Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Victoza (liraglutide) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A10BX07

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaVictoza
ATK šifraA10BX07
Tvarliraglutide
ProizvođačNovo Nordisk A/S

1.NAZIV LIJEKA

Victoza 6 mg/ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml otopine sadrži 6 mg liraglutida*. Jedna napunjena brizgalica sadrži 18 mg liraglutida u 3 ml.

*Analog humanog glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1) proizveden tehnologijom rekombinantne

DNK u Saccharomyces cerevisiae.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Bistra, bezbojna ili gotovo bezbojna, izotonična otopina; pH=8,15.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Victoza je indicirana u odraslih za liječenje šećerne bolesti tipa 2 radi postizanja regulacije glikemije kao:

Monoterapija

Kada samo dijeta i tjelovježba ne osiguravaju odgovarajuću regulaciju glikemije u bolesnika u kojih se primjena metformina ne smatra prikladnom zbog nepodnošenja ili kontraindikacija.

Kombinirana terapija

U kombinaciji s oralnim lijekovima za snižavanje razine glukoze i/ili bazalnim inzulinom kada oni, u kombinaciji s dijetom i tjelovježbom, ne osiguravaju odgovarajuću regulaciju glikemije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1 za dostupne podatke za različite kombinacije).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Početna doza je 0,6 mg liraglutida na dan, kako bi se poboljšala gastrointestinalna podnošljivost lijeka. Poslije najmanje jednog tjedna dozu treba povisiti na 1,2 mg. U nekih bolesnika povećanje doze sa 1,2 mg na 1,8 mg može biti korisno pa se prema kliničkom odgovoru doza može povisiti na 1,8 mg nakon najmanje jednog tjedna, kako bi se regulacija glikemije dodatno poboljšala. Ne preporučuju se dnevne doze više od 1,8 mg.

Victoza se može dodati već postojećem liječenju metforminom ili kombinacijom metformina i tiazolidindiona. Postojeća doza metformina i tiazolidindiona može se nastaviti primjenjivati bez promjene.

Victoza se može dodati već postojećem liječenju sulfonilurejom ili kombinacijom metformina i sulfonilureje ili bazalnom inzulinu. Kad se Victoza dodaje liječenju sulfonilurejom ili bazalnim inzulinom, treba razmotriti smanjenje doze sulfonilureje ili bazalnog inzulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Nije potrebno samopraćenje glukoze u krvi radi prilagođavanja doze lijeka Victoza. Međutim, kad se započinje liječenje lijekom Victoza u kombinaciji sa sulfonilurejom ili bazalnim inzulinom, samopraćenje glukoze u krvi može biti potrebno radi prilagođavanja doze sulfonilureje ili bazalnog inzulina.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (>65 godina starosti)

Nije potrebno prilagođavanje doze prema dobi. Terapijsko iskustvo u bolesnika u dobi ≥75 godina je ograničeno (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blažim ili umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 60-90 ml/min odnosno 30-59 ml/min). Nema terapijskog iskustva u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ispod 30 ml/min) . Primjena lijeka Victoza se trenutno ne može preporučiti u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega, uključujući bolesnike sa zadnjim stadijem bubrežne bolesti (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Ne preporučuje se prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre. Ne preporučuje se primjena lijeka Victoza u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Victoza u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene (vidjeti dio 5.1). Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Victoza se ne smije primjenjivati intravenski ili intramuskularno.

Victoza se primjenjuje jedanput na dan u bilo koje doba dana, neovisno o obrocima, a može se injicirati supkutano u abdomen, u bedro ili u nadlakticu. Mjesto i vrijeme injiciranja mogu se mijenjati bez prilagođavanja doze. Međutim, bolje je lijek Victoza injicirati otprilike u isto doba dana, kad se odabere najprimjerenije doba dana. Za daljnje upute za primjenu, vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Liraglutid se ne smije primjenjivati u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 niti za liječenje dijabetičke ketoacidoze.

Liraglutid nije zamjena za inzulin.

Iskustvo je ograničeno u bolesnika s kongestivnim srčanim zatajenjem stupnja I-II prema New York

Heart Association (NYHA) te je stoga potreban oprez kod primjene liraglutida. Nema iskustva u bolesnika s kongestivnim srčanim zatajenjem NYHA stupnja III-IV pa se stoga primjena liraglutida ne preporučuje u ovih bolesnika.

Iskustvo je ograničeno u bolesnika s upalnom bolesti crijeva i dijabetičkom gastroparezom. Primjena liraglutida se ne preporučuje u ovih bolesnika budući je povezana s prolaznim gastrointestinalnim nuspojavama uključujući mučninu, povraćanje i proljev.

Akutni pankreatitis

Primjena agonista receptora GLP-1 udružena je s rizikom od nastanka akutnog pankreatitisa.

Prijavljeni su malobrojni slučajevi akutnog pankreatitisa. Bolesnike treba obavijestiti o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa. Ako se sumnja na pankreatitis, treba prekinuti primjenu lijeka Victoza; ako se potvrdi akutni pankreatitis, liječenje lijekom Victoza se ne smije ponovno započeti. Oprez je nužan u bolesnika koji u anamnezi imaju pankreatitis.

Bolest štitnjače

Štetni događaji povezani sa štitnjačom, uključujući povišeni kalcitonin u krvi, strumu i neoplazmu štitnjače prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima, osobito u bolesnika s prethodno postojećom bolesti štitnjače te je stoga potreban oprez kod primjene liraglutida.

Hipoglikemija

U bolesnika koji primaju liraglutid u kombinaciji sa sulfonilurejom ili bazalnim inzulinom moguć je povećani rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.8). Rizik od hipoglikemije može se smanjiti snižavanjem doze sulfonilureje ili bazalnog inzulina.

Dehidracija

Znakovi i simptomi dehidracije, uključujući oštećenje bubrega i akutno zatajenje bubrega, prijavljeni su u bolesnika liječenih liraglutidom. Bolesnike liječene liraglutidom treba upozoriti na mogući rizik dehidracije zbog gastrointestinalnih nuspojava i na to da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli gubitak tekućine.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

In vitro je liraglutid pokazao vrlo nizak potencijal za farmakokinetičke interakcije s drugim djelatnim tvarima koje se vežu na citokrom P450 i na proteine plazme.

Manja odgoda u pražnjenju želuca uz liraglutid mogla bi utjecati na apsorpciju istodobno primijenjenih oralnih lijekova. Ispitivanja interakcija nisu pokazala klinički značajnu odgodu apsorpcije pa stoga nije potrebna prilagodba doze. Nekoliko bolesnika liječenih liraglutidom prijavilo je najmanje jednu epizodu teškog proljeva. Proljev može djelovati na apsorpciju istodobno uzetih oralnih lijekova.

Varfarin i drugi kumarinski derivati

Nije provedeno ispitivanje interakcije. Ne može se isključiti klinički značajna interakcija s djelatnim tvarima slabe topljivosti ili uskog terapijskog indeksa kao što je varfarin. Nakon uvođenja liječenja liraglutidom u bolesnika na varfarinu ili drugim kumarinskim derivatima preporučuje se češće praćenje INR-a (međunarodni normalizirani omjer, engl. International Normalised Ratio).

Paracetamol

Liraglutid nije promijenio ukupnu izloženost paracetamolu nakon jedne doze od 1000 mg.

Cmax paracetamola smanjio se za 31%, dok je medijan tmax bio odgođen do 15 min. Nije potrebno prilagođavanje doze za istodobnu primjenu paracetamola.

Atorvastatin

Liraglutid nije promijenio ukupnu izloženost atorvastatinu u klinički značajnoj mjeri nakon primjene jedne doze atorvastatina od 40 mg. Stoga nije potrebno prilagođavanje doze atorvastatina kad se uzima s liraglutidom. Cmax atorvastatina smanjio se za 38%, dok je medijan tmax bio odgođen sa 1 h na 3 h uz liraglutid.

Grizeofulvin

Liraglutid nije promijenio ukupnu izloženost grizeofulvinu nakon primjene jedne doze grizeofulvina od 500 mg. Cmax grizeofulvina povisio se za 37%, dok je medijan tmax ostao nepromijenjen. Nije potrebno prilagođavanje doze grizeofulvina i drugih tvari niske topljivosti i visoke permeabilnosti.

Digoksin

Primjena jedne doze digoksina od 1 mg s liraglutidom rezultirala je smanjenjem AUC digoksina za

16%; Cmax se smanjio za 31%. Medijan tmax digoksina bio je odgođen sa 1 h na 1,5 h. Na osnovi ovih rezultata, nije potrebno prilagođavanje doze digoksina.

Lizinopril

Primjena jedne doze lizinoprila od 20 mg s liraglutidom rezultirala je smanjenjem AUC lizinoprila za 15%; Cmax se smanjio za 27%. Uz liraglutid je medijan tmax lizinoprila bio odgođen sa 6 h na 8 h. Na osnovi ovih rezultata, nije potrebno prilagođavanje doze lizinoprila.

Oralni kontraceptivi

Nakon primjene jedne doze oralnog kontraceptiva, liraglutid je smanjio Cmax etinilestradiola za 12%, a levonorgestrela za 13%. Uz liraglutid je tmax bio odgođen za 1,5 h za oba spoja. Nije bilo klinički značajnog učinka na ukupnu izloženost etinilestradiolu ili levonorgestrelu. Stoga se smatra kako istodobna primjena liraglutida ne utječe na kontraceptivni učinak tih lijekova.

Inzulin

Nisu uočene farmakokinetičke ili farmakodinamičke interakcije između liraglutida i detemir inzulina za pojedinačne doze detemir inzulina od 0,5 U/kg i 1,8 mg liraglutida u stanju dinamičke ravnoteže, u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema dostatnih podataka o primjeni liraglutida u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Liraglutid se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, nego se umjesto njega preporučuje primjena inzulina. Ako bolesnica planira trudnoću ili zatrudni, liječenje lijekom Victoza treba prekinuti.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se liraglutid u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su nizak stupanj prijelaza liraglutida i strukturno sličnih metabolita u mlijeko. Neklinička ispitivanja pokazala su s liječenjem povezano smanjenje neonatalnog rasta u dojene mladunčadi štakora (vidjeti dio 5.3). Zbog nedostatka iskustva, Victoza se ne smije koristiti tijekom dojenja.

Plodnost

Osim neznatnog sniženja broja živih implantata, ispitivanja na životinjama nisu ukazala na štetne učinke na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Victoza ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike valja savjetovati da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli hipoglikemiju tijekom vožnje i

rada sa strojevima, osobito kad se Victoza uzima u kombinaciji sa sulfonilurejom ili bazalnim inzulinom.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U pet velikih dugotrajnih kliničkih ispitivanja više od 2500 bolesnika primalo je lijek Victoza sam ili u kombinaciji s metforminom, sulfonilurejom (s metforminom ili bez njega) ili s metforminom i roziglitazonom.

Najčešće prijavljene nuspojave tijekom kliničkih ispitivanja bile su gastrointestinalni poremećaji: mučnina i proljev bili su vrlo česti, dok su povraćanje, konstipacija, bol u abdomenu i dispepsija bili česti. Ove gastrointestinalne nuspojave mogu biti češće na početku liječenja. Ove reakcije se obično smanjuju unutar nekoliko dana ili tjedana neprekidnog liječenja. Glavobolja i nazofaringitis bili su također česti. Nadalje, hipoglikemija je bila česta, a vrlo česta kad se liraglutid primjenjivao u kombinaciji sa sulfonilurejom. Teža hipoglikemija je prvenstveno zabilježena u kombinaciji sa sulfonilurejom.

Tablični prikaz nuspojava

U tablici 1 navode se nuspojave prijavljene u dugotrajnim, kontroliranim ispitivanjima 3. faze i spontano prijavljene (nakon stavljanja lijeka na tržište). Učestalosti za povezane spontano prijavljene nuspojave (nakon stavljanja lijeka na tržište) izračunate su na osnovu njihove incidencije u kliničkim ispitivanjima 3. faze.

Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do

<1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1 Nuspojave zabilježene u dugotrajnim kontroliranim ispitivanjima 3. faze i spontano prijavljene (nakon stavljanja lijeka na tržište)

MedDRA

 

 

 

 

 

klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

organskih

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Infekcije i

 

Nazofaringitis

 

 

 

infestacije

 

Bronhitis

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

Anafilaktičke

 

imunološkog

 

 

 

reakcije

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

Hipoglikemija

Dehidracija

 

 

metabolizma i

 

Anoreksija

 

 

 

prehrane

 

Smanjeni apetit

 

 

 

Poremećaji

 

Glavobolja

 

 

 

živčanog

 

Omaglica

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

Povećana srčana

 

 

 

srca

 

frekvencija

 

 

 

Poremećaji

Mučnina

Povraćanje

 

Intestinalna

Pankreatitis

probavnog

Proljev

Dispepsija

 

opstrukcija

(uključujući

sustava

 

Bolovi u gornjem

 

 

nekrotizirajući

 

 

dijelu abdomena

 

 

pankreatitis)

 

 

Konstipacija

 

 

 

 

 

Gastritis

 

 

 

 

 

Flatulencija

 

 

 

 

 

Distenzija

 

 

 

 

 

abdomena

 

 

 

 

Gastroezofagealna

 

 

refluksna bolest

 

 

Nelagoda u

 

 

abdomenu

 

 

Zubobolja

 

Poremećaji

Osip

Urtikarija

kože i

 

Pruritus

potkožnog

 

 

tkiva

 

 

Poremećaji

 

Oštećenje

bubrega i

 

bubrega

mokraćnog

 

Akutno

sustava

 

zatajenje

 

 

bubrega

Opći

Umor

Opće loše

poremećaji i

Reakcije na mjestu

stanje

reakcije na

injiciranja

 

mjestu

 

 

primjene

 

 

Pretrage

Povišena lipaza*

 

 

Povišena amilaza*

 

* Iz kontroliranih kliničkih ispitivanja faze 3b i 4 samo tamo gdje su mjerene.

Opis odabranih nuspojava

U kliničkom ispitivanju liraglutida u monoterapiji stope hipoglikemije uz liraglutid bile su niže od stopa prijavljenih u bolesnika liječenih aktivnim usporednim lijekom (glimepiridom). Od nuspojava najčešće su prijavljivani gastrointestinalni poremećaji te infekcije i infestacije.

Hipoglikemija

Većina potvrđenih epizoda hipoglikemija u kliničkim ispitivanjima bile su blage. U ispitivanju liraglutida u monoterapiji nisu zapažene epizode teže hipoglikemije. Teža hipoglikemija može se pojaviti manje često i to je prije svega zabilježeno kad se liraglutid kombinirao sa sulfonilurejom (0,02 događaja/bolesnik-godina). Vrlo malo takvih epizoda (0,001 događaj/bolesnik-godina) zabilježeno je kad se liraglutid primjenjivao u kombinaciji s drugim oralnim antidijabeticima osim sulfonilureje. Rizik od hipoglikemije je nizak kad se bazalni inzulin i liraglutid primjenjuju u kombinaciji (1,0 događaj po bolesnik-godini, vidjeti dio 5.1).

Gastrointestinalne nuspojave

Kad se liraglutid primjenjivao u kombinaciji s metforminom, 20,7% bolesnika prijavilo je barem jednu epizodu mučnine, dok je 12,6% bolesnika prijavilo barem jednu epizodu proljeva. Kad se liraglutid kombinirao sa sulfonilurejom, 9,1% bolesnika prijavilo je barem jednu epizodu mučnine, dok je 7,9% bolesnika prijavilo barem jednu epizodu proljeva. Većina tih epizoda bile su blage do umjerene i bile su ovisne o dozi. Uz nastavak liječenja, u većine bolesnika koji su u početku osjećali mučninu njezina se učestalost i težina smanjivala.

Bolesnici u dobi >70 godina mogu imati više gastrointestinalnih učinaka uz liječenje liraglutidom. Bolesnici s blažim i umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 60-90 ml/min odnosno 30-59 ml/min) mogu imati više gastrointestinalnih učinaka uz liječenje liraglutidom.

Prestanak primjene lijeka

U dugotrajnim kontroliranim ispitivanjima (26 tjedana ili duže) incidencija prestanka primjene lijeka zbog nuspojava bila je 7,8% u bolesnika liječenih liraglutidom i 3,4% u bolesnika liječenih lijekom usporedbe. Najčešće nuspojave koje su dovele do prestanka primjene lijeka u bolesnika liječenih liraglutidom bile su mučnina (2,8% bolesnika) i povraćanje (1,5%).

Reakcije na mjestu injiciranja

U dugotrajnim (26 tjedana ili duže) kontroliranim ispitivanjima reakcije na mjestu injiciranja prijavljene su u otprilike 2% bolesnika koji su primali lijek Victoza. Ove reakcije su obično bile blage.

Pankreatitis

Tijekom dugotrajnih kliničkih ispitivanja lijeka Victoza prijavljeno je nekoliko slučajeva (<0,2%) akutnog pankreatitisa. Pankreatitis je prijavljen i nakon stavljanja lijeka na tržište.

Alergijske reakcije

Alergijske reakcije uključujući urtikariju, osip i pruritus prijavljene su nakon stavljanja lijeka Victoza na tržište.

Nakon stavljanja lijeka Victoza na tržište, prijavljeno je nekoliko slučajeva anafilaktičkih reakcija s dodatnim simptomima kao što su hipotenzija, palpitacije, dispneja i edem. Tijekom svih dugotrajnih kliničkih ispitivanja lijeka Victoza prijavljeno je nekoliko (0,05%) slučajeva angioedema.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Dodatku V.

4.9Predoziranje

Iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka na tržište prijavljena su predoziranja do 40 puta

(72 mg) većom dozom od preporučene doze održavanja. Općenito, bolesnici su prijavili jaku mučninu, povraćanje i proljev. Niti jedan bolesnik nije prijavio tešku hipoglikemiju. Svi bolesnici oporavili su se bez komplikacija.

U slučaju predoziranja treba započeti odgovarajuće potporno liječenje prema bolesnikovim kliničkim znakovima i simptomima.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje šećerne bolesti, ostali lijekovi za snižavanje glukoze u krvi, isključujući inzuline. ATK oznaka: A10BX07.

Mehanizam djelovanja

Liraglutid je analog GLP-1 sa podudarnošću sekvence od 97% s humanim GLP-1 koji se veže na GLP-1 receptor i aktivira ga. GLP-1 receptor je ciljno mjesto za nativni GLP-1, endogeni inkretinski hormon koji pojačava o glukozi ovisno lučenje inzulina iz beta stanica gušterače. Za razliku od nativnog GLP-1, liraglutid ima farmakokinetički i farmakodinamički profil u ljudi koji je prikladan za primjenu jedanput na dan. Nakon supkutane primjene, profil produljenog djelovanja zasniva se na tri mehanizma: samoudruživanje, što dovodi do polagane apsorpcije; vezanje za albumin i viša enzimatska stabilnost prema enzimima dipeptidil peptidazi-4 (DPP-4) i neutralnoj endopeptidazi (NEP), što rezultira dugim poluvijekom u plazmi.

Djelovanje liraglutida posredovano je specifičnom interakcijom s GLP-1 receptorima, što dovodi do porasta cikličkog adenozin monofosfata (cAMP). Liraglutid potiče lučenje inzulina u ovisnosti od glukoze. Liraglutid istodobno snižava neprimjereno visoko lučenje glukagona, također u ovisnosti od glukoze. Tako, kad je glukoza u krvi visoka, potiče se lučenje inzulina i inhibira lučenje glukagona. Suprotno tome, za vrijeme hipoglikemije liraglutid smanjuje lučenje inzulina, ali ne remeti lučenje glukagona. Mehanizam snižavanja glukoze u krvi također uključuje i blago odgođeno pražnjenje želuca. Liraglutid snižava tjelesnu težinu i količinu masnog tkiva kroz mehanizme koji obuhvaćaju smanjenje gladi i sniženje unosa energije.

GLP-1 je fiziološki regulator apetita i unosa hrane, no točan mehanizam njegovog djelovanja nije potpuno jasan. U ispitivanjima na životinjama periferna primjena liraglutida rezultirala je unosom u određene dijelove mozga koji sudjeluju u regulaciji apetita, pri čemu je liraglutid putem specifične aktivacije GLP-1 receptora (GLP-1R) povećao ključne signale sitosti i smanjio ključne signale gladi te time doveo do manje tjelesne težine.

Farmakodinamički učinci

Djelovanje liraglutida traje 24 sata i poboljšava regulaciju glikemije snižavanjem glukoze u krvi natašte i nakon obroka u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelovanje liraglutida na regulaciju glikemije procjenjivalo se u pet dvostruko slijepih, randomiziranih, kontroliranih kliničkih ispitivanja (Tablica 2). U usporedbi s placebom, liječenje liraglutidom dovelo je do klinički i statistički značajnih poboljšanja u razinama glikoziliranog hemoglobina A1c (HbA1c), glukoze u plazmi natašte i glukoze nakon obroka.

U ova ispitivanja bilo je uključeno 3978 izloženih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (2501 bolesnika liječenih liraglutidom), 53,7% muškaraca i 46,3% žena, 797 bolesnika (508 liječenih

liraglutidom) bili su u dobi ≥65 godina i 113 bolesnika (66 liječenih liraglutidom) bili su u dobi ≥75 godina.

Provedena su dodatna ispitivanja s liraglutidom u koja je uključen 1901 bolesnik u 4 otvorena randomizirana, kontrolirana klinička ispitivanja (uključujući 464, 658, 323 i 177 ispitanika po ispitivanju) i jedno dvostruko slijepo, randomizirano, kontrolirano ispitivanje u ispitanika sa šećernom bolešću tipa 2 i umjerenim oštećenjem bubrega (279 bolesnika).

Regulacija glikemije

Monoterapija

Monoterapija liraglutidom tijekom 52 tjedna dovela je do statistički značajnog i održanog smanjenja HbA1c u usporedbi s glimepiridom u dozi od 8 mg (-0,84% uz dozu od 1,2 mg, -1,14% uz dozu od

1,8 mg naspram -0,51% uz usporedni lijek) u bolesnika prethodno liječenih dijetom i tjelovježbom ili monoterapijom nekim oralnim antidijabetikom u dozi od najviše pola maksimalne doze (Tablica 2).

Kombinacija s oralnim antidijabeticima (OAD)

Liraglutid je tijekom 26-tjednog kombiniranog liječenja s metforminom, glimepiridom ili metforminom i roziglitazonom doveo do statistički značajnog (p<0,0001) i održanog smanjenja HbA1c u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (Tablica 2 ).

Tablica 2 Liraglutid u monoterapiji (52 tjedna) i u kombinaciji s oralnim antidijabeticima (26 tjedana)

 

N

Srednja

Srednja

Bolesnici (%)

Srednja

Srednja

 

 

početna

vrijednost

koji su

početna

vrijednost

 

 

vrijednost

promjene

postigli

vrijednost

promjene

 

 

HbA1c (%)

HbA1c od

HbA1c<7%

tjelesne

tjelesne

 

 

 

početne

 

težine (kg)

težine od

 

 

 

vrijednosti

 

 

početne

 

 

 

(%)

 

 

vrijednosti

 

 

 

 

 

 

(kg)

Monoterapija

 

 

 

 

 

 

Liraglutid 1,2 mg

8,18

-0,84*

42,81, 58,33

92,1

-2,05**

Liraglutid 1,8 mg

8,19

-1,14**

50,91, 62,03

92,6

-2,45**

Glimepirid 8 mg/dan

8,23

-0,51

27,81, 30,83

93,3

1,12

Dodatak metforminu (2000 mg/dan)

Liraglutid 1,2 mg

 

8,3

-0,97

35,31, 52,82

88,5

-2,58**

Liraglutid 1,8 mg

 

8,4

-1,00

42,41, 66,32

88,0

-2,79**

Placebo

 

8,4

0,09

10,81, 22,52

91,0

-1,51

Glimepirid 4 mg/dan

 

8,4

-0,98

36,31, 56,02

89,0

0,95

Dodatak glimepiridu (4 mg/dan)

 

 

 

 

 

Liraglutid 1,2 mg

 

8,5

-1,08**

34,51, 57,42

80,0

0,32**

Liraglutid 1,8 mg

 

8,5

-1,13**

41,61, 55,92

83,0

-0,23**

Placebo

 

8,4

0,23

7,51, 11,82

81,9

-0,10

Roziglitazon 4 mg/dan

 

8,4

-0,44

21,91, 36,12

80,6

2,11

Dodatak metforminu (2000 mg/dan) + roziglitazonu (4 mg dvaput na dan)

Liraglutid 1,2 mg

8,48

-1,48

57,51

95,3

-1,02

Liraglutid 1,8 mg

8,56

-1,48

53,71

94,9

-2,02

Placebo

8,42

-0,54

28,11

98,5

0,60

Dodatak metforminu (2000 mg/dan) + glimepiridu (4 mg/dan)

Liraglutid 1,8 mg

8,3

-1,33*

53,11

85,8

-1,81**

Placebo

8,3

-0,24

15,31

85,4

-0,42

Glargin inzulin4

8,1

-1,09

45,81

85,2

1,62

*Superiornost (p<0,01) naspram aktivnog usporednog lijeka; **Superiornost (p<0,0001) naspram aktivnog usporednog lijeka; Neinferiornost (p<0,0001) naspram aktivnog usporednog lijeka

1svi bolesnici; 2prethodna monoterapija OAD-om; 3bolesnici prethodno liječeni dijetom

4 doziranje glargin inzulina bilo je otvorenog tipa i primjenjivalo se prema Smjernicama za titriranje glargin inzulina. Titriranje doze glargin inzulina regulirao je bolesnik prema uputama dobivenima od ispitivača:

Smjernice za titriranje glargin inzulina

Samoodređivanje glukoze u plazmi natašte

Povećanje doze glargin inzulina (IU)

≤5,5 mmol/l (≤100 mg/dl) ciljno

Nema prilagodbe

>5,5 i <6,7 mmol/l (>100 i <120 mg/dl)

0-2 IUa

≥6,7 mmol/l (≥120 mg/dl)

2 IU

a Prema individualiziranoj preporuci ispitivača kod posljednjeg posjeta, primjerice, ovisno o tome je li bolesnik imao hipoglikemiju.

Kombinacija s inzulinom

U kliničkom ispitivanju koje je trajalo 104 tjedna, 57% bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 liječenih degludek inzulinom u kombinaciji s metforminom postiglo je ciljni HbA1c <7%, a preostali bolesnici nastavili su sudjelovati u 26-tjednom, otvorenom ispitivanju te su randomizirani tako da je liječenju dodan liraglutid ili jedna doza aspart inzulina (uz najveći obrok). U skupini liječenoj degludek inzulinom+liraglutidom doza inzulina smanjena je za 20% kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije. Dodatak liraglutida rezultirao je statistički značajno većim smanjenjem HbA1c (-0,73% za liraglutid naspram -0,40% za lijek usporedbe) i tjelesne težine (-3,03 naspram 0,72 kg). Stopa epizoda hipoglikemija (po izloženosti bolesnik-godina) bila je statistički značajno niža kada je dodan liraglutid u odnosu na dodavanje jedne doze aspart inzulina (1,0 naspram 8,15, omjer: 0,13; 95% CI: 0,08 do 0,21).

U kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 tjedna dodatak detemir inzulina liraglutidu od 1,8 mg i metforminu, u bolesnika koji nisu postigli ciljnu glikemiju samo na liraglutidu i metforminu, rezultirao je smanjenjem HbA1c za 0,54% od početne vrijednosti u odnosu na 0,20% u kontrolnoj skupini liječenoj liraglutidom od 1,8 mg i metforminom. Gubitak tjelesne težine se održao. Došlo je do malog porasta stope epizoda lakših hipoglikemija (0,23 naspram 0,03 događaja po bolesnik-godini).

Primjena u bolesnika s oštećenjem bubrega

U dvostruko slijepom ispitivanju koje je usporedilo djelotvornost i sigurnost 1,8 mg liraglutida u usporedbi s placebom kao dodatka terapiji inzulinom i/ili OAD u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i umjerenim oštećenjem bubrega, liraglutid je bio superioran prema liječenju placebom u smanjenju HbA1c nakon 26 tjedana (-1,05% naspram -0,38%).

U usporedbi s placebom, značajno više bolesnika je postiglo HbA1c ispod 7% s liraglutidom (52,8% naspram 19,5 %). Gubitak tjelesne težine zabilježen je u obje skupine: -2,4 kg s liraglutidom naspram -1,09 kg s placebom. Rizik od epizoda hipoglikemije bio je usporediv između ove dvije terapijske skupine. Sigurnosni profil liraglutida je općenito sličan profilu uočenom u ostalim studijama s liraglutidom.

• Udio bolesnika koji su postigli smanjenje HbA1c

Liraglutid primijenjen samostalno doveo je do statistički značajno većeg udjela bolesnika koji su

postigli HbA1c ≤6,5% nakon 52 tjedna u usporedbi s bolesnicima koji su primali glimepirid (37,6% uz dozu od 1,8 mg te 28,0% uz dozu od 1,2 mg naspram 16,2% uz usporedni lijek).

Liraglutid u kombinaciji s metforminom, glimepiridom ili metforminom i roziglitazonom doveo je do statistički značajno većeg udjela bolesnika koji su postigli HbA1c ≤6,5% nakon 26 tjedana u usporedbi s bolesnicima koji su primali ove lijekove samostalno.

Glukoza u plazmi natašte

Liječenje liraglutidom primijenjenim samostalno i u kombinaciji s jednim ili dvama oralnim antidijabeticima rezultiralo je sniženjem glukoze u plazmi natašte od 13-43,5 mg/dl (0,72- 2,42 mmol/l). Ovo sniženje zabilježeno je unutar prva dva tjedna liječenja.

Postprandijalna glukoza

Liraglutid snižava postprandijalnu glukozu nakon sva tri dnevna obroka za 31-49 mg/dl (1,68-2,71 mmol/l).

Funkcija beta stanica

Klinička ispitivanja liraglutida pokazuju poboljšanu funkciju beta stanica na osnovi parametara poput procjene modela homeostaze za funkciju beta stanica (HOMA-B) te omjera proinzulina i inzulina. U podskupini bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (N=29) dokazana je poboljšana prva i druga faza lučenja inzulina nakon 52 tjedna liječenja liraglutidom.

Tjelesna težina

Liraglutid primijenjen samostalno i u kombinaciji s metforminom, metforminom i glimepiridom ili metforminom i roziglitazonom bio je povezan s održanim smanjenjem težine u rasponu od 1,0 kg do 2,8 kg tijekom trajanja ispitivanja.

Smanjenje tjelesne težine bilo je to veće što je početni indeks tjelesne mase (ITM) bio veći.

• Kardiovaskularna procjena

Krvni tlak

Tijekom trajanja ispitivanja, liraglutid je snizio sistolički krvni tlak u prosjeku za 2,3 do 6,7 mmHg od početne vrijednosti, a u odnosu na aktivni usporedni lijek ovo smanjenje bilo je od 1,9 do 4,5 mmHg.

Naknadna analiza ozbiljnih velikih kardiovaskularnih štetnih događaja (smrt uzrokovana kardiovaskularnim događajem, infarkt miokarda, moždani udar) iz svih srednjedugih i dugih ispitivanja 2. i 3. faze (trajanje u rasponu od 26 do 100 tjedana) koja je obuhvatila 5607 bolesnika (3651 izloženih liraglutidu), u kompozitnom ishodu nije pokazala povećanje kardiovaskularnog rizika (omjer incidencije od 0,75 (95% CI 0,35; 1,63) za liraglutid naspram svih lijekova usporedbe (metformin, glimepirid, roziglitazon, glargin inzulin, placebo)). Bolesnici s visokim kardiovaskularnim rizikom bili su isključeni iz ispitivanja te su stope incidencije ozbiljnih velikih kardiovaskularnih štetnih događaja u ispitivanjima bile niske (6,02 na 1000 bolesnik-godina u bolesnika liječenih lirglutidom i 10,45 u bolesnika liječenih svim lijekovima usporedbe), onemogućujući čvrste zaključke.

Imunogenost

Sukladno mogućim imunogenim svojstvima lijekova koji sadrže proteine ili peptide, u bolesnika se tijekom liječenja liraglutidom mogu razviti protutijela na liraglutid. Protutijela su se u prosjeku razvila u 8,6% bolesnika. Stvaranje protutijela nije udruženo sa smanjenom djelotvornosti liraglutida.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Victoza u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije sa šećernom bolešću tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Drugi klinički podaci

U otvorenom ispitivanju u kojem je uspoređivana djelotvornost i sigurnost liraglutida (1,2 mg i 1,8 mg) i sitagliptina (DPP-4 inhibitor, 100 mg) u bolesnika koji nisu odgovarajuće kontrolirani liječenjem metforminom (srednja vrijednost HbA1c 8,5%), liraglutid je u obje doze bio statistički

superiorniji u odnosu na liječenje sitagliptinom u smanjenju HbA1c nakon 26 tjedana (-1,24%, -1,50% naspram -0,90%, p<0,0001). U bolesnika liječenih liraglutidom došlo je do značajnog smanjenja tjelesne težine u odnosu na bolesnike liječene sitagliptinom (-2,9 kg i -3,4 kg naspram -1,0 kg, p<0,0001). Veći udio bolesnika liječenih liraglutidom imao je prolaznu mučninu naspram bolesnika liječenih sitagliptinom (20,8% i 27,1% za liraglutid naspram 4,6% za sitagliptin). Smanjenje HbA1c i superiornost naspram sitagliptina opažena nakon 26 tjedana liječenja liraglutidom (1,2 mg i 1,8 mg) zadržala se i nakon 52 tjedna liječenja (-1,29% i -1,51% naspram -0,88%, p<0,0001). Prebacivanje bolesnika sa sitagliptina na liraglutid nakon 52 tjedna liječenja rezultiralo je dodatnim i statistički značajnim smanjenjem HbA1c (-0,24% i -0,45%, 95% CI: -0,41 do -0,07 i -0,67 do -0,23) u 78. tjednu, ali nije bila dostupna zvanična kontrolna skupina.

U otvorenom ispitivanju u kojem je uspoređivana djelotvornost i sigurnost liraglutida 1,8 mg jednom dnevno i eksenatida 10 µg dvaput dnevno u bolesnika koji nisu odgovarajuće kontrolirani liječenjem metforminom i/ili sulfonilurejom (srednja vrijednost HbA1c 8,3%), liraglutid je bio statistički superiorniji u odnosu na liječenje eksenatidom u smanjenju HbA1c nakon 26 tjedana (-1,12% naspram -0,79%; procijenjena razlika u liječenju: -0,33; 95% CI: -0,47 do -0,18). Značajno veći broj bolesnika postigao je HbA1c ispod 7% s liraglutidom u usporedbi s eksenatidom (54,2% naspram 43,4%, p=0,0015). Oba liječenja rezultirala su srednjom vrijednošću gubitka tjelesne težine za otprilike 3 kg. Prelazak bolesnika s eksenatida na liječenje liraglutidom nakon 26 tjedana liječenja rezultiralo je dodatnim i statistički značajnim smanjenjem HbA1c (-0,32%, 95% CI: -0,41 do -0,24) u 40. tjednu, ali nije bila dostupna zvanična kontrolna skupina. Tijekom 26 tjedana, bilo je 12 ozbiljnih štetnih događaja u 235 bolesnika (5,1%) koji su liječeni liraglutidom, u odnosu na 6 ozbiljnih štetnih događaja u 232 bolesnika (2,6%) koji su liječeni eksenatidom. Nije bilo dosljednosti s obzirom na klasifikaciju organskih sustava.

U otvorenom ispitivanju u kojem je uspoređivana djelotvornost i sigurnost liraglutida 1,8 mg i liksisenatida 20 µg u 404 bolesnika koji nisu odgovarajuće kontrolirani liječenjem metforminom

(srednja vrijednost HbA1c 8,4%), liraglutid je bio superioran liksisenatidu u smanjenju HbA1c nakon

26 tjedana liječenja (-1,83% naspram -1,21%, p<0,0001). Značajno veći broj bolesnika postigao je HbA1c ispod 7% uz liraglutid u usporedbi s liksisenatidom (74,2% naspram 45,5%, p<0,0001), jednako kao i ciljni HbA1c od 6,5% ili manje (54,6% naspram 26,2%, p<0,0001). U obje je liječene skupine primijećen gubitak tjelesne težine (-4,3 kg uz liraglutid te -3,7 kg uz liksisenatid). Gastrointestinalni štetni događaji bili su češće prijavljivani tijekom liječenja liraglutidom (43,6% naspram 37,1%).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene apsorpcija liraglutida je spora i dostiže maksimalnu koncentraciju 8-12 sati nakon doziranja. Za jednu supkutanu dozu liraglutida od 0,6 mg procijenjena maksimalna koncentracija liraglutida bila je 9,4 nmol/l. Uz 1,8 mg liraglutida, prosječna koncentracija liraglutida (AUCt/24) u stanju dinamičke ravnoteže dostigla je otprilike 34 nmol/l. Izloženost liraglutidu rasla je proporcionalno dozi. Intraindividualni koeficijent varijacije za AUC liraglutida bio je 11% nakon primjene jedne doze.

Apsolutna bioraspoloživost liraglutida nakon supkutane primjene je otprilike 55%.

Distribucija

Prividan volumen distribucije nakon supkutane primjene je 11-17 l. Srednja vrijednost volumena distribucije nakon intravenske primjene liraglutida je 0,07 l/kg. Liraglutid se u velikoj mjeri veže za proteine plazme (>98%).

Biotransformacija

Tijekom 24 sata od primjene jedne doze radioaktivno obilježenog [3H]-liraglutida u zdravih ispitanika glavna sastavnica u plazmi bio je nepromijenjeni liraglutid. Otkrivena su dva manja metabolita u

plazmi (≤9% i ≤5% ukupne izloženosti plazme radioaktivnosti). Liraglutid se metabolizira na sličan način kao i veliki proteini, te nije utvrđen nijedan specifični organ kao glavni put eliminacije.

Eliminacija

Nakon jedne doze [3H]-liraglutida nepromijenjeni liraglutid nije otkriven ni u mokraći niti u stolici.

Tek se manji dio primijenjene radioaktivnosti izlučio kao metaboliti povezani s liraglutidom u mokraći ili stolici (6% odnosno 5%). Radioaktivnost se u mokraći i stolici uglavnom izlučivala tijekom prvih 6-8 dana, a odgovarala je trima manjim metabolitima.

Srednja vrijednost klirensa nakon supkutane primjene jedne doze liraglutida je otprilike 1,2 l/h, uz poluvijek eliminacije od otprilike 13 sati.

Posebne populacije

Stariji bolesnici:

Prema rezultatima farmakokinetičkog ispitivanja u zdravih ispitanika i analize populacijskih farmakokinetičkih podataka bolesnika (18 do 80 godina), dob nije imala klinički značajnog učinka na farmakokinetiku liraglutida.

Spol:

Prema rezultatima analize populacijskih farmakokinetičkih podataka bolesnika i bolesnica te farmakokinetičkog ispitivanja u zdravih ispitanika, spol nije imao klinički značajnog učinka na farmakokinetiku liraglutida.

Etničko podrijetlo:

Prema rezultatima populacijske farmakokinetičke analize koja je obuhvatila bolesnike bijele, crne, azijske i hispano skupine, etničko podrijetlo nije imalo klinički značajnog utjecaja na farmakokinetiku liraglutida.

Pretilost:

Populacijska farmakokinetička analiza ukazuje na to da indeks tjelesne mase (ITM) nema značajnog učinka na farmakokinetiku liraglutida.

Oštećenje jetre:

Farmakokinetika liraglutida procjenjivala se u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja jetre u ispitivanju s jednom dozom lijeka. U usporedbi sa zdravim bolesnicima, izloženost liraglutidu bila je smanjena za 13-23% u bolesnika s blažim do umjerenim oštećenjem jetre.

Ta je izloženost bila značajno manja (44%) u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child Pughov indeks >9).

Oštećenje bubrega:

Izloženost liraglutidu bila je smanjena u bolesnika s oštećenjem bubrega u usporedbi s pojedincima s normalnom bubrežnom funkcijom. Izloženost liraglutidu bila je smanjena za 33%, 14%, 27% i 26% u bolesnika s blagim (klirens kreatinina, CrCl 50-80 ml/min), umjerenim (CrCl 30-50 ml/min) i teškim

(CrCl <30 ml/min) oštećenjem bubrega, odnosno u završnom stadiju bolesti bubrega gdje je potrebna dijaliza.

Slično tome, u 26-tjednom kliničkom ispitivanju, bolesnici sa šećernom bolešću tipa 2 i umjerenim oštećenjem bubrega (CrCl 30-59 ml/min, vidjeti dio 5.1) imali su 26% nižu izloženost liraglutidu u usporedbi sa zasebnim ispitivanjem koje je uključivalo bolesnike sa šećernom bolešću tipa 2 s normalnom bubrežnom funkcijom ili blažim oštećenjem bubrega.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza ili genotoksičnosti.

Nesmrtonosni tumori C-stanica štitnjače zabilježeni su u 2-godišnjim ispitivanjima kancerogenosti u štakora i miševa. Najveća doza bez štetnog učinka (NOAEL) u štakora nije zabilježena. Ovi tumori nisu zabilježeni u majmuna liječenih tijekom 20 mjeseci. Ovi nalazi u glodavaca uzrokovani su ne-genotoksičnim, specifičnim mehanizmom posredovanim GLP-1 receptorom, na koji su glodavci osobito osjetljivi. Važnost tih nalaza za ljude je vjerojatno mala, ali se ne može u potpunosti isključiti. Nisu nađeni nikakvi drugi tumori povezani s liječenjem.

Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na izravne štetne učinke na fertilitet osim blago povišene stope rane smrti embrija pri najvišoj dozi. Doziranje lijeka Victoza tijekom srednjeg gestacijskog razdoblja uzrokovalo je smanjenje majčine težine i fetalnog rasta, uz dvosmislene učinke na rebra kod štakora te skeletne promjene u kunića. Neonatalni rast bio je smanjen u štakora tijekom izloženosti lijeku Victoza i to se zadržalo tijekom razdoblja nakon odvikavanja od sisanja u skupini na visokoj dozi lijeka. Nije poznato je li smanjeni rast mladunaca uzrokovan smanjenim unosom mlijeka zbog izravnog učinka GLP-1 ili smanjenom majčinom proizvodnjom mlijeka zbog sniženog unosa kalorija.

Nakon injekcije liraglutida u arteriju kod kunića je opažena pojava laganog do umjerenog krvarenja, eritema i oticanja na mjestu injiciranja.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Natrijev hidrogenfosfat dihidrat

Propilenglikol

Fenol

Voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Tvari dodane lijeku Victoza mogu izazvati razgradnju liraglutida. Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

30 mjeseci.

Nakon prve primjene: 1 mjesec.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati dalje od odjeljka za zamrzavanje.

Nakon prve primjene: Čuvati na temperaturi ispod 30°C ili čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Zatvarač držati na brizgalici radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Uložak (staklo tipa 1) s klipom (brombutil) i čepom (brombutil/poliizopren) nalazi se u jednokratnoj, višedoznoj napunjenoj brizgalici koja je načinjena od poliolefina i poliacetala.

Jedna brizgalica sadrži 3 ml otopine za davanje 30 doza od 0,6 mg, 15 doza od 1,2 mg ili 10 doza od 1,8 mg.

Veličine pakiranja: 1, 2, 3, 5 ili 10 napunjenih brizgalica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Victoza se ne smije koristiti ako ne izgleda bistro i bezbojno ili gotovo bezbojno. Victoza se ne smije koristiti ako je bila zamrznuta.

Victoza se može primjenjivati s iglama duljine do 8 mm i ne tanjim od 32G. Brizgalica je namijenjena primjeni s jednokratnim iglama NovoFine ili NovoTwist.

Igle nisu priložene.

Bolesnika treba savjetovati da nakon svakog injiciranja iglu za injiciranje zbrine sukladno lokalnim propisima, a brizgalicu spremi bez pričvršćene igle za injiciranje. Tako se sprječava onečišćenje, infekcija i istjecanje lijeka. Time se također osigurava točno doziranje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danska

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/529/001-005

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 30. lipnja 2009.

Datum posljednje obnove: 11. travnja 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept