i metaboliziraju se pomoću CYP3A4 (npr. sufentanil) (vidjeti dio 4.5). Budući da je poluvijek alfentanila četverostruko produljen pri istodobnoj primjeni alfentanila s vorikonazolom, a u neovisnom je objavljenom ispitivanju istodobna primjena vorikonazola s fentanilom rezultirala povećanjem prosječnog AUC0-∞ fentanila,

možda će biti potrebne česte kontrole zbog mogućih nuspojava povezanih s opijatima (uključujući dulji nadzor respiratorne funkcije).

Opijati dugog djelovanja (supstrati CYP3A4)

Treba razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opijata dugog djelovanja koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. hidrokodon) kada se primjenjuju istodobno s vorikonazolom. Možda će biti potrebne česte kontrole zbog mogućih nuspojava povezanih s opijatima (vidjeti dio 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)

Istodobna primjena peroralnog vorikonazola i peroralnog flukonazola dovela je do značajnog povećanja vrijednosti Cmax i AUCτ vorikonazola u zdravih ispitanika. Nije utvrđeno koja bi smanjena doza i/ili učestalost primjene vorikonazola i flukonazola poništila ovaj učinak. Preporučuje se nadzor kako bi se uočile nuspojave povezane s vorikonazolom ako se vorikonazol primjenjuje redom nakon liječenja flukonazolom (vidjeti dio 4.5).

VFEND oralna suspenzija sadrži saharozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, nedostatkom sukraze-izomaltaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Vorikonazol se metabolizira putem izoenzima citokroma P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 i inhibira njihovu aktivnost. Inhibitori ovih izoenzima mogu povisiti, a njihovi induktori sniziti koncentraciju vorikonazola u plazmi, a vorikonazol potencijalno može povećati plazmatske koncentracije lijekova koji se metaboliziraju putem navedenih izoenzima citokroma P450.

Ako nije navedeno drugačije, ispitivanja interakcija s drugim lijekovima provedena su u zdravih odraslih muškaraca, uz višekratnu primjenu peroralne doze vorikonazola od 200 mg dvaput na dan do postizanja stanja dinamičke ravnoteže. Ti su rezultati važni i za druge populacije i puteve primjene.

Vorikonazol treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji produljuju QTc-interval. Istodobna je primjena kontraindicirana kada postoji mogućnost da će vorikonazol povećati plazmatske koncentracije lijekova koji se metaboliziraju pomoću izoenzima CYP3A4 (određeni antihistaminici, kinidin, cisaprid, pimozid) (vidjeti u nastavku i dio 4.3).

Tablica interakcija

Interakcije između vorikonazola i drugih lijekova navedene su u sljedećoj tablici (oznaka "QD" znači jedanput na dan, "BID" dvaput na dan, "TID" triput na dan, a "ND" znači da nije određeno). Smjer strelice kod svakog farmakokinetičkog parametra određen je ovisno o tome nalazi li se vrijednost koja predstavlja 90%-tni interval pouzdanosti omjera geometrijske sredine unutar (↔), ispod (↓) ili iznad

(↑) granica raspona od 80-125%. Zvjezdicom (*) je označena dvosmjerna interakcija. AUC označava područje ispod krivulje koncentracija: vrijeme tijekom intervala doziranja, AUCt područje ispod krivulje od početne, nulte točke do vremena kad se izmjerila prva koncentracija lijeka, a AUC0- područje ispod krivulje od početne, nulte točke do beskonačnosti.

Interakcije su u tablici prikazane sljedećim redoslijedom: kontraindikacije, one koje zahtijevaju prilagodbu doze i pažljivo kliničko i/ili biološko praćenje te na kraju one kod kojih nema značajnije farmakokinetičke interakcije, ali mogu biti od kliničkog interesa za ovo terapijsko područje.

Lijek

Interakcija

Preporuke za istodobnu

[Mehanizam interakcije]

Promjene geometrijske sredine

primjenu

 

(%)

 

Astemizol, cisaprid, pimozid,

Iako nije ispitivano, povišene

Kontraindicirana (vidjeti

kinidin i terfenadin

koncentracije ovih lijekova u plazmi

[supstrati CYP3A4]

mogu dovesti do produljenja

dio 4.3)

 

QTc-intervala, a u rijetkim

 

 

slučajevima i do torsades de pointes.

 

Lijek

Interakcija

Preporuke za istodobnu

[Mehanizam interakcije]

Promjene geometrijske sredine

primjenu

 

(%)

 

Karbamazepin i barbiturati

Iako nije ispitivano, karbamazepin i

Kontraindicirana (vidjeti

dugog djelovanja (npr.

barbiturati dugog djelovanja

fenobarbital, mefobarbital)

vjerojatno će značajno sniziti

dio 4.3)

[snažni induktori CYP450]

koncentracije vorikonazola u

 

 

plazmi.

 

Efavirenz (nenukleozidni

 

 

inhibitor reverzne transkriptaze)

 

 

[induktor CYP450; inhibitor i

 

Primjena standardnih doza

supstrat CYP3A4]

Efavirenz Cmax 38%

 

vorikonazola s dozama efavirenza

Efavirenz 400 mg QD,

Efavirenz AUC 44%

od 400 mg QD ili više je

primijenjeno istodobno s

Vorikonazol Cmax 61%

kontraindicirana (vidjeti

vorikonazolom u dozi od 200

Vorikonazol AUC 77%

dio 4.3).

mg BID*

 

Vorikonazol se smije primijeniti

 

 

 

U usporedbi s dozom efavirenza od

istodobno s efavirenzom ako se

 

600 mg QD:

doza održavanja vorikonazola

 

Efavirenz Cmax

povisi na 400 mg BID, a doza

Efavirenz 300 mg QD,

Efavirenz AUC 17%

efavirenza snizi na 300 mg QD.

 

Kad se prekine liječenje

primijenjeno istodobno s

U usporedbi s dozom vorikonazola

vorikonazolom, treba se vratiti na

vorikonazolom u dozi od

od 200 mg BID:

početnu dozu efavirenza (vidjeti

400 mg BID*

Vorikonazol Cmax 23%

dijelove 4.2 i 4.4).

 

Vorikonazol AUC 7%

 

Ergot alkaloidi (npr. ergotamin i

Iako nije ispitivano, primjena

Kontraindicirana (vidjeti

dihidroergotamin)

vorikonazola vjerojatno će povisiti

[supstrati CYP3A4]

koncentracije ergot alkaloida u

dio 4.3)

 

plazmi i dovesti do ergotizma.

 

Rifabutin

 

 

[snažan induktor CYP450]

 

Istodobnu primjenu vorikonazola

 

Vorikonazol Cmax 69%

300 mg QD

i rifabutina treba izbjegavati, osim

 

Vorikonazol AUC 78%

kad korist nadilazi rizik liječenja.

 

 

Doza održavanja vorikonazola

300 mg QD (primijenjeno

U usporedbi s dozom vorikonazola

može se povisiti na 5 mg/kg BID

istodobno s vorikonazolom u

od 200 mg BID,

intravenski, ili s 200 mg na

dozi od 350 mg BID)*

Vorikonazol Cmax 4%

350 mg BID peroralno (sa

 

Vorikonazol AUC 32%

100 mg na 200 mg BID peroralno

 

 

u bolesnika tjelesne težine manje

 

 

od 40 kg) (vidjeti dio 4.2).

 

Rifabutin Cmax 195%

Preporučuje se pažljivo praćenje

300 mg QD (primijenjeno

kompletne krvne slike i nuspojava

istodobno s vorikonazolom u

Rifabutin AUC 331%

rifabutina (npr. uveitisa) kada ga

dozi od 400 mg BID)*

U usporedbi s dozom vorikonazola

se primjenjuje istodobno s

 

od 200 mg BID,

vorikonazolom.

 

Vorikonazol Cmax 104%

 

 

Vorikonazol AUC 87%

 

 

 

 

Rifampicin (600 mg QD)

Vorikonazol Cmax 93%

Kontraindicirana (vidjeti

[snažan induktor CYP450]

Vorikonazol AUC 96%

dio 4.3)

Lijek

Interakcija

Preporuke za istodobnu

[Mehanizam interakcije]

Promjene geometrijske sredine

primjenu

 

(%)

 

Ritonavir (inhibitor proteaze)

 

 

[snažan induktor CYP450;

 

 

inhibitor i supstrat CYP3A4]

 

Istodobna primjena vorikonazola

 

Ritonavir Cmax i AUC ↔

 

i visokih doza ritonavira (400 mg

Visoka doza (400 mg BID)

Vorikonazol Cmax 66%

BID i više) je kontraindicirana

 

Vorikonazol AUC 82%

(vidjeti dio 4.3).

 

Ritonavir Cmax 25%

Istodobnu primjenu vorikonazola

Niska doza (100 mg BID)*

i niske doze ritonavira (100 mg

Ritonavir AUC 13%

BID) treba izbjegavati, osim kad

 

Vorikonazol Cmax 24%

procjena odnosa koristi i rizika za

 

Vorikonazol AUC 39%

bolesnika opravdava primjenu

 

 

vorikonazola.

Gospina trava

 

 

[induktor CYP450; induktor

U objavljenom neovisnom

Kontraindicirana (vidjeti

P-glikoproteina]

300 mg TID (primijenjeno

ispitivanju:

dio 4.3)

istodobno s jednom dozom

Vorikonazol AUC0-∞ 59%

 

vorikonazola od 400 mg)

 

 

Everolimus

Iako nije ispitivano, vorikonazol će

Istodobna primjena vorikonazola

[supstrat CYP3A4, supstrat

vjerojatno značajno povisiti

i everolimusa se ne preporučuje

P-glikoproteina]

koncentracije everolimusa u plazmi.

jer se očekuje da bi vorikonazol

 

 

značajno povisio koncentracije

 

 

everolimusa (vidjeti dio 4.4).

Flukonazol (200 mg QD)

Vorikonazol Cmax 57%

Nije utvrđeno koja bi smanjena

[inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i

Vorikonazol AUC 79%

doza i/ili učestalost primjene

CYP3A4]

Flukonazol Cmax ND

vorikonazola i flukonazola

 

Flukonazol AUC ND

poništila ovaj učinak. Preporučuje

 

 

se nadzor kako bi se uočile

 

 

nuspojave povezane s

 

 

vorikonazolom ako se

 

 

vorikonazol primjenjuje nakon

 

 

liječenja flukonazolom.

Fenitoin

 

Istodobnu primjenu vorikonazola

[supstrat CYP2C9 i snažan

 

i fenitoina treba izbjegavati, osim

induktor CYP450]

 

kad korist nadilazi rizik liječenja.

 

Vorikonazol Cmax 49%

Preporučuje se pažljivo praćenje

300 mg QD

razine fenitoina u plazmi.

 

Vorikonazol AUC 69%

Fenitoin se može primjenjivati

 

 

 

Fenitoin Cmax 67%

istodobno s vorikonazolom ako se

 

doza održavanja vorikonazola

300 mg QD (primijenjeno

Fenitoin AUC 81%

povisi na 5 mg/kg BID

istodobno s vorikonazolom u

U usporedbi s dozom vorikonazola

intravenski, ili s 200 mg na

dozi od 400 mg BID)*

od 200 mg BID:

400 mg BID peroralno (sa

 

Vorikonazol Cmax 34%

100 mg na 200 mg BID peroralno

 

Vorikonazol AUC 39%

u bolesnika s manje od 40 kg)

 

 

(vidjeti dio 4.2).

Lijek

Interakcija

Preporuke za istodobnu

[Mehanizam interakcije]

Promjene geometrijske sredine

primjenu

 

(%)

 

Antikoagulansi

 

 

Varfarin (jedna doza od

Maksimalno produljenje

Preporučuje se pažljivo pratiti

30 mg, primijenjena istodobno

protrombinskog vremena bilo je

protrombinsko vrijeme ili druge

s vorikonazolom u dozi od

približno dvostruko.

primjerene testove

300 mg BID)

 

antikoagulacije te prema tome

[supstrat CYP2C9]

 

prilagođavati dozu

Drugi kumarinski lijekovi koji

Iako nije ispitivano, vorikonazol

antikoagulansa.

 

se uzimaju peroralno (npr.

može povisiti koncentracije

 

fenprokumon, acenokumarol)

kumarina u plazmi, što može

 

[supstrati CYP2C9 i CYP3A4]

produljiti protrombinsko vrijeme.

 

Benzodiazepini (npr.

Iako ova interakcija nije klinički

Treba razmotriti smanjenje doze

midazolam, triazolam,

ispitana, vorikonazol će vjerojatno

benzodiazepina.

alprazolam)

povisiti plazmatske koncentracije

 

[supstrati CYP3A4]

benzodiazepina koji se

 

 

metaboliziraju putem CYP3A4 i

 

 

time produljiti sedativni učinak.

 

Imunosupresivi

 

 

[supstrati CYP3A4]

U objavljenom neovisnom

Istodobna primjena vorikonazola

 

Sirolimus (jedna doza od

ispitivanju:

i sirolimusa je kontraindicirana

2 mg)

Sirolimus Cmax 6,6 puta

(vidjeti dio 4.3).

 

Sirolimus AUC0-∞ 11 puta

Kad se započinje primjena

 

 

 

Ciklosporin Cmax 13%

vorikonazola u bolesnika koji već

Ciklosporin (u primatelja

primaju ciklosporin, preporučuje

presatka bubrega stabilnog

Ciklosporin AUC 70%

se prepoloviti dozu ciklosporina i

stanja koji se dugotrajno liječe

 

pažljivo kontrolirati razinu

ciklosporinom)

 

ciklosporina. Povišene razine

 

 

ciklosporina povezuju se s

 

 

nefrotoksičnošću. Nakon prekida

 

 

primjene vorikonazola moraju se

 

 

pažljivo pratiti razine ciklosporina

 

 

i po potrebi povećati doza.

 

 

Kad se započinje primjena

 

 

vorikonazola u bolesnika koji već

 

 

primaju takrolimus, preporučuje

 

 

se smanjiti dozu takrolimusa na

 

 

jednu trećinu prijašnje doze i

 

Takrolimus Cmax 117%

pažljivo kontrolirati razinu

 

takrolimusa. Povišene razine

Takrolimus (jedna doza od

Takrolimus AUCt 221%

takrolimusa povezuju se s

0,1 mg/kg)

 

nefrotoksičnošću. Nakon prekida

 

 

primjene vorikonazola moraju se

 

 

pažljivo pratiti razine takrolimusa

 

 

i po potrebi povisiti doza.

Lijek

Interakcija

Preporuke za istodobnu

[Mehanizam interakcije]

Promjene geometrijske sredine

primjenu

 

(%)

 

Opijati dugog djelovanja

 

Treba razmotriti smanjenje doze

[supstrati CYP3A4]

 

oksikodona i drugih opijata dugog

 

U neovisnom objavljenom

djelovanja koji se metaboliziraju

Oksikodon (jedna doza od

ispitivanju:

pomoću CYP3A4 (npr.

10 mg)

Oksikodon Cmax 1,7-puta

hidrokodon). Možda će biti

 

Oksikodon AUC0-∞ 3,6-puta

potrebne česte kontrole zbog

 

 

mogućih nuspojava povezanih s

 

 

opijatima.

Metadon (32-100 mg QD)

R-metadon (aktivni) Cmax 31%

Preporučuju se česte kontrole

[supstrat CYP3A4]

R-metadon (aktivni) AUC 47%

zbog mogućih nuspojava i

 

S-metadon Cmax 65%

toksičnosti vezanih uz metadon,

 

S-metadon AUC 103%

uključujući produljenje QT-

 

 

intervala. Možda će biti potrebno

 

 

smanjiti dozu metadona.

Nesteroidni protuupalni lijekovi

 

 

(NSAIL)

 

Preporučuju se česte kontrole

[supstrati CYP2C9]

S-ibuprofen Cmax 20%

 

zbog mogućih nuspojava i

Ibuprofen (jedna doza od

S-ibuprofen AUC0-∞ 100%

toksičnosti povezane s NSAIL-

400 mg)

Diklofenak Cmax 114%

om. Možda će biti potrebno

 

smanjiti dozu NSAIL-a.

Diklofenak (jedna doza od

Diklofenak AUC0-∞ 78%

 

50 mg)

 

 

Omeprazol (40 mg QD)*

Omeprazol Cmax 116%

Ne preporučuje se prilagodba

[inhibitor CYP2C19; supstrat

Omeprazol AUC 280%

doze vorikonazola.

CYP2C19 i CYP3A4]

Vorikonazol Cmax 15%

 

 

Vorikonazol AUC 41%

Kad se započinje primjena

 

 

vorikonazola u bolesnika koji već

 

Vorikonazol može inhibirati i

primaju omeprazol u dozi od

 

metabolizam drugih inhibitora

40 mg ili većoj, preporučuje se

 

protonske pumpe koji su supstrati

prepoloviti dozu omeprazola.

 

CYP2C19, što može dovesti do

 

 

povećanja koncentracije tih lijekova

 

 

u plazmi.

 

Oralni kontraceptivi*

Etinilestradiol Cmax 36%

Preporučuje se nadzor zbog

[supstrat CYP3A4; inhibitor

Etinilestradiol AUC 61%

nuspojava povezanih s oralnim

CYP2C19]

Noretisteron Cmax 15%

kontraceptivima, koje mogu

Noretisteron/etinilestradiol

Noretisteron AUC 53%

nastupiti uz one povezane s

(1 mg/0,035 mg QD)

Vorikonazol Cmax 14%

primjenom vorikonazola.

 

Vorikonazol AUC 46%

 

Lijek

Interakcija

Preporuke za istodobnu

[Mehanizam interakcije]

Promjene geometrijske sredine

primjenu

 

(%)

 

Opijati kratkog djelovanja

 

Treba razmotriti smanjenje doze

[supstrati CYP3A4]

 

alfentanila, fentanila i drugih

 

 

opijata kratkog djelovanja

Alfentanil (jedna doza od

U objavljenom neovisnom

strukturno sličnih alfentanilu koji

20 μg/kg primijenjena

ispitivanju:

se metaboliziraju pomoću

istodobno s naloksonom)

Alfentanil AUC0-∞ 6 puta

CYP3A4 (npr. sufentanil).

 

 

Preporučuju se opsežne i česte

Fentanil (jedna doza od

 

kontrole zbog moguće depresije

5 g/kg)

U objavljenom neovisnom

disanja i drugih nuspojava

 

ispitivanju:

povezanih s opijatima.

 

Fentanil AUC0-∞ 1,34 puta

 

Statini (npr. lovastatin)

Iako ova interakcija nije klinički

Treba razmotriti smanjenje doze

[supstrati CYP3A4]

ispitana, vorikonazol će vjerojatno

statina.

 

povisiti plazmatske koncentracije

 

 

statina koji se metaboliziraju putem

 

 

CYP3A4, što može dovesti do

 

 

rabdomiolize.

 

Sulfonilureja (npr. tolbutamid,

Iako nije ispitivano, primjena

Preporučuje se pažljivo praćenje

glipizid, gliburid)

vorikonazola vjerojatno će povećati

razine glukoze u krvi. Treba

[supstrati CYP2C9]

koncentracije sulfonilureje u plazmi

razmotriti smanjenje doze

 

i izazvati hipoglikemiju.

sulfonilureje.

Vinka alkaloidi (npr. vinkristin i

Iako nije ispitivano, primjena

Treba razmotriti smanjenje doze

vinblastin)

vorikonazola vjerojatno će povećati

vinka alkaloida.

[supstrati CYP3A4]

koncentracije vinka alkaloida u

 

 

plazmi i dovesti do neurotoksičnosti.

 

Drugi inhibitori HIV proteaze

Interakcija nije klinički ispitana.

Možda će biti potrebno pomno

(npr. sakvinavir, amprenavir i

Ispitivanja in vitro pokazuju da

pratiti bolesnika zbog moguće

nelfinavir)*

vorikonazol može inhibirati

toksičnosti i/ili nedostatka

[supstrati i inhibitori CYP3A4]

metabolizam inhibitora HIV

djelotvornosti lijeka te eventualno

 

proteaze, ali i da inhibitori HIV

prilagoditi dozu.

 

proteaze također mogu inhibirati

 

 

metabolizam vorikonazola.

 

Ostali nenukleozidni inhibitori

Interakcija nije klinički ispitana.

Možda će biti potrebno pomno

reverzne transkriptaze (NNRTI)

Ispitivanja in vitro pokazuju da

pratiti bolesnika zbog moguće

(npr. delavirdin, nevirapin)*

NNRTI-i mogu inhibirati

toksičnosti i/ili nedostatka

[supstrati CYP3A4, inhibitori ili

metabolizam vorikonazola kao i da

djelotvornosti lijeka te eventualno

induktori CYP450]

vorikonazol može inhibirati

prilagoditi dozu.

 

metabolizam NNRTI-ja.

 

 

Nalazi o učinku efavirenza na

 

 

vorikonazol upućuju na to NNRTI

 

 

može inducirati metabolizam

 

 

vorikonazola.

 

Cimetidin (400 mg BID)

Vorikonazol Cmax 18%

Nije potrebna prilagodba doze.

[nespecifičan inhibitor CYP450

Vorikonazol AUC 23%

 

koji povisuje želučani pH]

 

 

Digoksin (0,25 mg QD)

Digoksin Cmax

Nije potrebna prilagodba doze.

[supstrat P-glikoproteina]

Digoksin AUC ↔

 

Indinavir (800 mg TID)

Indinavir Cmax

Nije potrebna prilagodba doze.

[inhibitor i supstrat CYP3A4]

Indinavir AUC ↔

 

 

Vorikonazol Cmax

 

 

Vorikonazol AUC ↔

 

Lijek

Interakcija

Preporuke za istodobnu

[Mehanizam interakcije]

Promjene geometrijske sredine

primjenu

 

(%)

 

Makrolidni antibiotici

 

Nije potrebna prilagodba doze.

Eritromicin (1 g BID)

Vorikonazol Cmax i AUC ↔

 

[inhibitor CYP3A4]

 

 

Azitromicin (500 mg QD)

Vorikonazol Cmax i AUC ↔

 

 

Nije poznat učinak vorikonazola ni

 

 

na eritromicin ni na azitromicin.

 

Mikofenolna kiselina (jedna

Mikofenolna kiselina Cmax

Nije potrebna prilagodba doze.

doza od 1 g)

Mikofenolna kiselina AUCt

 

[supstrat UDP-glukuronil

 

 

transferaze]

 

 

Prednizolon (jedna doza od

Prednizolon Cmax 11%

Nije potrebna prilagodba doze.

60 mg) [supstrat CYP3A4]

Prednizolon AUC0-∞ 34%

 

Ranitidin (150 mg BID)

Vorikonazol Cmax i AUC ↔

Nije potrebna prilagodba doze.

[povisuje želučani pH]

 

 

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema dostupnih odgovarajućih podataka o primjeni lijeka VFEND u trudnica.

Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalan rizik za ljude.

VFEND se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako korist liječenja za majku jasno ne nadilazi mogući rizik za plod.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi uvijek moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja.

Dojenje

Nije se ispitivalo izlučivanje vorikonazola u majčino mlijeko. Dojenje se mora prekinuti prije početka liječenja lijekom VFEND.

Plodnost

U istraživanjima na životinjama nisu zabilježeni štetni učinci na plodnost mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

VFEND umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Može izazvati prolazne i reverzibilne promjene vida, uključujući zamagljen vid, promijenjenu/pojačanu vidnu percepciju i/ili fotofobiju. Dok traju navedeni simptomi, bolesnici moraju izbjegavati potencijalno opasne radnje, kao što je upravljanje vozilima ili rukovanje strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil vorikonazola u odraslih temelji se na objedinjenoj bazi podataka o sigurnosti primjene u više od 2000 ispitanika (uključujući 1603 odrasla bolesnika u terapijskim kliničkim ispitivanjima) i dodatnih 270 odraslih ispitanika u ispitivanjima profilakse. Riječ je o heterogenoj populaciji sastavljenoj od bolesnika s malignim hematološkim bolestima, bolesnika s kandidijazom

jednjaka i refraktornim gljivičnim infekcijama zaraženih virusom HIV-a, bolesnika bez neutropenije s kandidemijom ili aspergilozom te zdravih dobrovoljaca.

Najčešće prijavljene nuspojave bile su oštećenje vida, pireksija, osip, povraćanje, mučnina, proljev, glavobolja, periferni edem, abnormalne vrijednosti testova funkcije jetre, respiratorni distres i bol u abdomenu.

Nuspojave su općenito bile blage do umjereno teške. Nisu uočene klinički značajne razlike kad su se podaci o sigurnosti primjene analizirali s obzirom na dob, rasu ili spol.

Tablični prikaz nuspojava

S obzirom da je većina ispitivanja bila otvorenog tipa, u sljedećoj su tablici navedene nuspojave svih uzroka i kategorije učestalosti kod 1873 odrasle osobe iz kombiniranih terapeutskih (1603) i profilaktičkih (270) ispitivanja, razvrstane prema organskim sustavima.

Kategorije učestalosti izražene su kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često

(≥ 1/1000 i ≤ 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i ≤ 1/1000); vrlo rijetko (≤ 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Nuspojave prijavljene u ispitanika koji su primali vorikonazol:

Klasa

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Učestalost

organskih

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 i <

≥ 1/10 000 i <

nepoznata

sustava

 

i < 1/10

1/100

1/1000

(ne može se

 

 

 

 

 

procijeniti

 

 

 

 

 

iz

 

 

 

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

podataka)

 

 

 

 

 

 

Infekcije i

 

sinusitis

pseudomembransk

 

 

infestacije

 

 

i kolitis

 

 

 

 

 

 

 

 

Dobroćudne,

 

 

 

 

karcinom

zloćudne i

 

 

 

 

skvamoznih

nespecificiran

 

 

 

 

stanica*

e novotvorine

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

agranulocitoza1,

zatajenje koštane

diseminirana

 

krvi i limfnog

 

pancitopenija,

srži,

intravaskularna

 

sustava

 

trombocitopenija 2,

limfadenopatija,

koagulacija

 

 

 

leukopenija,

eozinofilija

 

 

 

 

anemija

 

 

 

Poremećaji

 

 

preosjetljivost

anafilaktoidna

 

imunološkog

 

 

 

reakcija

 

sustava

 

 

 

 

 

Endokrini

 

 

insuficijencija

hipertireoidizam

 

poremećaji

 

 

nadbubrežnih

 

 

 

 

 

žlijezda,

 

 

 

 

 

hipotireoidizam

 

 

Poremećaji

periferni edem

hipoglikemija,

 

 

 

metabolizma i

 

hipokalijemija,

 

 

 

prehrane

 

hiponatremija

 

 

 

Psihijatrijski

 

depresija,

 

 

 

poremećaji

 

halucinacije,

 

 

 

Klasa

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Učestalost

organskih

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 i <

≥ 1/10 000 i <

nepoznata

sustava

 

i < 1/10

1/100

1/1000

(ne može se

 

 

 

 

 

procijeniti

 

 

 

 

 

iz

 

 

 

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

podataka)

 

 

 

 

 

 

 

 

anksioznost,

 

 

 

 

 

nesanica, agitacija,

 

 

 

 

 

smetenost

 

 

 

Poremećaji

glavobolja

konvulzije,

edem mozga,

jetrena

 

živčanog

 

sinkopa, tremor,

encefalopatija4,

encefalopatija,

 

sustava

 

hipertonija3,

ekstrapiramidni

Guillain-

 

 

 

parestezija,

poremećaj5,

Barréov

 

 

 

somnolencija,

periferna

sindrom,

 

 

 

omaglica

neuropatija,

nistagmus

 

 

 

 

ataksija,

 

 

 

 

 

hipoestezija,

 

 

 

 

 

disgeuzija

 

 

Poremećaji

oštećenje

krvarenje u retini

poremećaj vidnog

atrofija vidnog

 

oka

vida6

 

živca7,

živca,

 

 

 

 

papiloedem8,

zamućenje

 

 

 

 

okulogirična kriza,

rožnice

 

 

 

 

diplopija, skleritis,

 

 

 

 

 

blefaritis

 

 

Poremećaji

 

 

hipoakuzija,

 

 

uha i labirinta

 

 

vrtoglavica, tinitus

 

 

 

 

 

 

 

 

Srčani

 

supraventrikularna

ventrikularna

torsades de

 

poremećaji

 

aritmija,

fibrilacija,

pointes,

 

 

 

tahikardija,

ventrikularne

kompletna

 

 

 

bradikardija

ekstrasistole,

atrioventrikularn

 

 

 

 

ventrikularna

a blokada,

 

 

 

 

tahikardija,

blokada

 

 

 

 

produljenje QT-

provodnog

 

 

 

 

intervala na EKG-

sustava srca,

 

 

 

 

u,

nodalni ritam

 

 

 

 

supraventrikularna

 

 

 

 

 

tahikardija

 

 

Krvožilni

 

hipotenzija,

tromboflebitis,

 

 

poremećaji

 

flebitis

limfangitis

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

respiratorni

akutni respiratorni

 

 

 

dišnog

distres9

sindrom, edem

 

 

 

sustava,

 

pluća

 

 

 

prsišta i

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

Poremećaji

proljev,

heilitis, dispepsija,

peritonitis,

 

 

probavnog

povraćanje,

konstipacija,

pankreatitis,

 

 

sustava

bol u

gingivitis

otečeni jezik,

 

 

 

abdomenu,

 

duodenitis,

 

 

 

mučnina

 

gastroenteritis,

 

 

 

 

 

glositis

 

 

Klasa

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Učestalost

organskih

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 i <

≥ 1/10 000 i <

nepoznata

sustava

 

i < 1/10

1/100

1/1000

(ne može se

 

 

 

 

 

procijeniti

 

 

 

 

 

iz

 

 

 

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

podataka)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

abnormalne

žutica, žutica

zatajenje jetre,

 

 

jetre i žuči

vrijednosti

kolestatska,

hepatomegalija,

 

 

 

testova

hepatitis10

kolecistitis,

 

 

 

funkcije jetre

 

kolelitijaza

 

 

Poremećaji

osip

eksfolijativni

Stevens-

toksična

kožni lupus

kože i

 

dermatitis,

Johnsonov

epidermalna

eritematodes

potkožnog

 

alopecija,

sindrom,

nekroliza, angio

*, pjege*,

tkiva

 

makulopapulozni

fototoksičnost,

edem, aktinička

lentigo*

 

 

osip, pruritus,

purpura, urtikarija,

keratoza*,

 

 

 

eritem

alergijski

multiformni

 

 

 

 

dermatitis,

pseudoporfirijsk

 

 

 

 

papularni osip,

i eritem,

 

 

 

 

makularni osip,

psorijaza,

 

 

 

 

ekcem

reakcija na koži

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

bol u leđima

artritis

 

periostitis*

mišićno-

 

 

 

 

 

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

akutno zatajenje

bubrežna

 

 

bubrega i

 

bubrega,

tubularna nekroza,

 

 

mokraćnog

 

hematurija

proteinurija,

 

 

sustava

 

 

nefritis

 

 

Opći

pireksija

bol u prsištu,

reakcija na mjestu

 

 

poremećaji i

 

edem lica11,

injekcije, bolest

 

 

reakcije na

 

astenija, zimica

nalik gripi

 

 

mjestu

 

 

 

 

 

primjene

 

 

 

 

 

Pretrage

 

povišene

povišene

 

 

 

 

vrijednosti

vrijednosti ureje u

 

 

 

 

kreatinina

krvi, povišene

 

 

 

 

 

vrijednosti

 

 

 

 

 

kolesterola

 

 

*Neželjeni događaji prijavljeni nakon stavljanja lijeka u promet.

1Uključuje febrilnu neutropeniju i neutropeniju.

2Uključuje imunu trombocitopeničnu purpuru.

3Uključuje zakočenost šije i tetaniju.

4Uključuje hipoksičnu-ishemičnu encefalopatiju i metaboličku encefalopatiju.

5Uključuje akatiziju i parkinsonizam.

6Vidjeti “Oštećenja vida” u dijelu 4.8.

7Produženi optički neuritis prijavljen je nakon stavljanja lijeka u promet. Vidjeti dio 4.4.

8Vidjeti dio 4.4.

9Uključuje teško disanje i teško disanje uslijed napora.

10Uključuje oštećenja jetre uzrokovana lijekovima, toksični hepatitis, hepatocelularne ozljede i hepatotoksičnost.

11Uključuje periorbitalni edem, edem usana i usne šupljine.

Opis odabranih nuspojava

Promjena osjeta okusa

U kombiniranim podacima iz tri ispitivanja bioekvivalencije u kojima je korišten prašak za oralnu suspenziju, promjena osjeta okusa povezana s liječenjem zabilježena je u 12 ispitanika (14%).

Oštećenja vida

Oštećenja vida s vorikonazolom bila su vrlo česta u kliničkim ispitivanjima (uključujući zamagljeni vid, fotofobiju, kloropsiju, kromatopsiju, sljepoću za boje, cijanopsiju, poremećaj oka, halo vid, noćnu sljepoću, oscilopsiju, fotopsiju, svjetlucajuću skotomu, smanjenje oštrine vida, svjetlinu vida, ispade vidnog polja, skotome i ksanatopsiju). Ta su oštećenja vida bila prolazna i potpuno reverzibilna, a većina ih se spontano povukla u roku od 60 minuta te nisu primijećeni klinički značajni dugoročni poremećaji vida. Postoje dokazi o smanjenju intenziteta oštećenja vida kod primjene višekratnih doza vorikonazola. Oštećenja vida su uglavnom bila blaga, rijetko su dovela do prekida primjene lijeka i nisu bila povezana s dugoročnim posljedicama. Moguće je da su povezana s višim koncentracijama lijeka u plazmi i/ili višim dozama.

Mehanizam ovih reakcija nije poznat, iako je mjesto njihova nastanka najvjerojatnije u mrežnici. U zdravih je dobrovoljaca provedeno ispitivanje utjecaja vorikonazola na funkciju mrežnice, u kojem je vorikonazol uzrokovao smanjenje valnih amplituda elektroretinograma (ERG). ERG mjeri električne struje u mrežnici. Promjene na ERG-u nisu se pogoršavale tijekom 29 dana primjene lijeka i u cijelosti su se povukle nakon prestanka primjene vorikonazola.

Nakon što je lijek stavljen u promet bile su prijavljene produljene nuspojave vida (vidjeti dio 4.4).

Kožne reakcije

Kožne su reakcije bile vrlo česte u bolesnika liječenih vorikonazolom u kliničkim ispitivanjima, no to su bili bolesnici s ozbiljnim osnovnim bolestima koji su istodobno primali velik broj lijekova. U većini slučajeva radilo se o blagim do umjereno teškim osipima. Bolesnici su tijekom primjene lijeka VFEND razvijali ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (manje često), toksičnu epidermalnu nekrolizu (rijetko) i multiformni eritem (rijetko).

Ako se u bolesnika pojavi osip, treba ga pomno nadzirati te prekinuti primjenu lijeka VFEND u slučaju progresije lezija. Opisane su i reakcije fotoosjetljivosti, kao što su pjege, lentigo i aktinička keratoza, posebice tijekom dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.4).

Prijavljen je karcinom skvamoznih stanica na koži u bolesnika koji su liječeni lijekom VFEND kroz duži vremenski period, mehanizam još nije utvrđen (vidjeti dio 4.4).

Testovi funkcije jetre

Ukupna incidencija povećanja vrijednosti transaminaza >3 x ULN (ne nužno uključujući i nuspojavu) u ispitanika koji su u kliničkim ispitivanjima primali vorikonazol iznosila je 18,0% (319/1768) u odraslih i 25,8% (73/283) kod pedijatrijskih ispitanika koji su primili vorikonazol u kombiniranu terapeutsko-profilaktičku svrhu. Moguće je da su poremećaji testova funkcije jetre povezani s višim koncentracijama vorikonazola u plazmi i/ili višim dozama. Većina odstupanja vrijednosti parametara funkcije jetre se tijekom primjene lijeka normalizirala bez prilagodbe doze, ili nakon prilagodbe doze, uključujući i prekid primjene lijeka.

U bolesnika s drugim ozbiljnim osnovnim bolestima liječenje vorikonazolom se povezivalo sa slučajevima ozbiljne hepatotoksičnosti. Tu se ubrajaju slučajevi žutice, hepatitisa i zatajenja jetre sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Profilaksa

U otvorenom, usporednom, multicentričnom ispitivanju, u kojem su uspoređivani vorikonazol i itrakonazol kao primarna profilaksa u odraslih i u adolescentnih primatelja alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica, bez prethodne dokazane ili vjerojatne invazije gljivične infekcije, trajni prekid liječenja vorikonazolom zbog nuspojava prijavljen je u 39,3% ispitanika u usporedbi s

39,6% ispitanika u skupini koja je primala itrakonazol. Jetrene nuspojave izazvane liječenjem rezultirale su trajnim prekidom ispitivanog lijeka u 50 ispitanika (21,4%) liječenih vorikonazolom i 18 ispitanika (7,1%) liječenih itrakonazolom.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost vorikonazola ispitana je u 288 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina (169) i 12 do <18 godina (119) koji su primili vorikonazol kao profilaksu (183) ili terapiju (105) u kliničkim ispitivanjima. Sigurnost vorikonazola ispitana je također u 158 dodatnih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do <12 godina u programima milosrdne primjene lijeka. Općenito, sigurnosni profil vorikonazola u pedijatrijskoj populaciji bio je sličan onom u odraslih. Međutim, u odnosu na odrasle bolesnike, kod pedijatrijskih je bolesnika u kliničkim ispitivanjima, kao nuspojava, zabilježen trend povećanja učestalosti povišenog enzima jetre (14,2% povećanih tranzaminaza u pedijatrijskih bolesnika u odnosu na 5,3% kod odraslih). Podaci nakon stavljanja lijeka u promet upućuju na to da je u pedijatrijskoj populaciji moguća veća pojavnost kožnih reakcija (poglavito eritema) u odnosu na odrasle. U 22 bolesnika mlađa od 2 godine koja su dobivala vorikonazol u okviru programa milosrdne primjene lijeka zabilježene su sljedeće nuspojave (za koje se nije mogla isključiti povezanost s vorikonazolom): reakcija fotoosjetljivosti (1), aritmija (1), pankreatitis (1), povišenje vrijednosti bilirubina u krvi (1), povišenje vrijednosti jetrenih enzima (1), osip (1), papiloedem (1). Nakon stavljanja lijeka u promet u pedijatrijskih su bolesnika prijavljeni slučajevi pankreatitisa.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9.Predoziranje

Tijekom kliničkih ispitivanja zabilježena su 3 slučajna predoziranja. Sva 3 slučaja zabilježena su u pedijatrijskih bolesnika koji su dobili do 5 puta veću intravensku dozu vorikonazola od preporučene. Prijavljena je samo jedna nuspojava, i to fotofobija u trajanju od 10 minuta.

Antidot za vorikonazol nije poznat.

Vorikonazol se odstranjuje hemodijalizom klirensom od 121 ml/min. U slučaju predoziranja hemodijaliza može pomoći u odstranjivanju vorikonazola iz organizma.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antimikotici za sistemsku primjenu, derivati triazola. ATK oznaka: J02A C03

Mehanizam djelovanja

Vorikonazol je triazolski antimikotik. Primarni je način djelovanja vorikonazola inhibicija gljivičnim citokromom P450 posredovane demetilacije 14-alfa-lanosterola, što predstavlja ključni korak u biosintezi gljivičnog ergosterola. Akumulacija 14-alfa-metil sterola povezana je s posljedičnim nestajanjem ergosterola iz gljivične stanične membrane i može biti odgovorna za antifungalno djelovanje vorikonazola. Vorikonazol je pokazao veću selektivnost za enzime gljivičnog citokroma P450 nego za različite enzimske sustave citokroma P450 u sisavaca.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

U 10 ispitivanja s terapijskom primjenom lijeka medijan prosječnih plazmatskih koncentracija u pojedinačnih ispitanika u svim ispitivanjima bio je 2425 ng/ml (interkvartilni raspon od 1193 do 4380 ng/ml), dok je medijan maksimalnih plazmatskih koncentracija iznosio 3742 ng/ml

(interkvartilni raspon od 2027 do 6302 ng/ml). Nije utvrđena pozitivna povezanost između prosječne, maksimalne ili minimalne koncentracije vorikonazola u plazmi i djelotvornosti lijeka u terapijskim ispitivanjima, niti je ta povezanost istražena u ispitivanjima profilakse.

Farmakokinetičko-farmakodinamičke analize podataka iz kliničkih ispitivanja otkrile su pozitivnu povezanost između koncentracija vorikonazola u plazmi i poremećaja testova funkcije jetre kao i poremećaja vida. Prilagodbe doze nisu istražene u ispitivanjima profilakse.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Vorikonazol pokazuje širok spektar antifungalne aktivnosti in vitro, sa snažnim djelovanjem protiv vrsta iz roda Candida (uključujući C. krusei rezistentnu na flukonazol i rezistentne sojeve C. glabrata i C. albicans) te fungicidnim djelovanjem protiv svih ispitanih vrsta iz roda Aspergillus. Nadalje, vorikonazol in vitro djeluje fungicidno na nove gljivične patogene, uključujući i rodove Scedosporium ili Fusarium, čija je osjetljivost na postojeće antimikotike ograničena.

Klinička je djelotvornost, definirana kao djelomičan ili potpun odgovor, dokazana za vrste iz roda

Aspergillus uključujući A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, vrste iz roda Candida uključujući C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C.parapsilosis i C. tropicalis i za ograničen broj C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, vrste iz roda Scedosporium uključujući S. apiospermum, S. prolificans te vrste iz roda Fusarium.

Ostale liječene gljivične infekcije (često s djelomičnim ili potpunim odgovorom) obuhvaćaju izolirane slučajeve infekcija uzrokovanih vrstama iz roda Alternaria, Blastomyces dermatitidis,

Blastoschizomyces capitatus, vrstama iz roda Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, vrstama iz roda Penicillium uključujući P.marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis i vrstama iz roda Trichosporon, uključujući T. beigelii.

Zabilježena je aktivnost in vitro protiv kliničkih izolata vrsta iz rodova Acremonium, Alternaria,

Bipolaris i Cladophialophora te Histoplasma capsulatum, gdje je najveći broj sojeva bio inhibiran pri koncentracijama vorikonazola u rasponu od 0,05 do 2 µg/ml.

Dokazana je i aktivnost in vitro protiv patogena iz rodova Curvularia i Sporothrix, no klinički značaj tog nalaza nije poznat.

Granične vrijednosti

Prije početka liječenja treba uzeti uzorke za mikokulturu i druge relevantne laboratorijske pretrage (serologija, histopatologija) kako bi se izoliralo i identificiralo uzročnike. S liječenjem se može započeti prije nego budu poznati rezultati kulture i drugih laboratorijskih pretraga; međutim, kad ti rezultati budu poznati, antimikrobnu terapiju treba uskladiti s dobivenim nalazima.

Vrste koje najčešće uzrokuju infekcije u ljudi uključuju C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis,

C. glabrata i C. krusei, a uobičajene minimalne inhibicijske koncentracije (MIK) vorikonazola za sve navedene vrste iznose manje od 1 mg/l.

Međutim, djelovanje vorikonazola in vitro na vrste iz roda Candida nije ujednačeno. Konkretno, kod C. glabrata, vrijednosti MIK-a vorikonazola za izolate rezistentne na flukonazol proporcionalno su veće od onih za izolate osjetljive na flukonazol. Stoga svakako treba učiniti napor da se Candida identificira do razine vrste. Ako je dostupno ispitivanje osjetljivosti na antimikotike, rezultati MIK-a mogu se interpretirati pomoću kriterija graničnih vrijednosti utvrđenih od strane Europskog odbora za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobne lijekove (EUCAST).

EUCAST granične vrijednosti

Vrste iz roda Candida

Granična vrijednost MIK-a (mg/l)

 

≤ S (Osjetljivi)

> R (Rezistentni)

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

Nedovoljno dokaza

Candida krusei3

Nedovoljno dokaza

Druge vrste iz roda Candida4

Nedovoljno dokaza

1Sojevi s MIK vrijednostima iznad granične vrijednosti osjetljivosti (S) su rijetki ili do sada nisu zabilježeni. Testovi identifikacije i osjetljivosti na antimikrobne lijekove se na svakom takvom izolatu moraju ponoviti te se, ako se rezultati potvrde, izolat mora poslati u referentni laboratorij.

2U kliničkim ispitivanjima je odgovor na vorikonazol u bolesnika s infekcijama uzročnika C. glabrata bio 21% niži u odnosu na one infekcije čiji su uzročnici bili C. albicans, C. parapsilosis i C. tropicalis. In vitro podaci pokazali su neznatno povećanje rezistencije C.glabrata na vorikonazol.

3U kliničkim ispitivanjima je odgovor na vorikonazol u infekcijama čiji je uzročnik bila C. krusei bio podjednak kao u infekcijama uzročnika C. albicans, C. parapsilosis i C. tropicalis. Međutim, s obzirom da je bilo samo 9 slučajeva dostupnih za EUCAST analizu, za sada nema dovoljno dokaza za utvrđivanje graničnih vrijednosti za C. krusei.

4EUCAST za vorikonazol nije utvrdio granične vrijednosti nevezane za vrstu.

Kliničko iskustvo

Pozitivan ishod u ovom je odjeljku definiran kao potpun ili djelomičan odgovor.

Infekcije uzročnikom Aspergillus – djelotvornost u bolesnika s aspergilozom s lošom prognozom Vorikonazol in vitro djeluje fungicidno na vrste iz roda Aspergillus. Djelotvornost i korist vorikonazola s obzirom na preživljenje, u odnosu na konvencionalni amfotericin B, u primarnom liječenju akutne invazivne aspergiloze dokazana je u otvorenom, randomiziranom, multicentričnom ispitivanju s 277 imunokompromitiranih bolesnika liječenih tijekom 12 tjedana. Vorikonazol se primjenjivao intravenski, počevši s udarnom dozom od 6 mg/kg svakih 12 sati tijekom prva 24 sata i nastavljajući dozom održavanja od 4 mg/kg svakih 12 sati tijekom najmanje 7 dana. Nakon toga se moglo prijeći na peroralni oblik lijeka u dozi od 200 mg svakih 12 sati. Medijan trajanja intravenske primjene vorikonazola bio je 10 dana (raspon 2-85 dana). Nakon intravenskog je liječenja medijan trajanja peroralne primjene vorikonazola iznosio 76 dana (raspon 2-232 dana).

Zadovoljavajući opći odgovor (potpuno ili djelomično povlačenje svih simptoma bolesti kao i rendgenskih/bronhoskopskih promjena prisutnih na početku liječenja) uočen je u 53% bolesnika liječenih vorikonazolom u usporedbi s 31% bolesnika liječenih usporednim lijekom. Stopa 84-dnevnog preživljenja je kod primjene vorikonazola bila statistički značajno veća od one kod primjene usporednog lijeka, a pokazala se i klinički i statistički značajna korist vorikonazola s obzirom na vrijeme do nastupa smrti i vrijeme do prekida terapije zbog toksičnih učinaka lijeka.

Ovo je ispitivanje potvrdilo rezultate ranijeg prospektivnog ispitivanja, u kojem je zabilježen pozitivan ishod u ispitanika s faktorima rizika za lošu prognozu, uključujući reakciju presatka protiv primatelja, te posebice infekcije mozga (obično povezane s gotovo 100%-tnom smrtnošću).

U ispitivanja su bili uključeni bolesnici s aspergilozom mozga, sinusa, pluća ili diseminiranom aspergilozom koji su imali transplantaciju koštane srži ili solidnih organa, ili su bolovali od hematoloških malignih bolesti, karcinoma i AIDS-a.

Kandidemija u bolesnika bez neutropenije

Djelotvornost vorikonazola u odnosu na primjenu režima liječenja amfotericinom B nakon kojeg se davao flukonazol u primarnom liječenju kandidemije dokazana je u otvorenom komparativnom ispitivanju. U ispitivanje je bilo uključeno 370 bolesnika (starijih od 12 godina) s dokazanom kandidemijom no bez neutropenije, od kojih je njih 248 liječeno vorikonazolom. Devet ispitanika iz skupine liječene vorikonazolom i 5 iz skupine liječene amfotericinom B pa potom flukonazolom, imali su i mikološki dokazanu infekciju dubokih tkiva. Bolesnici sa zatajenjem bubrega nisu bili uključeni u

ispitivanje. Medijan trajanja liječenja u obje je terapijske skupine iznosio 15 dana. U primarnoj je analizi, a prema kriterijima Povjerenstva za analizu rezultata (engl. Data Review Committee - DRC) koje nije znalo koji su lijek ispitanici uzimali, pozitivan odgovor definiran kao povlačenje/poboljšanje svih kliničkih znakova i simptoma infekcije uz eradikaciju kandide iz krvi i inficiranih dubokih tkiva 12 tjedana po završetku liječenja. Bolesnici u kojih nije učinjena procjena 12 tjedana po završetku liječenja ubrojeni su među one koji nisu odgovorili na liječenje. U toj je analizi pozitivan odgovor na liječenje utvrđen u 41% bolesnika u obje skupine.

U sekundarnoj analizi u kojoj su korištene ocjene DRC-a u posljednjoj ocjenjivoj vremenskoj točki (završetak liječenja, odnosno 2, 6 ili 12 tjedana po završetku liječenja), stopa pozitivnog odgovora u skupini liječenoj vorikonazolom iznosila je 65%, a u skupini liječenoj amfotericinom B pa potom flukonazolom 71%.

Procjena ispitivača o uspješnosti liječenja u svakoj od navedenih vremenskih točaka prikazana je u sljedećoj tablici:

Vremenska točka

Vorikonazol

Amfotericin B

 

(N=248)

→ flukonazol

 

 

(N=122)

Završetak liječenja

178 (72%)

88 (72%)

2 tjedna po

125 (50%)

62 (51%)

završetku liječenja

 

 

6 tjedana po

104 (42%)

55 (45%)

završetku liječenja

 

 

12 tjedana po

104 (42%)

51 (42%)

završetku liječenja

 

 

Ozbiljne refraktorne infekcije gljivicom Candida

U ispitivanje je bilo uključeno 55 bolesnika s ozbiljnim refraktornim sistemskim infekcijama čiji je uzročnik bila Candida (uključujući kandidemiju, diseminiranu i druge oblike invazivne kandidijaze), u kojih prethodno liječenje drugim antimikoticima, posebice flukonazolom, nije bilo djelotvorno. Pozitivan odgovor postignut je u 24 bolesnika (u 15 potpun, a u 9 djelomičan). Kod infekcija uzrokovanih drugim vrstama kandide osim C. albicans rezistentnima na flukonazol, pozitivan je odgovor zabilježen u 3/3 slučaja za C. krusei (potpun odgovor) i u 6/8 slučajeva za C. glabrata

(5 potpunih, 1 djelomičan odgovor). Podaci o kliničkoj djelotvornosti bili su potkrijepljeni ograničenim podacima o osjetljivosti.

Infekcije uzročnicima Scedosporium i Fusarium

Vorikonazol se pokazao djelotvornim protiv sljedećih rijetkih patogenih gljivica:

Vrsta iz roda Scedosporium: Pozitivan odgovor na liječenje vorikonazolom postignut je u 16

(6 potpunih, 10 djelomičnih odgovora) od 28 bolesnika s infekcijom uzročnika S. apiospermum te u 2 (oba djelomična odgovora) od 7 bolesnika s infekcijom uzročnika S. prolificans. Uz to, uspješan odgovor je zabilježen i u 1 od 3 bolesnika s infekcijama izazvanima više nego jednim uzročnikom, uključujući i nekim iz roda Scedosporium.

Vrsta iz roda Fusarium: Sedam od ukupno 17 bolesnika liječenih vorikonazolom uspješno je odgovorilo na terapiju (3 potpuna, 4 djelomična odgovora). Od 7 navedenih bolesnika, 3 su imala infekciju oka, 1 infekciju sinusa, a u 3 je bolesnika infekcija bila diseminirana. Još su 4 bolesnika s fuzariozom imala infekciju izazvanu više nego jednim uzročnikom, a u 2 od njih je ishod liječenja bio pozitivan.

U većine bolesnika liječenih vorikonazolom zbog spomenutih rijetkih infekcija prethodno liječenje drugim antimikoticima nije bilo uspješno ili ih nisu podnosili.

Primarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija – djelotvornost u primatelja transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT, engl. hematopoietic stem cell transplant) bez prethodne dokazane ili vjerojatne invazivne gljivične infekcije

Vorikonazol je uspoređen s itrakonazolom kao primarna profilaksa u otvorenom, usporednom, multicentričnom ispitivanju u odraslih i adolescentnih primatelja alogene HSCT bez prethodne dokazane ili vjerojatne invazivne gljivične infekcije. Uspjeh je definiran kao sposobnost nastavljanja profilakse ispitivanim lijekom 100 dana nakon HSCT-a (bez prekida >14 dana) i preživljenje bez dokazane ili vjerojatne invazivne gljivične infekcije 180 dana nakon HSCT-a. Skupina modificirane ITT populacije (engl. modified intent-to-treat, MITT) uključivala je 465 primatelja alogene HSCT, a 45% bolesnika imalo je akutnu mijeloičnu leukemiju (AML). Od svih bolesnika, 58% podvrgnuto je mijeloablativnom postupku. Profilaksa ispitivanim lijekom započeta je neposredno nakon HSCT-a: 224 primilo je vorikonazol, a 241 primilo je itrakonazol. Medijan trajanja profilakse ispitivanim lijekom bio je 96 dana za vorikonazol i 68 dana za itrakonazol u skupini MITT.

Stope uspjeha i drugi sekundarni ishodi prikazani su u tablici u nastavku:

Ishodi ispitivanja

Vorikonazol

Itrakonazol

Razlika u udjelima i

p-

 

N=224

N=241

95%-tni interval

vrijedno

 

 

 

pouzdanosti (CI)

st

Uspjeh na 180. dan*

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4% (7,7%; 25,1%)**

0,0002**

Uspjeh na 100. dan

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4% (6,6%; 24,2%)**

0,0006**

Dovršeno najmanje 100 dana

120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6%

(5,6%; 23,5%)

0,0015

profilakse ispitivanim lijekom

 

 

 

 

 

Preživljenje do 180. dana

184 (82,1%)

197 (81,7%)

0,4% (-6,6%; 7,4%)

0,9107

Nastala dokazana ili vjerojatna

3 (1,3%)

5 (2,1%)

-0,7%

(-3,1%; 1,6%)

0,5390

invazivna gljivična infekcija do

 

 

 

 

 

180. dana

 

 

 

 

 

Nastala dokazana ili vjerojatna

2 (0,9%)

4 (1,7%)

-0,8%

(-2,8%; 1,3%)

0,4589

invazivna gljivična infekcija do

 

 

 

 

 

100. dana

 

 

 

 

 

Nastala dokazana ili vjerojatna

3 (1,2%)

-1,2%

(-2,6%; 0,2%)

0,0813

invazivna gljivična infekcija

 

 

 

 

 

tijekom uzimanja ispitivanog

 

 

 

 

 

lijeka

 

 

 

 

 

*Primarni ishod ispitivanja

**Razlika u udjelima, 95%-tni CI i p-vrijednosti dobivene nakon prilagodbe za randomizaciju

Stopa pojave invazivne gljivične infekcije (IFI) do 180. dana i primarni ishod ispitivanja, tj. uspjeh na 180. dan, za bolesnike s akutnom mijeloičnom leukemijom (AML), odnosno s mijeloablativnim postupkom, prikazani su u tablici u nastavku:

Akutna mijeloična leukemija (AML)

Ishodi ispitivanja

Vorikonazol

Itrakonazol

Razlika u udjelima i 95%-tni

 

(N=98)

(N=109)

interval pouzdanosti (CI)

 

 

 

 

Pojava invazivne gljivične

1 (1,0%)

2 (1,8%)

-0,8% (-4,0%; 2,4%) **

infekcije – 180. dan

 

 

 

Uspjeh na 180. dan*

55 (56,1%)

45 (41,3%)

14,7% (1,7%; 27,7%)***

 

 

 

 

*Primarni ishod ispitivanja

**Uz primjenu granice od 5%, dokazana je neinferiornost

***Razlika u udjelima, 95%-tni CI dobiven nakon prilagodbe za randomizaciju

Mijeloablativni postupci liječenja

Ishodi ispitivanja

Vorikonazol

Itrakonazol

Razlika u udjelima i 95%-tni

 

(N=125)

(N=143)

interval pouzdanosti (CI)

 

 

 

 

Pojava invazivne gljivične

2 (1,6%)

3 (2,1%)

-0,5% (-3,7%; 2,7%) **

infekcije – 180. dan

 

 

 

Uspjeh na 180. dan*

70 (56,0%)

53 (37,1%)

20,1% (8,5%; 31,7%)***

 

 

 

 

*Primarni ishod ispitivanja

**Uz primjenu tolerancije od 5%, dokazana je neinferiornost

***Razlika u udjelima, 95%-tni CI dobiven nakon prilagodbe za randomizaciju

Sekundarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija – djelotvornost u primatelja HSCT s prethodnom dokazanom ili vjerojatnom invazivnom gljivičnom infekcijom

Vorikonazol je ispitan kao sekundarna profilaksa u otvorenom, nekomparativnom, multicentričnom ispitivanju u odraslih primatelja alogene HSCT s prethodnom dokazanom ili vjerojatnom invazivnom gljivičnom infekcijom. Primarni ishod bila je stopa pojave dokazane i vjerojatne invazivne gljivične infekcije tijekom prve godine nakon HSCT-a. Skupina MITT obuhvaćala je 40 bolesnika s prethodnom invazivnom gljivičnom infekcijom, uključujući 31 s aspergilozom, 5 s kandidijazom i 4 s drugom invazivnom gljivičnom infekcijom. Medijan trajanja profilakse ispitivanim lijekom bio je 95,5 dana u skupini MITT.

Dokazane ili vjerojatne invazivne gljivične infekcije nastale su u 7,5% (3/40) bolesnika tijekom prve godine nakon HSCT-a, uključujući jedan slučaj kandidemije, jedan slučaj scedosporioze (oba relapsi prethodne invazivne gljivične infekcije) te jedan slučaj zigomikoze. Stopa preživljenja na 180. dan bila je 80,0% (32/40), a u 1. godini bila je 70,0% (28/40).

Trajanje liječenja

U kliničkim je ispitivanjima 705 bolesnika primalo vorikonazol dulje od 12 tjedana, a 164 bolesnika dulje od 6 mjeseci.

Pedijatrijska populacija

Vorikonazolom je liječeno 53 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do <18 godina u dva prospektivna, otvorena, nekomparativna, multicentrična klinička ispitivanja. Jedno je ispitivanje uključivalo 31 bolesnika s mogućom, dokazanom ili vjerojatnom invazivnom aspergilozom (IA), od čega je 14 bolesnika imalo dokazanu ili vjerojatnu IA i bilo je uključeno u analize djelotvornosti MITT. Drugo je ispitivanje uključivalo 22 bolesnika s invazivnom kandidijazom, uključujući kandidemiju (ICC) i ezofagalnu kandidijazu (EC) koje zahtijevaju primarno liječenje ili postupke spašavanja života bolesnika, od kojih je 17 uključeno u analize djelotvornosti MITT. Kod bolesnika s IA-om ukupne stope globalne reakcije nakon 6 tjedana bile su 64,3% (9/14), stopa globalne reakcije bila je 40% (2/5) za bolesnike u dobi od 2 do <12 godina i 77,8% (7/9) kod bolesnika u dobi od 12 do <18 godina. Kod bolesnika s ICC-om, stopa globalne reakcije po završetku liječenja bila je 85,7% (6/7), a za bolesnike s EC-om, stopa globalne reakcije po završetku liječenja bila je 70% (7/10). Ukupna stopa reakcije (ICC i EC zajedno) bila je 88,9% (8/9) za bolesnike u dobi od 2 do <12 godina i 62,5% (5/8) za bolesnike u dobi od 12 do <18 godina.

Klinička ispitivanja u kojima je ispitivan QTc-interval

U placebom kontroliranom, randomiziranom, ukriženom ispitivanju s jednokratnom dozom lijeka praćen je učinak lijeka na QTc-interval u zdravih ispitanika. Ispitivanje je provedeno sa 3 različite peroralne doze vorikonazola i ketokonazolom. Srednja vrijednost maksimalnog produljenja QTc- intervala u odnosu na početne vrijednosti, korigirana za placebo, iznosila je 5,1 ms kod primjene doze vorikonazola od 800 mg, 4,8 ms kod primjene doze od 1200 mg te 8,2 ms kod primjene doze od 1600 mg, dok je kod primjene ketokonazola u dozi od 800 mg produljenje iznosilo 7,0 ms. Niti u jednog ispitanika iz bilo koje skupine se QTc-interval nije produljio za ≥ 60 ms u odnosu na početnu vrijednost. Niti u jednog ispitanika nije primijećeno produljenje intervala preko potencijalno klinički značajnog praga od 500 ms.

5.2Farmakokinetička svojstva

Opća farmakokinetička obilježja

Određena su farmakokinetička svojstva vorikonazola u zdravih ispitanika, u posebnim populacijskim skupinama te u bolesnika. Tijekom 14-dnevne peroralne primjene vorikonazola u dozi od 200 mg ili 300 mg dvaput na dan u bolesnika s rizikom za razvoj aspergiloze (uglavnom bolesnika s malignim neoplazmama limfatičkog i hematopoetskog sustava) opažena farmakokinetička svojstva - brza i stabilna apsorpcija, kumulacija i nelinearna farmakokinetika - odgovarala su onima opaženima u zdravih ispitanika.

Farmakokinetika vorikonazola je nelinearna zbog zasićenja njegova metabolizma. S povećanjem doze se izloženost lijeku povećava više nego proporcionalno dozi. Procjenjuje se da, u prosjeku, povećanje peroralne doze s 200 mg dvaput na dan na 300 mg dvaput na dan dovodi do povećanja izloženosti lijeku (AUCτ) za 2,5 puta. Peroralnom dozom održavanja od 200 mg (ili 100 mg za bolesnike tjelesne težine manje od 40 kg) postiže se podjednaka izloženost vorikonazolu kao kod intravenske primjene doze od 3 mg/kg. Peroralnom dozom održavanja od 300 mg (ili 150 mg za bolesnike tjelesne težine manje od 40 kg) postiže se podjednaka izloženost kao kod intravenske primjene doze od 4 mg/kg. Kada se primjenjuju preporučene intravenske ili peroralne udarne doze, koncentracije lijeka u plazmi približne vrijednostima u stanju dinamičke ravnoteže postižu se već tijekom prva 24 sata nakon primjene. Bez primjene udarne doze dolazi do akumulacije lijeka tijekom višekratne primjene dva puta na dan, a u većine se ispitanika stanje dinamičke ravnoteže vorikonazola u plazmi postiže do 6. dana primjene.

Apsorpcija

Vorikonazol se brzo i gotovo u potpunosti apsorbira nakon peroralne primjene, a vršne koncentracije u plazmi (Cmax) dostižu se 1-2 sata nakon primjene. Procjenjuje se da apsolutna bioraspoloživost vorikonazola nakon peroralne primjene iznosi oko 96%. Utvrđena je bioekvivalencija između tablete od 200 mg i oralne suspenzije od 40 mg/ml kada je suspenzija primijenjena kao doza od 200 mg. Nakon višekratne primjene oralne suspenzije vorikonazola s punomasnim obrokom, Cmax se smanjuje za 58%, a AUCτ za 37%. Na apsorpciju vorikonazola ne utječu promjene želučanog pH.

Distribucija

Volumen distribucije vorikonazola u stanju dinamičke ravnoteže procjenjuje se na 4,6 l/kg, što ukazuje na opsežnu raspodjelu u tkiva. Procjenjuje se da se na proteine plazme vezuje u omjeru od 58%. U svim uzorcima cerebrospinalnog likvora osmero bolesnika iz programa milosrdne primjene lijeka utvrđene su mjerljive koncentracije vorikonazola.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro pokazala su da se vorikonazol metabolizira pomoću jetrenih izoenzima citokroma P450, i to CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.

Interindividualna varijabilnost farmakokinetike vorikonazola je velika.

Ispitivanja in vivo ukazuju na značajnu ulogu enzima CYP2C19 u metabolizmu vorikonazola. Ovaj enzim iskazuje genetski polimorfizam. Primjerice, može se očekivati da će 15-20% azijske populacije biti spori metabolizatori. Među pripadnicima bijele i crne rase prevalencija sporih metabolizatora iznosi 3-5%. Ispitivanja provedena u zdravih bijelaca i Japanaca pokazala su da spori metabolizatori imaju prosječno 4 puta veću izloženost vorikonazolu (AUCτ) nego odgovarajući im homozigotni brzi metabolizatori. Ispitanici koji su heterozigotni brzi metabolizatori izloženi su vorikonazolu u prosjeku dvostruko više nego odgovarajući im homozigotni brzi metabolizatori.

Glavni metabolit vorikonazola je N-oksid, koji čini 72% radioaktivno obilježenih metabolita koji cirkuliraju u plazmi. Ovaj metabolit ima minimalno antifungalno djelovanje i kao takav ne pridonosi ukupnoj djelotvornosti vorikonazola.

Eliminacija

Vorikonazol se eliminira putem jetrenog metabolizma, a svega 2% doze izlučuje se mokraćom u nepromijenjenom obliku.

Nakon primjene doze radioaktivno obilježenog vorikonazola približno se 80% radioaktivnosti potvrdi u mokraći nakon višekratne intravenske primjene, a 83% u mokraći nakon višekratne peroralne primjene. Većina (> 94%) ukupne radioaktivnosti izluči se tijekom prvih 96 sati i nakon peroralne i nakon intravenske primjene.

Terminalni poluvijek vorikonazola ovisan je o dozi i iznosi približno 6 sati pri dozi od 200 mg (peroralno). Zbog nelinearne farmakokinetike terminalni poluvijek nije koristan pretkazatelj kumulacije ni eliminacije vorikonazola.

Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika

Spol

U ispitivanju s višekratnom primjenom peroralne doze lijeka Cmax je u zdravih mladih žena bio 83% veći, a AUCτ 113% veći nego u zdravih mladih muškaraca (18-45 godina). U istom ispitivanju nisu zabilježene značajne razlike u Cmax i AUCτ između zdravih starijih muškaraca i žena (≥ 65 godina).

U kliničkom programu doze se nisu prilagođavale s obzirom na spol. Sigurnosni profil i koncentracije u plazmi zabilježene u muških i ženskih bolesnika bili su podjednaki. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu na temelju spola.

Starije osobe

U jednom ispitivanju s višekratnom primjenom peroralne doze lijeka Cmax je u zdravih starijih muškaraca bio je 61% veći, a AUCτ 86% veći nego u zdravih mladih muškaraca (18-45 godina). Nisu zabilježene značajne razlike u Cmax i AUCτ između zdravih starijih žena (≥ 65 godina) i zdravih mladih žena (18-45 godina).

U ispitivanjima s terapijskom primjenom lijeka doze se nisu prilagođavale s obzirom na dob. Uočena je povezanost koncentracije u plazmi i dobi. Sigurnosni je profil vorikonazola podjednak u mladih i starijih bolesnika te stoga nije potrebno prilagođavati dozu u starijih osoba (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Preporučene doze u djece i adolescenata temelje se na populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka prikupljenih u 112 imunokompromitiranih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do

< 12 godina i 26 imunokompromitiranih adolescentnih bolesnika u dobi 12 do < 17 godina. Primjena višekratnih intravenskih doza od 3, 4, 6, 7 i 8 mg/kg dvaput na dan te višekratnih peroralnih doza (koristeći prašak za oralnu suspenziju) od 4 mg/kg i 6 mg/kg te 200 mg dvaput na dan ocijenjena je u 3 pedijatrijska farmakokinetička ispitivanja. U jednom farmakokinetičkom ispitivanju u adolescenata ocijenjena je primjena intravenske udarne doze od 6 mg/kg dvaput na dan prvog dana, nakon čega je slijedila intravenska doza od 4 mg/kg dvaput na dan i peroralna primjena tableta od 300 mg dvaput na dan. U usporedbi s odraslima, u pedijatrijskih je bolesnika zabilježena veća varijabilnost između ispitanika.

Usporedba farmakokinetičkih podataka u pedijatrijskoj i odrasloj populaciji pokazala je da je predviđena ukupna izloženost (AUC ) u djece nakon intravenske primjene udarne doze od 9 mg/kg bila usporediva s onom u odraslih nakon intravenske primjene udarne doze od 6 mg/kg. Predviđena ukupna izloženost u djece nakon i.v. primjene doze održavanja od 4 mg/kg dvaput na dan bila je usporediva s onom u odraslih nakon i.v. primjene 3 mg/kg dvaput na dan, dok je izloženost u djece nakon i.v. primjene doze održavanja od 8 mg/kg dvaput na dan bila usporediva s onom u odraslih nakon i.v. primjene doze od 4 mg/kg dvaput na dan. Predviđena ukupna izloženost u djece nakon primjene peroralne doze održavanja od 9 mg/kg (najviše 350 mg) dvaput na dan bila je usporediva s onom u odraslih nakon peroralne primjene doze od 200 mg dvaput na dan. Primjenom intravenske doze od 8 mg/kg omogućuje se približno dvostruko veća izloženost vorikonazolu u odnosu na peroralnu dozu od 9 mg/kg.

Viša intravenska doza održavanja u pedijatrijskih bolesnika u odnosu na odrasle odražava veći kapacitet eliminacije lijeka u pedijatrijskih bolesnika zbog većeg omjera između jetrene mase i tjelesne mase. Međutim, bioraspoloživost nakon peroralne primjene može biti ograničena u pedijatrijskih bolesnika s malom apsorpcijom i vrlo malom tjelesnom težinom za njihovu dob. U tom se slučaju preporučuje intravenska primjena vorikonazola.

Izloženost vorikonazolu u većine adolescenata bila je usporediva s onom u odraslih koji su primali isti režim doziranja. Međutim, opažena je niža izloženost vorikonazolu u nekih mlađih adolescenata male tjelesne težine u odnosu na odrasle. Ti ispitanici vjerojatno mogu metabolizirati vorikonazol sličnije djeci nego odraslima. Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, adolescenti u dobi od

12-14 godina koji teže manje od 50 kg trebaju primati doze za djecu (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

U ispitivanju primjene jedne peroralne doze (200 mg) u ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom i blagim (klirens kreatinina 41-60 ml/min) do teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina

< 20 ml/min), utvrđeno je da oštećenje bubrežne funkcije nema značajnijeg utjecaja na farmakokinetiku vorikonazola. Vezivanje vorikonazola za proteine plazme bilo je podjednako u ispitanika s različitim stupnjevima bubrežnog oštećenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje jetre

Nakon primjene jedne peroralne doze (200 mg) AUC je bio 233% veći u ispitanika s blagom do umjereno teškom cirozom jetre (Child-Pughov stadij A i B) u usporedbi s ispitanicima s normalnom jetrenom funkcijom. Oštećenje funkcije jetre nije utjecalo na vezivanje vorikonazola za proteine.

U ispitivanju primjene višekratnih peroralnih doza AUCτ je bio podjednak u ispitanika s umjerenom cirozom jetre (Child-Pughov stadij B) koji su dobivali dozu održavanja od 100 mg dvaput na dan i u ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom koji su primali dozu od 200 mg dvaput na dan. Nema podataka o farmakokinetici u bolesnika s teškom cirozom jetre (Child-Pughov stadij C). Vidjeti dijelove 4.2 i 4.4.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza vorikonazola pokazala su da je jetra ciljni organ. Kao i kod drugih antimikotika, hepatotoksičnost je zabilježena pri razinama izloženosti u plazmi koje su podjednake onima koje se postižu primjenom terapijskih doza u ljudi. U štakora, miševa i pasa vorikonazol je također izazvao minimalne promjene nadbubrežne žlijezde. Standardna ispitivanja sigurnosne farmakologije, genotoksičnosti odnosno kancerogenosti nisu otkrila poseban rizik za ljude.

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti vorikonazol se pokazao teratogenim u štakora te embriotoksičnim u kunića, pri sustavnoj izloženosti jednakoj onoj koja se postiže u ljudi primjenom terapijskih doza. U istraživanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja na štakorima, pri nižim razinama izloženosti od onih koje se postižu primjenom terapijskih doza u ljudi, vorikonazol je produljio gestacijski period i trajanje okota, uz otežan okot koji je za posljedicu imao veći mortalitet majki i manje perinatalno preživljenje mladunčadi. Ovi učinci na okot vjerojatno su posredovani mehanizmima specifičnima za pojedinu vrstu koji uključuju smanjenje razina estradiola i odgovaraju učincima ostalih azolskih antimikotika. Primjena vorikonazola nije proizvela poremećaje plodnosti mužjaka i ženski štakora pri izloženosti sličnoj onoj koja se postiže u ljudi primjenom terapijskih doza.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

saharoza

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

titanijev dioksid (E171) ksantanska guma natrijev citrat

citratna kiselina, bezvodna natrijev benzoat (E211) prirodna aroma naranče

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

Rok valjanosti pripremljene suspenzije je 14 dana.

Pripremljena suspenzija: Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C; ne odlagati u hladnjak i ne zamrzavati.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C).

Uvjete čuvanja nakon pripremanja lijeka za primjenu vidjeti u dijelu 6.3. Spremnik čuvati čvrsto zatvoren.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Boca od polietilena visoke gustoće (HPDE) volumena 100 ml (s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu) koja sadrži 45 g praška za oralnu suspenziju. Priloženi su i odmjerna čašica (s oznakom za 23 ml), štrcaljka za usta volumena 5 ml i nastavak za bocu.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Upute za pripremu suspenzije:

1.Kucnite bocu da rastresete prašak.

2.Dodajte 2 odmjerne čašice vode, što daje ukupan volumen od 46 ml.

3.Snažno tresite zatvorenu bocu otprilike 1 minutu.

4.Skinite sigurnosni zatvarač za djecu. Utisnite nastavak za bocu u grlo boce.

5.Vratite zatvarač.

6.Na naljepnicu boce napišite datum isteka roka valjanosti pripremljene suspenzije (rok valjanosti pripremljene suspenzije je 14 dana).

Nakon pripreme volumen suspenzije iznosi 75 ml, što daje iskoristivi volumen od 70 ml.

Upute za primjenu:

Prije svake primjene zatvorenu bocu s oralnom suspenzijom protresite približno 10 sekundi.

Nakon pripreme VFEND oralna suspenzija se mora primjenjivati isključivo pomoću štrcaljke za usta priložene u svakom pakovanju lijeka. Za detaljnije upute o primjeni lijeka pročitajte Uputu o lijeku.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/02/212/026

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19. ožujka 2002.

Datum posljednje obnove odobrenja: 21. veljače 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept