Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Victrelis (boceprevir) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AE

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaVictrelis
ATK šifraJ05AE
Tvarboceprevir
ProizvođačMerck Sharp

1.NAZIV LIJEKA

Victrelis 200 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži 200 mg boceprevira.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna kapsula sadrži 56 mg laktoze hidrata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Kapsula ima žućkasto-smeđu neprozirnu kapicu s logotipom "MSD" otisnutim crvenom tintom i bjelkasto neprozirno tijelo s oznakom "314" otisnutom crvenom tintom.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Victrelis je indiciran za liječenje kronične infekcije virusom hepatitisa C (CHC) genotipa 1 u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom u odraslih bolesnika s kompenziranom bolešću jetre koji prethodno nisu bili liječeni ili nisu odgovorili na prethodnu terapiju (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Victrelis treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju kroničnog hepatitisa C.

Doziranje

Victrelis se mora primjenjivati u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom. Prije započinjanja liječenja lijekom Victrelis moraju se pročitati Sažeci opisa svojstava lijeka za peginterferon alfa i ribavirin (PR).

Preporučena doza lijeka Victrelis je 800 mg peroralno triput na dan, s hranom (uz obrok ili lagani međuobrok). Najviša dnevna doza lijeka Victrelis iznosi 2400 mg. Primjena bez hrane mogla bi rezultirati neto gubitkom djelotvornosti zbog suboptimalne izloženosti.

Bolesnici bez ciroze koji prethodno nisu bili liječeni ili koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju

Sljedeće preporuke za doziranje se za neke podskupine razlikuju u odnosu na doze ispitivane u ispitivanjima faze III (vidjeti dio 5.1).

Tablica 1

Trajanje terapije prema smjernicama "Liječenja prema odgovoru" (engl. Response-Guided Therapy, RGT) u bolesnika bez ciroze koji prethodno nisu bili liječeni ili nisu odgovorili na prethodnu terapiju interferonom i ribavirinom

 

PROCJENA*

 

 

 

(razina HCV-RNK)

 

POSTUPAK

 

U 8. tjednu

U 24. tjednu

 

 

 

 

 

liječenja

liječenja

 

 

 

 

 

Trajanje liječenja = 28 tjedana

 

 

 

1.

Primijenite peginterferon alfa i

 

 

 

 

ribavirin tijekom 4 tjedna, a zatim

Bolesnici

nije mjerljiva

nije mjerljiva

2.

Nastavite sa sva tri lijeka

 

 

 

(peginterferon alfa i ribavirin

koji

 

 

 

 

 

 

[PR] + Victrelis) i završite

prethodno

 

 

 

 

 

 

tijekom 28. tjedna liječenja

nisu bili

 

 

 

 

 

 

(TL 28).

liječeni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trajanje liječenja = 48 tjedana

 

 

 

 

 

 

1.

Primijenite peginterferon alfa i

 

 

 

 

ribavirin tijekom 4 tjedna, a zatim

 

mjerljiva

nije mjerljiva

2.

Nastavite sa sva tri lijeka

 

 

(PR + Victrelis) i završite tijekom

 

 

 

 

 

 

 

 

TL 36; a zatim

 

 

 

3.

Primijenite peginterferon alfa i

 

 

 

 

ribavirin i završite tijekom TL 48.

 

 

 

 

 

 

 

Trajanje liječenja = 48 tjedana

Bolesnici

nije mjerljiva

nije mjerljiva

1.

Primijenite peginterferon alfa i

koji nisu

 

ribavirin tijekom 4 tjedna, a zatim

 

 

 

odgovorili

 

 

2.

Nastavite sa sva tri lijeka

na

 

 

 

(PR + Victrelis) i završite tijekom

 

 

 

prethodnu

 

 

 

TL 36; a zatim

terapiju

mjerljiva

nije mjerljiva

3.

Primijenite peginterferon alfa i

 

 

 

 

ribavirin i završite tijekom TL 48.

 

 

 

 

 

* Pravila za prekid liječenja

Ako bolesnik ima nalaz ribonukleinske kiseline virusa hepatitisa C (HCV-RNK) veći ili jednak 1000 IU/ml u TL 8; tada prekinite trojnu terapiju.

Ako bolesnik ima nalaz HCV-RNK veći ili jednak 100 IU/ml u TL 12; tada prekinite trojnu terapiju. Ako bolesnik ima potvrđenu mjerljivu HCV-RNK u TL 24; tada prekinite trojnu terapiju.

U kliničkim ispitivanjima, HCV-RNK u plazmi određivala se testom Roche COBAS Taqman 2.0, s granicom detekcije od 9,3 IU/ml i granicom kvantifikacije od 25 IU/ml.

Ovaj režim liječenja ispitivan je samo u bolesnika koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju, a koji su imali kasni odgovor (vidjeti dio 5.1).

Svi bolesnici s cirozom i bolesnici bez odgovora na liječenje

-Preporučeno trajanje liječenja je 48 tjedana: 4 tjedna dvojne terapije peginterferon alfa + ribavirin + 44 tjedna trojne terapije peginterferon alfa + ribavirin + Victrelis. (Pravilo za prekid liječenja navedeno u Tablici 1 vrijedi za sve bolesnike).

o Trojna terapija nakon prva 4 tjedna dvojne terapije ne smije trajati kraće od 32 tjedna. Obzirom na povećan rizik od nuspojava s lijekom Victrelis (osobito anemije), u slučaju da bolesnik ne podnosi liječenje, može se razmotriti da se u posljednjih 12 tjedana liječenja primjenjuje dvojna umjesto trojne terapije (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Za dodatne informacije o primjeni lijeka Victrelis u bolesnika s uznapredovalom bolešću jetre, vidjeti dio 4.4.

Bolesnici sa slabim odgovorom na interferon

U bolesnika sa slabim odgovorom na interferon (definiranim kao smanjenje HCV-RNK od <1-log10 u 4. tjednu liječenja) primjenu trojne terapije treba razmotriti za svaki pojedinačni slučaj, obzirom da je vjerojatnost postizanja trajnog virološkog odgovora (engl. Sustained Virologic Response, SVR) uz trojnu terapiju niža u ovih bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Propuštene doze

Ako bolesnik propusti dozu, a do sljedeće je doze ostalo manje od 2 sata, propuštenu dozu treba preskočiti.

Ako bolesnik propusti dozu, a do sljedeće je doze ostalo 2 sata ili više, bolesnik treba uzeti propuštenu dozu s hranom i nastaviti s uobičajenim rasporedom doziranja.

Sniženje doze

Ne preporučuje se sniženje doze lijeka Victrelis.

Ako bolesnik ima ozbiljnu nuspojavu koja može biti povezana s peginterferonom alfa i/ili ribavirinom, treba smanjiti dozu peginterferona alfa i/ili ribavirina. Pročitajte Sažetke opisa svojstava lijeka za peginterferon alfa i ribavirin za dodatne informacije o tome na koji način sniziti dozu i/ili prekinuti primjenu peginterferona alfa i/ili ribavirina. Victrelis se ne smije primijeniti bez peginterferona alfa i ribavirina.

Pravila za prekid liječenja

Prekid liječenja preporučuje se svim bolesnicima koji: 1.) u 8. tjednu liječenja imaju razine HCV-RNK veće ili jednake vrijednosti od 1000 IU po ml, ili 2.) u 12. tjednu liječenja imaju razine HCV-RNK veće ili jednake vrijednosti od 100 IU po ml, ili 3.) u 24. tjednu liječenja imaju potvrđene i mjerljive razine HCV-RNK.

Posebne populacije

Starije osobe

U klinička ispitivanja s boceprevirom nije bio uključen dovoljan broj ispitanika u dobi od 65 godina i starijih da bi se moglo odrediti reagiraju li oni na liječenje drugačije od mlađih ispitanika. Ostalo kliničko iskustvo nije pokazalo razlike u odgovoru na liječenje između starijih i mlađih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Victrelis u bolesnika s bilo kojim stupnjem oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Victrelis u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. Boceprevir nije ispitivan u bolesnika s dekompenziranom cirozom (vidjeti dio 5.2). Za dodatne informacije o primjeni lijeka Victrelis u bolesnika s uznapredovalom bolešću jetre, vidjeti dio 4.4.

Pedijatrijska populacija

Još nisu ustanovljene sigurnost primjene i djelotvornost lijeka Victrelis u djece mlađe od 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Da bi se izvadila tvrda kapsula, treba odlijepiti foliju s blistera. Victrelis se mora uzimati peroralno, s hranom (uz obrok ili lagani međuobrok).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

U bolesnika s autoimunim hepatitisom.

Ako se istodobno primjenjuju lijekovi čiji se klirens velikim dijelom odvija putem CYP3A4/5 i kod kojih su povišene koncentracije u plazmi povezane s ozbiljnim i/ili po život opasnim nuspojavama poput peroralno primijenjenog midazolama i triazolama, bepridila, pimozida, lurasidona, lumefantrina, halofantrina, inhibitora tirozin kinaze, simvastatina, lovastatina, kvetiapina, alfuzosina, silodosina i derivata ergota (dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina) (vidjeti dio 4.5).

U trudnoći (vidjeti dio 4.6).

Pročitajte Sažetke opisa svojstava lijeka za peginterferon alfa i ribavirin za dodatne informacije.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Anemija

Kod liječenja peginterferonom alfa i ribavirinom nastup anemije prijavljen je do 4. tjedna liječenja. Dodavanje boceprevira peginterferonu alfa i ribavirinu povezano je s dodatnim sniženjem koncentracije hemoglobina od približno 1 g/dl do 8. tjedna liječenja u usporedbi sa standardnim liječenjem (vidjeti dio 4.8). U kliničkim ispitivanjima u kojima se uspoređivala kombinacija lijeka Victrelis, peginterferona alfa-2b i ribavirina s primjenom samo peginterferona alfa-2b i ribavirina, medijan vremena od početka terapije do pada vrijednosti hemoglobina na manje od 10 g/dl bio je podjednak (71 dan uz raspon od 15-337 dana, odnosno 71 dan uz raspon od 8-337 dana). Treba napraviti kompletnu krvnu sliku (uz diferencijalnu bijelu krvnu sliku) prije početka liječenja te u 2., 4., 8. i 12. tjednu liječenja, a potrebno je i pažljivo praćenje u drugim vremenskim točkama, prema kliničkoj potrebi. Ako je koncentracija hemoglobina < 10 g/dl (ili < 6,2 mmol/l), možda će biti potrebno liječiti anemiju (vidjeti dio 4.8).

Snižavanje doze ribavirina je strategija kojoj se daje prednost u liječenju anemije koja se javlja pri liječenju (vidjeti dio 5.1). Pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin za podatke o snižavanju doze i/ili prekidu terapije ribavirinom. Ako je nužno trajno obustaviti liječenje ribavirinom, tada se također mora prekinuti primjena peginterferona alfa i lijeka Victrelis.

U ispitivanju u kojem se uspoređivalo sniženje doze ribavirina u odnosu na primjenu lijekova koji stimuliraju eritropoezu za liječenje anemije koja se javlja pri liječenju, primjena lijekova koji stimuliraju eritropoezu bila je povezana s povećanim rizikom od tromboembolijskih događaja (vidjeti dio 5.1).

Neutropenija

Dodavanje boceprevira peginterferonu alfa-2b i ribavirinu dovelo je do povećane incidencije neutropenije i neutropenije stupnja 3-4, u usporedbi s liječenjem samo peginterferonom alfa-2b i ribavirinom (vidjeti dio 4.8).

Učestalost teških ili po život opasnih infekcija veća je u skupinama koje su primale boceprevir nego u kontrolnoj skupini. Treba napraviti kompletnu krvnu sliku (uz diferencijalnu bijelu krvnu sliku) prije

početka liječenja te u 2., 4., 8. i 12. tjednu liječenja, a potrebno je i pažljivo praćenje u drugim vremenskim točkama, prema kliničkoj potrebi. Smanjenje broja neutrofila može zahtijevati smanjenje doze peginterferona alfa ili prekid liječenja. Ako je nužno trajno obustaviti liječenje peginterferonom alfa, tada se također mora prekinuti primjena ribavirina i lijeka Victrelis. Preporučuje se odmah procijeniti infekciju i započeti s liječenjem.

Kombinacija s peginterferonom alfa–2a u usporedbi s alfa–2b:

U usporedbi s primjenom boceprevira u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b i ribavirinom, kombinacija boceprevira s peginterferonom alfa-2a i ribavirinom povezana je s većom stopom neutropenije (uključujući neutropeniju stupnja 4) i većom stopom infekcija.

Molimo pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za peginterferon alfa.

Pancitopenija

U bolesnika koji su primali Victrelis u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom prijavljeni su slučajevi pancitopenije. Potrebno je napraviti kompletnu krvnu sliku (uz diferencijalnu bijelu krvnu sliku) prije početka liječenja te u 2., 4., 8. i 12. tjednu liječenja, a potrebno je i pažljivo praćenje u drugim vremenskim točkama, prema kliničkoj potrebi.

Preosjetljivost

Tijekom kombinirane terapije lijekom Victrelis, peginterferonom alfa i ribavirinom primijećene su ozbiljne, akutne reakcije preosjetljivosti (npr. urtikarija, angioedem). Ako se pojave takve reakcije, treba prekinuti kombiniranu terapiju i odmah uvesti odgovarajuće liječenje (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

Bolesnici s uznapredovalom bolešću jetre

Sigurnost i djelotvornost lijeka Victrelis, u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom, nisu ispitivane u bolesnika s dekompenziranom cirozom.

Molimo pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za peginterferon alfa za kontraindikaciju u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre.

Hipoalbuminemija i nizak broj trombocita, kao i teške infekcije prepoznati su kao prediktivni faktori teških komplikacija jetrene bolesti.

Primjena lijeka Victrelis u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom ne preporučuje se u bolesnika koji na početku liječenja imaju broj trombocita < 100 000/mm3 i/ili vrijednost albumina u serumu < 35 g/l i/ili znakove koagulopatije (INR (International Normalized Ratio) > 1,7). Ako se terapija uvede, neophodan je vrlo poman nadzor kako bi se uočili eventualni znakovi infekcija ili pogoršanja jetrene funkcije.

Lijekovi koji sadrže drospirenon

Potreban je oprez u bolesnika koji uzimaju lijekove koji sadrže drospirenon i imaju tegobe zbog kojih postoji predispozicija za razvoj hiperkalijemije kao i u bolesnika koji uzimaju diuretike koji štede kalij. Treba razmotriti primjenu nekog drugog kontraceptiva (vidjeti dio 4.5).

Monoterapija inhibitorom HCV proteaze

Na temelju rezultata kliničkih ispitivanja, Victrelis se ne smije primjenjivati samostalno zbog velike vjerojatnosti povećane rezistencije bez kombinacije s drugim lijekovima protiv HCV-a (vidjeti

dio 5.1).

Nije poznato koji će učinak terapija lijekom Victrelis imati na djelovanje naknadno primijenjenih inhibitora HCV proteaze, uključujući i ponovno liječenje lijekom Victrelis.

Laboratorijske pretrage

Molimo pročitajte Sažetke opisa svojstava lijeka za peginterferon alfa i ribavirin za preporuke o laboratorijskim pretragama na početku, tijekom i nakon liječenja, uključujući hematološke i biokemijske pretrage (uključujući testove jetrene funkcije) te testiranje na trudnoću.

Razine HCV-RNK potrebno je kontrolirati u 8., 12. i 24. tjednu liječenja, a u drugim vremenskim točkama prema kliničkoj potrebi.

Kompletnu krvnu sliku (s diferencijalnom krvnom slikom leukocita) potrebno je odrediti prije liječenja te u 2., 4., 8. i 12. tjednu liječenja, a pomno je nadzirati u drugim vremenskim točkama, prema kliničkoj potrebi.

Primjena u bolesnika s istodobnom HIV infekcijom

Boceprevir u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom procijenjen je u ukupno 98 bolesnika (64 ih je primalo boceprevir) koji su istodobno bili zaraženi virusom humane imunodeficijencije (HIV) i HCV-om genotipa 1 i koji prethodno nisu bili liječeni zbog kronične HCV infekcije (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Za podatke o interakcijama s antiretrovirusnim lijekovima vidjeti dio 4.5.

Primjena u bolesnika s istodobnom HBV infekcijom

Nisu ispitivane sigurnost primjene i djelotvornost lijeka Victrelis primijenjenog samostalno ili u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom u liječenju kroničnog hepatitisa C genotipa 1 u bolesnika koji su istodobno zaraženi virusom hepatitisa B (HBV) i HCV-om.

Primjena u bolesnika s transplantiranim organom

Nisu ispitivane sigurnost primjene i djelotvornost lijeka Victrelis primijenjenog samostalno ili u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom u liječenju kroničnog hepatitisa C genotipa 1 u primatelja presatka jetre ili nekog drugog organa (vidjeti dio 4.5).

Primjena u bolesnika s HCV infekcijom drugog genotipa osim genotipa 1

Nisu ustanovljene sigurnost primjene i djelotvornost lijeka Victrelis primijenjenog samostalno ili u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom u liječenju kroničnog hepatitisa C drugog genotipa osim genotipa 1.

Primjena u bolesnika koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju nekim inhibitorom HCV proteaze

Nisu ispitivane sigurnost primjene i djelotvornost lijeka Victrelis primijenjenog samostalno ili u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom u liječenju kroničnog hepatitisa C genotipa 1 u bolesnika koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju lijekom Victrelis ili drugim inhibitorom HCV proteaze.

Snažni induktori CYP3A4

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Victrelis sa snažnim induktorima CYP3A4 (rifampicinom, karbamazepinom, fenobarbitalom, fenitoinom) (vidjeti dio 4.5).

Antagonisti alfa-1 adrenoreceptora

Istodobna primjena lijeka Victrelis s alfuzozinom i silodozinom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Istodobna primjena lijeka Victrelis s doksazozinom i tamsulozinom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Proaritmijski učinci:

Dostupni podaci (vidjeti dio 5.3) upućuju na oprez u bolesnika s rizikom od produljenja QT-intervala (urođeni dugi QT, hipokalijemija).

Primjena u bolesnika s rijetkim nasljednim poremećajima

Victrelis sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Victrelis je snažan inhibitor CYP3A4/5. Može se povećati izloženost lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP3A4/5 kad se primjenjuju zajedno s lijekom Victrelis, što može pojačati ili produljiti njihovo terapijsko djelovanje i nuspojave (vidjeti Tablicu 2). Victrelis ne inhibira niti inducira druge enzime citokroma CYP450.

Pokazalo se da je boceprevir in vitro supstrat za p-glikoprotein (P-gp) i protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Inhibitori tih transportnih proteina potencijalno mogu povisiti koncentraciju boceprevira; nisu poznate kliničke implikacije tih interakcija. Kliničko ispitivanje interakcija lijekova s digoksinom pokazalo je da je boceprevir blag inhibitor P-gp-a in vivo te da povećava izloženost digoksinu za 19%. Treba očekivati povećanje plazmatskih koncentracija supstrata za efluksni transporter P-gp, poput digoksina ili dabigatrana (vidjeti Tablicu 2).

Victrelis se dijelom metabolizira putem CYP3A4/5. Primjena lijeka Victrelis istodobno s lijekovima koji induciraju ili inhibiraju CYP3A4/5 može povećati, odnosno smanjiti izloženost lijeku Victrelis (vidjeti dio 4.4). Victrelis u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom kontraindiciran je ako se istodobno primjenjuju lijekovi čiji se klirens velikim dijelom odvija putem CYP3A4/5 i kod kojih su povišene koncentracije u plazmi povezane s ozbiljnim i/ili po život opasnim nuspojavama - kao što su peroralno primijenjeni midazolam i triazolam, bepridil, pimozid, lurasidon, lumefantrin, halofantrin, inhibitori tirozin kinaze, simvastatin, lovastatin, kvetiapin, alfuzosin, silodosin i derivati ergota (dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin) (vidjeti dio 4.3).

Boceprevir se prvenstveno metabolizira pomoću aldoketoreduktaze (AKR). U ispitivanjima interakcija lijekova provedenima s inhibitorima AKR-a diflunisalom i ibuprofenom, izloženost bocepreviru nije se povećala do klinički značajne razine. Victrelis se može primjenjivati zajedno s AKR inhibitorima.

Istodobna primjena lijeka Victrelis s rifampicinom ili antikonvulzivima (kao što su fenitoin, fenobarbital ili karbamazepin) može značajno smanjiti izloženost bocepreviru u plazmi. Podaci nisu dostupni te se ne preporučuje kombinacija boceprevira s tim lijekovima (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena lijeka Victrelis s doksazozinom i tamsulozinom može povećati koncentracije tih lijekova u plazmi. Kombinacija boceprevira s tim lijekovima se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Potreban je oprez kod primjene lijekova koji produljuju QT-interval, kao što su amiodaron, kinidin, metadon, pentamidin i neki neuroleptici

Budući da tijekom liječenja lijekom Victrelis može doći do promjene u funkciji jetre, preporučuje se pomno praćenje vrijednosti međunarodnog normaliziranog omjera (engl. International Normalised Ratio, INR) u bolesnika liječenih antagonistima vitamina K.

U Tablici 2 navedene se preporuke za doziranje s obzirom na interakcije s lijekom Victrelis. Te se preporuke temelje ili na ispitivanjima interakcija između lijekova (označeno znakom *) ili na predviđenim interakcijama zbog očekivane veličine interakcije i mogućnosti pojave ozbiljnih nuspojava ili gubitka djelotvornosti.

Postotak promjene i strelice (↑ = povećanje, ↓ = smanjenje, ↔ = nema promjene) pokazuju opseg i smjer promjene procijenjene srednje vrijednosti omjera za svaki farmakokinetički parametar.

Tablica 2

Podaci o farmakokinetičkim interakcijama

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

(pretpostavljeni mehanizam

primjenu

 

djelovanja, ako je poznat)

 

ANALGETICI

 

 

Opioidni analgetici/ovisnost o opioidima

 

Buprenorfin/nalokson*

buprenorfin AUC ↑ 19%

Ne preporučuje se

(buprenorfin/nalokson 8/2 –

buprenorfin Cmax ↑ 18%

prilagođavati dozu

24/6 mg na dan + Victrelis 800 mg

buprenorfin Cmin ↑ 31%

buprenorfina/naloksona niti

triput na dan)

 

lijeka Victrelis. Bolesnike

 

nalokson AUC ↑ 33%

treba nadzirati zbog moguće

 

nalokson Cmax ↑ 9%

pojave znakova opioidne

 

 

toksičnosti povezane s

 

(inhibicija CYP3A)

buprenorfinom.

 

 

 

Metadon*

R-metadon AUC ↓ 15%

Pojedinim bolesnicima može

(metadon 20-150 mg na dan +

R-metadon Cmax ↓ 10%

biti potrebna dodatna titracija

Victrelis 800 mg triput na dan)

R-metadon Cmin ↓ 19%

doze metadona kada se

 

S-metadon AUC ↓ 22%

Victrelis uvodi ili prekida,

 

kako bi se osigurao klinički

 

S-metadon Cmax ↓ 17%

učinak metadona.

 

S-metadon Cmin ↓ 26%

 

 

 

 

ANTIARITMICI

 

 

Digoksin*

digoksin AUC ↑ 19%

Ne preporučuje se

(digoksin pojedinačna doza od

digoksin Cmax ↑ 18%

prilagođavati dozu digoksina

0,25 mg + Victrelis 800 mg triput

 

niti lijeka Victrelis. Bolesnike

na dan)

(učinak na transport P-gp-a u

koji primaju digoksin treba

 

crijevima)

nadzirati na odgovarajući

 

 

način.

 

 

 

ANTIDEPRESIVI

 

 

Escitalopram*

boceprevir AUC ↓ 9%

Kod istodobne primjene s

(escitalopram pojedinačna doza od

boceprevir Cmax ↑ 2%

lijekom Victrelis, izloženost

10 mg + Victrelis 800 mg triput na

 

escitalopramu bila je blago

dan)

escitalopram AUC ↓ 21%

smanjena. Nije predviđeno

 

escitalopram Cmax ↓ 19%

prilagođavanje doze

 

 

escitaloprama, ali možda će

 

 

biti potrebno prilagoditi doze

 

 

na temelju kliničkog učinka.

 

 

 

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

(pretpostavljeni mehanizam

primjenu

 

djelovanja, ako je poznat)

 

ANTIINFEKTIVI

 

 

Antimikotici

 

 

Ketokonazol*

boceprevir AUC ↑ 131%

Potreban je oprez kad se

(ketokonazol 400 mg dvaput na

boceprevir Cmax ↑ 41%

boceprevir kombinira s

dan +

boceprevir Cmin N/A

ketokonazolom ili azolnim

Victrelis pojedinačna doza od

 

antimikoticima

400 mg)

(inhibicija CYP3A i/ili

(itrakonazolom,

 

inhibicija P-gp-a)

posakonazolom,

itrakonazol, posakonazol,

nije ispitivano

vorikonazolom).

 

vorikonazol

 

 

 

 

 

Antiretrovirusni lijekovi

 

 

Nukleozidni inhibitor HIV reverzne transkriptaze (NRTI)

 

Tenofovir*

boceprevir AUC ↑ 8%**

Nije potrebno prilagođavati

(tenofovir 300 mg na dan +

boceprevir Cmax ↑ 5%

dozu lijeka Victrelis niti

Victrelis 800 mg triput na dan)

boceprevir Cmin ↑ 8%

tenofovira.

 

tenofovir AUC ↑ 5%

 

 

tenofovir Cmax ↑ 32%

 

 

 

 

Nenukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze (NNRTI)

 

Efavirenz*

boceprevir AUC ↓ 19%**

Najniže koncentracije lijeka

(efavirenz 600 mg na dan +

boceprevir Cmax ↓ 8%

Victrelis u plazmi snižene su

Victrelis 800 mg triput na dan)

boceprevir Cmin ↓ 44%

kad se primjenjuje istodobno s

 

 

efavirenzom. Klinički ishodi

 

efavirenz AUC ↑ 20%

tog opaženog sniženja najniže

 

efavirenz Cmax ↑ 11%

koncentracije lijeka Victrelis

 

(indukcija CYP3A – učinak na

nisu izravno ispitivani.

 

 

 

boceprevir)

 

 

 

 

Etravirin*

boceprevir AUC ↑ 10%

Nije izravno ispitan klinički

(etravirin 200 mg svakih 12 sati +

boceprevir Cmax ↑ 10%

značaj smanjenja

Victrelis 800 mg triput na dan)

boceprevir Cmin ↓ 12%

farmakokinetičkih parametara

 

etravirin AUC ↓ 23%

etravirina i Cmin boceprevira u

 

uvjetima kombinirane terapije

 

etravirin Cmax ↓ 24%

antiretrovirusnim lijekovima

 

etravirin Cmin ↓ 29%

za liječenje HIV-a koji također

 

 

utječu na farmakokinetiku

 

 

etravirina i/ili boceprevira.

 

 

Preporučuje se pojačan klinički

 

 

i laboratorijski nadzor radi

 

 

praćenja supresije HIV-a i

 

 

HVC-a.

 

 

 

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

(pretpostavljeni mehanizam

primjenu

 

djelovanja, ako je poznat)

 

Rilpivirin*

boceprevir AUC ↓ 6%**

Ne preporučuje se

(rilpivirin 25 mg svaka 24 sata +

boceprevir Cmax ↓ 2%

prilagođavati dozu lijeka

Victrelis 800 mg triput na dan)

boceprevir C8h ↑ 4%

Victrelis niti rilpivirina.

 

rilpivirin AUC ↑ 39%

 

 

rilpivirin Cmax ↑ 15%

 

 

rilpivirin Cmin ↑ 51%

 

 

(inhibicija CYP3A – učinak na

 

 

rilpivirin)

 

 

 

 

Inhibitor HIV proteaze (IP)

 

 

Atazanavir/ritonavir*

boceprevir AUC ↓ 5%

Istodobna primjena

(atazanavir 300 mg/ritonavir

boceprevir Cmax ↓ 7%

atazanavira/ritonavira s

100 mg na dan + Victrelis 800 mg

boceprevir Cmin ↓ 18%

boceprevirom izazvala je

triput na dan)

 

smanjenu izloženost

 

atazanavir AUC ↓ 35%

atazanaviru, što može biti

 

atazanavir Cmax ↓ 25%

povezano sa slabijom

 

atazanavir Cmin ↓ 49%

djelotvornošću i gubitkom

 

 

kontrole nad HIV-om.

 

ritonavir AUC ↓ 36%

Istodobna primjena ovih

 

ritonavir Cmax ↓ 27%

lijekova može se razmotriti u

 

ritonavir Cmin ↓ 45%

pojedinačnim slučajevima ako

 

 

se smatra neophodnom, i to u

 

 

bolesnika koji imaju smanjeno

 

 

virusno opterećenje HIV-om i

 

 

zaraženi su sojem HIV-a koji

 

 

bez ikakve sumnje nije

 

 

rezistentan na režim liječenja

 

 

HIV-a. Potreban je pojačan

 

 

klinički i laboratorijski nadzor

 

 

radi praćenja supresije HIV-a.

 

 

 

Darunavir/ritonavir*

boceprevir AUC ↓ 32%

Ne preporučuje se istodobna

(darunavir 600 mg/ritonavir

boceprevir Cmax ↓ 25%

primjena darunavira/ritonavira

100 mg dvaput na dan + Victrelis

boceprevir Cmin ↓ 35%

s lijekom Victrelis.

800 mg triput na dan)

darunavir AUC ↓ 44%

 

 

 

 

darunavir Cmax ↓ 36%

 

 

darunavir Cmin ↓ 59%

 

 

ritonavir AUC ↓ 27%

 

 

ritonavir Cmax ↓ 13%

 

 

ritonavir Cmin ↓ 45%

 

 

 

 

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

(pretpostavljeni mehanizam

primjenu

 

djelovanja, ako je poznat)

 

Lopinavir/ritonavir*

boceprevir AUC ↓ 45%

Ne preporučuje se istodobna

(lopinavir 400 mg/ritonavir

boceprevir Cmax ↓ 50%

primjena lopinavira/ritonavira

100 mg dvaput na dan + Victrelis

boceprevir Cmin ↓ 57%

s lijekom Victrelis.

800 mg triput na dan)

lopinavir AUC ↓ 34%

 

 

 

 

lopinavir Cmax ↓ 30%

 

 

lopinavir Cmin ↓ 43%

 

 

ritonavir AUC ↓ 22%

 

 

ritonavir Cmax ↓ 12%

 

 

ritonavir Cmin ↓ 42%

 

 

 

 

Ritonavir*

boceprevir AUC ↓ 19%

Kada se boceprevir primjenjuje

(ritonavir 100 mg na dan +

boceprevir Cmax ↓ 27%

samo s ritonavirom,

Victrelis 400 mg triput na dan )

boceprevir Cmin ↑ 4%

koncentracije boceprevira se

 

(inhibicija CYP3A)

smanjuju.

 

 

 

 

 

Inhibitor integraze

 

 

Raltegravir*

raltegravir AUC ↑ 4%***

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir pojedinačna doza od

raltegravir Cmax ↑ 11%

dozu lijeka Victrelis niti

400 mg + Victrelis 800 mg triput

raltegravir C12h ↓ 25%

raltegravira.

na dan)

boceprevir AUC ↓ 2%

Međutim, budući da klinička

 

(raltegravir 400 mg svakih 12 sati

boceprevir Cmax ↓ 4%

značajnost smanjenja C8h

+ Victrelis 800 mg triput na dan)

boceprevir C8h ↓ 26%

boceprevira nije utvrđena,

 

 

preporučuje se pojačan klinički

 

 

i laboratorijski nadzor radi

 

 

praćenja supresije HCV-a.

 

 

 

Antagonisti CCR5 receptora

 

 

Maravirok*

maraviroc AUC12h ↑ 202%

Nije vjerojatno da će istodobna

(maravirok 150 mg dvaput na dan

maraviroc Cmax ↑ 233%

primjena maraviroka utjecati

+ Victrelis 800 mg triput na dan)

maraviroc C12h ↑ 178%

na koncentracije boceprevira

 

 

(na temelju puta eliminacije

 

(CYP3A inhibicija – utjecaj na

boceprevira).

 

maravirok)

Maravirok 150 mg dvaput na

 

 

 

 

dan kada se primjenjuje

 

 

istodobno s boceprevirom.

 

 

 

ANTIPSIHOTICI

 

 

Kvetiapin

Nije ispitano

Istodobna primjena lijeka

 

 

Victrelis i kvetiapina može

 

(CYP3A inhibicija – utjecaj na

povisiti koncentracije

 

kvetiapin)

kvetiapina u plazmi što može

 

 

dovesti do toksičnosti

 

 

povezane s kvetiapinom,

 

 

uključujući komu. Istodobna

 

 

primjena kvetiapina s lijekom

 

 

Victrelis je kontraindicirana

 

 

(vidjeti dio 4.3).

 

 

 

Lijekovi po terapijskim

 

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

 

(pretpostavljeni mehanizam

primjenu

 

 

djelovanja, ako je poznat)

 

BLOKATORI KALCIJEVIH KANALA

 

 

Blokatori kalcijevih kanala kao što

 

nije ispitivano

Koncentracije blokatora

su amlodipin, diltiazem, felodipin,

 

 

kalcijevih kanala u plazmi

nikardipin, nifedipin, nisoldipin,

 

(inhibicija CYP3A)

mogu se povisiti kad se

verapamil

 

 

primjenjuju s lijekom Victrelis.

 

 

 

Neophodan je oprez i

 

 

 

preporučuje se klinički nadzor

 

 

 

bolesnika.

 

 

 

 

KORTIKOSTEROIDI

 

 

Prednizon*

 

prednizon AUC ↑ 22%

Nije potrebno prilagođavati

(prednizon pojedinačna doza od

 

prednizon Cmax ↓ 1%

dozu pri istodobnoj primjeni s

40 mg + Victrelis 800 mg triput na

 

 

lijekom Victrelis. Bolesnike

dan)

 

prednizolon AUC ↑ 37%

koji primaju prednizon i

 

 

prednizolon Cmax ↑ 16%

Victrelis treba nadzirati na

 

 

 

odgovarajući način.

 

 

 

INHIBITORI HMG-KoA REDUKTAZE

 

Atorvastatin*

 

boceprevir AUC ↓ 5%

Izloženost atorvastatinu

(atorvastatin pojedinačna doza od

 

boceprevir Cmax ↑ 4%

povećala se kada se

40 mg + Victrelis 800 mg triput na

 

 

primjenjivao istodobno s

dan)

 

atorvastatin AUC ↑ 130%

lijekom Victrelis. Kada je

 

 

atorvastatin Cmax ↑ 166%

istodobna primjena neophodna,

 

 

 

treba razmotriti započinjanje

 

 

(inhibicija CYP3A i OATPB1)

liječenja najnižom mogućom

 

 

 

dozom atorvastatina i zatim je

 

 

 

titrirati do željenog kliničkog

 

 

 

učinka, uz praćenje sigurnosti

 

 

 

primjene. Pritom se ne smije

 

 

 

premašiti dnevna doza od

 

 

 

20 mg. U bolesnika koji

 

 

 

trenutno uzimaju atorvastatin,

 

 

 

doza atorvastatina ne smije

 

 

 

premašiti dnevnu dozu od

 

 

 

20 mg pri istodobnoj primjeni

 

 

 

s lijekom Victrelis.

 

 

 

 

Pravastatin*

 

boceprevir AUC ↓ 6%

Istodobna primjena

(pravastatin pojedinačna doza od

 

boceprevir Cmax ↓ 7%

pravastatina i lijeka Victrelis

40 mg + Victrelis 800 mg triput na

 

 

povećala je izloženost

dan)

 

pravastatin AUC ↑ 63%

pravastatinu. Kod istodobne

 

 

pravastatin Cmax ↑ 49%

primjene s lijekom Victrelis,

 

 

 

liječenje pravastatinom može

 

 

(inhibicija OATPB1)

se započeti preporučenom

 

 

 

dozom. Neophodan je poman

 

 

 

klinički nadzor.

 

 

 

 

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

(pretpostavljeni mehanizam

primjenu

 

djelovanja, ako je poznat)

 

IMUNOSUPRESIVI

 

 

Ciklosporin*

boceprevir AUC ↑ 16%

Kod istodobne primjene s

(ciklosporin pojedinačna doza od

boceprevir Cmax ↑ 8%

lijekom Victrelis mora se

100 mg + Victrelis pojedinačna

 

predvidjeti prilagođavanje

doza od 800 mg)

 

doze ciklosporina, pri čemu se

 

 

treba rukovoditi pažljivim

(ciklosporin pojedinačna doza od

ciklosporin AUC ↑ 168%

praćenjem koncentracija

100 mg + Victrelis 800 mg triput

ciklosporin Cmax ↑ 101%

ciklosporina u krvi i čestim

na dan u višestrukim dozama)

 

procjenama funkcije bubrega

 

(inhibicija CYP3A – učinak na

te nuspojava povezanih s

 

ciklosporin)

primjenom ciklosporina.

 

 

 

Takrolimus*

boceprevir AUC ↔

Istodobna primjena lijeka

(takrolimus pojedinačna doza od

boceprevir Cmax ↓ 3%

Victrelis i takrolimusa iziskuje

0,5 mg + Victrelis pojedinačna

 

značajno smanjenje doze i

doza od 800 mg)

 

produljenje intervala doziranja

 

 

takrolimusa, uz pažljivo

(takrolimus pojedinačna doza od

takrolimus AUC ↑ 1610%

praćenje koncentracija

0,5 mg + Victrelis 800 mg triput na

takrolimus Cmax ↑ 890%

takrolimusa u krvi te česte

dan u višestrukim dozama)

 

procjene funkcije bubrega i

 

(inhibicija CYP3A – učinak na

nuspojava povezanih s

 

takrolimus)

primjenom takrolimusa.

 

 

 

Sirolimus*

boceprevir AUC ↓ 5%

Istodobna primjena lijeka

(sirolimus pojedinačna doza od

boceprevir Cmax ↓ 6%

Victrelis i sirolimusa iziskuje

2 mg + Victrelis 800 mg triput na

 

značajno smanjenje doze i

dan)

 

produljenje intervala doziranja

 

sirolimus AUC0- ↑ 712%

sirolimusa, uz pažljivo

 

sirolimus Cmax ↑ 384%

praćenje koncentracija

 

 

sirolimusa u krvi te česte

 

(inhibicija CYP3A - učinak na

procjene funkcije bubrega i

 

sirolimus)

nuspojava povezanih s

 

 

primjenom sirolimusa.

 

 

 

ORALNI ANTIKOAGULANSI

 

 

Dabigatran

Interakcija nije ispitivana.

Ne preporučuje se

 

 

prilagođavati dozu

 

(učinak na transport P-gp-a u

dabigatrana. Bolesnike koji

 

crijevima)

uzimaju dabigatran treba

 

 

odgovarajuće nadzirati.

 

 

 

Antagonisti vitamina K

Interakcija nije ispitana.

Preporučuje se pomno praćenje

 

 

međunarodnog normaliziranog

 

 

omjera (INR) uz sve

 

 

antagoniste vitamina K zbog

 

 

promjena u funkciji jetre

 

 

tijekom liječenja lijekom

 

 

Victrelis.

 

 

 

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

(pretpostavljeni mehanizam

primjenu

 

djelovanja, ako je poznat)

 

ORALNI KONTRACEPTIVI

 

 

Drospirenon/etinilestradiol*:

drospirenon AUC ↑ 99%

Potreban je oprez u bolesnika

(drospirenon

drospirenon Cmax ↑ 57%

koji imaju tegobe zbog kojih

3 mg na dan + etinilestradiol

 

postoji predispozicija za razvoj

0,02 mg na dan + Victrelis 800 mg

etinilestradiol AUC ↓ 24%

hiperkalijemije ili u bolesnika

triput na dan)

etinilestradiol Cmax

koji uzimaju diuretike koji

 

 

štede kalij (vidjeti dio 4.4).

 

(drospirenon - inhibicija

Treba razmotriti primjenu

 

CYP3A)

nekog drugog kontraceptiva za

 

 

te bolesnike.

 

 

 

Noretindron/etinilestradiol:

noretindron AUC ↓ 4%

Nije vjerojatno da bi istodobna

(noretindron 1 mg na dan +

noretindron Cmax ↓ 17%

primjena lijeka Victrelis i

etinilestradiol 0,035 mg na dan +

 

oralnog kontraceptiva koji

Victrelis 800 mg triput na dan)

etinilestradiol AUC ↓ 26%

sadrži etinilestradiol i najmanje

 

etinilestradiol Cmax ↓ 21%

1 mg noretindrona mogla

 

 

izmijeniti djelotvornost

 

 

kontraceptiva. Štoviše, razine

 

 

progesterona, luteinizirajućeg

 

 

hormona (LH) i

 

 

folikulostimulirajućeg

 

 

hormona (FSH) u serumu

 

 

ukazivale su na supresiju

 

 

ovulacije kod istodobne

 

 

primjene noretindrona

 

 

1 mg/etinilestradiola 0,035 mg

 

 

i lijeka Victrelis (vidjeti

 

 

dio 4.6).

 

 

Nije utvrđeno djelovanje

 

 

oralnih kontraceptiva koji

 

 

sadrže niže doze

 

 

noretindrona/etinilestradiola i

 

 

drugih oblika hormonske

 

 

kontracepcije na supresiju

 

 

ovulacije tijekom istodobne

 

 

primjene s lijekom Victrelis.

 

 

Bolesnike koji uzimaju

 

 

estrogene kao zamjensku

 

 

hormonsku terapiju treba

 

 

klinički nadzirati zbog moguće

 

 

pojave znakova nedostatka

 

 

estrogena.

 

 

 

INHIBITOR PROTONSKE PUMPE

 

 

Omeprazol*:

boceprevir AUC ↓ 8%**

Ne preporučuje se

(omeprazol 40 mg na dan +

boceprevir Cmax ↓ 6%

prilagođavati dozu omeprazola

Victrelis 800 mg triput na dan)

boceprevir Cmin ↑ 17%

niti lijeka Victrelis.

 

omeprazol AUC ↑ 6%**

 

 

omeprazol Cmax ↑ 3%

 

 

omeprazol C8h ↑12%

 

 

 

 

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima

(pretpostavljeni mehanizam

primjenu

 

djelovanja, ako je poznat)

 

SEDATIVI

 

 

Midazolam* (peroralna primjena)

midazolam AUC ↑ 430%

Istodobna primjena oralnog

(pojedinačna peroralna doza od

midazolam Cmax ↑ 177%

midazolama i oralnog

4 mg + Victrelis 800 mg triput na

(inhibicija CYP3A)

triazolama s lijekom Victrelis

dan)

 

je kontraindicirana (vidjeti

Triazolam

interakcija nije ispitivana

dio 4.3).

 

(peroralna primjena)

(inhibicija CYP3A)

 

 

 

 

Alprazolam, midazolam,

interakcija nije ispitivana

Potrebno je provoditi poman

triazolam (intravenska primjena)

 

klinički nadzor tijekom

 

(inhibicija CYP3A)

istodobne primjene lijeka

 

 

Victrelis i intravenski

 

 

primijenjenih benzodiazepina

 

 

(alprazolama, midazolama,

 

 

triazolama) kako bi se uočili

 

 

znakovi respiratorne depresije

 

 

i/ili produljene sedacije. Treba

 

 

razmotriti prilagodbu doze

 

 

benzodiazepina.

 

 

 

** 0-8 sati

 

 

*** 0-12 sati

 

 

Poznat i kao noretisteron.

 

 

 

 

 

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Victrelis u kombinaciji s ribavirinom i peginterferonom alfa kontraindiciran je u trudnica (vidjeti dio 4.3).

Nisu opaženi učinci na fetalni razvoj u štakora i kunića (vidjeti dio 5.3). Nema podataka o primjeni lijeka Victrelis u trudnica.

Zbog kombiniranog liječenja peginterferonom alfa i ribavirinom neophodan je izniman oprez kako bi se izbjegla trudnoća u bolesnica ili partnerica bolesnika. Stoga bolesnice reproduktivne dobi moraju primjenjivati djelotvornu kontracepciju tijekom liječenja i 4 mjeseca po njegovu završetku. Bolesnici muškog spola ili njihove partnerice moraju primjenjivati djelotvornu kontracepciju tijekom liječenja i 7 mjeseci po njegovu završetku.

Pročitajte Sažetke opisa svojstava lijeka za ribavirin i peginterferon alfa za dodatne informacije.

Dojenje

Boceprevir/metaboliti izlučuju se u mlijeko štakorica (vidjeti dio 5.3). Nije poznato izlučuje li se boceprevir u majčino mlijeko u ljudi.

Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.

Mora se donijeti odluka treba li prekinuti dojenje ili privremeno/trajno prekinuti liječenje lijekom Victrelis, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za majku.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o učinku lijeka Victrelis na plodnost u ljudi. Opažen je učinak na plodnost i Sertolijeve stanice u štakora, ali ne i u miševa i majmuna. Klinički podaci (analiza sjemena i razine inhibina B – [glikoproteina kojeg stvaraju Sertolijeve stanice i koji se koristi kao surogatni biljeg funkcije testisa]) nisu pokazali promjene u funkciji testisa. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u štakora pokazali su djelovanje boceprevira i njegovih metabolita na plodnost, koje je u ženki bilo reverzibilno (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Liječenje kombinacijom lijeka Victrelis, peginterferona alfa i ribavirina može u nekih bolesnika utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima treba reći da su prijavljeni umor, omaglica, sinkopa, fluktuacije krvnog tlaka i zamagljen vid (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil kombinacije lijeka Victrelis s peginterferonom alfa-2b i ribavirinom, kojeg predstavlja oko 1500 bolesnika, temelji se na zbirnim podacima o sigurnosti primjene iz dva klinička ispitivanja: jednog u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni i jednog u bolesnika koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju (vidjeti dio 5.1).

Najčešće prijavljene nuspojave bile su umor, anemija (vidjeti dio 4.4), mučnina, glavobolja i disgeuzija.

Najčešći razlog za snižavanje doze bila je anemija, koja se javila s većom učestalošću u ispitanika koji su primali Victrelis u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b i ribavirinom, nego u ispitanika koji su primali samo peginterferon alfa-2b i ribavirin.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava (vidjeti Tablicu 3). Unutar svake klasifikacije organskog sustava, nuspojave su navedene prema sljedećim kategorijama učestalosti pojavljivanja: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 3

Nuspojave kombinacije lijeka Victrelis s peginterferonom alfa-2b i ribavirinom prijavljene u kliničkim ispitivanjima† i ‡

Klasifikacija organskog sustava

Nuspojave

Infekcije i infestacije

 

Često:

bronhitis*, celulitis*, herpes simplex, gripa, gljivična

 

infekcija usne šupljine, sinusitis

Manje često:

gastroenteritis*, upala pluća*, stafilokokna infekcija*,

 

kandidijaza, infekcija uha, gljivična infekcija kože,

 

nazofaringitis, onihomikoza, faringitis, infekcija dišnih

 

puteva, rinitis, infekcija kože, infekcija mokraćnih puteva

Rijetko:

epiglotitis*, otitis media, sepsa

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Rijetko:

novotvorina štitnjače (noduli)

Klasifikacija organskog sustava

Nuspojave

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

Vrlo često:

anemija*, neutropenija*

Često:

leukopenija*, trombocitopenija*, pancitopenija,

 

agranulocitoza

Manje često:

hemoragijska dijateza, limfadenopatija, limfopenija

Rijetko:

hemoliza

Poremećaji imunološkog sustava

 

Rijetko:

sarkoidoza*, neakutna porfirija

Endokrini poremećaji

 

Često:

guša, hipotireoza

Manje često:

hipertireoza

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Vrlo često:

smanjen tek*

Često:

dehidracija*, hiperglikemija*, hipertrigliceridemija,

 

hiperuricemija

Manje često:

hipokalijemija*, poremećaj teka, šećerna bolest, giht,

 

hiperkalcijemija

Psihijatrijski poremećaji

 

Vrlo često:

anksioznost*, depresija*, insomnija, razdražljivost

Često:

emocionalna labilnost, agitiranost, poremećaj libida,

 

promjene raspoloženja, poremećaj spavanja

Manje često:

agresivnost*, razmišljanja o ubojstvu*, napadaj panike*,

 

paranoja*, zlouporaba lijeka/sredstva ovisnosti*, suicidalne

 

ideje*, poremećeno ponašanje, ljutnja, apatija, konfuzno

 

stanje, promjene mentalnog statusa, nemir

Rijetko:

bipolarni poremećaj*, izvršeno samoubojstvo*, pokušaj

 

samoubojstva*, auditorne halucinacije, vizualne

 

halucinacije, psihička dekompenzacija

Poremećaji živčanog sustava

 

Vrlo često:

omaglica*, glavobolja*

Često:

hipoestezija*, parestezija*, sinkopa*, amnezija, poremećaj

 

pažnje, poremećaj pamćenja, migrena, parosmija, tremor,

 

vrtoglavica

Manje često:

periferna neuropatija*, kognitivni poremećaj, hiperestezija,

 

letargija, gubitak svijesti, mentalni poremećaj, neuralgija,

 

presinkopa

Rijetko:

cerebralna ishemija*, encefalopatija

Poremećaji oka

 

Često:

suho oko, mrežnični eksudati, zamagljen vid, poremećaj

 

vida

Manje često:

ishemija mrežnice*, retinopatija*, neuobičajeni osjeti u

 

oku, krvarenje iz očne spojnice, konjunktivitis, bol u oku,

 

svrbež oka, oticanje oka, edem vjeđe, pojačano suzenje,

 

očna hiperemija, fotofobija

Rijetko:

papiledem

Poremećaji uha i labirinta

 

Često:

tinitus

Manje često:

gluhoća*, nelagoda u uhu, oštećenje sluha

Srčani poremećaji

 

Često:

palpitacije

Manje često:

tahikardija*, aritmija, kardiovaskularni poremećaj

 

 

Rijetko:

akutni infarkt miokarda*, fibrilacija atrija*, bolest

 

koronarnih arterija*, perikarditis*, perikardijalna efuzija

Klasifikacija organskog sustava

Nuspojave

Krvožilni poremećaji

 

Često:

hipotenzija*, hipertenzija

Manje često:

duboka venska tromboza*, crvenilo praćeno osjećajem

 

užarenosti, bljedilo, hladnoća perifernih dijelova tijela

Rijetko:

venska tromboza

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo često:

kašalj*, dispneja*

Često:

epistaksa, kongestija nosa, bol u uhu i ždrijelu, kongestija

 

dišnih puteva, kongestija sinusa, piskanje

Manje često:

pleuralna bol*, plućna embolija*, suho grlo, disfonija,

 

pojačana sekrecija gornjih dišnih putova, mjehurići u

 

ustima i ždrijelu

Rijetko:

pleuralna fibroza*, ortopneja, zatajenje disanja

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često:

proljev*, mučnina*, povraćanje*, suha usta, disgeuzija

Često:

abdominalna bol*, bol u gornjem dijelu abdomena*,

 

opstipacija*, gastroezofagealna refluksna bolest*,

 

hemoroidi*, nelagoda u abdomenu, distenzija abdomena,

 

anorektalna nelagoda, aftozni stomatitis, heilitis, dispepsija,

 

flatulencija, glosodinija, ulceracije u ustima, bol u ustima,

 

stomatitis, bolesti zuba

Manje često:

bol u donjem dijelu abdomena*, gastritis*, pankreatitis*,

 

svrbež anusa, kolitis, disfagija, promjena boje stolice,

 

učestale stolice, krvarenje iz gingive, bol u gingivi,

 

gingivitis, glositis, suhe usne, odinofagija, proktalgija,

 

krvarenje iz rektuma, hipersekrecija sline, osjetljivost zuba,

 

promjena boje jezika, ulceracija jezika

Rijetko:

insuficijencija gušterače

Poremećaji jetre i žuči

 

Manje često:

hiperbilirubinemija

Rijetko:

kolecistitis*

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Vrlo često:

alopecija, suha koža, svrbež, osip

Često:

dermatitis, ekcem, eritem, hiperhidroza, noćno znojenje,

 

periferni edem, psorijaza, eritematozni osip, makularni

 

osip, makulopapularni osip, papularni osip, osip koji svrbi,

 

lezije kože

Manje često:

reakcije fotoosjetljivosti, čir na koži, urtikarija (vidjeti

 

dio 4.4)

Nepoznato:

angioedem (vidjeti dio 4.4), sindrom osipa izazvanog

 

lijekom uz eozinofiliju i sustavne simptome (DRESS),

 

Stevens-Johnsonov sindrom

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Vrlo često:

artralgija, mialgija

Često:

bol u leđima*, bol u udovima*, grčevi u mišićima, slabost

 

mišića, bol u vratu

 

 

Manje često:

mišićno-koštana bol u prsištu*, artritis, bol u kostima,

 

oticanje zglobova, mišićno-koštana bol

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Često:

polakizurija

Manje često:

dizurija, nokturija

Nepoznato:

oštećenje funkcije bubrega

Klasifikacija organskog sustava

Nuspojave

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Često:

erektilna disfunkcija

Manje često:

amenoreja, menoragija, metroragija

Rijetko:

aspermija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

astenija*, zimica, umor*, pireksija*, bolest nalik gripi

Često:

nelagoda u prsištu*, bol u prsištu*, malaksalost*, osjećaj

 

promjene tjelesne temperature, suhoća sluznice, bol

Manje često:

neuobičajeno osjećanje, otežano zacjeljivanje, nekardijalna

 

bol u prsištu

Pretrage

 

Vrlo često:

smanjenje tjelesne težine

Manje često:

šum na srcu, ubrzani ritam srca

Nepoznato:

smanjena brzina glomerularne filtracije

* uključujući i nuspojave koje prema procjeni ispitivača u kliničkim ispitivanjima mogu biti ozbiljne

Budući da se Victrelis propisuje s peginterferonom alfa i ribavirinom, pročitajte i Sažetke opisa svojstava lijeka za peginterferon alfa i ribavirin.

Reakcije na mjestu injekcije nisu uključene jer se Victrelis primjenjuje peroralno.

Opis odabranih nuspojava

Anemija (vidjeti dio 4.4)

Anemija je zabilježena u 49% ispitanika liječenih kombinacijom lijeka Victrelis s peginterferonom alfa-2b i ribavirinom, u usporedbi s 29% ispitanika liječenih samo peginterferonom alfa-2b i ribavirinom. Victrelis je povezan s dodatnim sniženjem koncentracije hemoglobina od približno 1 g/dl (vidjeti dio 4.4). Srednje vrijednosti sniženja koncentracije hemoglobina u usporedbi s početnim vrijednostima bile su veće u bolesnika koji su prethodno bili liječeni u usporedbi s onima koji prethodno nisu bili liječeni. Prilagodba doze zbog anemije/hemolitičke anemije bila je potrebna dvostruko češće u bolesnika liječenih kombinacijom lijeka Victrelis s peginterferonom alfa-2b i ribavirinom (26%), u usporedbi s liječenjem samo peginterferonom alfa-2b i ribavirinom (13%). U kliničkim je ispitivanjima udio bolesnika koji su primili eritropoetin za liječenje anemije bio 43% (667/1548) u skupinama ispitanika koji su primali Victrelis, a 24% (131/547) u skupinama koje su primale samo peginterferon alfa-2b i ribavirin. Većina ispitanika s anemijom dobila je eritropoetin kad im je koncentracija hemoglobina bila ≤ 10 g/dl (ili 6,2 mmol/l). Udio bolesnika koji su primili transfuziju za liječenje anemije bio je 3% u skupinama ispitanika koji su primali Victrelis te < 1% u skupinama koje su primale samo peginterferon alfa-2b i ribavirin.

Neutrofili (vidjeti dio 4.4)

Udio ispitanika sa smanjenim brojem neutrofila bio je veći u skupinama koje su primale Victrelis u usporedbi s ispitanicima koji su primali samo peginterferon alfa-2b i ribavirin. Postotak bolesnika s neutropenijom stupnja 3-4 (broj neutrofila < 0,75 x 109/l) bio je veći u skupinama liječenima boceprevirom (29%) nego u bolesnika koji su primali placebo (17%) u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b i ribavirinom. Sedam posto ispitanika koji su primali kombinaciju lijeka Victrelis s peginterferonom alfa-2b i ribavirinom imalo je < 0,5 x 109/l neutrofila (neutropeniju stupnja 4), u usporedbi s 4% ispitanika koji su primali samo peginterferon alfa-2b i ribavirin.

Za primjenu s peginterferonom alfa–2a vidjeti odgovarajući odjeljak u dijelu 4.4.

Trombociti

Broj trombocita bio je smanjen u skupinama ispitanika koje su primale Victrelis (3%) u usporedbi s ispitanicima koji su primali samo peginterferon alfa-2b i ribavirin (1%). U obje su ispitivane skupine bolesnici s cirozom imali veći rizik da dobiju trombocitopeniju stupnja 3-4 u usporedbi s bolesnicima bez ciroze.

Ostali laboratorijski nalazi

Dodavanje lijeka Victrelis peginterferonu alfa-2b i ribavirinu bilo je povezano s većom incidencijom povišenih vrijednosti mokraćne kiseline, triglicerida i ukupnog kolesterola u usporedbi s primjenom samo peginterferona alfa–2b i ribavirina.

Bolesnici s istodobnom HIV infekcijom

Sigurnosni profil lijeka Victrelis u bolesnika s istodobnom HCV/HIV-1 infekcijom (n=64) sveukupno je bio sličan sigurnosnom profilu u bolesnika zaraženih samo HCV-om.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Zdravi dobrovoljci uzimali su dnevne doze od 3600 mg tijekom 5 dana bez neželjenih simptoma. Nema specifičnog protulijeka za predoziranje lijekom Victrelis. Liječenje predoziranja lijekom Victrelis treba obuhvatiti opće suportivne mjere, uključujući nadzor vitalnih znakova i praćenje kliničkog statusa bolesnika.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za sistemsko liječenje virusnih infekcija, inhibitori proteaze, ATK oznaka: J05AE12

Mehanizam djelovanja

Boceprevir je inhibitor NS3 proteaze virusa hepatitisa C (HCV). Boceprevir se kovalentno, ali reverzibilno, veže na aktivno mjesto NS3 serinske proteaze (Ser139) pomoću (alfa)-ketoamidne funkcionalne skupine, kako bi spriječio replikaciju virusa u HCV-om zaraženim stanicama domaćina.

Protuvirusno djelovanje u kulturi stanica

Protuvirusno djelovanje boceprevira ocijenjeno je biokemijskim testom za sporovezujuće inhibitore NS3 proteaze kao i sustavom replikona HCV-a genotipa 1a i 1b. Vrijednosti IC50 boceprevira protiv različitih replikona genotipa 1b kretale su se u rasponu od 200 do 600 nM, a vrijednosti IC90 od 400 do 900 nM, u 72-satnom testu na kulturi stanica. Čini se da je gubitak RNK replikona proces prvog reda u odnosu na vrijeme liječenja. Liječenje pri IC90 tijekom 72 sata rezultiralo je padom RNK replikona

od 1–log10. Produljena izloženost dovela je do smanjenja razine RNK od 2–log do 15. dana. U jednom replikonu genotipa 1a, vrijednost IC50 boceprevira iznosila je 900 nM, a vrijednost IC90 1400 nM.

Ispitivanja različitih kombinacija boceprevira i interferona alfa-2b koje su dovele do 90%-tne supresije RNK replikona pokazala su aditivnost učinka; nisu pronađeni dokazi sinergije niti antagonizma.

Rezistencija

Aktivnost boceprevira protiv replikona HCV genotipa 1a bila je smanjena (2 do 6 puta) zbog sljedećih aminokiselinskih supstitucija u domeni NS3 proteaze: V36A/L/M, Q41R, T54A/S, V55A, R155K i V158I. Aminokiselinske supstitucije R155T i A156S smanjile su osjetljivost na boceprevir više od

10 puta. Pojedinačne supstitucije V55I i D168N nisu smanjile osjetljivost na boceprevir. Sljedeće

dvostruke aminokiselinske supstitucije smanjile su osjetljivost na boceprevir više od 10 puta: V55A+I170V, T54S+R155K, R155K+D168N, R155T+D168N i V36M+R155K.

Aktivnost boceprevira protiv replikona HCV genotipa 1b bila je smanjena (2 do 8 puta) zbog sljedećih aminokiselinskih supstitucija u domeni NS3 proteaze: V36A/M, F43S, T54A/G/S, V55A, R155K/G, V158I, V170M i M175L. Aminokiselinske supstitucije A156S/T/V, V170A, R155W+A156G i V36M+R155K smanjile su osjetljivost na boceprevir više od 10 puta. Pojedinačna supstitucija D168V nije smanjila osjetljivost na boceprevir.

U zbirnoj analizi ispitanika koji prethodno nisu bili liječeni i ispitanika koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju, koji su tijekom 4 tjedna primali peginterferon alfa-2b i ribavirin, a zatim boceprevir u dozi od 800 mg triput na dan u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b i ribavirinom u dva klinička ispitivanja faze III, aminokiselinske varijante povezane s rezistencijom su nakon početka liječenja otkrivene u 15% svih ispitanika. U 53% bolesnika liječenih boceprevirom koji nisu postigli trajan virološki odgovor (engl. Sustained Virologic Response, SVR), a čiji su uzorci analizirani, ustanovljeni su RAV-ovi nakon početka ispitivanja.

Najčešći RAV-ovi otkriveni u tih ispitanika nakon početka ispitivanja (otkriveni u > 25% ispitanika) bili su V36M (61%) i R155K (68%) u ispitanika zaraženih virusom genotipa 1a, te T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) i V170A (32%) u ispitanika zaraženih virusom genotipa 1b.

U ispitanika koji su primali boceprevir, bolji odgovor na interferon (definiran kao smanjenje virusnog opterećenja od ≥ 1-log10 u 4. tjednu liječenja) povezan je s manjim brojem otkrivenih RAV-ova; RAV-ovi su ustanovljeni u 6% ovih ispitanika, u usporedbi s 41% ispitanika u kojih je u 4. tjednu liječenja zabilježeno smanjenje virusnog opterećenja od < 1-log10 (ispitanici sa slabim odgovorom na interferon).

U ispitanika liječenih boceprevirom koji nisu postigli trajan virološki odgovor, a čiji su uzorci, uzeti nakon početka ispitivanja, analizirani na prisutnost RAV-ova, odgovor na interferon povezan je s manjim brojem otkrivenih RAV-ova; RAV-ovi su ustanovljeni u 31% ovih ispitanika, u usporedbi sa 69% ispitanika u kojih je u 4. tjednu liječenja zabilježeno smanjenje virusnog opterećenja od < 1-log10.

Sekvenciranjem populacije virusa RAV-ovi su na početku ispitivanja ustanovljeni u 8% bolesnika. Sveukupno, čini se da prisutnost RAV-ova na početku ispitivanja nije bila značajno povezana s odgovorom na liječenje u ispitanika koji su primali kombinaciju boceprevira s peginterferonom alfa-2b i ribavirinom.

Međutim, čini se da je djelotvornost boceprevira umanjena u onih bolesnika sa slabim odgovorom na interferon tijekom 4-tjednog uvodnog liječenja peginterferonom alfa-2b/ribavirinom kojima su na početku liječenja ustanovljene varijante V36M, T54S, V55A ili R155K. Ispitanici kojima su na početku liječenja ustanovljene te varijante i koji su slabije odgovorili na peginterferon alfa-2b/ribavirin čine približno 1% ukupnog broja ispitanika koji su primali boceprevir.

Naknadna analiza ispitanika liječenih boceprevirom koji nisu postigli trajan virološki odgovor (SVR) pokazala je da se po završetku liječenja boceprevirom populacija virusa divljega tipa povećala i da je većina varijanti rezistentnih na boceprevir s vremenom postala nemjerljiva. Među 314 ispitanika (od kojih su neki prethodno primili liječenje, a neki ne) iz ispitivanja faze II/III (P03523, P03659, P05216 i P05101) koji nisu postigli SVR i u kojih su se tijekom liječenja pojavile varijante rezistentne na boceprevir, u njih 73% (228/314) sekvenciranjem populacije unutar 3 godine nakon liječenja više nisu otkriveni RAV-ovi na lokusima povezanima s rezistencijom na boceprevir. Od svih varijanti, sekvenciranjem populacije nije otkriveno 91% V36M, 98% T54A, 71% T54S, 78% V55A, 76% R155K, 92% A156S, 96% I/V170A, 77% R155K+T54S i 95% R155K+V36M. Medijan vremena potrebnog da svi RAV-ovi postanu nemjerljivi iznosio je 1,11 godina.

Od 314 ispitanika, njih 230 bilo je zaraženo HCV genotipom 1a, a njih 84 HCV genotipom 1b.

U 70% (162/230) ispitanika s genotipom 1a sekvenciranjem populacije nisu otkriveni RAV-ovi na lokusima povezanima s rezistencijom na boceprevir. Medijan vremena potrebnog da svi RAV-ovi

postanu nemjerljivi iznosio je 1,17 godina za genotip 1a. Medijani vremena potrebnog da najznačajnije varijante rezistentne na boceprevir primijećene u bolesnika s genotipom 1a (> 10%) postanu nemjerljive bili su sljedeći: 0,69 godina za R155K+V36M; 0,89 godina za V36M; 1,05 godina za R155K+T54S; 1,08 godina za R155K; 1,14 godina za T54S. Usporedbe radi, sekvenciranjem populacije RAV-ovi na lokusima povezanima s rezistencijom na boceprevir nisu otkriveni u

79% (66/84) ispitanika s genotipom 1b. Medijan vremena potrebnog da svi RAV-ovi postanu nemjerljivi iznosio je 1,04 godine za genotip 1b. Medijani vremena potrebnog da najznačajnije varijante rezistentne na boceprevir primijećene u bolesnika s genotipom 1b (> 10%) postanu nemjerljive bili su sljedeći: 0,46 godina za I/V170A; 0,47 godina za T54A; 0,83 godina za V55A; 0,89 godina za A156S; 1,11 godina za T54S.

Djelotvornost

Djelotvornost lijeka Victrelis u liječenju kroničnog hepatitisa C genotipa 1 ispitana je u kliničkim ispitivanjima faze III u približno 1500 odraslih ispitanika koji prethodno nisu bili liječeni (SPRINT-2) ili nisu odgovorili na prethodnu terapiju (RESPOND-2). U oba je ispitivanja dodavanje lijeka Victrelis današnjoj standardnoj terapiji (peginterferonu alfa i ribavirinu) značajno povećalo stope trajnog virološkog odgovora (SVR) u usporedbi s primjenom samo standardne terapije. Treba napomenuti da su retrospektivne analize koje su povezale podatke iz dva ključna klinička ispitivanja dovele do preporuka za doziranje koje se razlikuju od režima ispitivanih u nekim podskupinama bolesnika.

Bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni

SPRINT-2 (P05216) je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u kojem su uspoređena dva režima liječenja: Victrelis 800 mg peroralno triput na dan u kombinaciji s PR-om [peginterferonom alfa-2b supkutano u dozi od 1,5 µg/kg/tjedno i ribavirinom u dozi prilagođenoj tjelesnoj težini bolesnika (600 -1400 mg/dan peroralno, podijeljeno u dvije doze)] u usporedbi s primjenom samo PR-a u odraslih bolesnika s kroničnim hepatitisom C HCV genotipa 1 s mjerljivom razinom HCV-RNK i koji prethodno nisu bili liječeni interferonom alfa. Ispitanici su podijeljeni u dvije kohorte (kohorta 1 N= 938/sve rase osim crne i kohorta 2/crnci N= 159) i stratificirani prema genotipu HCV-a (1a ili 1b) i prema virusnom opterećenju HCV-RNK

(≤ 400 000 IU/ml naspram > 400 000 IU/ml) te randomizirani u omjeru 1:1:1 u jednu od sljedeće tri terapijske skupine:

Peginterferon alfa-2b + ribavirin tijekom 48 tjedana (PR48).

Peginterferon alfa-2b + ribavirin tijekom 4 tjedna, a zatim Victrelis 800 mg triput na dan

+peginterferon alfa-2b + ribavirin tijekom 24 tjedna. Ispitanici su nakon toga nastavili liječenje različitim režimima, ovisno o odgovoru u 8. tjednu liječenja, prema smjernicama "liječenja prema odgovoru" (Victrelis-RGT). Svim bolesnicima u ovoj terapijskoj skupini liječenje lijekom Victrelis bilo je ograničeno na 24 tjedna.

o Ispitanici s nemjerljivom HCV-RNK u 8. tjednu liječenja (rani odgovor) koji su imali nemjerljivu HCV-RNK i tijekom 24. tjedna liječenja prekinuli su liječenje i ušli u fazu praćenja na posjetu u 28. tjednu liječenja.

o Ispitanici s mjerljivom HCV-RNK u 8. tjednu liječenja ili kasnije, ali s nemjerljivom razinom u 24. tjednu liječenja (kasni odgovor), su na posjetu u

28.tjednu liječenja zaslijepljeno prebačeni na placebo i nastavili liječenje peginterferonom alfa-2b + ribavirinom sljedećih 20 tjedana, do ukupno 48 tjedana liječenja.

Peginterferon alfa-2b + ribavirin tijekom 4 tjedna, a zatim Victrelis 800 mg triput na dan

+peginterferon alfa-2b + ribavirin tijekom 44 tjedna (Victrelis-PR48).

Svi ispitanici s mjerljivom HCV-RNK u plazmi u 24. tjednu liječenja isključeni su iz liječenja. Trajan virološki odgovor (SVR) na liječenje definiran je kao nemjerljiva razina1 HCV-RNK u plazmi na kraju 24. tjedna praćenja.

1 U kliničkim ispitivanjima HCV-RNK u plazmi određivala se testom Roche COBAS Taqman, s granicom detekcije od 9,3 IU/ml i granicom kvantifikacije od 25 IU/ml.

Dodavanje lijeka Victrelis peginterferonu alfa-2b i ribavirinu značajno je povećalo stope SVR u usporedbi s primjenom samo peginterferona alfa-2b i ribavirina u kombiniranoj kohorti (63% do 66% u terapijskim skupinama koje su primale Victrelis naspram 38% u kontrolnoj skupini PR48) randomiziranih ispitanika koji su primili barem jednu dozu bilo kojeg studijskog lijeka (populacija iz cijelog seta analiza) te smanjilo trajanje liječenja na 28 tjedana za bolesnike s ranim odgovorom (vidjeti Tablicu 4). Sekundarna analiza ispitanika koji su primili barem jednu dozu lijeka Victrelis ili placeba nakon četverotjednog uvodnog liječenja peginterferonom alfa-2b i ribavirinom (modificirana populacija koju se namjerava liječiti), pokazala je da stope SVR u kombiniranoj kohorti skupina koje su primale Victrelis iznosi 67% do 68% naspram 40% u PR48 kontrolnoj skupini.

Tablica 4

Stope trajnog virološkog odgovora (SVR)*, odgovora na kraju liječenja (engl. End of Treatment, EOT) i relapsaza bolesnike koji prethodno nisu bili liječeni

Kohorte u ispitivanju

Victrelis-RGT

Victrelis-PR48

PR48

Svi ispitanici§

 

n= 368

 

n= 366

n= 363

SVR% (n/N)

(233/368)

(242/366)

38 (137/363)

95% CI

(58,4; 68,2)

(61,3; 71,0)

(32,8; 42,7)

EOT (nemjerljiva HCV-RNK) % (n/N)

(261/368)

(277/366)

53 (191/363)

95% CI

(66,3; 75,6)

(71,3; 80,1)

(47,5; 57,8)

Relaps% (n/N)

(24/257)

(24/265)

22 (39/176)

95% CI

(5,8; 12,9)

(5,6; 12,5)

(16,0; 28,3)

*Cijeli set analiza (engl. Full Analysis Set, FAS) obuhvaćao je sve randomizirane ispitanike (N= 1097) koji su primili barem jednu dozu bilo kojeg studijskog lijeka (peginterferona alfa-2b, ribavirina ili lijeka Victrelis). Srednja dob randomiziranih ispitanika bila je 49,1 godina. Raspodjela ispitanika po rasama bila je kako slijedi: 82% bijelaca, 14% crnaca, 2% Azijata, 1% miješane rase, 1% Indijanaca

(iz Amerike i sa Aljaske). Raspodjela ispitanika prema spolu bila je 60% muškaraca i 40% žena.

Stopa relapsa je udio ispitanika s nemjerljivom razinom HCV-RNK na kraju liječenja (EOT), ali mjerljivom HCV-RNK na kraju razdoblja praćenja (engl. End of Follow-up, EOF) među ispitanicima

s nemjerljivom razinom na EOT za koje su postojali podaci na EOF.

SVR: definiran kao nemjerljiva1 razina HCV-RNK u plazmi u 24. tjednu praćenja. Ako su nakon

24.tjedna praćenja bile dostupne i druge vrijednosti HCV-RNK, korištena je posljednja dostupna vrijednost nakon 24. tjedna praćenja. Ako takve vrijednosti nisu postojale u i nakon 24. tjedna praćenja, koristila se vrijednost iz 12. tjedna praćenja. Stope SVR uz pristup "nedostaje = nije

odgovorio" bile su gotovo identične onima iz tablice: 37% za kontrolnu skupinu; 62% za Victrelis-RGT, 65% za Victrelis-PR48.

§ Broj ispitanika s cirozom je ograničen (40 od ukupno 53 ispitanika liječeno je lijekom Victrelis).

Odgovor na interferon (definiran kao smanjenje virusnog opterećenja od ≥ 1-log10 u 4. tjednu liječenja) bio je pretkazatelj SVR. U ispitanika koji su pokazali odgovor na interferon do 4. tjedna, liječenje kombinacijom lijeka Victrelis s peginterferonom-2b i ribavirinom rezultiralo je stopama SVR od 79-81%, u usporedbi s 51% u ispitanika liječenih standardnom terapijom. Među ispitanicima koji su u 4. tjednu liječenja imali smanjenje virusnog opterećenja za < 1-log10 (slab odgovor na interferon), liječenjem kombinacijom lijeka Victrelis s peginterferonom alfa-2b i ribavirinom postignute su stope SVR od 28 38%, u usporedbi s 4% ispitanika koji su primali standardnu terapiju.

Trajan virološki odgovor (SVR) u bolesnika koji su primali sličnu terapiju do 28. tjedna liječenja

U Tablici 5 prikazan je trajan virološki odgovor po terapijskim skupinama u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni s ranim ili kasnim odgovorom na liječenje koji su primali sličnu terapiju do 28. tjedna liječenja. U 57% ispitanika (208/368) u skupini Victrelis-RGT i 56% ispitanika (204/366) u skupini

1 U kliničkim ispitivanjima HCV-RNK u plazmi određivala se testom Roche COBAS Taqman, s granicom detekcije od 9,3 IU/ml i granicom kvantifikacije od 25 IU/ml.

Victrelis-PR48 razine HCV-RNK u 8. tjednu liječenja nisu bile mjerljive, u usporedbi sa 17% ispitanika (60/363) u skupini PR.

Tablica 5

Trajan virološki odgovor (SVR), odgovor na kraju liječenja (EOT) i relaps u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni (s ranim i kasnim odgovorom)

 

 

 

Točkovna procjena

 

 

 

razlike (Victrelis-

 

Victrelis-RGT

Victrelis-PR48

RGT minus

 

 

 

Victrelis-PR48)

 

 

 

[95% CI]

Bolesnici s ranim odgovorom

 

 

 

(N= 323)

 

 

 

SVR %, (n/N)

96,3 (156/162)

96,3 (155/161)

0,0 [-4,1; 4,1]

EOT %, (n/N)

100,0 (162/162)

98,8 (159/161)

-

Relaps %, (n/N)

3,1 (5/161)

1,3 (2/157)

-

Bolesnici s kasnim odgovorom

 

 

 

(N= 141)

 

 

 

SVR %, (n/N)

66,2 (45/68)

75,3 (55/73)

-9,2 [-24,4; 6,3]

EOT %, (n/N)

76,5 (52/68)

90,4 (66/73)

-

Relaps %, (n/N)

13,5 (7/52)

14,1 (9/64)

-

Kao konzervativna mjera obzirom na ograničene podatke preporučuje se u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, s kasnim odgovorom na liječenje, produljiti trajanje trojne terapije na 32 tjedna, u usporedbi s 24 tjedana liječenja u ispitivanjima, čime bi cjelokupno liječenje trajalo 48 tjedana.

Bolesnici s istodobnom HIV infekcijom

P05411 je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze II u kojem je uspoređena primjena lijeka Victrelis 800 mg peroralno triput na dan u kombinaciji s PR-om [peginterferonom alfa-2b supkutano u dozi od 1,5 µg/kg/tjedno i ribavirinom u dozi prilagođenoj tjelesnoj težini bolesnika (600 -1400 mg/dan peroralno)] s primjenom samo PR-a u ispitanika istodobno zaraženih HIV-om i HCV-om genotipa 1 koji prethodno nisu bili liječeni zbog kronične HCV infekcije. Ispitanici su primali PR tijekom 4 tjedna, a zatim tijekom 44 tjedna Victrelis ili placebo s PR-om. Ispitanici su bili na antiretrovirusnoj terapiji i imali stabilnu HIV bolest (virusno opterećenje HIV-1 < 50 kopija/ml i broj CD4 stanica ≥ 200 stanica/µl). Većina je ispitanika (87%; 85/98) uzimala neki inhibitor HIV proteaze pojačan ritonavirom u kombinaciji s nukleozidnim inhibitorima HIV reverzne transkriptaze (NRTI). Najčešće korišten inhibitor HIV proteaze bio je atazanavir, a zatim lopinavir i darunavir. Ispitanici su randomizirani u omjeru 2:1 i stratificirani na temelju ciroze/fibroze i početne vrijednosti HCV-RNK (< 800 000 IU/ml naspram ≥ 800 000 IU/ml).

Stopa SVR-a iznosila je 62,5% (40/64) u ispitanika liječenih lijekom Victrelis u kombinaciji s PR-om te 29,4% (10/34) u ispitanika liječenih samo PR-om (vidjeti Tablicu 6).

U malog broja ispitanika s istodobnom infekcijom HIV-om koji nisu postigli SVR i za koje je provedeno sekvenciranje populacije, prevalencija RAV-ova nakon početka ispitivanja bila je veća nego u ispitanika zaraženih samo HCV-om u ispitivanju SPRINT-2.

Tablica 6

Trajan virološki odgovor (SVR)*, odgovor na kraju liječenja (EOT) i stope relapsau bolesnika s istodobnom HIV infekcijom koji prethodno nisu bili liječeni

 

Victrelis-PR48

PR48

SVR% (n/N)

62,5%

(40/64)

29,4% (10/34)

EOT % (n/N)

65,6%

(42/64)

29,4% (10/34)

Relaps % (n/N)

4,8%

(2/42)

10% (1/10)

* Cijeli set analiza (FAS) obuhvaćao je sve randomizirane ispitanike (N= 98) koji su primili barem jednu dozu bilo kojeg studijskog lijeka (peginterferona alfa-2b, ribavirina ili lijeka Victrelis). Srednja dob randomiziranih ispitanika bila je 43,6 godina. Raspodjela ispitanika po rasama bila je kako slijedi: 82% bijelaca, 18% drugih rasa osim bijelaca: 14% crnaca, 3% Azijata, 1% miješane rase. Raspodjela ispitanika prema spolu bila je 69% muškaraca i 31% žena. U ispitivanje je uključeno 5 ispitanika s cirozom, od kojih su 4 liječena lijekom Victrelis).

Stopa relapsa HCV-a je udio ispitanika s nemjerljivom HCV-RNK na kraju liječenja (EOT), ali mjerljivom HCV-RNK na kraju razdoblja praćenja (EOF) među ispitanicima s nemjerljivom razinom na EOT za koje su postojali podaci na EOF.

SVR: definira se kao nemjerljiva1 razina HCV-RNK u plazmi u 24. tjednu praćenja. Posljednja dostupna vrijednost u ili nakon 24. tjedna praćenja. Ako takva vrijednost ne postoji, i dalje se uzima vrijednost iz 12. tjedna praćenja.

Bolesnici koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju: bolesnici koji su na prethodnu terapiju interferonom i ribavirinom odgovorili djelomično ili su doživjeli relaps

RESPOND–2 (P05101) je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje paralelnih skupina u kojem su uspoređena dva režima liječenja: Victrelis 800 mg peroralno triput na dan u kombinaciji s PR-om [peginterferonom alfa-2b supkutano u dozi od 1,5 µg/kg/tjedno i ribavirinom u dozi prilagođenoj tjelesnoj težini bolesnika (600 1400 mg na dan) peroralno, podijeljeno u dvije doze] u usporedbi s primjenom samo PR-a u odraslih bolesnika s kroničnim hepatitisom C HCV genotipa 1 koji su odgovorili na liječenje interferonom (odgovorom se smatralo smanjenje virusnog opterećenja HCV-RNK za ≥ 2 log10 do 12. tjedna liječenja ili nemjerljiva razina HCV-RNK na kraju prethodnog liječenja uz kasnije mjerljivu HCV-RNK u plazmi), a koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju peginterferonom alfa i ribavirinom. Iz ispitivanja su isključeni bolesnici koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju (što se uobičajeno definiralo kao smanjenje virusnog opterećenja HCV-RNK za < 2 log10 do 12. tjedna prethodnog liječenja). Ispitanici su stratificirani na temelju odgovora na prethodni režim liječenja koji ih je kvalificirao za ovo ispitivanje (ispitanici s relapsom naspram ispitanika s djelomičnim odgovorom) i prema podtipu genotipa HCV-a (1a naspram 1b) te u omjeru 1:2:2 randomizirani u jednu od sljedećih terapijskih skupina:

Peginterferon alfa-2b + ribavirin tijekom 48 tjedana (PR48).

Peginterferon alfa-2b + ribavirin tijekom 4 tjedna, a zatim Victrelis 800 mg triput na dan + peginterferon alfa2b + ribavirin tijekom 32 tjedna. Ispitanici su nakon toga nastavili liječenje različitim režimima ovisno o odgovoru u 8. tjednu liječenja prema smjernicama "liječenja prema odgovoru" (Victrelis-RGT). Svim bolesnicima u ovoj terapijskoj skupini liječenje lijekom Victrelis bilo je ograničeno na 32 tjedna.

o Ispitanici s nemjerljivom HCV-RNK u 8. tjednu liječenja (rani odgovor) i u

12. tjednu liječenja završili su liječenje na posjetu u 36. tjednu.

oIspitanici s mjerljivom HCV-RNK u 8. tjednu liječenja, ali s nemjerljivom razinom u 12. tjednu (kasni odgovor), su na posjetu u 36. tjednu liječenja zaslijepljeno prebačeni na placebo i nastavili liječenje peginterferonom alfa-2b + ribavirinom još sljedećih 12 tjedana, što čini ukupno 48 tjedana liječenja.

Peginterferon alfa-2b + ribavirin tijekom 4 tjedna, a zatim Victrelis 800 mg triput na dan + peginterferon alfa-2b + ribavirin tijekom 44 tjedna (Victrelis-PR48).

1 U kliničkim ispitivanjima HCV-RNK u plazmi određivala se testom Roche COBAS Taqman, s granicom detekcije od 9,3 IU/ml i granicom kvantifikacije od 25 IU/ml.

Svi ispitanici s mjerljivom HCV-RNK u plazmi u 12. tjednu isključeni su iz liječenja. Trajan virološki odgovor (SVR) na liječenje definiran je kao nemjerljiva razina1 HCV-RNK u plazmi u 24. tjednu praćenja.

Dodavanje lijeka Victrelis peginterferonu alfa-2b i ribavirinu značajno je povećalo stope SVR u usporedbi s primjenom samo peginterferona alfa-2b i ribavirina (59% do 66% u terapijskim skupinama koje su primale Victrelis u usporedbi s 21% u kontrolnoj skupini PR48) u randomiziranih ispitanika koji su primili barem jednu dozu bilo kojeg studijskog lijeka (populacija iz cijelog seta analiza) te smanjilo trajanje liječenja na 36 tjedana za mnoge bolesnike koji nisu uspješno odgovorili na prethodno liječenje (vidjeti Tablicu 7). Sekundarna analiza ispitanika koji su primili barem jednu dozu lijeka Victrelis ili placeba nakon četverotjednog uvodnog liječenja peginterferonom alfa-2b i ribavirinom (modificirana populacija koju se namjerava liječiti), pokazala je stope SVR u skupinama koje su primale Victrelis od 61% do 67%, dok je u kontrolnoj skupini PR48 iznosio 22%.

Postizanje SVR povezano je s ispitanikovim odgovorom na liječenje peginterferonom alfa-2b i ribavirinom, definiranim ili prema klasifikaciji odgovora na prethodno liječenje, ili kao smanjenje razine HCV-RNK u 4. tjednu liječenja (vidjeti Tablicu 7). Odgovor u 4. tjednu liječenja bio je jači pretkazatelj SVR nego odgovor na prethodno liječenje i omogućavao je određivanje odgovora ispitanika na interferon tijekom liječenja.

Tablica 7

Stope trajnog virološkog odgovora (SVR)*, odgovora na kraju liječenja (EOT) i relapsa** za bolesnike koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju

 

 

 

Victrelis-

Victrelis-

 

 

 

 

RGT

PR48

PR48

 

 

 

(N= 162)

(N= 161)

(N= 80)

 

 

SVR‡‡ %, (n/N)

59 (95/162)

66 (107/161)

21 (17/80)

 

 

95% CI

(51,5; 66,2)

(59,2; 73,8)

(12,3; 30,2)

Svi ispitanici§

EOT %, (n/N)

70 (114/162)

77 (124/161)

31 (25/80)

 

 

95% CI

(63,3; 77,4)

(70,5; 83,5)

(21,1; 41,4)

 

 

Relaps** %, (n/N)

15 (17/111)

12 (14/121)

32 (8/25)

 

 

95% CI

(8,6; 22,0)

(5,9; 17,3)

(17,3; 50,3)

Odgovor na

Ispitanici koji

SVR‡‡ %, (n/N)

40 (23/57)

52 (30/58)

7 (2/29)

1 U kliničkim ispitivanjima HCV-RNK u plazmi određivala se testom Roche COBAS Taqman, s granicom detekcije od 9,3 IU/ml i granicom kvantifikacije od 25 IU/ml.

 

 

 

Victrelis-

Victrelis-

 

 

 

 

 

RGT

PR48

PR48

 

 

 

(N= 162)

(N= 161)

(N= 80)

 

 

EOT %, (n/N)

54 (31/57)

60 (35/58)

(3/29)

 

 

Relaps** %, (n/N)

18 (5/28)

14 (5/35)

33 (1/3)

 

Ispitanici s

SVR‡‡ %, (n/N)

69 (72/105)

75 (77/103)

29 (15/51)

 

prethodnim

EOT %, (n/N)

79 (83/105)

86 (89/103)

43 (22/51)

 

relapsom

Relaps** %, (n/N)

14 (12/83)

10 (9/86)

(7/22)

Odgovor na

smanjenje za

SVR‡‡ %, (n/N)

33 (15/46)

34 (15/44)

(0/12)

uvodno

EOT %, (n/N)

41 (19/46)

48 (21/44)

(0/12)

< 1-log10

liječenje

Relaps** %, (n/N)

12 (2/17)

25 (5/20)

 

0 (0/0)

(smanjenje

smanjenje za

SVR‡‡ %, (n/N)

73 (80/110)

79 (90/114)

25 (17/67)

virusnog

EOT %, (n/N)

86 (95/110)

89 (101/114)

37 (25/67)

1-log10

opterećenja)

 

 

 

 

 

Relaps** %, (n/N)

16 (15/94)

9 (9/99)

(8/25)

*Cijeli set analiza (FAS) sastojao se od svih randomiziranih ispitanika (N= 403) koji su primili barem jednu dozu bilo kojeg studijskog lijeka (peginterferona alfa–2b, ribavirina ili lijeka Victrelis). Srednja dob randomiziranih ispitanika bila je 52,7 godina. Raspodjela ispitanika po rasama bila je kako slijedi: 85% bijelaca, 12% crnaca, 1% Azijata, < 1% miješane rase, < 1% Polinežana. Raspodjela ispitanika prema spolu bila je 67% muškaraca i 33% žena.

**Stopa relapsa je bio udio ispitanika s nemjerljivom HCV-RNK na kraju liječenja (EOT), ali mjerljivom HCV-RNK na kraju razdoblja praćenja (End of Follow-up, EOF) među ispitanicima s nemjerljivom razinom na EOT za koje su postojali podaci na EOF.

***Ispitanik koji je prethodno djelomično odgovorio na terapiju = ispitanik koji nije postigao SVR nakon najmanje 12 tjedana prethodnog liječenja peginterferonom alfa i ribavirinom, ali je imao smanjenje razine HCV-RNK od ≥ 2 log10 do 12. tjedna i mjerljivu razinu HCV-RNK na kraju

liječenja (EOT).

Ispitanik s prethodnim relapsom = ispitanik koji nije postigao SVR nakon najmanje 12 tjedana prethodnog liječenja peginterferonom alfa i ribavirinom, ali je imao nemjerljivu razinu HCV-RNK

na kraju liječenja.

Za 11 ispitanika nedostajala je procjena nakon 4. tjedna liječenja (razina HCV-RNK) i oni nisu uključeni u rezultate odgovora na uvodno liječenje.

‡‡SVR: definiran kao nemjerljiva1 razina HCV-RNK u plazmi u 24. tjednu praćenja. Ako su nakon 24. tjedna praćenja bile dostupne i druge vrijednosti HCV-RNK, koristila se posljednja dostupna vrijednost nakon 24. tjedna praćenja. Ako takve vrijednosti nisu postojale u i nakon 24. tjedna praćenja, koristila se vrijednost iz 12. tjedna praćenja. Stope SVR-a uz pristup "nedostaje = nije

odgovorio" bile su 17/80 [21,3%] za PR48, 94/162 [58,0%] za Victrelis-RGT, 106/161 [65,8%] za Victrelis-PR48.

§ Broj ispitanika s cirozom je ograničen (39 od ukupno 49 ispitanika liječeno je lijekom Victrelis).

Trajan virološki odgovor (SVR) u bolesnika koji su primali sličnu terapiju do 36. tjedna liječenja

U Tablici 8 prikazan je trajan virološki odgovor po terapijskim skupinama u bolesnika koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju, a sada su imali rani ili kasni odgovor i primali sličnu terapiju do 36. tjedna liječenja.

1 U kliničkim ispitivanjima HCV-RNK u plazmi određivala se testom Roche COBAS Taqman, s granicom detekcije od 9,3 IU/ml i granicom kvantifikacije od 25 IU/ml.

Tablica 8

Trajan virološki odgovor (SVR), odgovor na kraju liječenja (EOT) i relaps u bolesnika koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju (rani i kasni odgovor)

 

 

 

Točkovna procjena

 

 

 

razlike (Victrelis-

 

Victrelis-RGT

Victrelis-PR48

RGT minus

 

 

 

Victrelis-PR48)

 

 

 

[95% CI]

Bolesnici s ranim odgovorom

 

 

 

(N= 144)

 

 

 

SVR %, (n/N)

88,7 (63/71)

97,3 (71/73)

-8,5 [-16,8; -0,3]

EOT %, (n/N)

98,6 (70/71)

98,6 (72/73)

-

Relaps %, (n/N)

10,1 (7/69)

0 (0/71)

-

Bolesnici s kasnim odgovorom

 

 

 

(N= 75)

 

 

 

SVR %, (n/N)

80,0 (28/35)

72,5 (29/40)

7,5 [-11,7; 26,7]

EOT %, (n/N)

97,1 (34/35)

92,5 (37/40)

-

Relaps %, (n/N)

17,6 (6/34)

19,4 (7/36)

-

Kao konzervativna mjera obzirom na ograničene podatke preporučuje se u već liječenih bolesnika s ranim odgovorom na liječenje produljiti ukupno trajanje liječenja na 48 tjedana, u usporedbi s ukupno 36 tjedana liječenja u kliničkim ispitivanjima (ispitivana RGT), tako da se nakon završetka trojne terapije u 36. tjednu liječenja nastavi s još 12 tjedana konsolidacije peginterferonom i ribavirinom.

Rezultati ispitivanja s peginterferonom alfa–2a u bolesnika koji su prethodno bili liječeni bili su konzistentni u usporedbi s ispitivanjem P05101 (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju: bolesnici koji nisu uopće odgovorili, bolesnici koji su djelomično odgovorili i bolesnici koji su doživjeli relaps na prethodnu terapiju interferonom i ribavirinom

PROVIDE (P05514) je bilo otvoreno ispitivanje s jednom skupinom u kojem se ispitivao Victrelis u peroralnoj dozi od 800 mg triput na dan u kombinaciji s PR-om [peginterferonom alfa-2b supkutano u dozi od 1,5 µg/kg/tjedno i ribavirinom u dozi prilagođenoj tjelesnoj težini bolesnika

(600 1400 mg/dan) peroralno, podijeljeno u dvije doze] u odraslih ispitanika s kroničnom infekcijom hepatitisom C (HCV) genotipa 1 koji nisu postigli SVR dok su bili u PR kontrolnim skupinama u prethodnim ispitivanjima kombinirane terapije s lijekom Victrelis faze II i III. Ispitanici koji su uključeni u ispitivanje PROVIDE unutar 2 tjedna nakon posljednje doze PR-a u izvornom ispitivanju, primali su Victrelis u dozi od 800 mg triput na dan + PR tijekom 44 tjedna. Ispitanici koji nisu mogli biti uključeni u ovo ispitivanje unutar ta 2 tjedna, primali su PR tijekom 4 tjedna, a zatim Victrelis u dozi od 800 mg + PR tijekom 44 tjedna.

Među ispitanicima je njih 62% (104/168) bilo zaraženo virusom genotipa 1a, a njih 38% (63/168) virusom genotipa 1b. Deset posto ispitanika (17/168) je imalo cirozu, uključujući 3 (6%) ispitanika koja nisu odgovorila na prethodno liječenje, 2 (7%) ispitanika koja su doživjela relaps kod prethodnog liječenja i 12 (14%) ispitanika koji su ostvarili djelomičan odgovor na prethodno liječenje.

Stope SVR-a u ispitanika koji su primili najmanje jednu dozu bilo kojeg studijskog lijeka (populacija koju se namjerava liječiti) prikazane su u Tablici 9. Stope SVR-a za ispitanike koji su primili barem jednu dozu lijeka Victrelis (tj. ne uključujući bolesnike koji su prekinuli liječenje tijekom faze uvođenja PR-a) iznosile su 41% za bolesnike koji uopće nisu odgovorili na liječenja, 67% za bolesnike koji su djelomično odgovorili i 96% za bolesnike koji su doživjeli relaps.

Tablica 9

Stope trajnog virološkog odgovora (SVR)*, odgovora na kraju liječenja (EOT) i relapsa** za ispitanike koji nisu odgovorili na prethodno liječenje

 

Bolesnici bez

Bolesnici koji su

Bolesnici koji su

Svi

 

ikakvog

djelomično

doživjeli relaps

(168)

 

odgovora*** u

odgovorili**** u

u izvornom

 

 

izvornom

izvornom

ispitivanju

 

 

ispitivanju

ispitivanju

(29)

 

 

(52)

(85)

 

 

 

SVR§ % (n/N)

38% (20/52)

67% (57/85)

93%

(27/29)

63% (106/168)

EOT % (n/N)

44% (23/52)

82% (70/85)

97%

(28/29)

73% (123/168)

Relaps** %(n/N)

13% (3/23)

15% (10/67)

0%

(0/27)

11% (13/119)

*Populacija koju se namjerava liječiti (ITT) obuhvaćala je sve ispitanike (N=168) koji su primili najmanje jednu dozu bilo kojeg studijskog lijeka (peginterferona alfa-2b, ribavirina ili lijeka Victrelis). Raspodjela ispitanika po rasama bila je sljedeća: 84% bijelaca, 13% crnaca, 2% Azijata i 1% ostalih. Raspodjela ispitanika po spolu bila je sljedeća: 67% muškaraca i 33% žena.

**Stopa relapsa je udio bolesnika s nemjerljivom razinom HCV-RNK na kraju liječenja (EOT), ali mjerljivom razinom HCV-RNK na kraju razdoblja praćenja (EOF) među ispitanicima s nemjerljivom razinom na EOT za koje su postojali podaci na EOF.

***Ispitanik bez odgovora: ispitanik u kojega je smanjenje vrijednosti HCV-RNK do 12. tjedna liječenja peginterferonom alfa-2b i ribavirinom bilo manje od 2-log10

****Ispitanik s djelomičnim odgovorom: ispitanik koji nije uspio postići SVR nakon najmanje

12 tjedana prethodnog liječenja peginterferonom alfa-2b i ribavirinom, ali u kojega je zabilježeno smanjenje vrijednosti HCV-RNK ≥ 2 log10 do 12. tjedna i koji je imao mjerljive razine HCV-RNK na kraju liječenja (EOT).

Ispitanik s relapsom: ispitanik koji nije uspio postići SVR nakon najmanje 12 tjedana prethodnog liječenja peginterferonom alfa-2b i ribavirinom, ali je imao nemjerljive razine HCV-RNK na kraju liječenja.

§ SVR: definiran kao nemjerljiva1 razina HCV-RNK u plazmi u 24. tjednu praćenja. Ako su nakon 24. tjedna praćenja bile dostupne i druge vrijednosti HCV-RNK, koristila se posljednja dostupna vrijednost nakon 24. tjedna praćenja. Ako takve vrijednosti nisu postojale u i nakon 24. tjedna praćenja, koristila se vrijednost iz 12. tjedna praćenja.

Dugoročni podaci o djelotvornosti

Trogodišnje ispitivanje praćenja ispitanika koji su postigli SVR uz terapiju temeljenu na lijeku Victrelis pokazalo je da je > 99% (693/696) bolesnika održalo SVR (bez relapsa) tijekom dostupnog razdoblja praćenja (medijan trajanja od 3,4 godine).

Eksploratorna farmakogenomička analiza gena IL28B u ispitivanjima faze III lijeka Victrelis

Genetska varijanta na mjestu gena koji kodira interferon-lambda-3 (IL28B rs12979860, promjena C u T) je snažan pretkazatelj odgovora na peginterferon alfa2–b/ribavirin. Genotip varijante IL28B rs12979860 određen je u 653 od 1048 ispitanika (62%) u ispitivanju SPRINT–2 (prethodno nisu bili liječeni) te u 259 od 394 ispitanika (66%) u ispitivanju RESPOND–2 (prethodno liječenje bez odgovora) [vidjeti dio 5.1 za opise kliničkih ispitivanja]. Rezultati ove retrospektivne analize podskupina treba interpretirati uz oprez zbog malog uzorka i potencijalnih razlika populacije u podskupinama u usporedbi sa cjelokupnom studijskom populacijom.

Stupanj dodane vrijednosti lijeka Victrelis povrh dvojne terapije u bolesnika s genotipom C/C ovisi o vjerojatnosti da postignu SVR samo s dvojnom terapijom. Od bolesnika s genotipom C/C na trojnoj terapiji, 89% njih koji prethodno nisu bili liječeni imali su nemjerljivu razinu HCV-RNK do 8. tjedna

1 U kliničkim ispitivanjima HCV-RNK u plazmi određivala se testom Roche COBAS Taqman, s granicom detekcije od 9,3 IU/ml i granicom kvantifikacije od 25 IU/ml.

liječenja te je liječenje moglo trajati kraće, u usporedbi s 52% bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni i koji nisu imali genotip C/C.

Tablica 10

Stope trajnog virološkog odgovora (SVR) prema genotipu IL28B rs12979860

Kliničko

Genotip IL28B

PR48*

Victrelis-RGT*

Victrelis-PR48*

ispitivanje

rs12979860

SVR, % (n/N)

SVR, % (n/N)

SVR, % (n/N)

SPRINT2

C/C

78 (50/64)

82 (63/77)

80 (44/55)

(ispitanici koji

C/T

28 (33/116)

65 (67/103)

71 (82/115)

prethodno nisu

T/T

27 (10/37)

55 (23/42)

59 (26/44)

bili liječeni)

 

 

 

 

RESPOND2

C/C

46 (6/13)

79 (22/28)

77 (17/22)

(ispitanici koji

C/T

17 (5/29)

61 (38/62)

73 (48/66)

nisu odgovorili na

 

 

 

 

 

 

 

 

prethodnu

T/T

50 (5/10)

55 (6/11)

72 (13/18)

terapiju)

 

 

 

 

*Molimo vidjeti dio 5.1 za opise kliničkih ispitivanja za svaku terapijsku skupinu.

Još se ispituje mogu li se na temelju ranog virološkog odgovora i/ili genotipa IL28B pouzdano otkriti oni bolesnici koji vjerojatno neće imati značajne koristi od dodavanja boceprevira dvojnoj terapiji (više stope SVR ili kraće trajanje liječenja).

Primjena snižene doze ribavirina naspram primjene eritropoetina u liječenju anemije u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni

Randomizirano otvoreno ispitivanje s paralelnim skupinama (P06086) provedeno je kako bi se usporedile dvije strategije liječenja anemije (primjena eritropoetina naspram snižavanja doze ribavirina) u 687 ispitanika, uključujući 60 cirotičnih bolesnika s prethodno neliječenom CHC infekcijom genotipa 1 u kojih se anemija razvila tijekom liječenja lijekom Victrelis u dozi od 800 mg peroralno triput na dan u kombinaciji s PR-om [peginterferonom alfa-2b supkutano u dozi od

1,5 µg/kg/tjedno i ribavirinom u dozi prilagođenoj tjelesnoj težini bolesnika (600 -1400 mg/dan peroralno, podijeljeno u dvije doze)].

Ako su ispitanicima koncentracije hemoglobina u serumu nastavile padati do ≤ 8,5 g/dl, moglo ih se liječiti dodatnim interventnim terapijama za anemiju, uključujući primjenu eritropoetina ili snižavanje doze ribavirina.

Stope SVR-a u bolesnika randomiziranih da primaju sniženu dozu ribavirina bile su slične onima u bolesnika randomiziranih da primaju eritropoetin.

Tablica 11

Stope trajnog virološkog odgovora (SVR)* i relapsakod snižavanja doze ribavirina u odnosu na primjenu eritropoetina za liječenje anemije u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni

 

Ispitanici randomizirani da primaju

Ispitanici randomizirani da primaju

 

sniženu dozu ribavirina (N=249)

eritropoetin (N=251)

SVR% (n/N)

71,5%

(178/249)

70,9%

(178/251)

Relaps % (n/N)

9,7%

(19/196)

9,6%

(19/197)

* Cijeli set analiza (FAS) obuhvaćao je sve ispitanike koji su postali anemični (hemoglobin u serumu približno ≤ 10 g/dl tijekom razdoblja liječenja) te su randomizirani da primaju ili sniženu dozu ribavirina ili eritropoetin (N=500). Srednja dob randomiziranih ispitanika bila je 49 godina. Raspodjela ispitanika po rasama bila je kako slijedi: 77% bijelaca, 19% crnaca i 4% ostalih. Raspodjela ispitanika prema spolu bila je 37% muškaraca i 63% žena.

Stopa relapsa je udio ispitanika s nemjerljivom razinom HCV-RNK na kraju liječenja (EOT), ali mjerljivom HCV-RNK na kraju razdoblja praćenja (EOF) među ispitanicima s nemjerljivom razinom na EOT za koje su postojali podaci na EOF.

SVR: definiran kao nemjerljiva razina1 HCV-RNK u plazmi na kraju 24. tjedna praćenja. Ako su nakon 24. tjedna praćenja bile dostupne i druge vrijednosti HCV-RNK, koristila se posljednja dostupna vrijednost nakon 24. tjedna praćenja. Ako takve vrijednosti nisu postojale u i nakon

24. tjedna praćenja, koristila se vrijednost iz 12. tjedna praćenja. Stope SVR-a uz pristup "nedostaje = nije odgovorio" bile su slične onima u tablici: 69,9% (174/249) za ispitanike

randomizirane za snižavanje doze ribavirina: 68,5% (172/251) za ispitanike randomizirane za primanje eritropoetina.

U 77 ispitanika je radi liječenja anemije doza ribavirina snižavana u ≥ 5 koraka. U većine tih ispitanika (n=54) najniža doza ribavirina koju su primali tijekom najmanje 14 dana iznosila je ≥ 600 mg na dan. Mali broj ispitanika (n=12) primao je dozu ribavirina ≤ 200 mg na dan tijekom najmanje 14 dana.

Stopa prekida liječenja zbog anemije iznosila je 2% (5/249) u ispitanika randomiziranih za snižavanje doze ribavirina te 2% (6/251) u ispitanika randomiziranih za primanje eritropoetina. Stopa transfuzije iznosila je 4% (10/249) u ispitanika randomiziranih za snižavanje doze ribavirina te 2% (5/251) u ispitanika randomiziranih za primanje eritropoetina.

Primjena lijekova koji stimuliraju eritropoezu bila je povezana s povećanim rizikom od tromboembolijskih događaja, uključujući plućnu emboliju, akutni infarkt miokarda, cerebrovaskularni incident i duboku vensku trombozu.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Victrelis u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u kroničnom hepatitisu C (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Boceprevir se apsorbira nakon peroralne primjene uz medijan Tmax od 2 sata. AUC, Cmax i Cmin u stanju dinamičke ravnoteže povećavaju se manje nego proporcionalno dozi, a individualna izloženost značajno se preklapa pri dozi od 800 mg i 1200 mg, što ukazuje na smanjenu apsorpciju pri višim dozama. Akumulacija je minimalna i farmakokinetičko stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon približno jednog dana doziranja triput na dan.

1 U kliničkim ispitivanjima HCV-RNK u plazmi određivala se testom Roche COBAS Taqman, s granicom detekcije od 9,3 IU/ml i granicom kvantifikacije od 25 IU/ml.

U zdravih ispitanika koji su primili samo boceprevir u dozi od 800 mg triput na dan, pokazatelji izloženosti lijeku bili su: AUC(т) 6,147 ng.hr/ml, Cmax 1,913 ng/ml i Cmin 90 ng/ml. Farmakokinetički rezultati zdravih ispitanika bili su slični rezultatima ispitanika zaraženih HCV-om.

Nije ispitivana apsolutna bioraspoloživost lijeka Victrelis.

Učinci hrane na apsorpciju nakon peroralne primjene

Victrelis se mora primjenjivati s hranom. Hrana je pojačala izloženost bocepreviru za do 60% pri dozi od 800 mg triput na dan kad se primjenjivao uz obrok u odnosu na primjenu natašte. Na bioraspoloživost boceprevira ne utječe vrsta obroka (npr. punomasni ili nemasni) ili uzima li se

5 minuta prije jela, za vrijeme jela ili neposredno nakon obroka.

Distribucija

Boceprevir ima prividan volumen distribucije (Vd/F) od oko 772 l u stanju dinamičke ravnoteže. Nakon jednokratne doze lijeka Victrelis od 800 mg, vezanje na proteine u plazmi u ljudi iznosi približno 75%. Boceprevir se primjenjuje kao približno jednaka smjesa dvaju dijastereoizomera, koji u plazmi vrlo brzo prelaze jedan u drugi. U stanju dinamičke ravnoteže, omjer izloženosti za dva dijastereoizomera iznosi oko 2:1, s tim da je farmakološki aktivan onaj dijastereoizomer koji prevladava.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro ukazuju da se boceprevir prvenstveno metabolizira putem posredovanim aldoketoreduktazom (AKR) u metabolite s reduciranim ketonima koji nisu aktivni protiv HCV-a. Nakon jednokratne peroralne doze od 800 mg 14C-boceprevira, u cirkulaciji je najzastupljenija bila dijastereoizomerska smjesa metabolita s reduciranim ketonima, s oko 4 puta većom srednjom izloženošću od boceprevira. Boceprevir je, također, u manjoj mjeri podložan oksidativnom metabolizmu posredovanom enzimom CYP3A4/5.

Eliminacija

Boceprevir se eliminira uz srednji poluvijek u plazmi (t½) od oko 3,4 sata. Srednji ukupni klirens iz organizma (CL/F) boceprevira iznosi približno 161 l/hr. Nakon jednokratne peroralne doze od 800 mg 14C-boceprevira, oko 79% doze izluči se stolicom, a oko 9% mokraćom, dok se oko 8% primijenjenog radiougljika eliminira kao boceprevir stolicom, a oko 3% mokraćom. Podaci ukazuju na to da se boceprevir prvenstveno uklanja putem jetre.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

U ispitivanju bolesnika s različitim stupnjevima stabilnog kroničnog oštećenja funkcije jetre (blagim, umjerenim i teškim) nisu ustanovljene klinički značajne razlike u farmakokinetičkim parametrima te se ne preporučuje prilagođavanje doze. Za dodatne informacije o primjeni lijeka Victrelis u bolesnika s uznapredovalom bolešću jetre, vidjeti dio 4.4.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu opažene klinički značajne razlike u farmakokinetičkim parametrima između bolesnika s krajnjim stadijem bubrežne bolesti i zdravih ispitanika. Boceprevir se ne može odstraniti dijalizom. Nije potrebno prilagođavati dozu u tih bolesnika kao ni u bolesnika s bilo kojim stupnjem oštećenja funkcije bubrega.

Spol

U ispitivanjima faze III nisu opažene farmakokinetičke razlike s obzirom na spol u odraslih bolesnika.

Rasa

Populacijska farmakokinetička analiza lijeka Victrelis ukazala je da rasa nema vidljivog učinka na izloženost lijeku.

Dob

Populacijska farmakokinetička analiza lijeka Victrelis ukazala je da dob nema vidljivog učinka na izloženost lijeku.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U jednom in vitro istraživanju Purkinjeovih vlakana u pasa, boceprevir je produljio trajanje akcijskog potencijala uz inverznu frekvencijsku ovisnost; važnost za kliničku primjenu nije poznata.

Istraživanja toksičnosti ponovljenih doza boceprevira pokazala su degeneraciju testisa u štakora pri sistemskoj izloženosti nižoj od izloženosti u ljudi pri preporučenim terapijskim dozama. Ovo nije opaženo u miševa niti majmuna.

Boceprevir nije bio genotoksičan u nizu testova in vitro ili in vivo, uključujući testove mutagenosti bakterija, humanih limfocita u perifernoj krvi i mišjih mikronukleusa.

U dvogodišnjim istraživanjima karcinogenosti nije opažena kancerogenost, ali je zabilježena povećana incidencija hepatocelularnih adenoma u miševa, koja nije bila statistički značajna, pri sistemskoj izloženosti 5,7 puta većoj od izloženosti u ljudi pri preporučenim terapijskim dozama. U štakora nisu opaženi karcinomi ni adenomi. Smatra se da su hepatocelularni tumori posljedica indukcije enzima te stoga nisu relevantni za ljude.

Pokazalo se da se boceprevir odnosno materijal koji potječe od lijeka izlučuju u mlijeko štakorica. Procjenjuje se da izloženost ljudske dojenčadi bocepreviru iznosi manje od 1% doze.

U štakora je boceprevir uzrokovao reverzibilne učinke na plodnost i rani embrionalni razvoj pri izloženosti ženki 1,2 puta većoj od izloženosti u ljudi pri preporučenim terapijskim dozama. Smanjena plodnost opažena je i u mužjaka štakora, što je najvjerojatnije posljedica degeneracije testisa (degeneracija testisa nije opažena u miševa niti majmuna). Pokazalo se da boceprevir nema embriogeni ili teratogeni potencijal ni u štakora ni u zečeva pri dozama toksičnim za majku.

Podaci dobiveni u mladih štakora ukazuju na to da bi se farmakokinetički profil boceprevira mogao razlikovati od onog u odraslih štakora, što može biti posljedica nezrelosti nekih metaboličkih puteva. Nisu dostupni klinički podaci o izloženosti pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule:

natrijev laurilsulfat celuloza, mikrokristalična laktoza hidrat karmelozanatrij, umrežena škrob, prethodno geliran magnezijev stearat

Ovojnica kapsule:

želatina

titanijev dioksid (E171)

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)

Crvena tinta za označivanje koja sadrži:

šelak

željezov oksid, crveni (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvanje u ljekarni

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).

Čuvanje kod bolesnika

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C) do isteka roka valjanosti.

ILI

Čuvati izvan hladnjaka na temperaturi do 30°C najdulje 3 mjeseca, ali ne dulje od isteka roka

valjanosti. Nakon tog razdoblja lijek se treba zbrinuti. Čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Prozirni poliklorotrifluoroetilen/PVC/aluminij blisteri sa 4 tvrde kapsule u blisterskoj jažici. Jedna blisterska jažica zatvorena je pokrovnom folijom koja se odljepljuje. Na svakom blisteru nalaze se 3 blisterske jažice.

Veličine pakiranja: kutija s 84 tvrde kapsule i višestruko pakiranje koje sadrži 336 tvrdih kapsula (4 kutije s 84 kapsule).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/704/001

EU/1/11/704/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18. srpnja 2011.

Datum posljednje obnove odobrenja: 18. veljače 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept