Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vimpat (lacosamide) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N03AX18

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaVimpat
ATK šifraN03AX18
Tvarlacosamide
ProizvođačUCB Pharma SA

1.NAZIV LIJEKA

Vimpat 50 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 50 mg lakozamida.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

Ružičaste, ovalne filmom obložene tablete s utisnutim 'SP' na jednoj strani i '50' na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Vimpat je indiciran kao monoterapija i dodatna terapija u liječenju parcijalnih napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje kod odraslih i adolescentnih (16-18 godina) bolesnika s epilepsijom.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Lakozamid se mora uzimati dvaput na dan (obično jedanput ujutro i jedanput navečer).

Lakozamid se može uzimati s hranom ili bez nje.

Monoterapija

Preporučena početna doza je 50 mg dvaput na dan, koju nakon tjedan dana treba povećati na početnu terapijsku dozu od 100 mg dvaput na dan.

Terapija lakozamidom također se može započeti dozom od 100 mg dvaput na dan na temelju ocjene liječnika za potrebnim smanjenjem napadaja u odnosu na potencijalne nuspojave.

Ovisno o odgovoru i podnošljivosti, doza održavanja se svakih tjedan dana može dalje povećavati za 50 mg dvaput na dan (100 mg/dan) do maksimalne preporučene dnevne doze održavanja od 300 mg dvaput na dan (600 mg/dan).

U bolesnika koji su dosegli dozu veću od 400 mg/dan i koji trebaju dodatni antiepileptik, treba slijediti preporučeno doziranje kod dodatne terapije.

Dodatna terapija

Preporučena početna doza je 50 mg dvaput na dan, koju nakon tjedan dana treba povećati na početnu terapijsku dozu od 100 mg dvaput na dan.

Ovisno o odgovoru i podnošljivosti, doza održavanja se svakih tjedan dana može dalje povećavati za 50 mg dvaput na dan (100 mg/dan) do maksimalne preporučene dnevne doze od 400 mg (200 mg dvaput na dan).

Započinjanje liječenja lakozamidom udarnom dozom

Liječenje lakozamidom može se također započeti pojedinačnom udarnom dozom od 200 mg, nakon čega otprilike nakon 12 sati slijedi režim doze održavanja od 100 mg dvaput na dan (200 mg/dan). Daljnje prilagodbe doziranja treba provesti ovisno o individualnom odgovoru i podnošljivosti kao što je gore opisano. Udarnom dozom može se započeti u bolesnika u situacijama kada liječnik odredi da je

potrebno brzo postizanje koncentracija lakozamida u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže i terapijskog učinka. Treba je primijeniti pod liječničkim nadzorom uzimajući u obzir potencijal za povećanu incidenciju nuspojava središnjeg živčanog sustava (vidjeti dio 4.8). Primjena udarne doze nije bila ispitivana u akutnim stanjima kao što je epileptički status (status epilepticus).

Prekid liječenja

Sukladno trenutačnoj kliničkoj praksi, ako treba prekinuti primjenu lakozamida, preporučeno je postupno ukidanje lijeka (npr. smanjivati dnevnu dozu za 200 mg/tjedan).

Posebne populacije

Starije osobe (iznad 65 godina života)

Kod starijih bolesnika ne treba smanjivati dozu. Kod starijih bolesnika treba uzeti u obzir smanjenje bubrežnog klirensa povezanog s godinama i povećanje razina AUC-a (vidjeti sljedeći odlomak „oštećenje bubrega“ i dio 5.2). Postoje ograničeni klinički podaci u starijih bolesnika s epilepsijom, osobito kod doza većih od 400 mg/dan (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).

Oštećenje bubrega

Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega ne treba prilagođavati dozu (CLCR > 30 ml/min). Kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega može se razmotriti

mogućnost udarne doze od 200 mg, ali daljnju titraciju doze (>200 mg dnevno) treba provoditi s oprezom.

Kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CLCR ≤ 30 ml/min) i kod bolesnika s terminalnim stadijem bubrežne bolesti preporučuje se maksimalna doza održavanja od 250 mg/dan. Kod tih bolesnika titraciju doze mora se provesti s oprezom. Ako je indicirana udarna doza, treba koristiti inicijalnu dozu od 100 mg nakon koje slijedi režim doziranja od 50 mg dvaput dnevno u prvom tjednu.

Kod bolesnika na hemodijalizi preporučuje se dodatna doza od maksimalno 50 % razdijeljene dnevne doze lijeka neposredno nakon hemodijalize. Liječenje bolesnika s terminalnim stadijem bubrežne bolesti zahtijeva oprez zbog nedovoljnog kliničkog iskustva i zbog nakupljanja metabolita (bez poznate farmakološke aktivnosti).

Oštećenje jetre

Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre preporučuje se maksimalna doza od 300 mg/dan.

Titriranje doze kod tih bolesnika mora se obaviti s oprezom uzimajući u obzir moguće istovremeno oštećenje bubrega. Može se razmotriti udarna doza od 200 mg, ali daljnju titriraciju doze (>200 mg dnevno) treba provoditi s oprezom. Farmakokinetika lakozamida nije ispitana kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2). Kod bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije lakozamid treba primjenjivati samo kada se predviđa da očekivana korist od liječenja nadilazi moguće rizike. Možda će biti potrebna prilagodba doze uz pažljivo praćenje aktivnosti bolesti i mogućih nuspojava kod bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lakozamida u djece mlađe od 16 godina nije još utvrđena.

Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lakozamid filmom obložene tablete namijenjene su peroralnoj primjeni. Lakozamid se može uzeti sa ili bez hrane.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Poznati atrioventrikularni (AV) blok drugog ili trećeg stupnja.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Suicidalne ideacije i ponašanje

Suicidalne ideacije i ponašanje prijavljeni su u bolesnika liječenih antiepilepticima u nekoliko indikacija. Metaanaliza randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptika također je pokazala blago povećan rizik od suicidalnih ideacija i ponašanja. Mehanizam tog rizika nije poznat, a dostupni podaci ne isključuju mogućnost postojanja povećanog rizika za lakozamid.

Stoga treba nadzirati bolesnike kako bi se uočili znakovi suicidalnih ideacija i ponašanja i treba razmotriti odgovarajuće liječenje. Bolesnike (i njegovatelje bolesnika) treba upozoriti da potraže liječnički savjet ako se pojave znakovi suicidalnih ideacija ili ponašanja (vidjeti dio 4.8).

Srčani ritam i provodljivost

U kliničkim ispitivanjima pri liječenju lakozamidom uočeno je produljenje PR-intervala, ovisno o dozi. Lakozamid treba oprezno primjenjivati kod bolesnika s poznatim smetnjama provođenja, teškom srčanom bolesti (npr. preboljeli infarkt miokarda ili zatajenje srca), u starijih bolesnika ili kada se lakozamid koristi u kombinaciji s lijekovima za koje se zna da produljuju PR-interval.

U tih bolesnika treba razmotriti snimanje EKG-a prije povećanja doze lakozamida iznad 400 mg/dan i nakon što je lakozamid titriran do stanja dinamičke ravnoteže.

Tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet zabilježen je AV-blok drugog ili višeg stupnja. U placebom kontroliranim istraživanjima lakozamida u bolesnika s epilepsijom, fibrilacija ili undulacija atrija nisu zabilježene; međutim, oboje je zabilježeno u otvorenim istraživanjima epilepsije te tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike treba upozoriti na simptome AV-bloka drugog ili višeg stupnja (npr. usporen ili nepravilan puls, osjećaj ošamućenosti i nesvjestica) te na simptome fibrilacije i undulacije atrija (npr. palpitacije, ubrzan ili nepravilan puls, nedostatak zraka). Bolesnike treba upozoriti da zatraže savjet liječnika ako se jave neki od navedenih simptoma.

Omaglica

Liječenje lakozamidom povezano je s pojavom omaglice, što može povećati pojavu slučajnog ozljeđivanja ili padanja. Stoga bolesnike treba savjetovati da budu oprezni dok se ne upoznaju s mogućim učincima tog lijeka (vidjeti dio 4.8).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Lakozamid treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika liječenih lijekovima za koje se zna da produljuju PR-interval (npr. karbamazepin, lamotrigin, eslikarbazepin, pregabalin) te kod bolesnika liječenih antiaritmicima I. skupine. Međutim, analiza podskupina nije pokazala povećan opseg produljenja PR-intervala kod bolesnika koji su u kliničkim istraživanjima istovremeno uzimali karbamazepin ili lamotrigin.

Podaci in vitro

Podaci općenito pokazuju da lakozamid ima mali interakcijski potencijal. Ispitivanja in vitro ukazuju da enzimi CYP1A2, 2B6 i 2C9 nisu inducirani te da CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 i 2E1 nisu inhibirani lakozamidom pri koncentracijama u plazmi dosegnutim tijekom kliničkih istraživanja.

Ispitivanje in vitro pokazalo je da se lakozamid ne prenosi P-glikoproteinom u crijevima. Podaci in vitro pokazuju da su CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 sposobni katalizirati stvaranje O-dezmetil metabolita.

Podaci in vivo

Lakozamid klinički značajno ne inhibira niti inducira CYP2C19 i CYP3A4. Lakozamid nije utjecao na

AUC midazolama (metabolizira ga CYP3A4, lakozamid primijenjen 200 mg dvaput na dan) no Cmax midazolama bio je blago povišen (30 %). Lakozamid nije utjecao na farmakokinetiku omeprazola (metabolizira ga CYP2C19 i 3A4, lakozamid dan 300 mg dvaput na dan).

Omeprazol (40 mg na dan), koji je inhibitor CYP2C19, nije prouzročio klinički značajnu promjenu

izloženosti lakozamidu. Stoga nije vjerojatno da će primjena umjerenog inhibitora CYP2C19 klinički značajno utjecati na sistemsku izloženost lakozamidu.

Preporučuje se oprez pri istovremenom liječenju snažnim inhibitorima CYP2C9 (npr. flukonazol) i CYP3A4 (npr. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromicin), koje može izazvati povećanu sistemsku izloženost lakozamidu. Takve interakcije nisu utvrđene iv vivo, ali su moguće temeljem podataka in vitro.

Jaki induktori enzima poput rifampicina ili gospine trave (Hypericum perforatum) mogu umjereno smanjiti sistemsku izloženost lakozamidu. Dakle, treba biti oprezan kod započinjanja ili prestanka liječenja tim induktorima enzima.

Antiepileptici

U istraživanjima interakcija lakozamid nije značajno utjecao na koncentracije karbamazepina i valproatne kiseline u plazmi. Karbamazepin i valproatna kiselina nisu utjecali na koncentracije lakozamida u plazmi. Populacijskom farmakokinetičkom analizom procijenjeno je da je istovremenom primjenom s drugim antiepilepticima koji induciraju enzime (karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, u različitim dozama) smanjena ukupna sistemska izloženost lakozamidu za 25 %.

Oralni kontraceptivi

U istraživanju interakcija nije bilo klinički značajne interakcije između lakozamida i oralnih kontraceptiva etinilestradiola i levonorgestrela. Istovremena primjena lijekova nije utjecala na koncentracije progesterona.

Drugo

Istraživanja interakcija pokazala su da lakozamid nije imao utjecaja na farmakokinetiku digoksina.

Nije bilo klinički značajne interakcije između lakozamida i metformina.

Istovremena primjena varfarina i lakozamida ne rezultira klinički značajnom promjenom u farmakokinetici i farmakodinamici varfarina.

Iako nema dostupnih farmakokinetičkih podataka o interakcijama lakozamida i alkohola, ne može se isključiti farmakodinamički učinak.

Manje od 15 % lakozamida se veže na proteine. Stoga se klinički značajne interakcije s drugim lijekovima zbog kompetitivnog vezanja za proteine smatraju malo vjerojatne.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Rizik povezan s epilepsijom i antiepileptici općenito

Kod svih antiepileptika pokazalo se da se kod potomstva majki liječenih zbog epilepsije rizik od nastanka malformacija dvostruko ili trostruko povećava u usporedbi s očekivanom incidencijom u općoj populaciji od oko 3 %. U liječenoj populaciji zabilježeno je povećanje malformacija pri politerapiji, međutim nije jasno u kojoj su mjeri odgovorni liječenje i/ili bolest.

Štoviše, učinkovitu antiepileptičku terapiju ne smije se prekidati jer pogoršanje bolesti šteti i majci i fetusu.

Rizik povezan s lakozamidom

Nema odgovarajućih podataka o primjeni lakozamida kod trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakve teratogene učinke kod štakora ili zečeva, ali je zabilježena embriotoksičnost kod štakora i zečeva kod doza toksičnih za majke (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Lakozamid ne bi trebalo koristiti u trudnoći osim ako nije nužno potreban (ako korist za majku značajno nadilazi potencijalni rizik za fetus). Ako žena odluči zatrudnjeti, primjenu tog lijeka treba pažljivo procijeniti.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se lakozamid u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se lakozamid izlučuje u mlijeko. Zbog mjera opreza tijekom liječenja lakozamidom dojenje treba

prekinuti.

Plodnost

U ženki i mužjaka štakora nisu primijećene nuspojave povezane s plodnošću ili reprodukcijuom pri dozama koje uzrokuju plazmatsku izloženost (AUC) do približno 2 puta veće od plazmatske AUC pri najvišoj preporučenoj dozi u ljudi.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lakozamid malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Liječenje lakozamidom povezano je s omaglicom ili zamućenim vidom.

U skladu s tim bolesnike treba savjetovati da ne upravljaju vozilima ili drugim potencijalno opasnim strojevima dok se ne upoznaju s učincima lakozamida na njihovu sposobnost obavljanja takvih aktivnosti.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Na temelju analize udruženih placebom kontroliranih kliničkih istraživanja u dodatnoj terapiji u 1308 bolesnika s parcijalnim napadajima, ukupno 61,9 % bolesnika koji su randomizirani na lakozamid i 35,2 % bolesnika koji su randomizirani na placebo prijavilo je barem jednu nuspojavu. Najčešće prijavljivane nuspojave (≥ 10 %) tijekom liječenja lakozamidom bile su omaglica, glavobolja, mučnina i diplopija. Njihov intenzitet obično je bio blag do umjeren. Neke su ovisile o dozi i mogle su biti ublažene smanjenjem doze. Incidencija i težina nuspojava središnjeg živčanog sustava (SŽS) i gastrointestinalnog (GI) sustava obično su se smanjivale tijekom vremena.

U svim navedenim kontroliranim ispitivanjima, stopa prekidanja liječenja zbog nuspojava bila je 12,2 % kod bolesnika randomiziranih na lakozamid i 1,6 % kod bolesnika randomiziranih na placebo.

Omaglica je bila najčešća nuspojava zbog koje su bolesnici prekidali liječenje lakozamidom. Incidencija nuspojava SŽS-a kao što je omaglica može biti pojačana nakon udarne doze.

Na osnovi analize podataka iz kliničkog ispitivanja neinferiornosti monoterapije u kojem se lakozamid uspoređivao s karbamazepinom s kontroliranim oslobađanjem (engl. controlled release, CR), najčešće prijavljene nuspojave (≥ 10%) za lakozamid bile su glavobolja i omaglica. Za bolesnike liječene lakozamidom stopa prekida liječenja zbog nuspojava bila je 10,6 %, a za bolesnike liječene karbamazepinom CR 15,6%.

Tablični popis nuspojava

U donjoj tablici prikazana je učestalost nuspojava prijavljenih u kliničkim istraživanjima i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

organskih sustava

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

 

 

Agranulocitoza(1)

limfnog sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

Preosjetljivost na

Reakcija na lijek

imunološkog sustava

 

 

lijek(1)

uz eozinofiliju i

 

 

 

 

sustavne

 

 

 

 

simptome

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Psihijatrijski

 

Depresija

Agresija(1)

 

poremećaji

 

Konfuzno stanje

Agitacija(1)

 

 

 

Nesanica(1)

Euforično

 

 

 

 

raspoloženje(1)

 

 

 

 

Psihotični

 

 

 

 

poremećaj(1)

 

 

 

 

Pokušaj

 

 

 

 

samoubojstva(1)

 

 

 

 

Suicidalne ideacije(1)

 

 

 

 

Halucinacije(1)

 

Poremećaji živčanog

Omaglica

Poremećaji ravnoteže

Sinkopa(2)

 

sustava

Glavobolja

Smetnje koordinacije

 

 

 

 

Oštećenje pamćenja

 

 

 

 

Kognitivni poremećaj

 

 

 

 

Somnolencija

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nistagmus

 

 

 

 

Hipoestezija

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Poremećaj pažnje

 

 

 

 

Parestezija

 

 

Poremećaji oka

Diplopija

Zamućen vid

 

 

Poremećaji uha i

 

Vrtoglavica

 

 

labirinta

 

Tinitus

 

 

Srčani poremećaji

 

 

Atrioventrikularni

 

 

 

 

blok(1,2)

 

 

 

 

Bradikardija(1,2)

 

 

 

 

Fibrilacija atrija(1,2)

 

 

 

 

Undulacija atrija(1,2)

 

Poremećaji

Mučnina

Povraćanje

 

 

probavnog sustava

 

Konstipacija

 

 

 

 

Nadutost

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Suha usta

 

 

 

 

Proljev

 

 

Poremećaji jetre i

 

 

Promijenjeni nalazi

 

žuči

 

 

jetrene funkcije(2)

 

 

 

 

Povišene

 

 

 

 

vrijednosti jetrenih

 

 

 

 

enzima

 

 

 

 

(> 2x GGN)(1)

 

Poremećaji kože i

 

Pruritis

Angioedem(1)

Stevens-

potkožnog tkiva

 

Osip(1)

Urtikarija(1)

Johnsonov

 

 

 

 

sindrom(1)

 

 

 

 

Toksična

 

 

 

 

epidermalna

 

 

 

 

nekroliza(1)

Poremećaji mišićno-

 

Mišićni grčevi

 

 

koštanog sustava i

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

Opći poremećaji i

 

Poremećaji hodanja

 

 

reakcije na mjestu

 

Astenija

 

 

primjene

 

Umor

 

 

 

 

Razdražljivost

 

 

 

 

Osjećaj opijenosti

 

 

Ozljede, trovanja i

 

Pad

 

 

proceduralne

 

Laceracije kože

 

 

komplikacije

Kontuzija

(1)Nuspojave prijavljene u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet.

(2)Vidjeti Opis izdvojenih nuspojava.

Opis izdvojenih nuspojava

Primjena lakozamida povezana je s pojavom produljenja PR-intervala koje je ovisno dozi. Mogu se javiti nuspojave povezane s produljenjem PR-intervala (npr. atrioventrikularni blok, sinkopa, bradikardija).

U dodatnim kliničkim istraživanjima u bolesnika s epilepsijom stopa incidencije prijavljenih AV- blokova prvog stupnja manje je česta te iznosi 0,7%, 0%, 0,5% za lakozamid u dozi od 200 mg, 400 mg, 600 mg odnosno 0% za placebo. U tim ispitivanjima nije zabilježena pojava AV-bloka drugog ili višeg stupnja. Međutim, slučajevi pojave AV-bloka drugog ili trećeg stupnja povezani s liječenjem lakozamidom zabilježeni su tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet. U

kliničkom ispitivanju monoterapije u kojem je lakozamid uspoređivan s karbamazepinom CR stupanj produljenja PR intervala bio je usporediv između lakozamida i karbamazepina.

Stopa incidencije sinkope zabilježena u združenim kliničkim ispitivanjima dodatne terapije manje je

česta i nije se razlikovala između bolesnika s epilepsijom (n = 944) koji su liječeni lakozamidom

(0,1%) i bolesnika s epilepsijom (n = 364) koji su dobivali placebo (0,3%). U kliničkom ispitivanju monoterapije u kojem je lakozamid uspoređivan s karbamazepinom CR, sinkopa je zabilježena u 7/444 (1,6 %) bolesnika liječenih lakozamidom i u 1/442 (0,2 %) bolesnika liječenih karbamazepinom

CR.

Fibrilacija ili undulacija atrija nisu zabilježene u kratkoročnim kliničkim istraživanjima; međutim oboje je zabilježeno u otvorenim istraživanjima epilepsije te tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet.

Laboratorijska odstupanja

Poremećaji u testovima jetrene funkcije uočeni su tijekom kontroliranih istraživanja s lakozamidom u odraslih bolesnika s parcijalnim napadajima koji su istovremeno uzimali 1 do 3 antiepileptička lijeka. Povišene vrijednosti ALT-a do ≥ 3 x od gornje granice normale (GGN) zabilježene su u 0,7 % (7/935) bolesnika koji su uzimali Vimpat i u 0 % (0/356) bolesnika koji su uzimali placebo.

Multiorganske reakcije preosjetljivosti

Multiorganske reakcije preosjetljivosti (također poznate kao reakcija na lijek s eozinofilijom i sustavnim simptomima, DRESS) zabilježene su u bolesnika koji su liječeni nekim antiepilepticima. Te reakcije imaju različite kliničke slike, no u pravilu se očituju vrućicom i osipom i mogu biti povezane sa zahvaćenošću različitih organskih sustava. Ako se sumnja na multiorgansku reakciju preosjetljivosti, primjenu lakozamida treba prekinuti.

Pedijatrijska populacija

Očekuje se da je učestalost, vrsta i težina nuspojava u adolescenata i djece u dobi od 16 – 18 godina ista kao i u odraslih. Sigurnost primjene lakozamida u djece mlađe od 16 godina nije još utvrđena.

Nema dostupnih podataka.

Starija populacija

U ispitivanju monoterapije u kojem je lakozamid uspoređivan s karbamazepinom CR, čini se da su vrste nuspojava povezane s lakozamidom u starijih bolesnika (≥ 65 godina starosti) bile slične onima opaženim kod bolesnika mlađih od 65 godina. Međutim, zabilježena je veća incidencija (≥ 5 % razlike) padova, proljeva i tremora u starijih bolesnika u odnosu na mlađe odrasle bolesnike. Najčešća nuspojava povezana sa srcem zabilježena u starijih u odnosu na mlađu populaciju bila je AV blok prvog stupnja. Kod primjene lakozamida on je prijavljen u 4,8% (3/62) starijih bolesnika naspram

1,6% (6/382) u mlađih odraslih bolesnika. Stopa prekida liječenja zbog nuspojava zabilježenih s lakozamidom bila je 21,0% (13/62) u starijih bolesnika naspram 9,2% (35/382) u mlađih odraslih bolesnika. Te razlike između starijih i mlađih bolesnika bile su slične onima u skupini s aktivnim usporednim lijekom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi

Simptomi uočeni nakon slučajnog ili namjernog predoziranja lakozamidom prvenstveno su povezani sa SŽS-om i gastrointestinalnim sustavom.

Vrste nuspojava koje su se javile kod bolesnika izloženih dozama iznad 400 mg pa sve do 800 mg nisu bile klinički različite od onih u bolesnika koji su primjenjivali preporučene doze lakozamida.

Reakcije prijavljene nakon uzimanja doza većih od 800 mg su omaglica, mučnina, povraćanje, napadaji (generalizirani toničko-klonički napadaji, status epilepticus). Također su opaženi poremećaji srčane provodljivosti, šok i koma. Prijavljeni su smrtni ishodi kod bolesnika nakon akutnog jednokratnog predoziranja uzimanjem nekoliko grama lakozamida.

Zbrinjavanje

Za predoziranje lakozamidom nema specifičnog antidota. Liječenje predoziranja lakozamidom treba uključivati opće potporne mjere i u slučaju potrebe može uključivati hemodijalizu (vidjeti dio 5.2).

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, ostali antiepileptici, ATK oznaka: N03AX18

Mehanizam djelovanja

Djelatna tvar, lakozamid (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropionamid) funkcionalna je aminokiselina.

Točan mehanizam kojim lakozamid iskazuje svoj antiepileptički učinak kod ljudi još uvijek nije potpuno pojašnjen. Elektrofiziološka ispitivanja in vitro pokazala su da lakozamid selektivno poboljšava sporu inaktivaciju natrijskih kanala reguliranih naponom, rezultat čega je stabilizacija hiperekscitabilnih membrana neurona.

Farmakodinamički učinci

Lakozamid je pokazao zaštitni učinak protiv napadaja u širokom rasponu animalnih modela parcijalnih i primarno generaliziranih konvulzija te odgođenog izbijanja iz epileptičkog žarišta.

Neklinički pokusi pokazali su da lakozamid u kombinaciji s levetiracetamom, karbamazepinom, fenitoinom, valproatom, lamotriginom, topiramatom ili gabapentinom ima sinergističke ili aditivne antikonvulzivne učinke.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Monoterapija

Djelotvornost lakozamida kao monoterapije ustanovljena je u dvostruko slijepom ispitivanju neinferiornosti na paralelnim skupinama u usporedbi s karbamazepinom CR u 886 bolesnika u dobi od 16 godina ili starijih s novo ili nedavno dijagnosticiranom epilepsijom. Bolesnici su morali imati spontane parcijalne napadaje sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje. Bolesnici su bili randomizirani na karbamazepin CR ili lakozamid, u obliku tableta, u omjeru 1:1. Doziranje je bilo temeljeno na odgovoru na dozu i u rasponu od 400 do 1200 mg/dan za karbamazepin CR i od 200 do 600 mg/dan za lakozamid. Liječenje je trajalo do 121 tjedna, ovisno o odgovoru.

Procijenjene stope bolesnika sa 6-mjesečnim razdobljem bez napadaja bile su 89,8% za bolesnike liječene lakozamidom i 91,1% za bolesnike liječene karbamazepinom CR koristeći analizu po Kaplan- Meierovoj metodi. Prilagođena apsolutna razlika između liječenja bila je –1,3 % (95% CI: –5,5, 2,8).

Procjene stopa bolesnika s 12-mjesečnim razdobljem bez napadaja po Kaplan-Meierovoj metodi bile su 77,8 % za bolesnike liječene lakozamidom i 82,7 % za bolesnike liječene karbamazepinom CR. Stope bolesnika sa 6-mjesečnim razdobljem bez napadaja u starijih bolesnika u dobi od 65 godina i više (62 bolesnika liječena lakozamidom, 57 bolesnika liječenih karbamazepinom CR) bile su slične između obje liječene skupine. Stope su također bile slične onima utvrđenim u cjelokupnoj populaciji. U starijoj populaciji, doza održavanja lakozamida bila je 200 mg/dan u 55 bolesnika (88,7%), 400 mg/dan u 6 bolesnika (9,7%) i doza je u jednog bolesnika (1,6 %) bila povećana na više od 400 mg/dan.

Prijelaz na monoterapiju

Djelotvornost i sigurnost lakozamida kod prijelaza na monoterapiju ocjenjivane su u povijesno kontroliranom, multicentričnom, dvostruko slijepom, randomiziranom ispitivanju. U tom je ispitivanju 425 bolesnika u dobi od 16 do 70 godina s nekontroliranim parcijalnim napadajima, koji su uzimali stabilne doze od 1 ili 2 antiepileptika dostupna na tržištu, randomizirano na prijelaz na monoterapiju lakozamidom (400 mg/dan ili 300 mg/dan u omjeru 3 : 1). Kod liječenih bolesnika koji su završili s titracijom i započeli s ukidanjem drugih antiepileptika (284, odnosno 99), monoterapija je održana u 71,5 % odnosno 70,7 % bolesnika za 57-105 dana (medijan 71 dan), preko ciljanog razdoblja promatranja od 70 dana.

Dodatna terapija

Djelotvornost lakozamida kao dodatne terapije u preporučenim dozama (200 mg/dan, 400 mg/dan) ustanovljena je u 3 multicentrična, randomizirana, placebom kontrolirana klinička ispitivanja u razdoblju održavanja od 12 tjedana. Lakozamid se u dozi od 600 mg/dan također pokazao djelotvornim u kontroliranim istraživanjima dodatne terapije, iako je djelotvornost bila slična onoj pri dozi od 400 mg/dan i bolesnici su teže podnosili tu dozu zbog nuspojava SŽS-a i gastrointestinalnog trakta. Stoga se doza od 600 mg/dan ne preporučuje. Maksimalna je preporučena doza 400 mg/dan. Cilj tih istraživanja bio je ocjenjivati djelotvornost i sigurnost istovremene primjene lakozamida s 1–3 antiepileptika u bolesnika s nekontroliranim parcijalnim napadajima sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje. Istraživanja su uključivala 1308 bolesnika koji su prosječno 23 godine bolovali od parcijalnih napadaja. Ukupni udio ispitanika s 50 % smanjenom frekvencijom parcijalnih napadaja bio je 23 % u skupini s placebom, 34 % u skupini s lakozamidom 200 mg/dan i 40 % u skupini s lakozamidom 400 mg/dan.

Farmakokinetika i sigurnost jednokratne udarne doze i.v. lakozamida utvrđena je u multicentričnom otvorenom ispitivanju dizajniranom za ocjenu sigurnosti i podnošljivosti brzog uvođenja lakozamida koristeći jednokratnu i.v. udarnu dozu (koja uključuje 200 mg) nakon koje slijedi oralno doziranje dvaput dnevno (ekvivalentno i.v. dozi) kao dodatna terapija u odraslih ispitanika u dobi od 16 do 60 godina s parcijalnim napadajima.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Lakozamid se brzo i u potpunosti apsorbira nakon peroralne primjene. Bioraspoloživost lakozamida nakon peroralne primjene je otprilike 100 %. Koncentracija nepromijenjenog lakozamida u plazmi nakon peroralne primjene brzo raste i dostiže Cmax oko 0,5 do 4 sata nakon doziranja. Vimpat tablete i oralni sirup su bioekvivalentni. Hrana ne utječe na brzinu i opseg apsorpcije.

Distribucija

Volumen distribucije otprilike je 0,6 l/kg. Na proteine plazme se veže manje od 15 % lakozamida.

Biotransformacija

95 % doze izlučuje se mokraćom u nepromijenjenom obliku i u obliku metabolita. Metabolizam lakozamida nije u potpunosti pojašnjen.

Glavninu sastojaka izlučenih mokraćom čine nepromijenjen lakozamid (otprilike 40 % doze) i njegov O-dezmetilni metabolit manje od 30 %.

Polarna frakcija za koju se pretpostavlja da pripada derivatima serina bila je zastupljena s oko 20 % u

mokraći, ali je u plazmi pojedinih ispitanika nađena samo u vrlo malim količinama (0–2 %). U mokraći su nađene male količine (0,5-2 %) drugih metabolita.

Podaci in vitro pokazuju da su CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 sposobni katalizirati stvaranje O- dezmetilnog metabolita, ali glavni izoenzim koji u tome sudjeluje nije potvrđen in vivo. Nije uočena klinički značajna razlika u izloženosti lakozamidu uspoređujući njegovu farmakokinetiku u ispitanika s brzim metabolizmom (s funkcionalnim CYP2C19) i u ispitanika sa sporim metabolizmom (s manjkom funkcionalnog CYP2C19). Osim toga interakcijsko istraživanje s omeprazolom (inhibitor

CYP2C19) nije pokazalo klinički značajne promjene u koncentraciji lakozamida u plazmi što ukazuje na malu važnost tog puta. Koncentracija O-dezmetil lakozamida u plazmi iznosi oko 15 % koncentracije lakozamida u plazmi. Taj glavni metabolit nema poznatu farmakološku aktivnost.

Eliminacija

Lakozamid se primarno eliminira iz sistemske cirkulacije putem bubrega i biotransformacijom. Nakon peroralne i intravenske primjene radioaktivno označenog lakozamida u mokraći je nađeno oko 95 % primijenjene radioaktivnosti, a u fecesu manje od 0,5 %. Poluvrijeme eliminacije nepromijenjenog lijeka je oko 13 sati. Farmakokinetika je proporcionalna dozi i konstantna tijekom vremena s malim varijacijama kod svakog ispitanika i među njima. 3 dana nakon doziranja dvaput dnevno postiže se stanje dinamičke ravnoteže koncentracije u plazmi. Koncentracija u plazmi raste s faktorom akumulacije od oko 2.

Postizanje koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže kod jednokratne udarne doze od 200 mg usporedivo je s koncentracijama kod peroralne primjene100 mg dvaput dnevno.

Farmakokinetika kod posebnih skupina bolesnika

Spol

Klinička istraživanja pokazuju da spol nema klinički značajan utjecaj na koncentracije lakozamida u plazmi.

Oštećenje bubrega

AUC lakozamida bio je, u usporedbi sa zdravim ispitanicima, povećan za oko 30 % u bolesnika sa blagim i umjerenim bubrežnim oštećenjem te za 60 % u bolesnika s teškim bubrežnim oštećenjem i u bolesnika u terminalnom stadiju bubrežne bolesti koji zahtijevaju hemodijalizu, dok je Cmax bio nepromijenjen.

Lakozamid se učinkovito uklanja iz plazme hemodijalizom. Nakon 4-satne hemodijalize AUC lakozamida smanjio se za oko 50 %. Stoga se nakon hemodijalize preporučuje dodatna doza (vidjeti dio 4.2). Izloženost O-dezmetilnom metabolitu nekoliko je puta povećana kod bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem bubrega. Kod nehemodijaliziranih bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti razine su bile povećane i kontinuirano su rasle tijekom 24-satnog uzorkovanja. Nije poznato može li povećana izloženost metabolitu kod ispitanika u završnom stadiju bubrežne bolesti uzrokovati povećanje nuspojava, no nije utvrđena farmakološka aktivnost metabolita.

Oštećenje jetre

Ispitanici s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh B) imali su veće koncentracije lakozamida u

plazmi (oko 50 % veći AUCnorm). Veća izloženost kod ispitanika bila je djelomično zbog smanjene bubrežne funkcije. Procijenjeno je da smanjenje nebubrežnog klirensa kod bolesnika u ispitivanju

povećava AUC lakozamida za 20 %. Farmakokinetika lakozamida kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre nije ispitana (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe (iznad 65 godina života)

U ispitivanju sa starijim muškarcima i ženama, uključujući 4 bolesnika starija od 75 godina života,

AUC je bio veći za oko 30, odnosno 50 % nego kod mladih muškaraca. To je dijelom povezano s manjom tjelesnom težinom. Normalizirana razlika prema tjelesnoj težini bila je 26 odnosno 23 %.

Povećanje varijabilnosti u izloženosti također je uočeno. Bubrežni klirens lakozamida bio je neznatno snižen kod starijih ispitanika u tom ispitivanju.

Opće smanjenje doze smatra se nepotrebnim osim ako nije indicirano zbog smanjene bubrežne

funkcije (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U ispitivanjima toksičnosti koncentracije lakozamida u plazmi bile su slične ili samo neznatno veće od onih uočenih kod bolesnika, što predstavlja male granice izloženosti kod ljudi ili ih uopće nema.

U ispitivanju sigurnosne farmakologije u kojem je lakozamid primijenjen intravenski anesteziranim psima primijećeno je prolazno produljenje PR-intervala i proširenje QRS-kompleksa te sniženje krvnog tlaka, najvjerojatnije zbog kardiodepresivnog učinka. Te prolazne promjene javljale su se kod istog raspona koncentracija kao i nakon maksimalno preporučenog kliničkog doziranja. Nakon intravenskih doza od 15 do 60 mg/kg anesteziranim psima i makaki majmunima primijećeni su usporeno provođenje impulsa kroz atrij i ventrikul te atrioventrikularni blok i atrioventrikularna disocijacija.

U ispitivanjima toksičnosti ponavljanih doza primijećene su blage reverzibilne promjene jetre kod štakora nakon izloženosti tri puta veće od kliničke izloženosti. Promjene su obuhvaćale povećanu masu organa, hipertrofiju hepatocita, povišene koncentracije jetrenih enzima u serumu te povišen ukupni kolesterol i trigliceride. Osim hipertrofije hepatocita nisu nađene druge histopatološke promjene.

U ispitivanjima reproduktivne i razvojne toksičnosti na glodavcima i kunićima nisu primijećeni teratogeni učinci, ali je primijećeno povećanje broja mrtvorođenih mladunaca i broja smrti u peripartalnom razdoblju te lagano smanjenje veličine živog legla i smanjenje tjelesne težine mladunaca kod izloženosti ženki toksičnim dozama za štakore, a koje odgovaraju razinama sistemske izloženosti sličnim očekivanoj kliničkoj izloženosti. S obzirom na to da izloženost višim vrijednostima nije moglo biti ispitano na životinjama zbog toksičnosti za majku, nema dovoljno podataka koji bi okarakterizirali potpuni embriofetotoksični i teratogeni potencijal lakozamida.

Ispitivanja na štakorima pokazala su da lakozamid i/ili njegovi metaboliti lako prelaze placentalnu barijeru.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična hidroksipropilceluloza

hidroksipropilceluloza (djelomično supstituirana) silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

krospovidon (poliplasdon XL-10 farmaceutske čistoće) magnezijev stearat

Ovojnica tablete poli(vinilni alkohol) polietilenglikol 3350 talk

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, crni (E172)

indigo karmin aluminium lake (E132)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

5 godina.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Pakiranja od 14, 28, 56 i 168 filmom obloženih tableta u PVC/PVDC blisteru, zatvorenom aluminijskom folijom.

Pakiranja od 14 x 1 i 56 x 1 filmom obloženih tableta u PVC/PVDC perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze, zatvorenim aluminijskom folijom.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/470/001-003

EU/1/08/470/020

EU/1/08/470/024

EU/1/08/470/025

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 29. kolovoza 2008.

Datum posljednje obnove: 31. srpnja 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Vimpat 100 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 100 mg lakozamida.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

Tamnožute, ovalne filmom obložene tablete s utisnutim 'SP' na jednoj strani i '100' na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Vimpat je indiciran kao monoterapija i dodatna terapija u liječenju parcijalnih napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje kod odraslih i adolescentnih (16-18 godina) bolesnika s epilepsijom.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Lakozamid se mora uzimati dvaput na dan (obično jedanput ujutro i jedanput navečer).

Lakozamid se može uzimati s hranom ili bez nje.

Monoterapija

Preporučena početna doza je 50 mg dvaput na dan, koju nakon tjedan dana treba povećati na početnu terapijsku dozu od 100 mg dvaput na dan.

Terapija lakozamidom također se može započeti s dozom od 100 mg dvaput na dan na temelju ocjene liječnika za potrebnim smanjenjem napadaja u odnosu na potencijalne nuspojave.

Ovisno o odgovoru i podnošljivosti, doza održavanja se svakih tjedan dana može dalje povećavati za

50 mg dvaput na dan (100 mg/dan) do maksimalne preporučene dnevne doze održavanja od 300 mg dvaput na dan (600 mg/dan).

U bolesnika koji su dosegli dozu veću od 400 mg/dan i koji trebaju dodatni antiepileptik, treba slijediti preporučeno doziranje kod dodatne terapije.

Dodatna terapija

Preporučena početna doza je 50 mg dvaput na dan, koju nakon tjedan dana treba povećati na početnu terapijsku dozu od 100 mg dvaput na dan.

Ovisno o odgovoru i podnošljivosti, doza održavanja se svakih tjedan dana može dalje povećavati za

50 mg dvaput na dan (100 mg/dan) do maksimalne preporučene dnevne doze od 400 mg (200 mg dvaput na dan).

Započinjanje liječenja lakozamidom udarnom dozom

Liječenje lakozamidom može se također započeti pojedinačnom udarnom dozom od 200 mg, nakon čega otprilike nakon 12 sati slijedi režim doze održavanja od 100 mg dvaput na dan (200 mg/dan). Daljnje prilagodbe doziranja treba provesti ovisno o individualnom odgovoru i podnošljivosti kao što je gore opisano. Udarnom dozom može se započeti u bolesnika u situacijama kada liječnik odredi da je potrebno brzo postizanje koncentracija lakozamida u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže i

terapijskog učinka. Treba je primijeniti pod liječničkim nadzorom uzimajući u obzir potencijal za povećanu incidenciju nuspojava središnjeg živčanog sustava (vidjeti dio 4.8). Primjena udarne doze nije bila ispitivana u akutnim stanjima kao što je epileptički status (status epilepticus).

Prekid liječenja

Sukladno trenutačnoj kliničkoj praksi, ako treba prekinuti primjenu lakozamida, preporučeno je postupno ukidanje lijeka (npr. smanjivati dnevnu dozu za 200 mg/tjedan).

Posebne populacije

Starije osobe (iznad 65 godina života)

Kod starijih bolesnika ne treba smanjivati dozu. Kod starijih bolesnika treba uzeti u obzir smanjenje bubrežnog klirensa povezanog s godinama i povećanje razina AUC-a (vidjeti sljedeći odlomak „oštećenje bubrega“ i dio 5.2). Postoje ograničeni klinički podaci u starijih bolesnika s epilepsijom, osobito kod doza većih od 400 mg/dan (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).

Oštećenje bubrega

Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega ne treba prilagođavati dozu (CLCR >

30 ml/min). Kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega može se razmotriti mogućnost udarne doze od 200 mg, ali daljnju titraciju doze (>200 mg dnevno) treba provoditi s oprezom.

Kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CLCR ≤ 30 ml/min) i kod bolesnika s terminalnim stadijem bubrežne bolesti preporučuje se maksimalna doza održavanja od 250 mg/dan. Kod tih bolesnika titraciju doze mora se provesti s oprezom. Ako je indicirana udarna doza, treba koristiti inicijalnu dozu od 100 mg nakon koje slijedi režim doziranja od 50 mg dvaput dnevno u prvom tjednu.

Kod bolesnika na hemodijalizi preporučuje se dodatna doza od maksimalno 50 % razdijeljene dnevne doze lijeka neposredno nakon hemodijalize. Liječenje bolesnika s terminalnim stadijem bubrežne bolesti zahtijeva oprez zbog nedovoljnog kliničkog iskustva i zbog nakupljanja metabolita (bez poznate farmakološke aktivnosti).

Oštećenje jetre

Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre preporučuje se maksimalna doza od 300 mg/dan.

Titriranje doze kod tih bolesnika mora se obaviti s oprezom uzimajući u obzir moguće istovremeno oštećenje bubrega. Može se razmotriti udarna doza od 200 mg, ali daljnju titraciju doze (>200 mg dnevno) treba provoditi s oprezom. Farmakokinetika lakozamida nije ispitana kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2). Kod bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije lakozamid treba primjenjivati samo kada se predviđa da očekivana korist od liječenja nadilazi moguće rizike. Možda će biti potrebna prilagodba doze uz pažljivo praćenje aktivnosti bolesti i mogućih nuspojava kod bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lakozamida u djece mlađe od 16 godina nijejoš utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lakozamid filmom obložene tablete namijenjene su peroralnoj primjeni. Lakozamid se može uzeti sa ili bez hrane.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Poznati atrioventrikularni (AV) blok drugog ili trećeg stupnja.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Suicidalne ideacije i ponašanje

Suicidalne ideacije i ponašanje prijavljeni su u bolesnika liječenih antiepilepticima u nekoliko indikacija. Metaanaliza randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptika također je pokazala blago povećan rizik od suicidalnih ideacija i ponašanja. Mehanizam tog rizika nije poznat, a dostupni podaci ne isključuju mogućnost postojanja povećanog rizika za lakozamid.

Stoga treba nadzirati bolesnike kako bi se uočili znakovi suicidalnih ideacija i ponašanja i treba razmotriti odgovarajuće liječenje. Bolesnike (i njegovatelje bolesnika) treba upozoriti da potraže liječnički savjet ako se pojave znakovi suicidalnih ideacija ili ponašanja (vidjeti dio 4.8).

Srčani ritam i provodljivost

U kliničkim ispitivanjima pri liječenju lakozamidom uočeno je produljenje PR-intervala, ovisno o dozi. Lakozamid treba oprezno primjenjivati kod bolesnika s poznatim smetnjama provođenja, teškom srčanom bolesti (npr. preboljeli infarkt miokarda ili zatajenje srca), u starijih bolesnika ili kada se lakozamid koristi u kombinaciji s lijekovima za koje se zna da produljuju PR-interval.

U tih bolesnika treba razmotriti snimanje EKG-a prije povećanja doze lakozamida iznad 400 mg/dan i nakon što je lakozamid titriran do stanja dinamičke ravnoteže.

Tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet zabilježen je AV-blok drugog ili višeg stupnja. U placebom kontroliranim istraživanjima lakozamida u bolesnika s epilepsijom, fibrilacija ili undulacija atrija nisu zabilježene; međutim, oboje je zabilježeno u otvorenim istraživanjima epilepsije te tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike treba upozoriti na simptome AV-bloka drugog ili višeg stupnja (npr. usporen ili nepravilan puls, osjećaj ošamućenosti i nesvjestica) te na simptome fibrilacije i undulacije atrija (npr. palpitacije, ubrzan ili nepravilan puls, nedostatak zraka). Bolesnike treba upozoriti da zatraže savjet liječnika ako se jave neki od navedenih simptoma.

Omaglica

Liječenje lakozamidom povezano je s pojavom omaglice, što može povećati pojavu slučajnog ozljeđivanja ili padanja. Stoga bolesnike treba savjetovati da budu oprezni dok se ne upoznaju s mogućim učincima tog lijeka (vidjeti dio 4.8).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Lakozamid treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika liječenih lijekovima za koje se zna da produljuju PR-interval (npr. karbamazepin, lamotrigin, eslikarbazepin, pregabalin) te kod bolesnika liječenih antiaritmicima I. skupine. Međutim, analiza podskupina nije pokazala povećan opseg produljenja PR-intervala kod bolesnika koji su u kliničkim istraživanjima istovremeno uzimali karbamazepin ili lamotrigin.

Podaci in vitro

Podaci općenito pokazuju da lakozamid ima mali interakcijski potencijal. Ispitivanja in vitro ukazuju da enzimi CYP1A2, 2B6 i 2C9 nisu inducirani te da CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 i 2E1 nisu inhibirani lakozamidom pri koncentracijama u plazmi dosegnutim tijekom kliničkih istraživanja.

Ispitivanje in vitro pokazalo je da se lakozamid ne prenosi P-glikoproteinom u crijevima. Podaci in vitro pokazuju da su CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 sposobni katalizirati stvaranje O-dezmetil metabolita.

Podaci in vivo

Lakozamid klinički značajno ne inhibira niti inducira CYP2C19 i CYP3A4. Lakozamid nije utjecao na

AUC midazolama (metabolizira ga CYP3A4, lakozamid primijenjen 200 mg dvaput na dan) no Cmax midazolama bio je blago povišen (30 %). Lakozamid nije utjecao na farmakokinetiku omeprazola (metabolizira ga CYP2C19 i 3A4, lakozamid dan 300 mg dvaput na dan).

Omeprazol (40 mg na dan), koji je inhibitor CYP2C19, nije prouzročio klinički značajnu promjenu izloženosti lakozamidu. Stoga nije vjerojatno da će primjena umjerenog inhibitora CYP2C19 klinički značajno utjecati na sistemsku izloženost lakozamidu.

Preporučuje se oprez pri istovremenom liječenju snažnim inhibitorima CYP2C9 (npr. flukonazol) i

CYP3A4 (npr. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromicin), koje može izazvati povećanu sistemsku izloženost lakozamidu. Takve interakcije nisu utvrđene iv vivo, ali su moguće temeljem podataka in vitro.

Jaki induktori enzima poput rifampicina ili gospine trave (Hypericum perforatum) mogu umjereno smanjiti sistemsku izloženost lakozamidu. Dakle, treba biti oprezan kod započinjanja ili prestanka liječenja tim induktorima enzima.

Antiepileptici

U istraživanjima interakcija lakozamid nije značajno utjecao na koncentracije karbamazepina i valproatne kiseline u plazmi. Karbamazepin i valproatna kiselina nisu utjecali na koncentracije lakozamida u plazmi. Populacijskom farmakokinetičkom analizom procijenjeno je da je istovremenom primjenom s drugim antiepilepticima koji induciraju enzime (karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, u različitim dozama) smanjena ukupna sistemska izloženost lakozamidu za 25 %.

Oralni kontraceptivi

U istraživanju interakcija nije bilo klinički značajne interakcije između lakozamida i oralnih kontraceptiva etinilestradiola i levonorgestrela. Istovremena primjena lijekova nije utjecala na koncentracije progesterona.

Drugo

Istraživanja interakcija pokazala su da lakozamid nije imao utjecaja na farmakokinetiku digoksina.

Nije bilo klinički značajne interakcije između lakozamida i metformina.

Istovremena primjena varfarina i lakozamida ne rezultira klinički značajnom promjenom u farmakokinetici i farmakodinamici varfarina.

Iako nema dostupnih farmakokinetičkih podataka o interakcijama lakozamida i alkohola, ne može se isključiti farmakodinamički učinak.

Manje od 15 % lakozamida se veže na proteine. Stoga se klinički značajne interakcije s drugim lijekovima zbog kompetitivnog vezanja za proteine smatraju malo vjerojatne.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Rizik povezan s epilepsijom i antiepileptici općenito

Kod svih antiepileptika pokazalo se da se kod potomstva majki liječenih zbog epilepsije rizik od nastanka malformacija dvostruko ili trostruko povećava u usporedbi s očekivanom incidencijom u općoj populaciji od oko 3 %. U liječenoj populaciji zabilježeno je povećanje malformacija pri politerapiji, međutim nije jasno u kojoj su mjeri odgovorni liječenje i/ili bolest.

Štoviše, učinkovitu antiepileptičku terapiju ne smije se prekidati jer pogoršanje bolesti šteti i majci i fetusu.

Rizik povezan s lakozamidom

Nema odgovarajućih podataka o primjeni lakozamida kod trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakve teratogene učinke kod štakora ili zečeva, ali je zabilježena embriotoksičnost kod štakora i zečeva kod doza toksičnih za majke (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Lakozamid ne bi trebalo koristiti u trudnoći osim ako nije nužno potreban (ako korist za majku značajno nadilazi potencijalni rizik za fetus). Ako žena odluči zatrudnjeti, primjenu tog lijeka treba pažljivo procijeniti.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se lakozamid u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se lakozamid izlučuje u mlijeko. Zbog mjera opreza tijekom liječenja lakozamidom dojenje treba prekinuti.

Plodnost

U ženki i mužjaka štakora nisu primijećene nuspojave povezane s plodnošću ili reprodukcijom pri dozama koje uzrokuju plazmatsku izloženost (AUC) do približno 2 puta veće od plazmatske AUC pri najvišoj preporučenoj dozi u ljudi.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lakozamid malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Liječenje lakozamidom povezano je s omaglicom ili zamućenim vidom.

U skladu s tim bolesnike treba savjetovati da ne upravljaju vozilima ili drugim potencijalno opasnim strojevima dok se ne upoznaju s učincima lakozamida na njihovu sposobnost obavljanja takvih aktivnosti.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Na temelju analize udruženih placebom kontroliranih kliničkih istraživanja u dodatnoj terapiji u 1308 bolesnika s parcijalnim napadajima, ukupno 61,9 % bolesnika koji su randomizirani na lakozamid i 35,2 % bolesnika koji su randomizirani na placebo prijavilo je barem jednu nuspojavu. Najčešće prijavljivane nuspojave (≥ 10 %) tijekom liječenja lakozamidom bile su omaglica, glavobolja, mučnina i diplopija. Njihov intenzitet obično je bio blag do umjeren. Neke su ovisile o dozi i mogle su biti ublažene smanjenjem doze. Incidencija i težina nuspojava središnjeg živčanog sustava (SŽS) i gastrointestinalnog (GI) sustava obično su se smanjivale tijekom vremena.

U svim navedenim kontroliranim ispitivanjima, stopa prekidanja liječenja zbog nuspojava bila je 12,2

% kod bolesnika randomiziranih na lakozamid i 1,6 % kod bolesnika randomiziranih na placebo.

Omaglica je bila najčešća nuspojava zbog koje su bolesnici prekidali liječenje lakozamidom. Incidencija nuspojava SŽS-a kao što je omaglica može biti pojačana nakon udarne doze.

Na osnovi analize podataka iz kliničkog ispitivanja neinferiornosti monoterapije u kojem se lakozamid uspoređivao s karbamazepinom s kontroliranim oslobađanjem (engl. controlled release, CR), najčešće prijavljene nuspojave (≥ 10%) za lakozamid bile su glavobolja i omaglica. Za bolesnike liječene lakozamidom stopa prekida liječenja zbog nuspojava bila je 10,6%, a za bolesnike liječene karbamazepinom CR 15,6%.

Tablični popis nuspojava

U donjoj tablici prikazana je učestalost nuspojava prijavljenih u kliničkim istraživanjima i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

organskih sustava

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

 

 

Agranulocitoza(1)

limfnog sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

Preosjetljivost na

Reakcija na lijek

imunološkog sustava

 

 

lijek(1)

uz eozinofiliju i

 

 

 

 

sustavne

 

 

 

 

simptome

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Psihijatrijski

 

Depresija

Agresija(1)

 

poremećaji

 

Konfuzno stanje

Agitacija(1)

 

 

 

Nesanica(1)

Euforično

 

 

 

 

raspoloženje(1)

 

 

 

 

Psihotični

 

 

 

 

poremećaj(1)

 

 

 

 

Pokušaj

 

 

 

 

samoubojstva(1)

 

 

 

 

Suicidalne

 

 

 

 

ideacije(1)

 

 

 

 

Halucinacije(1)

 

Poremećaji živčanog

Omaglica

Poremećaji ravnoteže

Sinkopa(2)

 

sustava

Glavobolja

Smetnje koordinacije

 

 

 

 

Oštećenje pamćenja

 

 

 

 

Kognitivni poremećaj

 

 

 

 

Somnolencija

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nistagmus

 

 

 

 

Hipoestezija

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Poremećaj pažnje

 

 

 

 

Parestezija

 

 

Poremećaji oka

Diplopija

Zamućen vid

 

 

Poremećaji uha i

 

Vrtoglavica

 

 

labirinta

 

Tinitus

 

 

Srčani poremećaji

 

 

Atrioventrikularni

 

 

 

 

blok(1,2)

 

 

 

 

Bradikardija(1,2)

 

 

 

 

Fibrilacija

 

 

 

 

atrija(1,2)

 

 

 

 

Undulacija

 

 

 

 

atrija(1,2)

 

Poremećaji

Mučnina

Povraćanje

 

 

probavnog sustava

 

Konstipacija

 

 

 

 

Nadutost

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Suha usta

 

 

 

 

Proljev

 

 

Poremećaji jetre i

 

 

Promijenjeni

 

žuči

 

 

nalazi jetrene

 

 

 

 

funkcije(2)

 

 

 

 

Povišene

 

 

 

 

vrijednosti

 

 

 

 

jetrenih enzima

 

 

 

 

(> 2x GGN)(1)

 

Poremećaji kože i

 

Pruritis

Angioedem(1)

Stevens-

potkožnog tkiva

 

Osip(1)

Urtikarija(1)

Johnsonov

 

 

 

 

sindrom(1)

 

 

 

 

Toksična

 

 

 

 

epidermalna

 

 

 

 

nekroliza(1)

Poremećaji mišićno-

 

Mišićni grčevi

 

 

koštanog sustava i

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

Opći poremećaji i

 

Poremećaji hodanja

 

 

reakcije na mjestu

 

Astenija

 

 

primjene

 

Umor

 

 

 

 

Razdražljivost

 

 

 

Osjećaj opijenosti

Ozljede, trovanja i

Pad

proceduralne

Laceracije kože

komplikacije

Kontuzija

(1)Nuspojave prijavljene u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet.

(2)Vidjeti Opis izdvojenih nuspojava.

Opis izdvojenih nuspojava

Primjena lakozamida povezana je s pojavom produljenja PR-intervala koje je ovisno dozi. Mogu se javiti nuspojave povezane s produljenjem PR-intervala (npr. atrioventrikularni blok, sinkopa, bradikardija).

U dodatnim kliničkim istraživanjima u bolesnika s epilepsijom stopa incidencije prijavljenih AV- blokova prvog stupnja manje je česta te iznosi 0,7%, 0%, 0,5% za lakozamid u dozi od 200 mg, 400 mg, 600 mg odnosno 0% za placebo. U tim ispitivanjima nije zabilježena pojava AV-bloka drugog ili višeg stupnja. Međutim, slučajevi pojave AV-bloka drugog ili trećeg stupnja povezani s liječenjem lakozamidom zabilježeni su tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet. U

kliničkom ispitivanju monoterapije u kojem je lakozamid uspoređivan s karbamazepinom CR, stupanj produljenja PR intervala bio je usporediv između lakozamida i karbamazepina.

Stopa incidencije sinkope zabilježena u združenim kliničkim ispitivanjima dodatne terapije manje je

česta i nije se razlikovala između bolesnika s epilepsijom (n = 944) koji su liječeni lakozamidom

(0,1%) i bolesnika s epilepsijom (n = 364) koji su dobivali placebo (0,3%). U kliničkom ispitivanju monoterapije u kojem je lakozamid uspoređivan s karbamazepinom CR, sinkopa je zabilježena u 7/444 (1,6 %) bolesnika liječenih lakozamidom i u 1/442 (0,2 %) bolesnika liječenih karbamazepinom CR.

Fibrilacija ili undulacija atrija nisu zabilježene u kratkoročnim kliničkim istraživanjima; međutim oboje je zabilježeno u otvorenim istraživanjima epilepsije te tijekom razoblja nakon stavljanja lijeka u promet.

Laboratorijska odstupanja

Poremećaji u testovima jetrene funkcije uočeni su tijekom kontroliranih istraživanja s lakozamidom u odraslih bolesnika s parcijalnim napadajima koji su istovremeno uzimali 1 do 3 antiepileptička lijeka.

Povišene vrijednosti ALT-a do ≥ 3 x od gornje granice normale (GGN) zabilježene su u 0,7 % (7/935) bolesnika koji su uzimali Vimpat i u 0 % (0/356) bolesnika koji su uzimali placebo.

Multiorganske reakcije preosjetljivosti

Multiorganske reakcije preosjetljivosti (također poznate kao reakcija na lijek s eozinofilijom i sustavnim simptomima, DRESS) zabilježene su u bolesnika koji su liječeni nekim antiepilepticima. Te reakcije imaju različite kliničke slike, no u pravilu se očituju vrućicom i osipom i mogu biti povezane sa zahvaćenošću različitih organskih sustava. Ako se sumnja na multiorgansku reakciju preosjetljivosti, primjenu lakozamida treba prekinuti.

Pedijatrijska populacija

Očekuje se da je učestalost, vrsta i težina nuspojava u adolescenata i djece u dobi od 16 – 18 godina ista kao i u odraslih. Sigurnost primjene lakozamida u djece mlađe od 16 godina nije još utvrđena.

Nema dostupnih podataka.

Starija populacija

U ispitivanju monoterapije u kojem je lakozamid uspoređivan s karbamazepinom CR, čini se da su vrste nuspojava povezane s lakozamidom u starijih bolesnika (≥ 65 godina starosti) bile slične onima opaženim kod bolesnika mlađih od 65 godina. Međutim, zabilježena je veća incidencija (≥ 5 % razlike) padova, proljeva i tremora u starijih bolesnika u odnosu na mlađe odrasle bolesnike. Najčešća nuspojava povezana sa srcem zabilježena u starijih u odnosu na mlađu populaciju bila je AV blok prvog stupnja. Kod primjene lakozamida on je prijavljen u 4,8% (3/62) starijih bolesnika naspram

1,6% (6/382) u mlađih odraslih bolesnika. Stopa prekida liječenja zbog nuspojava zabilježenih s lakozamidom bila je 21,0% (13/62) u starijih bolesnika naspram 9,2% (35/382) u mlađih odraslih

bolesnika. Te razlike između starijih i mlađih bolesnika bile su slične onima u skupini s aktivnim usporednim lijekom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Simptomi uočeni nakon slučajnog ili namjernog predoziranja lakozamidom prvenstveno su povezani sa SŽS-om i gastrointestinalnim sustavom.

• Vrste nuspojava koje su se javile kod bolesnika izloženih dozama iznad 400 mg pa sve do

800 mg nisu bile klinički različite od onih u bolesnika koji su primjenjivali preporučene doze lakozamida.

Reakcije prijavljene nakon uzimanja doza većih od 800 mg su omaglica, mučnina, povraćanje, napadaji (generalizirani toničko-klonički napadaji, status epilepticus). Također su opaženi poremećaji srčane provodljivosti, šok i koma. Prijavljeni su smrtni ishodi kod bolesnika nakon akutnog jednokratnog predoziranja uzimanjem nekoliko grama lakozamida.

Zbrinjavanje

Za predoziranje lakozamidom nema specifičnog antidota. Liječenje predoziranja lakozamidom treba uključivati opće potporne mjere i u slučaju potrebe može uključivati hemodijalizu (vidjeti dio 5.2).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, ostali antiepileptici, ATK oznaka: N03AX18

Mehanizam djelovanja

Djelatna tvar, lakozamid (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropionamid) funkcionalna je aminokiselina.

Točan mehanizam kojim lakozamid iskazuje svoj antiepileptički učinak kod ljudi još uvijek nije potpuno pojašnjen.

Elektrofiziološka ispitivanja in vitro pokazala su da lakozamid selektivno poboljšava sporu inaktivaciju natrijskih kanala reguliranih naponom, rezultat čega je stabilizacija hiperekscitabilnih membrana neurona.

Farmakodinamički učinci

Lakozamid je pokazao zaštitni učinak protiv napadaja u širokom rasponu animalnih modela parcijalnih i primarno generaliziranih konvulzija te odgođenog izbijanja iz epileptičkog žarišta.

Neklinički pokusi pokazali su da lakozamid u kombinaciji s levetiracetamom, karbamazepinom, fenitoinom, valproatom, lamotriginom, topiramatom ili gabapentinom ima sinergističke ili aditivne antikonvulzivne učinke.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Monoterapija

Djelotvornost lakozamida kao monoterapije ustanovljena je u dvostruko slijepom ispitivanju neinferiornosti na paralelnim skupinama u usporedbi s karbamazepinom CR u 886 bolesnika u dobi od 16 godina ili starijih s novo ili nedavno dijagnosticiranom epilepsijom. Bolesnici su morali imati spontane parcijalne napadaje sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje. Bolesnici su bili randomizirani na karbamazepin CR ili lakozamid, u obliku tableta, u omjeru 1:1. Doziranje je bilo

temeljeno na odgovoru na dozu i u rasponu od 400 do 1200 mg/dan za karbamazepin CR i od 200 do 600 mg/dan za lakozamid. Liječenje je trajalo do 121 tjedna, ovisno o odgovoru.

Procijenjene stope bolesnika sa 6-mjesečnim razdobljem bez napadaja bile su 89,8% za bolesnike liječene lakozamidom i 91,1% za bolesnike liječene karbamazepinom CR koristeći analizu po Kaplan- Meierovoj metodi. Prilagođena apsolutna razlika između liječenja bila je –1,3 % (95% CI: –5,5, 2,8). Procjene stopa bolesnika s 12-mjesečnim razdobljem bez napadaja po Kaplan-Meierovoj metodi bile su 77,8 % za bolesnike liječene lakozamidom i 82,7 % za bolesnike liječene karbamazepinom CR. Stope bolesnika sa 6-mjesečnim razdobljem bez napadaja u starijih bolesnika u dobi od 65 godina i više (62 bolesnika liječena lakozamidom, 57 bolesnika liječenih karbamazepinom CR) bile su slične između obje liječene skupine. Stope su također bile slične onima utvrđenim u cjelokupnoj populaciji.

U starijoj populaciji, doza održavanja lakozamida bila je 200 mg/dan u 55 bolesnika (88,7%), 400 mg/dan u 6 bolesnika (9,7%) i doza je u jednog bolesnika (1,6 %) bila povećana na više od 400 mg/dan.

Prijelaz na monoterapiju

Djelotvornost i sigurnost lakozamida kod prijelaza na monoterapiju ocjenjivane su u povijesno kontroliranom, multicentričnom, dvostruko slijepom, randomiziranom ispitivanju. U tom je ispitivanju 425 bolesnika u dobi od 16 do 70 godina s nekontroliranim parcijalnim napadajima, koji su uzimali stabilne doze od 1 ili 2 antiepileptika dostupna na tržištu, randomizirano na prijelaz na monoterapiju lakozamidom (400 mg/dan ili 300 mg/dan u omjeru 3 : 1). Kod liječenih bolesnika koji su završili s titracijom i započeli s ukidanjem drugih antiepileptika (284, odnosno 99), monoterapija je održana u

71,5 % odnosno 70,7 % bolesnika za 57-105 dana (medijan 71 dan), preko ciljanog razdoblja promatranja od 70 dana.

Dodatna terapija

Djelotvornost lakozamida kao dodatne terapije u preporučenim dozama (200 mg/dan, 400 mg/dan) ustanovljena je u 3 multicentrična, randomizirana, placebom kontrolirana klinička ispitivanja u razdoblju održavanja od 12 tjedana. Lakozamid se u dozi od 600 mg/dan također pokazao djelotvornim u kontroliranim istraživanjima dodatne terapije, iako je djelotvornost bila slična onoj pri dozi od 400 mg/dan i bolesnici su teže podnosili tu dozu zbog nuspojava SŽS-a i gastrointestinalnog trakta. Stoga se doza od 600 mg/dan ne preporučuje. Maksimalna je preporučena doza 400 mg/dan. Cilj tih istraživanja bio je ocjenjivati djelotvornost i sigurnost istovremene primjene lakozamida s 1–3 antiepileptika u bolesnika s nekontroliranim parcijalnim napadajima sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje. Istraživanja su uključivala 1308 bolesnika koji su prosječno 23 godine bolovali od parcijalnih napadaja. Ukupni udio ispitanika s 50 % smanjenom frekvencijom parcijalnih napadaja bio je 23 % u skupini s placebom, 34 % u skupini s lakozamidom 200 mg/dan i 40 % u skupini s lakozamidom 400 mg/dan.

Farmakokinetika i sigurnost jednokratne udarne doze i.v. lakozamida utvrđena je u multicentričnom otvorenom ispitivanju dizajniranom za ocjenu sigurnosti i podnošljivosti brzog uvođenja lakozamida koristeći jednokratnu i.v. udarnu dozu (koja uključuje 200 mg) nakon koje slijedi oralno doziranje dvaput dnevno (ekvivalentno i.v. dozi) kao dodatna terapija u odraslih ispitanika u dobi od 16 do 60 godina s parcijalnim napadajima.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Lakozamid se brzo i u potpunosti apsorbira nakon peroralne primjene. Bioraspoloživost lakozamida nakon peroralne primjene je otprilike 100 %. Koncentracija nepromijenjenog lakozamida u plazmi nakon peroralne primjene brzo raste i dostiže Cmax oko 0,5 do 4 sata nakon doziranja. Vimpat tablete i oralni sirup su bioekvivalentni. Hrana ne utječe na brzinu i opseg apsorpcije.

Distribucija

Volumen distribucije otprilike je 0,6 l/kg. Na proteine plazme se veže manje od 15 % lakozamida.

Biotransformacija

95 % doze izlučuje se mokraćom u nepromijenjenom obliku i u obliku metabolita. Metabolizam lakozamida nije u potpunosti pojašnjen.

Glavninu sastojaka izlučenih mokraćom čine nepromijenjen lakozamid (otprilike 40 % doze) i njegov O-dezmetilni metabolit manje od 30 %.

Polarna frakcija za koju se pretpostavlja da pripada derivatima serina bila je zastupljena s oko 20 % u mokraći, ali je u plazmi pojedinih ispitanika nađena samo u vrlo malim količinama (0–2 %). U mokraći su nađene male količine (0,5-2 %) drugih metabolita.

Podaci in vitro pokazuju da su CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 sposobni katalizirati stvaranje O- dezmetilnog metabolita, ali glavni izoenzim koji u tome sudjeluje nije potvrđen in vivo. Nije uočena klinički značajna razlika u izloženosti lakozamidu uspoređujući njegovu farmakokinetiku u ispitanika s brzim metabolizmom (s funkcionalnim CYP2C19) i u ispitanika sa sporim metabolizmom (s manjkom funkcionalnog CYP2C19). Osim toga interakcijsko istraživanje s omeprazolom (inhibitor CYP2C19) nije pokazalo klinički značajne promjene u koncentraciji lakozamida u plazmi što ukazuje na malu važnost tog puta. Koncentracija O-dezmetil lakozamida u plazmi iznosi oko 15 % koncentracije lakozamida u plazmi. Taj glavni metabolit nema poznatu farmakološku aktivnost.

Eliminacija

Lakozamid se primarno eliminira iz sistemske cirkulacije putem bubrega i biotransformacijom. Nakon peroralne i intravenske primjene radioaktivno označenog lakozamida u mokraći je nađeno oko 95 % primijenjene radioaktivnosti, a u fecesu manje od 0,5 %. Poluvrijeme eliminacije nepromijenjenog lijeka je oko 13 sati. Farmakokinetika je proporcionalna dozi i konstantna tijekom vremena s malim varijacijama kod svakog ispitanika i među njima. 3 dana nakon doziranja dvaput dnevno postiže se stanje dinamičke ravnoteže koncentracije u plazmi. Koncentracija u plazmi raste s faktorom akumulacije od oko 2.

Postizanje koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže kod jednokratne udarne doze od 200 mg usporedivo je s koncentracijama kod peroralne primjene100 mg dvaput dnevno.

Farmakokinetika kod posebnih skupina bolesnika

Spol

Klinička istraživanja pokazuju da spol nema klinički značajan utjecaj na koncentracije lakozamida u plazmi.

Oštećenje bubrega

AUC lakozamida bio je, u usporedbi sa zdravim ispitanicima, povećan za oko 30 % u bolesnika sa blagim i umjerenim bubrežnim oštećenjem te za 60 % u bolesnika s teškim bubrežnim oštećenjem i u bolesnika u terminalnom stadiju bubrežne bolesti koji zahtijevaju hemodijalizu, dok je Cmax bio nepromijenjen.

Lakozamid se učinkovito uklanja iz plazme hemodijalizom. Nakon 4-satne hemodijalize AUC lakozamida smanjio se za oko 50 %. Stoga se nakon hemodijalize preporučuje dodatna doza (vidjeti dio 4.2). Izloženost O-dezmetilnom metabolitu nekoliko je puta povećana kod bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem bubrega. Kod nehemodijaliziranih bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti razine su bile povećane i kontinuirano su rasle tijekom 24-satnog uzorkovanja. Nije poznato može li povećana izloženost metabolitu kod ispitanika u završnom stadiju bubrežne bolesti uzrokovati povećanje nuspojava, no nije utvrđena farmakološka aktivnost metabolita.

Oštećenje jetre

Ispitanici s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh B) imali su veće koncentracije lakozamida u

plazmi (oko 50 % veći AUCnorm). Veća izloženost kod ispitanika bila je djelomično zbog smanjene bubrežne funkcije. Procijenjeno je da smanjenje nebubrežnog klirensa kod bolesnika u ispitivanju

povećava AUC lakozamida za 20 %. Farmakokinetika lakozamida kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre nije ispitana (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe (iznad 65 godina života)

U ispitivanju sa starijim muškarcima i ženama, uključujući 4 bolesnika starija od 75 godina života,

AUC je bio veći za oko 30, odnosno 50 % nego kod mladih muškaraca. To je dijelom povezano s manjom tjelesnom težinom. Normalizirana razlika prema tjelesnoj težini bila je 26 odnosno 23 %.

Povećanje varijabilnosti u izloženosti također je uočeno. Bubrežni klirens lakozamida bio je neznatno snižen kod starijih ispitanika u tom ispitivanju.

Opće smanjenje doze smatra se nepotrebnim osim ako nije indicirano zbog smanjene bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U ispitivanjima toksičnosti koncentracije lakozamida u plazmi bile su slične ili samo neznatno veće od onih uočenih kod bolesnika, što predstavlja male granice izloženosti kod ljudi ili ih uopće nema.

U ispitivanju sigurnosne farmakologije u kojem je lakozamid primijenjen intravenski anesteziranim psima primijećeno je prolazno produljenje PR-intervala i proširenje QRS-kompleksa te sniženje krvnog tlaka, najvjerojatnije zbog kardiodepresivnog učinka. Te prolazne promjene javljale su se kod istog raspona koncentracija kao i nakon maksimalno preporučenog kliničkog doziranja. Nakon intravenskih doza od 15 do 60 mg/kg anesteziranim psima i makaki majmunima primijećeni su usporeno provođenje impulsa kroz atrij i ventrikul te atrioventrikularni blok i atrioventrikularna disocijacija.

U ispitivanjima toksičnosti ponavljanih doza primijećene su blage reverzibilne promjene jetre kod štakora nakon izloženosti tri puta veće od kliničke izloženosti. Promjene su obuhvaćale povećanu masu organa, hipertrofiju hepatocita, povišene koncentracije jetrenih enzima u serumu te povišen ukupni kolesterol i trigliceride. Osim hipertrofije hepatocita nisu nađene druge histopatološke promjene.

U ispitivanjima reproduktivne i razvojne toksičnosti na glodavcima i kunićima nisu primijećeni teratogeni učinci, ali je primijećeno povećanje broja mrtvorođenih mladunaca i broja smrti u peripartalnom razdoblju te lagano smanjenje veličine živog legla i smanjenje tjelesne težine mladunaca kod izloženosti ženki toksičnim dozama za štakore, a koje odgovaraju razinama sistemske izloženosti sličnim očekivanoj kliničkoj izloženosti. S obzirom na to da izloženost višim vrijednostima nije moglo biti ispitano na životinjama zbog toksičnosti za majku, nema dovoljno podataka koji bi okarakterizirali potpuni embriofetotoksični i teratogeni potencijal lakozamida.

Ispitivanja na štakorima pokazala su da lakozamid i/ili njegovi metaboliti lako prelaze placentalnu barijeru.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična hidroksipropilceluloza

hidroksipropilceluloza (djelomično supstituirana) silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

krospovidon (poliplasdon XL – 10 farmaceutske čistoće) magnezijev stearat

Ovojnica tablete poli(vinilni alkohol) polietilenglikol 3350 talk

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

5 godina.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Pakiranja od 14, 28, 56 i 168 filmom obloženih tableta u PVC/PVDC blisteru, zatvorenom aluminijskom folijom.

Pakiranja od 14 x 1 i 56 x 1 filmom obloženih tableta u PVC/PVDC perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze, zatvorenim aluminijskom folijom.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruexelles

Belgija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/470/004-006

EU/1/08/470/021

EU/1/08/470/026

EU/1/08/470/027

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 29. kolovoza 2008.

Datum posljednje obnove: 31. srpnja 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Vimpat 150 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 150 mg lakozamida.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

Boje lososa, ovalne filmom obložene tablete s utisnutim 'SP' na jednoj strani i '150' na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Vimpat je indiciran kao monoterapija i dodatna terapija u liječenju parcijalnih napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje kod odraslih i adolescentnih (16-18) bolesnika s epilepsijom.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Lakozamid se mora uzimati dvaput na dan (obično jedanput ujutro i jedanput navečer).

Lakozamid se može uzimati s hranom ili bez nje.

Monoterapija

Preporučena početna doza je 50 mg dvaput na dan, koju nakon tjedan dana treba povećati na početnu terapijsku dozu od 100 mg dvaput na dan.

Terapija lakozamidom također se može započeti s dozom od 100 mg dvaput na dan na temelju ocjene liječnika za potrebnim smanjenjem napadaja u odnosu na potencijalne nuspojave.

Ovisno o odgovoru i podnošljivosti, doza održavanja se svakih tjedan dana može dalje povećavati za 50 mg dvaput na dan (100 mg/dan) do maksimalne preporučene dnevne doze održavanja od 300 mg dvaput na dan (600 mg/dan).

U bolesnika koji su dosegli dozu veću od 400 mg/dan i koji trebaju dodatni antiepileptik, treba slijediti preporučeno doziranje kod dodatne terapije.

Dodatna terapija

Preporučena početna doza je 50 mg dvaput na dan, koju nakon tjedna dana treba povećati na početnu terapijsku dozu od 100 mg dvaput na dan.

Ovisno o odgovoru i podnošljivosti, doza održavanja se svakih tjedan dana može dalje povećavati za 50 mg dvaput na dan (100 mg/dan) do maksimalne preporučene dnevne doze od 400 mg (200 mg dvaput na dan).

Započinjanje liječenja lakozamidom udarnom dozom

Liječenje lakozamidom može se također započeti pojedinačnom udarnom dozom od 200 mg, nakon

čega otprilike nakon 12 sati slijedi režim doze održavanja od 100 mg dvaput na dan (200 mg/dan). Daljnje prilagodbe doziranja treba provesti ovisno o individualnom odgovoru i podnošljivosti kao što je gore opisano. Udarnom dozom može se započeti u bolesnika u situacijama kada liječnik odredi da je potrebno brzo postizanje koncentracija lakozamida u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže i terapijskog učinka. Treba je primijeniti pod liječničkim nadzorom uzimajući u obzir potencijal za

povećau incidenciju nuspojava središnjeg živčanog sustava (vidjeti dio 4.8). Primjena udarne doze nije bila ispitivana u akutnim stanjima kao što je epileptički status (status epilepticus).

Prekid liječenja

Sukladno trenutačnoj kliničkoj praksi, ako treba prekinuti primjenu lakozamida, preporučeno je postupno ukidanje lijeka (npr. smanjivati dnevnu dozu za 200 mg/tjedan).

Posebne populacije

Starije osobe (iznad 65 godina života)

Kod starijih bolesnika ne treba smanjivati dozu. Kod starijih bolesnika treba uzeti u obzir smanjenje bubrežnog klirensa povezanog s godinama i povećanje razina AUC-a (vidjeti sljedeći odlomak „oštećenje bubrega“ i dio 5.2). Postoje ograničeni klinički podaci u starijih bolesnika s epilepsijom, osobito kod doza većih od 400 mg/dan (vidjeti dio 4.4, 4.8 i 5.1).

Oštećenje bubrega

Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega ne treba prilagođavati dozu (CLCR >

30 ml/min). Kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega može se razmotriti mogućnost udarne doze od 200 mg, ali daljnju titraciju doze (>200 mg dnevno) treba provoditi s oprezom.

Kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CLCR ≤ 30 ml/min) i kod bolesnika s terminalnim stadijem bubrežne bolesti preporučuje se maksimalna doza održavanja od 250 mg/dan. Kod tih bolesnika titraciju doze mora se provesti s oprezom. Ako je indicirana udarna doza, treba koristiti inicijalnu dozu od 100 mg nakon koje slijedi režim doziranja od 50 mg dvaput dnevno u prvom tjednu. Kod bolesnika na hemodijalizi preporučuje se dodatna doza od maksimalno 50 % razdijeljene dnevne doze lijeka neposredno nakon hemodijalize. Liječenje bolesnika s terminalnim stadijem bubrežne bolesti zahtijeva oprez zbog nedovoljnog kliničkog iskustva i zbog nakupljanja metabolita (bez poznate farmakološke aktivnosti).

Oštećenje jetre

Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre preporučuje se maksimalna doza od

300 mg/dan.

Titriranje doze kod tih bolesnika mora se obaviti s oprezom uzimajući u obzir moguće istovremeno oštećenje bubrega. Može se razmotriti udarna doza od 200 mg, ali daljnju titraciju doze (>200 mg dnevno) treba provoditi s oprezom. Farmakokinetika lakozamida nije ispitana kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2). Kod bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije lakozamid treba primjenjivati samo kada se predviđa da očekivana korist od liječenja nadilazi moguće rizike. Možda će biti potrebna prilagodba doze uz pažljivo praćenje aktivnosti bolesti i mogućih nuspojava kod bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lakozamida u djece mlađe od 16 godina nije još utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lakozamid filmom obložene tablete namijenjene su peroralnoj primjeni. Lakozamid se može uzeti sa ili bez hrane.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Poznati atrioventrikularni (AV) blok drugog ili trećeg stupnja.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Suicidalne ideacije i ponašanje

Suicidalne ideacije i ponašanje prijavljeni su u bolesnika liječenih antiepilepticima u nekoliko indikacija. Metaanaliza randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptika također je pokazala blago povećan rizik od suicidalnih ideacijja i ponašanja. Mehanizam tog rizika nije poznat, a dostupni podaci ne isključuju mogućnost postojanja povećanog rizika za lakozamid.

Stoga treba nadzirati bolesnike kako bi se uočili znakovi suicidalnih ideacija i ponašanja i treba razmotriti odgovarajuće liječenje. Bolesnike (i njegovatelje bolesnika) treba upozoriti da potraže liječnički savjet ako se pojave znakovi suicidalnih ideacija ili ponašanja (vidjeti dio 4.8).

Srčani ritam i provodljivost

U kliničkim ispitivanjima pri liječenju lakozamidom uočeno je produljenje PR-intervala, ovisno o dozi. Lakozamid treba oprezno primjenjivati kod bolesnika s poznatim smetnjama provođenja, teškom srčanom bolesti (npr. preboljeli infarkt miokarda ili zatajenja srca), u starijih bolesnika ili kada se lakozamid koristi u kombinaciji s lijekovima za koje se zna da produljuju PR-interval.

U tih bolesnika treba razmotriti snimanje EKG-a prije povećanja doze lakozamida iznad 400 mg/dan i nakon što je lakozamid titriran do stanja dinamičke ravnoteže.

Tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet zabilježen je AV-blok drugog ili višeg stupnja. U placebom kontroliranim istraživanjima lakozamida u bolesnika s epilepsijom, fibrilacija ili undulacija atrija nisu zabilježene; međutim, oboje je zabilježeno u otvorenim istraživanjima epilepsije te tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike treba upozoriti na simptome AV-bloka drugog ili višeg stupnja (npr. usporen ili nepravilan puls, osjećaj ošamućenosti i nesvjestica) te na simptome fibrilacije i undulacije atrija (npr. palpitacije, ubrzan ili nepravilan puls, nedostatak zraka). Bolesnike treba upozoriti da zatraže savjet liječnika ako se jave neki od navedenih simptoma.

Omaglica

Liječenje lakozamidom povezano je s pojavom omaglice, što može povećati pojavu slučajnog ozljeđivanja ili padanja. Stoga bolesnike treba savjetovati da budu oprezni dok se ne upoznaju s mogućim učincima tog lijeka (vidjeti dio 4.8).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Lakozamid treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika liječenih lijekovima za koje se zna da produljuju PR-interval (npr. karbamazepin, lamotrigin, eslikarbazepin, pregabalin) te kod bolesnika liječenih antiaritmicima I. skupine. Međutim, analiza podskupina nije pokazala povećan opseg produljenja PR-intervala kod bolesnika koji su u kliničkim istraživanjima istovremeno uzimali karbamazepin ili lamotrigin.

Podaci in vitro

Podaci općenito pokazuju da lakozamid ima mali interakcijski potencijal. Ispitivanja in vitro ukazuju da enzimi CYP1A2, 2B6 i 2C9 nisu inducirani te da CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 i 2E1 nisu inhibirani lakozamidom pri koncentracijama u plazmi dosegnutim tijekom kliničkih istraživanja.

Ispitivanje in vitro pokazalo je da se lakozamid ne prenosi P-glikoproteinom u crijevima. Podaci in vitro pokazuju da su CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 sposobni katalizirati stvaranje O-dezmetil metabolita.

Podaci in vivo

Lakozamid klinički značajno ne inhibira niti inducira CYP2C19 i CYP3A4. Lakozamid nije utjecao na

AUC midazolama (metabolizira ga CYP3A4, lakozamid primijenjen 200 mg dvaput na dan) no Cmax midazolama bio je blago povišen (30 %). Lakozamid nije utjecao na farmakokinetiku omeprazola (metabolizira ga CYP2C19 i 3A4, lakozamid dan 300 mg dvaput na dan).

Omeprazol (40 mg na dan), koji je inhibitor CYP2C19, nije prouzročio klinički značajnu promjenu izloženosti lakozamidu. Stoga nije vjerojatno da će primjena umjerenog inhibitora CYP2C19 klinički značajno utjecati na sistemsku izloženost lakozamidu.

Preporučuje se oprez pri istovremenom liječenju snažnim inhibitorima CYP2C9 (npr. flukonazol) i

CYP3A4 (npr. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromicin), koje može izazvati povećanu sistemsku izloženost lakozamidu. Takve interakcije nisu utvrđene iv vivo, ali su moguće temeljem podataka in vitro.

Jaki induktori enzima poput rifampicina ili gospine trave (Hypericum perforatum) mogu umjereno smanjiti sistemsku izloženost lakozamidu. Dakle, treba biti oprezan kod započinjanja ili prestanka liječenja tim induktorima enzima.

Antiepileptici

U istraživanjima interakcija lakozamid nije značajno utjecao na koncentracije karbamazepina i valproatne kiseline u plazmi. Karbamazepin i valproatna kiselina nisu utjecali na koncentracije lakozamida u plazmi. Populacijskom farmakokinetičkom analizom procijenjeno je da je istovremenom primjenom s drugim antiepilepticima koji induciraju enzime (karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, u različitim dozama) smanjena ukupna sistemska izloženost lakozamidu za 25 %.

Oralni kontraceptivi

U istraživanju interakcija nije bilo klinički značajne interakcije između lakozamida i oralnih kontraceptiva etinilestradiola i levonorgestrela. Istovremena primjena lijekova nije utjecala na koncentracije progesterona.

Drugo

Istraživanja interakcija pokazala su da lakozamid nije imao utjecaja na farmakokinetiku digoksina.

Nije bilo klinički značajne interakcije između lakozamida i metformina.

Istovremena primjena varfarina i lakozamida ne rezultira klinički značajnom promjenom u farmakokinetici i farmakodinamici varfarina.

Iako nema dostupnih farmakokinetičkih podataka o interakcijama lakozamida i alkohola, ne može se isključiti farmakodinamički učinak.

Manje od 15 % lakozamida se veže na proteine. Stoga se klinički značajne interakcije s drugim lijekovima zbog kompetitivnog vezanja za proteine smatraju malo vjerojatne.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Rizik povezan s epilepsijom i antiepileptici općenito

Kod svih antiepileptika pokazalo se da se kod potomstva majki liječenih zbog epilepsije rizik od nastanka malformacija dvostruko ili trostruko povećava u usporedbi s očekivanom incidencijom u općoj populaciji od oko 3 %. U liječenoj populaciji zabilježeno je povećanje malformacija pri politerapiji, međutim nije jasno u kojoj su mjeri odgovorni liječenje i/ili bolest.

Štoviše, učinkovitu antiepileptičku terapiju ne smije se prekidati jer pogoršanje bolesti šteti i majci i fetusu.

Rizik povezan s lakozamidom

Nema odgovarajućih podataka o primjeni lakozamida kod trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakve teratogene učinke kod štakora ili zečeva, ali je zabilježena embriotoksičnost kod štakora i zečeva kod doza toksičnih za majke (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Lakozamid ne bi trebalo koristiti u trudnoći osim ako nije nužno potreban (ako korist za majku značajno nadilazi potencijalni rizik za fetus). Ako žena odluči zatrudnjeti, primjenu tog lijeka treba pažljivo procijeniti.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se lakozamid u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se lakozamid izlučuje u mlijeko. Zbog mjera opreza tijekom liječenja lakozamidom dojenje treba prekinuti.

Plodnost

U ženki i mužjaka štakora nisu primijećene nuspojave povezane s plodnošću ili reprodukcijom pri dozama koje uzrokuju plazmatsku izloženost (AUC) do približno 2 puta veće od plazmatske AUC pri najvišoj preporučenoj dozi u ljudi.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lakozamid malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima.

Liječenje lakozamidom povezano je s omaglicom ili zamućenim vidom.

U skladu s tim bolesnike treba savjetovati da ne upravljaju vozilima ili drugim potencijalno opasnim strojevima dok se ne upoznaju s učincima lakozamida na njihovu sposobnost obavljanja takvih aktivnosti.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Na temelju analize udruženih placebom kontroliranih kliničkih istraživanja u dodatnoj terapiji u 1308 bolesnika s parcijalnim napadajima, ukupno 61,9 % bolesnika koji su randomizirani na lakozamid i 35,2 % bolesnika koji su randomizirani na placebo prijavilo je barem jednu nuspojavu. Najčešće prijavljivane nuspojave (≥ 10 %) tijekom liječenja lakozamidom bile su omaglica, glavobolja, mučnina i diplopija. Njihov intenzitet obično je bio blag do umjeren. Neke su ovisile o dozi i mogle su biti ublažene smanjenjem doze. Incidencija i težina nuspojava središnjeg živčanog sustava (SŽS) i gastrointestinalnog (GI) sustava obično su se smanjivale tijekom vremena.

U svim navedenim kontroliranim ispitivanjima, stopa prekidanja liječenja zbog nuspojava bila je 12,2

% kod bolesnika randomiziranih na lakozamid i 1,6 % kod bolesnika randomiziranih na placebo.

Omaglica je bila najčešća nuspojava zbog koje su bolesnici prekidali liječenje lakozamidom. Incidencija nuspojava SŽS-a kao što je omaglica može biti pojačana nakon udarme doze.

Na osnovi analize podataka iz kliničkog ispitivanja neinferiornosti monoterapije u kojem se lakozamid uspoređivao s karbamazepinom s kontroliranim oslobađanjem (engl. controled rellease, CR), najčešće prijavljene nuspojave (≥10%) za lakozamid bile su glavobolja i omaglica. Za bolesnike liječene lakozamidom stopa prekida liječenja zbog nuspojava bila je 10,6%, a za bolesnike liječene karbamazepinom CR 15,6%.

Tablični popis nuspojava

U donjoj tablici prikazana je učestalost nuspojava prijavljenih kliničkim istraživanjima i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥

1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

organskih sustava

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

 

 

Agranulocitoza(1)

limfnog sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

Preosjetljivost na

Reakcija na lijek

imunološkog sustava

 

 

lijek(1)

uz eozinofiliju i

 

 

 

 

sustavne

 

 

 

 

simptome

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Psihijatrijski

 

Depresija

Agresija(1)

 

poremećaji

 

Konfuzno stanje

Agitacija(1)

 

 

 

Nesanica(1)

Euforično

 

 

 

 

raspoloženje(1)

 

 

 

 

Psihotični

 

 

 

 

poremećaj(1)

 

 

 

 

Pokušaj

 

 

 

 

samoubojstva(1)

 

 

 

 

Suicidalne

 

 

 

 

ideacije(1)

 

 

 

 

Halucinacije(1)

 

Poremećaji živčanog

Omaglica

Poremećaji ravnoteže

Sinkopa(2)

 

sustava

Glavobolja

Smetnje koordinacije

 

 

 

 

Oštećenje pamćenja

 

 

 

 

Kognitivni poremećaj

 

 

 

 

Somnolencija

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nistagmus

 

 

 

 

Hipoestezija

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Poremećaj pažnje

 

 

 

 

Parestezija

 

 

Poremećaji oka

Diplopija

Zamućen vid

 

 

Poremećaji uha i

 

Vrtoglavica

 

 

labirinta

 

Tinitus

 

 

Srčani poremećaji

 

 

Atrioventrikularni

 

 

 

 

blok(1,2)

 

 

 

 

Bradikardija(1,2)

 

 

 

 

Fibrilacija

 

 

 

 

atrija(1,2)

 

 

 

 

Undulacija

 

 

 

 

atrija(1,2)

 

Poremećaji

Mučnina

Povraćanje

 

 

probavnog sustava

 

Konstipacija

 

 

 

 

Nadutost

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Suha usta

 

 

 

 

Proljev

 

 

Poremećaji jetre i

 

 

Promijenjeni

 

žuči

 

 

nalazi jetrene

 

 

 

 

funkcije(2)

 

 

 

 

Povišene

 

 

 

 

vrijednosti

 

 

 

 

jetrenih enzima

 

 

 

 

(> 2x GGN)(1)

 

Poremećaji kože i

 

Pruritis

Angioedem(1)

Stevens-

potkožnog tkiva

 

Osip(1)

Urtikarija(1)

Johnsonov

 

 

 

 

sindrom(1)

 

 

 

 

Toksična

 

 

 

 

epidermalna

 

 

 

 

nekroliza(1)

Poremećaji mišićno-

 

Mišićni grčevi

 

 

koštanog sustava i

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

Opći poremećaji i

 

Poremećaji hodanja

 

 

reakcije na mjestu

 

Astenija

 

 

primjene

 

Umor

 

 

 

 

Razdražljivost

 

 

 

 

Osjećaj opijenosti

 

 

Ozljede, trovanja i

Pad

proceduralne

Laceracije kože

komplikacije

Kontuzija

(1)Nuspojave prijavljene u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet.

(2)Vidjeti Opis izdvojenih nuspojava.

Opis izdvojenih nuspojava

Primjena lakozamida povezana je s pojavom produljenja PR-intervala koje je ovisno dozi. Mogu se javiti nuspojave povezane s produljenjem PR-intervala (npr. atrioventrikularni blok, sinkopa, bradikardija).

U dodatnim kliničkim istraživanjima u bolesnika s epilepsijom stopa incidencije prijavljenih AV- blokova prvog stupnja manje je česta te iznosi 0,7%, 0%, 0,5% za lakozamid u dozi od 200 mg, 400 mg, 600 mg odnosno 0% za placebo. U tim ispitivanjima nije zabilježena pojava AV-bloka drugog ili višeg stupnja. Međutim, slučajevi pojave AV-bloka drugog ili trećeg stupnja povezani s liječenjem lakozamidom zabilježeni su tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet. U

kliničkom ispitivanju monoterapije u kojem je lakozamid uspoređivan s karbamazepinom CR, stupanj produljenja PR intervala bio je usporediv između lakozamida i karbamazepina.

Stopa incidencije sinkope zabilježena u združenim kliničkim ispitivanjima dodatne terapije manje je česta i nije se razlikovala između bolesnika s epilepsijom (n = 944) koji su liječeni lakozamidom

(0,1%) i bolesnika s epilepsijom (n = 364) koji su dobivali placebo (0,3%). U kliničkom ispitivanju monoterapije u kojem je lakozamid uspoređivan s karbamazepinom CR, sinkopa je zabilježena u 7/444 (1,6 %) bolesnika liječenih lakozamidom i u 1/442 (0,2 %) bolesnika liječenih karbamazepinom

CR.

Fibrilacija ili undulacija atrija nisu zabilježene u kratkoročnim kliničkim istraživanjima; međutim oboje je zabilježeno u otvorenim istraživanjima epilepsije te tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet.

Laboratorijska odstupanja

Poremećaji u testovima jetrene funkcije uočeni su tijekom kontroliranih istraživanja s lakozamidom u odraslih bolesnika s parcijalnim napadajima koji su istovremeno uzimali 1 do 3 antiepileptička lijeka. Povišene vrijednosti ALT-a do ≥ 3 x od gornje granice normale (GGN) zabilježene su u 0,7 % (7/935) bolesnika koji su uzimali Vimpat i u 0 % (0/356) bolesnika koji su uzimali placebo.

Multiorganske reakcije preosjetljivosti

Multiorganske reakcije preosjetljivosti (također poznate kao reakcija na lijek s eozinofilijom i sustavnim simptomima, DRESS) zabilježene su u bolesnika koji su liječeni nekim antiepilepticima. Te reakcije imaju različite kliničke slike, no u pravilu se očituju vrućicom i osipom i mogu biti povezane sa zahvaćenošću različitih organskih sustava. Ako se sumnja na multiorgansku reakciju preosjetljivosti, primjenu lakozamida treba prekinuti.

Pedijatrijska populacija

Očekuje se da je učestalost, vrsta i težina nuspojava u adolescenata i djece u dobi od 16 – 18 godina ista kao i u odraslih. Sigurnost primjene lakozamida u djece mlađe od 16 godina nije još utvrđena.

Nema dostupnih podataka.

Starija populacija

U ispitivanju monoterapije u kojem je lakozamid uspoređivan s karbamazepinom CR, čini se da su vrste nuspojava povezane s lakozamidom u starijih bolesnika (≥ 65 godina starosti) bile slične onima opaženim kod bolesnika mlađih od 65 godina. Međutim, zabilježena je veća incidencija (≥ 5 % razlike) padova, proljeva i tremora u starijih bolesnika u odnosu na mlađe odrasle bolesnike. Najčešća nuspojava povezana sa srcem zabilježena u starijih u odnosu na mlađu populaciju bila je AV blok prvog stupnja. Kod primjene lakozamida on je prijavljen u 4,8% (3/62) starijih bolesnika naspram

1,6% (6/382) u mlađih odraslih bolesnika. Stopa prekida liječenja zbog nuspojava zabilježenih s lakozamidom bila je 21,0% (13/62) u starijih bolesnika naspram 9,2% (35/382) u mlađih odraslih bolesnika. Te razlike između starijih i mlađih bolesnika bile su slične onima u skupini s aktivnim usporednim lijekom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Simptomi uočeni nakon slučajnog ili namjernog predoziranja lakozamidom prvenstveno su povezani sa SŽS-om i gastrointestinalnim sustavom.

Vrste nuspojava koje su se javile kod bolesnika izloženih dozama iznad 400 mg pa sve do 800 mg nisu bile klinički različite od onih u bolesnika koji su primjenjivali preporučene doze lakozamida.

Reakcije prijavljene nakon uzimanja doza većih od 800 mg su omaglica, mučnina, povraćanje, napadaji (generalizirani toničko-klonički napadaji, status epilepticus). Također su opaženi poremećaji srčane provodljivosti, šok i koma. Prijavljeni su smrtni ishodi kod bolesnika nakon akutnog jednokratnog predoziranja uzimanjem nekoliko grama lakozamida.

Zbrinjavanje

Za predoziranje lakozamidom nema specifičnog antidota. Liječenje predoziranja lakozamidom treba uključivati opće potporne mjere i u slučaju potrebe može uključivati hemodijalizu (vidjeti dio 5.2).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, ostali antiepileptici, ATK oznaka: N03AX18

Mehanizam djelovanja

Djelatna tvar, lakozamid (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropionamid) funkcionalna je aminokiselina.

Točan mehanizam kojim lakozamid iskazuje svoj antiepileptički učinak kod ljudi još uvijek nije potpuno pojašnjen.

Elektrofiziološka ispitivanja in vitro pokazala su da lakozamid selektivno poboljšava sporu inaktivaciju natrijskih kanala reguliranih naponom, rezultat čega je stabilizacija hiperekscitabilnih membrana neurona.

Farmakodinamički učinci

Lakozamid je pokazao zaštitni učinak protiv napadaja u širokom rasponu animalnih modela parcijalnih i primarno generaliziranih konvulzija te odgođenog izbijanja iz epileptičkog žarišta.

Neklinički pokusi pokazali su da lakozamid u kombinaciji s levetiracetamom, karbamazepinom, fenitoinom, valproatom, lamotriginom, topiramatom ili gabapentinom ima sinergističke ili aditivne antikonvulzivne učinke.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Monoterapija

Djelotvornost lakozamida kao monoterapije ustanovljena je u dvostruko slijepom ispitivanju neinferiornosti na paralelnim skupinama u usporedbi s karbamazepinom CR u 886 bolesnika u dobi od 16 godina ili starijih s novo ili nedavno dijagnosticiranom epilepsijom. Bolesnici su morali imati spontane parcijalne napadaje sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje. Bolesnici su bili randomizirani na karbamazepin CR ili lakozamid, u obliku tableta, u omjeru 1:1. Doziranje je bilo temeljeno na odgovoru na dozu i u rasponu od 400 do 1200 mg/dan za karbamazepin CR i od 200 do

600 mg/dan za lakozamid. Liječenje je trajalo do 121 tjedna, ovisno o odgovoru.

Procijenjene stope bolesnika sa 6-mjesečnim razdobljem bez napadaja bile su 89,8% za bolesnike liječene lakozamidom i 91,1% za bolesnike liječene karbamazepinom CR koristeći analizu po Kaplan- Meierovoj metodi. Prilagođena apsolutna razlika između liječenja bila je –1,3 % (95% CI: –5,5, 2,8). Procjene stopa bolesnika s 12-mjesečnim razdobljem bez napadaja po Kaplan-Meierovoj metodi bile su 77,8 % za bolesnike liječene lakozamidom i 82,7 % za bolesnike liječene karbamazepinom CR. Stope bolesnika sa 6-mjesečnim razdobljem bez napadaja u starijih bolesnika u dobi od 65 godina i više (62 bolesnika liječena lakozamidom, 57 bolesnika liječenih karbamazepinom CR) bile su slične između obje liječene skupine. Stope su također bile slične onima utvrđenim u cjelokupnoj populaciji.

U starijoj populaciji, doza održavanja lakozamida bila je 200 mg/dan u 55 bolesnika (88,7%), 400 mg/dan u 6 bolesnika (9,7%) i doza je u jednog bolesnika (1,6 %) bila povećana na više od 400 mg/dan.

Prijelaz na monoterapiju

Djelotvornost i sigurnost lakozamida kod prijelaza na monoterapiju ocjenjivane su u povijesno kontroliranom, multicentričnom, dvostruko slijepom, randomiziranom ispitivanju. U tom je ispitivanju 425 bolesnika u dobi od 16 do 70 godina s nekontroliranim parcijalnim napadajima, koji su uzimali stabilne doze od 1 ili 2 antiepileptika dostupna na tržištu, randomizirano na prijelaz na monoterapiju lakozamidom (400 mg/dan ili 300 mg/dan u omjeru 3 : 1). Kod liječenih bolesnika koji su završili s titracijom i započeli s ukidanjem drugih antiepileptika (284, odnosno 99), monoterapija je održana u

71,5 % odnosno 70,7 % bolesnika za 57-105 dana (medijan 71 dan), preko ciljanog razdoblja promatranja od 70 dana.

Dodatna terapija

Djelotvornost lakozamida kao dodatne terapije u preporučenim dozama (200 mg/dan, 400 mg/dan) ustanovljena je u 3 multicentrična, randomizirana, placebom kontrolirana klinička ispitivanja u razdoblju održavanja od 12 tjedana. Lakozamid se u dozi od 600 mg/dan također pokazao djelotvornim u kontroliranim istraživanjima dodatne terapije, iako je djelotvornost bila slična onoj pri dozi od 400 mg/dan i bolesnici su teže podnosili tu dozu zbog nuspojava SŽS-a i gastrointestinalnog trakta. Stoga se doza od 600 mg/dan ne preporučuje. Maksimalna je preporučena doza 400 mg/dan. Cilj tih istraživanja bio je ocjenjivati djelotvornost i sigurnost istovremene primjene lakozamida s 1–3 antiepileptika u bolesnika s nekontroliranim parcijalnim napadajima sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje. Istraživanja su uključivala 1308 bolesnika koji su prosječno 23 godine bolovali od parcijalnih napadaja. Ukupni udio ispitanika s 50 % smanjenom frekvencijom parcijalnih napadaja bio je 23 % u skupini s placebom, 34 % u skupini s lakozamidom 200 mg/dan i 40 % u skupini s lakozamidom 400 mg/dan.

Farmakokinetika i sigurnost jednokratne udarne doze i.v. lakozamida utvrđena je u multicentričnom otvorenom ispitivanju dizajniranom za ocjenu sigurnosti i podnošljivosti brzog uvođenja lakozamida koristeći jednokratnu i.v. udarnu dozu (koja uključuje 200 mg) nakon koje slijedi oralno doziranje dvaput dnevno (ekvivalentno i.v. dozi) kao dodatna terapija u odraslih ispitanika u dobi od 16 do 60 godina s parcijalnim napadajima.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Lakozamid se brzo i u potpunosti apsorbira nakon peroralne primjene. Bioraspoloživost lakozamida nakon peroralne primjene je otprilike 100 %. Koncentracija nepromijenjenog lakozamida u plazmi nakon peroralne primjene brzo raste i dostiže Cmax oko 0,5 do 4 sata nakon doziranja. Vimpat tablete i oralni sirup su bioekvivalentni. Hrana ne utječe na brzinu i opseg apsorpcije.

Distribucija

Volumen distribucije otprilike je 0,6 l/kg. Na proteine plazme se veže manje od 15 % lakozamida.

Biotransformacija

95 % doze izlučuje se mokraćom u nepromijenjenom obliku i u obliku metabolita. Metabolizam lakozamida nije u potpunosti pojašnjen.

Glavninu sastojaka izlučenih mokraćom čine nepromijenjen lakozamid (otprilike 40 % doze) i njegov O-dezmetilni metabolit manje od 30 %.

Polarna frakcija za koju se pretpostavlja da pripada derivatima serina bila je zastupljena s oko 20 % u mokraći, ali je u plazmi pojedinih ispitanika nađena samo u vrlo malim količinama (0–2 %). U mokraći su nađene male količine (0,5-2 %) drugih metabolita.

Podaci in vitro pokazuju da su CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 sposobni katalizirati stvaranje O- dezmetilnog metabolita, ali glavni izoenzim koji u tome sudjeluje nije potvrđen in vivo. Nije uočena klinički značajna razlika u izloženosti lakozamidu uspoređujući njegovu farmakokinetiku u ispitanika s brzim metabolizmom (s funkcionalnim CYP2C19) i u ispitanika sa sporim metabolizmom (s manjkom funkcionalnog CYP2C19). Osim toga interakcijsko istraživanje s omeprazolom (inhibitor

CYP2C19) nije pokazalo klinički značajne promjene u koncentraciji lakozamida u plazmi što ukazuje na malu važnost tog puta. Koncentracija O-dezmetil lakozamida u plazmi iznosi oko 15 % koncentracije lakozamida u plazmi. Taj glavni metabolit nema poznatu farmakološku aktivnost.

Eliminacija

Lakozamid se primarno eliminira iz sistemske cirkulacije putem bubrega i biotransformacijom. Nakon peroralne i intravenske primjene radioaktivno označenog lakozamida u mokraći je nađeno oko 95 % primijenjene radioaktivnosti, a u fecesu manje od 0,5 %. Poluvrijeme eliminacije nepromijenjenog lijeka je oko 13 sati. Farmakokinetika je proporcionalna dozi i konstantna tijekom vremena s malim varijacijama kod svakog ispitanika i među njima. 3 dana nakon doziranja dvaput dnevno postiže se stanje dinamičke ravnoteže koncentracije u plazmi. Koncentracija u plazmi raste s faktorom akumulacije od oko 2.

Postizanje koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže kod jednokratne udarne doze od 200 mg usporedivo je s koncentracijama kod peroralne primjene100 mg dvaput dnevno.

Farmakokinetika kod posebnih skupina bolesnika

Spol

Klinička istraživanja pokazuju da spol nema klinički značajan utjecaj na koncentracije lakozamida u plazmi.

Oštećenje bubrega

AUC lakozamida bio je, u usporedbi sa zdravim ispitanicima, povećan za oko 30 % u bolesnika sa blagim i umjerenim bubrežnim oštećenjem te za 60 % u bolesnika s teškim bubrežnim oštećenjem i u bolesnika u terminalnom stadiju bubrežne bolesti koji zahtijevaju hemodijalizu, dok je Cmax bio nepromijenjen.

Lakozamid se učinkovito uklanja iz plazme hemodijalizom. Nakon 4-satne hemodijalize AUC lakozamida smanjio se za oko 50 %. Stoga se nakon hemodijalize preporučuje dodatna doza (vidjeti dio 4.2). Izloženost O-dezmetilnom metabolitu nekoliko je puta povećana kod bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem bubrega. Kod nehemodijaliziranih bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti razine su bile povećane i kontinuirano su rasle tijekom 24-satnog uzorkovanja. Nije poznato može li povećana izloženost metabolitu kod ispitanika u završnom stadiju bubrežne bolesti uzrokovati povećanje nuspojava, no nije utvrđena farmakološka aktivnost metabolita.

Oštećenje jetre

Ispitanici s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh B) imali su veće koncentracije lakozamida u

plazmi (oko 50 % veći AUCnorm). Veća izloženost kod ispitanika bila je djelomično zbog smanjene bubrežne funkcije. Procijenjeno je da smanjenje nebubrežnog klirensa kod bolesnika u ispitivanju

povećava AUC lakozamida za 20 %. Farmakokinetika lakozamida kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre nije ispitana (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe (iznad 65 godina života)

U ispitivanju sa starijim muškarcima i ženama, uključujući 4 bolesnika starija od 75 godina života, AUC je bio veći za oko 30, odnosno 50 % nego kod mladih muškaraca. To je dijelom povezano s manjom tjelesnom težinom. Normalizirana razlika prema tjelesnoj težini bila je 26 odnosno 23 %.

Povećanje varijabilnosti u izloženosti također je uočeno. Bubrežni klirens lakozamida bio je neznatno snižen kod starijih ispitanika u tom ispitivanju.

Opće smanjenje doze smatra se nepotrebnim osim ako nije indicirano zbog smanjene bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U ispitivanjima toksičnosti koncentracije lakozamida u plazmi bile su slične ili samo neznatno veće od onih uočenih kod bolesnika, što predstavlja male granice izloženosti kod ljudi ili ih uopće nema.

U ispitivanju sigurnosne farmakologije u kojem je lakozamid primijenjen intravenski anesteziranim psima primijećeno je prolazno produljenje PR-intervala i proširenje QRS-kompleksa te sniženje krvnog tlaka, najvjerojatnije zbog kardiodepresivnog učinka. Te prolazne promjene javljale su se kod istog raspona koncentracija kao i nakon maksimalno preporučenog kliničkog doziranja. Nakon intravenskih doza od 15 do 60 mg/kg anesteziranim psima i makaki majmunima primijećeni su usporeno provođenje impulsa kroz atrij i ventrikul te atrioventrikularni blok i atrioventrikularna disocijacija.

U ispitivanjima toksičnosti ponavljanih doza primijećene su blage reverzibilne promjene jetre kod štakora nakon izloženosti tri puta veće od kliničke izloženosti. Promjene su obuhvaćale povećanu masu organa, hipertrofiju hepatocita, povišene koncentracije jetrenih enzima u serumu te povišen ukupni kolesterol i trigliceride. Osim hipertrofije hepatocita nisu nađene druge histopatološke promjene.

U ispitivanjima reproduktivne i razvojne toksičnosti na glodavcima i kunićima nisu primijećeni teratogeni učinci, ali je primijećeno povećanje broja mrtvorođenih mladunaca i broja smrti u peripartalnom razdoblju te lagano smanjenje veličine živog legla i smanjenje tjelesne težine mladunaca kod izloženosti ženki toksičnim dozama za štakore, a koje odgovaraju razinama sistemske izloženosti sličnim očekivanoj kliničkoj izloženosti. S obzirom na to da izloženost višim vrijednostima nije moglo biti ispitano na životinjama zbog toksičnosti za majku, nema dovoljno podataka koji bi okarakterizirali potpuni embriofetotoksični i teratogeni potencijal lakozamida.

Ispitivanja na štakorima pokazala su da lakozamid i/ili njegovi metaboliti lako prelaze placentalnu barijeru.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična hidroksipropilceluloza

hidroksipropilceluloza (djelomično supstituirana) silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

krospovidon (poliplasdon XL – 10 farmaceutske čistoće) magnezijev stearat

Ovojnica tablete poli(vinilni alkohol) polietilenglikol 3350 talk

titanijev dioksid (E171)

željezov oksid, žuti (E172), željezov oksid, crveni (E172), željezov oksid, crni (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

5 godina.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Pakiranja od 14, 28 i 56 filmom obloženih tableta u PVC/PVDC blisteru, zatvorenom aluminijskom folijom.

Višestruka pakiranja koja sadrže 168 (3 pakiranja s 56 tableta) filmom obloženih tableta u PVC/PVDC blisteru, zatvorenom aluminijskom folijom.

Pakiranja od 14 x 1 i 56 x 1 filmom obloženih tableta u PVC/PVDC perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze, zatvorenim aluminijskom folijom.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/470/007-009

EU/1/0//470/022

EU/1/08/470/028

EU/1/08/470/029

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 29. kolovoza 2008.

Datum posljednje obnove: 31. srpnja 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Vimpat 200 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 200 mg lakozamida.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

Plave, ovalne filmom obložene tablete s utisnutim 'SP' na jednoj strani i '200' na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Vimpat je indiciran kao monoterapija i dodatna terapija u liječenju parcijalnih napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje kod odraslih i adolescentnih (16-18 godina) bolesnika s epilepsijom.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Lakozamid se mora uzimati dvaput na dan (obično jedanput ujutro i jedanput navečer).

Lakozamid se može uzimati s hranom ili bez nje.

Monoterapija

Preporučena početna doza je 50 mg dvaput na dan, koju nakon tjedan dana treba povećati na početnu terapijsku dozu od 100 mg dvaput na dan.

Terapija lakozamidom također se može započeti s dozom od 100 mg dvaput na dan na temelju ocjene liječnika za potrebnim smanjenjem napadaja u odnosu na potencijalne nuspojave.

Ovisno o odgovoru i podnošljivosti, doza održavanja se svakih tjedan dana može dalje povećavati za 50 mg dvaput na dan (100 mg/dan) do maksimalne preporučene dnevne doze održavanja od 300 mg dvaput na dan (600 mg/dan).

U bolesnika koji su dosegli dozu veću od 400 mg/dan i koji trebaju dodatni antiepileptik, treba slijediti preporučeno doziranje kod dodatne terapije.

Dodatna terapija

Preporučena početna doza je 50 mg dvaput na dan, koju nakon tjedan dana treba povećati na početnu terapijsku dozu od 100 mg dvaput na dan.

Ovisno o odgovoru i podnošljivosti, doza održavanja se svakih tjedan dana može dalje povećavati za

50 mg dvaput na dan (100 mg/dan) do maksimalne preporučene dnevne doze od 400 mg (200 mg dvaput na dan).

Započinjanje liječenja lakozamidom udarnom dozom

Liječenje lakozamidom može se također započeti pojedinačnom udarnom dozom od 200 mg, nakon

čega otprilike nakon 12 sati slijedi režim doze održavanja od 100 mg dvaput na dan (200 mg/dan). Daljnje prilagodbe doziranja treba provesti ovisno o individualnom odgovoru i podnošljivosti kao što je gore opisano. Udarnom dozom može se započeti u bolesnika u situacijama kada liječnik odredi da je potrebno brzo postizanje koncentracija lakozamida u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže i

terapijskog učinka. Treba je primijeniti pod liječničkim nadzorom uzimajući u obzir potencijal za povećanu incidenciju nuspojava središnjeg živčanog sustava (vidjeti dio 4.8). Primjena udarne doze nije bila ispitivana u akutnim stanjima kao što je epileptički status (status epilepticus).

Prekid liječenja

Sukladno trenutačnoj kliničkoj praksi, ako treba prekinuti primjenu lijeka Vimpat, preporučeno je postupno ukidanje lijeka (npr. smanjivati dnevnu dozu za 200 mg/tjedan).

Posebne populacije

Starije osobe (iznad 65 godina života)

Kod starijih bolesnika ne treba smanjivati dozu. Kod starijih bolesnika treba uzeti u obzir smanjenje bubrežnog klirensa povezanog s godinama i povećanje razina AUC-a (vidjeti sljedeći odlomak „oštećenje bubrega“ i dio 5.2). Postoje ograničeni klinički podaci u starijih bolesnika s epilepsijom, osobito kod doza većih od 400 mg/dan (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).

Oštećenje bubrega

Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega ne treba prilagođavati dozu (CLCR >

30 ml/min). Kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega može se razmotriti mogućnost udarne doze od 200 mg, ali daljnju titraciju doze (>200 mg dnevno) treba provoditi s oprezom.

Kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CLCR ≤ 30 ml/min) i kod bolesnika s terminalnim stadijem bubrežne bolesti preporučuje se maksimalna doza održavanja od 250 mg/dan. Kod tih bolesnika titraciju doze mora se provesti s oprezom. Ako je indicirana udarna doza, treba koristiti inicijalnu dozu od 100 mg nakon koje slijedi režim doziranja od 50 mg dvaput dnevno u prvom tjednu. Kod bolesnika na hemodijalizi preporučuje se dodatna doza od maksimalno 50 % razdijeljene dnevne doze lijeka neposredno nakon hemodijalize. Liječenje bolesnika s terminalnim stadijem bubrežne bolesti zahtijeva oprez zbog nedovoljnog kliničkog iskustva i zbog nakupljanja metabolita (bez poznate farmakološke aktivnosti).

Oštećenje jetre

Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre preporučuje se maksimalna doza od

300 mg/dan.

Titriranje doze kod tih bolesnika mora se obaviti s oprezom uzimajući u obzir moguće istovremeno oštećenje bubrega. Može se razmotriti udarna doza od 200 mg, ali daljnju titriraciju doze (>200 mg dnevno) treba provoditi s oprezom. Farmakokinetika lakozamida nije ispitana kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2). Kod bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije lakozamid treba primjenjivati samo kada se predviđa da očekivana korist od liječenja nadilazi moguće rizike. Možda će biti potrebna prilagodba doze uz pažljivo praćenje aktivnosti bolesti i mogućih nuspojava kod bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lakozamida u djece mlađe od 16 godina nije još utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lakozamid filmom obložene tablete namijenjene su peroralnoj primjeni. Lakozamid se može uzeti sa ili bez hrane.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Poznati atrioventrikularni (AV) blok drugog ili trećeg stupnja.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Suicidalne ideacije i ponašanje

Suicidalne ideacije i ponašanje prijavljeni su u bolesnika liječenih antiepilepticima u nekoliko indikacija. Metaanaliza randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptika također je pokazala blago povećan rizik od suicidalnih ideacija i ponašanja. Mehanizam tog rizika nije poznat, a dostupni podaci ne isključuju mogućnost postojanja povećanog rizika za lakozamid.

Stoga treba nadzirati bolesnike kako bi se uočili znakovi suicidalnih ideacija i ponašanja i treba razmotriti odgovarajuće liječenje. Bolesnike (i njegovatelje bolesnika) treba upozoriti da potraže liječnički savjet ako se pojave znakovi suicidalnih ideacija ili ponašanja (vidjeti dio 4.8).

Srčani ritam i provodljivost

U kliničkim ispitivanjima pri liječenju lakozamidom uočeno je produljenje PR-intervala, ovisno o dozi. Lakozamid treba oprezno primjenjivati kod bolesnika s poznatim smetnjama provođenja, teškom srčanom bolesti (npr. preboljeli infarkt miokarda ili zatajenje srca), u starijih bolesnika ili kada se lakozamid koristi u kombinaciji s lijekovima za koje se zna da produljuju PR-interval. U tih bolesnika treba razmotriti snimanje EKG-a prije povećanja doze lakozamida iznad 400 mg/dan i nakon što je lakozamid titriran do stanja dinamičke ravnoteže.

Tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet zabilježen je AV-blok drugog ili višeg stupnja. U placebom kontroliranim istraživanjima lakozamida u bolesnika s epilepsijom, fibrilacija ili undulacija atrija nisu zabilježene; međutim, oboje je zabilježeno u otvorenim istraživanjima epilepsije te tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike treba upozoriti na simptome AV-bloka drugog ili višeg stupnja (npr. usporen ili nepravilan puls, osjećaj ošamućenosti i nesvjestica) te na simptome fibrilacije i undulacije atrija (npr. palpitacije, ubrzan ili nepravilan puls, nedostatak zraka). Bolesnike treba upozoriti da zatraže savjet liječnika ako se jave neki od navedenih simptoma.

Omaglica

Liječenje lakozamidom povezano je s pojavom omaglice, što može povećati pojavu slučajnog ozljeđivanja ili padanja. Stoga bolesnike treba savjetovati da budu oprezni dok se ne upoznaju s mogućim učincima tog lijeka (vidjeti dio 4.8).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Lakozamid treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika liječenih lijekovima za koje se zna da produljuju PR-interval (npr. karbamazepin, lamotrigin, eslikarbazepin, pregabalin) te kod bolesnika liječenih antiaritmicima I. skupine. Međutim, analiza podskupina nije pokazala povećan opseg produljenja PR-intervala kod bolesnika koji su u kliničkim istraživanjima istovremeno uzimali karbamazepin ili lamotrigin.

Podaci in vitro

Podaci općenito pokazuju da lakozamid ima mali interakcijski potencijal. Ispitivanja in vitro ukazuju da enzimi CYP1A2, 2B6 i 2C9 nisu inducirani te da CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 i 2E1 nisu inhibirani lakozamidom pri koncentracijama u plazmi dosegnutim tijekom kliničkih istraživanja.

Ispitivanje in vitro pokazalo je da se lakozamid ne prenosi P-glikoproteinom u crijevima. Podaci in vitro pokazuju da su CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 sposobni katalizirati stvaranje O-dezmetil metabolita.

Podaci in vivo

Lakozamid klinički značajno ne inhibira niti inducira CYP2C19 i CYP3A4. Lakozamid nije utjecao na

AUC midazolama (metabolizira ga CYP3A4, lakozamid primijenjen 200 mg dvaput na dan) no Cmax midazolama bio je blago povišen (30 %). Lakozamid nije utjecao na farmakokinetiku omeprazola (metabolizira ga CYP2C19 i 3A4, lakozamid dan 300 mg dvaput na dan).

Omeprazol (40 mg na dan), koji je inhibitor CYP2C19, nije prouzročio klinički značajnu promjenu izloženosti lakozamidu. Stoga nije vjerojatno da će primjena umjerenog inhibitora CYP2C19 klinički značajno utjecati na sistemsku izloženost lakozamidu.

Preporučuje se oprez pri istovremenom liječenju snažnim inhibitorima CYP2C9 (npr. flukonazol) i CYP3A4 (npr. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromicin), koje može izazvati povećanu sistemsku izloženost lakozamidu. Takve interakcije nisu utvrđene iv vivo, ali su moguće temeljem podataka in vitro.

Jaki induktori enzima poput rifampicina ili gospine trave (Hypericum perforatum) mogu umjereno smanjiti sistemsku izloženost lakozamidu. Dakle, treba biti oprezan kod započinjanja ili prestanka liječenja tim induktorima enzima.

Antiepileptici

U istraživanjima interakcija lakozamid nije značajno utjecao na koncentracije karbamazepina i valproatne kiseline u plazmi. Karbamazepin i valproatna kiselina nisu utjecali na koncentracije lakozamida u plazmi. Populacijskom farmakokinetičkom analizom procijenjeno je da je istovremenom primjenom s drugim antiepilepticima koji induciraju enzime (karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, u različitim dozama) smanjena ukupna sistemska izloženost lakozamidu za 25 %.

Oralni kontraceptivi

U istraživanju interakcija nije bilo klinički značajne interakcije između lakozamida i oralnih kontraceptiva etinilestradiola i levonorgestrela. Istovremena primjena lijekova nije utjecala na koncentracije progesterona.

Drugo

Istraživanja interakcija pokazala su da lakozamid nije imao utjecaja na farmakokinetiku digoksina.

Nije bilo klinički značajne interakcije između lakozamida i metformina.

Istovremena primjena varfarina i lakozamida ne rezultira klinički značajnom promjenom u farmakokinetici i farmakodinamici varfarina.

Iako nema dostupnih farmakokinetičkih podataka o interakcijama lakozamida i alkohola, ne može se isključiti farmakodinamički učinak.

Manje od 15 % lakozamida se veže na proteine. Stoga se klinički značajne interakcije s drugim lijekovima zbog kompetitivnog vezanja za proteine smatraju malo vjerojatne.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Rizik povezan s epilepsijom i antiepileptici općenito

Kod svih antiepileptika pokazalo se da se kod potomstva majki liječenih zbog epilepsije rizik od nastanka malformacija dvostruko ili trostruko povećava u usporedbi s očekivanom incidencijom u općoj populaciji od oko 3 %. U liječenoj populaciji zabilježeno je povećanje malformacija pri politerapiji, međutim nije jasno u kojoj su mjeri odgovorni liječenje i/ili bolest.

Štoviše, učinkovitu antiepileptičku terapiju ne smije se prekidati jer pogoršanje bolesti šteti i majci i fetusu.

Rizik povezan s lakozamidom

Nema odgovarajućih podataka o primjeni lakozamida kod trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakve teratogene učinke kod štakora ili zečeva, ali je zabilježena embriotoksičnost kod štakora i zečeva kod doza toksičnih za majke (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Lakozamid ne bi trebalo koristiti u trudnoći osim ako nije nužno potreban (ako korist za majku značajno nadilazi potencijalni rizik za fetus). Ako žena odluči zatrudnjeti, primjenu tog lijeka treba pažljivo procijeniti.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se lakozamid u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se lakozamid izlučuje u mlijeko. Zbog mjera opreza tijekom liječenja lakozamidom dojenje treba prekinuti.

Plodnost

U ženki i mužjaka štakora nisu primijećene nuspojave povezane s plodnošću ili reprodukcijom pri dozama koje uzrokuju plazmatsku izloženost (AUC) do približno 2 puta veće od plazmatske AUC pri najvišoj preporučenoj dozi u ljudi.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lakozamid malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Liječenje lakozamidom povezano je s omaglicom ili zamućenim vidom.

U skladu s tim bolesnike treba savjetovati da ne upravljaju vozilima ili drugim potencijalno opasnim strojevima dok se ne upoznaju s učincima lakozamida na njihovu sposobnost obavljanja takvih aktivnosti.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Na temelju analize udruženih placebom kontroliranih kliničkih istraživanja u dodatnoj terapiji u 1308 bolesnika s parcijalnim napadajima, ukupno 61,9 % bolesnika koji su randomizirani na lakozamid i 35,2 % bolesnika koji su randmizirani na placebo prijavilo je barem jednu nuspojavu. Najčešće prijavljivane nuspojave (≥ 10 %) tijekom liječenja lakozamidom bile su omaglica, glavobolja, mučnina i diplopija. Njihov intenzitet obično je bio blag do umjeren. Neke su ovisile o dozi i mogle su biti ublažene smanjenjem doze. Incidencija i težina nuspojava središnjeg živčanog sustava (SŽS) i gastrointestinalnog (GI) sustava obično su se smanjivale tijekom vremena.

U svim navedenim kontroliranim ispitivanjima, stopa prekidanja liječenja zbog nuspojava bila je 12,2

% kod bolesnika randomiziranih na lakozamid i 1,6 % kod bolesnika randomiziranih na placebo.

Omaglica je bila najčešća nuspojava zbog koje su bolesnici prekidali liječenje lakozamidom. Incidencija nuspojava SŽS-a kao što je omaglica može biti pojačana nakon udarne doze.

Na osnovi analize podataka iz kliničkog ispitivanja neinferiornosti monoterapije u kojem se lakozamid uspoređivao s karbamazepinom s kontroliranim oslobađanjem (engl. controlled release, CR) najčešće prijavljene nuspojave (≥ 10%) za lakozamid bile su glavobolja i omaglica. Za bolesnike liječene lakozamidom stopa prekida liječenja zbog nuspojava bila je 10,6%, a za bolesnike liječene karbamazepinom CR 15,6%.

Tablični popis nuspojava

U donjoj tablici prikazana je učestalost nuspojava prijavljenih u kliničkim istraživanjima i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥

1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

organskih sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

 

 

Agranulocitoza(1)

limfnog sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

Preosjetljivost na

Reakcija na lijek

imunološkog sustava

 

 

lijek(1)

uz eozinofiliju i

 

 

 

 

sustavne

 

 

 

 

simptome

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Psihijatrijski

 

Depresija

Agresija(1)

 

poremećaji

 

Konfuzno stanje

Agitacija(1)

 

 

 

Nesanica(1)

Euforično

 

 

 

 

raspoloženje(1)

 

 

 

 

Psihotični

 

 

 

 

poremećaj(1)

 

 

 

 

Pokušaj

 

 

 

 

samoubojstva(1)

 

 

 

 

Suicidalne

 

 

 

 

ideacije(1)

 

 

 

 

Halucinacije(1)

 

Poremećaji živčanog

Omaglica

Poremećaji ravnoteže

Sinkopa(2)

 

sustava

Glavobolja

Smetnje koordinacije

 

 

 

 

Oštećenje pamćenja

 

 

 

 

Kognitivni poremećaj

 

 

 

 

Somnolencija

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nistagmus

 

 

 

 

Hipoestezija

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Poremećaj pažnje

 

 

 

 

Parestezija

 

 

Poremećaji oka

Diplopija

Zamućen vid

 

 

Poremećaji uha i

 

Vrtoglavica

 

 

labirinta

 

Tinitus

 

 

Srčani poremećaji

 

 

Atrioventrikularni

 

 

 

 

blok(1,2)

 

 

 

 

Bradikardija(1,2)

 

 

 

 

Fibrilacija

 

 

 

 

atrija(1,2)

 

 

 

 

Undulacija

 

 

 

 

atrija(1,2)

 

Poremećaji

Mučnina

Povraćanje

 

 

probavnog sustava

 

Konstipacija

 

 

 

 

Nadutost

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Suha usta

 

 

 

 

Proljev

 

 

Poremećaji jetre i

 

 

Promijenjeni

 

žuči

 

 

nalazi jetrene

 

 

 

 

funkcije(2)

 

 

 

 

Povišene

 

 

 

 

vrijednosti

 

 

 

 

jetrenih enzima

 

 

 

 

(> 2x GGN)(1)

 

Poremećaji kože i

 

Pruritis

Angioedem(1)

Stevens-

potkožnog tkiva

 

Osip(1)

Urtikarija(1)

Johnsonov

 

 

 

 

sindrom(1)

 

 

 

 

Toksična

 

 

 

 

epidermalna

 

 

 

 

nekroliza(1)

Poremećaji mišićno-

 

Mišićni grčevi

 

 

koštanog sustava i

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

Opći poremećaji i

 

Poremećaji hodanja

 

 

reakcije na mjestu

 

Astenija

 

 

primjene

 

Umor

 

 

 

Razdražljivost

 

Osjećaj opijenosti

Ozljede, trovanja i

Pad

proceduralne

Laceracije kože

komplikacije

Kontuzija

(1)Nuspojave prijavljene u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet.

(2)Vidjeti Opis izdvojenih nuspojava.

Opis izdvojenih nuspojava

Primjena lakozamida povezana je s pojavom produljenja PR-intervala koje je ovisno dozi. Mogu se javiti nuspojave povezane s produljenjem PR-intervala (npr. atrioventrikularni blok, sinkopa, bradikardija).

U dodatnim kliničkim istraživanjima u bolesnika s epilepsijom stopa incidencije prijavljenih AV- blokova prvog stupnja manje je česta te iznosi 0,7%, 0%, 0,5% za lakozamid u dozi od 200 mg, 400 mg, 600 mg odnosno 0% za placebo. U tim ispitivanjima nije zabilježena pojava AV-bloka drugog ili višeg stupnja. Međutim, slučajevi pojave AV-bloka drugog ili trećeg stupnja povezani s liječenjem lakozamidom zabilježeni su tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet. U

kliničkom ispitivanju monoterapije u kojem je lakozamid uspoređivan s karbamazepinom CR, stupanj produljenja PR intervala bio je usporediv između lakozamida i karbamazepina.

Stopa incidencije sinkope zabilježena u združenim kliničkim ispitivanjima dodatne terapije manje je česta i nije se razlikovala između bolesnika s epilepsijom (n = 944) koji su liječeni lakozamidom (0,1

%) i bolesnika s epilepsijom (n = 364) koji su dobivali placebo (0,3%). U kliničkom ispitivanju monoterapije u kojem je lakozamid uspoređivan s karbamazepinom CR, sinkopa je zabilježena u 7/444 (1,6 %) bolesnika liječenih lakozamidom i u 1/442 (0,2 %) bolesnika liječenih karbamazepinom

CR.

Fibrilacija ili undulacija atrija nisu zabilježene u kratkoročnim kliničkim istraživanjima; međutim oboje je zabilježeno u otvorenim istraživanjima epilepsije te tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet.

Laboratorijska odstupanja

Poremećaji u testovima jetrene funkcije uočeni su tijekom kontroliranih istraživanja s lakozamidom u odraslih bolesnika s parcijalnim napadajima koji su istovremeno uzimali 1 do 3 antiepileptička lijeka. Povišene vrijednosti ALT-a do ≥ 3 x od gornje granice normale (GGN) zabilježene su u 0,7 % (7/935) bolesnika koji su uzimali Vimpat i u 0 % (0/356) bolesnika koji su uzimali placebo.

Multiorganske reakcije preosjetljivosti

Multiorganske reakcije preosjetljivosti (također poznate kao reakcija na lijek s eozinofilijom i sustavnim simptomima, DRESS) zabilježene su u bolesnika koji su liječeni nekim antiepilepticima. Te reakcije imaju različite kliničke slike, no u pravilu se očituju vrućicom i osipom i mogu biti povezane sa zahvaćenošću različitih organskih sustava. Ako se sumnja na multiorgansku reakciju preosjetljivosti, primjenu lakozamida treba prekinuti.

Pedijatrijska populacija

Očekuje se da je učestalost, vrsta i težina nuspojava u adolescenata i djece u dobi od 16 – 18 godina ista kao i u odraslih. Sigurnost primjene lakozamida u djece mlađe od 16 godina nije još utvrđena.

Nema dostupnih podataka.

Starija populacija

U ispitivanju monoterapije u kojem je lakozamid uspoređivan s karbamazepinom CR, čini se da su vrste nuspojava povezane s lakozamidom u starijih bolesnika (≥ 65 godina starosti) bile slične onima opaženim kod bolesnika mlađih od 65 godina. Međutim, zabilježena je veća incidencija (≥ 5 % razlike) padova, proljeva i tremora u starijih bolesnika u odnosu na mlađe odrasle bolesnike. Najčešća nuspojava povezana sa srcem zabilježena u starijih u odnosu na mlađu populaciju bila je AV blok prvog stupnja. Kod primjene lakozamida on je prijavljen u 4,8% (3/62) starijih bolesnika naspram

1,6% (6/382) u mlađih odraslih bolesnika. Stopa prekida liječenja zbog nuspojava zabilježenih s lakozamidom bila je 21,0% (13/62) u starijih bolesnika naspram 9,2% (35/382) u mlađih odraslih

bolesnika. Te razlike između starijih i mlađih bolesnika bile su slične onima u skupini s aktivnim usporednim lijekom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Simptomi uočeni nakon slučajnog ili namjernog predoziranja lakozamidom prvenstveno su povezani sa SŽS-om i gastrointestinalnim sustavom.

Vrste nuspojava koje su se javile kod bolesnika izloženih dozama iznad 400 mg pa sve do 800 mg nisu bile klinički različite od onih u bolesnika koji su primjenjivali preporučene doze lakozamida.

Reakcije prijavljene nakon uzimanja doza većih od 800 mg su omaglica, mučnina, povraćanje, napadaji (generalizirani toničko-klonički napadaji, status epilepticus). Također su opaženi poremećaji srčane provodljivosti, šok i koma. Prijavljeni su smrtni ishodi kod bolesnika nakon akutnog jednokratnog predoziranja uzimanjem nekoliko grama lakozamida.

Zbrinjavanje

Za predoziranje lakozamidom nema specifičnog antidota. Liječenje predoziranja lakozamidom treba uključivati opće potporne mjere i u slučaju potrebe može uključivati hemodijalizu (vidjeti dio 5.2).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, ostali antiepileptici, ATK oznaka: N03AX18

Mehanizam djelovanja

Djelatna tvar, lakozamid (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropionamid) funkcionalna je aminokiselina.

Točan mehanizam kojim lakozamid iskazuje svoj antiepileptički učinak kod ljudi još uvijek nije potpuno pojašnjen.

Elektrofiziološka ispitivanja in vitro pokazala su da lakozamid selektivno poboljšava sporu inaktivaciju natrijskih kanala reguliranih naponom, rezultat čega je stabilizacija hiperekscitabilnih membrana neurona.

Farmakodinamički učinci

Lakozamid je pokazao zaštitni učinak protiv napadaja u širokom rasponu animalnih modela parcijalnih i primarno generaliziranih konvulzija te odgođenog izbijanja iz epileptičkog žarišta.

Neklinički pokusi pokazali su da lakozamid u kombinaciji s levetiracetamom, karbamazepinom, fenitoinom, valproatom, lamotriginom, topiramatom ili gabapentinom ima sinergističke ili aditivne antikonvulzivne učinke.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Monoterapija

Djelotvornost lakozamida kao monoterapije ustanovljena je u dvostruko slijepom ispitivanju neinferiornosti na paralelnim skupinama u usporedbi s karbamazepinom CR u 886 bolesnika u dobi od 16 godina ili starijih s novo ili nedavno dijagnosticiranom epilepsijom. Bolesnici su morali imati spontane parcijalne napadaje sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje. Bolesnici su bili randomizirani na karbamazepin CR ili lakozamid, u obliku tableta, u omjeru 1:1. Doziranje je bilo

temeljeno na odgovoru na dozu i u rasponu od 400 do 1200 mg/dan za karbamazepin CR i od 200 do

600 mg/dan za lakozamid. Liječenje je trajalo do 121 tjedna, ovisno o odgovoru.

Procijenjene stope bolesnika sa 6-mjesečnim razdobljem bez napadaja bile su 89,8% za bolesnike liječene lakozamidom i 91,1% za bolesnike liječene karbamazepinom CR koristeći analizu po Kaplan- Meierovoj metodi. Prilagođena apsolutna razlika između liječenja bila je –1,3 % (95% CI: –5,5, 2,8). Procjene stopa bolesnika s 12-mjesečnim razdobljem bez napadaja po Kaplan-Meierovoj metodi bile su 77,8 % za bolesnike liječene lakozamidom i 82,7 % za bolesnike liječene karbamazepinom CR. Stope bolesnika sa 6-mjesečnim razdobljem bez napadaja u starijih bolesnika u dobi od 65 godina i više (62 bolesnika liječena lakozamidom, 57 bolesnika liječenih karbamazepinom CR) bile su slične između obje liječene skupine. Stope su također bile slične onima utvrđenim u cjelokupnoj populaciji.

U starijoj populaciji, doza održavanja lakozamida bila je 200 mg/dan u 55 bolesnika (88,7%), 400 mg/dan u 6 bolesnika (9,7%) i doza je u jednog bolesnika (1,6 %) bila povećana na više od 400 mg/dan.

Prijelaz na monoterapiju

Djelotvornost i sigurnost lakozamida kod prijelaza na monoterapiju ocjenjivane su u povijesno kontroliranom, multicentričnom, dvostruko slijepom, randomiziranom ispitivanju. U tom je ispitivanju 425 bolesnika u dobi od 16 do 70 godina s nekontroliranim parcijalnim napadajima, koji su uzimali stabilne doze od 1 ili 2 antiepileptika dostupna na tržištu, randomizirano na prijelaz na monoterapiju lakozamidom (400 mg/dan ili 300 mg/dan u omjeru 3 : 1). Kod liječenih bolesnika koji su završili s titracijom i započeli s ukidanjem drugih antiepileptika (284, odnosno 99), monoterapija je održana u

71,5 % odnosno 70,7 % bolesnika za 57-105 dana (medijan 71 dan), preko ciljanog razdoblja promatranja od 70 dana.

Dodatna terapija

Djelotvornost lakozamida kao dodatne terapije u preporučenim dozama (200 mg/dan, 400 mg/dan) ustanovljena je u 3 multicentrična, randomizirana, placebom kontrolirana klinička ispitivanja u razdoblju održavanja od 12 tjedana. Lakozamid se u dozi od 600 mg/dan također pokazao djelotvornim u kontroliranim istraživanjima dodatne terapije, iako je djelotvornost bila slična onoj pri dozi od 400 mg/dan i bolesnici su teže podnosili tu dozu zbog nuspojava SŽS-a i gastrointestinalnog trakta. Stoga se doza od 600 mg/dan ne preporučuje. Maksimalna je preporučena doza 400 mg/dan. Cilj tih istraživanja bio je ocjenjivati djelotvornost i sigurnost istovremene primjene lakozamida s 1–3 antiepileptika u bolesnika s nekontroliranim parcijalnim napadajima sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje. Istraživanja su uključivala 1308 bolesnika koji su prosječno 23 godine bolovali od parcijalnih napadaja. Ukupni udio ispitanika s 50 % smanjenom frekvencijom parcijalnih napadaja bio je 23 % u skupini s placebom, 34 % u skupini s lakozamidom 200 mg/dan i 40 % u skupini s lakozamidom 400 mg/dan.

Farmakokinetika i sigurnost jednokratne udarne doze i.v. lakozamida utvrđena je u multicentričnom otvorenom ispitivanju dizajniranom za ocjenu sigurnosti i podnošljivosti brzog uvođenja lakozamida koristeći jednokratnu i.v. udarnu dozu (koja uključuje 200 mg) nakon koje slijedi oralno doziranje dvaput dnevno (ekvivalentno i.v. dozi) kao dodatna terapija u odraslih ispitanika u dobi od 16 do 60 godina s parcijalnim napadajima.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Lakozamid se brzo i u potpunosti apsorbira nakon peroralne primjene. Bioraspoloživost lakozamida nakon peroralne primjene je otprilike 100 %. Koncentracija nepromijenjenog lakozamida u plazmi nakon peroralne primjene brzo raste i dostiže Cmax oko 0,5 do 4 sata nakon doziranja. Vimpat tablete i oralni sirup su bioekvivalentni. Hrana ne utječe na brzinu i opseg apsorpcije.

Distribucija

Volumen distribucije otprilike je 0,6 l/kg. Na proteine plazme se veže manje od 15 % lakozamida.

Biotransformacija

95 % doze izlučuje se mokraćom u nepromijenjenom obliku i u obliku metabolita. Metabolizam lakozamida nije u potpunosti pojašnjen.

Glavninu sastojaka izlučenih mokraćom čine nepromijenjen lakozamid (otprilike 40 % doze) i njegov O-dezmetilni metabolit manje od 30 %.

Polarna frakcija za koju se pretpostavlja da pripada derivatima serina bila je zastupljena s oko 20 % u mokraći, ali je u plazmi pojedinih ispitanika nađena samo u vrlo malim količinama (0–2 %). U mokraći su nađene male količine (0,5-2 %) drugih metabolita.

Podaci in vitro pokazuju da su CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 sposobni katalizirati stvaranje O- dezmetilnog metabolita, ali glavni izoenzim koji u tome sudjeluje nije potvrđen in vivo. Nije uočena klinički značajna razlika u izloženosti lakozamidu uspoređujući njegovu farmakokinetiku u ispitanika s brzim metabolizmom (s funkcionalnim CYP2C19) i u ispitanika sa sporim metabolizmom (s manjkom funkcionalnog CYP2C19). Osim toga interakcijsko istraživanje s omeprazolom (inhibitor

CYP2C19) nije pokazalo klinički značajne promjene u koncentraciji lakozamida u plazmi što ukazuje na malu važnost tog puta. Koncentracija O-dezmetil lakozamida u plazmi iznosi oko 15 % koncentracije lakozamida u plazmi. Taj glavni metabolit nema poznatu farmakološku aktivnost.

Eliminacija

Lakozamid se primarno eliminira iz sistemske cirkulacije putem bubrega i biotransformacijom. Nakon peroralne i intravenske primjene radioaktivno označenog lakozamida u mokraći je nađeno oko 95 % primijenjene radioaktivnosti, a u fecesu manje od 0,5 %. Poluvrijeme eliminacije nepromijenjenog lijeka je oko 13 sati. Farmakokinetika je proporcionalna dozi i konstantna tijekom vremena s malim varijacijama kod svakog ispitanika i među njima. 3 dana nakon doziranja dvaput dnevno postiže se stanje dinamičke ravnoteže koncentracije u plazmi. Koncentracija u plazmi raste s faktorom akumulacije od oko 2.

Postizanje koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže kod jednokratne udarne doze od 200 mg usporedivo je s koncentracijama kod peroralne primjene100 mg dvaput dnevno.

Farmakokinetika kod posebnih skupina bolesnika

Spol

Klinička istraživanja pokazuju da spol nema klinički značajan utjecaj na koncentracije lakozamida u plazmi.

Oštećenje bubrega

AUC lakozamida bio je, u usporedbi sa zdravim ispitanicima, povećan za oko 30 % u bolesnika sa blagim i umjerenim bubrežnim oštećenjem te za 60 % u bolesnika s teškim bubrežnim oštećenjem i u bolesnika u terminalnom stadiju bubrežne bolesti koji zahtijevaju hemodijalizu, dok je Cmax bio nepromijenjen.

Lakozamid se učinkovito uklanja iz plazme hemodijalizom. Nakon 4-satne hemodijalize AUC lakozamida smanjio se za oko 50 %. Stoga se nakon hemodijalize preporučuje dodatna doza (vidjeti dio 4.2). Izloženost O-dezmetilnom metabolitu nekoliko je puta povećana kod bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem bubrega. Kod nehemodijaliziranih bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti razine su bile povećane i kontinuirano su rasle tijekom 24-satnog uzorkovanja. Nije poznato može li povećana izloženost metabolitu kod ispitanika u završnom stadiju bubrežne bolesti uzrokovati povećanje nuspojava, no nije utvrđena farmakološka aktivnost metabolita.

Oštećenje jetre

Ispitanici s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh B) imali su veće koncentracije lakozamida u

plazmi (oko 50 % veći AUCnorm). Veća izloženost kod ispitanika bila je djelomično zbog smanjene bubrežne funkcije. Procijenjeno je da smanjenje nebubrežnog klirensa kod bolesnika u ispitivanju

povećava AUC lakozamida za 20 %. Farmakokinetika lakozamida kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre nije ispitana (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe (iznad 65 godina života)

U ispitivanju sa starijim muškarcima i ženama, uključujući 4 bolesnika starija od 75 godina života,

AUC je bio veći za oko 30, odnosno 50 % nego kod mladih muškaraca. To je dijelom povezano s manjom tjelesnom težinom. Normalizirana razlika prema tjelesnoj težini bila je 26 odnosno 23 %.

Povećanje varijabilnosti u izloženosti također je uočeno. Bubrežni klirens lakozamida bio je neznatno snižen kod starijih ispitanika u tom ispitivanju.

Opće smanjenje doze smatra se nepotrebnim osim ako nije indicirano zbog smanjene bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U ispitivanjima toksičnosti koncentracije lakozamida u plazmi bile su slične ili samo neznatno veće od onih uočenih kod bolesnika, što predstavlja male granice izloženosti kod ljudi ili ih uopće nema.

U ispitivanju sigurnosne farmakologije u kojem je lakozamid primijenjen intravenski anesteziranim psima primijećeno je prolazno produljenje PR-intervala i proširenje QRS-kompleksa te sniženje krvnog tlaka, najvjerojatnije zbog kardiodepresivnog učinka. Te prolazne promjene javljale su se kod istog raspona koncentracija kao i nakon maksimalno preporučenog kliničkog doziranja. Nakon intravenskih doza od 15 do 60 mg/kg anesteziranim psima i makaki majmunima primijećeni su usporeno provođenje impulsa kroz atrij i ventrikul te atrioventrikularni blok i atrioventrikularna disocijacija.

U ispitivanjima toksičnosti ponavljanih doza primijećene su blage reverzibilne promjene jetre kod štakora nakon izloženosti tri puta veće od kliničke izloženosti. Promjene su obuhvaćale povećanu masu organa, hipertrofiju hepatocita, povišene koncentracije jetrenih enzima u serumu te povišen ukupni kolesterol i trigliceride. Osim hipertrofije hepatocita nisu nađene druge histopatološke promjene.

U ispitivanjima reproduktivne i razvojne toksičnosti na glodavcima i kunićima nisu primijećeni teratogeni učinci, ali je primijećeno povećanje broja mrtvorođenih mladunaca i broja smrti u peripartalnom razdoblju te lagano smanjenje veličine živog legla i smanjenje tjelesne težine mladunaca kod izloženosti ženki toksičnim dozama za štakore, a koje odgovaraju razinama sistemske izloženosti sličnim očekivanoj kliničkoj izloženosti. S obzirom na to da izloženost višim vrijednostima nije moglo biti ispitano na životinjama zbog toksičnosti za majku, nema dovoljno podataka koji bi okarakterizirali potpuni embriofetotoksični i teratogeni potencijal lakozamida.

Ispitivanja na štakorima pokazala su da lakozamid i/ili njegovi metaboliti lako prelaze placentalnu barijeru.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična hidroksipropilceluloza

hidroksipropilceluloza (djelomično supstituirana) silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

krospovidon (poliplasdon XL – 10 farmaceutske čistoće) magnezijev stearat

Ovojnica tablete poli(vinilni alkohol) polietilenglikol 3350 talk

titanijev dioksid (E171)

indigo karmin aluminium lake (132)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

5 godina.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Pakiranja od 14, 28 i 56 filmom obloženih tableta u PVC/PVDC blisteru, zatvorenom aluminijskom folijom.

Višestruka pakiranja koja sadrže 168 (3 pakiranja s 56 tableta) filmom obloženih tableta u PVC/PVDC blisteru, zatvorenom aluminijskom folijom.

Pakiranja od 14 x 1 i 56 x 1 filmom obloženih tableta u PVC/PVDC perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze, zatvorenom aluminijskom folijom.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/470/010-012

EU/1/08/470/023

EU/1/08/470/030

EU/1/08/470/031

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 29. kolovoza 2008.

Datum posljednje obnove: 31. srpnja 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Pakiranje za početak liječenja

Vimpat 50 mg filmom obložene tablete

Vimpat 100 mg filmom obložene tablete

Vimpat 150 mg filmom obložene tablete

Vimpat 200 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 50 mg lakozamida.

Jedna filmom obložena tableta sadrži 100 mg lakozamida.

Jedna filmom obložena tableta sadrži 150 mg lakozamida.

Jedna filmom obložena tableta sadrži 200 mg lakozamida.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta 50 mg:

Ružičaste, ovalne filmom obložene tablete s utisnutim 'SP' na jednoj strani i '50' na drugoj strani. 100 mg:

Tamnožute, ovalne filmom obložene tablete s utisnutim 'SP' na jednoj strani i '100' na drugoj strani. 150 mg:

Boje lososa, ovalne filmom obložene tablete s utisnutim 'SP' na jednoj strani i '150' na drugoj strani. 200 mg:

Plave, ovalne filmom obložene tablete s utisnutim 'SP' na jednoj strani i '200' na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Vimpat je indiciran kao monoterapija i dodatna terapija u liječenju parcijalnih napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje kod odraslih i adolescentnih (16-18) bolesnika s epilepsijom.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Lakozamid se mora uzimati dvaput na dan (obično jedanput ujutro i jedanput navečer). Lakozamid se može uzimati s hranom ili bez nje.

Monoterapija

Preporučena početna doza je 50 mg dvaput na dan, koju nakon tjedan dana treba povećati na početnu terapijsku dozu od 100 mg dvaput na dan.

Terapija lakozamidom također se može započeti dozom od 100 mg dvaput na dan na temelju ocjene liječnika za potrebnim smanjenjem napadaja u odnosu na potencijalne nuspojave.

Ovisno o odgovoru i podnošljivosti, doza održavanja se svakih tjedan dana može dalje povećavati za 50 mg dvaput na dan (100 mg/dan) do maksimalne preporučene dnevne doze održavanja od 300 mg dvaput na dan (600 mg/dan).

U bolesnika koji su dosegli dozu veću od 400 mg/dan i koji trebaju dodatni antiepileptik, treba slijediti preporučeno doziranje kod dodatne terapije.

Dodatna terapija

Preporučena početna doza je 50 mg dvaput na dan, koju nakon tjedan dana treba povećati na početnu terapijsku dozu od 100 mg dvaput na dan.

Ovisno o odgovoru i podnošljivosti, doza održavanja se svakih tjedan dana može dalje povećavati za

50 mg dvaput na dan (100 mg/dan) do maksimalne preporučene dnevne doze od 400 mg (200 mg dvaput na dan).

Vimpat pakiranje za početak liječenja sadrži 4 različita pakiranja (jedno za svaku jačinu tablete), svako s 14 tableta, za prva 2 do 4 tjedna terapije ovisno o odgovoru i podnošljivosti bolesnika.

Pakiranja su označena s ʻ1.(2., 3. ili 4.) tjedanʼ.

Prvog dana liječenja bolesnik započinje s Vimpat tabletom od 50 mg dvaput na dan. Tijekom drugog tjedna bolesnik uzima Vimpat tabletu 100 mg dvaput na dan.

Ovisno o odgovoru i podnošljivosti, Vimpat tablete od 150 mg mogu se uzimati dvaput na dan tijekom trećeg tjedna i Vimpat tablete od 200 mg dvaput na dan tijekom četvrtog tjedna.

Prekid liječenja

Sukladno trenutačnoj kliničkoj praksi, ako treba prekinuti primjenu lakozamida, preporučeno je postupno ukidanje lijeka (npr. smanjivati dnevnu dozu za 200 mg/tjedan).

Posebne populacije

Starije osobe (iznad 65 godina života)

Kod starijih bolesnika ne treba smanjivati dozu. Kod starijih bolesnika treba uzeti u obzir smanjenje bubrežnog klirensa povezanog s godinama i povećanje razina AUC-a (vidjeti sljedeći odlomak „oštećenje bubrega“ i dio 5.2). Postoje ograničeni klinički podaci u starijih bolesnika s epilepsijom, osobito kod doza većih od 400 mg/dan (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).

Oštećenje bubrega

Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega ne treba prilagođavati dozu (CLCR

> 30 ml/min). Maksimalna doza od 250 mg/dan preporučuje se kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CLCR ≤ 30 ml/min) i kod bolesnika s terminalnim stadijem bubrežne bolesti. Kod bolesnika na hemodijalizi preporučuje se dodatna doza od maksimalno 50 % razdijeljene dnevne doze lijeka neposredno nakon hemodijalize. Liječenje bolesnika s terminalnim stadijem bubrežne bolesti zahtijeva oprez zbog nedovoljnog kliničkog iskustva i zbog nakupljanja metabolita (bez poznate farmakološke aktivnosti). Kod svih bolesnika s oštećenjem bubrega treba oprezno titrirati dozu (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre preporučuje se maksimalna doza od

300 mg/dan.

Titriranje doze kod tih bolesnika mora se obaviti s oprezom uzimajući u obzir moguće istovremeno oštećenje bubrega. Farmakokinetika lakozamida nije ispitana kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2). Kod bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije lakozamid treba primjenjivati samo kada se predviđa da očekivana korist od liječenja nadilazi moguće rizike. Možda će biti potrebna prilagodba doze uz pažljivo praćenje aktivnosti bolesti i mogućih nuspojava kod bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lakozamida u djece mlađe od 16 godina nije još utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lakozamid filmom obložene tablete namijenjene su peroralnoj primjeni. Lakozamid se može uzeti sa ili bez hrane.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Poznati atrioventrikularni (AV) blok drugog ili trećeg stupnja.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Suicidalne ideacije i ponašanje

Suicidalne ideacije i ponašanje prijavljeni su u bolesnika liječenih antiepilepticima u nekoliko indikacija. Metaanaliza randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptika također je pokazala blago povećan rizik od suicidalnih ideacija i ponašanja. Mehanizam tog rizika nije poznat, a dostupni podaci ne isključuju mogućnost postojanja povećanog rizika za lakozamid.

Stoga treba nadzirati bolesnike kako bi se uočili znakovi suicidalnih ideacija i ponašanja i treba razmotriti odgovarajuće liječenje. Bolesnike (i njegovatelje bolesnika) treba upozoriti da potraže liječnički savjet ako se pojave znakovi suicidalnih ideacija ili ponašanja (vidjeti dio 4.8).

Srčani ritam i provodljivost

U kliničkim ispitivanjima pri liječenju lakozamidom uočeno je produljenje PR-intervala, ovisno o dozi. Lakozamid treba oprezno primjenjivati kod bolesnika s poznatim smetnjama provođenja, teškom srčanom bolesti (npr. preboljeli infarkt miokarda ili zatajenje srca), u starijih bolesnika ili kada se lakozamid koristi u kombinaciji s lijekovima za koje se zna da produljuju PR-interval. U tih bolesnika treba razmotriti snimanje EKG-a prije povećanja doze lakozamida iznad 400 mg/dan i nakon što je lakozamid titriran do stanja dinamičke ravnoteže.

Tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet zabilježen je AV-blok drugog ili višeg stupnja. U placebom kontroliranim istraživanjima lakozamida u bolesnika s epilepsijom, fibrilacija ili undulacija atrija nisu zabilježene; međutim, oboje je zabilježeno u otvorenim istraživanjima epilepsije te tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike treba upozoriti na simptome AV-bloka drugog ili višeg stupnja (npr. usporen ili nepravilan puls, osjećaj ošamućenosti i nesvjestica) te na simptome fibrilacije i undulacije atrija (npr. palpitacije, ubrzan ili nepravilan puls, nedostatak zraka). Bolesnike treba upozoriti da zatraže savjet liječnika ako se jave neki od navedenih simptoma.

Omaglica

Liječenje lakozamidom povezano je s pojavom omaglice, što može povećati pojavu slučajnog ozljeđivanja ili padanja. Stoga bolesnike treba savjetovati da budu oprezni dok se ne upoznaju s mogućim učincima tog lijeka (vidjeti dio 4.8).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Lakozamid treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika liječenih lijekovima za koje se zna da produljuju PR-interval (npr. karbamazepin, lamotrigin, eslikarbazepin, pregabalin) te kod bolesnika liječenih antiaritmicima I. skupine. Međutim, analiza podskupina nije pokazala povećan opseg produljenja PR-intervala kod bolesnika koji su u kliničkim istraživanjima istovremeno uzimali karbamazepin ili lamotrigin.

Podaci in vitro

Podaci općenito pokazuju da lakozamid ima mali interakcijski potencijal. Ispitivanja in vitro ukazuju da enzimi CYP1A2, 2B6 i 2C9 nisu inducirani te da CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 i 2E1 nisu inhibirani lakozamidom pri koncentracijama u plazmi dosegnutim tijekom kliničkih istraživanja.

Ispitivanje in vitro pokazalo je da se lakozamid ne prenosi P-glikoproteinom u crijevima. Podaci in vitro pokazuju da su CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 sposobni katalizirati stvaranje O-dezmetil metabolita.

Podaci in vivo

Lakozamid klinički značajno ne inhibira niti inducira CYP2C19 i CYP3A4. Lakozamid nije utjecao na

AUC midazolama (metabolizira ga CYP3A4, lakozamid primijenjen 200 mg dvaput na dan) no Cmax

midazolama bio je blago povišen (30 %). Lakozamid nije utjecao na farmakokinetiku omeprazola (metabolizira ga CYP2C19 i 3A4, lakozamid dan 300 mg dvaput na dan).

Omeprazol (40 mg na dan), koji je inhibitor CYP2C19, nije prouzročio klinički značajnu promjenu izloženosti lakozamidu. Stoga nije vjerojatno da će primjena umjerenog inhibitora CYP2C19 klinički značajno utjecati na sistemsku izloženost lakozamidu.

Preporučuje se oprez pri istovremenom liječenju snažnim inhibitorima CYP2C9 (npr. flukonazol) i CYP3A4 (npr. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromicin), koje može izazvati povećanu sistemsku izloženost lakozamidu. Takve interakcije nisu utvrđene iv vivo, ali su moguće temeljem podataka in vitro.

Jaki induktori enzima poput rifampicina ili gospine trave (Hypericum perforatum) mogu umjereno smanjiti sistemsku izloženost lakozamidu. Dakle, treba biti oprezan kod započinjanja ili prestanka liječenja tim induktorima enzima.

Antiepileptici

U istraživanjima interakcija lakozamid nije značajno utjecao na koncentracije karbamazepina i valproatne kiseline u plazmi. Karbamazepin i valproatna kiselina nisu utjecali na koncentracije lakozamida u plazmi. Populacijskom farmakokinetičkom analizom procijenjeno je da je istovremenom primjenom s drugim antiepilepticima koji induciraju enzime (karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, u različitim dozama) smanjena ukupna sistemska izloženost lakozamidu za 25 %.

Oralni kontraceptivi

U istraživanju interakcija nije bilo klinički značajne interakcije između lakozamida i oralnih kontraceptiva etinilestradiola i levonorgestrela. Istovremena primjena lijekova nije utjecala na koncentracije progesterona.

Drugo

Istraživanja interakcija pokazala su da lakozamid nije imao utjecaja na farmakokinetiku digoksina. Nije bilo klinički značajne interakcije između lakozamida i metformina.

Istovremena primjena varfarina i lakozamida ne rezultira klinički značajnom promjenom u farmakokinetici i farmakodinamici varfarina.

Iako nema dostupnih farmakokinetičkih podataka o interakcijama lakozamida i alkohola, ne može se isključiti farmakodinamički učinak.

Manje od 15 % lakozamida se veže na proteine. Stoga se klinički značajne interakcije s drugim lijekovima zbog kompetitivnog vezanja za proteine smatraju malo vjerojatne.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Rizik povezan s epilepsijom i antiepileptici općenito

Kod svih antiepileptika pokazalo se da se kod potomstva majki liječenih zbog epilepsije rizik od nastanka malformacija dvostruko ili trostruko povećava u usporedbi s očekivanom incidencijom u općoj populaciji od oko 3 %. U liječenoj populaciji zabilježeno je povećanje malformacija pri politerapiji, međutim nije jasno u kojoj su mjeri odgovorni liječenje i/ili bolest.

Štoviše, učinkovitu antiepileptičku terapiju ne smije se prekidati jer pogoršanje bolesti šteti i majci i fetusu.

Rizik povezan s lakozamidom

Nema odgovarajućih podataka o primjeni lakozamida kod trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakve teratogene učinke kod štakora ili zečeva, ali je zabilježena embriotoksičnost kod štakora i zečeva kod doza toksičnih za majke (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Lakozamid ne bi trebalo koristiti u trudnoći osim ako nije nužno potreban (ako korist za majku značajno nadilazi potencijalni rizik za fetus). Ako žena odluči zatrudnjeti, primjenu tog lijeka treba pažljivo procijeniti.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se lakozamid u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se lakozamid izlučuje u mlijeko. Zbog mjera opreza tijekom liječenja lakozamidom dojenje treba prekinuti.

Plodnost

U ženki i mužjaka štakora nisu primijećene nuspojave povezane s plodnošću ili reprodukcijom pri dozama koje uzrokuju plazmatsku izloženost (AUC) do približno 2 puta veće od plazmatske AUC pri najvišoj preporučenoj dozi u ljudi.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lakozamid malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Liječenje lakozamidom povezano je s omaglicom ili zamućenim vidom.

U skladu s tim bolesnike treba savjetovati da ne upravljaju vozilima ili drugim potencijalno opasnim strojevima dok se ne upoznaju s učincima lakozamida na njihovu sposobnost obavljanja takvih aktivnosti.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Na temelju analize udruženih placebom kontroliranih kliničkih istraživanja u dodatnoj terapiji u 1308 bolesnika s parcijalnim napadajima, ukupno 61,9 % bolesnika koji su randomizirani na lakozamid i 35,2 % bolesnika koji su randomizirani na placebo prijavilo je barem jednu nuspojavu. Najčešće prijavljivane nuspojave (≥ 10 %) tijekom liječenja lakozamidom bile su omaglica, glavobolja, mučnina i diplopija. Njihov intenzitet obično je bio blag do umjeren. Neke su ovisile o dozi i mogle su biti ublažene smanjenjem doze. Incidencija i težina nuspojava središnjeg živčanog sustava (SŽS) i gastrointestinalnog (GI) sustava obično su se smanjivale tijekom vremena.

U svim navedenim kontroliranim ispitivanjima, stopa prekidanja liječenja zbog nuspojava bila je 12,2 % kod bolesnika randomiziranih na lakozamid i 1,6 % kod bolesnika randomiziranih na placebo.

Omaglica je bila najčešća nuspojava zbog koje su bolesnici prekidali liječenje lakozamidom.

Incidencija nuspojava SŽS-a kao što je omaglica može biti pojačana nakon udarne doze.

Na osnovi analize podataka iz kliničkog ispitivanja neinferiornosti monoterapije u kojem se lakozamid uspoređivao s karbamazepinom s kontroliranim oslobađanjem (engl. controlled release, CR) najčešće prijavljene nuspojave (≥ 10%) za lakozamid bile su glavobolja i omaglica. Za bolesnike liječene lakozamidom stopa prekida liječenja zbog nuspojava bila je 10,6 %, a za bolesnike liječene karbamazepinom CR 15,6 %.

Tablični popis nuspojava

U donjoj tablici prikazana je učestalost nuspojava prijavljenih u kliničkim istraživanjima i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

organskih sustava

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

 

 

Agranulocitoza(1)

limfnog sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

Preosjetljivost na

Reakcija na lijek

imunološkog sustava

 

 

lijek(1)

s eozinofilijom i

 

 

 

 

sustavnim

 

 

 

 

simptomima

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Psihijatrijski

 

Depresija

Agresija(1)

 

poremećaji

 

Konfuzno stanje

Agitacija(1)

 

 

 

Nesanica(1)

Euforično

 

 

 

 

raspoloženje(1)

 

 

 

 

Psihotični

 

 

 

 

poremećaj(1)

 

 

 

 

Pokušaj

 

 

 

 

samoubojstva(1)

 

 

 

 

Suicidalne

 

 

 

 

ideacije(1)

 

 

 

 

Halucinacije (1)

 

Poremećaji živčanog

Omaglica

Poremećaji ravnoteže

Sinkopa(2)

 

sustava

Glavobolja

Smetnje koordinacije

 

 

 

 

Oštećenje pamćenja

 

 

 

 

Kognitivni poremećaj

 

 

 

 

Somnolencija

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nistagmus

 

 

 

 

Hipoestezija

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Poremećaj pažnje

 

 

 

 

Parestezija

 

 

Poremećaji oka

Diplopija

Zamućen vid

 

 

Poremećaji uha i

 

Vrtoglavica

 

 

labirinta

 

Tinitus

 

 

Srčani poremećaji

 

 

Atrioventrikularni

 

 

 

 

blok(1,2)

 

 

 

 

Bradikardija(1,2)

 

 

 

 

Fibrilacija atrija(1,2)

 

 

 

 

Undulacija atrija(1,2)

 

Poremećaji

Mučnina

Povraćanje

 

 

probavnog sustava

 

Konstipacija

 

 

 

 

Nadutost

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Suha usta

 

 

 

 

Proljev

 

 

Poremećaji jetre i

 

 

Promijenjeni nalazi

 

žuči

 

 

jetrene funkcije(2)

 

 

 

 

Povišene

 

 

 

 

vrijednosti jetrenih

 

 

 

 

enzima

 

 

 

 

(> 2x GGN)(1)

 

Poremećaji kože i

 

Pruritis

Angioedem(1)

Stevens-

potkožnog tkiva

 

Osip(1)

Urtikarija(1)

Johnsonov

 

 

 

 

sindrom(1)

 

 

 

 

Toksična

 

 

 

 

epidermalna

 

 

 

 

nekroliza(1)

Poremećaji mišićno-

 

Mišićni grčevi

 

 

koštanog sustava i

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

Opći poremećaji i

 

Poremećaji hodanja

 

 

reakcije na mjestu

 

Astenija

 

 

primjene

Umor

 

Razdražljivost

 

Osjećaj opijenosti

Ozljede, trovanja i

Pad

proceduralne

Laceracije kože

komplikacije

Kontuzija

(1)Nuspojave prijavljene u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet.

(2)Vidjeti Opis izdvojenih nuspojava.

Opis izdvojenih nuspojava

Primjena lakozamida povezana je s pojavom produljenja PR-intervala koje je ovisno dozi. Mogu se javiti nuspojave povezane s produljenjem PR-intervala (npr. atrioventrikularni blok, sinkopa, bradikardija).

U dodatnim kliničkim istraživanjima u bolesnika s epilepsijom stopa incidencije prijavljenih AV- blokova prvog stupnja manje je česta te iznosi 0,7%, 0%, 0,5% za lakozamid u dozi od 200 mg, 400 mg, 600 mg odnosno 0% za placebo. U tim ispitivanjima nije zabilježena pojava AV-bloka drugog ili višeg stupnja. Međutim, slučajevi pojave AV-bloka drugog ili trećeg stupnja povezani s liječenjem lakozamidom zabilježeni su tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet. U

kliničkom ispitivanju monoterapije u kojem je lakozamid uspoređivan s karbamazepinom CR, stupanj produljenja PR intervala bio je usporediv između lakozamida i karbamazepina.

Stopa incidencije sinkope zabilježena u združenim kliničkim ispitivanjima dodatne terapije manje je

česta i nije se razlikovala između bolesnika s epilepsijom (n = 944) koji su liječeni lakozamidom

(0,1%) i bolesnika s epilepsijom (n = 364) koji su dobivali placebo (0,3 %). U kliničkom ispitivanju monoterapije u kojem je lakozamid uspoređivan s karbamazepinom CR, sinkopa je zabilježena u 7/444 (1,6 %) bolesnika liječenih lakozamidom i u 1/442 (0,2 %) bolesnika liječenih karbamazepinom

CR.

Fibrilacija ili undulacija atrija nisu zabilježene u kratkoročnim kliničkim istraživanjima; međutim oboje je zabilježeno u otvorenim istraživanjima epilepsije te tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet.

Laboratorijska odstupanja

Poremećaji u testovima jetrene funkcije uočeni su tijekom kontroliranih istraživanja s lakozamidom u odraslih bolesnika s parcijalnim napadajima koji su istovremeno uzimali 1 do 3 antiepileptička lijeka. Povišene vrijednosti ALT-a do ≥ 3 x od gornje granice normale (GGN) zabilježene su u 0,7 % (7/935) bolesnika koji su uzimali Vimpat i u 0 % (0/356) bolesnika koji su uzimali placebo.

Multiorganske reakcije preosjetljivosti

Multiorganske reakcije preosjetljivosti (također poznate kao reakcija na lijek s eozinofilijom i sustavnim simptomima, DRESS) zabilježene su u bolesnika koji su liječeni nekim antiepilepticima. Te reakcije imaju različite kliničke slike, no u pravilu se očituju vrućicom i osipom i mogu biti povezane sa zahvaćenošću različitih organskih sustava. Ako se sumnja na multiorgansku reakciju preosjetljivosti, primjenu lakozamida treba prekinuti.

Pedijatrijska populacija

Očekuje se da je učestalost, vrsta i težina nuspojava u adolescenata i djece u dobi od 16 – 18 godina ista kao i u odraslih. Sigurnost primjene lakozamida u djece mlađe od 16 godina nije još utvrđena.

Nema dostupnih podataka.

Starija populacija

U ispitivanju monoterapije u kojem je lakozamid uspoređivan s karbamazepinom CR, čini se da su vrste nuspojava povezane s lakozamidom u starijih bolesnika (≥ 65 godina starosti) bile slične onima opaženim kod bolesnika mlađih od 65 godina. Međutim, zabilježena je veća incidencija (≥ 5 % razlike) padova, proljeva i tremora u starijih bolesnika u odnosu na mlađe odrasle bolesnike. Najčešća nuspojava povezana sa srcem zabilježena u starijih u odnosu na mlađu populaciju bila je AV blok prvog stupnja. Kod primjene lakozamida on je prijavljen u 4,8% (3/62) starijih bolesnika naspram 1,6% (6/382) u mlađih odraslih bolesnika. Stopa prekida liječenja zbog nuspojava zabilježenih s

lakozamidom bila je 21,0% (13/62) u starijih bolesnika naspram 9,2% (35/382) u mlađih odraslih bolesnika. Te razlike između starijih i mlađih bolesnika bile su slične onima u skupini s aktivnim usporednim lijekom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Simptomi uočeni nakon slučajnog ili namjernog predoziranja lakozamidom prvenstveno su povezani sa SŽS-om i gastrointestinalnim sustavom.

Vrste nuspojava koje su se javile kod bolesnika izloženih dozama iznad 400 mg pa sve do 800 mg nisu bile klinički različite od onih u bolesnika koji su primjenjivali preporučene doze lakozamida.

Reakcije prijavljene nakon uzimanja doza većih od 800 mg su omaglica, mučnina, povraćanje, napadaji (generalizirani toničko-klonički napadaji, status epilepticus). Također su opaženi poremećaji srčane provodljivosti, šok i koma. Prijavljeni su smrtni ishodi kod bolesnika nakon akutnog jednokratnog predoziranja uzimanjem nekoliko grama lakozamida.

Zbrinjavanje

Za predoziranje lakozamidom nema specifičnog antidota. Liječenje predoziranja lakozamidom treba uključivati opće potporne mjere i u slučaju potrebe može uključivati hemodijalizu (vidjeti dio 5.2).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, ostali antiepileptici, ATK oznaka: N03AX18

Mehanizam djelovanja

Djelatna tvar, lakozamid (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropionamid) funkcionalna je aminokiselina.

Točan mehanizam kojim lakozamid iskazuje svoj antiepileptički učinak kod ljudi još uvijek nije potpuno pojašnjen.

Elektrofiziološka ispitivanja in vitro pokazala su da lakozamid selektivno poboljšava sporu inaktivaciju natrijskih kanala reguliranih naponom, rezultat čega je stabilizacija hiperekscitabilnih membrana neurona.

Farmakodinamički učinci

Lakozamid je pokazao zaštitni učinak protiv napadaja u širokom rasponu animalnih modela parcijalnih i primarno generaliziranih konvulzija te odgođenog izbijanja iz epileptičkog žarišta.

Neklinički pokusi pokazali su da lakozamid u kombinaciji s levetiracetamom, karbamazepinom, fenitoinom, valproatom, lamotriginom, topiramatom ili gabapentinom ima sinergističke ili aditivne antikonvulzivne učinke.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Monoterapija

Djelotvornost lakozamida kao monoterapije ustanovljena je u dvostruko slijepom ispitivanju neinferiornosti na paralelnim skupinama u usporedbi s karbamazepinom CR u 886 bolesnika u dobi od 16 godina ili starijih s novo ili nedavno dijagnosticiranom epilepsijom. Bolesnici su morali imati spontane parcijalne napadaje sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje. Bolesnici su bili

randomizirani na karbamazepin CR ili lakozamid, u obliku tableta, u omjeru 1:1. Doziranje je bilo temeljeno na odgovoru na dozu i u rasponu od 400 do 1200 mg/dan za karbamazepin CR i od 200 do 600 mg/dan za lakozamid. Liječenje je trajalo do 121 tjedna, ovisno o odgovoru.

Procijenjene stope bolesnika sa 6-mjesečnim razdobljem bez napadaja bile su 89,8% za bolesnike liječene lakozamidom i 91,1% za bolesnike liječene karbamazepinom CR koristeći analizu po Kaplan- Meierovoj metodi. Prilagođena apsolutna razlika između liječenja bila je –1,3 % (95% CI: –5,5, 2,8). Procjene stopa bolesnika s 12-mjesečnim razdobljem bez napadaja po Kaplan-Meierovoj metodi bile su 77,8 % za bolesnike liječene lakozamidom i 82,7 % za bolesnike liječene karbamazepinom CR. Stope bolesnika sa 6-mjesečnim razdobljem bez napadaja u starijih bolesnika u dobi od 65 godina i više (62 bolesnika liječena lakozamidom, 57 bolesnika liječenih karbamazepinom CR) bile su slične između obje liječene skupine. Stope su također bile slične onima utvrđenim u cjelokupnoj populaciji.

U starijoj populaciji, doza održavanja lakozamida bila je 200 mg/dan u 55 bolesnika (88,7%), 400 mg/dan u 6 bolesnika (9,7%) i doza je u jednog bolesnika (1,6 %) bila povećana na više od 400 mg/dan.

Prijelaz na monoterapiju

Djelotvornost i sigurnost lakozamida kod prijelaza na monoterapiju ocjenjivane su u povijesno kontroliranom, multicentričnom, dvostruko slijepom, randomiziranom ispitivanju. U tom je ispitivanju 425 bolesnika u dobi od 16 do 70 godina s nekontroliranim parcijalnim napadajima, koji su uzimali stabilne doze od 1 ili 2 antiepileptika dostupna na tržištu, randomizirano na prijelaz na monoterapiju lakozamidom (400 mg/dan ili 300 mg/dan u omjeru 3 : 1). Kod liječenih bolesnika koji su završili s titracijom i započeli s ukidanjem drugih antiepileptika (284, odnosno 99), monoterapija je održana u

71,5 % odnosno 70,7 % bolesnika za 57-105 dana (medijan 71 dan), preko ciljanog razdoblja promatranja od 70 dana.

Dodatna terapija

Djelotvornost lakozamida kao dodatne terapije u preporučenim dozama (200 mg/dan, 400 mg/dan) ustanovljena je u 3 multicentrična, randomizirana, placebom kontrolirana klinička ispitivanja u razdoblju održavanja od 12 tjedana. Lakozamid se u dozi od 600 mg/dan također pokazao djelotvornim u kontroliranim istraživanjima dodatne terapije, iako je djelotvornost bila slična onoj pri dozi od 400 mg/dan i bolesnici su teže podnosili tu dozu zbog nuspojava SŽS-a i gastrointestinalnog trakta. Stoga se doza od 600 mg/dan ne preporučuje. Maksimalna je preporučena doza 400 mg/dan. Cilj tih istraživanja bio je ocjenjivati djelotvornost i sigurnost istovremene primjene lakozamida s 1–3 antiepileptika u bolesnika s nekontroliranim parcijalnim napadajima sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje. Istraživanja su uključivala 1308 bolesnika koji su prosječno 23 godine bolovali od parcijalnih napadaja. Ukupni udio ispitanika s 50 % smanjenom frekvencijom parcijalnih napadaja bio je 23 % u skupini s placebom, 34 % u skupini s lakozamidom 200 mg/dan i 40 % u skupini s lakozamidom 400 mg/dan.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Lakozamid se brzo i u potpunosti apsorbira nakon peroralne primjene. Bioraspoloživost lakozamida nakon peroralne primjene je otprilike 100 %. Koncentracija nepromijenjenog lakozamida u plazmi nakon peroralne primjene brzo raste i dostiže Cmax oko 0,5 do 4 sata nakon doziranja. Vimpat tablete i oralni sirup su bioekvivalentni. Hrana ne utječe na brzinu i opseg apsorpcije.

Distribucija

Volumen distribucije otprilike je 0,6 l/kg. Na proteine plazme se veže manje od 15 % lakozamida.

Biotransformacija

95 % doze izlučuje se mokraćom u nepromijenjenom obliku i u obliku metabolita. Metabolizam lakozamida nije u potpunosti pojašnjen.

Glavninu sastojaka izlučenih mokraćom čine nepromijenjen lakozamid (otprilike 40 % doze) i njegov O-dezmetilni metabolit manje od 30 %.

Polarna frakcija za koju se pretpostavlja da pripada derivatima serina bila je zastupljena s oko 20 % u

mokraći, ali je u plazmi pojedinih ispitanika nađena samo u vrlo malim količinama (0–2 %). U mokraći su nađene male količine (0,5-2 %) drugih metabolita.

Podaci in vitro pokazuju da su CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 sposobni katalizirati stvaranje O- dezmetilnog metabolita, ali glavni izoenzim koji u tome sudjeluje nije potvrđen in vivo. Nije uočena klinički značajna razlika u izloženosti lakozamidu uspoređujući njegovu farmakokinetiku u ispitanika s brzim metabolizmom (s funkcionalnim CYP2C19) i u ispitanika sa sporim metabolizmom (s manjkom funkcionalnog CYP2C19). Osim toga interakcijsko istraživanje s omeprazolom (inhibitor

CYP2C19) nije pokazalo klinički značajne promjene u koncentraciji lakozamida u plazmi što ukazuje na malu važnost tog puta. Koncentracija O-dezmetil lakozamida u plazmi iznosi oko 15 % koncentracije lakozamida u plazmi. Taj glavni metabolit nema poznatu farmakološku aktivnost.

Eliminacija

Lakozamid se primarno eliminira iz sistemske cirkulacije putem bubrega i biotransformacijom. Nakon peroralne i intravenske primjene radioaktivno označenog lakozamida u mokraći je nađeno oko 95 % primijenjene radioaktivnosti, a u fecesu manje od 0,5 %. Poluvrijeme eliminacije nepromijenjenog lijeka je oko 13 sati. Farmakokinetika je proporcionalna dozi i konstantna tijekom vremena s malim varijacijama kod svakog ispitanika i među njima. 3 dana nakon doziranja dvaput dnevno postiže se stanje dinamičke ravnoteže koncentracije u plazmi. Koncentracija u plazmi raste s faktorom akumulacije od oko 2.

Farmakokinetika kod posebnih skupina bolesnika

Spol

Klinička istraživanja pokazuju da spol nema klinički značajan utjecaj na koncentracije lakozamida u plazmi.

Oštećenje bubrega

AUC lakozamida bio je, u usporedbi sa zdravim ispitanicima, povećan za oko 30 % u bolesnika sa blagim i umjerenim bubrežnim oštećenjem te za 60 % u bolesnika s teškim bubrežnim oštećenjem i u bolesnika u terminalnom stadiju bubrežne bolesti koji zahtijevaju hemodijalizu, dok je Cmax bio nepromijenjen.

Lakozamid se učinkovito uklanja iz plazme hemodijalizom. Nakon 4-satne hemodijalize AUC lakozamida smanjio se za oko 50 %. Stoga se nakon hemodijalize preporučuje dodatna doza (vidjeti dio 4.2). Izloženost O-dezmetilnom metabolitu nekoliko je puta povećana kod bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem bubrega. Kod nehemodijaliziranih bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti razine su bile povećane i kontinuirano su rasle tijekom 24-satnog uzorkovanja. Nije poznato može li povećana izloženost metabolitu kod ispitanika u završnom stadiju bubrežne bolesti uzrokovati povećanje nuspojava, no nije utvrđena farmakološka aktivnost metabolita.

Oštećenje jetre

Ispitanici s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh B) imali su veće koncentracije lakozamida u

plazmi (oko 50 % veći AUCnorm). Veća izloženost kod ispitanika bila je djelomično zbog smanjene bubrežne funkcije. Procijenjeno je da smanjenje nebubrežnog klirensa kod bolesnika u ispitivanju

povećava AUC lakozamida za 20 %. Farmakokinetika lakozamida kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre nije ispitana (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe (iznad 65 godina života)

U ispitivanju sa starijim muškarcima i ženama, uključujući 4 bolesnika starija od 75 godina života, AUC je bio veći za oko 30, odnosno 50 % nego kod mladih muškaraca. To je dijelom povezano s manjom tjelesnom težinom. Normalizirana razlika prema tjelesnoj težini bila je 26 odnosno 23 %.

Povećanje varijabilnosti u izloženosti također je uočeno. Bubrežni klirens lakozamida bio je neznatno snižen kod starijih ispitanika u tom ispitivanju.

Opće smanjenje doze smatra se nepotrebnim osim ako nije indicirano zbog smanjene bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U ispitivanjima toksičnosti koncentracije lakozamida u plazmi bile su slične ili samo neznatno veće od onih uočenih kod bolesnika, što predstavlja male granice izloženosti kod ljudi ili ih uopće nema.

U ispitivanju sigurnosne farmakologije u kojem je lakozamid primijenjen intravenski anesteziranim psima primijećeno je prolazno produljenje PR-intervala i proširenje QRS-kompleksa te sniženje krvnog tlaka, najvjerojatnije zbog kardiodepresivnog učinka. Te prolazne promjene javljale su se kod istog raspona koncentracija kao i nakon maksimalno preporučenog kliničkog doziranja. Nakon intravenskih doza od 15 do 60 mg/kg anesteziranim psima i makaki majmunima primijećeni su usporeno provođenje impulsa kroz atrij i ventrikul te atrioventrikularni blok i atrioventrikularna disocijacija.

U ispitivanjima toksičnosti ponavljanih doza primijećene su blage reverzibilne promjene jetre kod štakora nakon izloženosti tri puta veće od kliničke izloženosti. Promjene su obuhvaćale povećanu masu organa, hipertrofiju hepatocita, povišene koncentracije jetrenih enzima u serumu te povišen ukupni kolesterol i trigliceride. Osim hipertrofije hepatocita nisu nađene druge histopatološke promjene.

U ispitivanjima reproduktivne i razvojne toksičnosti na glodavcima i kunićima nisu primijećeni teratogeni učinci, ali je primijećeno povećanje broja mrtvorođenih mladunaca i broja smrti u peripartalnom razdoblju te lagano smanjenje veličine živog legla i smanjenje tjelesne težine mladunaca kod izloženosti ženki toksičnim dozama za štakore, a koje odgovaraju razinama sistemske izloženosti sličnim očekivanoj kliničkoj izloženosti. S obzirom na to da izloženost višim vrijednostima nije moglo biti ispitano na životinjama zbog toksičnosti za majku, nema dovoljno podataka koji bi okarakterizirali potpuni embriofetotoksični i teratogeni potencijal lakozamida.

Ispitivanja na štakorima pokazala su da lakozamid i/ili njegovi metaboliti lako prelaze placentalnu barijeru.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična hidroksipropilceluloza

hidroksipropilceluloza (djelomično supstituirana) silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

krospovidon (poliplasdon XL – 10 farmaceutske čistoće) magnezijev stearat

Ovojnica tablete poli(vinilni alkohol) polietilenglikol 3350 talk

titanijev dioksid (E171)

50 mg tablete: željezov oksid, crveni (E172), željezov oksid, crni (E172), indigo karmin aluminium lake (E132)

100 mg tablete: željezov oksid, žuti (E172)

150 mg tablete: željezov oksid, žuti (E172), željezov oksid, crveni (E172), željezov oksid, crni (E172) 200 mg tablete: indigo karmin aluminium lake (132)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

5 godina.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/PVDC blister, zatvoren aluminijskom folijom.

Pakiranje za početak liječenja sadrži 4 kutije, svaka kutija s 14 tableta od 50 mg, 100 mg, 150 mg i 200 mg.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/470/013

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 29. kolovoza 2008.

Datum posljednje obnove: 31. srpnja 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Vimpat 10 mg/ml sirup

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml sirupa sadrži 10 mg lakozamida.

1 boca od 200 ml sadrži 2000 mg lakozamida.

1 boca od 465 ml sadrži 4650 mg lakozamida.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Jedan ml Vimpat sirupa sadrži 187 mg sorbitola (E420), 2,60 mg natrijeva metilparahidroksibenzoata (E219), 0,032 mg aspartama (E951) i 1,42 mg natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Sirup.

Blago viskozna, bistra, bezbojna do žutosmeđa tekućina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Vimpat je indiciran kao monoterapija i dodatna terapija u liječenju parcijalnih napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje kod odraslih i adolescentnih (16-18 godina) bolesnika s epilepsijom.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Lakozamid se mora uzimati dvaput na dan (obično jedanput ujutro i jedanput navečer).

Lakozamid se može uzimati s hranom ili bez nje

Monoterapija

Preporučena početna doza je 50 mg dvaput na dan, koju nakon tjedan dana treba povećati na početnu terapijsku dozu od 100 mg dvaput na dan.

Terapija lakozamidom također se može započeti s dozom od 100 mg dvaput na dan na temelju ocjene liječnika za potrebnim smanjenjem napadaja u odnosu na potencijalne nuspojave.

Ovisno o odgovoru i podnošljivosti, doza održavanja se svakih tjedan dana može dalje povećavati za

50 mg dvaput na dan (100 mg/dan) do maksimalne preporučene dnevne doze održavanja od 300 mg dvaput na dan (600 mg/dan).

U bolesnika koji su dosegli dozu veću od 400 mg/dan i koji trebaju dodatni antiepileptik, treba slijediti preporučeno doziranje kod dodatne terapije.

Dodatna terapija

Preporučena početna doza je 50 mg dvaput na dan, koju nakon tjedan dana treba povećati na početnu terapijsku dozu od 100 mg dvaput na dan.

Ovisno o odgovoru i podnošljivosti, doza održavanja se svakih tjedan dana može dalje povećavati za 50 mg dvaput na dan (100 mg/dan) do maksimalne preporučene dnevne doze od 400 mg (200 mg dvaput na dan).

Započinjanje liječenja lakozamidom udarnom dozom

Liječenje lakozamidom može se također započeti pojedinačnom udarnom dozom od 200 mg, nakon

čega otprilike nakon 12 sati slijedi režim doze održavanja od 100 mg dvaput na dan (200 mg/dan). Daljnje prilagodbe doziranja trebale provesti ovisno o individualnom odgovoru i podnošljivosti kao što je gore opisano. Udarnom dozom može se započeti u bolesnika u situacijama kada liječnik odredi da je potrebno brzo postizanje koncentracija lakozamida u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže i terapijskog učinka. Treba je primijeniti pod liječničkim nadzorom uzimajući u obzir potencijal za povećanu incidenciju nuspojava središnjeg živčanog sustava (vidjeti dio 4.8). Primjena udarne doze nije bila ispitivana u akutnim stanjima kao što je epileptički status (status epilepticus).

Prekid liječenja

Sukladno trenutačnoj kliničkoj praksi, ako treba prekinuti primjenu lakozamida, preporučeno je postupno ukidanje lijeka (npr. smanjivati dnevnu dozu za 200 mg/tjedan).

Posebne populacije

Starije osobe (iznad 65 godina života)

Kod starijih bolesnika ne treba smanjivati dozu. Kod starijih bolesnika treba uzeti u obzir smanjenje bubrežnog klirensa povezanog s godinama i povećanje razina AUC-a (vidjeti sljedeći odlomak „oštećenje bubrega“ i dio 5.2). Postoje ograničeni klinički podaci u starijih bolesnika s epilepsijom, osobito kod doza većih od 400 mg/dan (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).

Oštećenje bubrega

Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega ne treba prilagođavati dozu (CLCR >

30 ml/min). Kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega može se razmotriti mogućnost udarne doze od 200 mg, ali daljnju titraciju doze (>200 mg dnevno) treba provoditi s oprezom.

Kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CLCR ≤ 30 ml/min) i kod bolesnika s terminalnim stadijem bubrežne bolesti preporučuje se maksimalna doza održavanja od 250 mg/dan. Kod tih bolesnika titraciju doze mora se provesti s oprezom. Ako je indicirana udarna doza, treba koristiti inicijalnu dozu od 100 mg nakon koje slijedi režim doziranja od 50 mg dvaput dnevno u prvom tjednu.

Kod bolesnika na hemodijalizi preporučuje se dodatna doza od maksimalno 50 % razdijeljene dnevne doze lijeka neposredno nakon hemodijalize. Liječenje bolesnika s terminalnim stadijem bubrežne bolesti zahtijeva oprez zbog nedovoljnog kliničkog iskustva i zbog nakupljanja metabolita (bez poznate farmakološke aktivnosti).

Oštećenje jetre

Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre preporučuje se maksimalna doza od

300 mg/dan.

Titriranje doze kod tih bolesnika mora se obaviti s oprezom uzimajući u obzir moguće istovremeno oštećenje bubrega. Može se razmotriti udarna doza od 200 mg, ali daljnju titriraciju doze (>200 mg dnevno) treba provoditi s oprezom. Farmakokinetika lakozamida nije ispitana kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2). Kod bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije lakozamid treba primjenjivati samo kada se predviđa da očekivana korist od liječenja nadilazi moguće rizike. Možda će biti potrebna prilagodba doze uz pažljivo praćenje aktivnosti bolesti i mogućih nuspojava kod bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lakozamida u djece mlađe od 16 godina nije još utvrđena.

Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lakozamid sirup se mora uzeti oralno.

Boca koja sadrži Vimpat sirup mora se dobro protresti prije uporabe.

Za doziranje Vimpat sirupa 10 mg/ml mora se koristiti isključivo mjerna čaša koja se nalazi u ovom pakiranju. Svaka odmjerna oznaka (5 ml) odmjerne čaše odgovara 50 mg lakozamida. Lakozamid se može uzeti s hranom ili bez nje.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Poznati atrioventrikularni (AV) blok drugog ili trećeg stupnja.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Suicidalne ideacije i ponašanje

Suicidalne ideacije i ponašanje prijavljeni su u bolesnika liječenih antiepilepticima u nekoliko indikacija. Metaanaliza randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptika također je pokazala blago povećan rizik od suicidalnih ideacija i ponašanja. Mehanizam tog rizika nije poznat, a dostupni podaci ne isključuju mogućnost postojanja povećanog rizika za lakozamid.

Stoga treba nadzirati bolesnike kako bi se uočili znakovi suicidalnih ideacija i ponašanja i treba razmotriti odgovarajuće liječenje. Bolesnike (i njegovatelje bolesnika) treba upozoriti da potraže liječnički savjet ako se pojave znakovi suicidalnih ideacija ili ponašanja (vidjeti dio 4.8).

Srčani ritam i provodljivost

U kliničkim ispitivanjima pri liječenju lakozamidom uočeno je produljenje PR-intervala, ovisno o dozi. Lakozamid treba oprezno primjenjivati kod bolesnika s poznatim smetnjama provođenja, teškom srčanom bolesti (npr. preboljeli infarkt miokarda ili zatajenje srca), u starijih bolesnika ili kada se lakozamid koristi u kombinaciji s lijekovima za koje se zna da produljuju PR-interval. U tih bolesnika treba razmotriti snimanje EKG-a prije povećanja doze lakozamida iznad 400 mg/dan i nakon što je lakozamid titriran do stanja dinamičke ravnoteže.

Tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet zabilježen je AV-blok drugog ili višeg stupnja. U placebom kontroliranim istraživanjima lakozamida u bolesnika s epilepsijom, fibrilacija ili undulacija atrija nisu zabilježene; međutim, oboje je zabilježeno u otvorenim istraživanjima epilepsije te tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike treba upozoriti na simptome AV-bloka drugog ili višeg stupnja (npr. usporen ili nepravilan puls, osjećaj ošamućenosti i nesvjestica) te na simptome fibrilacije i undulacije atrija (npr. palpitacije, ubrzan ili nepravilan puls, nedostatak zraka). Bolesnike treba upozoriti da zatraže savjet liječnika ako se jave neki od navedenih simptoma.

Omaglica

Liječenje lakozamidom povezano je s pojavom omaglice, što može povećati pojavu slučajnog ozljeđivanja ili padanja. Stoga bolesnike treba savjetovati da budu oprezni dok se ne upoznaju s mogućim učincima tog lijeka (vidjeti dio 4.8).

Vimpat sirup sadrži natrijev metilparahidroskibenzoat (E219) koji može uzrokovati alergijske reakcije (moguće i reakcije odgođene preosjetljivosti). Sadrži sorbitol (E420). Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne smiju uzimati ovaj lijek. Sirup sadrži aspartam (E951), izvor fenilalanina, koji može biti štetan u osoba s fenilketonurijom. Sadrži natrij. O tomu treba voditi računa u bolesnika s ograničenim unosom natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Lakozamid treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika liječenih lijekovima za koje se zna da produljuju PR-interval (npr. karbamazepin, lamotrigin, eslikarbazepin, pregabalin) te kod bolesnika liječenih antiaritmicima I. skupine. Međutim, analiza podskupina nije pokazala povećan opseg produljenja PR-intervala kod bolesnika koji su u kliničkim istraživanjima istovremeno uzimali karbamazepin ili lamotrigin.

Podaci in vitro

Podaci općenito pokazuju da lakozamid ima mali interakcijski potencijal. Ispitivanja in vitro ukazuju da enzimi CYP1A2, 2B6 i 2C9 nisu inducirani te da CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 i 2E1 nisu inhibirani lakozamidom pri koncentracijama u plazmi dosegnutim tijekom kliničkih istraživanja.

Ispitivanje in vitro pokazalo je da se lakozamid ne prenosi P-glikoproteinom u crijevima. Podaci in vitro pokazuju da su CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 sposobni katalizirati stvaranje O-dezmetil metabolita.

Podaci in vivo

Lakozamid klinički značajno ne inhibira niti inducira CYP2C19 i CYP3A4. Lakozamid nije utjecao na

AUC midazolama (metabolizira ga CYP3A4, lakozamid primijenjen 200 mg dvaput na dan) no Cmax midazolama bio je blago povišen (30 %). Lakozamid nije utjecao na farmakokinetiku omeprazola (metabolizira ga CYP2C19 i 3A4, lakozamid dan 300 mg dvaput na dan).

Omeprazol (40 mg na dan), koji je inhibitor CYP2C19, nije prouzročio klinički značajnu promjenu izloženosti lakozamidu. Stoga nije vjerojatno da će primjena umjerenog inhibitora CYP2C19 klinički značajno utjecati na sistemsku izloženost lakozamidu.

Preporučuje se oprez pri istovremenom liječenju snažnim inhibitorima CYP2C9 (npr. flukonazol) i CYP3A4 (npr. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromicin), koje može izazvati povećanu sistemsku izloženost lakozamidu. Takve interakcije nisu utvrđene iv vivo, ali su moguće temeljem podataka in vitro.

Jaki induktori enzima poput rifampicina ili gospine trave (Hypericum perforatum) mogu umjereno smanjiti sistemsku izloženost lakozamidu. Dakle, treba biti oprezan kod započinjanja ili prestanka liječenja tim induktorima enzima.

Antiepileptici

U istraživanjima interakcija lakozamid nije značajno utjecao na koncentracije karbamazepina i valproatne kiseline u plazmi. Karbamazepin i valproatna kiselina nisu utjecali na koncentracije lakozamida u plazmi. Populacijskom farmakokinetičkom analizom procijenjeno je da je istovremenom primjenom s drugim antiepilepticima koji induciraju enzime (karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, u različitim dozama) smanjena ukupna sistemska izloženost lakozamidu za 25 %.

Oralni kontraceptivi

U istraživanju interakcija nije bilo klinički značajne interakcije između lakozamida i oralnih kontraceptiva etinilestradiola i levonorgestrela. Istovremena primjena lijekova nije utjecala na koncentracije progesterona.

Drugo

Istraživanja interakcija pokazala su da lakozamid nije imao utjecaja na farmakokinetiku digoksina.

Nije bilo klinički značajne interakcije između lakozamida i metformina.

Istovremena primjena varfarina i lakozamida ne rezultira klinički značajnom promjenom u farmakokinetici i farmakodinamici varfarina.

Iako nema dostupnih farmakokinetičkih podataka o interakcijama lakozamida i alkohola, ne može se isključiti farmakodinamički učinak.

Manje od 15 % lakozamida se veže na proteine. Stoga se klinički značajne interakcije s drugim lijekovima zbog kompetitivnog vezanja za proteine smatraju malo vjerojatne.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Rizik povezan s epilepsijom i antiepileptici općenito

Kod svih antiepileptika pokazalo se da se kod potomstva majki liječenih zbog epilepsije rizik od nastanka malformacija dvostruko ili trostruko povećava u usporedbi s očekivanom incidencijom u općoj populaciji od oko 3 %. U liječenoj populaciji zabilježeno je povećanje malformacija pri politerapiji, međutim nije jasno u kojoj su mjeri odgovorni liječenje i/ili bolest.

Štoviše, učinkovitu antiepileptičku terapiju ne smije se prekidati jer pogoršanje bolesti šteti i majci i

fetusu.

Rizik povezan s lakozamidom

Nema odgovarajućih podataka o primjeni lakozamida kod trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakve teratogene učinke kod štakora ili zečeva, ali je zabilježena embriotoksičnost kod štakora i zečeva kod doza toksičnih za majke (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Lakozamid ne bi trebalo koristiti u trudnoći osim ako nije nužno potreban (ako korist za majku značajno nadilazi potencijalni rizik za fetus). Ako žena odluči zatrudnjeti, primjenu tog lijeka treba pažljivo procijeniti.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se lakozamid u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se lakozamid izlučuje u mlijeko. Zbog mjera opreza tijekom liječenja lakozamidom dojenje treba prekinuti.

Plodnost

U ženki i mužjaka štakora nisu primijećene nuspojavepovezane s plodnošću ili reprodukcijom pri dozama koje uzrokuju plazmatsku izloženost (AUC) do približno 2 puta veće od plazmatske AUC pri najvišoj preporučenoj dozi u ljudi.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lakozamid malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Liječenje lakozamidom povezano je s omaglicom ili zamućenim vidom.

U skladu s tim bolesnike treba savjetovati da ne upravljaju vozilima ili drugim potencijalno opasnim strojevima dok se ne upoznaju s učincima lakozamida na njihovu sposobnost obavljanja takvih aktivnosti.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Na temelju analize udruženih placebom kontroliranih kliničkih istraživanja u dodatnoj terapiji u 1308 bolesnika s parcijalnim napadajima, ukupno 61,9 % bolesnika koji su randomizirani na lakozamid i 35,2 % bolesnika koji su randomizirani na placebo prijavilo je barem jednu nuspojavu. Najčešće prijavljivane nuspojave (≥ 10 %) tijekom liječenja lakozamidom bile su omaglica, glavobolja, mučnina i diplopija. Njihov intenzitet obično je bio blag do umjeren. Neke su ovisile o dozi i mogle su biti ublažene smanjenjem doze. Incidencija i težina nuspojava središnjeg živčanog sustava (SŽS) i gastrointestinalnog (GI) sustava obično su se smanjivale tijekom vremena.

U svim navedenim kontroliranim ispitivanjima, stopa prekidanja liječenja zbog nuspojava bila je 12,2

% kod bolesnika randomiziranih na lakozamid i 1,6 % kod bolesnika randomiziranih na placebo.

Omaglica je bila najčešća nuspojava zbog koje su bolesnici prekidali liječenje lakozamidom. Incidencija nuspojava SŽS-a kao što je omaglica može biti pojačana nakon udarne doze.

Na osnovi analize podataka iz kliničkog ispitivanja neinferiornosti monoterapije u kojem se lakozamid uspoređivao s karbamazepinom s kontroliranim oslobađanjem (engl. controlled release, CR) najčešće prijavljene nuspojave (≥ 10%) za lakozamid bile su glavobolja i omaglica. Za bolesnike liječene lakozamidom stopa prekida liječenja zbog nuspojava bila je 10,6%, a za bolesnike liječene karbamazepinom CR 15,6%.

Tablični popis nuspojava

U donjoj tablici prikazana je učestalost nuspojava prijavljenih u kliničkim istraživanjima i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema

ozbiljnosti.

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

organskih sustava

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

 

 

Agranulocitoza (1)

limfnog sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

Preosjetljivost na

Reakcija na lijek s

imunološkog sustava

 

 

lijek(1)

eozinofilijom i

 

 

 

 

sustavnim

 

 

 

 

simptomima

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Psihijatrijski

 

Depresija

Agresija(1)

 

poremećaji

 

Konfuzno stanje

Agitacija(1)

 

 

 

Nesanica(1)

Euforično

 

 

 

 

raspoloženje(1)

 

 

 

 

Psihotični

 

 

 

 

poremećaj(1)

 

 

 

 

Pokušaj

 

 

 

 

samoubojstva(1)

 

 

 

 

Suicidalne

 

 

 

 

ideacije(1)

 

 

 

 

Halucinacije(1)

 

Poremećaji živčanog

Omaglica

Poremećaji ravnoteže

Sinkopa(2)

 

sustava

Glavobolja

Smetnje koordinacije

 

 

 

 

Oštećenje pamćenja

 

 

 

 

Kognitivni poremećaj

 

 

 

 

Somnolencija

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nistagmus

 

 

 

 

Hipoestezija

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Poremećaj pažnje

 

 

 

 

Parestezija

 

 

Poremećaji oka

Diplopija

Zamućen vid

 

 

Poremećaji uha i

 

Vrtoglavica

 

 

labirinta

 

Tinitus

 

 

Srčani poremećaji

 

 

Atrioventrikularni

 

 

 

 

blok(1,2)

 

 

 

 

Bradikardija(1,2)

 

 

 

 

Fibrilacija

 

 

 

 

atrija(1,2)

 

 

 

 

Undulacija

 

 

 

 

atrija(1,2)

 

Poremećaji

Mučnina

Povraćanje

 

 

probavnog sustava

 

Konstipacija

 

 

 

 

Nadutost

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Suha usta

 

 

 

 

Proljev

 

 

Poremećaji jetre i

 

Promijenjeni

 

žuči

 

nalazi jetrene

 

 

 

funkcije(2)

 

 

 

Povišene

 

 

 

vrijednosti

 

 

 

jetrenih enzima

 

 

 

(> 2x GGN)(1)

 

Poremećaji kože i

Pruritis

Angioedem(1)

Stevens-

potkožnog tkiva

Osip(1)

Urtikarija(1)

Johnsonov

 

 

 

sindrom(1)

 

 

 

Toksična

 

 

 

epidermalna

 

 

 

nekroliza(1)

Poremećaji mišićno-

Mišićni grčevi

 

 

koštanog sustava i

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

Opći poremećaji i

Poremećaji hodanja

 

 

reakcije na mjestu

Astenija

 

 

primjene

Umor

 

 

 

Razdražljivost

 

 

 

Osjećaj opijenosti

 

 

Ozljede, trovanja i

Pad

 

 

proceduralne

Laceracije kože

 

 

komplikacije

Kontuzije

 

 

(1)Nuspojave prijavljene u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet.

(2)Vidjeti Opis izdvojenih nuspojava.

Opis izdvojenih nuspojava

Primjena lakozamida povezana je s pojavom produljenja PR-intervala koje je ovisno dozi. Mogu se javiti nuspojave povezane s produljenjem PR-intervala (npr. atrioventrikularni blok, sinkopa, bradikardija).

U dodatnim kliničkim istraživanjima u bolesnika s epilepsijom stopa incidencije prijavljenih AV- blokova prvog stupnja manje je česta te iznosi 0,7%, 0%, 0,5% za lakozamid u dozi od 200 mg, 400 mg, 600 mg odnosno 0% za placebo. U tim ispitivanjima nije zabilježena pojava AV-bloka drugog ili višeg stupnja. Međutim, slučajevi pojave AV-bloka drugog ili trećeg stupnja povezani s liječenjem lakozamidom zabilježeni su tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet. U

kliničkom ispitivanju monoterapije u kojem je lakozamid uspoređivan s karbamazepinom CR, stupanj produljenja PR intervala bio je usporediv između lakozamida i karbamazepina.

Stopa incidencije sinkope zabilježena u združenim kliničkim ispitivanjima dodatne terapije manje je

česta i nije se razlikovala između bolesnika s epilepsijom (n = 944) koji su liječeni lakozamidom

(0,1%) i bolesnika s epilepsijom (n = 364) koji su dobivali placebo (0,3%). U kliničkom ispitivanju monoterapije u kojem je lakozamid uspoređivan s karbamazepinom CR, sinkopa je zabilježena u 7/444 (1,6 %) bolesnika liječenih lakozamidom i u 1/442 (0,2 %) bolesnika liječenih karbamazepinom CR.

Fibrilacija ili undulacija atrija nisu zabilježene u kratkoročnim kliničkim istraživanjima; međutim oboje je zabilježeno u otvorenim istraživanjima epilepsije te tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet.

Laboratorijska odstupanja

Poremećaji u testovima jetrene funkcije uočeni su tijekom kontroliranih istraživanja s lakozamidom u odraslih bolesnika s parcijalnim napadajima koji su istovremeno uzimali 1 do 3 antiepileptička lijeka.

Povišene vrijednosti ALT-a do ≥ 3 x od gornje granice normale (GGN) zabilježene su u 0,7 % (7/935) bolesnika koji su uzimali Vimpat i u 0 % (0/356) bolesnika koji su uzimali placebo.

Multiorganske reakcije preosjetljivosti

Multiorganske reakcije preosjetljivosti (također poznate kao reakcija na lijek s eozinofilijom i sustavnim simptomima, DRESS) zabilježene su u bolesnika koji su liječeni nekim antiepilepticima. Te reakcije imaju različite kliničke slike, no u pravilu se očituju vrućicom i osipom i mogu biti povezane sa zahvaćenošću različitih organskih sustava. Ako se sumnja na multiorgansku reakciju preosjetljivosti, primjenu lakozamida treba prekinuti.

Pedijatrijska populacija

Očekuje se da je učestalost, vrsta i težina nuspojava u adolescenata i djece u dobi od 16 – 18 godina ista kao i u odraslih. Sigurnost primjene lakozamida u djece mlađe od 16 godina nije još utvrđena.

Nema dostupnih podataka.

Starija populacija

U ispitivanju monoterapije u kojem je lakozamid uspoređivan s karbamazepinom CR, čini se da su vrste nuspojava povezane s lakozamidom u starijih bolesnika (≥ 65 godina starosti) bile slične onima opaženim kod bolesnika mlađih od 65 godina. Međutim, zabilježena je veća incidencija (≥ 5 % razlike) padova, proljeva i tremora u starijih bolesnika u odnosu na mlađe odrasle bolesnike. Najčešća nuspojava povezana sa srcem zabilježena u starijih u odnosu na mlađu populaciju bila je AV blok prvog stupnja. Kod primjene lakozamida on je prijavljen u 4,8% (3/62) starijih bolesnika naspram

1,6% (6/382) u mlađih odraslih bolesnika. Stopa prekida liječenja zbog nuspojava zabilježenih s lakozamidom bila je 21,0% (13/62) u starijih bolesnika naspram 9,2% (35/382) u mlađih odraslih bolesnika. Te razlike između starijih i mlađih bolesnika bile su slične onima u skupini s aktivnim usporednim lijekom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Simptomi uočeni nakon slučajnog ili namjernog predoziranja lakozamidom prvenstveno su povezani sa SŽS-om i gastrointestinalnim sustavom.

Vrste nuspojava koje su se javile kod bolesnika izloženih dozama iznad 400 mg pa sve do 800 mg nisu bile klinički različite od onih u bolesnika koji su primjenjivali preporučene doze lakozamida.

Reakcije prijavljene nakon uzimanja doza većih od 800 mg su omaglica, mučnina, povraćanje, napadaji (generalizirani toničko-klonički napadaji, status epilepticus). Također su opaženi poremećaji srčane provodljivosti, šok i koma. Prijavljeni su smrtni ishodi kod bolesnika nakon akutnog jednokratnog predoziranja uzimanjem nekoliko grama lakozamida.

Zbrinjavanje

Za predoziranje lakozamidom nema specifičnog antidota. Liječenje predoziranja lakozamidom treba uključivati opće potporne mjere i u slučaju potrebe može uključivati hemodijalizu (vidjeti dio 5.2).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, ostali antiepileptici, ATK oznaka: N03AX18

Mehanizam djelovanja

Djelatna tvar, lakozamid (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropionamid) funkcionalna je aminokiselina.

Točan mehanizam kojim lakozamid iskazuje svoj antiepileptički učinak kod ljudi još uvijek nije potpuno pojašnjen.

Elektrofiziološka ispitivanja in vitro pokazala su da lakozamid selektivno poboljšava sporu inaktivaciju natrijskih kanala reguliranih naponom, rezultat čega je stabilizacija hiperekscitabilnih membrana neurona.

Farmakodinamički učinci

Lakozamid je pokazao zaštitni učinak protiv napadaja u širokom rasponu animalnih modela parcijalnih i primarno generaliziranih konvulzija te odgođenog izbijanja iz epileptičkog žarišta.

Neklinički pokusi pokazali su da lakozamid u kombinaciji s levetiracetamom, karbamazepinom, fenitoinom, valproatom, lamotriginom, topiramatom ili gabapentinom ima sinergističke ili aditivne antikonvulzivne učinke.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Monoterapija

Djelotvornost lakozamida kao monoterapije ustanovljena je u dvostruko slijepom ispitivanju neinferiornosti na paralelnim skupinama u usporedbi s karbamazepinom CR u 886 bolesnika u dobi od 16 godina ili starijih s novo ili nedavno dijagnosticiranom epilepsijom. Bolesnici su morali imati spontane parcijalne napadaje sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje. Bolesnici su bili randomizirani na karbamazepin CR ili lakozamid, u obliku tableta, u omjeru 1:1. Doziranje je bilo temeljeno na odgovoru na dozu i u rasponu od 400 do 1200 mg/dan za karbamazepin CR i od 200 do

600 mg/dan za lakozamid. Liječenje je trajalo do 121 tjedna, ovisno o odgovoru.

Procijenjene stope bolesnika sa 6-mjesečnim razdobljem bez napadaja bile su 89,8% za bolesnike liječene lakozamidom i 91,1% za bolesnike liječene karbamazepinom CR koristeći analizu po Kaplan- Meierovoj metodi. Prilagođena apsolutna razlika između liječenja bila je –1,3 % (95% CI: –5,5, 2,8). Procjene stopa bolesnika s 12-mjesečnim razdobljem bez napadaja po Kaplan-Meierovoj metodi bile su 77,8 % za bolesnike liječene lakozamidom i 82,7 % za bolesnike liječene karbamazepinom CR. Stope bolesnika sa 6-mjesečnim razdobljem bez napadaja u starijih bolesnika u dobi od 65 godina i više (62 bolesnika liječena lakozamidom, 57 bolesnika liječenih karbamazepinom CR) bile su slične između obje liječene skupine. Stope su također bile slične onima utvrđenim u cjelokupnoj populaciji.

U starijoj populaciji, doza održavanja lakozamida bila je 200 mg/dan u 55 bolesnika (88,7%), 400 mg/dan u 6 bolesnika (9,7%) i doza je u jednog bolesnika (1,6 %) bila povećana na više od 400 mg/dan.

Prijelaz na monoterapiju

Djelotvornost i sigurnost lakozamida kod prijelaza na monoterapiju ocjenjivane su u povijesno kontroliranom, multicentričnom, dvostruko slijepom, randomiziranom ispitivanju. U tom je ispitivanju 425 bolesnika u dobi od 16 do 70 godina s nekontroliranim parcijalnim napadajima, koji su uzimali stabilne doze od 1 ili 2 antiepileptika dostupna na tržištu, randomizirano na prijelaz na monoterapiju lakozamidom (400 mg/dan ili 300 mg/dan u omjeru 3 : 1). Kod liječenih bolesnika koji su završili s titracijom i započeli s ukidanjem drugih antiepileptika (284, odnosno 99), monoterapija je održana u

71,5 % odnosno 70,7 % bolesnika za 57-105 dana (medijan 71 dan), preko ciljanog razdoblja promatranja od 70 dana.

Dodatna terapija

Djelotvornost lakozamida kao dodatne terapije u preporučenim dozama (200 mg/dan, 400 mg/dan) ustanovljena je u 3 multicentrična, randomizirana, placebom kontrolirana klinička ispitivanja u razdoblju održavanja od 12 tjedana. Lakozamid se u dozi od 600 mg/dan također pokazao djelotvornim u kontroliranim istraživanjima dodatne terapije, iako je djelotvornost bila slična onoj pri dozi od 400 mg/dan i bolesnici su teže podnosili tu dozu zbog nuspojava SŽS-a i gastrointestinalnog trakta. Stoga se doza od 600 mg/dan ne preporučuje. Maksimalna je preporučena doza 400 mg/dan. Cilj tih istraživanja bio je ocjenjivati djelotvornost i sigurnost istovremene primjene lakozamida s 1–3 antiepileptika u bolesnika s nekontroliranim parcijalnim napadajima sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje. Istraživanja su uključivala 1308 bolesnika koji su prosječno 23 godine bolovali od parcijalnih napadaja. Ukupni udio ispitanika s 50 % smanjenom frekvencijom parcijalnih napadaja bio

je 23 % u skupini s placebom, 34 % u skupini s lakozamidom 200 mg/dan i 40 % u skupini s lakozamidom 400 mg/dan.

Farmakokinetika i sigurnost jednokratne udarne doze i.v. lakozamida utvrđena je u multicentričnom otvorenom ispitivanju dizajniranom za ocjenu sigurnosti i podnošljivosti brzog uvođenja lakozamida koristeći jednokratnu i.v. udarnu dozu (koja uključuje 200 mg) nakon koje slijedi oralno doziranje dvaput dnevno (ekvivalentno i.v. dozi) kao dodatna terapija u odraslih ispitanika u dobi od 16 do 60 godina s parcijalnim napadajima.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Lakozamid se brzo i u potpunosti apsorbira nakon peroralne primjene. Bioraspoloživost lakozamida nakon peroralne primjene je otprilike 100 %. Koncentracija nepromijenjenog lakozamida u plazmi nakon peroralne primjene brzo raste i dostiže Cmax oko 0,5 do 4 sata nakon doziranja. Vimpat tablete i sirup su bioekvivalentni. Hrana ne utječe na brzinu i opseg apsorpcije.

Distribucija

Volumen distribucije otprilike je 0,6 l/kg. Na proteine plazme se veže manje od 15 % lakozamida.

Biotransformacija

95 % doze izlučuje se mokraćom u nepromijenjenom obliku i u obliku metabolita. Metabolizam lakozamida nije u potpunosti pojašnjen.

Glavninu sastojaka izlučenih mokraćom čine nepromijenjen lakozamid (otprilike 40 % doze) i njegov O-dezmetilni metabolit manje od 30 %.

Polarna frakcija za koju se pretpostavlja da pripada derivatima serina bila je zastupljena s oko 20 % u mokraći, ali je u plazmi pojedinih ispitanika nađena samo u vrlo malim količinama (0–2 %). U mokraći su nađene male količine (0,5-2 %) drugih metabolita.

Podaci in vitro pokazuju da su CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 sposobni katalizirati stvaranje O- dezmetilnog metabolita, ali glavni izoenzim koji u tome sudjeluje nije potvrđen in vivo. Nije uočena klinički značajna razlika u izloženosti lakozamidu uspoređujući njegovu farmakokinetiku u ispitanika s brzim metabolizmom (s funkcionalnim CYP2C19) i u ispitanika sa sporim metabolizmom (s manjkom funkcionalnog CYP2C19). Osim toga interakcijsko istraživanje s omeprazolom (inhibitor CYP2C19) nije pokazalo klinički značajne promjene u koncentraciji lakozamida u plazmi što ukazuje na malu važnost tog puta. Koncentracija O-dezmetil lakozamida u plazmi iznosi oko 15 % koncentracije lakozamida u plazmi. Taj glavni metabolit nema poznatu farmakološku aktivnost.

Eliminacija

Lakozamid se primarno eliminira iz sistemske cirkulacije preko bubrega i biotransformacijom. Nakon peroralne i intravenske primjene radioaktivno označenog lakozamida u mokraći je nađeno oko 95 % primijenjene radioaktivnosti, a u fecesu manje od 0,5 %. Poluvrijeme eliminacije nepromijenjenog lijeka je oko 13 sati. Farmakokinetika je proporcionalna dozi i konstantna tijekom vremena s malim varijacijama kod svakog ispitanika i među njima. 3 dana nakon doziranja dvaput dnevno postiže se stanje dinamičke ravnoteže koncentracije u plazmi. Koncentracija u plazmi raste s faktorom akumulacije od oko 2.

Postizanje koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže kod jednokratne udarne doze od 200 mg usporedivo je s koncentracijama kod peroralne primjene100 mg dvaput dnevno.

Farmakokinetika kod posebnih skupina bolesnika

Spol

Klinička istraživanja pokazuju da spol nema klinički značajan utjecaj na koncentracije lakozamida u plazmi.

Oštećenje bubrega

AUC lakozamida bio je, u usporedbi sa zdravim ispitanicima, povećan za oko 30 % u bolesnika sa

blagim i umjerenim bubrežnim oštećenjem te za 60 % u bolesnika s teškim bubrežnim oštećenjem i u bolesnika u terminalnom stadiju bubrežne bolesti koji zahtijevaju hemodijalizu, dok je Cmax bio nepromijenjen.

Lakozamid se učinkovito uklanja iz plazme hemodijalizom. Nakon 4-satne hemodijalize AUC lakozamida smanjio se za oko 50 %. Stoga se nakon hemodijalize preporučuje dodatna doza (vidjeti dio 4.2). Izloženost O-dezmetilnom metabolitu nekoliko je puta povećana kod bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem bubrega. Kod nehemodijaliziranih bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti razine su bile povećane i kontinuirano su rasle tijekom 24-satnog uzorkovanja. Nije poznato može li povećana izloženost metabolitu kod ispitanika u završnom stadiju bubrežne bolesti uzrokovati povećanje nuspojava, no nije utvrđena farmakološka aktivnost metabolita.

Oštećenje jetre

Ispitanici s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh B) imali su veće koncentracije lakozamida u

plazmi (oko 50 % veći AUCnorm). Veća izloženost kod ispitanika bila je djelomično zbog smanjene bubrežne funkcije. Procijenjeno je da smanjenje nebubrežnog klirensa kod bolesnika u ispitivanju

povećava AUC lakozamida za 20 %. Farmakokinetika lakozamida kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre nije ispitana (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe (iznad 65 godina života)

U ispitivanju sa starijim muškarcima i ženama, uključujući 4 bolesnika starija od 75 godina života, AUC je bio veći za oko 30, odnosno 50 % nego kod mladih muškaraca. To je dijelom povezano s manjom tjelesnom težinom. Normalizirana razlika prema tjelesnoj težini bila je 26 odnosno 23 %.

Povećanje varijabilnosti u izloženosti također je uočeno. Bubrežni klirens lakozamida bio je neznatno snižen kod starijih ispitanika u tom ispitivanju.

Opće smanjenje doze smatra se nepotrebnim osim ako nije indicirano zbog smanjene bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U ispitivanjima toksičnosti koncentracije lakozamida u plazmi bile su slične ili samo neznatno veće od onih uočenih kod bolesnika, što predstavlja male granice izloženosti kod ljudi ili ih uopće nema.

U ispitivanju sigurnosne farmakologije u kojem je lakozamid primijenjen intravenski anesteziranim psima primijećeno je prolazno produljenje PR-intervala i proširenje QRS-kompleksa te sniženje krvnog tlaka, najvjerojatnije zbog kardiodepresivnog učinka. Te prolazne promjene javljale su se kod istog raspona koncentracija kao i nakon maksimalno preporučenog kliničkog doziranja. Nakon intravenskih doza od 15 do 60 mg/kg anesteziranim psima i makaki majmunima primijećeni su usporeno provođenje impulsa kroz atrij i ventrikul te atrioventrikularni blok i atrioventrikularna disocijacija.

U ispitivanjima toksičnosti ponavljanih doza primijećene su blage reverzibilne promjene jetre kod štakora nakon izloženosti tri puta veće od kliničke izloženosti. Promjene su obuhvaćale povećanu masu organa, hipertrofiju hepatocita, povišene koncentracije jetrenih enzima u serumu te povišen ukupni kolesterol i trigliceride. Osim hipertrofije hepatocita nisu nađene druge histopatološke promjene.

U ispitivanjima reproduktivne i razvojne toksičnosti na glodavcima i kunićima nisu primijećeni teratogeni učinci, ali je primijećeno povećanje broja mrtvorođenih mladunaca i broja smrti u peripartalnom razdoblju te lagano smanjenje veličine živog legla i smanjenje tjelesne težine mladunaca kod izloženosti ženki toksičnim dozama za štakore, a koje odgovaraju razinama sistemske izloženosti sličnim očekivanoj kliničkoj izloženosti. S obzirom na to da izloženost višim vrijednostima nije moglo biti ispitano na životinjama zbog toksičnosti za majku, nema dovoljno podataka koji bi okarakterizirali potpuni embriofetotoksični i teratogeni potencijal lakozamida.

Ispitivanja na štakorima pokazala su da lakozamid i/ili njegovi metaboliti lako prelaze placentalnu barijeru.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

glicerol (E422) karmelozanatrij

sorbitol, tekući (kristalizirajući) (E420) polietilenglikol 4000

natrijev klorid

citratna kiselina, bezvodna acesulfamkalij (E950)

natrijev metilparahidroksibenzoat (E219) aroma jagode (sadrži propilenglikol, maltol)

prekrivajuća aroma (sadrži propilenglikol, aspartam (E951), acesulfamkalij (E950), maltol, deioniziranu vodu)

pročišćena voda

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

Nakon prvog otvaranja: 4 tjedna.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne odlagati u hladnjak.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Smeđe staklene boce od 200 ml i 465 ml s bijelim polipropilenskim zatvaračem s navojem i odmjernom čašom.

Svaka odmjerna oznaka (5 ml) odmjerne čaše odgovara 50 mg (na primjer 2 odmjerne oznake odgovaraju 100 mg).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/470/018-019

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 29. kolovoza 2008.

Datum posljednje obnove: 31. srpnja 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Vimpat 10 mg/ml otopina za infuziju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml otopine za infuziju sadrži 10 mg lakozamida.

Jedna bočica od 20 ml otopine za infuziju sadrži 200 mg lakozamida.

Pomoćne tvari s poznatnim učinkom:

Jedan ml otopine za infuziju sadrži 2,99 mg natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za infuziju.

Bistra, bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Vimpat je indiciran kao monoterapija i dodatna terapija u liječenju parcijalnih napadaja sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje kod odraslih i adolescentnih (16-18 godina) bolesnika s epilepsijom.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Terapiju lakozamidom može se započeti bilo peroralnom bilo i.v. primjenom. Otopina za infuziju predstavlja alternativu za bolesnike kod kojih peroralna primjena privremeno nije moguća. O ukupnom trajanju liječenja i.v. lakozamidom odlučuje liječnik; postoji iskustvo iz kliničkih ispitivanja s infuzijama lakozamida dvaput dnevno do 5 dana u dodatnoj terapiji. Potrebno je pažljivo nadzirati bolesnike s poznatim smetnjama srčane provodljivosti, koji su na istodobnoj terapiji s lijekovima koji produljuju PR interval ili teškom srčanom bolesti (npr. ishemija miokarda, zatajenje srca), kada je doza lakozamida veća od 400 mg /dan (vidjeti Način primjene niže i dio 4.4).

Lakozamid se mora uzimati dvaput na dan (obično jedanput ujutro i jedanput navečer).

Monoterapija

Preporučena početna doza je 50 mg dvaput na dan, koju nakon tjedan dana treba povećati na početnu terapijsku dozu od 100 mg dvaput na dan.

Terapija lakozamidom također se može započeti dozom od 100 mg dvaput na dan na temelju ocjene liječnika za potrebnim smanjenjem napadaja u odnosu na potencijalne nuspojave.

Ovisno o odgovoru i podnošljivosti, doza održavanja se svakih tjedan dana može dalje povećavati za 50 mg dvaput na dan (100 mg/dan) do maksimalne preporučene dnevne doze održavanja od 300 mg dvaput na dan (600 mg/dan).

U bolesnika koji su dosegli dozu veću od 400 mg/dan i koji trebaju dodatni antiepileptik, treba slijediti preporučeno doziranje kod dodatne terapije.

Dodatna terapija

Preporučena početna doza je 50 mg dvaput na dan, koju nakon tjedan dana treba povećati na početnu

terapijsku dozu od 100 mg dvaput na dan.

Ovisno o odgovoru i podnošljivosti, doza održavanja se svakih tjedan dana može dalje povećavati za 50 mg dvaput na dan (100 mg/dan) do maksimalne preporučene dnevne doze od 400 mg (200 mg dvaput na dan).

Započinjanje liječenja lakozamidom udarnom dozom

Liječenje lakozamidom može se također započeti pojedinačnom udarnom dozom od 200 mg, nakon čega otprilike nakon 12 sati slijedi režim doze održavanja od 100 mg dvaput na dan (200 mg/dan). Daljnje prilagodbe doziranja treba provesti ovisno o individualnom odgovoru i podnošljivosti kao što je gore opisano. Udarnom dozom može se započeti u bolesnika u situacijama kada liječnik odredi da je potrebno brzo postizanje koncentracija lakozamida u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže i terapijskog učinka. Treba je primijeniti pod liječničkim nadzorom uzimajući u obzir potencijal za povećanu incidenciju nuspojava središnjeg živčanog sustava (vidjeti dio 4.8). Primjena udarne doze nije bila ispitivana u akutnim stanjima kao što je epileptički status (status epilepticus).

Prekid liječenja

Sukladno trenutačnoj kliničkoj praksi, ako treba prekinuti primjenu lakozamida, preporučeno je postupno ukidanje lijeka (npr. smanjivati dnevnu dozu za 200 mg/tjedan).

Konverzija na ili s peroralne i intravenske primjene može se napraviti direktno bez titracije. Treba nastaviti s ukupnom dnevnom dozom i primjenom dvaput dnevno.

Posebne populacije

Starije osobe (iznad 65 godina života)

Kod starijih bolesnika ne treba smanjivati dozu. Kod starijih bolesnika treba uzeti u obzir smanjenje bubrežnog klirensa povezanog s godinama i povećanje razina AUC-a (vidjeti sljedeći odlomak „oštećenje bubrega“ i dio 5.2). Postoje ograničeni klinički podaci u starijih bolesnika s epilepsijom, osobito kod doza većih od 400 mg/dan (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).

Oštećenje bubrega

Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega ne treba prilagođavati dozu (CLCR >

30 ml/min). Kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega može se razmotriti mogućnost udarne doze od 200 mg, ali daljnju titraciju doze (>200 mg dnevno) treba provoditi s oprezom.

Kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CLCR ≤ 30 ml/min) i kod bolesnika s terminalnim stadijem bubrežne bolesti preporučuje se maksimalna doza održavanja od 250 mg/dan. Kod tih bolesnika titraciju doze mora se provesti s oprezom. Ako je indicirana udarna doza, treba koristiti inicijalnu dozu od 100 mg nakon koje slijedi režim doziranja od 50 mg dvaput dnevno u prvom tjednu.. Kod bolesnika na hemodijalizi preporučuje se dodatna doza od maksimalno 50 % razdijeljene dnevne doze lijeka neposredno nakon hemodijalize. Liječenje bolesnika s terminalnim stadijem bubrežne bolesti zahtijeva oprez zbog nedovoljnog kliničkog iskustva i zbog nakupljanja metabolita (bez poznate farmakološke aktivnosti).

Oštećenje jetre

Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre preporučuje se maksimalna doza od

300 mg/dan.

Titriranje doze kod tih bolesnika mora se obaviti s oprezom uzimajući u obzir moguće istovremeno oštećenje bubrega. . Može se razmotriti udarna doza od 200 mg, ali daljnju titriraciju doze (>200 mg dnevno) treba provoditi s oprezom. Farmakokinetika lakozamida nije ispitana kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2). Kod bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije lakozamid treba primjenjivati samo kada se predviđa da očekivana korist od liječenja nadilazi moguće rizike. Možda će biti potrebna prilagodba doze uz pažljivo praćenje aktivnosti bolesti i mogućih nuspojava kod bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lakozamida u djece mlađe od 16 godina nije još utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lijek koji sadrži čestice ili koji je promijenio boju ne smije se primijeniti.

Otopina za infuziju se infundira u razdoblju od 15 do 60 minuta dvaput dnevno. Poželjno je trajanje infuzije od najmanje 30 minuta za primjenu > 200 mg po infuziji (npr. > 400 mg/dan).Vimpat otopina za infuziju se može primijeniti intravenski bez dodatnog razrjeđivanja ili se može razrijediti s otopinom natrijeva klorida za injekciju 9 mg/ml (0,9 %), otopinom glukoze za injekciju 50 mg/ml (5 %) ili otopinom Ringerova laktata za injekciju.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Poznati atrioventrikularni (AV) blok drugog ili trećeg stupnja.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Suicidalne ideacije i ponašanje

Suicidalne ideacije i ponašanje prijavljeni su u bolesnika liječenih antiepilepticima u nekoliko indikacija. Metaanaliza randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptika također je pokazala blago povećan rizik od suicidalnih ideacija i ponašanja. Mehanizam tog rizika nije poznat, a dostupni podaci ne isključuju mogućnost postojanja povećanog rizika za lakozamid.

Stoga treba nadzirati bolesnike kako bi se uočili znakovi suicidalnih ideacija i ponašanja i treba razmotriti odgovarajuće liječenje. Bolesnike (i njegovatelje bolesnika) treba upozoriti da potraže liječnički savjet ako se pojave znakovi suicidalnih ideacija ili ponašanja (vidjeti dio 4.8).

Srčani ritam i provodljivost

U kliničkim ispitivanjima pri liječenju lakozamidom uočeno je produljenje PR-intervala, ovisno o dozi. Lakozamid treba oprezno primjenjivati kod bolesnika s poznatim smetnjama provođenja, teškom srčanom bolesti (npr. preboljeli infarkt miokarda ili zatajenje srca), u starijih bolesnika ili kada se lakozamid koristi u kombinaciji s lijekovima za koje se zna da produljuju PR-interval. U tih bolesnika treba razmotriti snimanje EKG-a prije povećanja doze lakozamida iznad 400 mg/dan i nakon što je lakozamid titriran do stanja dinamičke ravnoteže.

Tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet zabilježen je AV-blok drugog ili višeg stupnja. U placebom kontroliranim istraživanjima lakozamida u bolesnika s epilepsijom, fibrilacija ili undulacija atrija nisu zabilježene; međutim, oboje je zabilježeno u otvorenim istraživanjima epilepsije te tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike treba upozoriti na simptome AV-bloka drugog ili višeg stupnja (npr. usporen ili nepravilan puls, osjećaj ošamućenosti i nesvjestica) te na simptome fibrilacije i undulacije atrija (npr. palpitacije, ubrzan ili nepravilan puls, nedostatak zraka). Bolesnike treba upozoriti da zatraže savjet liječnika ako se jave neki od navedenih simptoma.

Omaglica

Liječenje lakozamidom povezano je s pojavom omaglice, što može povećati pojavu slučajnog ozljeđivanja ili padanja. Stoga bolesnike treba savjetovati da budu oprezni dok se ne upoznaju s mogućim učincima tog lijeka (vidjeti dio 4.8).

Lijek sadrži 2,6 mmol (ili 59,8 mg) natrija po bočici. O tomu treba voditi računa u bolesnika s ograničenim unosom natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Lakozamid treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika liječenih lijekovima za koje se zna da produljuju PR-interval (npr. karbamazepin, lamotrigin, eslikarbazepin, pregabalin) te kod bolesnika liječenih antiaritmicima I. skupine. Međutim, analiza podskupina nije pokazala povećan opseg produljenja PR-intervala kod bolesnika koji su u kliničkim istraživanjima istovremeno uzimali karbamazepin ili lamotrigin.

Podaci in vitro

Podaci općenito pokazuju da lakozamid ima mali interakcijski potencijal. Ispitivanja in vitro ukazuju da enzimi CYP1A2, 2B6 i 2C9 nisu inducirani te da CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 i 2E1 nisu inhibirani lakozamidom pri koncentracijama u plazmi dosegnutim tijekom kliničkih istraživanja.

Ispitivanje in vitro pokazalo je da se lakozamid ne prenosi P-glikoproteinom u crijevima. Podaci in vitro pokazuju da su CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 sposobni katalizirati stvaranje O-dezmetil metabolita.

Podaci in vivo

Lakozamid klinički značajno ne inhibira niti inducira CYP2C19 i CYP3A4. Lakozamid nije utjecao na AUC midazolama (metabolizira ga CYP3A4, lakozamid primijenjen 200 mg dvaput na dan) no Cmax midazolama bio je blago povišen (30 %). Lakozamid nije utjecao na farmakokinetiku omeprazola (metabolizira ga CYP2C19 i 3A4, lakozamid dan 300 mg dvaput na dan).

Omeprazol (40 mg na dan), koji je inhibitor CYP2C19, nije prouzročio klinički značajnu promjenu izloženosti lakozamidu. Stoga nije vjerojatno da će primjena umjerenog inhibitora CYP2C19 klinički značajno utjecati na sistemsku izloženost lakozamidu.

Preporučuje se oprez pri istovremenom liječenju snažnim inhibitorima CYP2C9 (npr. flukonazol) i CYP3A4 (npr. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromicin), koje može izazvati povećanu sistemsku izloženost lakozamidu. Takve interakcije nisu utvrđene iv vivo, ali su moguće temeljem podataka in vitro.

Jaki induktori enzima poput rifampicina ili gospine trave (Hypericum perforatum) mogu umjereno smanjiti sistemsku izloženost lakozamidu. Dakle, treba biti oprezan kod započinjanja ili prestanka liječenja tim induktorima enzima.

Antiepileptici

U istraživanjima interakcija lakozamid nije značajno utjecao na koncentracije karbamazepina i valproatne kiseline u plazmi. Karbamazepin i valproatna kiselina nisu utjecali na koncentracije lakozamida u plazmi. Populacijskom farmakokinetičkom analizom procijenjeno je da je istovremenom primjenom s drugim antiepilepticima koji induciraju enzime (karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, u različitim dozama) smanjena ukupna sistemska izloženost lakozamidu za 25 %.

Oralni kontraceptivi

U istraživanju interakcija nije bilo klinički značajne interakcije između lakozamida i oralnih kontraceptiva etinilestradiola i levonorgestrela. Istovremena primjena lijekova nije utjecala na koncentracije progesterona.

Drugo

Istraživanja interakcija pokazala su da lakozamid nije imao utjecaja na farmakokinetiku digoksina.

Nije bilo klinički značajne interakcije između lakozamida i metformina.

Istovremena primjena varfarina i lakozamida ne rezultira klinički značajnom promjenom u farmakokinetici i farmakodinamici varfarina.

Iako nema dostupnih farmakokinetičkih podataka o interakcijama lakozamida i alkohola, ne može se isključiti farmakodinamički učinak.

Manje od 15 % lakozamida se veže na proteine. Stoga se klinički značajne interakcije s drugim lijekovima zbog kompetitivnog vezanja za proteine smatraju malo vjerojatne.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Rizik povezan s epilepsijom i antiepileptici općenito

Kod svih antiepileptika pokazalo se da se kod potomstva majki liječenih zbog epilepsije rizik od nastanka malformacija dvostruko ili trostruko povećava u usporedbi s očekivanom incidencijom u općoj populaciji od oko 3 %. U liječenoj populaciji zabilježeno je povećanje malformacija pri politerapiji, međutim nije jasno u kojoj su mjeri odgovorni liječenje i/ili bolest.

Štoviše, učinkovitu antiepileptičku terapiju ne smije se prekidati jer pogoršanje bolesti šteti i majci i fetusu.

Rizik povezan s lakozamidom

Nema odgovarajućih podataka o primjeni lakozamida kod trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakve teratogene učinke kod štakora ili zečeva, ali je zabilježena embriotoksičnost kod štakora i zečeva kod doza toksičnih za majke (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Lakozamid ne bi trebalo koristiti u trudnoći osim ako nije nužno potreban (ako korist za majku značajno nadilazi potencijalni rizik za fetus). Ako žena odluči zatrudnjeti, primjenu tog lijeka treba pažljivo procijeniti.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se lakozamid u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se lakozamid izlučuje u mlijeko. Zbog mjera opreza tijekom liječenja lakozamidom dojenje treba prekinuti.

Plodnost

U ženki i mužjaka štakora nisu primijećene nuspojave povezane s plodnošću ili reprodukcijom pri dozama koje uzrokuju plazmatsku izloženost (AUC) do približno 2 puta veće od plazmatske AUC pri najvišoj preporučenoj dozi u ljudi.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lakozamid malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Liječenje lakozamidom povezano je s omaglicom ili zamućenim vidom.

U skladu s tim bolesnike treba savjetovati da ne upravljaju vozilima ili drugim potencijalno opasnim strojevima dok se ne upoznaju s učincima lakozamida na njihovu sposobnost obavljanja takvih aktivnosti.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Na temelju analize udruženih placebom kontroliranih kliničkih istraživanja u dodatnoj terapiji u 1308 bolesnika s parcijalnim napadajima, ukupno 61,9 % bolesnika koji su randomizirani na lakozamid i 35,2 % bolesnika koji su randomizirani na placebo prijavilo je barem jednu nuspojavu. Najčešće prijavljivane nuspojave (≥ 10 %) tijekom liječenja lakozamidom bile su omaglica, glavobolja, mučnina i diplopija. Njihov intenzitet obično je bio blag do umjeren. Neke su ovisile o dozi i mogle su biti ublažene smanjenjem doze. Incidencija i težina nuspojava središnjeg živčanog sustava (SŽS) i gastrointestinalnog (GI) sustava obično su se smanjivale tijekom vremena.

U svim navedenim kontroliranim ispitivanjima, stopa prekidanja liječenja zbog nuspojava bila je 12,2

% kod bolesnika randomiziranih na lakozamid i 1,6 % kod bolesnika randomiziranih na placebo. Omaglica je bila najčešća nuspojava zbog koje su bolesnici prekidali liječenje lakozamidom. Incidencija nuspojava SŽS-a kao ših nuspojavato je omaglica može biti pojačana nakon udarne doze.

Na osnovi analize podataka iz kliničkog ispitivanja neinferiornosti monoterapije u kojem se lakozamid uspoređiivao s karbamazepinom s kontroliranim oslobađanjem (engl. controled release, CR), najčešće prijavljene nuspojave (≥ 10%) za lakozamid bile su glavobolja i omaglica. Za bolesnike liječene lakozamidom stopa prekida liječenja zbog nuspojava bila je 10,6%, a za bolesnike liječene karbamazepinom CR 15,6%.

Tablični popis nuspojava

U donjoj tablici prikazana je učestalost nuspojava prijavljenih u kliničkim istraživanjima i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

organskih sustava

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

 

 

Agranulocitoza (1)

limfnog sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

Preosjetljivost na

Reakcija na lijek s

imunološkog sustava

 

 

lijek(1)

eozinofilijom i

 

 

 

 

sustavnim

 

 

 

 

simptomima

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Psihijatrijski

 

Depresija

Agresija(1)

 

poremećaji

 

Konfuzno stanje

Agitacija(1)

 

 

 

Nesanica(1)

Euforično

 

 

 

 

raspoloženje(1)

 

 

 

 

Psihotični

 

 

 

 

poremećaj(1)

 

 

 

 

Pokušaj

 

 

 

 

samoubojstva(1)

 

 

 

 

Suicidalne

 

 

 

 

ideacije(1)

 

 

 

 

Halucinacije(1)

 

Poremećaji živčanog

Omaglica

Poremećaji ravnoteže

Sinkopa(2)

 

sustava

Glavobolja

Smetnje koordinacije

 

 

 

 

Oštećenje pamćenja

 

 

 

 

Kognitivni

 

 

 

 

poremećaj

 

 

 

 

Somnolencija

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nistagmus

 

 

 

 

Hipoestezija

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Poremećaj pažnje

 

 

 

 

Parestezija

 

 

Poremećaji oka

Diplopija

Zamućen vid

 

 

Poremećaji uha i

 

Vrtoglavica

 

 

labirinta

 

Tinitus

 

 

Srčani poremećaji

 

 

Atrioventrikularni

 

 

 

 

blok(1,2)

 

 

 

 

Bradikardija(1,2)

 

 

 

 

Fibrilacija

 

 

 

 

atrija(1,2)

 

 

 

 

Undulacija

 

 

 

 

atrija(1,2)

 

Poremećaji

Mučnina

Povraćanje

 

 

probavnog sustava

 

Konstipacija

 

 

 

 

Nadutost

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

 

 

 

Suha usta

 

 

 

Proljev

 

 

Poremećaji jetre i

 

Promijenjeni

 

žuči

 

nalazi jetrene

 

 

 

funkcije(2)

 

 

 

Povišene

 

 

 

vrijednosti

 

 

 

jetrenih enzima

 

 

 

(> 2x GGN)(1)

 

Poremećaji kože i

Pruritis

Angioedem(1)

Stevens-

potkožnog tkiva

Osip(1)

Urtikarija(1)

Johnsonov

 

 

 

sindrom(1)

 

 

 

Toksična

 

 

 

epidermalna

 

 

 

nekroliza(1)

Poremećaji mišićno-

Mišićni grčevi

 

 

koštanog sustava i

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

Opći poremećaji i

Poremećaji hodanja

Eritem(3)

 

reakcije na mjestu

Astenija

 

 

primjene

Umor

 

 

 

Razdražljivost

 

 

 

Osjećaj opijenosti

 

 

 

Bol ili nelagoda na

 

 

 

mjestu injekcije (3)

 

 

 

Iritacija(3)

 

 

Ozljede, trovanja i

Pad

 

 

proceduralne

Laceracije kože

 

 

komplikacije

Kontuzija

 

 

(1)Nuspojave prijavljene u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet.

(2)Vidjeti Opis izdvojenih nuspojava.

(3)Lokalne nuspojave povezane s intravenoznom primjenom

Opis izdvojenih nuspojava

Primjena lakozamida povezana je s pojavom produljenja PR-intervala koje je ovisno dozi. Mogu se javiti nuspojave povezane s produljenjem PR-intervala (npr. atrioventrikularni blok, sinkopa, bradikardija).

U dodatnim kliničkim istraživanjima u bolesnika s epilepsijom stopa incidencije prijavljenih AV- blokova prvog stupnja manje je česta te iznosi 0,7 %, 0 %, 0,5 % za lakozamid u dozi od 200 mg, 400 mg, 600 mg odnosno 0% za placebo. U tim ispitivanjima nije zabilježena pojava AV-bloka drugog ili višeg stupnja. Međutim, slučajevi pojave AV-bloka drugog ili trećeg stupnja povezani s liječenjem lakozamidom zabilježeni su tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet. U kliničkom ispitivanju monoterapije u kojem je lakozamid uspoređivan s karbamazepinom CR, stupanj produljenja PR intervala bio je usporediv između lakozamida i karbamazepina.

Stopa incidencije sinkope zabilježena u združenim kliničkim ispitivanjima dodatne terapije manje je česta i nije se razlikovala između bolesnika s epilepsijom (n = 944) koji su liječeni lakozamidom

(0,1%) i bolesnika s epilepsijom (n = 364) koji su dobivali placebo (0,3%). U kliničkom ispitivanju monoterapije u kojem je lakozamid uspoređivan s karbamazepinom CR, sinkopa je zabilježena u 7/444 (1,6 %) bolesnika liječenih lakozamidom i u 1/442 (0,2 %) bolesnika liječenih karbamazepinom

CR.

Fibrilacija ili undulacija atrija nisu zabilježene u kratkoročnim kliničkim istraživanjima; međutim oboje je zabilježeno u otvorenim istraživanjima epilepsije te tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet.

Laboratorijska odstupanja

Poremećaji u testovima jetrene funkcije uočeni su tijekom kontroliranih istraživanja s lakozamidom u odraslih bolesnika s parcijalnim napadajima koji su istovremeno uzimali 1 do 3 antiepileptička lijeka. Povišene vrijednosti ALT-a do ≥ 3 x od gornje granice normale (GGN) zabilježene su u 0,7 % (7/935) bolesnika koji su uzimali Vimpat i u 0 % (0/356) bolesnika koji su uzimali placebo.

Multiorganske reakcije preosjetljivosti

Multiorganske reakcije preosjetljivosti (također poznate kao reakcija na lijek s eozinofilijom i sustavnim simptomima, DRESS) zabilježene su u bolesnika koji su liječeni nekim antiepilepticima. Te reakcije imaju različite kliničke slike, no u pravilu se očituju vrućicom i osipom i mogu biti povezane sa zahvaćenošću različitih organskih sustava. Ako se sumnja na multiorgansku reakciju preosjetljivosti, primjenu lakozamida treba prekinuti.

Pedijatrijska populacija

Očekuje se da je učestalost, vrsta i težina nuspojava u adolescenata i djece u dobi od 16 – 18 godina ista kao i u odraslih. Sigurnost primjene lakozamida u djece mlađe od 16 godina nije još utvrđena.

Nema dostupnih podataka.

Starija populacija

U ispitivanju monoterapije u kojem je lakozamid uspoređivan s karbamazepinom CR, čini se da su vrste nuspojava povezane s lakozamidom u starijih bolesnika (≥ 65 godina starosti) bile slične onima opaženim kod bolesnika mlađih od 65 godina. Međutim, zabilježena je veća incidencija (≥ 5 % razlike) padova, proljeva i tremora u starijih bolesnika u odnosu na mlađe odrasle bolesnike. Najčešća nuspojava povezana sa srcem zabilježena u starijih u odnosu na mlađu populaciju bila je AV blok prvog stupnja. Kod primjene lakozamida on je prijavljen u 4,8% (3/62) starijih bolesnika naspram

1,6% (6/382) u mlađih odraslih bolesnika. Stopa prekida liječenja zbog nuspojava zabilježenih s lakozamidom bila je 21,0% (13/62) u starijih bolesnika naspram 9,2% (35/382) u mlađih odraslih bolesnika. Te razlike između starijih i mlađih bolesnika bile su slične onima u skupini s aktivnim usporednim lijekom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Simptomi uočeni nakon slučajnog ili namjernog predoziranja lakozamidom prvenstveno su povezani sa SŽS-om i gastrointestinalnim sustavom.

Vrste nuspojava koje su se javile kod bolesnika izloženih dozama iznad 400 mg pa sve do 800 mg nisu bile klinički različite od onih u bolesnika koji su primjenjivali preporučene doze lakozamida.

Reakcije prijavljene nakon uzimanja doza većih od 800 mg su omaglica, mučnina, povraćanje, napadaji (generalizirani toničko-klonički napadaji, status epilepticus). Također su opaženi poremećaji srčane provodljivosti, šok i koma. Prijavljeni su smrtni ishodi kod bolesnika nakon akutnog jednokratnog predoziranja uzimanjem nekoliko grama lakozamida.

Zbrinjavanje

Za predoziranje lakozamidom nema specifičnog antidota. Liječenje predoziranja lakozamidom treba uključivati opće potporne mjere i u slučaju potrebe može uključivati hemodijalizu (vidjeti dio 5.2).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, ostali antiepileptici, ATK oznaka: N03AX18

Mehanizam djelovanja

Djelatna tvar, lakozamid (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropionamid) funkcionalna je aminokiselina.

Točan mehanizam kojim lakozamid iskazuje svoj antiepileptički učinak kod ljudi još uvijek nije potpuno pojašnjen.

Elektrofiziološka ispitivanja in vitro pokazala su da lakozamid selektivno poboljšava sporu inaktivaciju natrijskih kanala reguliranih naponom, rezultat čega je stabilizacija hiperekscitabilnih membrana neurona.

Farmakodinamički učinci

Lakozamid je pokazao zaštitni učinak protiv napadaja u širokom rasponu animalnih modela parcijalnih i primarno generaliziranih konvulzija te odgođenog izbijanja iz epileptičkog žarišta.

Neklinički pokusi pokazali su da lakozamid u kombinaciji s levetiracetamom, karbamazepinom, fenitoinom, valproatom, lamotriginom, topiramatom ili gabapentinom ima sinergističke ili aditivne antikonvulzivne učinke.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Monoterapija

Djelotvornost lakozamida kao monoterapije ustanovljena je u dvostruko slijepom ispitivanju neinferiornosti na paralelnim skupinama u usporedbi s karbamazepinom CR u 886 bolesnika u dobi od 16 godina ili starijih s novo ili nedavno dijagnosticiranom epilepsijom. Bolesnici su morali imati spontane parcijalne napadaje sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje. Bolesnici su bili randomizirani na karbamazepin CR ili lakozamid, u obliku tableta, u omjeru 1:1. Doziranje je bilo temeljeno na odgovoru na dozu i u rasponu od 400 do 1200 mg/dan za karbamazepin CR i od 200 do

600 mg/dan za lakozamid. Liječenje je trajalo do 121 tjedna, ovisno o odgovoru.

Procijenjene stope bolesnika sa 6-mjesečnim razdobljem bez napadaja bile su 89,8% za bolesnike liječene lakozamidom i 91,1% za bolesnike liječene karbamazepinom CR koristeći analizu po Kaplan- Meierovoj metodi. Prilagođena apsolutna razlika između liječenja bila je –1,3 % (95% CI: –5,5, 2,8). Procjene stopa bolesnika s 12-mjesečnim razdobljem bez napadaja po Kaplan-Meierovoj metodi bile su 77,8 % za bolesnike liječene lakozamidom i 82,7 % za bolesnike liječene karbamazepinom CR. Stope bolesnika sa 6-mjesečnim razdobljem bez napadaja u starijih bolesnika u dobi od 65 godina i više (62 bolesnika liječena lakozamidom, 57 bolesnika liječenih karbamazepinom CR) bile su slične između obje liječene skupine. Stope su također bile slične onima utvrđenim u cjelokupnoj populaciji.

U starijoj populaciji, doza održavanja lakozamida bila je 200 mg/dan u 55 bolesnika (88,7%), 400 mg/dan u 6 bolesnika (9,7%) i doza je u jednog bolesnika (1,6 %) bila povećana na više od 400 mg/dan.

Prijelaz na monoterapiju

Djelotvornost i sigurnost lakozamida kod prijelaza na monoterapiju ocjenjivane su u povijesno kontroliranom, multicentričnom, dvostruko slijepom, randomiziranom ispitivanju. U tom je ispitivanju 425 bolesnika u dobi od 16 do 70 godina s nekontroliranim parcijalnim napadajima, koji su uzimali stabilne doze od 1 ili 2 antiepileptika dostupna na tržištu, randomizirano na prijelaz na monoterapiju lakozamidom (400 mg/dan ili 300 mg/dan u omjeru 3 : 1). Kod liječenih bolesnika koji su završili s titracijom i započeli s ukidanjem drugih antiepileptika (284, odnosno 99), monoterapija je održana u

71,5 % odnosno 70,7 % bolesnika za 57-105 dana (medijan 71 dan), preko ciljanog razdoblja promatranja od 70 dana.

Dodatna terapija

Djelotvornost lakozamida kao dodatne terapije u preporučenim dozama (200 mg/dan, 400 mg/dan) ustanovljena je u 3 multicentrična, randomizirana, placebom kontrolirana klinička ispitivanja u razdoblju održavanja od 12 tjedana. Lakozamid se u dozi od 600 mg/dan također pokazao djelotvornim u kontroliranim istraživanjima dodatne terapije, iako je djelotvornost bila slična onoj pri dozi od 400 mg/dan i bolesnici su teže podnosili tu dozu zbog nuspojava SŽS-a i gastrointestinalnog

trakta. Stoga se doza od 600 mg/dan ne preporučuje. Maksimalna je preporučena doza 400 mg/dan. Cilj tih istraživanja bio je ocjenjivati djelotvornost i sigurnost istovremene primjene lakozamida s 1–3 antiepileptika u bolesnika s nekontroliranim parcijalnim napadajima sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje. Istraživanja su uključivala 1308 bolesnika koji su prosječno 23 godine bolovali od parcijalnih napadaja. Ukupni udio ispitanika s 50 % smanjenom frekvencijom parcijalnih napadaja bio je 23 % u skupini s placebom, 34 % u skupini s lakozamidom 200 mg/dan i 40 % u skupini s lakozamidom 400 mg/dan.

Farmakokinetika i sigurnost jednokratne udarne doze i.v. lakozamida utvrđena je u multicentričnom otvorenom ispitivanju dizajniranom za ocjenu sigurnosti i podnošljivosti brzog uvođenja lakozamida koristeći jednokratnu i.v. udarnu dozu (koja uključuje 200 mg) nakon koje slijedi oralno doziranje dvaput dnevno (ekvivalentno i.v. dozi) kao dodatna terapija u odraslih ispitanika u dobi od 16 do 60 godina s parcijalnim napadajima.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon i.v. primjene Cmax se postiže na kraju infuzije. Koncentracija u plazmi se povećava proporcionalno s dozom nakon peroralne (100-800 mg) i i.v. (50-300 mg) primjene.

Distribucija

Volumen distribucije otprilike je 0,6 l/kg. Na proteine plazme se veže manje od 15 % lakozamida.

Biotransformacija

95 % doze izlučuje se mokraćom u nepromijenjenom obliku i u obliku metabolita. Metabolizam lakozamida nije u potpunosti pojašnjen.

Glavninu sastojaka izlučenih mokraćom čine nepromijenjen lakozamid (otprilike 40 % doze) i njegov O-dezmetilni metabolit manje od 30 %.

Polarna frakcija za koju se pretpostavlja da pripada derivatima serina bila je zastupljena s oko 20 % u mokraći, ali je u plazmi pojedinih ispitanika nađena samo u vrlo malim količinama (0–2 %). U mokraći su nađene male količine (0,5-2 %) drugih metabolita.

Podaci in vitro pokazuju da su CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 sposobni katalizirati stvaranje O- dezmetilnog metabolita, ali glavni izoenzim koji u tome sudjeluje nije potvrđen in vivo. Nije uočena klinički značajna razlika u izloženosti lakozamidu uspoređujući njegovu farmakokinetiku u ispitanika s brzim metabolizmom (s funkcionalnim CYP2C19) i u ispitanika sa sporim metabolizmom (s manjkom funkcionalnog CYP2C19). Osim toga interakcijsko istraživanje s omeprazolom (inhibitor

CYP2C19) nije pokazalo klinički značajne promjene u koncentraciji lakozamida u plazmi što ukazuje na malu važnost tog puta. Koncentracija O-dezmetil lakozamida u plazmi iznosi oko 15 % koncentracije lakozamida u plazmi. Taj glavni metabolit nema poznatu farmakološku aktivnost.

Eliminacija

Lakozamid se primarno eliminira iz sistemske cirkulacije preko bubrega i biotransformacijom. Nakon peroralne i intravenske primjene radioaktivno označenog lakozamida u mokraći je nađeno oko 95 % primijenjene radioaktivnosti, a u fecesu manje od 0,5 %. Poluvrijeme eliminacije nepromijenjenog lijeka je oko 13 sati. Farmakokinetika je proporcionalna dozi i konstantna tijekom vremena s malim varijacijama kod svakog ispitanika i među njima. 3 dana nakon doziranja dvaput dnevno postiže se stanje dinamičke ravnoteže koncentracije u plazmi. Koncentracija u plazmi raste s faktorom akumulacije od oko 2.

Postizanje koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže kod jednokratne udarne doze od 200 mg usporedivo je s koncentracijama kod oralne primjene100 mg dvaput dnevno.

Farmakokinetika kod posebnih skupina bolesnika

Spol

Klinička istraživanja pokazuju da spol nema klinički značajan utjecaj na koncentracije lakozamida u

plazmi.

Oštećenje bubrega

AUC lakozamida bio je, u usporedbi sa zdravim ispitanicima, povećan za oko 30 % u bolesnika sa blagim i umjerenim bubrežnim oštećenjem te za 60 % u bolesnika s teškim bubrežnim oštećenjem i u bolesnika u terminalnom stadiju bubrežne bolesti koji zahtijevaju hemodijalizu, dok je Cmax bio nepromijenjen.

Lakozamid se učinkovito uklanja iz plazme hemodijalizom. Nakon 4-satne hemodijalize AUC lakozamida smanjio se za oko 50 %. Stoga se nakon hemodijalize preporučuje dodatna doza (vidjeti dio 4.2). Izloženost O-dezmetilnom metabolitu nekoliko je puta povećana kod bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem bubrega. Kod nehemodijaliziranih bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti razine su bile povećane i kontinuirano su rasle tijekom 24-satnog uzorkovanja. Nije poznato može li povećana izloženost metabolitu kod ispitanika u završnom stadiju bubrežne bolesti uzrokovati povećanje nuspojava, no nije utvrđena farmakološka aktivnost metabolita.

Oštećenje jetre

Ispitanici s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh B) imali su veće koncentracije lakozamida u

plazmi (oko 50 % veći AUCnorm). Veća izloženost kod ispitanika bila je djelomično zbog smanjene bubrežne funkcije. Procijenjeno je da smanjenje nebubrežnog klirensa kod bolesnika u ispitivanju

povećava AUC lakozamida za 20 %. Farmakokinetika lakozamida kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre nije ispitana (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe (iznad 65 godina života)

U ispitivanju sa starijim muškarcima i ženama, uključujući 4 bolesnika starija od 75 godina života,

AUC je bio veći za oko 30, odnosno 50 % nego kod mladih muškaraca. To je dijelom povezano s manjom tjelesnom težinom. Normalizirana razlika prema tjelesnoj težini bila je 26 odnosno 23 %.

Povećanje varijabilnosti u izloženosti također je uočeno. Bubrežni klirens lakozamida bio je neznatno snižen kod starijih ispitanika u tom ispitivanju.

Opće smanjenje doze smatra se nepotrebnim osim ako nije indicirano zbog smanjene bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U ispitivanjima toksičnosti koncentracije lakozamida u plazmi bile su slične ili samo neznatno veće od onih uočenih kod bolesnika, što predstavlja male granice izloženosti kod ljudi ili ih uopće nema.

U ispitivanju sigurnosne farmakologije u kojem je lakozamid primijenjen intravenski anesteziranim psima primijećeno je prolazno produljenje PR-intervala i proširenje QRS-kompleksa te sniženje krvnog tlaka, najvjerojatnije zbog kardiodepresivnog učinka. Te prolazne promjene javljale su se kod istog raspona koncentracija kao i nakon maksimalno preporučenog kliničkog doziranja. Nakon intravenskih doza od 15 do 60 mg/kg anesteziranim psima i makaki majmunima primijećeni su usporeno provođenje impulsa kroz atrij i ventrikul te atrioventrikularni blok i atrioventrikularna disocijacija.

U ispitivanjima toksičnosti ponavljanih doza primijećene su blage reverzibilne promjene jetre kod štakora nakon izloženosti tri puta veće od kliničke izloženosti. Promjene su obuhvaćale povećanu masu organa, hipertrofiju hepatocita, povišene koncentracije jetrenih enzima u serumu te povišen ukupni kolesterol i trigliceride. Osim hipertrofije hepatocita nisu nađene druge histopatološke promjene.

U ispitivanjima reproduktivne i razvojne toksičnosti na glodavcima i kunićima nisu primijećeni teratogeni učinci, ali je primijećeno povećanje broja mrtvorođenih mladunaca i broja smrti u peripartalnom razdoblju te lagano smanjenje veličine živog legla i smanjenje tjelesne težine mladunaca kod izloženosti ženki toksičnim dozama za štakore, a koje odgovaraju razinama sistemske izloženosti sličnim očekivanoj kliničkoj izloženosti. S obzirom na to da izloženost višim vrijednostima nije moglo biti ispitano na životinjama zbog toksičnosti za majku, nema dovoljno podataka koji bi okarakterizirali potpuni embriofetotoksični i teratogeni potencijal lakozamida.

Ispitivanja na štakorima pokazala su da lakozamid i/ili njegovi metaboliti lako prelaze placentalnu barijeru.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

voda za injekcije natrijev klorid

kloridna kiselina (za podešavanje pH)

6.2 Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

Kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni dokazana je tijekom 24 sata na temperaturama do 25°C za lijek pomiješan s otopinama za razrjeđivanje navedenim u 6.6 i čuvanim u staklu ili PVC vrećama. S mikrobiološkog stajališta, lijek se treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i

uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebali bili dulji od 24 sata pri temperaturi 2 do 8°C, osim ako se postupak razrjeđivanja proveo u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bezbojna bočica od stakla tip I sa klorobutilnim gumenim zatvaračem obloženim fluoropolimerom.

Pakiranja od 1x20 ml i 5x20 ml.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Lijek je samo za jednokratnu uporabu, svu neiskorištenu otopinu treba baciti.

Za Vimpat otopinu za infuziju se pokazalo da je fizikalno kompatibilna i kemijski stabilna kada se miješa sa sljedećim otopinama za razrjeđivanje kroz barem 24 sata i kada se čuva u staklu ili PVC vrećama na temperaturama do 25°C.

Otopine za razrjeđivanje:

0,9 %-tna (9 mg/ml) otopina natrijeva klorida za injekciju 5 % -tna (50 mg/ml) otopina glukoze za injekciju otopina Ringerovog laktata za injekciju.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/470/016-017

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 29. kolovoza 2008.

Datum posljednje obnove: 31. srpnja 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept