Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vipidia (alogliptin) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A10BH04

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaVipidia
ATK šifraA10BH04
Tvaralogliptin
ProizvođačTakeda Pharma A/S

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Vipidia 6,25 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži alogliptinbenzoat koji odgovara 6,25 mg alogliptina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Svijetlo ružičaste, ovalne (približno 9,1 mm duge i 5,1 mm široke), bikonveksne filmom obložene tablete s oznakom „TAK“ i „ALG-6.25“ otisnutom sivom tintom na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Vipidia je indicirana za odrasle u dobi od 18 i više godina sa šećernom bolešću tipa 2 za poboljšanje kontrole glikemije u kombinaciji s drugim lijekovima za snižavanje glukoze uključujući inzulin, kad oni zajedno s dijetom i tjelovježbom ne osiguravaju odgovarajuću kontrolu glikemije (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1 za dostupne podatke o različitim kombinacijama).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Za različite režime doziranja Vipidia je dostupna kao filmom obložene tablete u jačinama od 25 mg, 12,5 mg ili 6,25 mg.

Odrasli (≥ 18 godina starosti)

Preporučena doza alogliptina je jedna tableta od 25 mg jedanput na dan kao dodatak terapiji metforminom, tiazolidindionom, sulfonilurejom ili inzulinom, ili kao trojna terapija s metforminom i tiazolidindionom ili inzulinom.

Kad se alogliptin primjenjuje u kombinaciji s metforminom i/ili tiazolidindionom, dozu metformina i/ili tiazolidindiona treba održati jednakom, kada je Vipidia primijenjena istodobno.

Kad se alogliptin primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom ili inzulinom, treba razmotriti nižu dozu sulfonilureje ili inzulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Nužan je oprez ako se alogliptin primjenjuje u kombinaciji s metforminom i tiazolidindionom jer je primijećen povećani rizik od hipoglikemije kod ove trojne terapije (vidjeti dio 4.4). U slučaju hipoglikemije može se razmotriti niža doza tiazolidindiona ili metformina.

Sigurnost i djelotvornost alogliptina nisu u potpunosti ustanovljene kada se primjenjuje kao trojna terapija s metforminom i sulfonilurejom.

Posebne populacije bolesnika

Stariji bolesnici (≥ 65 godina starosti)

Nije potrebna prilagodba doze s obzirom na dob. Međutim, u bolesnika starije dobi doziranje alogliptina treba biti konzervativno zbog moguće smanjene funkcije bubrega u toj populaciji.

Oštećenje bubrega

U bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina >50 do ≤ 80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze alogliptina (vidjeti dio 5.2).

U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 do ≤ 50 ml/min) potrebno je primijeniti jednu polovicu preporučene doze alogliptina (12,5 mg jedanput na dan; vidjeti dio 5.2).

U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) ili završnim stadijem bolesti bubrega koji zahtijevaju dijalizu potrebno je primijeniti jednu četvrtinu preporučene doze alogliptina (6,25 mg jedanput na dan). Alogliptin se može primjenjivati bez obzira na vrijeme dijalize. Iskustvo u bolesnika kojima je potrebna dijaliza je ograničeno. Alogliptin nije ispitivan u bolesnika na peritonejskoj dijalizi (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Prije početka liječenja i povremeno nakon toga preporučuje se odgovarajuće procijeniti funkciju bubrega (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh indeks 5 do 9). Alogliptin nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh indeks >9) te se stoga u takvih bolesnika njegova primjena ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Vipidia u djece i adolescenata < 18 godina starosti nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Lijek Vipidia treba uzeti jedanput na dan s hranom ili bez nje. Tablete treba progutati cijele s vodom.

Ako bolesnik propusti dozu, treba je uzeti čim se sjeti. U istom danu se ne smije uzeti dvostruka doza.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili bilo koju od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili s teškom reakcijom preosjetljivosti u anamnezi, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i angioedem, na bilo koji inhibitor dipeptidil-peptidaze-4 (DPP-4) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Vipidia se ne smije primjenjivati u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 ili za liječenje dijabetičke ketoacidoze. Vipidia nije zamjena za inzulin u bolesnika kojima je on potreban.

Primjena s drugim antihiperglikemijskim lijekovima i hipoglikemija

Zbog povećanog rizika od hipoglikemije u kombinaciji sa sulfonilurejom, inzulinom ili kombiniranom terapijom s tiazolidindionom i metforminom, radi smanjenja rizika od hipoglikemije potrebno je razmotriti nižu dozu tih lijekova kad se primjenjuju u kombinaciji s alogliptinom (vidjeti dio 4.2).

Kombinacije koje nisu ispitane

Alogliptin nije ispitan u kombinaciji s inhibitorima natrij-glukoza kotransportera 2 (engl. SGLT-2) ili analozima glukagonu sličnog peptida 1 (engl. GLP-1), niti formalno kao trojna terapija s metforminom i sulfonilurejom.

Oštećenje bubrega

S obzirom na potrebu prilagodbe doze u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega, ili završnim stadijem bolesti bubrega koji zahtijeva dijalizu, prije početka i povremeno tijekom liječenja alogliptina potrebna je odgovarajuća procjena funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).

Iskustvo u bolesnika kojima je potrebna dijaliza je ograničeno. Alogliptin nije ispitivan u bolesnika na peritonejskoj dijalizi (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje jetre

Alogliptin nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh indeks >9) te se stoga u takvih bolesnika njegova primjena ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Zatajenje srca

Iskustvo s primjenom alogliptina u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca funkcionalnih klasa III i IV prema New York Heart Association (NYHA) klasifikaciji je ograničeno te je u tih bolesnika potreban oprez..

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti, uključujući i anafilaktičke reakcije, angioedem i eksfolijativna stanja kože uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i erythema multiforme opaženi su za DPP-4 inhibitore i spontano su prijavljeni za alogliptin nakon stavljanja lijeka u promet. U kliničkim ispitivanjima alogliptina, anafilaktičke reakcije su prijavljene s niskom incidencijom.

Akutni pankreatitis

Primjena DPP-4 inhibitora povezana je s rizikom razvoja akutnog pankreatitisa. U analizi objedinjenih podataka iz 13 ispitivanja, ukupne stope prijava pankreatitisa u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina, 12,5 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom bile su 2, 1, 1 odnosno 0 događaja na 1000 bolesnik godina. U ispitivanjima kardiovaskularnih ishoda stopa prijavljenih pankreatitisa u bolesnika liječenih alogliptinom ili placebom bila je 3 odnosno 2 događaja na 1000 bolesnik godina. Nakon stavljanja lijeka u promet bilo je spontano prijavljenih nuspojava akutnog pankreatitisa. Bolesnike treba upozoriti na karakteristični simptom akutnog pankreatitisa: ustrajnu, jaku bol u abdomenu koja se može širiti prema leđima. Ako se sumnja na pankreatitis, liječenje lijekom Vipidia treba prekinuti; ako se potvrdi akutni pankreatitis. Vipidia se ne smije ponovno primjenjivati. Nužan je oprez u bolesnika s pankreatitisom u anamnezi.

Učinci na jetru

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi disfunkcije jetre uključujući zatajenje jetre. Uzročna povezanost nije ustanovljena. Bolesnika treba pomno pratiti zbog mogućih abnormalnosti jetre. U bolesnika sa simptomima koji ukazuju na oštećenje jetre treba odmah napraviti pretrage jetrene funkcije. Ako se pronađe abnormalnost i ne utvrdi se alternativna etiologija, treba razmotriti prekid liječenja alogliptinom.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinci drugih lijekova na alogliptin

Alogliptin se prvenstveno izlučuje nepromijenjen u mokraći, a metabolizam putem enzimskog sustava citokroma (CYP) P450 mu je zanemariv (vidjeti dio 5.2.). Interakcije sa CYP inhibitorima se stoga ne očekuju niti su dokazane.

Rezultati kliničkih ispitivanja interakcija pokazuju da nema klinički značajnih učinaka gemfibrozila (inhibitor CYP2C8/9), flukonazola (CYP2C9 inhibitor), ketokonazola (CYP3A4 inhibitor), ciklosporina (inhibitor p-glikoproteina), vogliboze (inhibitor alfa-glukozidaze), digoksina, metformina, cimetidina, pioglitazona ili atrovastatina na farmakokinetiku alogliptina.

Učinci alogliptina na druge lijekove

In vitro ispitivanja pokazuju da, u koncentracijama koje se postižu s preporučenom dozom od 25 mg, alogliptin ne inhibira niti inducira CYP 450 izoenzime (vidjeti dio 5.2). Interakcije sa supstratima CYP 450 izoenzima se stoga ne očekuju niti su dokazane. U in vitro ispitivanjima nađeno je da alogliptin nije supstrat niti inhibitor ključnih transportera povezanih s dispozicijom lijeka u bubrezima: transportera organskih aniona-1 (engl. organic anion transporter-1, OAT-1), prijenosnika organskih aniona-3 (engl. organic anion transporter-3, OAT-3) ili prijenosnika organskih kationa-2 (engl. organic cation transporter-2, OCT2). Nadalje, klinički podaci ne ukazuju na interakciju s inhibitorima ili supstratima p-glikoproteina.

U kliničkim ispitivanjima alogliptin nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku kofeina,

(R)-varfarina, pioglitazona, gliburida, tolbutamida, (S)-varfarina, dekstrometorfana, atorvastatina, midazolama, oralnog kontraceptiva (noretindron i etinil estradiol), digoksina, feksofenadina, metformina ili cimetidina, potvrđujući i in vivo niski potencijal uzrokovanja interakcije sa supstratima za CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glikoproteinom i OCT2.

U zdravih ispitanika, alogliptin nije imao učinak na protrombinsko vrijeme ili internacionalni normalizirani omjer (INR) kada se primjenjivao istodobno s varfarinom.

Kombinacije s drugim antidijabetičkim lijekovima

Rezultati iz ispitivanja s metforminom, pioglitazonom (tiazolidindion), voglibozom (inhibitor alfa-glukozidaze) i gliburidom (sulfonilureja) nisu pokazali klinički značajne farmakokinetičke interakcije.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni alogliptina u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu alogliptina tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se alogliptin u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se alogliptin izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Rizik za dojeno dijete se ne može isključiti.

Potrebno je odlučiti o prekidu dojenja ili prekidu terapije alogliptinom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije alogliptinom za ženu.

Plodnost

Učinak alogliptina na plodnost u ljudi nije ispitan. U ispitivanjima na životinjama nisu opaženi štetni učinci na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Vipidia ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike međutim treba upozoriti na rizik od hipoglikemije, naročito kad se kombinira sa sulfonilurejom, inzulinom ili kombiniranom terapijom s tiazolidindionom i metforminom.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Informacije se temelje na ukupno 9405 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, uključujući

3750 bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina i 2476 bolesnika liječenih s 12,5 mg alogliptina, koji su sudjelovali u jednom ispitivanju faze 2 ili 12 dvostruko-slijepih, placebom ili aktivnom kontrolom kontroliranih kliničkih ispitivanja faze 3. Dodatno je provedeno ispitivanje kardiovaskularnih ishoda na 5380 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i nedavnim događajem akutnog koronarnog sindroma, od kojih je 2701 randomiziran na alogliptin i 2679 na placebo. U ispitivanjima su ocijenjeni učinci alogliptina na kontrolu glikemije te njegova sigurnost kao monoterapije, kao inicijalne kombinirane terapije s metforminom ili tiazolidindionom, te kao dodatne terapije uz metformin ili sulfonilureju ili tiazolidindion (s ili bez metformina ili sulfonilureje) ili inzulin (s ili bez metformina).

U analizi objedinjenih podataka iz 13 ispitivanja, ukupna incidencija nuspojava, ozbiljnih štetnih događaja i štetnih događaja koji su rezultirali prekidom terapije bila je usporediva u bolesnika koji su liječeni s 25 mg alogliptina, 12,5 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom. Najčešća nuspojava u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina bila je glavobolja.

Sigurnost alogliptina u starijih (≥ 65 godina starosti) bio je sličan kao i u ostalim dobnim skupinama (< 65 godina starosti).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su navedene u skladu s klasifikacijom organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su definirane kao vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Nuspojave opažene u objedinjenim ključnim kliničkim ispitivanjima faze 3 alogliptina kao monoterapije ili kao dodatne kombinirane terapije, koja su uključivala ukupno 5659 bolesnika, navedene su u nastavku (tablica 1).

Tablica 1: Nuspojave opažene u objedinjenim pivotalnim kontroliranim ispitivanjima faze 3.

Organski sustav

Učestalost nuspojava

Nuspojava

 

Infekcije i infestacije

 

Infekcije gornjeg respiratornog trakta

Često

Nazofaringitis

Često

Poremećaji živčanog sustava

 

Glavobolja

Često

Poremećaji probavnog sustava

 

Bol u abdomenu

Često

Gastroezofagealni refluks

Često

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Pruritus

Često

Osip

Često

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet

Tablica 2 prikazuje dodatne nuspojave koje su spontano prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet.

Tablica 2: Spontano prijavljene nuspojave alogliptina nakon stavljanja lijeka u promet

Organski sustav

Učestalost nuspojava

Nuspojava

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

Preosjetljivost

Nepoznato

Poremećaji probavnog sustava

 

Akutni pankreatitis

Nepoznato

Poremećaji jetre i žuči

 

Disfunkcija jetre uključujući zatajenje jetre

Nepoznato

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Eksfolijativna stanja kože uključujući

 

Sevens-Johnsonov sindrom

Nepoznato

Erythema multiforme

Nepoznato

Angioedem

Nepoznato

Urtikarija

Nepoznato

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Nakon dobivanja odobrenja za promet lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. To omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi/rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave bilo koju sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Najviše doze alogliptina primijenjene u kliničkim ispitivanjima bile su jednokratne doze od 800 mg zdravim ispitanicima i doze od 400 mg jedanput na dan tijekom 14 dana u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (što je 32 puta, odnosno 16 puta više od preporučene dnevne doze od 25 mg alogliptina).

Zbrinjavanje

U slučaju predoziranja potrebno je poduzeti odgovarajuće potporne mjere koje odgovaraju kliničkom statusu bolesnika.

Hemodijalizom se mogu ukloniti minimalne količine alogliptina (tijekom 3-satne hemodijalize uklonjeno je oko 7% tvari). Stoga hemodijaliza kod predoziranja ima mali klinički učinak. Nije poznato može li se alogliptin ukloniti peritonealnom dijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje šećerne bolesti; inhibitori dipeptidil-peptidaze-4 (DPP-4).

ATK oznaka: A10BH04.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Alogliptin je potentan i visoko selektivan inhibitor DPP-4, s > 10 000 puta većom selektivnošću za DPP-4 nego za druge srodne enzime, uključujući DPP-8 i DPP-9. DPP-4 je glavni enzim uključen u brzu degradaciju inkretinskih hormona, glukagonu sličnog peptida 1 (GLP-1) i GIP (inzulinotropnog polipeptida ovisnog o glukozi), koji se izlučuju u crijevu i razine su im povišene kao odgovor na obrok. GLP-1 i GIP povećavaju biosintezu inzulina i lučenje iz beta-stanica gušterače, dok GLP-1 također inhibira lučenje glukagona i stvaranje glukoze u jetri. Alogliptin stoga poboljšava kontrolu glikemije putem mehanizma ovisnog o glukozi, pri čemu se pri visokim razinama glukoze pojačava lučenje inzulina i suprimiraju razine glukagona.

Klinička djelotvornost

Alogliptin je ispitan kao monoterapija, kao inicijalna kombinirana terapija s metforminom ili s tiazolidindionom, kao dodatak terapiji metforminu, ili sulfonilureji, ili tiazolidindionu (s ili bez metformina ili sulfonilureje), ili inzulinu (s ili bez metformina).

Primjenom 25 mg alogliptina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 postignut je maksimum inhibicije DPP-4 unutar 1 do 2 sata koji prelazi 93% i nakon primjene jednokratne doze od 25 mg i nakon 14 dana doziranja jedanput na dan. Inhibicija DPP-4 zadržala se iznad 81% tijekom 24 sata i nakon 14 dana doziranja. Ako se koncentracija glukoze 4 sata nakon obroka preračuna na prosječnu vrijednost doručka, ručka i večere, 14 dana liječenja s 25 mg alogliptina dovodi do srednje vrijednosti smanjenja razine glukoze koja nakon korekcije na temelju placeba iznosi -35,2 mg/dl u odnosu na početnu vrijednost.

U 16. tjednu primjene 25 mg alogliptina, samog i u kombinaciji s 30 mg pioglitazona, postižu se u odnosu na placebo značajna smanjenja postprandijalne glukoze i postprandijalnog glukagona uz značajno povećanje postprandijalnih razina aktivnog GLP-1 (p<0,05). Dodatno, 25 mg alogliptina, samog ili u kombinaciji s 30 mg pioglitazona, dovelo je u 16. tjednu u odnosu na placebo do statistički značajnog (p<0,001) sniženja ukupnih triglicerida izmjerenih kao postprandijalna inkrementalna promjena AUC(0-8) od početne vrijednosti.

Ukupno 14779 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, uključujući 6448 bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina i 2476 bolesnika liječenih s 12,5 mg alogliptina sudjelovalo je u jednom ispitivanju faze 2 ili 13 dvostruko slijepih ispitivanja faze 3 (uključujući ispitivanje kardiovaskulartnih ishoda) kontroliranih placebom ili aktivnom kontrolom u kojima su procijenjeni djelovanje alogliptina na kontrolu glikemije i njegova sigurnost. U tim je ispitivanjima 2257 bolesnika liječenih alogliptinom bilo u dobi ≥ 65 godina starosti, a 386 bolesnika liječenih alogliptinom imalo je ≥ 75 godina starosti. U ispitivanjima je alogliptinom liječeno 5744 bolesnika s blagim oštećenjem bubrega, 1290 bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega i 82 bolesnika s teškim oštećenjem bubrega/završnim stadijem bolesti bubrega.

Sveukupno, liječenje preporučenom dnevnom dozom od 25 mg alogliptina u monoterapiji, inicijalnoj kombiniranoj terapiji ili kao dodatak postojećoj terapiji poboljšava kontrolu glikemije. To je utvrđeno klinički i statistički značajnim sniženjima glikoziliranog hemoglobina (HbA1c) i glukoze natašte u usporedbi s kontrolnom skupinom od početne vrijednosti do ishoda ispitivanja. Smanjenja HbA1c bila su slična u različitim podskupinama uključujući oštećenje bubrega, dob, spol i indeks tjelesne mase, dok su razlike između rasa (npr. bijelci i ne-bijelci) bile male. U skupini liječenoj s 25 mg alogliptina klinički značajna smanjenja HbA1c opažena su bez obzira na osnovno liječenje. Viša početna vrijednost HbA1c bila je povezana s većim smanjenjem HbA1c. Općenito, učinci alogliptina na tjelesnu težinu i lipide bili su neutralni.

Alogliptin kao monoterapija

Liječenje s 25 mg alogliptina jedanput na dan dovelo je u usporedbi s kontrolnom skupinom do statistički značajnih poboljšanja vrijednosti HbA1c i glukoze u plazmi natašte u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 3).

Alogliptin kao dodatna terapija metforminu

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji metforminkloridom (srednja vrijednost doze = 1847 mg) dovelo je u usporedbi s placebom do statistički značajnih poboljšanja vrijednosti HbA1c i glukoze u plazmi natašte u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 3). U 26. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤7,0% postiglo značajno više bolesnika koji su primali alogliptin (44,4%) nego oni koji su primali placebo (18,3%) (p<0,001).

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji metaforminkloridom (srednja vrijednost doze = 1835 mg) dovelo je do poboljšanja od početne vrijednosti HbA1c u 52.i 104. tjednu. U 52.

tjednu, smanjenje HbA1c s 25 mg alogliptina plus metformin (-0,76%, tablica 4) bilo je slično onome postignutom liječenjem s glipizidom (srednja vrijednost doze = 5,2 mg) plus terapija metforminkloridom (srednja vrijednost doze = 1824 mg, -0,73%). U 104. tjednu, smanjenje HbA1c s 25 mg alogliptina plus metformin (-0,72%, tablica 4) bilo je veće od onog postignutog liječenjem glipizidom plus metformin (-0,59%). Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti glukoze natašte u 52. tjednu bila je za 25 mg alogliptina i metformin značajno veća nego za glipizid i metformin (p<0,001). Do 104. tjedna srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti glukoze u plazmi natašte bila je za 25 mg alogliptina i metformin -3,2 mg/dl u usporedbi s 5,4 mg/dl za glipizid s metforminom. Ciljne razine HbA1c od ≤ 7,0% postiglo je više bolesnika koji su primali 25 mg alogliptina s metforminom (48,5%) nego onih koji su primali glipizid s metforminom (42,8%) (p=0,004).

Alogliptin kao dodatna terapija sulfonilureji

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji gliburidom (srednja vrijednost doze = 12,2 mg) dovelo je u usporedbi s placebom do statistički značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 3). Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti glukoze u plazmi natašte u 26. tjednu pokazala je smanjenje od 8,4 mg/dl za 25 mg alogliptina u usporedbi s povećanjem od 2,2 mg/dl za placebo. U 26. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤7,0% postiglo značajno više bolesnika koji su primali alogliptin (34,8%) nego oni koji su primali placebo (18,2%) (p<0,002).

Alogliptin kao dodatna terapija tiazolidindionu

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji pioglitazonom (srednja vrijednost doze = 35,0 mg, s ili bez metformina ili sulfonilureje) dovelo je u usporedbi s placebom do statistički

značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c i glukoze u plazmi natašte u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 2). Klinički značajno smanjenje HbA1c u usporedbi s placebom je za 25 mg alogliptina opaženo bez obzira na to jesu li bolesnici primali istodobno terapiju metforminom ili sulfonilurejom. U 26. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤7,0% postiglo značajno više bolesnika koji su primali alogliptin (49,2%) nego oni koji su primali placebo (34,0%) (p<0,004).

Alogliptin kao dodatna terapija tiazolidindionu i metforminu

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji s 30 mg pioglitazona s metforminkloridom (srednja vrijednost doze = 1867,9 mg) dovelo je u 52. tjednu do poboljšanja vrijednosti HbA1c koje se pokazalo neinferiornim i statistički superiornim onome postignutom terapijom s 45 mg pioglitazona s metforminom (srednja vrijednost doze = 1847,6 mg, tablica 4). Značajno smanjenje HbA1c opaženo za 25 mg alogliptina s 30 mg pioglitazona i metforminom u usporedbi s 45 mg pioglitazona s metforminkloridom bio je dosljedno tijekom čitavog 52-tjednog razdoblja liječenja (p<0,001 u svim vremenskim točkama). Dodatno, srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti glukoze u plazmi natašte bila je u 52. tjednu značajno veća za 25 mg alogliptina s 30 mg pioglitazona i metforminom nego za 45 mg pioglitazona s metforminom (p<0,001). U 52. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤7,0% postiglo značajno više bolesnika koji su primali 25 mg alogliptina s 30 mg pioglitazona i metforminom (33,2%) nego oni koji su primali 45 mg pioglitazona s metforminom (21,3%) (p<0,001).

Alogliptin kao dodatna terapija inzulinu (s ili bez metformina)

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan liječenju inzulinom (srednja vrijednost doze = 56,5 i.j., s ili bez metformina) dovelo je u usporedbi s placebom do statistički značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c i glukoze i plazmi natašte u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 3). Klinički značajno smanjenje HbA1c u usporedbi s placebom je za 25 mg alogliptina opaženo bez obzira na to jesu li bolesnici usporedno uzimali terapiju metforminom. U 26. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤7,0% postiglo više bolesnika koji su primali 25 mg alogliptina (7,8%) nego oni koji su primali placebo (0,8%) (p<0,001).

Tablica 3: Promjena HbA1c (%) od početne vrijednosti za alogliptin 25 mg u 26. tjednu u ispitivanju kontroliranom placebom (FAS, LOCF)

Ispitivanje

 

Srednja promjena

Promjena od početne

 

Srednja početna

od početne

vrijednosti

 

vrijednost HbA1c (%)

vrijednosti

korigirana za placebo

 

(SD)

HbA1c (%)

HbA1c (%)

 

 

(SE)

(2-strani 95% CI)

Ispitivanje monoterapije kontrolirano placebom

 

 

Alogliptin 25 mg jedanput

7,91

-0,59

-0,57*

na dan

(0,788)

(0,066)

(-0,80; -0,35)

(n=128)

 

 

 

Ispitivanja dodatka kombiniranoj terapiji kontroliranoj placebom

 

Alogliptin 25 mg jedanput

7,93

-0,59

-0,48*

na dan s metforminom

(0,799)

(0.054)

(-0,67; -0,30)

(n=203)

 

 

 

Alogliptin 25 mg jedanput

8,09

-0,52

-0,53*

na dan sa sulfonilurejom

(0,898)

(0.058)

(-0,73; -0,33)

(n=197)

 

 

 

Alogliptin 25 mg jedanput

8,01

-0,80

-0,61*

na dan s tiazolidindionom

(0,837)

(0.056)

(-0,80; -0,41)

+ metformin ili

 

 

 

sulfonilureja

 

 

 

(n=195)

 

 

 

Alogliptin 25 mg jedanput

9,27

-0,71

-0,59*

na dan s inzulinom +

(1,127)

(0,078)

(-0,80; -0,37)

metforminom

 

 

 

(n=126)

 

 

 

FAS = analiza svih uključenih bolesnika (engl. full analysis set)

LOCF = zadnje opažanje preneseno nadalje (engl. last observation carried forward)

Srednja vrijednost metodom najmanjih kvadrata prilagođena prema prvobitnom antihiperglikemijskom terapijskom statusu i početnim vrijednostima

* p<0,001 u usporedbi s placebom ili placebo+kombinirano liječenje

Tablica 4: Promjena HbA1c (%) od početne vrijednosti s alogliptinom 25 mg u ispitivanju kontroliranom aktivnom kontrolom (PPS, LOCF)

Ispitivanje

Srednja početna

Srednja promjena

Promjena od početne

 

vrijednost HbA1c

od početne

vrijednosti HbA1c

 

(%)

vrijednosti

korigirana za

 

(SD)

HbA1c (%)

liječenje

 

 

(SE)

(%)(1-strani CI)

Ispitivanja dodatka drugim terapijama

 

 

Alogliptin 25 mg jedanput na

 

 

 

dan s metforminom naspram

 

 

 

sulfonilureja+metformin

 

 

 

Promjena u 52. tjednu

7,61

-0,76

-0,03

(n=382)

(0,526)

(0,027)

(-beskonačno; 0,059)

Promjena u 104. tjednu

7,61

-0,72

-0,13*

(n=382)

(0,526)

(0,037)

(-beskonačno, -0,006)

Alogliptin 25 mg jedanput na

 

 

 

dan s

 

 

 

tiazolidindionom±metformin

 

 

 

naspram titrirani

 

 

 

tiazolidindion±metformin

 

 

 

Promjena u 26. tjednu

8,25

-0,89

-0,47*

(n=303)

(0,820)

(0,042)

(-beskonačno; -0,35)

Promjena u 52. tjednu

8,25

-0,70

-0,42*

(n=303)

(0,820)

(0,048)

(-beskonačno; -0,28)

PPS = bolesnici koji su završili ispitivanje po protokolu (engl. per protocol set)

LOCF = zadnje opažanje preneseno nadalje (engl. last observation carried forward) * Dokazana statistička neinferiornost i superiornost

Srednja vrijednost metodom najmanjih kvadrata prilagođena prema prvobitnom antihiperglikemijskom terapijskom statusu i početnim vrijednostima

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Djelotvornost i sigurnost preporučenih doza alogliptina zasebno su ispitane u podskupini bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i teškim oštećenjem bubrega/završnim stadijem bolesti bubrega u placebom kontroliranom ispitivanju (59 bolesnika na alogliptinu i 56 bolesnika na placebu tijekom 6 mjeseci), te je nađeno da dosljedno odgovaraju profilu dobivenom u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega.

Stariji bolesnici (≥ 65 godina starosti)

Djelotvornost alogliptina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i ≥ 65 godina starosti je u analizi objedinjenih podataka iz pet 26-tjednih placebom kontroliranih ispitivanja bila jednaka kao i u bolesnika < 65 godina starosti.

Dodatno, liječenje s 25 mg alogliptina jedanput na dan dovelo je u 52. tjednu do poboljšanja vrijednosti HbA1c u odnosu na početnu vrijednost koje je bilo slično onom postignutom s glipizidom (srednja vrijednost doze = 5,4 mg). Značajno je da su, iako alogliptin i glipizid postižu sličnu promjenu HbA1c i glukoze u plazmi natašte, epizode hipoglikemije su bile značajno manje učestale u bolesnika koji su primali 25 mg alogliptina (5,4%) u usporedbi s onima koji su primali glipizid (26,0%).

Klinička sigurnost

Kardiovaskularna sigurnost

U analizi objedinjenih podataka iz 13 ispitivanja, ukupne incidencije kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i moždanog udara bez smrtnog ishoda bile su usporedive u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom.

Dodatno, prospektivno randomizirano ispitivanje sigurnosti s obzirom na kardiovaskularne ishode provedeno je na 5380 bolesnika s visokim podležećim kardiovaskularnim rizikom kako bi se ispitao učinak alogliptina u usporedbi s placebom (kao dodatak standardnoj terapiji) na velike kardiovaskularne štetne događaje (engl. major adverse cardiovascular events, MACE) uključujući i vrijeme do prve pojave bilo kojeg od događaja kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i moždanog udara bez smrtnog ishoda u bolesnika s nedavnim (15 do 90 dana) akutnim koronarnim događajem. Pri uključivanju u ispitivanje bolesnici su imali u prosjeku 61 godinu, prosječno trajanje dijabetesa 9,2 godina i prosječni HbA1c od 8,0%.

Ispitivanje je pokazalo da alogliptin nije povećao rizik za MACE u usporedbi s placebom [omjer hazarda: 0,96; 1-stran 99% Interval pouzdanosti: 0-1,16]. U skupini na alogliptinu, 11,3% bolesnika razvilo je MACE u usporedbi s 11,8% bolesnika u placebo skupini.

Tablica 5. MACE prijavljeni u ispitivanju kardiovaskularnih ishoda

 

Broj bolesnika (%)

 

alogliptin

placebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

N=2701

N=2679

 

 

 

Primarni kompozitni ishod [prvi

 

 

događaj KV smrti, IM bez smrtnog

305 (11,3)

316 (11,8)

ishoda i moždanog udara bez

 

 

smrtnog ishoda]

 

 

Kardiovaskularna smrt*

89 (3,3)

111 (4,1)

Infarkt miokarda bez smrtnog

187 (6,9)

173 (6,5)

ishoda

 

 

Moždani udar bez smrtnog ishoda

29 (1,1)

32 (1,2)

*Ukupno je umrlo (svi uzroci smrti) 153 ispitanika (5,7%) u skupini na alogliptinu i 173 ispitanika (6,5%) u skupini na placebu.

U 703 bolesnika javio se događaj unutar sekundarnog MACE kompozitnog ishoda (prvi događaj kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda i hitnog postupka revaskularizacije zbog nestabilne angine). U skupini na alogliptinu, 12,7%

(344 ispitanika) imalo je događaj unutar sekundarnog MACE kompozitnog ishoda, u usporedbi s 13,4% (359 ispitanika) u skupini na placebu [omjer hazarda = 0,95; 1-stran 99% Interval pouzdanosti: 0-1,14].

Hipoglikemija

U analizi objedinjenih podataka iz 12 ispitivanja, ukupna incidencija epizoda hipoglikemije bila je niža u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina nego u bolesnika liječenih s 12,5 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom (3,6%, 4,6%, 12,9% i 6,2%, istim redoslijedom). Većina tih epizoda bila je blagog do umjerenog intenziteta. Ukupna incidencija epizoda teške hipoglikemije bila je usporediva u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina ili 12,5 mg alogliptina, te niža od incidencije u bolesnika liječenih aktivnom kontrolom ili placebom (0,1%, 0,1%, 0,4% i 0,4%, istim redoslijedom). U prospektivnom randomiziranom kontroliranom ispitivanju kardiovaskularnih ishoda, događaji hipoglikemije koje su prijavili ispitivači bili su slični u bolesnika koji su primali placebo (6,5%) i bolesnika koji su primali alogliptin (6,7%) kao dodatak standardnoj terapiji.

U kliničkom ispitivanju alogliptina kao monoterapije, incidencija hipoglikemije bila je slična kao za placebo, odnosno niža nego za placebo u drugom ispitivanju alogliptina kao dodatka sulfonilureji.

Više stope hipoglikemije opažene su s trojnom terapijom s tiazolidindionom i metforminom, te u kombinaciji s inzulinom, kako je opaženo i s drugim DPP-4 inhibitorima.

Bolesnici (≥ 65 godina starosti) sa šećernom bolešću tipa 2 smatraju se podložnijima epizodama hipoglikemije nego bolesnici < 65 godina starosti. U analizi objedinjenih podataka iz 12 ispitivanja, ukupna incidencija svih epizoda hipoglikemije bila je u bolesnika s ≥ 65 godina starosti liječenih s 25 mg alogliptina (3,8%) slična kao i u onih < 65 godina starosti (3,6%).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Vipidia u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje šećerne bolesti tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika alogliptina bila je slična u zdravih ispitanika i bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Apsorpcija

Apsolutna bioraspoloživost alogliptina je približno 100%.

Primjenom uz obrok s visokim sadržajem masti nije bilo promjene u ukupnoj i vršnoj izloženosti alogliptinu. Vipidia se, stoga, može primjenjivati s hranom ili bez nje.

Nakon primjene jednokratnih peroralnih doza do 800 mg u zdravih ispitanika, alogliptin se brzo apsorbirao i postizao vršne koncentracije u plazmi nakon 1 do 2 sata (medijan Tmax) nakon doziranja.

Nakon višestrukog doziranja nije opažena klinički značajna akumulacija ni u zdravih ispitanika niti u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Ukupna i vršna izloženost alogliptinu se proporcionalno povećavala povišenjem jednokratnih doza od 6,25 mg do 100 mg alogliptina (što obuhvaća raspon terapijskih doza). Koeficijent varijacije za AUC alogliptina u pojedinačnih ispitanika bio je mali (17%).

Distribucija

Nakon primjene jednokratne intravenske doze od 12,5 mg alogliptina zdravim ispitanicima, volumen distribucije tijekom terminalne faze bio je 417 l što pokazuje da se lijek dobro distribuira u tkiva.

Vezanje alogliptina za proteine plazme je 20-30%.

Biotransformacija

Alogliptin ne prolazi ekstenzivni metabolizam te se 60-70% doze izluči kao nepromijenjen lijek u mokraći.

Nakon primjene peroralne doze [14C] alogliptina pronađena su dva minorna metabolita, N-demetilirani alogliptin, M-I (<1% izvornog spoja) i N-acetilirani alogliptin, M-II (<6% izvornog spoja). M-I je aktivni metabolit i visoko je selektivni inhibitor DPP-4 slično alogliptinu; M-II ne pokazuje nikakvu inhibicijsku aktivnost na DPP-4 ili bilo koji drugi DPP enzim. In vitro podaci pokazuju da u ograničenom metabolizmu alogliptina sudjeluju CYP2D6 i CYP3A4.

In vitro ispitivanja pokazuju da u koncentracijama koje se postižu preporučenom dozom od 25 mg, alogliptin ne inducira CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9 niti inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A4. Ispitivanja in vitro su pokazala da je alogliptin blagi induktor CYP3A4, međutim ispitivanja in vivo nisu pokazala da alogliptin inducira CYP3A4.

U ispitivanjima in vitro, alogliptin nije inhibirao sljedeće bubrežne transportere: OAT1, OAT3 i OCT2.

In vivo alogliptin postoji predominantno kao (R)-enantiomer (>99%) i malo se ili nimalo ne konvertira u kiralni (S)-enantiomer. (S)-enantiomer nije pronađen u terapijskim dozama.

Eliminacija

Alogliptin se eliminira sa srednjim terminalnim poluvijekom (T1/2) od približno 21 sat.

Nakon primjene peroralne doze [14C] alogliptina, 76% ukupne radioaktivnosti eliminirano je mokraćom, a 13% stolicom.

Prosječni bubrežni klirens alogliptina (170 ml/min) bio je veći od prosječne procijenjene brzine glomerularne filtracije (približno 120 ml/min), što ukazuje na izvjesnu aktivnu bubrežnu ekskreciju.

Vremenska ovisnost

Ukupna izloženost (AUC(0-inf)) alogliptinu nakon primjene prve jednokratne bila je slična izloženosti tijekom intervala od 6 dana primjene jedanput na dan (AUC(0-24)). To ukazuje da kinetika alogliptina ne ovisi o vremenu ni nakon višestrukog doziranja.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Jednokratna doza od 50 mg alogliptina primijenjena je u 4 skupine bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega (klirens kreatinina (CrCl) prema Cockcroft-Gault formuli):

blago (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), umjereno (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), teško (CrCl = < 30 ml/min) i završni stadij bolesti bubrega na hemodijalizi.

U bolesnika s blagim oštećenjem bubrega opaženo je povećanje AUC od približno 1,7 puta. Međutim, kako je distribucija AUC vrijednosti za alogliptin u tih bolesnika bila unutar istog raspona kao i u kontrolnih ispitanika, prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega nije potrebna (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega, ili završnim stadijem bolesti bubrega na hemodijalizi, opaženo je povećanje sistemske izloženosti alogliptinu od približno 2 i 4 puta. (Bolesnici sa završnim stadijem bolesti bubrega su podvrgnuti hemodijalizi odmah nakon doziranja alogliptina. Temeljem srednjih koncentracija dijalizata, tijekom 3-satne hemodijalize ukloni se približno 7% lijeka.) Stoga, kako bi se održale sistemske izloženosti alogliptinu slične onima opaženih u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem bubrega, te završnim stadijem bolesti bubrega na dijalizi, potrebno je primjenjivati niže doze alogliptina (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetre

U bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre je ukupna izloženost alogliptinu bila približno 10% niža, a vršna izloženost alogliptinu bila je približno 8% niža u usporedbi s kontrolnim zdravim ispitanicima. Smatra se da opseg takvog sniženja nije klinički značajan. Stoga u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh indeks 5 do 9) nije potrebna prilagodba doze. Alogliptin nije ispitan u bolesnika sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh indeks >9, vidjeti dio 4.2).

Dob, spol, rasa, tjelesna težina

Dob (65-81 godina starosti), spol, rasa (bijela, crna i Azijati) i tjelesna težina nisu imali nikakav klinički značajan učinak na farmakokinetiku alogliptina. Prilagodba doze nije potrebna (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika alogliptina u djece i adolescenata < 18 godina starosti nije utvrđena. Nema dostupnih podataka (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije i toksikologije.

Razina bez opaženih štetnih učinaka (eng. no-observed-adverse-effect level – NOAEL) u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u štakora i pasa u trajanju do 26 i 39 tjedana pokazala je granice izloženosti koje su približno 147, odnosno 227 puta veće od izloženost koja se kod ljudi postiže pri preporučenoj dozi od 25 mg alogliptina.

Alogliptin nije bio genotoksičan u standardnom setu in vitro i in vivo ispitivanja genotoksičnosti.

Alogliptin nije bio karcinogen u 2-godišnjim ispitivanjima karcinogenosti provedenim na štakorima i miševima. Minimalna do blaga jednostavna hiperplazija tranzicijskih stanica viđena je u mokraćnom mjehuru muških štakora, kod najmanje primijenjene doze (27 puta veće od izloženosti kod ljudi ) bez jasno utvrđenog RBON.

Nisu opažene nuspojave na plodnost, reprodukciju ili rani embrionalni razvoj štakora sve do sistemske izloženosti koja je daleko iznad izloženost kod ljudi pri preporučenoj dozi. Iako nije bilo utjecaja na plodnost, u mužjaka je pri izloženosti koja je daleko iznad izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi opaženo je blago, statističko povećanje broja abnormalnih spermija.

U štakora alogliptin prolazi posteljicu.

Alogliptin nije bio teratogen u štakora ili kunića pri sistemskoj izloženosti na razinama NOAEL daleko iznad izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi. Više doze alogliptina nisu bile teratogene, ali su izazvale toksičnost u majke te su bile povezane s odgođenim i/ili nedovoljnim okoštavanjem kostiju i smanjenom fetalnom tjelesnom težinom.

U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja u štakora, izloženosti daleko iznad izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi nisu naštetile razvoju embrija niti utjecale na rast i razvoj mladunčadi. Više doze alogliptina smanjile su tjelesnu težinu mladunčadi te dovele do razvojnih učinaka koji se smatraju posljedicom niske tjelesne težine.

Ispitivanja u štakora u laktaciji pokazuju da se alogliptin izlučuje u mlijeko.

U mladih štakora nakon uzastopne primjene tijekom 4 i 8 tjedana nisu opaženi učinci povezani s alogliptinom.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

manitol

celuloza, mikrokristalična hidroksipropilceluloza karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat

Film-ovojnica

hipromeloza

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172) makrogol 8000

Tinta za označavanje

šelak

željezov oksid, crni (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

4 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Blisteri od poliklorotrifluoroetilen (PCTFE)/polivinil klorida (PVC) sa protisnom aluminijskom folijom. Veličine pakiranja od 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 ili 100 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/844/001-009, 028

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19. rujna 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Vipidia 12,5 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži alogliptinbenzoat koji odgovara 12,5 mg alogliptina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Žute, ovalne (približno 9,1 mm duge i 5,1 mm široke), bikonveksne filmom obložene tablete s oznakom „TAK“ i „ALG-12.5“ otisnutom sivom tintom na jednoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Vipidia je indicirana za odrasle u dobi od 18 i više godina sa šećernom bolešću tipa 2 za poboljšanje kontrole glikemije u kombinaciji s drugim lijekovima za snižavanje glukoze uključujući inzulin, kad oni zajedno s dijetom i tjelovježbom ne osiguravaju odgovarajuću kontrolu glikemije (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1 za dostupne podatke o različitim kombinacijama).

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Za različite režime doziranja Vipidia je dostupna kao filmom obložene tablete u jačinama od 25 mg, 12,5 mg ili 6,25 mg.

Odrasli (≥ 18 godina starosti)

Preporučena doza alogliptina je jedna tableta od 25 mg jedanput na dan kao dodatak terapiji metforminom, tiazolidindionom, sulfonilurejom ili inzulinom, ili kao trojna terapija s metforminom i tiazolidindionom ili inzulinom.

Kad se alogliptin primjenjuje u kombinaciji s metforminom i/ili tiazolidindionom, dozu metformina i/ili tiazolidindiona treba održati jednakom, kada je Vipidia primijenjena istodobno.

Kad se alogliptin primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom ili inzulinom, treba razmotriti nižu dozu sulfonilureje ili inzulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Nužan je oprez ako se alogliptin primjenjuje u kombinaciji s metforminom i tiazolidindionom jer je primijećen povećani rizik od hipoglikemije kod ove trojne terapije (vidjeti dio 4.4). U slučaju hipoglikemije može se razmotriti niža doza tiazolidindiona ili metformina.

Sigurnost i djelotvornost alogliptina nisu u potpunosti ustanovljene kada se primjenjuje kao trojna terapija s metforminom i sulfonilurejom.

Posebne populacije bolesnika

Stariji bolesnici (≥ 65 godina starosti)

Nije potrebna prilagodba doze s obzirom na dob. Međutim, u bolesnika starije dobi doziranje alogliptina treba biti konzervativno zbog moguće smanjene funkcije bubrega u toj populaciji.

Oštećenje bubrega

U bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina >50 do ≤ 80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze alogliptina (vidjeti dio 5.2).

U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 do ≤ 50 ml/min) potrebno je primijeniti jednu polovicu preporučene doze alogliptina (12,5 mg jedanput na dan; vidjeti dio 5.2).

U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) ili završnim stadijem bolesti bubrega koji zahtijevaju dijalizu potrebno je primijeniti jednu četvrtinu preporučene doze alogliptina (6,25 mg jedanput na dan). Alogliptin se može primjenjivati bez obzira na vrijeme dijalize. Iskustvo u bolesnika kojima je potrebna dijaliza je ograničeno. Alogliptin nije ispitivan u bolesnika na peritonejskoj dijalizi (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Prije početka liječenja i povremeno nakon toga preporučuje se odgovarajuće procijeniti funkciju bubrega (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh indeks 5 do 9). Alogliptin nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh indeks >9) te se stoga u takvih bolesnika njegova primjena ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Vipidia u djece i adolescenata < 18 godina starosti nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Lijek Vipidia treba uzeti jedanput na dan s hranom ili bez nje. Tablete treba progutati cijele s vodom.

Ako bolesnik propusti dozu, treba je uzeti čim se sjeti. U istom danu se ne smije uzeti dvostruka doza.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili bilo koju od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili s teškom reakcijom preosjetljivosti u anamnezi, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i angioedem, na bilo koji inhibitor dipeptidil-peptidaze-4 (DPP-4) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Vipidia se ne smije primjenjivati u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 ili za liječenje dijabetičke ketoacidoze. Vipidia nije zamjena za inzulin u bolesnika kojima je on potreban.

Primjena s drugim antihiperglikemijskim lijekovima i hipoglikemija

Zbog povećanog rizika od hipoglikemije u kombinaciji sa sulfonilurejom, inzulinom ili kombiniranom terapijom s tiazolidindionom i metforminom, radi smanjenja rizika od hipoglikemije potrebno je razmotriti nižu dozu tih lijekova kad se primjenjuju u kombinaciji s alogliptinom (vidjeti dio 4.2).

Kombinacije koje nisu ispitane

Alogliptin nije ispitan u kombinaciji s inhibitorima natrij-glukoza kotransportera 2 (engl. SGLT-2) ili analozima glukagonu sličnog peptida 1 (engl. GLP-1), niti formalno kao trojna terapija s metforminom i sulfonilurejom.

Oštećenje bubrega

S obzirom na potrebu prilagodbe doze u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega, ili završnim stadijem bolesti bubrega koji zahtijeva dijalizu, prije početka i povremeno tijekom liječenja alogliptina potrebna je odgovarajuća procjena funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).

Iskustvo u bolesnika kojima je potrebna dijaliza je ograničeno. Alogliptin nije ispitivan u bolesnika na peritonejskoj dijalizi (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje jetre

Alogliptin nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh indeks >9) te se stoga u takvih bolesnika njegova primjena ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Zatajenje srca

Iskustvo s primjenom alogliptina u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca funkcionalnih klasa III i IV prema New York Heart Association (NYHA) klasifikaciji je ograničeno te je u tih bolesnika potreban oprez.

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti, uključujući i anafilaktičke reakcije, angioedem i eksfolijativna stanja kože uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i erythema multiforme opaženi su za DPP-4 inhibitore i spontano su prijavljeni za alogliptin nakon stavljanja lijeka u promet. U kliničkim ispitivanjima alogliptina, anafilaktičke reakcije su prijavljene s niskom incidencijom.

Akutni pankreatitis

Primjena DPP-4 inhibitora povezana je s rizikom razvoja akutnog pankreatitisa. U analizi objedinjenih podataka iz 13 ispitivanja, ukupne stope prijava pankreatitisa u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina, 12,5 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom bile su 2, 1, 1 odnosno 0 događaja na 1000 bolesnik godina. U ispitivanjima kardiovaskularnih ishoda stopa prijavljenih pankreatitisa u bolesnika liječenih alogliptinom ili placebom bila je 3 odnosno 2 događaja na 1000 bolesnik godina. Nakon stavljanja lijeka u promet bilo je spontano prijavljenih nuspojava akutnog pankreatitisa. Bolesnike treba upozoriti na karakteristični simptom akutnog pankreatitisa: ustrajnu, jaku bol u abdomenu koja se može širiti prema leđima. Ako se sumnja na pankreatitis, liječenje lijekom Vipidia treba prekinuti; ako se potvrdi akutni pankreatitis. Vipidia se ne smije ponovno primjenjivati. Nužan je oprez u bolesnika s pankreatitisom u anamnezi.

Učinci na jetru

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi disfunkcije jetre uključujući zatajenje jetre. Uzročna povezanost nije ustanovljena. Bolesnika treba pomno pratiti zbog mogućih abnormalnosti jetre. U bolesnika sa simptomima koji ukazuju na oštećenje jetre treba odmah napraviti pretrage jetrene funkcije. Ako se pronađe abnormalnost i ne utvrdi se alternativna etiologija, treba razmotriti prekid liječenja alogliptinom.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinci drugih lijekova na alogliptin

Alogliptin se prvenstveno izlučuje nepromijenjen u mokraći, a metabolizam putem enzimskog sustava citokroma (CYP) P450 mu je zanemariv (vidjeti dio 5.2.). Interakcije sa CYP inhibitorima se stoga ne očekuju niti su dokazane.

Rezultati kliničkih ispitivanja interakcija pokazuju da nema klinički značajnih učinaka gemfibrozila (inhibitor CYP2C8/9), flukonazola (CYP2C9 inhibitor), ketokonazola (CYP3A4 inhibitor), ciklosporina (inhibitor p-glikoproteina), vogliboze (inhibitor alfa-glukozidaze), digoksina, metformina, cimetidina, pioglitazona ili atrovastatina na farmakokinetiku alogliptina.

Učinci alogliptina na druge lijekove

In vitro ispitivanja pokazuju da, u koncentracijama koje se postižu s preporučenom dozom od 25 mg, alogliptin ne inhibira niti inducira CYP 450 izoenzime (vidjeti dio 5.2). Interakcije sa supstratima CYP 450 izoenzima se stoga ne očekuju niti su dokazane. U in vitro ispitivanjima nađeno je da alogliptin nije supstrat niti inhibitor ključnih transportera povezanih s dispozicijom lijeka u bubrezima: transportera organskih aniona-1 (engl. organic anion transporter-1, OAT-1), prijenosnika organskih aniona-3 (engl. organic anion transporter-3, OAT-3) ili prijenosnika organskih kationa-2 (engl. organic cation transporter-2, OCT2). Nadalje, klinički podaci ne ukazuju na interakciju s inhibitorima ili supstratima p-glikoproteina.

U kliničkim ispitivanjima alogliptin nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku kofeina,

(R)-varfarina, pioglitazona, gliburida, tolbutamida, (S)-varfarina, dekstrometorfana, atorvastatina, midazolama, oralnog kontraceptiva (noretindron i etinil estradiol), digoksina, feksofenadina, metformina ili cimetidina, potvrđujući i in vivo niski potencijal uzrokovanja interakcije sa supstratima za CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glikoproteinom i OCT2.

U zdravih ispitanika, alogliptin nije imao učinak na protrombinsko vrijeme ili internacionalni normalizirani omjer (INR) kada se primjenjivao istodobno s varfarinom.

Kombinacije s drugim antidijabetičkim lijekovima

Rezultati iz ispitivanja s metforminom, pioglitazonom (tiazolidindion), voglibozom (inhibitor alfa-glukozidaze) i gliburidom (sulfonilureja) nisu pokazali klinički značajne farmakokinetičke interakcije.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni alogliptina u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu alogliptina tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se alogliptin u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se alogliptin izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Rizik za dojeno dijete se ne može isključiti.

Potrebno je odlučiti o prekidu dojenja ili prekidu terapije alogliptinom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije alogliptinom za ženu.

Plodnost

Učinak alogliptina na plodnost u ljudi nije ispitan. U ispitivanjima na životinjama nisu opaženi štetni učinci na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Vipidia ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike međutim treba upozoriti na rizik od hipoglikemije, naročito kad se kombinira sa sulfonilurejom, inzulinom ili kombiniranom terapijom s tiazolidindionom i metforminom.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Informacije se temelje na ukupno 9405 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, uključujući

3750 bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina i 2476 bolesnika liječenih s 12,5 mg alogliptina, koji su sudjelovali u jednom ispitivanju faze 2 ili 12 dvostruko-slijepih, placebom ili aktivnom kontrolom kontroliranih kliničkih ispitivanja faze 3. Dodatno je provedeno ispitivanje kardiovaskularnih ishoda na 5380 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i nedavnim događajem akutnog koronarnog sindroma, od kojih je 2701 randomiziran na alogliptin i 2679 na placebo.. U ispitivanjima su ocijenjeni učinci alogliptina na kontrolu glikemije te njegova sigurnost kao monoterapije, kao inicijalne kombinirane terapije s metforminom ili tiazolidindionom, te kao dodatne terapije uz metformin ili sulfonilureju ili tiazolidindion (s ili bez metformina ili sulfonilureje) ili inzulin (s ili bez metformina).

U analizi objedinjenih podataka iz 13 ispitivanja, ukupna incidencija nuspojava, ozbiljnih štetnih događaja i štetnih događaja koji su rezultirali prekidom terapije bila je usporediva u bolesnika koji su liječeni s 25 mg alogliptina, 12,5 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom.

Najčešća nuspojava u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina bila je glavobolja.

Sigurnost alogliptina u starijih (≥ 65 godina starosti) bio je sličan kao i u ostalim dobnim skupinama (< 65 godina starosti).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su navedene u skladu s klasifikacijom organskih sustava i učestalosti.. Učestalosti su definirane kao vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Nuspojave opažene u objedinjenim ključnim kliničkim ispitivanjima faze 3 alogliptina kao monoterapije ili kao dodatne kombinirane terapije, koja su uključivala ukupno 5,659 bolesnika, navedene su u nastavku (tablica 1).

Tablica 1: Nuspojave opažene u objedinjenim pivotalnim kontroliranim ispitivanjima faze 3.

Organski sustav

Učestalost nuspojava

Nuspojava

 

Infekcije i infestacije

 

Infekcije gornjeg respiratornog trakta

Često

Nazofaringitis

Često

Poremećaji živčanog sustava

 

Glavobolja

Često

Poremećaji probavnog sustava

 

Bol u abdomenu

Često

Gastroezofagealni refluks

Često

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Pruritus

Često

Osip

Često

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet

Tablica 2 prikazuje dodatne nuspojave koje su spontano prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet.

Tablica 2: Spontano prijavljene nuspojave alogliptina nakon stavljanja lijeka u promet

Organski sustav

Učestalost nuspojava

Nuspojava

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

Preosjetljivost

Nepoznato

Poremećaji probavnog sustava

 

Akutni pankreatitis

Nepoznato

Poremećaji jetre i žuči

 

Disfunkcija jetre uključujući zatajenje jetre

Nepoznato

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Eksfolijativna stanja kože uključujući

 

Sevens-Johnsonov sindrom

Nepoznato

Erythema multiforme

Nepoznato

Angioedem

Nepoznato

Urtikarija

Nepoznato

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Nakon dobivanja odobrenja za promet lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. To omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi/rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave bilo koju sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Najviše doze alogliptina primijenjene u kliničkim ispitivanjima bile su jednokratne doze od 800 mg zdravim ispitanicima i doze od 400 mg jedanput na dan tijekom 14 dana u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (što je 32 puta, odnosno 16 puta više od preporučene dnevne doze od 25 mg alogliptina).

Zbrinjavanje

U slučaju predoziranja potrebno je poduzeti odgovarajuće potporne mjere koje odgovaraju kliničkom statusu bolesnika.

Hemodijalizom se mogu ukloniti minimalne količine alogliptina (tijekom 3-satne hemodijalize uklonjeno je oko 7% tvari). Stoga hemodijaliza kod predoziranja ima mali klinički učinak. Nije poznato može li se alogliptin ukloniti peritonealnom dijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje šećerne bolesti; inhibitori dipeptidil-peptidaze-4 (DPP-4).

ATK oznaka: A10BH04.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Alogliptin je potentan i visoko selektivan inhibitor DPP-4, s > 10 000 puta većom selektivnošću za DPP-4 nego za druge srodne enzime, uključujući DPP-8 i DPP-9. DPP-4 je glavni enzim uključen u brzu degradaciju inkretinskih hormona, glukagonu sličnog peptida 1 (GLP-1) i GIP (inzulinotropnog polipeptida ovisnog o glukozi), koji se izlučuju u crijevu i razine su im povišene kao odgovor na obrok. GLP-1 i GIP povećavaju biosintezu inzulina i lučenje iz beta-stanica gušterače, dok GLP-1 također inhibira lučenje glukagona i stvaranje glukoze u jetri. Alogliptin stoga poboljšava kontrolu glikemije putem mehanizma ovisnog o glukozi, pri čemu se pri visokim razinama glukoze pojačava lučenje inzulina i suprimiraju razine glukagona.

Klinička djelotvornost

Alogliptin je ispitan kao monoterapija, kao inicijalna kombinirana terapija s metforminom ili s tiazolidindionom, kao dodatak terapiji metforminu, ili sulfonilureji, ili tiazolidindionu (s ili bez metformina ili sulfonilureje), ili inzulinu (s ili bez metformina).

Primjenom 25 mg alogliptina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 postignut je maksimum inhibicije DPP-4 unutar 1 do 2 sata koji prelazi 93% i nakon primjene jednokratne doze od 25 mg i nakon 14 dana doziranja jedanput na dan. Inhibicija DPP-4 zadržala se iznad 81% tijekom 24 sata i nakon 14 dana doziranja. Ako se koncentracija glukoze 4 sata nakon obroka preračuna na prosječnu vrijednost doručka, ručka i večere, 14 dana liječenja s 25 mg alogliptina dovodi do srednje vrijednosti smanjenja razine glukoze koja nakon korekcije na temelju placeba iznosi -35,2 mg/dl u odnosu na početnu vrijednost.

U 16. tjednu primjene 25 mg alogliptina, samog i u kombinaciji s 30 mg pioglitazona, postižu se u odnosu na placebo značajna smanjenja postprandijalne glukoze i postprandijalnog glukagona uz značajno povećanje postprandijalnih razina aktivnog GLP-1 (p<0,05). Dodatno, 25 mg alogliptina, samog ili u kombinaciji s 30 mg pioglitazona, dovelo je u 16. tjednu u odnosu na placebo do statistički značajnog (p<0,001) sniženja ukupnih triglicerida izmjerenih kao postprandijalna inkrementalna promjena AUC(0-8) od početne vrijednosti.

Ukupno 14.779 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, uključujući 6.448 bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina i 2476 bolesnika liječenih s 12,5 mg alogliptina sudjelovalo je u jednom ispitivanju faze 2 ili 13 dvostruko slijepih ispitivanja faze 3 (uključujući ispitivanje kardiovaskulartnih ishoda) kontroliranih placebom ili aktivnom kontrolom u kojima su procijenjeni djelovanje alogliptina na kontrolu glikemije i njegova sigurnost. U tim je ispitivanjima 2257 bolesnika liječenih alogliptinom bilo u dobi ≥ 65 godina starosti, a 386 bolesnika liječenih alogliptinom imalo je ≥ 75 godina starosti. U ispitivanjima je alogliptinom liječeno 5.744 bolesnika s blagim oštećenjem bubrega,

1.290 bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega i 82 bolesnika s teškim oštećenjem bubrega/završnim stadijem bolesti bubrega.

Sveukupno, liječenje preporučenom dnevnom dozom od 25 mg alogliptina u monoterapiji, inicijalnoj kombiniranoj terapiji ili kao dodatak postojećoj terapiji poboljšava kontrolu glikemije.

To je utvrđeno klinički i statistički značajnim sniženjima glikoziliranog hemoglobina (HbA1c) i glukoze natašte u usporedbi s kontrolnom skupinom od početne vrijednosti do ishoda ispitivanja. Smanjenja HbA1c bila su slična u različitim podskupinama uključujući oštećenje bubrega, dob, spol i indeks tjelesne mase, dok su razlike između rasa (npr. bijelci i ne-bijelci) bile male. U skupini liječenoj s 25 mg alogliptina klinički značajna smanjenja HbA1c opažena su bez obzira na osnovno liječenje. Viša početna vrijednost HbA1c bila je povezana s većim smanjenjem HbA1c. Općenito, učinci alogliptina na tjelesnu težinu i lipide bili su neutralni.

Alogliptin kao monoterapija

Liječenje s 25 mg alogliptina jedanput na dan dovelo je u usporedbi s kontrolnom skupinom do statistički značajnih poboljšanja vrijednosti HbA1c i glukoze u plazmi natašte u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 3).

Alogliptin kao dodatna terapija metforminu

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji metforminkloridom (srednja vrijednost doze = 1847 mg) dovelo je u usporedbi s placebom do statistički značajnih poboljšanja vrijednosti HbA1c i glukoze u plazmi natašte u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 3). U 26. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤7,0% postiglo značajno više bolesnika koji su primali alogliptin (44,4%) nego oni koji su primali placebo (18,3%) (p<0,001).

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji metaforminkloridom (srednja vrijednost doze = 1835 mg) dovelo je do poboljšanja od početne vrijednosti HbA1c u 52.i 104. tjednu. U 52.

tjednu, smanjenje HbA1c s 25 mg alogliptina plus metformin (-0,76%, tablica 4) bilo je slično onome postignutom liječenjem s glipizidom (srednja vrijednost doze = 5,2 mg) plus terapija metforminkloridom (srednja vrijednost doze = 1824 mg, -0,73%). U 104. tjednu, smanjenje HbA1c s 25 mg alogliptina plus metformin (-0,72%, tablica 4) bilo je veće od onog postignutog liječenjem glipizidom plus metformin (-0,59%). Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti glukoze natašte u 52. tjednu bila je za 25 mg alogliptina i metformin značajno veća nego za glipizid i metformin (p<0,001). Do 104. tjedna srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti glukoze u plazmi natašte bila je za 25 mg alogliptina i metformin -3,2 mg/dl u usporedbi s 5,4 mg/dl za glipizid s metforminom. Ciljne razine HbA1c od ≤ 7,0% postiglo je više bolesnika koji su primali 25 mg alogliptina s metforminom (48,5%) nego onih koji su primali glipizid s metforminom (42,8%) (p=0,004).

Alogliptin kao dodatna terapija sulfonilureji

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji gliburidom (srednja vrijednost doze = 12,2 mg) dovelo je u usporedbi s placebom do statistički značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 3). Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti glukoze u plazmi natašte u 26. tjednu pokazala je smanjenje od 8,4 mg/dl za 25 mg alogliptina u usporedbi s povećanjem od 2,2 mg/dl za placebo. U 26. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤7,0% postiglo značajno više bolesnika koji su primali alogliptin (34,8%) nego oni koji su primali placebo (18,2%) (p<0,002).

Alogliptin kao dodatna terapija tiazolidindionu

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji pioglitazonom (srednja vrijednost doze = 35,0 mg, s ili bez metformina ili sulfonilureje) dovelo je u usporedbi s placebom do statistički

značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c i glukoze u plazmi natašte u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 2). Klinički značajno smanjenje HbA1c u usporedbi s placebom je za 25 mg alogliptina opaženo bez obzira na to jesu li bolesnici primali istodobno terapiju metforminom ili sulfonilurejom. U 26. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤7,0% postiglo značajno više bolesnika koji su primali alogliptin (49,2%) nego oni koji su primali placebo (34,0%) (p<0,004).

Alogliptin kao dodatna terapija tiazolidindionu i metforminu

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji s 30 mg pioglitazona s metforminkloridom (srednja vrijednost doze = 1867,9 mg) dovelo je u 52. tjednu do poboljšanja vrijednosti HbA1c koje se pokazalo neinferiornim i statistički superiornim onome postignutom terapijom s 45 mg pioglitazona s metforminom (srednja vrijednost doze = 1847,6 mg, tablica 4). Značajno smanjenje HbA1c opaženo za 25 mg alogliptina s 30 mg pioglitazona i metforminom u usporedbi s 45 mg pioglitazona s metforminkloridom bio je dosljedno tijekom čitavog 52-tjednog razdoblja liječenja (p<0,001 u svim vremenskim točkama). Dodatno, srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti glukoze u plazmi natašte bila je u 52. tjednu značajno veća za 25 mg alogliptina s 30 mg pioglitazona i metforminom nego za 45 mg pioglitazona s metforminom (p<0,001). U 52. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤7,0% postiglo značajno više bolesnika koji su primali 25 mg alogliptina s 30 mg pioglitazona i metforminom (33,2%) nego oni koji su primali 45 mg pioglitazona s metforminom (21,3%) (p<0,001).

Alogliptin kao dodatna terapija inzulinu (s ili bez metformina)

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan liječenju inzulinom (srednja vrijednost doze = 56,5 i.j., s ili bez metformina) dovelo je u usporedbi s placebom do statistički značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c i glukoze i plazmi natašte u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 3). Klinički značajno smanjenje HbA1c u usporedbi s placebom je za 25 mg alogliptina opaženo bez obzira na to jesu li bolesnici usporedno uzimali terapiju metforminom. U 26. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤7,0% postiglo više bolesnika koji su primali 25 mg alogliptina (7,8%) nego oni koji su primali placebo (0,8%) (p<0,001).

Tablica 3: Promjena HbA1c (%) od početne vrijednosti za alogliptin 25 mg u 26. tjednu u ispitivanju kontroliranom placebom (FAS, LOCF)

Ispitivanje

Srednja početna

Srednja promjena

Promjena od početne

 

vrijednost

od početne

vrijednosti

 

HbA1c (%)

vrijednosti

korigirana za placebo

 

(SD)

HbA1c (%)

HbA1c (%)

 

 

(SE)

(2-strani 95% CI)

Ispitivanje monoterapije kontrolirano placebom

 

 

Alogliptin 25 mg jedanput na dan

7,91

-0,59

-0,57*

(n=128)

(0,788)

(0,066)

(-0,80; -0,35)

Ispitivanja dodatka kombiniranoj terapiji kontroliranoj placebom

 

Alogliptin 25 mg jedanput na dan

7,93

-0,59

-0,48*

s metforminom

(0,799)

(0.054)

(-0,67; -0,30)

(n=203)

 

 

 

Alogliptin 25 mg jedanput na dan

8,09

-0,52

-0,53*

sa sulfonilurejom

(0,898)

(0.058)

(-0,73; -0,33)

(n=197)

 

 

 

Alogliptin 25 mg jedanput na dan

8,01

-0,80

-0,61*

s tiazolidindionom + metformin

(0,837)

(0.056)

(-0,80; -0,41)

ili sulfonilureja

 

 

 

(n=195)

 

 

 

Alogliptin 25 mg jedanput na dan

9,27

-0,71

-0,59*

s inzulinom + metforminom

(1,127)

(0,078)

(-0,80; -0,37)

(n=126)

 

 

 

FAS = analiza svih uključenih bolesnika (engl. full analysis set)

LOCF = zadnje opažanje preneseno nadalje (engl. last observation carried forward)

Srednja vrijednost metodom najmanjih kvadrata prilagođena prema prvobitnom antihiperglikemijskom terapijskom statusu i početnim vrijednostima

* p<0,001 u usporedbi s placebom ili placebo+kombinirano liječenje

Tablica 4: Promjena HbA1c (%) od početne vrijednosti s alogliptinom 25 mg u ispitivanju kontroliranom aktivnom kontrolom (PPS, LOCF)

Ispitivanje

Srednja početna

Srednja promjena

Promjena od

 

vrijednost HbA1c

od početne

početne vrijednosti

 

(%)

vrijednosti

HbA1c korigirana

 

(SD)

HbA1c (%)

za liječenje

 

 

(SE)

(%)(1-strani CI)

Ispitivanja dodatka drugim terapijama

 

 

Alogliptin 25 mg jedanput na

 

 

 

dan s metforminom naspram

 

 

 

sulfonilureja+metformin

 

 

 

Promjena u 52. tjednu

7,61

-0,76

-0,03

(n=382)

(0,526)

(0,027)

(-beskonačno; 0,059)

Promjena u 104. tjednu

7,61

-0,72

-0,13*

(n=382)

(0,526)

(0,037)

(-beskonačno, -0,006)

Alogliptin 25 mg jedanput na

 

 

 

dan s

 

 

 

tiazolidindionom±metformin

 

 

 

naspram titrirani

 

 

 

tiazolidindion±metformin

 

 

 

Promjena u 26. tjednu

8,25

-0,89

-0,47*

(n=303)

(0,820)

(0,042)

(-beskonačno; -0,35)

Promjena u 52. tjednu

8,25

-0,70

-0,42*

(n=303)

(0,820)

(0,048)

(-beskonačno; -0,28)

PPS = bolesnici koji su završili ispitivanje po protokolu (engl. per protocol set)

LOCF = zadnje opažanje preneseno nadalje (engl. last observation carried forward) * Dokazana statistička neinferiornost i superiornost

Srednja vrijednost metodom najmanjih kvadrata prilagođena prema prvobitnom antihiperglikemijskom terapijskom statusu i početnim vrijednostima

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Djelotvornost i sigurnost preporučenih doza alogliptina zasebno su ispitane u podskupini bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i teškim oštećenjem bubrega/završnim stadijem bolesti bubrega u placebom kontroliranom ispitivanju (59 bolesnika na alogliptinu i 56 bolesnika na placebu tijekom 6 mjeseci), te je nađeno da dosljedno odgovaraju profilu dobivenom u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega.

Stariji bolesnici (≥ 65 godina starosti)

Djelotvornost alogliptina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i ≥ 65 godina starosti je u analizi objedinjenih podataka iz pet 26-tjednih placebom kontroliranih ispitivanja bila jednaka kao i u bolesnika < 65 godina starosti.

Dodatno, liječenje s 25 mg alogliptina jedanput na dan dovelo je u 52. tjednu do poboljšanja vrijednosti HbA1c u odnosu na početnu vrijednost koje je bilo slično onom postignutom s glipizidom (srednja vrijednost doze = 5,4 mg). Značajno je da su, iako alogliptin i glipizid postižu sličnu promjenu HbA1c i glukoze u plazmi natašte, epizode hipoglikemije su bile značajno manje učestale u bolesnika koji su primali 25 mg alogliptina (5,4%) u usporedbi s onima koji su primali glipizid (26,0%).

Klinička sigurnost

Kardiovaskularna sigurnost

U analizi objedinjenih podataka iz 13 ispitivanja, ukupne incidencije kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i moždanog udara bez smrtnog ishoda bile su usporedive u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom.

Dodatno, prospektivno randomizirano ispitivanje sigurnosti s obzirom na kardiovaskularne ishode provedeno je na 5380 bolesnika s visokim podležećim kardiovaskularnim rizikom kako bi se ispitao učinak alogliptina u usporedbi s placebom (kao dodatak standardnoj terapiji) na velike kardiovaskularne štetne događaje (engl. major adverse cardiovascular events, MACE) uključujući i vrijeme do prve pojave bilo kojeg od događaja kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i moždanog udara bez smrtnog ishoda u bolesnika s nedavnim (15 do 90 dana) akutnim koronarnim događajem. Pri uključivanju u ispitivanje bolesnici su imali u prosjeku 61 godinu, prosječno trajanje dijabetesa 9,2 godina i prosječni HbA1c od 8,0%.

Ispitivanje je pokazalo da alogliptin nije povećao rizik za MACE u usporedbi s placebom [omjer hazarda: 0,96; 1-stran 99% Interval pouzdanosti: 0-1,16]. U skupini na alogliptinu, 11,3% bolesnika razvilo je MACE u usporedbi s 11,8% bolesnika u placebo skupini.

Tablica 5. MACE prijavljeni u ispitivanju kardiovaskularnih ishoda

 

Broj bolesnika (%)

 

Alogliptin

Placebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

N=2701

N=2679

 

 

 

Primarni kompozitni ishod [prvi

 

 

događaj KV smrti, IM bez smrtnog

305 (11,3)

316 (11,8)

ishoda i moždanog udara bez

 

 

smrtnog ishoda]

 

 

Kardiovaskularna smrt*

89 (3,3)

111 (4,1)

Infarkt miokarda bez smrtnog

187 (6,9)

173 (6,5)

ishoda

 

 

Moždani udar bez smrtnog ishoda

29 (1,1)

32 (1,2)

*Ukupno je umrlo (svi uzroci smrti) 153 ispitanika (5,7%) u skupini na alogliptinu i 173 ispitanika (6,5%) u skupini na placebu.

U 703 bolesnika javio se događaj unutar sekundarnog MACE kompozitnog ishoda (prvi događaj kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda i hitnog postupka revaskularizacije zbog nestabilne angine). U skupini na alogliptinu, 12,7%

(344 ispitanika) imalo je događaj unutar sekundarnog MACE kompozitnog ishoda, u usporedbi s 13,4% (359 ispitanika) u skupini na placebu [omjer hazarda = 0,95; 1-stran 99% Interval pouzdanosti: 0-1,14].

Hipoglikemija

U analizi objedinjenih podataka iz 12 ispitivanja, ukupna incidencija epizoda hipoglikemije bila je niža u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina nego u bolesnika liječenih s 12,5 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom (3,6%, 4,6%, 12,9% i 6,2%, istim redoslijedom). Većina tih epizoda bila je blagog do umjerenog intenziteta. Ukupna incidencija epizoda teške hipoglikemije bila je usporediva u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina ili 12,5 mg alogliptina, te niža od incidencije u bolesnika liječenih aktivnom kontrolom ili placebom (0,1%, 0,1%, 0,4% i 0,4%, istim redoslijedom). U prospektivnom randomiziranom kontroliranom ispitivanju kardiovaskularnih ishoda, događaji hipoglikemije koje su prijavili ispitivači bili su slični u bolesnika koji su primali placebo (6,5%) i bolesnika koji su primali alogliptin (6,7%) kao dodatak standardnoj terapiji.

U kliničkom ispitivanju alogliptina kao monoterapije, incidencija hipoglikemije bila je slična kao za placebo, odnosno niža nego za placebo u drugom ispitivanju alogliptina kao dodatka sulfonilureji.

Više stope hipoglikemije opažene su s trojnom terapijom s tiazolidindionom i metforminom, te u kombinaciji s inzulinom, kako je opaženo i s drugim DPP-4 inhibitorima.

Bolesnici (≥ 65 godina starosti) sa šećernom bolešću tipa 2 smatraju se podložnijima epizodama hipoglikemije nego bolesnici < 65 godina starosti. U analizi objedinjenih podataka iz 12 ispitivanja, ukupna incidencija svih epizoda hipoglikemije bila je u bolesnika s ≥ 65 godina starosti liječenih s 25 mg alogliptina (3,8%) slična kao i u onih < 65 godina starosti (3,6%).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Vipidia u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje šećerne bolesti tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika alogliptina bila je slična u zdravih ispitanika i bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Apsorpcija

Apsolutna bioraspoloživost alogliptina je približno 100%.

Primjenom uz obrok s visokim sadržajem masti nije bilo promjene u ukupnoj i vršnoj izloženosti alogliptinu. Vipidia se, stoga, može primjenjivati s hranom ili bez nje.

Nakon primjene jednokratnih peroralnih doza do 800 mg u zdravih ispitanika, alogliptin se brzo apsorbirao i postizao vršne koncentracije u plazmi nakon 1 do 2 sata (medijan Tmax) nakon doziranja.

Nakon višestrukog doziranja nije opažena klinički značajna akumulacija ni u zdravih ispitanika niti u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Ukupna i vršna izloženost alogliptinu se proporcionalno povećavala povišenjem jednokratnih doza od 6,25 mg do 100 mg alogliptina (što obuhvaća raspon terapijskih doza). Koeficijent varijacije za AUC alogliptina u pojedinačnih ispitanika bio je mali (17%).

Distribucija

Nakon primjene jednokratne intravenske doze od 12,5 mg alogliptina zdravim ispitanicima, volumen distribucije tijekom terminalne faze bio je 417 l što pokazuje da se lijek dobro distribuira u tkiva.

Vezanje alogliptina za proteine plazme je 20-30%.

Biotransformacija

Alogliptin ne prolazi ekstenzivni metabolizam te se 60-70% doze izluči kao nepromijenjen lijek u mokraći.

Nakon primjene peroralne doze [14C] alogliptina pronađena su dva minorna metabolita, N-demetilirani alogliptin, M-I (<1% izvornog spoja) i N-acetilirani alogliptin, M-II (<6% izvornog spoja). M-I je aktivni metabolit i visoko je selektivni inhibitor DPP-4 slično alogliptinu; M-II ne pokazuje nikakvu inhibicijsku aktivnost na DPP-4 ili bilo koji drugi DPP enzim. In vitro podaci pokazuju da u ograničenom metabolizmu alogliptina sudjeluju CYP2D6 i CYP3A4.

In vitro ispitivanja pokazuju da u koncentracijama koje se postižu preporučenom dozom od 25 mg, alogliptin ne inducira CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9 niti inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A4. Ispitivanja in vitro su pokazala da je alogliptin blagi induktor CYP3A4, međutim ispitivanja in vivo nisu pokazala da alogliptin inducira CYP3A4.

U ispitivanjima in vitro, alogliptin nije inhibirao sljedeće bubrežne transportere: OAT1, OAT3 i OCT2.

In vivo alogliptin postoji predominantno kao (R)-enantiomer (>99%) i malo se ili nimalo ne konvertira u kiralni (S)-enantiomer. (S)-enantiomer nije pronađen u terapijskim dozama.

Eliminacija

Alogliptin se eliminira sa srednjim terminalnim poluvijekom (T1/2) od približno 21 sat.

Nakon primjene peroralne doze [14C] alogliptina, 76% ukupne radioaktivnosti eliminirano je mokraćom, a 13% stolicom.

Prosječni bubrežni klirens alogliptina (170 ml/min) bio je veći od prosječne procijenjene brzine glomerularne filtracije (približno 120 ml/min), što ukazuje na izvjesnu aktivnu bubrežnu ekskreciju.

Vremenska ovisnost

Ukupna izloženost (AUC(0-inf)) alogliptinu nakon primjene prve jednokratne bila je slična izloženosti tijekom intervala od 6 dana primjene jedanput na dan (AUC(0-24)). To ukazuje da kinetika alogliptina ne ovisi o vremenu ni nakon višestrukog doziranja.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Jednokratna doza od 50 mg alogliptina primijenjena je u 4 skupine bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega (klirens kreatinina (CrCl) prema Cockcroft-Gault formuli):

blago (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), umjereno (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), teško (CrCl = < 30 ml/min) i završni stadij bolesti bubrega na hemodijalizi.

U bolesnika s blagim oštećenjem bubrega opaženo je povećanje AUC od približno 1,7 puta. Međutim, kako je distribucija AUC vrijednosti za alogliptin u tih bolesnika bila unutar istog raspona kao i u kontrolnih ispitanika, prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega nije potrebna (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega, ili završnim stadijem bolesti bubrega na hemodijalizi, opaženo je povećanje sistemske izloženosti alogliptinu od približno 2 i 4 puta. (Bolesnici sa završnim stadijem bolesti bubrega su podvrgnuti hemodijalizi odmah nakon doziranja alogliptina. Temeljem srednjih koncentracija dijalizata, tijekom 3-satne hemodijalize ukloni se približno 7% lijeka.) Stoga, kako bi se održale sistemske izloženosti alogliptinu slične onima opaženih u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem bubrega, te završnim stadijem bolesti bubrega na dijalizi, potrebno je primjenjivati niže doze alogliptina (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetre

U bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre je ukupna izloženost alogliptinu bila približno 10% niža, a vršna izloženost alogliptinu bila je približno 8% niža u usporedbi s kontrolnim zdravim ispitanicima. Smatra se da opseg takvog sniženja nije klinički značajan. Stoga u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh indeks 5 do 9) nije potrebna prilagodba doze. Alogliptin nije ispitan u bolesnika sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh indeks >9, vidjeti dio 4.2).

Dob, spol, rasa, tjelesna težina

Dob (65-81 godina starosti), spol, rasa (bijela, crna i Azijati) i tjelesna težina nisu imali nikakav klinički značajan učinak na farmakokinetiku alogliptina. Prilagodba doze nije potrebna (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika alogliptina u djece i adolescenata < 18 godina starosti nije utvrđena. Nema dostupnih podataka (vidjeti dio 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije i toksikologije.

Razina bez opaženih štetnih učinaka (eng. no-observed-adverse-effect level – NOAEL) u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u štakora i pasa u trajanju do 26 i 39 tjedana pokazala je granice izloženosti koje su približno 147, odnosno 227 puta veće od izloženost koja se kod ljudi postiže pri preporučenoj dozi od 25 mg alogliptina.

Alogliptin nije bio genotoksičan u standardnom setu in vitro i in vivo ispitivanja genotoksičnosti.

Alogliptin nije bio karcinogen u 2-godišnjim ispitivanjima karcinogenosti provedenim na štakorima i miševima. Minimalna do blaga jednostavna hiperplazija tranzicijskih stanica viđena je u mokraćnom mjehuru muških štakora, kod najmanje primijenjene doze (27 puta veće od izloženosti kod ljudi ) bez jasno utvrđenog RBON.

Nisu opažene nuspojave na plodnost, reprodukciju ili rani embrionalni razvoj štakora sve do sistemske izloženosti koja je daleko iznad izloženost kod ljudi pri preporučenoj dozi. Iako nije bilo utjecaja na plodnost, u mužjaka je pri izloženosti koja je daleko iznad izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi opaženo je blago, statističko povećanje broja abnormalnih spermija.

U štakora alogliptin prolazi posteljicu.

Alogliptin nije bio teratogen u štakora ili kunića pri sistemskoj izloženosti na razinama NOAEL daleko iznad izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi. Više doze alogliptina nisu bile teratogene, ali su izazvale toksičnost u majke te su bile povezane s odgođenim i/ili nedovoljnim okoštavanjem kostiju i smanjenom fetalnom tjelesnom težinom.

U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja u štakora, izloženosti daleko iznad izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi nisu naštetile razvoju embrija niti utjecale na rast i razvoj mladunčadi. Više doze alogliptina smanjile su tjelesnu težinu mladunčadi te dovele do razvojnih učinaka koji se smatraju posljedicom niske tjelesne težine.

Ispitivanja u štakora u laktaciji pokazuju da se alogliptin izlučuje u mlijeko.

U mladih štakora nakon uzastopne primjene tijekom 4 i 8 tjedana nisu opaženi učinci povezani s alogliptinom.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

manitol

celuloza, mikrokristalična hidroksipropilceluloza karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat

Film-ovojnica

hipromeloza

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172) makrogol 8000

Tinta za označavanje

šelak

željezov oksid, crni (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

4 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Blisteri od poliklorotrifluoroetilen (PCTFE)/polivinil klorida (PVC) sa protisnom aluminijskom folijom. Veličine pakiranja od 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 ili 100 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/844/010-018, 029

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19. rujna 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Vipidia 25 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži alogliptinbenzoat koji odgovara 25 mg alogliptina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Svijetlocrvene, ovalne (približno 9,1 mm duge i 5,1 mm široke), bikonveksne filmom obložene tablete s oznakom „TAK“ i „ALG-25“ otisnutom sivom tintom na jednoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Vipidia je indicirana za odrasle u dobi od 18 i više godina sa šećernom bolešću tipa 2 za poboljšanje kontrole glikemije u kombinaciji s drugim lijekovima za snižavanje glukoze uključujući inzulin, kad oni zajedno s dijetom i tjelovježbom ne osiguravaju odgovarajuću kontrolu glikemije (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1 za dostupne podatke o različitim kombinacijama).

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Za različite režime doziranja Vipidia je dostupna kao filmom obložene tablete u jačinama od 25 mg, 12,5 mg ili 6,25 mg.

Odrasli (≥ 18 godina starosti)

Preporučena doza alogliptina je jedna tableta od 25 mg jedanput na dan kao dodatak terapiji metforminom, tiazolidindionom, sulfonilurejom ili inzulinom, ili kao trojna terapija s metforminom i tiazolidindionom ili inzulinom.

Kad se alogliptin primjenjuje u kombinaciji s metforminom i/ili tiazolidindionom, dozu metformina i/ili tiazolidindiona treba održati jednakom, kada je Vipidia primijenjena istodobno.

Kad se alogliptin primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom ili inzulinom, treba razmotriti nižu dozu sulfonilureje ili inzulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Nužan je oprez ako se alogliptin primjenjuje u kombinaciji s metforminom i tiazolidindionom jer je primijećen povećani rizik od hipoglikemije kod ove trojne terapije (vidjeti dio 4.4). U slučaju hipoglikemije može se razmotriti niža doza tiazolidindiona ili metformina.

Sigurnost i djelotvornost alogliptina nisu u potpunosti ustanovljene kada se primjenjuje kao trojna terapija s metforminom i sulfonilurejom.

Posebne populacije bolesnika

Stariji bolesnici (≥ 65 godina starosti)

Nije potrebna prilagodba doze s obzirom na dob. Međutim, u bolesnika starije dobi doziranje alogliptina treba biti konzervativno zbog moguće smanjene funkcije bubrega u toj populaciji.

Oštećenje bubrega

U bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina >50 do ≤ 80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze alogliptina (vidjeti dio 5.2).

U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 do ≤ 50 ml/min) potrebno je primijeniti jednu polovicu preporučene doze alogliptina (12,5 mg jedanput na dan; vidjeti dio 5.2).

U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) ili završnim stadijem bolesti bubrega koji zahtijevaju dijalizu potrebno je primijeniti jednu četvrtinu preporučene doze alogliptina (6,25 mg jedanput na dan). Alogliptin se može primjenjivati bez obzira na vrijeme dijalize. Iskustvo u bolesnika kojima je potrebna dijaliza je ograničeno. Alogliptin nije ispitivan u bolesnika na peritonejskoj dijalizi (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Prije početka liječenja i povremeno nakon toga preporučuje se odgovarajuće procijeniti funkciju bubrega (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh indeks 5 do 9). Alogliptin nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh indeks >9) te se stoga u takvih bolesnika njegova primjena ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Vipidia u djece i adolescenata < 18 godina starosti nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Lijek Vipidia treba uzeti jedanput na dan s hranom ili bez nje. Tablete treba progutati cijele s vodom.

Ako bolesnik propusti dozu, treba je uzeti čim se sjeti. U istom danu se ne smije uzeti dvostruka doza.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili bilo koju od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili s teškom reakcijom preosjetljivosti u anamnezi, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i angioedem, na bilo koji inhibitor dipeptidil-peptidaze-4 (DPP-4) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Vipidia se ne smije primjenjivati u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 ili za liječenje dijabetičke ketoacidoze. Vipidia nije zamjena za inzulin u bolesnika kojima je on potreban.

Primjena s drugim antihiperglikemijskim lijekovima i hipoglikemija

Zbog povećanog rizika od hipoglikemije u kombinaciji sa sulfonilurejom, inzulinom ili kombiniranom terapijom s tiazolidindionom i metforminom, radi smanjenja rizika od hipoglikemije potrebno je razmotriti nižu dozu tih lijekova kad se primjenjuju u kombinaciji s alogliptinom (vidjeti dio 4.2).

Kombinacije koje nisu ispitane

Alogliptin nije ispitan u kombinaciji s inhibitorima natrij-glukoza kotransportera 2 (engl. SGLT-2) ili analozima glukagonu sličnog peptida 1 (engl. GLP-1), niti formalno kao trojna terapija s metforminom i sulfonilurejom.

Oštećenje bubrega

S obzirom na potrebu prilagodbe doze u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega, ili završnim stadijem bolesti bubrega koji zahtijeva dijalizu, prije početka i povremeno tijekom liječenja alogliptina potrebna je odgovarajuća procjena funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).

Iskustvo u bolesnika kojima je potrebna dijaliza je ograničeno. Alogliptin nije ispitivan u bolesnika na peritonejskoj dijalizi (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje jetre

Alogliptin nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh indeks >9) te se stoga u takvih bolesnika njegova primjena ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Zatajenje srca

Iskustvo s primjenom alogliptina u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca funkcionalnih klasa III i IV prema New York Heart Association (NYHA) klasifikaciji je ograničeno te je u tih bolesnika potreban oprez.

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti, uključujući i anafilaktičke reakcije, angioedem i eksfolijativna stanja kože uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i erythema multiforme opaženi su za DPP-4 inhibitore i spontano su prijavljeni za alogliptin nakon stavljanja lijeka u promet. U kliničkim ispitivanjima alogliptina, anafilaktičke reakcije su prijavljene s niskom incidencijom.

Akutni pankreatitis

Primjena DPP-4 inhibitora povezana je s rizikom razvoja akutnog pankreatitisa. U analizi objedinjenih podataka iz 13 ispitivanja, ukupne stope prijava pankreatitisa u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina, 12,5 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom bile su 2, 1, 1 odnosno 0 događaja na 1000 bolesnik godina. U ispitivanjima kardiovaskularnih ishoda stopa prijavljenih pankreatitisa u bolesnika liječenih alogliptinom ili placebom bila je 3 odnosno 2 događaja na 1000 bolesnik godina. Nakon stavljanja lijeka u promet bilo je spontano prijavljenih nuspojava akutnog pankreatitisa. Bolesnike treba upozoriti na karakteristični simptom akutnog pankreatitisa: ustrajnu, jaku bol u abdomenu koja se može širiti prema leđima. Ako se sumnja na pankreatitis, liječenje lijekom Vipidia treba prekinuti; ako se potvrdi akutni pankreatitis. Vipidia se ne smije ponovno primjenjivati. Nužan je oprez u bolesnika s pankreatitisom u anamnezi.

Učinci na jetru

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi disfunkcije jetre uključujući zatajenje jetre. Uzročna povezanost nije ustanovljena. Bolesnika treba pomno pratiti zbog mogućih abnormalnosti jetre. U bolesnika sa simptomima koji ukazuju na oštećenje jetre treba odmah napraviti pretrage jetrene funkcije. Ako se pronađe abnormalnost i ne utvrdi se alternativna etiologija, treba razmotriti prekid liječenja alogliptinom.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinci drugih lijekova na alogliptin

Alogliptin se prvenstveno izlučuje nepromijenjen u mokraći, a metabolizam putem enzimskog sustava citokroma (CYP) P450 mu je zanemariv (vidjeti dio 5.2.). Interakcije sa CYP inhibitorima se stoga ne očekuju niti su dokazane.

Rezultati kliničkih ispitivanja interakcija pokazuju da nema klinički značajnih učinaka gemfibrozila (inhibitor CYP2C8/9), flukonazola (CYP2C9 inhibitor), ketokonazola (CYP3A4 inhibitor), ciklosporina (inhibitor p-glikoproteina), vogliboze (inhibitor alfa-glukozidaze), digoksina, metformina, cimetidina, pioglitazona ili atrovastatina na farmakokinetiku alogliptina.

Učinci alogliptina na druge lijekove

In vitro ispitivanja pokazuju da, u koncentracijama koje se postižu s preporučenom dozom od 25 mg, alogliptin ne inhibira niti inducira CYP 450 izoenzime (vidjeti dio 5.2). Interakcije sa supstratima CYP 450 izoenzima se stoga ne očekuju niti su dokazane. U in vitro ispitivanjima nađeno je da alogliptin nije supstrat niti inhibitor ključnih transportera povezanih s dispozicijom lijeka u bubrezima: transportera organskih aniona-1 (engl. organic anion transporter-1, OAT-1), prijenosnika organskih aniona-3 (engl. organic anion transporter-3, OAT-3) ili prijenosnika organskih kationa-2 (engl. organic cation transporter-2, OCT2). Nadalje, klinički podaci ne ukazuju na interakciju s inhibitorima ili supstratima p-glikoproteina.

U kliničkim ispitivanjima alogliptin nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku kofeina,

(R)-varfarina, pioglitazona, gliburida, tolbutamida, (S)-varfarina, dekstrometorfana, atorvastatina, midazolama, oralnog kontraceptiva (noretindron i etinil estradiol), digoksina, feksofenadina, metformina ili cimetidina, potvrđujući i in vivo niski potencijal uzrokovanja interakcije sa supstratima za CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glikoproteinom i OCT2.

U zdravih ispitanika, alogliptin nije imao učinak na protrombinsko vrijeme ili internacionalni normalizirani omjer (INR) kada se primjenjivao istodobno s varfarinom.

Kombinacije s drugim antidijabetičkim lijekovima

Rezultati iz ispitivanja s metforminom, pioglitazonom (tiazolidindion), voglibozom (inhibitor alfa-glukozidaze) i gliburidom (sulfonilureja) nisu pokazali klinički značajne farmakokinetičke interakcije.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni alogliptina u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu alogliptina tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se alogliptin u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se alogliptin izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Rizik za dojeno dijete se ne može isključiti.

Potrebno je odlučiti o prekidu dojenja ili prekidu terapije alogliptinom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije alogliptinom za ženu.

Plodnost

Učinak alogliptina na plodnost u ljudi nije ispitan. U ispitivanjima na životinjama nisu opaženi štetni učinci na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Vipidia ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike međutim treba upozoriti na rizik od hipoglikemije, naročito kad se kombinira sa sulfonilurejom, inzulinom ili kombiniranom terapijom s tiazolidindionom i metforminom.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Informacije se temelje na ukupno 9405 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, uključujući

3750 bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina i 2476 bolesnika liječenih s 12,5 mg alogliptina, koji su sudjelovali u jednom ispitivanju faze 2 ili 12 dvostruko-slijepih, placebom ili aktivnom kontrolom kontroliranih kliničkih ispitivanja faze 3. Dodatno je provedeno ispitivanje kardiovaskularnih ishoda na 5380 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i nedavnim događajem akutnog koronarnog sindroma, od kojih je 2701 randomiziran na alogliptin i 2679 na placebo. U ispitivanjima su ocijenjeni učinci alogliptina na kontrolu glikemije te njegova sigurnost kao monoterapije, kao inicijalne kombinirane terapije s metforminom ili tiazolidindionom, te kao dodatne terapije uz metformin ili sulfonilureju ili tiazolidindion (s ili bez metformina ili sulfonilureje) ili inzulin (s ili bez metformina).

U analizi objedinjenih podataka iz 13 ispitivanja, ukupna incidencija nuspojava, ozbiljnih štetnih događaja i štetnih događaja koji su rezultirali prekidom terapije bila je usporediva u bolesnika koji su liječeni s 25 mg alogliptina, 12,5 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom.

Najčešća nuspojava u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina bila je glavobolja.

Sigurnost alogliptina u starijih (≥ 65 godina starosti) bio je sličan kao i u ostalim dobnim skupinama (< 65 godina starosti).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su navedene u skladu s klasifikacijom organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su definirane kao vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Nuspojave opažene u objedinjenim ključnim kliničkim ispitivanjima faze 3 alogliptina kao monoterapije ili kao dodatne kombinirane terapije, koja su uključivala ukupno 5,659 bolesnika, navedene su u nastavku (tablica 1).

Tablica 1: Nuspojave opažene u objedinjenim pivotalnim kontroliranim ispitivanjima faze 3.

Organski sustav

Učestalost nuspojava

Nuspojava

 

Infekcije i infestacije

 

Infekcije gornjeg respiratornog trakta

Često

Nazofaringitis

Često

Poremećaji živčanog sustava

 

Glavobolja

Često

Poremećaji probavnog sustava

 

Bol u abdomenu

Često

Gastroezofagealni refluks

Često

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Pruritus

Često

Osip

Često

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet

Tablica 2 prikazuje dodatne nuspojave koje su spontano prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet.

Tablica 2: Spontano prijavljene nuspojave alogliptina nakon stavljanja lijeka u promet

Organski sustav

Učestalost nuspojava

Nuspojava

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

Preosjetljivost

Nepoznato

Poremećaji probavnog sustava

 

Akutni pankreatitis

Nepoznato

Poremećaji jetre i žuči

 

Disfunkcija jetre uključujući zatajenje jetre

Nepoznato

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Eksfolijativna stanja kože uključujući

 

Sevens-Johnsonov sindrom

Nepoznato

Erythema multiforme

Nepoznato

Angioedem

Nepoznato

Urtikarija

Nepoznato

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Nakon dobivanja odobrenja za promet lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. To omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi/rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave bilo koju sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Najviše doze alogliptina primijenjene u kliničkim ispitivanjima bile su jednokratne doze od 800 mg zdravim ispitanicima i doze od 400 mg jedanput na dan tijekom 14 dana u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (što je 32 puta, odnosno 16 puta više od preporučene dnevne doze od 25 mg alogliptina).

Zbrinjavanje

U slučaju predoziranja potrebno je poduzeti odgovarajuće potporne mjere koje odgovaraju kliničkom statusu bolesnika.

Hemodijalizom se mogu ukloniti minimalne količine alogliptina (tijekom 3-satne hemodijalize uklonjeno je oko 7% tvari). Stoga hemodijaliza kod predoziranja ima mali klinički učinak. Nije poznato može li se alogliptin ukloniti peritonealnom dijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje šećerne bolesti; inhibitori dipeptidil-peptidaze-4 (DPP-4).

ATK oznaka: A10BH04.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Alogliptin je potentan i visoko selektivan inhibitor DPP-4, s > 10 000 puta većom selektivnošću za DPP-4 nego za druge srodne enzime, uključujući DPP-8 i DPP-9. DPP-4 je glavni enzim uključen u brzu degradaciju inkretinskih hormona, glukagonu sličnog peptida 1 (GLP-1) i GIP (inzulinotropnog polipeptida ovisnog o glukozi), koji se izlučuju u crijevu i razine su im povišene kao odgovor na obrok. GLP-1 i GIP povećavaju biosintezu inzulina i lučenje iz beta-stanica gušterače, dok GLP-1 također inhibira lučenje glukagona i stvaranje glukoze u jetri. Alogliptin stoga poboljšava kontrolu glikemije putem mehanizma ovisnog o glukozi, pri čemu se pri visokim razinama glukoze pojačava lučenje inzulina i suprimiraju razine glukagona.

Klinička djelotvornost

Alogliptin je ispitan kao monoterapija, kao inicijalna kombinirana terapija s metforminom ili s tiazolidindionom, kao dodatak terapiji metforminu, ili sulfonilureji, ili tiazolidindionu (s ili bez metformina ili sulfonilureje), ili inzulinu (s ili bez metformina).

Primjenom 25 mg alogliptina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 postignut je maksimum inhibicije DPP-4 unutar 1 do 2 sata koji prelazi 93% i nakon primjene jednokratne doze od 25 mg i nakon 14 dana doziranja jedanput na dan. Inhibicija DPP-4 zadržala se iznad 81% tijekom 24 sata i nakon 14 dana doziranja. Ako se koncentracija glukoze 4 sata nakon obroka preračuna na prosječnu vrijednost doručka, ručka i večere, 14 dana liječenja s 25 mg alogliptina dovodi do srednje vrijednosti smanjenja razine glukoze koja nakon korekcije na temelju placeba iznosi -35,2 mg/dl u odnosu na početnu vrijednost.

U 16. tjednu primjene 25 mg alogliptina, samog i u kombinaciji s 30 mg pioglitazona, postižu se u odnosu na placebo značajna smanjenja postprandijalne glukoze i postprandijalnog glukagona uz značajno povećanje postprandijalnih razina aktivnog GLP-1 (p<0,05). Dodatno, 25 mg alogliptina, samog ili u kombinaciji s 30 mg pioglitazona, dovelo je u 16. tjednu u odnosu na placebo do statistički značajnog (p<0,001) sniženja ukupnih triglicerida izmjerenih kao postprandijalna inkrementalna promjena AUC(0-8) od početne vrijednosti.

Ukupno 14.779 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, uključujući 6.448 bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina i 2476 bolesnika liječenih s 12,5 mg alogliptina sudjelovalo je u jednom ispitivanju faze 2 ili 13 dvostruko slijepih ispitivanja faze 3 (uključujući ispitivanje kardiovaskulartnih ishoda) kontroliranih placebom ili aktivnom kontrolom u kojima su procijenjeni djelovanje alogliptina na kontrolu glikemije i njegova sigurnost. U tim je ispitivanjima 2257 bolesnika liječenih alogliptinom bilo u dobi ≥ 65 godina starosti, a 386 bolesnika liječenih alogliptinom imalo je ≥ 75 godina starosti. U ispitivanjima je alogliptinom liječeno 5.744 bolesnika s blagim oštećenjem bubrega,

1.290 bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega i 82 bolesnika s teškim oštećenjem bubrega/završnim stadijem bolesti bubrega.

Sveukupno, liječenje preporučenom dnevnom dozom od 25 mg alogliptina u monoterapiji, inicijalnoj kombiniranoj terapiji ili kao dodatak postojećoj terapiji poboljšava kontrolu glikemije. To je utvrđeno klinički i statistički značajnim sniženjima glikoziliranog hemoglobina (HbA1c) i glukoze natašte u usporedbi s kontrolnom skupinom od početne vrijednosti do ishoda ispitivanja. Smanjenja HbA1c bila su slična u različitim podskupinama uključujući oštećenje bubrega, dob, spol i indeks tjelesne mase, dok su razlike između rasa (npr. bijelci i ne-bijelci) bile male. U skupini liječenoj s 25 mg alogliptina klinički značajna smanjenja HbA1c opažena su bez obzira na osnovno liječenje. Viša početna vrijednost HbA1c bila je povezana s većim smanjenjem HbA1c. Općenito, učinci alogliptina na tjelesnu težinu i lipide bili su neutralni.

Alogliptin kao monoterapija

Liječenje s 25 mg alogliptina jedanput na dan dovelo je u usporedbi s kontrolnom skupinom do statistički značajnih poboljšanja vrijednosti HbA1c i glukoze u plazmi natašte u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 3).

Alogliptin kao dodatna terapija metforminu

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji metforminkloridom (srednja vrijednost doze = 1847 mg) dovelo je u usporedbi s placebom do statistički značajnih poboljšanja vrijednosti HbA1c i glukoze u plazmi natašte u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 3). U 26. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤7,0% postiglo značajno više bolesnika koji su primali alogliptin (44,4%) nego oni koji su primali placebo (18,3%) (p<0,001).

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji metaforminkloridom (srednja vrijednost doze = 1835 mg) dovelo je do poboljšanja od početne vrijednosti HbA1c u 52.i 104. tjednu. U 52.

tjednu, smanjenje HbA1c s 25 mg alogliptina plus metformin (-0,76%, tablica 4) bilo je slično onome postignutom liječenjem s glipizidom (srednja vrijednost doze = 5,2 mg) plus terapija metforminkloridom (srednja vrijednost doze = 1824 mg, -0,73%). U 104. tjednu, smanjenje HbA1c s 25 mg alogliptina plus metformin (-0,72%, tablica 4) bilo je veće od onog postignutog liječenjem glipizidom plus metformin (-0,59%). Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti glukoze natašte u 52. tjednu bila je za 25 mg alogliptina i metformin značajno veća nego za glipizid i metformin (p<0,001). Do 104. tjedna srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti glukoze u plazmi natašte bila je za 25 mg alogliptina i metformin -3,2 mg/dl u usporedbi s 5,4 mg/dl za glipizid s metforminom. Ciljne razine HbA1c od ≤ 7,0% postiglo je više bolesnika koji su primali 25 mg alogliptina s metforminom (48,5%) nego onih koji su primali glipizid s metforminom (42,8%) (p=0,004).

Alogliptin kao dodatna terapija sulfonilureji

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji gliburidom (srednja vrijednost doze = 12,2 mg) dovelo je u usporedbi s placebom do statistički značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 3). Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti glukoze u plazmi natašte u 26. tjednu pokazala je smanjenje od 8,4 mg/dl za 25 mg alogliptina u usporedbi s povećanjem od 2,2 mg/dl za placebo. U 26. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤7,0% postiglo značajno više bolesnika koji su primali alogliptin (34,8%) nego oni koji su primali placebo (18,2%) (p<0,002).

Alogliptin kao dodatna terapija tiazolidindionu

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji pioglitazonom (srednja vrijednost doze = 35,0 mg, s ili bez metformina ili sulfonilureje) dovelo je u usporedbi s placebom do statistički

značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c i glukoze u plazmi natašte u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 2). Klinički značajno smanjenje HbA1c u usporedbi s placebom je za 25 mg alogliptina opaženo bez obzira na to jesu li bolesnici primali istodobno terapiju metforminom ili sulfonilurejom. U 26. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤7,0% postiglo značajno više bolesnika koji su primali alogliptin (49,2%) nego oni koji su primali placebo (34,0%) (p<0,004).

Alogliptin kao dodatna terapija tiazolidindionu i metforminu

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji s 30 mg pioglitazona s metforminkloridom (srednja vrijednost doze = 1867,9 mg) dovelo je u 52. tjednu do poboljšanja vrijednosti HbA1c koje se pokazalo neinferiornim i statistički superiornim onome postignutom terapijom s 45 mg pioglitazona s metforminom (srednja vrijednost doze = 1847,6 mg, tablica 4). Značajno smanjenje HbA1c opaženo za 25 mg alogliptina s 30 mg pioglitazona i metforminom u usporedbi s 45 mg pioglitazona s metforminkloridom bio je dosljedno tijekom čitavog 52-tjednog razdoblja liječenja (p<0,001 u svim vremenskim točkama). Dodatno, srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti glukoze u plazmi natašte bila je u 52. tjednu značajno veća za 25 mg alogliptina s 30 mg pioglitazona i metforminom nego za 45 mg pioglitazona s metforminom (p<0,001). U 52. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤7,0% postiglo značajno više bolesnika koji su primali 25 mg alogliptina s 30 mg pioglitazona i metforminom (33,2%) nego oni koji su primali 45 mg pioglitazona s metforminom (21,3%) (p<0,001).

Alogliptin kao dodatna terapija inzulinu (s ili bez metformina)

Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan liječenju inzulinom (srednja vrijednost doze = 56,5 i.j., s ili bez metformina) dovelo je u usporedbi s placebom do statistički značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c i glukoze i plazmi natašte u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 3). Klinički značajno smanjenje HbA1c u usporedbi s placebom je za 25 mg alogliptina opaženo bez obzira na to jesu li bolesnici usporedno uzimali terapiju metforminom. U 26. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤7,0% postiglo više bolesnika koji su primali 25 mg alogliptina (7,8%) nego oni koji su primali placebo (0,8%) (p<0,001).

Tablica 3: Promjena HbA1c (%) od početne vrijednosti za alogliptin 25 mg u 26. tjednu u ispitivanju kontroliranom placebom (FAS, LOCF)

Ispitivanje

 

Srednja promjena

Promjena od početne

 

Srednja početna

od početne

vrijednosti

 

vrijednost

vrijednosti

korigirana za placebo

 

HbA1c (%)

HbA1c (%)

HbA1c (%)

 

(SD)

(SE)

(2-strani 95% CI)

Ispitivanje monoterapije kontrolirano placebom

 

 

Alogliptin 25 mg jedanput na dan

7,91

-0,59

-0,57*

(n=128)

(0,788)

(0,066)

(-0,80; -0,35)

Ispitivanja dodatka kombiniranoj terapiji kontroliranoj placebom

 

Alogliptin 25 mg jedanput na dan

7,93

-0,59

-0,48*

s metforminom

(0,799)

(0.054)

(-0,67; -0,30)

(n=203)

 

 

 

Alogliptin 25 mg jedanput na dan

8,09

-0,52

-0,53*

sa sulfonilurejom

(0,898)

(0.058)

(-0,73; -0,33)

(n=197)

 

 

 

Alogliptin 25 mg jedanput na dan

8,01

-0,80

-0,61*

s tiazolidindionom + metformin

(0,837)

(0.056)

(-0,80; -0,41)

ili sulfonilureja

 

 

 

(n=195)

 

 

 

Alogliptin 25 mg jedanput na dan

9,27

-0,71

-0,59*

s inzulinom + metforminom

(1,127)

(0,078)

(-0,80; -0,37)

(n=126)

 

 

 

FAS = analiza svih uključenih bolesnika (engl. full analysis set)

LOCF = zadnje opažanje preneseno nadalje (engl. last observation carried forward)

Srednja vrijednost metodom najmanjih kvadrata prilagođena prema prvobitnom antihiperglikemijskom terapijskom statusu i početnim vrijednostima

*p<0,001 u usporedbi s placebom ili placebo+kombinirano liječenje

Tablica 4: Promjena HbA1c (%) od početne vrijednosti s alogliptinom 25 mg u ispitivanju kontroliranom aktivnom kontrolom (PPS, LOCF)

Ispitivanje

Srednja početna

Srednja promjena

Promjena od

 

vrijednost HbA1c

od početne

početne vrijednosti

 

(%)

vrijednosti

HbA1c korigirana

 

(SD)

HbA1c (%)

za liječenje

 

 

(SE)

(%)(1-strani CI)

Ispitivanja dodatka drugim terapijama

 

 

Alogliptin 25 mg jedanput na

 

 

 

dan s metforminom naspram

 

 

 

sulfonilureja+metformin

 

 

 

Promjena u 52. tjednu

7,61

-0,76

-0,03

(n=382)

(0,526)

(0,027)

(-beskonačno; 0,059)

Promjena u 104. tjednu

7,61

-0,72

-0,13*

(n=382)

(0,526)

(0,037)

(-beskonačno, -0,006)

Alogliptin 25 mg jedanput na

 

 

 

dan s

 

 

 

tiazolidindionom±metformin

 

 

 

naspram titrirani

 

 

 

tiazolidindion±metformin

 

 

 

Promjena u 26. tjednu

8,25

-0,89

-0,47*

(n=303)

(0,820)

(0,042)

(-beskonačno; -0,35)

Promjena u 52. tjednu

8,25

-0,70

-0,42*

(n=303)

(0,820)

(0,048)

(-beskonačno; -0,28)

PPS = bolesnici koji su završili ispitivanje po protokolu (engl. per protocol set)

LOCF = zadnje opažanje preneseno nadalje (engl. last observation carried forward) * Dokazana statistička neinferiornost i superiornost

Srednja vrijednost metodom najmanjih kvadrata prilagođena prema prvobitnom antihiperglikemijskom terapijskom statusu i početnim vrijednostima

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Djelotvornost i sigurnost preporučenih doza alogliptina zasebno su ispitane u podskupini bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i teškim oštećenjem bubrega/završnim stadijem bolesti bubrega u placebom kontroliranom ispitivanju (59 bolesnika na alogliptinu i 56 bolesnika na placebu tijekom 6 mjeseci), te je nađeno da dosljedno odgovaraju profilu dobivenom u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega.

Stariji bolesnici (≥ 65 godina starosti)

Djelotvornost alogliptina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i ≥ 65 godina starosti je u analizi objedinjenih podataka iz pet 26-tjednih placebom kontroliranih ispitivanja bila jednaka kao i u bolesnika < 65 godina starosti.

Dodatno, liječenje s 25 mg alogliptina jedanput na dan dovelo je u 52. tjednu do poboljšanja vrijednosti HbA1c u odnosu na početnu vrijednost koje je bilo slično onom postignutom s glipizidom (srednja vrijednost doze = 5,4 mg). Značajno je da su, iako alogliptin i glipizid postižu sličnu promjenu HbA1c i glukoze u plazmi natašte, epizode hipoglikemije su bile značajno manje učestale u bolesnika koji su primali 25 mg alogliptina (5,4%) u usporedbi s onima koji su primali glipizid (26,0%).

Klinička sigurnost

Kardiovaskularna sigurnost

U analizi objedinjenih podataka iz 13 ispitivanja, ukupne incidencije kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i moždanog udara bez smrtnog ishoda bile su usporedive u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom.

Dodatno, prospektivno randomizirano ispitivanje sigurnosti s obzirom na kardiovaskularne ishode provedeno je na 5380 bolesnika s visokim podležećim kardiovaskularnim rizikom kako bi se ispitao učinak alogliptina u usporedbi s placebom (kao dodatak standardnoj terapiji) na velike kardiovaskularne štetne događaje (engl. major adverse cardiovascular events, MACE) uključujući i vrijeme do prve pojave bilo kojeg od događaja kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i moždanog udara bez smrtnog ishoda u bolesnika s nedavnim (15 do 90 dana) akutnim koronarnim događajem. Pri uključivanju u ispitivanje bolesnici su imali u prosjeku 61 godinu, prosječno trajanje dijabetesa 9,2 godina i prosječni HbA1c od 8,0%.

Ispitivanje je pokazalo da alogliptin nije povećao rizik za MACE u usporedbi s placebom [omjer hazarda: 0,96; 1-stran 99% Interval pouzdanosti: 0-1,16]. U skupini na alogliptinu, 11,3% bolesnika razvilo je MACE u usporedbi s 11,8% bolesnika u placebo skupini.

Tablica 5. MACE prijavljeni u ispitivanju kardiovaskularnih ishoda

 

Broj bolesnika (%)

 

Alogliptin

Placebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

N=2701

N=2679

 

 

 

Primarni kompozitni ishod [prvi

 

 

događaj KV smrti, IM bez smrtnog

305 (11,3)

316 (11,8)

ishoda i moždanog udara bez

 

 

smrtnog ishoda]

 

 

Kardiovaskularna smrt*

89 (3,3)

111 (4,1)

Infarkt miokarda bez smrtnog

187 (6,9)

173 (6,5)

ishoda

 

 

Moždani udar bez smrtnog ishoda

29 (1,1)

32 (1,2)

*Ukupno je umrlo (svi uzroci smrti) 153 ispitanika (5,7%) u skupini na alogliptinu i 173 ispitanika (6,5%) u skupini na placebu.

U 703 bolesnika javio se događaj unutar sekundarnog MACE kompozitnog ishoda (prvi događaj kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda i hitnog postupka revaskularizacije zbog nestabilne angine). U skupini na alogliptinu, 12,7%

(344 ispitanika) imalo je događaj unutar sekundarnog MACE kompozitnog ishoda, u usporedbi s 13,4% (359 ispitanika) u skupini na placebu [omjer hazarda = 0,95; 1-stran 99% Interval pouzdanosti: 0-1,14].

Hipoglikemija

U analizi objedinjenih podataka iz 12 ispitivanja, ukupna incidencija epizoda hipoglikemije bila je niža u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina nego u bolesnika liječenih s 12,5 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom (3,6%, 4,6%, 12,9% i 6,2%, istim redoslijedom). Većina tih epizoda bila je blagog do umjerenog intenziteta. Ukupna incidencija epizoda teške hipoglikemije bila je usporediva u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina ili 12,5 mg alogliptina, te niža od incidencije u bolesnika liječenih aktivnom kontrolom ili placebom (0,1%, 0,1%, 0,4% i 0,4%, istim redoslijedom). U prospektivnom randomiziranom kontroliranom ispitivanju kardiovaskularnih ishoda, događaji hipoglikemije koje su prijavili ispitivači bili su slični u bolesnika koji su primali placebo (6,5%) i bolesnika koji su primali alogliptin (6,7%) kao dodatak standardnoj terapiji.

U kliničkom ispitivanju alogliptina kao monoterapije, incidencija hipoglikemije bila je slična kao za placebo, odnosno niža nego za placebo u drugom ispitivanju alogliptina kao dodatka sulfonilureji.

Više stope hipoglikemije opažene su s trojnom terapijom s tiazolidindionom i metforminom, te u kombinaciji s inzulinom, kako je opaženo i s drugim DPP-4 inhibitorima.

Bolesnici (≥ 65 godina starosti) sa šećernom bolešću tipa 2 smatraju se podložnijima epizodama hipoglikemije nego bolesnici < 65 godina starosti. U analizi objedinjenih podataka iz 12 ispitivanja, ukupna incidencija svih epizoda hipoglikemije bila je u bolesnika s ≥ 65 godina starosti liječenih s 25 mg alogliptina (3,8%) slična kao i u onih < 65 godina starosti (3,6%).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Vipidia u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje šećerne bolesti tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika alogliptina bila je slična u zdravih ispitanika i bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Apsorpcija

Apsolutna bioraspoloživost alogliptina je približno 100%.

Primjenom uz obrok s visokim sadržajem masti nije bilo promjene u ukupnoj i vršnoj izloženosti alogliptinu. Vipidia se, stoga, može primjenjivati s hranom ili bez nje.

Nakon primjene jednokratnih peroralnih doza do 800 mg u zdravih ispitanika, alogliptin se brzo apsorbirao i postizao vršne koncentracije u plazmi nakon 1 do 2 sata (medijan Tmax) nakon doziranja.

Nakon višestrukog doziranja nije opažena klinički značajna akumulacija ni u zdravih ispitanika niti u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Ukupna i vršna izloženost alogliptinu se proporcionalno povećavala povišenjem jednokratnih doza od 6,25 mg do 100 mg alogliptina (što obuhvaća raspon terapijskih doza). Koeficijent varijacije za AUC alogliptina u pojedinačnih ispitanika bio je mali (17%).

Distribucija

Nakon primjene jednokratne intravenske doze od 12,5 mg alogliptina zdravim ispitanicima, volumen distribucije tijekom terminalne faze bio je 417 l što pokazuje da se lijek dobro distribuira u tkiva.

Vezanje alogliptina za proteine plazme je 20-30%.

Biotransformacija

Alogliptin ne prolazi ekstenzivni metabolizam te se 60-70% doze izluči kao nepromijenjen lijek u mokraći.

Nakon primjene peroralne doze [14C] alogliptina pronađena su dva minorna metabolita, N-demetilirani alogliptin, M-I (<1% izvornog spoja) i N-acetilirani alogliptin, M-II (<6% izvornog spoja). M-I je aktivni metabolit i visoko je selektivni inhibitor DPP-4 slično alogliptinu; M-II ne pokazuje nikakvu inhibicijsku aktivnost na DPP-4 ili bilo koji drugi DPP enzim. In vitro podaci pokazuju da u ograničenom metabolizmu alogliptina sudjeluju CYP2D6 i CYP3A4.

In vitro ispitivanja pokazuju da u koncentracijama koje se postižu preporučenom dozom od 25 mg, alogliptin ne inducira CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9 niti inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A4. Ispitivanja in vitro su pokazala da je alogliptin blagi induktor CYP3A4, međutim ispitivanja in vivo nisu pokazala da alogliptin inducira CYP3A4.

U ispitivanjima in vitro, alogliptin nije inhibirao sljedeće bubrežne transportere: OAT1, OAT3 i OCT2.

In vivo alogliptin postoji predominantno kao (R)-enantiomer (>99%) i malo se ili nimalo ne konvertira u kiralni (S)-enantiomer. (S)-enantiomer nije pronađen u terapijskim dozama.

Eliminacija

Alogliptin se eliminira sa srednjim terminalnim poluvijekom (T1/2) od približno 21 sat.

Nakon primjene peroralne doze [14C] alogliptina, 76% ukupne radioaktivnosti eliminirano je mokraćom, a 13% stolicom.

Prosječni bubrežni klirens alogliptina (170 ml/min) bio je veći od prosječne procijenjene brzine glomerularne filtracije (približno 120 ml/min), što ukazuje na izvjesnu aktivnu bubrežnu ekskreciju.

Vremenska ovisnost

Ukupna izloženost (AUC(0-inf)) alogliptinu nakon primjene prve jednokratne bila je slična izloženosti tijekom intervala od 6 dana primjene jedanput na dan (AUC(0-24)). To ukazuje da kinetika alogliptina ne ovisi o vremenu ni nakon višestrukog doziranja.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Jednokratna doza od 50 mg alogliptina primijenjena je u 4 skupine bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega (klirens kreatinina (CrCl) prema Cockcroft-Gault formuli):

blago (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), umjereno (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), teško (CrCl = < 30 ml/min) i završni stadij bolesti bubrega na hemodijalizi.

U bolesnika s blagim oštećenjem bubrega opaženo je povećanje AUC od približno 1,7 puta. Međutim, kako je distribucija AUC vrijednosti za alogliptin u tih bolesnika bila unutar istog raspona kao i u kontrolnih ispitanika, prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega nije potrebna (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega, ili završnim stadijem bolesti bubrega na hemodijalizi, opaženo je povećanje sistemske izloženosti alogliptinu od približno 2 i 4 puta. (Bolesnici sa završnim stadijem bolesti bubrega su podvrgnuti hemodijalizi odmah nakon doziranja alogliptina. Temeljem srednjih koncentracija dijalizata, tijekom 3-satne hemodijalize ukloni se približno 7% lijeka.) Stoga, kako bi se održale sistemske izloženosti alogliptinu slične onima opaženih u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem bubrega, te završnim stadijem bolesti bubrega na dijalizi, potrebno je primjenjivati niže doze alogliptina (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetre

U bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre je ukupna izloženost alogliptinu bila približno 10% niža, a vršna izloženost alogliptinu bila je približno 8% niža u usporedbi s kontrolnim zdravim ispitanicima. Smatra se da opseg takvog sniženja nije klinički značajan. Stoga u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh indeks 5 do 9) nije potrebna prilagodba doze. Alogliptin nije ispitan u bolesnika sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh indeks >9, vidjeti dio 4.2).

Dob, spol, rasa, tjelesna težina

Dob (65-81 godina starosti), spol, rasa (bijela, crna i Azijati) i tjelesna težina nisu imali nikakav klinički značajan učinak na farmakokinetiku alogliptina. Prilagodba doze nije potrebna (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika alogliptina u djece i adolescenata < 18 godina starosti nije utvrđena. Nema dostupnih podataka (vidjeti dio 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije i toksikologije.

Razina bez opaženih štetnih učinaka (eng. no-observed-adverse-effect level – NOAEL) u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u štakora i pasa u trajanju do 26 i 39 tjedana pokazala je granice izloženosti koje su približno 147, odnosno 227 puta veće od izloženost koja se kod ljudi postiže pri preporučenoj dozi od 25 mg alogliptina.

Alogliptin nije bio genotoksičan u standardnom setu in vitro i in vivo ispitivanja genotoksičnosti.

Alogliptin nije bio karcinogen u 2-godišnjim ispitivanjima karcinogenosti provedenim na štakorima i miševima. Minimalna do blaga jednostavna hiperplazija tranzicijskih stanica viđena je u mokraćnom mjehuru muških štakora, kod najmanje primijenjene doze (27 puta veće od izloženosti kod ljudi ) bez jasno utvrđenog RBON.

Nisu opažene nuspojave na plodnost, reprodukciju ili rani embrionalni razvoj štakora sve do sistemske izloženosti koja je daleko iznad izloženost kod ljudi pri preporučenoj dozi. Iako nije bilo utjecaja na plodnost, u mužjaka je pri izloženosti koja je daleko iznad izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi opaženo je blago, statističko povećanje broja abnormalnih spermija.

U štakora alogliptin prolazi posteljicu.

Alogliptin nije bio teratogen u štakora ili kunića pri sistemskoj izloženosti na razinama NOAEL daleko iznad izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi. Više doze alogliptina nisu bile teratogene, ali su izazvale toksičnost u majke te su bile povezane s odgođenim i/ili nedovoljnim okoštavanjem kostiju i smanjenom fetalnom tjelesnom težinom.

U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja u štakora, izloženosti daleko iznad izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi nisu naštetile razvoju embrija niti utjecale na rast i razvoj mladunčadi. Više doze alogliptina smanjile su tjelesnu težinu mladunčadi te dovele do razvojnih učinaka koji se smatraju posljedicom niske tjelesne težine.

Ispitivanja u štakora u laktaciji pokazuju da se alogliptin izlučuje u mlijeko.

U mladih štakora nakon uzastopne primjene tijekom 4 i 8 tjedana nisu opaženi učinci povezani s alogliptinom.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

manitol

celuloza, mikrokristalična hidroksipropilceluloza karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat

Film-ovojnica

hipromeloza

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172) makrogol 8000

Tinta za označavanje

šelak

željezov oksid, crni (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

4 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Blisteri od poliklorotrifluoroetilen (PCTFE)/polivinil klorida (PVC) sa protisnom aluminijskom folijom. Veličine pakiranja od 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 ili 100 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/844/019-027, 030

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19. rujna 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept