Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Viramune (nevirapine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AG01

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaViramune
ATK šifraJ05AG01
Tvarnevirapine
ProizvođačBoehringer Ingelheim International GmbH

1.NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Viramune 200 mg tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITAVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 200 mg nevirapina (u bezvodnom obliku).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: jedna tableta sadrži 318 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta

Bijele, ovalne, bikonveksne tablete. Jedna strana ima utisnutu oznaku „54 193“, s jednim urezom koji odvaja „54“ i „193“. Suprotna strana je označena simbolom tvrtke. Razdjelna crta nije namijenjena za lomljenje tablete.

4.KLINIČKI PODACI

4.1.Terapijske indikacije

Viramune je indiciran u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje HIV-1 infekcije kod odraslih osoba, adolescenata i djece svih dobnih skupina (vidjeti dio 4.2).

Većina iskustava s Viramuneom odnosi se na kombinaciju s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NRTI-i). Odabir daljnje terapije nakon Viramunea mora se zasnivati na kliničkom iskustvu i testiranju rezistencije (vidjeti dio 5.1).

4.2.Doziranje i način primjene

Viramune moraju primjenjivati liječnici s iskustvom u liječenju HIV-infekcije.

Doziranje

Bolesnici u dobi od 16 godina i stariji

Preporučena doza lijeka Viramune je jedna tableta od 200 mg dnevno tijekom prvih 14 dana (ovo uvodno razdoblje je potrebno s obzirom da primijećeno smanjuje učestalost osipa), a nakon toga jedna tableta od 200 mg dvaput dnevno, u kombinaciji s najmanje dva dodatna antiretrovirusna lijeka.

U slučaju propuštene doze, ako je prošlo manje od 8 sati od kada je trebala biti uzeta, bolesnik treba uzeti propuštenu dozu čim je prije moguće. Ako je doza propuštena, a prošlo je više od 8 sati, treba uzeti sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Na što treba paziti u doziranju

Bolesnicima kod kojih se tijekom 14-dnevnog uvodnog razdoblja uz dozu od 200 mg/dan pojavi osip ne smiju povećavati dozu Viramunea dok se osip ne povuče. Izolirani se osip mora pomno pratiti (vidjeti dio 4.4). Režim doziranja od 200 mg jednom dnevno ne smije se nastaviti dulje od 28 dana, već u takvom slučaju treba odrediti alternativno liječenje zbog mogućeg rizika nedostatne izloženosti lijeku i razvoja rezistencije.

Bolesnici koji prekinu doziranje nevirapina dulje od 7 dana moraju ponovo početi s preporučenim

režimom doziranja uz dvotjedno uvodno razdoblje.

Postoje toksičnosti koje zahtijevaju prekid terapije Viramuneom (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Starije osobe

Nevirapin nije posebno ispitivan u bolesnika starijih od 65 godina.

Oštećenje bubrega

Za bolesnike s bubrežnom disfunkcijom koja zahtijeva dijalizu, preporučuje se dodatna doza od 200 mg nevirapina nakon svake dijalize. Bolesnici s klirensom kreatinina 20 ml/min ne zahtijevaju prilagodbu doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Nevirapin se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C, vidjeti dio 4.3). Nije potrebna prilagodba doze bolesnicima s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Viramune 200 mg tablete, prema prethodno opisanom rasporedu doziranja, pogodne su za primjenu u veće djece, osobito adolescenata, mlađih od 16 godina s tjelesnom težinom većom od 50 kg ili čija je tjelesna površina veća od 1,25 m2 prema Mostellerovoj formuli. Doziranje u obliku oralne suspenzije, koja se može dozirati prema tjelesnoj težini ili tjelesnoj površini, namijenjen je djeci u toj dobnoj skupini čija je tjelesna težina manja od 50 kg ili čija je tjelesna površina manja od 1,25 m2 (molimo, pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za Viramune oralnu suspenziju).

Djeca mlađa od tri godine starosti.

Za bolesnike mlađe od 3 godine i za sve druge dobne skupine, dostupno je doziranje u obliku oralne suspenzije s trenutnim oslobađanjem (molimo, pogledajte odgovarajući Sažetak opisa svojstava lijeka).

Način primjene

Tablete se uzimaju s tekućinom, i ne smiju se drobiti ili žvakati. Viramune se može uzimati s hranom ili bez nje.

4.3.Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Ponovna primjena u bolesnika u kojih je prethodno liječenje trajno prekinuto zbog teškog osipa, osipa popraćenog općim simptomima, reakcije preosjetljivosti ili kliničkog hepatitisa zbog nevirapina.

Bolesnici s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C) ili osobe koje su u fazi prije liječenja imali AST ili ALT > 5 x gornja granica normale (GGN) sve dok se vrijednosti AST/ALT ne stabiliziraju na razini

< 5 x GGN.

Ponovna primjena u bolesnika koji su već imali AST ili ALT > 5 x GGN tijekom terapije nevirapinom došlo je do ponovne pojave abnormalnosti jetrene funkcije nakon ponovne primjene nevirapina (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena s biljnim pripravcima koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) zbog rizika od smanjenja koncentracija u plazmi te smanjenih kliničkih učinaka nevirapina (vidjeti dio 4.5).

4.4.Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Viramune se primjenjuje samo s najmanje dva druga antiretrovirusna lijeka (vidjeti dio 5.1).

Viramune se ne smije primjenjivati kao monoterapija aktivnim antiretrovirusnim lijekom, jer monoterapija bilo kojim antiretrovirusnim lijekom rezultira virusnom rezistencijom.

Prvih 18 tjedana terapije nevirapinom je kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje bolesnika kako bi se otkrila mogućnost pojava teških i po život opasnih kožnih reakcija (uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN)) i ozbiljni hepatitis/zatajenje jetre. Rizik jetrenih poremećaja i kožnih reakcija najveći je tijekom prvih 6 tjedana terapije. Međutim, rizik od jetrenih poremećaja postoji i nakon ovog razdoblja te treba nastaviti praćenje u redovitim intervalima. Žene i bolesnici s povišenim brojem CD4 (> 250/mm3 u odraslih žena i >400/mm3 u odraslih muškaraca) imaju na početku terapije nevirapinom i povišeni rizik jetrenih nuspojava ako pri tome bolesnici imaju HIV-1 RNK u plazmi – tj. koncentraciju ≥50 kopija/ml. S obzirom na slučajeve teške i po život opasne hepatotoksičnosti opažene u kontroliranim i nekontroliranim studijama, uglavnom u bolesnika s HIV-1 virusnim opterećenjem u plazmi od 50 kopija/ml ili više, primjena nevirapina ne smije se početi u odraslih žena s brojem CD4 većim od 250 stanica/mm3 ili u odraslih muškaraca s brojem CD4 stanica većim od 400 stanica/mm3 koji imaju detektibilan HIV 1-RNK u plazmi, osim ako moguće koristi ne nadilaze rizike.

U nekim slučajevima, ozljeda jetre može napredovati unatoč prekidu liječenja. Bolesnici u kojih se razvijaju znaci ili simptomi hepatitisa, teške kožne reakcije i reakcije preosjetljivosti moraju prekinuti primjenu nevirapina i odmah potražiti liječničku pomoć. Primjena nevirapina ne smije se ponovo započeti nakon teških jetrenih i kožnih reakcija ili reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.3).

Nužno je strogo se pridržavati doze, osobito tijekom 14-dnevnog uvodnog razdoblja (vidjeti dio 4.2).

Kožne reakcije

Teške i po život opasne kožne reakcije, uključujući smrtne ishode, dogodile su se u bolesnika liječenih nevirapinom, uglavnom tijekom prvih 6 tjedana terapije. One uključuju slučajeve Stevens- Johnsonovog sindroma, toksične epidermalne nekrolize i reakcije preosjetljivosti karakterizirane osipom, općim simptomima i visceralnim poremećajima. Bolesnici moraju biti intenzivno praćeni tijekom prvih 18 tjedana liječenja. Bolesnike treba pomno pratiti u slučaju pojave izoliranog osipa. Liječenje nevirapinom mora se trajno prekinuti u bolesnika kod kojih se pojavi teški osip ili osip popraćen općim simptomima (kao što su vrućica, stvaranje mjehurića, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, bolovi u mišićima ili zglobovima ili opće loše stanje), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom ili toksičnu epidermalnu nekrolizu. Primjena nevirapina se mora trajno prekinuti u svakog bolesnika kod kojeg se pojavi reakcija preosjetljivosti (karakterizirana osipom s općim simptomima, uz visceralne poremećaje, kao što su hepatitis, eozinofilija, granulocitopenija i disfunkcija bubrega), vidjeti dio 4.4.

Primjena Viramunea u dozama iznad preporučenih može povećati učestalost i ozbiljnost kožnih reakcija, kao što su Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza.

Opažena je rabdomioliza kod bolesnika s kožnim i/ili jetrenim reakcijama povezanim s primjenom Viramunea.

Istodobna primjena prednizona (40 mg/dan prvih 14 dana primjene Viramunea) nije smanjila incidenciju osipa povezanog s nevirapinom, a može biti povezana s povećanjem incidencije i težine osipa tijekom prvih 6 tjedana terapije nevirapinom.

Prepoznati su određeni faktori rizika za razvoj ozbiljnih kožnih reakcija; oni uključuju propuste provođenja početnog doziranja od 200 mg dnevno tijekom uvodnog razdoblja te dugog odgađanja

javljanja liječniku nakon pojave početnih simptoma. Pokazalo se da su žene rizičnija skupina od muškaraca za razvoj osipa, bez obzira primaju li terapiju nevirapinom ili primaju terapiju koja ne sadrži nevirapin.

Bolesnike je potrebno upozoriti da je osip važna manifestacija toksičnosti nevirapina. Također ih je potrebno upozoriti da odmah obavijeste liječnika o pojavi osipa te na taj način izbjegnu odgodu savjetovanja s liječnikom nakon pojave prvih simptoma. Većina osipa povezanih s nevirapinom pojavljuju se unutar prvih 6 tjedana od početka terapije. Stoga,bolesnici moraju biti pomno praćeni zbog pojave osipa tijekom tog perioda. Bolesnike također treba upozoriti da se u slučaju pojave osipa, tijekom dvotjednog uvodnog razdoblja, doza ne smije postupno povećavati, dok se ne riješi osip. Režim doziranja jednom dnevno od 200 mg ne smije trajati dulje od 28 dana te je tada potrebno odrediti alternativno liječenje zbog mogućeg rizika od nedostatne izloženosti lijeku i razvoja rezistencije virusa.

Svaki bolesnik koji dobije težak osip ili osip popraćen općim simptomima kao što su vrućica, stvaranje mjehurića, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, bolovi u zglobovima i mišićima ili opća malaksalost mora prekinuti terapiju lijekom i odmah potražiti liječničku pomoć. U tih se bolesnika terapija nevirapinom ne smije ponovo započinjati.

Ako se u bolesnika sumnja na osip povezan s nevirapinom, moraju se učiniti testovi jetrene funkcije. Bolesnici s umjerenim do teškim elevacijama (AST ili ALT >5 x GGN) moraju trajno obustaviti terapiju nevirapinom.

Ako dođe do pojave reakcije preosjetljivosti, karakterizirane osipom s općim simptomima kao što su vrućica, artralgija, mijalgija i limfadenopatija, uz visceralne poremećaje, kao što su hepatitis, eozinofilija, granulocitopenija i disfunkcija bubrega, terapija nevirapinom mora se trajno obustaviti i ne smije se ponovo uvoditi (vidjeti dio 4.3).

Jetrene reakcije

Teška i po život opasna hepatotoksičnost, uključujući fulminantni hepatitis sa smrtnim ishodom, dogodila se u bolesnika liječenih nevirapinom. Prvih 18 tjedana liječenja predstavlja kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje. Rizik od jetrenih reakcija najveći je u prvih 6 tjedana terapije. Međutim, rizik se nastavlja nakon ovog razdoblja te je potrebno nastaviti praćenje u čestim intervalima tijekom liječenja.

Rabdomioliza povezana s primjenom nevirapina opažena je u bolesnika s kožnim i/ili jetrenim reakcijama.

Povišene razine AST ili ALT-a ≥ 2,5 x GGN i/ili istodobna infekcija hepatitisom B i/ili C na početku antiretrovirusne terapije, povezane su s povećanim rizikom jetrenih nuspojava tijekom antiretrovirusne terapije općenito, uključujući režime koje sadrže nevirapin.

Žene i bolesnici s povišenim brojem CD4 na početku terapije nevirapinom, prethodno neliječenih, povezan je s povećanim rizikom nastanka jetrenih nuspojava. U žena je rizik simptomatskog oštećenja jetre, obično povezanog s osipom, tri puta viši nego u muškaraca (5,8% naspram 2,2%). Bolesnici obaju spolova prethodno neliječeni, a imaju detektibilnu HIV-1 RNK u plazmi i povišen broj CD4 na početku terapije nevirapinom imaju viši rizik simptomatskog oštećenja jetre uz nevirapin. U retrospektivnom pregledu uglavnom bolesnika s HIV-1 virusnim opterećenjem od 50 kopija/ml ili više u plazmi, žene s brojem CD4 >250 stanica/mm3 imaju 12 puta viši rizik simptomatskih jetrenih nuspojava u usporedbi sa ženama s brojem CD4 <250 stanica/mm3 (11,0% naspram 0,9%). Povećan rizik primijećen je u muškaraca s detektabilnom HIV-1 RNK u plazmi i brojem CD4 >400 stanica/mm3 (6,3% naspram 1,2% za muškarce s brojem CD4 <400 stanica/mm3). Ovaj povećan rizik toksičnosti koji se temelji na broju CD4 nije uočen u bolesnika s nedetektabilnim (tj. < 50 kopija/ml) virusnim opterećenjem u plazmi.

Bolesnici moraju biti obaviješteni da su jetrene reakcije važan oblik toksičnosti nevirapina, što

zahtijeva pomno praćenje tijekom prvih 18 tjedana. Također moraju biti upoznati s činjenicom da, ako primijete simptome koji ukazuju na hepatitis, moraju prekinuti terapiju nevirapinom i odmah potražiti liječničku ocjenu, što uključuje testove jetrenih funkcija.

Praćenje funkcije jetre

Klinički laboratorijski testovi, koji uključuju testove jetrene funkcije, izvode se prije početka terapije nevirapinom i u odgovarajućim intervalima tijekom terapije.

Prijavljeni su abnormalni rezultati testova jetrene funkcije uz primjenu nevirapina, a neki od njih u prvih nekoliko tjedana terapije.

Često se opisuju asimptomatska povišenja jetrenih enzima, što ne predstavlja nužno kontraindikaciju za primjenu nevirapina. Asimptomatska povišenja GGT-a nije kontraindikacija za nastavak terapije.

Jetrene testove treba ponavljati svaka dva tjedna tijekom prva 2 mjeseca liječenja, u trećem mjesecu i zatim redovito nakon toga. Praćenje jetrenih testova je potrebno ukoliko se kod bolesnika pojave znakovi ili simptomi koji ukazuju na hepatitis i/ili preosjetljivost.

Ako su AST ili ALT ≥2,5 x GGN prije ili tijekom liječenja, testovi jetre moraju se pratiti češće na redovitim liječničkim kontrolama. Nevirapin se ne smije primjenjivati na bolesnicima koji imaju AST ili ALT >5 x GGN prije početka liječenja sve dok se vrijednosti AST/ALT ne stabiliziraju na razini < 5 x GGN (vidjeti dio 4.3).

Liječnici i bolesnici moraju pažljivo pratiti pojavu prodromalnih znakova ili nalaza hepatitisa, kao što su anoreksija, mučnina, žutica, bilirubinurija, aholična stolica, hepatomegalija ili osjetljivost jetre. U slučaju pojave navedenih simptoma, bolesnike je potrebno upozoriti da odmah potraže liječničku pomoć.

Ako se AST ili ALT povise na > 5 x GGN tijekom liječenja, terapija nevirapinom se mora odmah prekinuti. Ako se AST i ALT vrate na početne vrijednosti te ako bolesnik nema kliničkih znakova ili simptoma hepatitisa, osipa, općih simptoma ili drugih nalaza koji ukazuju na disfunkciju organa, moguće je ponovo uvesti nevirapin na temelju analize svakog pojedinog slučaja, s početnom dozom od 200 mg/dan u trajanju od 14 dana, iza čega slijedi 400 mg/dan. U ovakvim slučajevima potrebno je češće praćenje jetrenih funkcija. Ako se ponovo pojave abnormalnosti u funkciji jetre, terapija nevirapinom mora se trajno prekinuti.

Ako dođe do pojave kliničkog hepatitisa karakteriziranog anoreksijom, mučninom, povraćanjem, ikterusom i poremećajima laboratorijskih nalaza (kao što su umjerene ili teške abnormalnosti u testovima jetrenih funkcija (isključujući GGT)), trajno se mora obustaviti terapija nevirapinom. Viramune se ne smije ponovo primjenjivati na bolesnicima kojima je terapija bila trajno prekinuta zbog kliničkog hepatitisa uzrokovanog nevirapinom.

Bolest jetre

Sigurnost i djelotvornost lijeka nisu utvrđene u bolesnika s već značajnim podležećim poremećajima jetre. Viramune je kontraindiciran u bolesnika s teškim jetrenim poremećajima (Child-Pugh C, vidjeti dio 4.3). Farmakokinetički rezultati ukazuju da je nužan oprez kada se nevirapin primjenjuje bolesnicima s umjerenom disfunkcijom jetre (Child-Pugh B). Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe kombiniranom antiretrovirusnom terapijom su pod povećanim rizikom od teških i potencijalno fatalnih jetrenih nuspojava. U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, molimo obratite pozornost na važne infomacije i o tim lijekovima.

Bolesnici s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost abnormalnosti jetrene funkcije tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije te moraju biti praćeni prema standardnoj praksi. Ako postoje dokazi pogoršanja bolesti jetre u ovih bolesnika, nužno je razmotriti privremen ili trajan prekid liječenja.

Ostala upozorenja

Postekspozicijska profilaksa: Teška hepatotoksičnost, uključujući zatajenje jetre koje zahtijeva transplataciju, prijavljena je u osoba koje nisu inficirane HIV-om, a koje su primale višekratne doze Viramunea u svrhu postekspozicijske profilakse (PEP), što nije odobrena indikacija primjene. Ne postoje posebne studije o primjeni Viramunea u indikaciji PEP-a, osobito u smislu trajanja liječenja, te se stoga takva primjena izričito ne preporučuje.

Kombinirana terapija nevirapinom u bolesnika inficiranih HIV-1 nije kurativna; bolesnici i dalje mogu osjećati smetnje povezane s uznapredovalom HIV-1 infekcijom, uključujući oportunističke infekcije.

Iako je dokazano da učinkovita supresija virusa antiretrovirusnim liječenjem značajno smanjuje rizik prijenosa bolesti spolnim putem, preostali rizik se ne može isključiti. Potrebno je poduzeti mjere za sprječavanje prijenosa u skladu s nacionalnim smjernicama.

Hormonska kontracepcija, osim one koja se temelji na primjeni depo-pripravaka medroksiprogesteron- acetata, ne smije biti jedina metoda kontracepcije u žena koje uzimaju Viramune, s obzirom da nevirapin može sniziti koncentracije tih lijekova u plazmi. Iz tog razloga i radi smanjenja rizika od prijenosa HIV-a, preporučuje se barijerna kontracepcija (npr. kondomi). Nadalje, kada žene u postmenopauzi primjenjuju hormonsku nadomjesnu terapiju tijekom primjene nevirapina, potrebno je pratiti terapijski učinak.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi dane su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je odgovarajuće klinički liječiti.

U kliničkim ispitivanjima Viramune je bio povezan s porastom HDL-kolesterola i ukupnim poboljšanjem omjera ukupnog i HDL-kolesterola. Međutim, u odsustvu specifičnih ispitivanja, klinički značaj ovih nalaza nije poznat. Nadalje, nije se pokazalo da Viramune izaziva poremećaje glukoze.

Osteonekroza: Premda je etiologija osteonekroze multifaktorijalna (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su posebno u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili nakon dugotrajne izloženosti kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (tzv. CART). Bolesnici trebaju potražiti medicinski savjet ukoliko osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju.

Sindrom imunološke reaktivacije: U bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) može se pojaviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te izazvati ozbiljno kliničko stanje ili pogoršanje simptoma. Ovakve reakcije tipično su opažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci od početka CART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, opće i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii. Potrebna je ocjena svih simptoma upale, a liječenje se određuje prema potrebi. Autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest) također su prijavljeni u uvjetima imunološke reaktivacije; međutim, vrijeme do nastupa događaja varira te može proći više mjeseci od početka liječenja do njihove pojave.

Na temelju dostupnih farmakokinetičkih podataka, ne preporučuje se istodobna primjena rifampicina i nevirapina. Nadalje, ne preporučuje se kombinacija sljedećih tvari s Viramuneom: efavirenz, ketokonazol, delavirdin, etravirin, rilpivirin, elvitegravir (u kombinaciji s kobicistatom), atazanavir (u kombinaciji s ritonavirom), boceprevir, fosamprenavir (ako se primjenjuje istovremeno uz nisku dozu ritonavira) (vidjeti dio 4.5).

Granulocitopenija se često povezuje sa zidovudinom. Stoga, bolesnici koji istodobno primaju nevirapin i zidovudin, a osobito pedijatrijski bolesnici i bolesnici koji primaju više doze zidovudina ili bolesnici sa slabom rezervom koštane srži, osobito osobe s uznapredovalom HIV-bolešću, su pod povećanim rizikom od granulocitopenije. Kod takvih bolesnika potrebno je pažljivo praćenje hematoloških parametara.

Laktoza: Viramune tablete sadrže 636 mg laktoze u maksimalnoj preporučenoj dnevnoj dozi. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošljivosti galaktoze, npr. galaktozemija, deficijencija Lapp laktaze, ili malapsorpcija glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nevirapin je induktor CYP3A i potencijalno CYP2B6, s maksimalnom indukcijom koja se događa unutar 2-4 tjedna nakon početka terapije višestrukom dozom.

Tvari koji koriste ovaj metabolički put mogu imati smanjene koncentracije u plazmi kada se primjenjuju istodobno s nevirapinom. Pažljivo praćenje terapijske učinkovitosti lijekova koji se metaboliziraju putem P450 preporučuje se kada se uzimaju u kombinaciji s nevirapinom.

Na apsorpciju nevirapina ne utječu hrana, antacidi, ili lijekovi koji su formulirani s alkalnim puferima.

Podaci o interakcijama prikazani su, ako su dostupni, kao geometrijska srednja vrijednost s 90%-tnim intervalom pouzdanosti (90% CI), NO = Nije određeno, ↑ = Povećano, ↓ = Smanjeno, = Bez učinka

Lijekovi prema

Interakcije

Preporuke s obzirom na

terapijskim područjima

 

istodobnu primjenu

ANTIMIKROBNI LIJEKOVI

 

ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI

 

NRTI-i

 

 

Didanozin

Didanozin AUC 1,08 (0,92-1,27)

Didanozin i Viramune mogu se

100-150 mg 2x/dan

Didanozin Cmin NO

istodobno primjenjivati bez

 

Didanozin Cmax 0,98 (0,79-1,21)

prilagodbe doze.

 

 

 

Emtricitabin

Emtricitabin nije inhibitor CYP 450

Viramune i emtricitabin se mogu

 

enzima u ljudi.

istodobno primjenjivati bez

 

 

prilagodbe doze.

Abakavir

Abakavir nije inhibirao izoforme

Viramune i abakavir se mogu

 

citokroma P450 u mikrosomima

istodobno primjenjivati bez

 

ljudske jetre.

prilagodbe doze.

Lamivudin

Bez promjena vidljivog klirensa i

Lamivudin i Viramune se mogu

150 mg 2x/dan

volumena distribucije lamivudina što

istodobno primjenjivati bez

 

ukazuje na odsustvo indukcijskog

prilagodbe doze.

 

učinka nevirapina na klirens

 

 

lamivudina.

 

 

 

 

Stavudin

Stavudin AUC 0,96 (0,89-1,03)

Stavudin i Viramune mogu se

30/40 mg 2x/dan

Stavudin Cmin NO

istodobno primjenjivati bez

 

Stavudin Cmax 0,94 (0,86-1,03)

prilagodbe doze.

 

Nevirapin: u usporedbi s povijesnom

 

 

kontrolom, razine su nepromijenjene.

 

 

 

 

Tenofovir

Razine tenofovira u plazmi ostaju

Tenofovir i Viramune mogu se

300 mg 1x/dan

nepromijenjene kada se primjenjuje

istodobno primjenjivati bez

 

istodobno s nevirapinom.

prilagodbe doze.

 

Razine nevirapina u plazmi nisu bile

 

 

promijenjene istodobnom primjenom

 

 

tenofovira.

 

 

 

 

Zidovudin

Zidovudin AUC 0,72 (0,60-0,96)

Zidovudin i Viramune mogu se

100-200 mg 3x/dan

Zidovudin Cmin NO

istodobno primjenjivati bez

 

Zidovudin Cmax 0,70 (0,49-1,04)

prilagodbe doze.

 

Nevirapin: zidovudin nije imao učinke

Granulocitopenija se često povezuje

 

na farmakokinetiku nevirapina.

 

 

sa zidovudinom. Stoga, bolesnici

 

 

koji istodobno primaju nevirapin i

 

 

zidovudine te posebno pedijatrijski

 

 

bolesnici i bolesnici koji primaju

 

 

više doze zidovudina ili bolesnici sa

 

 

slabom rezervom koštane srži,

 

 

osobito osobe s uznapredovalom

 

 

HIV bolešću, su pod povećanim

 

 

rizikom od granulocitopenije. Kod

 

 

tih bolesnika nužno je pažljivo

 

 

praćenje hematoloških parametara.

 

 

 

NNRTI-i

 

 

Efavirenz

Efavirenz AUC 0,72 (0,66-0,86)

Ne preporučuje se istodobna

600 mg 1x/dan

Efavirenz Cmin 0,68 (0,65-0,81)

primjena efavirenza i Viramunea

 

Efavirenz Cmax 0,88 (0,77-1,01)

(vidjeti dio 4.4) zbog dodatne

 

 

toksičnosti i izostanka koristi u

 

 

smislu djelotvornosti u odnosu na

 

 

sam NNRTI (za rezultate 2NN

 

 

ispitivanja, vidjeti dio 5.1).

 

 

 

Delavirdin

Interakcije nisu ispitivane.

Istodobna primjena Viramunea s

 

 

NNRTI-ima se ne preporučuje

 

 

(vidjeti dio 4.4).

 

 

 

Etravirin

Istodobna primjena etravirina s

Istodobna primjena Viramunea s

 

nevirapinom može izazvati značajno

NNRTI-ima se ne preporučuje

 

smanjenje koncentracija etravirina u

(vidjeti dio 4.4).

 

plazmi i gubitak terapijskog učinka

 

 

etravirina.

 

 

 

 

Rilpivirin

Interakcije nisu ispitivane.

Istodobna primjena Viramunea s

 

 

NNRTI-ima se ne preporučuje

 

 

(vidjeti dio 4.4).

 

 

 

Inhibitori proteaza

 

 

Atazanavir/ritonavir

Atazanavir/r 300/100mg:

Ne preporučuje se istodobna

300/100 mg 1x/dan

Atazanavir/r AUC 0,58 (0,48-0,71)

primjena atazanavir/ritonavira i

400/100 mg 1x/dan

Atazanavir/r Cmin 0,28 (0,20-0,40)

Viramunea (vidjeti dio 4.4).

 

Atazanavir/r Cmax 0,72 (0,60-0,86)

 

 

 

 

 

Atazanavir/r 400/100mg:

 

 

Atazanavir/r AUC 0,81 (0,65-1,02)

 

 

Atazanavir/r Cmin 0,41 (0,27-0,60)

 

 

Atazanavir/r Cmax 1,02 (0,85–1,24)

 

 

(u usporedbi s 300/100 mg bez

 

 

nevirapina)

 

 

Nevirapin AUC 1,25 (1,17-1,34)

 

 

Nevirapin Cmin 1,32 (1,22–1,43)

 

 

Nevirapin Cmax 1,17 (1,09-1,25)

 

 

 

 

Darunavir/ritonavir

Darunavir AUC 1,24 (0,97-1,57)

Darunavir i Viramune mogu se

400/100 mg 2x/dan

Darunavir Cmin 1,02 (0,79-1,32)

istodobno primjenjivati bez

 

Darunavir Cmax 1,40 (1,14-1,73)

prilagodbe doze.

 

Nevirapin AUC 1,27 (1,12-1,44)

 

 

Nevirapin Cmin 1,47 (1,20-1,82)

 

 

Nevirapin Cmax 1,18 (1,02-1,37)

 

 

 

 

Fosamprenavir

Amprenavir AUC 0,67 (0,55-0,80)

Ne preporučuje se istodobna

1400 mg 2x/dan

Amprenavir Cmin 0,65 (0,49-0,85)

primjena fosamprenavira i

 

Amprenavir Cmax 0,75 (0,63-0,89)

Viramunea, ako se fosamprenavir ne

 

 

primjenjuje u kombinaciji istodobno

 

Nevirapin AUC 1,29 (1,19-1,40)

s ritonavirom (vidjeti dio 4.4).

 

Nevirapin Cmin 1,34 (1,21-1,49)

 

 

Nevirapin Cmax 1,25 (1,14-1,37)

 

 

 

 

Fosamprenavir/ritonavir

Amprenavir AUC 0,89 (0,77-1,03)

Fosamprenavir/ritonavir i Viramune

700/100 mg 2x/dan

Amprenavir Cmin 0,81 (0,69-0,96)

mogu se primjenjivati istodobno bez

 

Amprenavir Cmax 0,97 (0,85-1,10)

prilagodbe doze.

 

Nevirapin AUC 1,14 (1,05-1,24)

 

 

Nevirapin Cmin 1,22 (1,10-1,35)

 

 

Nevirapin Cmax 1,13 (1,03-1,24)

 

 

 

 

Lopinavir/ritonavir

Odrasli bolesnici:

Povišenje doze lopinavir/ritonavira

(kapsule) 400/100 mg

Lopinavir AUC 0,73 (0,53-0,98)

na 533/133 mg (4 kapsule) ili

2x/dan

Lopinavir Cmin 0,54 (0,28-0,74)

500/125 mg (5 tableta s 100/25 mg

 

Lopinavir Cmax 0,81 (0,62-0,95)

svaka) dvaput dnevno s hranom

 

 

preporučuje se u kombinaciji s

 

 

Viramuneom. Prilagodba doze

 

 

Viramunea nije potrebna pri

 

 

istodobnoj primjeni s lopinavirom.

 

 

 

Lopinavir/ritonavir

Pedijatrijski bolesnici:

Za djecu, povišenje doze

(oralna otopina) 300/75

Lopinavir AUC 0,78 (0,56-1,09)

lopinavir/ritonavira na 300/75

mg/m2 2x/dan

Lopinavir Cmin 0,45 (0,25-0,82)

mg/m2 dvaput dnevno s hranom

 

Lopinavir Cmax 0,86 (0,64-1,16)

treba razmotriti kada se primjenjuje

 

 

u kombinaciji s Viramuneom

 

 

osobito za bolesnike u kojih se

 

 

sumnja na smanjenu podložnost na

 

 

lopinavir/ritonavir.

 

 

 

Ritonavir

Ritonavir AUC 0,92 (0,79-1,07)

Ritonavir i Viramune mogu se

600 mg 2x/dan

Ritonavir Cmin 0,93 (0,76-1,14)

istodobno primjenjivati bez

 

Ritonavir Cmax 0,93 (0,78-1,07)

prilagodbe doze.

 

Nevirapin: Istodobna primjena

 

 

ritonavira ne vodi do klinički značajne

 

 

promjene u razinama nevirapina u

 

 

plazmi.

 

 

 

 

Sakvinavir/ritonavir

Ograničeni podaci dostupni za meke

Sakvinavir/ritonavir i Viramune

 

želatinaste kapsule sakvinavira

mogu se istodobno primjenjivati bez

 

pojačane ritonavirom ne ukazuju na

prilagodbe doze.

 

klinički značajnu interakciju između

 

 

sakvinavira pojačanog ritonavirom i

 

 

nevirapinom

 

Tipranavir/ritonavir

Nisu provedena specifična interakcijska

Tipranavir i Viramune mogu se

500/200 mg 2x/dan

ispitivanja.

istodobno primjenjivati bez

 

Ograničeni podaci dostupni iz

prilagodbe doze.

 

ispitivanja faze IIA na bolesnicima

 

 

inficiranih HIV-om pokazali su klinički

 

 

beznačajno 20%-tno smanjenje Cmin

 

 

tipranavira.

 

 

 

 

INHIBITORI ULAZA

 

 

Enfuvirtid

Zbog metaboličkog puta ne očekuju se

Enfuvirtid i Viramune mogu se

 

klinički značajne farmakokinetičke

istodobno primjenjivati bez

 

interakcije između enfuvirtida i

prilagodbe doze.

 

nevirapina.

 

 

 

 

Maravirok

Maravirok AUC 1,01 (0,6 -1,55)

Maravirok i Viramune mogu se

300 mg 1x/dan

Maravirok Cmin NO

istodobno primjenjivati bez

 

Maravirok Cmax 1,54 (0,94-2,52)

prilagodbe doze.

 

u usporedbi s povijesnom kontrolom

 

 

Koncentracije nevirapina nisu mjerene,

 

 

ne očekuje se učinak.

 

 

 

 

INHIBITORI INTEGRAZE

 

Elvitegravir/kobicistat

Interakcije nisu ispitivane. Kobicistat,

Istodobna primjena Viramunea s

 

inhibitor citokroma P450 3A, značajno

elvitegravirom u kombinaciji s

 

inhibira jetrene enzime kao i druge

kobicistatom se ne preporučuje

 

metaboličke puteve. Stoga bi istodobna

(vidjeti dio 4.4).

 

primjena vjerojatno rezultirala

 

 

promijenjenim vrijednostima

 

 

kobicistata i Viramunea u plazmi.

 

Raltegravir

Nisu dostupni klinički podaci. Zbog

Raltegravir i Viramune mogu se

400 mg 2x/dan

metaboličkog puta raltegravira ne

istodobno primjenjivati bez

 

očekuju se interakcije.

prilagodbe doze.

 

 

 

ANTIBIOTICI

 

 

Klaritromicin

Klaritromicin AUC 0,69 (0,62-0,76)

Izloženost klaritromicinu bila je

500 mg 2x/dan

Klaritromicin Cmin 0,44 (0,30-0,64)

značajno smanjena, a izloženost 14-

 

Klaritromicin Cmax 0,77 (0,69-0,86)

OH metabolitu povećana. S obzirom

 

 

da aktivni metabolit klaritromicina

 

 

ima smanjenu aktivnost protiv

 

Metabolit 14-OH klaritromicin AUC

Mycobacterium avium-

 

1,42 (1,16-1,73)

intracellulare complex, ukupna

 

Metabolit 14-OH klaritromicin Cmin

aktivnost protiv patogena se može

 

0 (0,68-1,49)

promijeniti. Potrebno je razmotriti

 

Metabolit 14-OH klaritromicin Cmax

alternative klaritromicinu, kao što je

 

1,47 (1,21-1,80)

azitromicin. Preporučuje se pomno

 

 

praćenje funkcije jetre.

 

Nevirapin AUC 1,26

 

 

Nevirapin Cmin 1,28

 

 

Nevirapin Cmax 1,24

 

 

u usporedbi s povijesnom kontrolom.

 

 

 

 

Rifabutin

Rifabutin AUC 1,17 (0,98-1,40)

Bez značajnog učinka na rifabutin i

150 ili 300 mg 1x/dan

Rifabutin Cmin 1,07 (0,84-1,37)

srednje vrijednosti PK parametara

 

Rifabutin Cmax 1,28 (1,09-1,51)

Viramunea. Rifabutin i Viramune

 

 

mogu se istodobno primjenjivati bez

 

Metabolit 25-O-dezacetilrifabutin

prilagodbe doze. Međutim, zbog

 

AUC 1,24 (0,84-1,84)

velike interindividualne

 

Metabolit 25-O-dezacetilrifabutin

varijabilnosti neki bolesnici imaju

 

Cmin 1,22 (0,86-1,74)

veliko povećanje izlaganja rifibutinu

 

Metabolit 25-O-dezacetilrifabutin

pa rizik toksičnosti rifabutina može

 

biti povećan. Stoga je nužan oprez

 

Cmax 1,29 (0,98-1,68)

 

pri istodobnoj primjeni.

 

 

 

Prijavljeno je klinički beznačajno

 

 

povećanje vidljivog klirensa nevirapina

 

 

za 9% u usporedbi s povijesnom

 

 

kontrolom.

 

 

 

 

Rifampicin

Rifampicin AUC 1,11 (0,96-1,28)

Ne preporučuje se istodobna

600 mg 1x/dan

Rifampicin Cmin NO

primjena rifampicina i Viramunea

 

Rifampicin Cmax 1,06 (0,91-1,22)

(vidjeti dio 4.4). Liječnici koji

 

 

trebaju liječiti bolesnike istodobno

 

Nevirapin AUC 0,42

inficiranih tuberkulozom koji se

 

Nevirapin Cmin 0,32

liječe Viramuneom mogu, umjesto

 

Nevirapin Cmax 0,50

toga, razmotriti istodobnu primjenu

 

u usporedbi s povijesnom kontrolom.

rifabutina.

 

 

 

 

 

ANTIFUNGICI

 

 

Flukonazol

Flukonazol AUC 0,94 (0,88-1,01)

Zbog rizika od povećanog izlaganja

200 mg 1x/dan

Flukonazol Cmin 0,93 (0,86-1,01)

Viramuneu, nužan je oprez ako se

 

Flukonazol Cmax 0,92 (0,85-0,99)

lijekovi primjenjuju istodobno, a

 

 

bolesnici se moraju pomno pratiti.

 

Nevirapin: izloženost 100% u

 

 

usporedbi s povijesnim podacima kada

 

 

je nevirapin primjenjivan sam.

 

 

 

 

Itrakonazol

Itrakonazol AUC 0,39

Povišenje doze itrakonazola mora se

200 mg 1x/dan

Itrakonazol Cmin 0,13

razmotriti kada se istodobno

 

Itrakonazol Cmax 0,62

primjenjuju ova dva lijeka.

 

Nevirapin: nije bilo značajne razlike u

 

 

farmakokinetičkim parametrima

 

 

nevirapina.

 

 

 

 

Ketokonazol

Ketokonazol AUC 0,28 (0,20-0,40)

Ne preporučuje se istodobna

400 mg 1x/dan

Ketokonazol Cmin NO

primjena ketokonazola i Viramunea

 

Ketokonazol Cmax 0,56 (0,42-0,73)

(vidjeti dio 4.4).

 

Nevirapin: razine u plazmi 1,15-1,28

 

 

u usporedbi s povijesnom kontrolom

 

 

 

 

ANTIVIRUSNI LIJEKOVI ZA LIJEČENJE KRONIČNOG HEPATITISA B I C

Adefovir

Rezultati in vitro ispitivanja pokazali su

Adefovir i Viramune se mogu

 

slab antagonizam nevirapina s

istodobno primjenjivati bez

 

adefovirom (vidjeti dio 5.1), što nije

prilagodbe doze.

 

povrđeno kliničkim ispitivanjima te se

 

 

ne očekuje smanjena djelotvornost.

 

 

Adefovir nije utjecao na neku od čestih

 

 

CYP izoformi za koje se zna da su

 

 

uključene u metabolizam lijeka u ljudi

 

 

te se izlučuje renalnim putem. Ne

 

 

očekuju se klinički značajne interakcije

 

 

između lijekova.

 

 

 

 

Boceprevir

Boceprevir se djelomično metabolizira

Ne preporučuje se istodobna

 

putem CYP3A4/5. Istodobna primjena

primjena boceprevira i Viramunea

 

boceprevira s lijekovima koji induciraju

(vidjeti dio 4.4).

 

ili inhibiraju CYP3A4/5 može povećati

 

 

ili smanjiti izloženost. Najniže

 

 

koncentracije boceprevira u plazmi bile

 

 

su smanjenje prilikom primjene s

 

 

NNRTI-om sa sličnim metaboličkim

 

 

putem kao nevirapin. Klinički ishod

 

 

ovog primijećenog smanjenja najnižih

 

 

koncentracija boceprevira nije direktno

 

 

ocjenjivan.

 

 

 

 

Entekavir

Entekavir nije supstrat, induktor ili

Entekavir i Viramune se mogu

 

inhibitor enzima citokroma P450

istodobno primjenjivati bez

 

(CYP450). Zbog metaboličkog puta

prilagodbe doze.

 

entekavira, ne očekuju se klinički

 

 

značajne interakcije među lijekovima.

 

 

 

 

Interferoni (pegilirani

Interferoni nemaju poznat učinak na

Interferoni i Viramune se mogu

interferoni alfa 2a i alfa

CYP 3A4 ili 2B6. Ne očekuju se

istodobno primjenjivati bez

2b)

klinički značajne interakcije među

prilagodbe doze.

 

lijekovima.

 

Ribavirin

Rezultati in vitro ispitivanja su pokazali

Ribavirin i Viramune se mogu

 

slab antagonizam nevirapina s

istodobno primjenjivati bez

 

ribavirinom (vidjeti dio 5.1), što nije

prilagodbe doze.

 

potvrđeno kliničkim ispitivanjima te se

 

 

ne očekuje smanjena djelotvornost.

 

 

Ribavirin ne inhibira enzime citokroma

 

 

P450 i ne postoje dokazi iz ispitivanja

 

 

toksičnosti da ribavirin inducira jetrene

 

 

enzime. Ne očekuju se klinički

 

 

značajne interakcije među lijekovima.

 

 

 

 

Telaprevir

Telaprevir se metabolizira u jetri putem

Potreban je oprez u istodobnoj

 

CYP3A te je supstrat P-glikoproteina.

primjeni telaprevira s nevirapinom.

 

Drugi enzimi mogu biti uključeni u

Ako se uzima istodobno s

 

metabolizam. Istodobna primjena

Viramuneom, potrebno je razmotriti

 

telaprevira i lijekova koji induciraju

prilagodbu doze telaprevira.

 

CYP3A i/ili P-gp može smanjiti

 

 

koncentracije telaprevira u plazmi. Nisu

 

 

provođena ispitivanja interakcija među

 

 

lijekovima telaprevir s nevirapinom.

 

 

Međutim, ispitivanja interakcija

 

 

telaprevira s NNRTI-om sa sličnim

 

 

metaboličkim putem nevirapinu su

 

 

pokazala smanjene vrijednosti

 

 

koncentracije oba lijeka. Rezultati DDI

 

 

ispitivanja telaprevira s efavirenzom

 

 

ukazuju na potrebu opreza u istodobnoj

 

 

primjeni telaprevira s induktorima

 

 

P450.

 

Telbivudin

Telbivudin nije supstrat, induktor niti

Telbivudin i Viramune se mogu

 

inhibitor enzimskog sustava citokroma

istodobno primjenjivati bez

 

P450 (CYP450). Zbog metaboličkog

prilagodbe doze.

 

puta telbivudina ne očekuju se klinički

 

 

značajne interakcije među lijekovima.

 

ANTACIDI

 

 

Cimetidin

Cimetidin: nije viđen značajan učinak

Cimetidin i Viramune mogu se

 

na PK-parametre cimetidina.

istodobno primjenjivati bez

 

Nevirapin Cmin 1,07

prilagodbe doze.

 

 

ANTITROMBOTICI

 

 

Varfarin

Interakcije između nevirapina i

Mora se osigurati pomno praćenje

 

antitrombotika varfarina su

antikoagulacijskih razina.

 

kompleksne, s potencijalom za

 

 

povećanje i za smanjenje vremena

 

 

koagulacije, kada se primjenjuju

 

 

istodobno.

 

 

 

 

KONTRACEPTIVI

 

 

Depo-

DMPA AUC

Istodobna primjena Viramunea nije

medroksiprogesteron

DMPA Cmin

promijenila učinke ovulacijske

acetat (DMPA) 150 mg

DMPA Cmax

supresije DMPA. DMPA i

svaka 3 mjeseca

 

Viramune mogu se istodobno

 

Nevirapin AUC 1,20

primjenjivati bez prilagodbe doze.

 

Nevirapin Cmax 1,20

 

 

 

 

Etinil estradiol (EE)

EE AUC 0,80 (0,67 – 0,97)

Oralni hormonski kontraceptivi ne

0,035 mg

EE Cmin NO

smiju se primjenjivati kao jedina

 

EE Cmax 0,94 (0,79 – 1,12)

metoda kontracepcije u žena koje

 

 

uzimaju Viramune (vidjeti dio 4.4).

Noretindron (NET)

NET AUC 0,81 (0,70 – 0,93)

Odgovarajuće doze hormonskih

1,0 mg 1x/dan

NET Cmin NO

kontraceptiva (oralni ili drugi oblici

 

NET Cmax 0,84 (0,73 – 0,97)

primjene), osim DMPA, u

 

 

kombinaciji s Viramuneom nisu

 

 

utvrđene s obzirom na sigurnost i

 

 

djelotvornost.

 

 

 

ANALGETICI/OPIOIDI

 

Doziranje metadona za

Metadon AUC 0,40 (0,31 – 0,51)

Bolesnici na metadonskoj terapiji

pojedinog bolesnika

Metadon Cmin NO

održavanja, a koji započinju terapiju

 

Metadon Cmax 0,58 (0,50 – 0,67)

Viramuneom treba pratiti radi

 

 

znakova apstinencije te sukladno

 

 

tome prilagoditi dozu metadona.

 

 

 

BILJNI PRIPRAVCI

 

 

Gospina trava

Razina nevirapina u serumu može se

Biljni pripravci koji sadrže gospinu

 

sniziti uz istodobnu primjenu biljnih

travu i Viramune ne smiju se

 

pripravka gospine trave (Hypericum

primjenjivati istodobno (vidjeti dio

 

perforatum) zbog indukcijskog učinka

4.3). Ako bolesnik već uzima

 

lijeka gospine trave na metabolizirajuće

gospinu travu, valja provjeriti

 

enzime i/ili transportne proteine.

koncentracije nevirapina i ako je

 

 

moguće broj virusnih razina te

 

 

prekinuti primjenu gospine trave.

 

 

Nakon prekida uzimanja gospine

 

 

trave razine nevirapina mogu se

 

 

povisiti pa može biti potrebna

 

 

prilagodbe doze Viramunea.

 

 

Inducirajući učinak se može održati

 

 

najmanje 2 tjedna nakon prekida

 

 

liječenja gospinom travom.

 

 

 

Ostale informacije:

 

 

Metaboliti nevirapina: Ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre pokazale su da dapson, rifabutin, rifampicin i trimetroprim/sulfametoksazol nisu utjecali na stvaranje hidroksiliranih metabolita nevirapina, dok su ketokonazol i eritromicin značajno inhibirali njihovo stvaranje.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena

U žena reproduktivne dobi oralni kontraceptivi ne smiju se primjenjivati kao jedina metoda kontrole začeća jer nevirapin može sniziti koncentracije tih lijekova u plazmi (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Trudnoća

Trenutno dostupni podaci o primjeni nevirapina u trudnica ne ukazuju na potencijal za uzrokovanje malformacija ili fetalnu/neonatalnu toksičnost. Do danas nisu dostupni drugi relevantni epidemiološki podaci. Reproduktivna ispitivanja na gravidnim ženkama štakora i kunića nisu ukazala na teratogeni potencijal (vidi dio 5.3). Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja trudnica. Stoga je nužan oprez u propisivanju Viramunea trudnicama (vidjeti dio 4.4). S obzirom da je hepatotoksičnost češća u žena s brojem CD4 stanica iznad 250 stanica/mm3 s detektabilnim HIV-1 RNK u plazmi (50 ili više kopija/mL), ova stanja moraju biti uzeta u obzir prilikom odluke o terapiji (vidjeti dio 4.4). Nema dovoljno dokaza za zaključak da je odsutnost povećanog rizika toksičnosti viđen u prethodno liječenih žena na početku primjene nevirapina, s nedektabilnim virusnim opterećenjem (manje od 50 kopija HIV-1/ml u plazmi) i s brojem CD4 stanica iznad 250 stanica/mm3 također odnosi i na trudnice. Sva randomizirana ispitivanja nevirapina eksplicitno nisu uključivala trudnice, a osim toga, trudnice su tek sporadično zastupljene i u kohortnim ispitivanjima i metaanalizama.

Dojenje

Nevirapin dobro prolazi posteljicu, a nađen je i u majčinom mlijeku.

Majkama inficiranim HIV-om ne preporučuje se dojenje kako bi se izbjegao rizik postnatalnog prijenosa HIV-a te im se preporučuje prekid dojenja ako primaju nevirapin.

Plodnost

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti kod štakora su uočeni poremećaji plodnosti.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Ne postoje specifična ispitivanja o sposobnosti upravljanja vozilima i rada na strojevima.

Međutim, bolesnike treba upozoriti da tijekom liječenja Viramuneom mogu dobiti nuspojave, kao što je umor. Stoga se preporuča oprez prilikom upravljanja vozilima i rada na strojevima. Ako bolesnik osjeti umor mora izbjegavati potencijalno opasne radnje kao što su upravljanje vozilima i rad na strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave povezane s terapijom Viramuneom u svim kliničkim studijama bile su osip, alergijske reakcije, hepatitis, abnormalni nalazi testova jetrene funkcije, mučnina, povraćanje, proljev, bol u abdomenu, umor, vrućica, glavobolja i mijalgija.

Postmarketinško iskustvo ukazuje da su najozbiljnije nuspojave Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza, teški hepatitis/zatajenje jetre i reakcija na lijek uz eozinofiliju i sistemskim simptomima poput vrućice, artralgije, mijalgije i limfadenopatije, uz visceralne poremećaje poput hepatitisa, eozinofilije, granulocitopenije i disfunkcije bubrega. Prvih 18 tjedana liječenja predstavljaju kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Prijavljeno je da sljedeće nuspojave mogu biti uzročno povezane s primjenom Viramunea. Procjena učestalosti temelji se na objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja o nuspojavama za koje se smatra da su povezane s liječenjem Viramuneom.

Učestalost nuspojava klasificirana je prema sljedećim definicijama: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko

(<1/10 000).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često

granulocitopenija

Manje često

anemija

Poremećaji imunološkog sustava

Često

preosjetljivost (uključujući anafilaktičku reakciju, angioedem, urtikariju)

Manje često

anafilaktička reakcija

Rijetko

reakcija na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome

Poremećaji živčanog sustava

Često

glavobolja

Poremećaji probavnog sustava

Često

mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, proljev

Poremećaji jetre i žuči

Često

hepatitis (uključujući tešku i po život opasnu hepatotoksičnost) (1,9%)

Manje često

žutica

Rijetko

fulminantni hepatitis (koji može biti fatalan)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često

osip (12,5%)

Manje često

Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza (koji mogu biti

 

fatalni) (0,2%), angioedem, urtikarija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Manje često

artralgija, mijalgija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često

vrućica, umor

Pretrage

 

Često

abnormalni testovi jetrene funkcije (povišena alanin-aminotransferaza, povišene

 

transaminaze; povišena aspartat-aminotransferaza; povišena gama-

 

glutamiltransferaza; povišeni jetreni enzimi; hipertransaminazemija)

Manje često

snižene vrijednosti fosfora u krvi, povišeni krvni tlak

Opis odabranih nuspojava

U ispitivanju 1100.1090 iz kojeg potječe većina prijavljenih nuspojava (n=28), bolesnici na placebu imali su višu incidenciju događaja granulocitopenije (3,3%) nego bolesnici na nevirapinu (2,5%).

Anafilaktičke reakcije identificirane su u postmarketinškom praćenju, ali nisu opažene u randomiziranim, kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Učestalost je procijenjena iz statističkih proračuna baziranih na ukupnom broju bolesnika izloženih nevirapinu u randomiziranim, kontroliranim kliničkim ispitivanjima (n=2718).

Snižene vrijednosti fosfora u krvi i povišeni krvni tlak opaženi su u u kliničkim ispitivanjima uz istodobnu primjenu tenofovira/emtricitabina.

Metabolički parametri

Tijekom antiretrovirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4)

Sljedeće nuspojave također su prijavljene u kombinaciji primjene nevirapina s drugim antiretrovirusnim lijekovima: pankreatitis, periferna neuropatija i trombocitopenija. Ove nuspojave su obično povezane s drugim antiretrovirusnim lijekovima te se mogu očekivati kada se nevirapin primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima; međutim, nije izgledna povezanost ovih nuspojava s liječenjem nevirapinom. Rijetko su prijavljeni slučajevi sindroma hepato-renalnog zatajenja.

U bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka kombinirane antiretrovirusne terapije (CART), može doći do pojave upalne reakcije do asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Također su prijavljeni autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest); međutim, vrijeme do nastupa događaja varira te može proći više mjeseci od početka liječenja do njihove pojave (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s poznatim rizičnim faktorima, uznapredovalom HIV-bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Učestalost ove nuspojave nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Koža i potkožna tkiva

Najčešća klinička toksičnost nevirapina je osip, a osip koji se pripisuje Viramuneu uz kombiniranu terapiju u kontroliranim ispitivanjima događa se kod bolesnika 12,5 %.

Osipi su obično blage do umjerene makulopapularno eritematozno izbijanje kožnih promjena, s ili bez

svrbeža, na trupu, licu i ekstremitetima. Prijavljeni su slučajevi preosjetljivosti (anafilaktička reakcija, angioedem i urtikarija). Osip se pojavljuje samostalno ili u sklopu reakcije na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome, poput, vrućice, artralgije, mijalgije i limpadenopatije, te visceralne poremećaje, poput hepatitisa, eozinofilije, granulocitopenije i disfunkcije bubrega.

Teške i po život opasne kožne reakcije dogodile su se u bolesnika liječenih nevirapinom, uključujući Stevens Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN). Prijavljeni su smrtni ishodi slučajeva SJS-a, TEN-a i reakcije na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome. Većina teških osipa dogodila se unutar prvih 6 tjedana liječenja i pojedini slučajevi su zahtijevali hospitalizaciju, a jedan bolesnik je bio podvrgnut kirurškoj intervenciji (vidjeti dio 4.4).

Jetra i žuč

Najčešći opaženi poremećaji laboratorijskih testova su povišene vrijednosti pokazatelja jetrene funkcije, uključujući ALT, AST, GGT, ukupni bilirubin i alkalnu fosfatazu. Najčešća su bila asimptomatska povišenja razina GGT-a. Prijavljeni su slučajevi žutice. Prijavljeni su i slučajevi hepatitisa (teška i po život opasna hepatotoksičnost, uključujući fulminantni hepatitis sa smrtnim ishodom) u bolesnika liječenih nevirapinom. Najbolji prediktor teškog jetrenog poremećaja jesu povišene vrijednosti pokazatelja jetrene funkcije na početku liječenja. Prvih 18 tjedana liječenja je kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Na temelju iskustva kliničkog ispitivanja s 361 pedijatrijskim bolesnikom, od kojih je većina primala kombinirano liječenje sa zidovudinom i/ili didanozinom, najčešće prijavljene nuspojave povezane s nevirapinom bile su slične onima opaženih u odraslih osoba. Granulocitopenija je bila češće opažena u djece. U otvorenom kliničkom ispitivanju (ACTG 180) granulocitopenija povezana s lijekom opažena je u 5/37 (13,5%) bolesnika. U ACTG-u 245, dvostruko-slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, učestalost teške granulocitopenije povezane s lijekom bila je 5/305 (1,6%). U ovoj skupini prijavljeni su izolirani slučajevi Stevens Johnsonovog sindroma ili sindroma prijelaza Stevens-Johnsonovog sindroma u toksičnu epidermalnu nekrolizu.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nije poznat antidot pri predoziranju nevirapinom. Prijavljeni su slučajevi predoziranja Viramuneom dozama koje variraju od 800 do 6000 mg na dan do 15 dana. Bolesnici su dobili edeme, erythema nodosum, umor, vrućicu, glavobolju, nesanicu, mučninu, plućne infiltrate, osip, vrtoglavicu, povraćanje, povišenje transaminaza i smanjenje težine. Svi ovi učinci povukli su se nakon prekida terapije nevirapinom.

Pedijatrijska populacija

Prijavljen je jedan slučaj teškog slučajnog predoziranja novorođenčeta. Unešena doza bila je 40 puta viša od preporučene doze od 2 mg/kg/dan. Opažene su blaga izolirana neutropenija i hiperlaktatemija, koje su spontano nestale unutar jednog tjedna bez kliničkih komplikacija. Nakon jedne godine, razvoj djeteta ostao je normalan.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze, ATK oznaka J05AG01.

Mehanizam djelovanja

Nevirapin je NNRTI HIV-a-1. Nevirapin je nekompetitivan inhibitor HIV-1 reverzne transkriptaze, ali nema biološki značajan inhibitorni učinak na HIV-2 reverznu transkriptazu ili na eukariotske DNK- polimeraze , , , ili .

Antivirusna aktivnost in vitro

Nevirapin ima medijan EC50 vrijednosti (koncentracija koja postiže 50% inhibicije) od 63 nM protiv HIV-1 niza izolata skupine M podtipova A, B, C, D, F, G, i H te cirkulirajućih rekombinantnih oblika CRF01_AE, CRF02_AG i CRF12_BF koja se replicira u kulturi ljudskih embrionalnih bubrežnih stanica 293. U skupini od 2923 kliničkih izolata u kojima je dominirao podtip B HIV-1, srednja vrijednost EC50 bila je 90 nM. Slične vrijednosti EC50 dobivene su i kada je antivirusna aktivnost nevirapina mjerena u mononuklearnim stanicama iz periferne krvi, makrofagima iz monocita ili limfoblastoidnoj staničnoj liniji. U staničnim kulturama protiv skupine O HIV-izolata ili HIV-2 izolata nevirapin nije imao antivirusnu aktivnost.

In vitro, nevirapin u kombinaciji s efavirenzom pokazuje snažni antagonizam anti-HIV-1-aktivnosti (vidjeti dio 4.5) te s inhibitorom proteaza ritonavirom ili inhibitorom fuzije enfurvitidom rezultira aditivnim do antagonističkim učinkom. Kombinacije nevirapina s inhibitorima proteaze, amprenavirom, atazanavirom, indinavirom, lopinavirom, sakvinavirom i tipranavirom te s NRTI-ima, abakavirom, didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom, tenofovirom i zidovudinom rezultiraju aditivnim do sinergističkom antivirusnom aktivnošću. Lijekovi protiv hepatitisa B, adefovir i hepatitisa C, ribavirin, in vitro antagoniziraju anti-HIV-1 aktivnost nevirapina.

Rezistencija

Izolati HIV-a-1 sa smanjenom osjetljivošću (100–250 puta) na nevirapin uočeni su u staničnim kulturama. Genotipska analiza pokazala je mutacije u HIV-1-RT genu Y181C i/ili V106A ovisno o virusnom soju i staničnoj liniji. Vrijeme do pojave otpornosti nevirapina u staničnoj kulturi nije se promijenilo kada se selekcija sojeva temeljila na kombinaciji nevirapina i nekoliko drugih NNRTI-a.

Genotipska analiza izolata dobivenih od bolesnika prethodno neliječenih, a dobili su virološki neuspjeh (n=71) liječenja nevirapinom jednom dnevno (n=25) ili dvaput dnevno (n=46) u kombinaciji s lamivudinom i stavudinom tijekom 48 tjedana, pokazala je da su izolati iz 8/25 odnosno 23/46 bolesnika sadržavali jednu ili više od sljedećih supstitucija združenih s rezistencijom NNRTI:

Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L i M230L.

Ukrižena rezistencija

Brza pojava sojeva HIV-a s ukriženom rezistencijom na NNRTI opažena je in vitro. Nakon virološkog neuspjeha nevirapina, očekuje se ukrižena rezistencija i na delavirdin i efavirenz. Ovisno o rezultatima testova rezistencije, u takvim se slučajevima liječenje može nastaviti kombinacijom koja sadrži etravirin. Ukrižena rezistencija na nevirapin i inhibitore proteaza HIV-a, inhibitore integraza HIV-a ili inhibitore ulaska HIV-a nije vjerojatna budući da ti lijekovi djeluju na različite enzime. Također, potencijal ukrižene reaktivnosti nevirapina i NRTI je nizak budući da se ti lijekovi vežu na različita mjesta na reverznoj transkriptazi.

Klinički rezultati

Viramune je ispitivan i u liječenju prethodno neliječenih bolesnika i u liječenju bolesnika prethodno liječenih drugim anti-HIV lijekovima.

Liječenje bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni

Studija 2NN

2 NN studija dvostrukih nenukleozida je randomizirana, otvorena, multicentrična, prospektivna studija u kojoj su uspoređena dva NNRTI-a – nevirapin i efavirenz – kao monoterapija u usporedbi s njihovom kombinacijom.

1216 bolesnika prethodno neliječenih antiretrovirusnim lijekovima s HIV-1 RNK u plazmi >5000 kopija/ml primali su Viramune 400 mg jednom dnevno, Viramune 200 mg dvaput dnevno, efavirenz 600 mg jednom dnevno ili Viramune (400 mg) i efavirenz (800 mg) jednom dnevno, plus stavudin i lamivudin tijekom 48 tjedana.

Primarni ishod, terapijski neuspjeh, definiran je kao sniženje plazmatske razine HIV-1 RNK tijekom prvih 12 tjedana ili nalaza dva uzastopna mjerenja koja pokazuju više od 50 kopija/ml nakon 24 tjedana liječenja ili progresija bolesti.

Medijan dobi bio je 34 godine, a oko 64% bolesnika bili su muškarci, medijan broja CD4 stanica bio je 170 i 190 stanica po mm3 u skupini na Viramuneu dvaput dnevno i skupini na efavirenzu. Nije bilo značajnih razlika u demografiji i početnim vrijednostima između liječenih skupina.

Predodređena primarna djelotvornost liječenih skupina bila je uspoređena između Viramunea dvaput dnevno i efavirenza.

Nevirapin u režimu doziranja dva puta dnevno i režim doziranja efavirenza nisu se značajno razlikovali (p=0,091) u smislu djelotvornosti mjerene terapijskim neuspjehom ili nekom od komponenti terapijskog neuspjeha, uključujući virološki neuspjeh.

Istodobna primjena nevirapina (400 mg) i efavirenza (800 mg) bila je povezana s najvišom učestalošću kliničkih nuspojava i najvišom stopom terapijskog neuspjeha (53,1%). Kako kombinacija nevirapina i efavirenza nije imala dodatnu djelotvornost, a učestalost nuspojava bila je viša nego za svaki lijek zasebno, ova se kombinacija ne preporučuje.

Dvadeset posto bolesnika u skupini na nevirapinu dvaput dnevno i 18% bolesnika na efavirenzu imalo je najmanje jednu kliničku nuspojavu 3. ili 4. stupnja. Klinički hepatitis prijavljen kao klinička nuspojava dogodio se u 10 (2,6%) bolesnika na nevirapinu dvaput dnevno i u 2 (0,5%) bolesnika na efavirenzu. Udio bolesnika s najmanje jednim laboratorijskim nalazom povezanim s oštećenjem jetre stupnja 3 ili 4 bio je 8,3% za nevirapin primjenjen dvaput dnevno, a 4,5% za efavirenz. Među bolesnicima koji su imali laboratorijske nalaze oštećenja jetre stupnja 3 ili 4, udio onih koji su bili istodobno inficirani s virusom hepatitisa B ili C bio je 6,7% odnosno 20,0% u skupini koja je dobivala nevirapin dvaput dnevno, odnosno 5,6% i 11,1% u skupini koja je dobivala efavirenz.

Trogodišnje praćenje bolesnika u 2NN studiji

U ovoj retrospektivnoj multicentričnoj studiji uspoređena je antivirusna djelotvornost Viramunea i efavirenza u kombinaciji sa stavudinom i lamivudinom tijekom 3 godine u bolesnika koji su sudjelovali u 2NN studiji, od 49. do 144. tjedna. U studiji su sudjelovali bolesnici koji su u 48. tjednu 2NN ispitivanja, kada je ispitivanje završeno, još uvijek bili pod aktivnim praćenjem, te su nastavili liječenje u klinici uključenoj u studiju. Primarni ishodi ispitivanja (postotak bolesnika s neuspjelim liječenjem), sekundarni ishodi ispitivanja i osnovna terapija bili su slični kao i u originalnom 2NN ispitivanju.

Ispitivanje je pokazalo dugotrajan odgovor na Viramune tijekom najmanje 3 godine te je dokazana ekvivalencija, unutar granice 10% između Viramunea 200 mg dvaput dnevno i efavirenza u pogledu neuspjeha liječenja. Dva se liječenja nisu statistički razlikovala niti u primarnim (p=0,92) niti u sekundarnim ishodima ispitivanja.

Studije o liječenju bolesnika koji su prethodno bili liječeni

NEFA studija

NEFA je prospektivno, randomizirano kontrolirano ispitivanje koje je uspoređivalo opcije liječenja za bolesnike koji su s prethodnog liječenja inhibitorima proteaza prebačeni na Viramune, efavirenz ili abakavir, a pri tome su imali nedetektabilno opterećenje virusa u plazmi.

Uključeno je 460 odraslih koji su prethodno uzimali dva nukelozidna inhibitora reverzne transkriptaze i najmanje jedan inhibitor proteaza i koji su tijekom najmanje 6 prethodnih mjeseci imali razine HIV-1 RNK <200 kopija/ml te su prebačeni na Viramune (155 bolesnika), efarvirenz (156) ili abakavir (149). Primarni ishod ispitivanja bila je smrt, progresija u sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS) ili porast razina HIV1 RNK do 200 kopija ili više po ml.

Vjerojatnost postizanja primarnog ishoda nakon 12 mjeseci liječenja, procjena po Kaplan-Meieru, bila je 10% za Viramune, 6% za efavirenz i 13% za abakavir (p=0,10 prema ITT analizi).

Ukupna incidencija nuspojava bila je značajno niža (61 bolesnik, ili 41%) u skupini na abakaviru nego u skupini na nevirapinu (83 bolesnika ili 54%) ili skupini na efavirenzu (89 bolesnika ili 57%). Značajno manje bolesnika u skupini na abakaviru (9 bolesnika ili 6%) nego u skupini na nevirapinu (26 bolesnika ili 17%) ili skupini na efavirenzu (27 bolesnika ili 17%) prekinulo je uzimanje lijeka zbog nuspojava

Perinatalni prijenos

Provedena su brojna ispitivanja primjene Viramunea u smislu perinatalnog prijenosa, a najznačajnije je HIVNET 012. Ovo ispitivanje je pokazalo značajno smanjenje prijenosa uz jednokratnu dozu nevirapina (13,1 % (n=310) u skupini na Viramuneu u odnosu na 25,1% (n=308) u skupini s ultrakratkom primjenom zidovudina (p=0,00063)). Monoterapija Viramuneom je povezana s razvojem rezistencije na NNRTI. Jednokratna doza nevirapina kod majki ili djece može dovesti do smanjene djelotvornosti ako se režim liječenja HIV-a nevirapinom uvodi kasnije, u roku od 6 mjeseci ili kraćem spomenutim bolesnicima. Kombinacija drugih antiretrovirusnih lijekova s jednokratnom dozom nevirapina smanjuje pojavnost rezistencije na nevirapin. Kada su dostupni drugi antiretrovirusni lijekovi, režim liječenja s jednokratnom dozom Viramunea se mora kombinirati s dodatnim učinkovitim antiretrovirusnim lijekovima (u skladu s preporukama međunarodno priznatih smjernica).

Klinički značaj ovih podataka u europskim populacijama nije utvrđen. Nadalje, u slučaju kada se Viramune primjenjuje kao jednokratna doza radi prevencije vertikalnog prijenosa infekcije HIV-om 1, ne može se isključiti rizik od hepatotoksičnosti u majke i djeteta.

Pedijatrijska populacija

Rezultati analize studije BI 1100.1368 provedene u Južnoj Africi, potvrdili su da se doze nevirapina od 4/7 mg/kg i 150 mg/m2 dobro podnose i da su učinkovite u liječenju prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika. Znatno poboljšanje postotka CD4+ stanica opaženo je tijekom 48. tjedna u obje skupine. Također, oba režima doziranja bila su učinkovita u smanjenju virusnog opterećenja. U ovom 48-tjednom ispitivanju nisu opaženi neočekivani sigurnosni problemi.

5.2Farmakokinetička svojstva

Bioraspoloživost Viramune tableta usporedna je bioraspoloživosti oralne suspenzije, te se mogu primjenjivati naizmjenično s oralnom suspenzijom u dozama do 200 mg.

Apsorpcija: Nakon peroralne primjene nevirapin se dobro apsorbira (>90%) u zdravih dobrovoljaca i odraslih s HIV-1 infekcijom. Apsolutna bioraspoloživost u 12 zdravih odraslih osoba nakon jednokratne doze bila je 93 ± 9% (srednja vrijednost SD) za tabletu od 50 mg i 91 ± 8% za oralnu otopinu. Vršne koncentracije nevirapina u plazmi od 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 µM) postignute su 4 sata nakon jednokratne doze od 200 mg. Nakon višekratnih doza, vršne koncentracije nevirapina izgleda da povećavaju linearnost doza u rasponu od 200 do 400 mg/dan. Literaturni podaci temeljeni na 20 HIV-

om inficiranih bolesnika ukazuju na stanje dinamičke ravnoteže Cmax od 5,74 µg/ml (5,00-7,44) i Cmin od 3,73 µg/ml (3,20-5,08) te AUC od 109,0 h*μg/ml (96,0-143,5) u bolesnika koji uzimaju 200 mg nevirapina dvaput dnevno. Drugi objavljeni podaci idu u prilog ovim zaključcima. Dugotrajna djelotvornost najizglednija je u bolesnika u kojih vrijednosti nevirapina prelaze 3,5 µg/ml.

Distribucija: Nevirapin je lipofilan i u osnovi nije ioniziran pri fiziološkom pH. Nakon intravenske primjene u zdravih odraslih osoba volumen distribucije nevirapina (Vdss) bio je 1,21 ± 0,09 l/kg, ukazujući na široku distribuciju nevirapina. Nevirapin dobro prolazi placentu i nađen je u majčinom mlijeku. Nevirapin je oko 60% vezan na proteine plazme pri plazmatskim koncentracijama u rasponu 1-10 µg/ml. Koncentracije nevirapina u cerebrospinalnom likvoru ljudi (n=6) bile su 45% (± 5%) plazmatskih koncentracija; ovaj omjer otprilike je jednak frakciji koja nije vezana na proteine plazme.

Biotransformacija i eliminacija: In vivo i in vitro ispitivanja u ljudi s pripravcima humanih jetrenih mikrosoma pokazuju da se nevirapin opsežno oksidativno biotransformira posredstvom metabolizma citokroma P450 u nekoliko hidroksiliranih metabolita. In vitro ispitivanja na humanim jetrenim mikrosomima ukazuju da je oksidativni metabolizam nevirapina primarno posredovan izoenzimima iz obitelji CYP3A, iako drugi izoenzimi mogu imati sekundarnu ulogu. U studiji na osam zdravih muških dobrovoljaca koji su primali nevirapin 200 mg dvaput dnevno do stanja dinamičke ravnoteže, a zatim su primili jednokratnu dozu od 50 mg 14C-nevirapina, povrat radioaktivnosti iznosio je otprilike 91,4±10,5% Nevirapin je izlučen primarno urinom (81,3±11,1%), a tek u manjoj mjeri stolicom (10,1±1,5%). Više od 80% radioaktivnosti u urinu otpadalo je na konjugate glukuronida hidroksiliranih metabolita. Stoga, metabolizam citokroma P450, konjugacija s glukuronidom i izlučivanje glukuronidnih metabolita urinom predstavljaju primarni put biotransformacije i eliminacije nevirapina u ljudi. Samo mali dio (< 5%) radioaktivnosti u urinu (koji predstavlja <3% ukupne doze) otpada na neizmijenjeni lijek; stoga izlučivanje neizmijenjenog lijeka bubregom ima tek neznatnu ulogu u eliminaciji neizmijenjenog lijeka.

Pokazalo se da nevirapin inducira jetrene citokrom P450 metaboličke enzime. Farmakokinetička autoindukcija karakterizirana je povećanjem vidljivog oralnog klirensa nevirapina za 1,5-2 puta kako se liječenje nastavlja od jednokratne doze do doziranja od 200-400 mg/dan tijekom dva do četiri tjedna. Autoindukcija također rezultira odgovarajućim smanjenjem terminalne faze poluvijeka nevirapina u plazmi s oko 45 sati (jednokratna doza) na oko 25-30 sati nakon višestrukog doziranja 200-400 mg/dan.

Posebne populacije

Disfunkcija bubrega: U odnosu na bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina, CLcr, >80 ml/min) (n=8), bolesnici s blagom (50≤ CLcr <80ml/min), umjerenom (30 ≤ CLcr <50ml/min), teškom (CLcr <30ml/min) ili terminalnom bubrežnom disfunkcijom (dijalizirani) (n=23) nisu se razlikovali u pogledu farmakokinetike nevirapina. Međutim, u bolesnika s terminalnom bubrežnom bolešću koja zahtijeva dijalizu tijekom jednotjednog ekspozicijskog razdoblja AUC nevirapina bio je za 43,5% smanjen. Došlo je do akumulacije hidroksi metabolita nevirapina u plazmi. Rezultati ukazuju da bi nadomještanje terapije nevirapina s dodatnih 200 mg Viramunea nakon svake dijalize pomoglo uklanjanju učinka dijalize na klirens nevirapina. Inače, bolesnici s CLcr ≥20 ml/min ne zahtijevaju prilagodbu doze Viramunea.

Disfunkcija jetre: Provedeno je ispitivanje u stanju dinamičke ravnoteže u 46 bolesnika s blagom (n=17; Ishak indeks 1-2),

umjerenom (n=20; Ishak indeks 3-4),

ili teškom (n=9; Ishak indeks 5-6, Child Pugh A u 8 bolesnika, za jednoga Child Pugh indeks nije primjenjiv)

fibrozom jetre kao mjerom oštećenja jetre.

Ispitivani bolesnici dobivali su antiretrovirusnu terapiju koja je sadržavala Viramune u dozi od 200 mg dvaput dnevno u trajanju najmanje od 6 tjedana prije uzimanja uzoraka za farmakokinetičku analizu, a medijan trajanja terapije bio je 3,4 godine. U ovoj studiji, izloženost farmakokinetici višestruke doze nevirapina i pet oksidativnih metabolita nije se mijenjala.

Međutim, otpilike 15% tih bolesnika s fibrozom jetre imalo je koncentracije nevirapina na kraju dozirnog intervala iznad 9000 ng/ml (2 puta višu od uobičajenih prosječnih na kraju dozirnog intervala). Bolesnici s oštećenjem jetre trebali bi se pažljivo pratiti u svrhu dokaza toksičnih učinaka induciranih lijekom.

U farmakokinetičkim ispitivanjima nevirapina od 200 mg u jednokratnoj dozi u HIV-negativnih bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4), primijećen je značajan porast AUC nevirapina u jednog Child-Pugh B bolesnika s ascitesom, što upućuje da bolesnici s pogoršanjem jetrene funkcije i ascitesom mogu biti pod rizikom akumulacije nevirapina u sistemskoj cirkulaciji. S obzirom da nevirapin inducira svoj vlastiti metabolizam višestrukim doziranjem, ovo ispitivanje jednokratnom dozom ne može odražavati utjecaj oštećenja jetre na farmakokinetiku višestrukih doza (vidjeti dio 4.4).

Spol i starije osobe

Podaci za 1077 bolesnika (391 žena) uključenih u multinacionalnu studiju 2NN iskorišteni su za populacijsku farmakokinetsku analizu. Ukupni klirens nevirapina u žena bio je za 13,8% niži nego u muških bolesnika. Razlika se ne smatra klinički značajnom. S obzirom da ni tjelesna težina niti indeks tjelesne mase (BMI) nisu utjecali na klirens nevirapina, učinak spola ne može se objasniti veličinom tijela. Smatra se da se farmakokinetika nevirapina u odraslih osoba s HIV-1 infekcijom ne mijenja ovisno o dobi (između 19-68 godina) ili rasi (crnci, Hispanci ili bijelci). Nevirapin nije posebno ispitivan u bolesnika iznad 65 godina starosti.

Pedijatrijska populacija

Podaci o farmakokinetici nevirapina potječu iz dva velika izvora: 48-tjedno pedijatrijsko ispitivanje u Južnoj Africi (BI 1100.1368) u koje je bilo uključeno 123 HIV-1-pozitivna, antiretrovirusno prethodno neliječena bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 16 godina; i skupna analiza pet studija iz programa pedijatrijskih kliničkih ispitivanja AIDS-a (PACTG), uključujući protokole 495 bolesnika u dobi od 14 dana do 19 godina.

Farmakokinetički podaci za 33 bolesnika (dob 0,77–13,7 godina) u skupini u kojoj se intenzivno uzimalo uzorke, pokazali se da se klirens nevirapina povećava s dobi sukladno povećanju površine tijela. Doziranje 150 mg/m2 dvaput dnevno (nakon uvodna dva tjedna s dozom od 150 mg/m2 jednom dnevno) omogućilo je prosječne koncentracije na kraju dozirnog intervala u rasponu od 4 do 6 µg/ml (kako je i planirano, s obzirom na podatke od odraslih). Nadalje, opažene koncentracije nevirapina na kraju dozirnog intervala bile su usporedive među dvjema metodama.

Skupna analiza studija iz programa pedijatrijskih kliničkih ispitivanja AIDS-a (PACTG) protokoli 245, 356, 366, 377, i 403 omogućila je i procjenu pedijatrijskih bolesnika u dobi mlađoj od 3 mjeseca (n=17). Opažene koncentracije nevirapina u plazmi bile su unutar raspona opaženih u odraslih i u preostalom dijelu pedijatrijske populacije, ali su više varirale između bolesnika, pogotovo u drugom mjesecu života.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci temeljeni na konvencionalnim ispitivanjima sigurnosti, farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti nisu ukazali na posebne opasnosti za ljude osim onih opaženih u kliničkim ispitivanjima. U ispitivanjima karcinogenosti, nevirapin je inducirao tumore jetre u štakora i miševa. Ti su nalazi najvjerojatnije posljedica snažne indukcije jetrenih enzima nevirapinom, a ne zbog genotoksičnog učinka.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Pomoćne tvari

celuloza, mikrokristalična laktoza (u obliku hidrata) povidon K25

natrijev škroboglikolat silicijev dioksid, koloidni, magnezijev stearat

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Pakovanje za početak liječenja

Blisteri od polivinilklorid (PVC)/aluminijske folije (blister sa 7 tableta). Kutija sadrži 2 blistera (14 tableta).

Pakovanja za održavanje liječenja

Blisteri od polivinilklorid (PVC)/aluminijske folije (blister s 10 tableta). Kutija sadrži 6 ili 12 blistera (60 ili 120 tableta).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein, Njemačka

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/97/055/001 (60 tableta)

EU/1/97/055/003 (120 tableta)

EU/1/97/055/004 (14 tableta)

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 5. veljače 1998.

Datum posljednje obnove odobrenja: 20. prosinca 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Viramune 50 mg/5 ml oralna suspenzija

2. KVALITATIVNI I KVANTITAVNI SASTAV

Jedan ml oralne suspenzije sadrži 10 mg nevirapina (u obliku hemihidrata).

Jedna boca sadrži 2,4 g nevirapina (u obliku hemihidrata) u 240 ml Viramune oralne suspenzije.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: jedan ml oralne suspenzije sadrži 150 mg saharoze, 162 mg sorbitola, 1,8 mg metilparahidroksibenzoata i 0,24 mg propilparahidroksibenzoata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Oralna suspenzija.

Bijela do bjelkasta homogena suspenzija.

4. KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Viramune je indiciran u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje HIV-1 infekcije kod odraslih osoba, adolescenata i djece svih dobnih skupina (vidjeti dio 4.2).

Većina iskustava s Viramuneom odnosi se na kombinaciju s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NRTI-i). Odabir daljnje terapije nakon Viramunea mora se zasnivati na kliničkom iskustvu i testiranju rezistencije (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Viramune moraju primjenjivati liječnici s iskustvom u liječenju HIV-infekcija.

Doziranje

Bolesnici u dobi od 16 godina i stariji

Preporučena doza Viramunea je 20 ml (200 mg) oralne suspenzije jednom dnevno tijekom prvih 14 dana (ovo uvodno razdoblje je potrebno s obzirom da primijećeno smanjuje učestalost osipa), a nakon toga 20 ml (200 mg) oralne suspenzije dvaput dnevno, u kombinaciji s najmanje dva dodatna antiretrovirusna lijeka.

Viramune je također dostupan u obliku tableta od 200 mg za bolesnike u dobi 16 i više godina starosti, osobito adolescente koji teže 50 ili više kg ili čiji je BSA (tjelesna površina) iznad 1,25 m2.

U slučaju propuštene doze, ako je prošlo manje od 8 sati od kada je trebala biti uzeta, bolesnik treba uzeti propuštenu dozu čim je prije moguće. Ako je prošlo više od 8 sati, treba uzeti sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Na što treba paziti u doziranju

Bolesnicima kod kojih se tijekom 14-dnevnog uvodnog razdoblja uz dozu od 200 mg/dan (4 mg/kg/dan ili 150 mg/m2/dan za pedijatrijsku skupinu) pojavi osip ne smiju povećavati dozu

Viramunea dok se osip ne povuče. Izolirani se osip mora pomno pratiti (vidjeti dio 4.4). Režim doziranja od 200 mg jednom dnevno ne smije se nastaviti dulje od 28 dana, već u takvom slučaju treba odrediti alternativno liječenje zbog mogućeg rizika nedostatne izloženosti lijeku i razvoja rezistencije.

Bolesnici koji prekinu doziranje nevirapina dulje od 7 dana moraju ponovo početi s preporučenim režimom doziranja uz dvotjedno uvodno razdoblje.

Postoje toksičnosti koje zahtijevaju prekid terapije Viramuneom (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Starije osobe

Nevirapin nije posebno ispitivan u bolesnika starijih od 65 godina.

Oštećenje bubrega

Za bolesnike s bubrežnom disfunkcijom koja zahtijeva dijalizu, preporučuje se dodatna doza od 200 mg nevirapina nakon svake dijalize. Bolesnici s klirensom kreatinina 20 ml/min ne zahtijevaju prilagodbu doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Nevirapin se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C, vidjeti dio 4.3). Nije potrebna prilagodba doze bolesnicima s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Ukupna dnevna doza niti u jednog bolesnika ne smije prelaziti 400 mg. Viramune se može dozirati u pedijatrijskih bolesnika ili prema tjelesnoj površini (BSA) ili prema tjelesnoj težini kako slijedi: Prema BSA, uz pomoć Mostellerove formule, preporučena peroralna doza u pedijatrijskih bolesnika svih dobi je 150 mg/m2 jednom dnevno tijekom dva tjedna, iza čega slijedi 150 mg/m2 dvaput dnevno.

Izračun volumena Viramune oralne suspenzije (50 mg/5 ml) potrebnog za pedijatrijsko doziranje na osnovi tjelesne površine je 150 mg/m2:

 

BSA raspon (m2)

 

Volumen (ml)

 

0,08 – 0,25

 

2,5

 

 

0,25 – 0,42

 

 

 

0,42 – 0,58

 

7,5

 

 

0,58 – 0,75

 

 

 

0,75 – 0,92

 

12,5

 

 

0,92 – 1,08

 

 

 

1,08 – 1,25

 

17,5

 

 

1,25+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

visina

(cm) x težina (kg)

 

Mostellerova formula: BSA (m2) =

 

Prema težini preporučena oralna doza za pedijatrijske bolesnike do 8 godina starosti je 4 mg/kg jednom dnevno tijekom dva tjedna iza čega slijedi 7 mg/kg dvaput dnevno. Za bolesnike u dobi 8 i više godina starosti preporučena doza je 4 mg/kg jednom dnevno tijekom dva tjedna iza čega slijedi 4 mg/kg dvaput dnevno.

Izračun volumena Viramune oralne suspenzije (50 mg/5 ml) potrebnog za pedijatrijsko doziranje nakon dva tjedna uvodnog razdoblja.

Raspon težine (kg) za

Raspon težine (kg) za

Volumen (ml)

bolesnike < 8 godina na

bolesnike 8 godina na

 

osnovi tjelesne težine

osnovi tjelesne težine

 

koji primaju 7 mg/kg.

koji primaju 4 mg/kg.

 

1,79

– 5,36

3,13 – 9,38

2,5

5,36

– 8,93

9,38 – 15,63

8,93

– 12,50

15,63 – 21,88

7,5

12,50 – 16,07

21,88 – 28,12

16,07 – 19,64

28,12 – 34,37

12,5

19,64 – 23,21

34,37 – 40,62

23,21 – 26,79

40,62– 46,88

17,5

26,79+

46,88+

Svi bolesnici ispod 16 godina starosti koji primaju Viramune oralnu suspenziju moraju redovito kontrolirati tjelesnu težinu ili BSA radi ocjene potrebe za prilagođavanjem doze.

Način primjene

Važno je primijeniti cijelu izmjerenu dozu Viramune oralne suspenzije, uz pomoć priložene dozirne štrcaljke. Ako se koristi druga dozirna naprava (npr. dozirna čašica ili čajna žličica za veće doze) važno je isprati napravu kako bi se osiguralo potpuno uklanjanje ostatka oralne suspenzije. Viramune se može uzimati s hranom ili bez nje.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Ponovna primjena u bolesnika u kojih je prethodno liječenje trajno prekinuto zbog teškog osipa, osipa popraćenog općim simptomima, reakcije preosjetljivosti ili kliničkog hepatitisa zbog nevirapina.

Bolesnici s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C) ili osobe koje su u fazi prije liječenja imali AST ili ALT > 5 x gornja granica normale (GGN) sve dok se vrijednosti AST/ALT ne stabiliziraju na razini < 5 x GGN.

Ponovna primjena u bolesnika koji su već imali AST ili ALT > 5 x GGN tijekom terapije nevirapinom došlo do ponovne pojave abnormalnosti jetrene funkcije nakon ponovne primjene nevirapina (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena s biljnim pripravcima koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) zbog rizika od smanjenja koncentracija u plazmi te smanjenih kliničkih učinaka nevirapina (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Viramune se primjenjuje samo s najmanje dva druga antiretrovirusna lijeka (vidjeti dio 5.1).

Viramune se ne smije primjenjivati kao monoterapija aktivnim antiretrovirusnim lijekom, jer monoterapija bilo kojim antiretrovirusnim lijekom rezultira virusnom rezistencijom.

Prvih 18 tjedana terapije nevirapinom je kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje bolesnika kako bi se otkrila mogućnost pojava teških i po život opasnih kožnih reakcija (uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN)) i ozbiljni hepatitis/zatajenje jetre. Rizik jetrenih poremećaja i kožnih reakcija najveći je tijekom prvih 6 tjedana terapije. Međutim, rizik od jetrenih poremećaja postoji i nakon ovog razdoblja te treba nastaviti praćenje u redovitim intervalima. Žene i bolesnici s povišenim brojem CD4 (> 250/mm3 u odraslih žena i >400/mm3 u odraslih muškaraca) imaju na početku terapije nevirapinom i povišeni rizik jetrenih nuspojava ako pri tome bolesnici imaju HIV-1 RNK u plazmi – tj. koncentraciju ≥50 kopija/ml. S obzirom na slučajeve teške i po život opasne hepatotoksičnosti opažene u kontroliranim i nekontroliranim studijama, uglavnom u bolesnika s

HIV-1 virusnim opterećenjem u plazmi od 50 kopija/ml ili više, primjena nevirapina ne smije se početi u odraslih žena s brojem CD4 većim od 250 stanica/mm3 ili u odraslih muškaraca s brojem CD4 stanica većim od 400 stanica/mm3 koji imaju detektibilan HIV 1RNK u plazmi, osim ako mogući pozitivni učinci ne nadilaze rizike.

U nekim slučajevima, ozljeda jetre može napredovati unatoč prekidu liječenja. Bolesnici u kojih se razvijaju znaci ili simptomi hepatitisa, teške kožne reakcije i reakcije preosjetljivosti moraju prekinuti primjenu nevirapina i odmah potražiti liječničku pomoć. Primjena nevirapina ne smije se ponovo započeti nakon teških jetrenih i kožnih reakcija ili reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.3).

Nužno je strogo se pridržavati doze, osobito tijekom 14-dnevnog uvodnog razdoblja (vidjeti dio 4.2).

Kožne reakcije

Teške i po život opasne kožne reakcije, uključujući smrtne ishode, dogodile su se u bolesnika liječenih nevirapinom, uglavnom tijekom prvih 6 tjedana terapije. One uključuju slučajeve Stevens- Johnsonovog sindroma, toksične epidermalne nekrolize i reakcije preosjetljivosti karakterizirane osipom, općim simptomima i visceralnim poremećajima. Bolesnici moraju biti intenzivno praćeni tijekom prvih 18 tjedana liječenja. Bolesnike treba pomno pratiti u slučaju pojave izoliranog osipa. Liječenje nevirapinom mora se trajno prekinuti u bolesnika kod kojih se pojavi teški osip ili osip popraćen općim simptomima (kao što su vrućica, stvaranje mjehurića, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, bolovi u mišićima ili zglobovima ili opće loše stanje), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom ili toksičnu epidermalnu nekrolizu. Primjena nevirapina se mora trajno prekinuti u svakog bolesnika kod kojeg se pojavi reakcija preosjetljivosti (karakterizirana osipom s općim simptomima, uz visceralne poremećaje, kao što su hepatitis, eozinofilija, granulocitopenija i disfunkcija bubrega), vidjeti dio 4.4.

Primjena nevirapina u dozama višim od preporučenih može povećati učestalost i ozbiljnost kožnih reakcija, kao što su Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza.

Opažena je rabdomioliza kod bolesnika s kožnim i/ili jetrenim reakcijama povezanim s primjenom nevirapina.

Istodobna primjena prednizona (40 mg/dan prvih 14 dana primjene Viramunea) nije smanjila incidenciju osipa povezanog s nevirapinom, a može biti povezana s povećanjem incidencije i težine osipa tijekom prvih 6 tjedana terapije nevirapinom.

Prepoznati su određeni faktori rizika za razvoj ozbiljnih kožnih reakcija; oni uključuju propuste provođenja početnog doziranja od 200 mg dnevno (4 mg/kg ili 150 mg/m2 za pedijatrijsku skupinu) tijekom uvodnog razdoblja te dugog odgađanja javljanja liječniku nakon pojave početnih simptoma. Pokazalo se da su žene rizičnija skupina od muškaraca za razvoj osipa, bez obzira primaju li terapiju nevirapinom ili primaju terapiju koja ne sadrži nevirapin.

Bolesnike treba upozoriti da je osip važna manifestacija toksičnosti nevirapina. Također ih je potrebno upozoriti da odmah obavijeste liječnika o pojavi osipa te na taj način izbjegnu odgodu savjetovanja s liječnikom nakon pojave prvih simptoma. Većina osipa povezanih s nevirapinom pojavljuju se unutar prvih 6 tjedana od početka terapije. Stoga, bolesnici moraju biti pomno praćeni zbog pojave osipa tijekom tog perioda. Bolesnike također treba upozoriti da se u slučaju pojave osipa tijekom dvotjednog uvodnog razdoblja doza ne smije postupno povećavati, dok se osip ne povuče. Režim doziranja jednom dnevno od 200 mg ne smije trajati dulje od 28 dana te je tada potrebno odrediti alternativno liječenje zbog mogućeg rizika od nedostatne izloženosti lijeku i razvoja rezistencije virusa. Naročito se zahtijeva pažljivo praćenje pedijatrijskih bolesnika, osobito u prvih 18 tjedana liječenja, jer postoji manja vjerojatnost da ti bolesnici prijave kožne reakcije nego odrasli bolesnici.

Svaki bolesnik koji dobije težak osip ili osip popraćen općim simptomima kao što su vrućica, stvaranje plikova, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, bolovi u zglobovima i mišićima ili opća malaksalost mora prekinuti terapiju lijekom i odmah potražiti liječničku pomoć. U tih se bolesnika terapija nevirapinom ne smije ponovo započinjati.

Ako se u bolesnika sumnja na osip povezan nevirapinom, moraju se učiniti testovi jetrene funkcije. Bolesnici s umjerenim do teškim elevacijama (AST ili ALT >5 x GGN) moraju trajno obustaviti terapiju nevirapinom.

Ako dođe do pojave reakcije preosjetljivosti, karakterizirane osipom s općim simptomima kao što su vrućica, artralgija, mijalgija i limfadenopatija, uz visceralne poremećaje, kao što su hepatitis, eozinofilija, granulocitopenija i disfunkcija bubrega, terapija nevirapinom mora se trajno obustaviti i ne smije se ponovo uvoditi (vidjeti dio 4.3).

Jetrene reakcije

Teška i po život opasna hepatotoksičnost, uključujući fulminantni hepatitis sa smrtnim ishodom, dogodila se u bolesnika liječenih nevirapinom. Prvih 18 tjedana liječenja predstavlja kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje. Rizik od jetrenih reakcija najveći je u prvih 6 tjedana terapije. Međutim, rizik se nastavlja nakon ovog razdoblja te je potrebno nastaviti praćenje u čestim intervalima tijekom liječenja.

Rabdomioliza povezana s primjenom nevirapina opažena je u bolesnika s kožnim i/ili jetrenim reakcijama.

Povišene vrijednosti razine AST ili ALT-a ≥ 2,5 x GGN i/ili istodobna infekcija hepatitisom B i/ili C na početku antiretrovirusne terapije, povezane su s povećanim rizikom jetrenih nuspojava tijekom antiretrovirusne terapije općenito, uključujući režime koje sadrže nevirapin.

Žene i bolesnici s povišenim brojem CD4 na početku terapije nevirapinom, prethodno neliječenih, povezan je s povećanim rizikom nastanka jetrenih nuspojava. U žena je rizik simptomatskog oštećenja jetre, obično povezanog s osipom, tri puta viši nego u muškaraca (5,8% naspram 2,2%). Bolesnici obaju spolova prethodno neliječeni, a imaju detektibilnu HIV-1 RNK u plazmi i povišen broj CD4 na početku terapije nevirapinom imaju viši rizik simptomatskog oštećenja jetre uz nevirapin. U retrospektivnom pregledu uglavnom bolesnika s HIV-1 virusnim opterećenjem od 50 kopija/ml ili više u plazmi, žene s brojem CD4 >250 stanica/mm3 imaju 12 puta viši rizik simptomatskih jetrenih nuspojava u usporedbi sa ženama s brojem CD4 <250 stanica/mm3 (11,0% naspram 0,9%). Povećan rizik primijećen je u muškaraca s detektabilnom HIV-1 RNK u plazmi i brojem CD4 >400 stanica/mm3 (6,3% naspram 1,2% za muškarce s brojem CD4 <400 stanica/mm3). Ovaj povećan rizik toksičnosti koji se temelji na broju CD4 nije uočen u bolesnika s nedetektabilnim (tj. < 50 kopija/ml) virusnim opterećenjem u plazmi.

Bolesnici moraju biti obaviješteni da su jetrene reakcije važan oblik toksičnosti nevirapina, što zahtijeva pomno praćenje tijekom prvih 18 tjedana. Također moraju biti upoznati s činjenicom da, ako primijete simptome koji ukazuju na hepatitis, moraju prekinuti terapiju nevirapinom i odmah potražiti liječničku ocjenu, što uključuje i testove jetrenih funkcija.

Praćenje funkcije jetre

Klinički laboratorijski testovi, koji uključuju testove jetrene funkcije, izvode se prije početka terapije nevirapinom i u odgovarajućim intervalima tijekom terapije.

Prijavljeni su abnormalni rezultati testova jetrene funkcije uz primjenu nevirapina, a neki od njih u prvih nekoliko tjedana terapije.

Često se opisuju asimptomatska povišenja jetrenih enzima, što ne predstavlja nužno kontraindikaciju za primjenu nevirapina. Asimptomatska povišenja GGT-a nije kontraindikacija za nastavak terapije.

Jetrene testove treba ponavljati svaka dva tjedna tijekom prva 2 mjeseca liječenja, u trećem mjesecu i zatim redovito nakon toga. Praćenje jetrenih testova je potrebno ukoliko se kod bolesnika pojave znakovi ili simptomi koji ukazuju na hepatitis i/ili preosjetljivost.

Ako su AST ili ALT ≥2,5 x GGN prije ili tijekom liječenja, testovi jetre moraju se pratiti češće na redovitim liječničkim kontrolama. Nevirapin se ne smije primjenjivati na bolesnicima koji imaju AST ili ALT >5 x GGN prije početka liječenja sve dok se vrijednosti AST/ALT ne stabiliziraju na razini < 5 x GGN (vidjeti dio 4.3).

Liječnici i bolesnici moraju pažljivo pratiti pojavu prodromalnih znakova ili nalaza hepatitisa, kao što su anoreksija, mučnina, žutica, bilirubinurija, aholična stolica, hepatomegalija ili osjetljivost jetre. U slučaju pojave navedenih simptoma, bolesnike je potrebno upozoriti da odmah potraže liječničku pomoć.

Ako se AST ili ALT povise na > 5x GGN tijekom liječenja, terapija nevirapinom se mora smjesta prekinuti. Ako se AST i ALT vrate na početne vrijednosti te ako bolesnik nema kliničkih znakova ili simptoma hepatitisa, osipa, općih simptoma ili drugih nalaza koji ukazuju na disfunkciju organa, moguće je ponovo uvesti nevirapin na temelju analize svakog pojedinog slučaja, s početnom dozom od 200 mg/dan u trajanju od 14 dana, iza čega slijedi 400 mg/dan. U ovakvim slučajevima potrebno je češće praćenje jetrenih funkcija. Ako se ponovo pojave abnormalnosti u funkciji jetre, terapija nevirapinom mora se trajno prekinuti.

Ako dođe do pojave kliničkog hepatitisa karakteriziranog anoreksijom, mučninom, povraćanjem, ikterusom i poremećajima laboratorijskih nalaza (kao što su umjerene ili teške abnormalnosti u testovima jetrenih funkcija (isključujući GGT)), trajno se mora obustaviti terapija nevirapinom. Viramune se ne smije ponovo primjenjivati na bolesnicima kojima je terapija bila trajno prekinuta zbog kliničkog hepatitisa uzrokovanog nevirapinom.

Bolest jetre

Sigurnost i djelotvornost lijeka nisu utvrđene u bolesnika s već značajnim podležećim poremećajima jetre. Viramune je kontraindiciran u bolesnika s teškim jetrenim poremećajima (Child-Pugh C, vidjeti dio 4.3). Farmakokinetički rezultati ukazuju da je nužan oprez kada se nevirapin primjenjuje bolesnicima s umjerenom disfunkcijom jetre (Child-Pugh B). Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe kombiniranom antiretrovirusnom terapijom su pod povećanim rizikom od teških i potencijalno fatalnih jetrenih nuspojava. U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, molimo obratite pozornost na važne infomacije i o tim lijekovima.

Bolesnici s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost abnormalnosti jetrene funkcije tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije te moraju biti praćeni prema standardnoj praksi. Ako postoje dokazi pogoršanja bolesti jetre u ovih bolesnika, nužno je razmotriti privremen ili trajan prekid liječenja.

Ostala upozorenja

Postekspozicijska profilaksa: Teška hepatotoksičnost, uključujući zatajenje jetre koje zahtijeva transplataciju, prijavljena je u osoba koje nisu inficirane HIV-om, a koje su primale višekratne doze Viramunea u svrhu postekspozicijske profilakse (PEP), što nije odobrena indikacija primjene. Ne postoje posebne studije o primjeni Viramunea u indikaciji PEP-a, osobito u smislu trajanja liječenja, te se stoga takva primjena izričito ne preporučuje.

Kombinirana terapija nevirapinom u bolesnika inficiranih HIV-1 nije kurativna; bolesnici i dalje mogu osjećati smetnje povezane s uznapredovalom HIV-1 infekcijom, uključujući oportunističke infekcije.

Iako je dokazano da učinkovita supresija virusa antiretrovirusnim liječenjem značajno smanjuje rizik prijenosa bolesti spolnim putem, preostali rizik se ne može isključiti. Potrebno je poduzeti mjere za

sprječavanje prijenosa u skladu s nacionalnim smjernicama.

Hormonska kontracepcija, osim one koja se temelji na primjeni depo-pripravaka medroksiprogesteron- acetata, ne smije biti jedina metoda kontracepcije u žena koje uzimaju Viramune, s obzirom da nevirapin može sniziti koncentracije tih lijekova u plazmi. Iz tog razloga i radi smanjenja rizika od prijenosa HIV-a, preporučuje se barijerna kontracepcija (npr. kondomi). Nadalje, kada žene u postmenopauzi primjenjuju hormonsku nadomjesnu terapiju tijekom primjene nevirapina, potrebno je pratiti terapijski učinak.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi dane su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je odgovarajuće klinički liječiti.

U kliničkim ispitivanjima Viramune je bio povezan s porastom HDL-kolesterola i ukupnim poboljšanjem omjera ukupnog i HDL-kolesterola. Međutim, u odsustvu specifičnih ispitivanja, klinički značaj ovih nalaza nije poznat. Nadalje, nije se pokazalo da Viramune izaziva poremećaje glukoze.

Osteonekroza: Premda je etiologija osteonekroze multifaktorijalna (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su posebno u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili nakon dugotrajne izloženosti kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (tzv. CART). Bolesnici trebaju potražiti medicinski savjet ukoliko osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju.

Sindrom imunološke reaktivacije: U bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) može se pojaviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te izazvati ozbiljno kliničko stanje ili pogoršanje simptoma. Ovakve reakcije tipično su opažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci od početka CART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, opće i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii. Potrebna je ocjena svih simptoma upale, a liječenje se određuje, prema potrebi. Autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest) također su prijavljeni u uvjetima imunološke reaktivacije; međutim, vrijeme do nastupa događaja varira te može proći više mjeseci od početka liječenja do njihove pojave.

Na temelju dostupnih farmakokinetičkih podataka, ne preporučuje se istodobna primjena rifampicina i nevirapina. Nadalje, ne preporučuje se kombinacija sljedećih tvari s Viramuneom: efavirenz, ketokonazol, delavirdin, etravirin, rilpivirin, elvitegravir (u kombinaciji s kobicistatom), atazanavir (u kombinaciji s ritonavirom), boceprevir, fosamprenavir (ako se primjenjuje istovremeno uz nisku dozu ritonavira) (vidjeti dio 4.5).

Granulocitopenija se često povezuje sa zidovudinom. Stoga, bolesnici koji istodobno primaju nevirapin i zidovudin, a osobito pedijatrijski bolesnici i bolesnici koji primaju više doze zidovudina ili bolesnici sa slabom rezervom koštane srži, osobito osobe s uznapredovalom HIV-bolešću, su pod povećanim rizikom od granulocitopenije. Kod takvih bolesnika potrebno je pažljivo praćenje hematoloških parametara.

Preosjetljivost

Saharoza: Viramune oralna suspenzija sadrži 150 mg saharoze u 1 ml. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošljivosti fruktoze, malapsorpcije glukoze-galaktoze ili insuficijencijom sukraze- izomaltaze ne smiju primjenjivati ovaj lijek.

Sorbitol: Viramune oralna suspenzija sadrži 162 mg sorbitola u 1 ml. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošljivosti fruktoze ne smiju primjenjivati ovaj lijek.

Metil i propilparahidroksibenzoati: Viramune oralna suspenzija sadrži metilparahidroksibenzoat i propilparahidroksibenzoat, koji mogu izavati alergijsku reakciju (moguće odgođenu).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nevirapin je induktor CYP3A i potencijalno CYP2B6, s maksimalnom indukcijom koja se događa unutar 2-4 tjedna nakon početka terapije višestrukom dozom.

Tvari koji koriste ovaj metabolički put mogu imati smanjene koncentracije u plazmi kada se primjenjuju istodobno s nevirapinom. Pažljivo praćenje terapijske učinkovitosti lijekova koji se metaboliziraju putem P450 preporučuje se kada se uzimaju u kombinaciji s nevirapinom.

Na apsorpciju nevirapina ne utječu hrana, antacidi, ili lijekovi koji su formulirani s alkalnim puferima.

Podaci o interakcijama prikazani su, ako su dostupni, kao geometrijska srednja vrijednost s 90%-tnim intervalom pouzdanosti (90% CI), NO = Nije određeno, ↑ = Povećano, ↓ = Smanjeno, = Bez učinka

Lijekovi prema

Interakcije

Preporuke s obzirom na

terapijskim

 

istodobnu primjenu

područjima

 

 

ANTIMIKROBNI LIJEKOVI

 

ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI

 

NRTI-i

 

 

Didanozin

Didanozin AUC 1,08 (0,92-1,27)

Didanozin i Viramune mogu se

100-150 mg 2x/dan

Didanozin Cmin NO

istodobno primjenjivati bez

 

Didanozin Cmax 0,98 (0,79-1,21)

prilagodbe doze.

 

 

 

Emtricitabin

Emtricitabin nije inhibitor CYP 450

Viramune i emtricitabin se mogu

 

enzima u ljudi.

istodobno primjenjivati bez

 

 

prilagodbe doze.

Abakavir

Abakavir nije inhibirao izoforme

Viramune i abakavir se mogu

 

citokroma P450 u mikrosomima

istodobno primjenjivati bez

 

ljudske jetre.

prilagodbe doze.

Lamivudin

Bez promjena vidljivog klirensa i

Lamivudin i Viramune se mogu

150 mg 2x/dan

volumena distribucije lamivudina što

istodobno primjenjivati bez

 

ukazuje na odsustvo indukcijskog

prilagodbe doze.

 

učinka nevirapina na klirens

 

 

lamivudina.

 

 

 

 

Stavudin

Stavudin AUC 0,96 (0,89-1,03)

Stavudin i Viramune mogu se

30/40 mg 2x/dan

Stavudin Cmin NO

istodobno primjenjivati bez

 

Stavudin Cmax 0,94 (0,86-1,03)

prilagodbe doze.

 

Nevirapin: u usporedbi s povijesnom

 

 

kontrolom, razine su nepromijenjene.

 

 

 

 

Tenofovir

Razine tenofovira u plazmi ostaju

Tenofovir i Viramune mogu se

300 mg 1x/svaki dan

nepromijenjene kada se primjenjuje

istodobno primjenjivati bez

 

istodobno s nevirapinom.

prilagodbe doze.

 

Razine nevirapina u plazmi nisu bile

 

 

promijenjene istodobnom primjenom

 

 

tenofovira.

 

 

 

 

Zidovudin

Zidovudin AUC 0,72 (0,60-0,96)

Zidovudin i Viramune mogu se

100-200 mg 3x/dan

Zidovudin Cmin NO

istodobno primjenjivati bez

 

Zidovudin Cmax 0,70 (0,49-1,04)

prilagodbe doze.

 

Nevirapin: zidovudin nije imao učinke

Granulocitopenija se često povezuje

 

na farmakokinetiku nevirapina.

sa zidovudinom. Stoga, bolesnici

 

 

koji istodobno primaju nevirapin i

 

 

zidovudine te posebno pedijatrijski

 

 

bolesnici i bolesnici koji primaju

 

 

više doze zidovudina ili bolesnici sa

 

 

slabom rezervom koštane srži,

 

 

osobito osobe s uznapredovalom

 

 

HIV bolešću, su pod povećanim

 

 

rizikom od granulocitopenije. Kod

 

 

tih bolesnika nužno je pažljivo

 

 

praćenje hematoloških parametara.

 

 

 

NNRTI-i

 

 

Efavirenz

Efavirenz AUC 0,72 (0,66-0,86)

Ne preporučuje se istodobna

600 mg 1xsvaki dan

Efavirenz Cmin 0,68 (0,65-0,81)

primjena efavirenza i Viramunea

 

Efavirenz Cmax 0,88 (0,77-1,01)

(vidjeti dio 4.4) zbog dodatne

 

 

toksičnosti i izostanka koristi u

 

 

smislu djelotvornosti u odnosu na

 

 

sam NNRTI (za rezultate 2 NN

 

 

ispitivanja, vidjeti dio 5.1).

 

 

 

Delavirdin

Interakcije nisu ispitivane.

Istodobna primjena Viramunea s

 

 

NNRTI-ima se ne preporučuje

 

 

(vidjeti dio 4.4).

 

 

 

Etravirin

Istodobna primjena etravirina s

Istodobna primjena Viramunea s

 

nevirapinom može izazvati značajno

NNRTI-ima se ne preporučuje

 

smanjenje koncentracija etravirina u

(vidjeti dio 4.4).

 

plazmi i gubitak terapijskog učinka

 

 

etravirina.

 

 

 

 

Rilpivirin

Interakcije nisu ispitivane.

Istodobna primjena Viramunea s

 

 

NNRTI-ima se ne preporučuje

 

 

(vidjeti dio 4.4).

 

 

 

Inhibitori proteaza

 

 

Atazanavir/ritonavir

Atazanavir/r 300/100mg:

Ne preporučuje se istodobna

300/100 mg 1x/dan

Atazanavir/r AUC 0,58 (0,48-0,71)

primjena atazanavir/ritonavira i

400/100 mg 1x/dan

Atazanavir/r Cmin 0,28 (0,20-0,40)

Viramunea (vidjeti dio 4.4).

 

Atazanavir/r Cmax 0,72 (0,60-0,86)

 

 

Atazanavir/r 400/100mg:

 

 

Atazanavir/r AUC 0,81 (0,65-1,02)

 

 

Atazanavir/r Cmin 0,41 (0,27-0,60)

 

 

Atazanavir/r Cmax 1,02 (0,85–1,24)

 

 

(u usporedbi s 300/100 mg bez

 

 

nevirapina)

 

 

Nevirapin AUC 1,25 (1,17-1,34)

 

 

Nevirapin Cmin 1,32 (1,22–1,43)

 

 

Nevirapin Cmax 1,17 (1,09-1,25)

 

 

 

 

Darunavir/ritonavir

Darunavir AUC 1,24 (0,97-1,57)

Darunavir i Viramune mogu se

400/100 mg 2x/dan

Darunavir Cmin 1,02 (0,79-1,32)

istodobno primjenjivati bez

 

Darunavir Cmax 1,40 (1,14-1,73)

prilagodbe doze.

 

Nevirapin AUC 1,27 (1,12-1,44)

 

 

Nevirapin Cmin 1,47 (1,20-1,82)

 

 

Nevirapin Cmax 1,18 (1,02-1,37)

 

 

 

 

Fosamprenavir

Amprenavir AUC 0,67 (0,55-0,80)

Ne preporučuje se istodobna

1400 mg 2x/dan

Amprenavir Cmin 0,65 (0,49-0,85)

primjena fosamprenavira i

 

Amprenavir Cmax 0,75 (0,63-0,89)

Viramunea, ako se fosamprenavir ne

 

 

primjenjuje u kombinaciji istodobno

 

Nevirapin AUC 1,29 (1,19-1,40)

s ritonavirom (vidjeti dio 4.4).

 

Nevirapin Cmin 1,34 (1,21-1,49)

 

 

Nevirapin Cmax 1,25 (1,14-1,37)

 

 

 

 

Fosamprenavir/ritonavir

Amprenavir AUC 0,89 (0,77-1,03)

Fosamprenavir/ritonavir i Viramune

700/100 mg 2x/dan

Amprenavir Cmin 0,81 (0,69-0,96)

mogu se primjenjivati istodobno bez

 

Amprenavir Cmax 0,97 (0,85-1,10)

prilagodbe doze.

 

Nevirapin AUC 1,14 (1,05-1,24)

 

 

Nevirapin Cmin 1,22 (1,10-1,35)

 

 

Nevirapin Cmax 1,13 (1,03-1,24)

 

 

 

 

Lopinavir/ritonavir

Odrasli bolesnici:

Povišenje doze lopinavir/ritonavira

(kapsule) 400/100 mg

Lopinavir AUC 0,73 (0,53-0,98)

na 533/133 mg (4 kapsule) ili

2x/dan

Lopinavir Cmin 0,54 (0,28-0,74)

500/125 mg (5 tableta s 100/25 mg

 

Lopinavir Cmax 0,81 (0,62-0,95)

svaka) dvaput dnevno s hranom

 

 

preporučuje se u kombinaciji s

 

 

Viramuneom. Prilagodba doze

 

 

Viramunea nije potrebna pri

 

 

istodobnoj primjeni s lopinavirom.

 

 

 

Lopinavir/ritonavir

Pedijatrijski bolesnici:

Za djecu, povišenje doze

(oralna otopina) 300/75

Lopinavir AUC 0,78 (0,56-1,09)

lopinavir/ritonavira na 300/75

mg/m2 2x/dan

Lopinavir Cmin 0,45 (0,25-0,82)

mg/m2 dvaput dnevno s hranom

 

Lopinavir Cmax 0,86 (0,64-1,16)

treba razmotriti kada se primjenjuje

 

 

u kombinaciji s Viramuneom

 

 

osobito za bolesnike u kojih se

 

 

sumnja na smanjenu podložnost na

 

 

lopinavir/ritonavir.

 

 

 

Ritonavir

Ritonavir AUC 0,92 (0,79-1,07)

Ritonavir i Viramune mogu se

600 mg 2x/dan

Ritonavir Cmin 0,93 (0,76-1,14)

istodobno primjenjivati bez

 

Ritonavir Cmax 0,93 (0,78-1,07)

prilagodbe doze.

 

Nevirapin: Istodobne primjena

 

 

ritonavira ne vodi do klinički značajne

 

 

promjene u razinama nevirapina u

 

 

plazmi.

 

Sakvinavir/ritonavir

Ograničeni podaci dostupni za meke

Sakvinavir/ritonavir i Viramune

 

želatinaste kapsule sakvinavira

mogu se istodobno primjenjivati bez

 

pojačane ritonavirom ne ukazuju na

prilagodbe doze.

 

klinički značajnu interakciju između

 

 

sakvinavira pojačanog ritonavirom i

 

 

nevirapinom

 

 

 

 

Tipranavir/ritonavir

Nisu provedena specifična interakcijska

Tipranavir i Viramune mogu se

500/200 mg 2x/dan

ispitivanja.

istodobno primjenjivati bez

 

Ograničeni podaci dostupni iz

prilagodbe doze.

 

ispitivanja faze IIA na bolesnicima

 

 

inficiranih HIV-om pokazali su klinički

 

 

beznačajno 20%-tno smanjenje Cmin

 

 

tipranavira.

 

 

 

 

INHIBITORI ULAZA

 

 

Enfuvirtid

Zbog metaboličkog puta ne očekuju se

Enfuvirtid i Viramune mogu se

 

klinički značajne farmakokinetičke

istodobno primjenjivati bez

 

interakcije između enfuvirtida i

prilagodbe doze.

 

nevirapina.

 

 

 

 

Maravirok

Maravirok AUC 1,01 (0,6 -1,55)

Maravirok i Viramune mogu se

300 mg 1x/dan

Maravirok Cmin NO

istodobno primjenjivati bez

 

Maravirok Cmax 1,54 (0,94-2,52)

prilagodbe doze.

 

u usporedbi s povijesnom kontrolom

 

 

Koncentracije nevirapina nisu mjerene,

 

 

ne očekuje se učinak.

 

 

 

 

INHIBITORI INTEGRAZE

 

Elvitegravir/kobicistat

Interakcije nisu ispitivane. Kobicistat,

Istodobna primjena Viramunea s

 

inhibitor citokroma P450 3A, značajno

elvitegravirom u kombinaciji s

 

inhibira jetrene enzime kao i druge

kobicistatom se ne preporučuje

 

metaboličke puteve. Stoga bi istodobna

(vidjeti dio 4.4).

 

primjena vjerojatno rezultirala

 

 

promijenjenim vrijednostima

 

 

kobicistata i Viramunea u plazmi.

 

Raltegravir

Nisu dostupni klinički podaci. Zbog

Raltegravir i Viramune mogu se

400 mg 2x/dan

metaboličkog puta raltegravira ne

istodobno primjenjivati bez

 

očekuju se interakcije.

prilagodbe doze.

 

 

 

ANTIBIOTICI

 

 

Klaritromicin

Klaritromicin AUC 0,69 (0,62-0,76)

Izloženost klaritromicinu bila je

500 mg 2x/dan

Klaritromicin Cmin 0,44 (0,30-0,64)

značajno smanjena, a izloženost 14-

 

Klaritromicin Cmax 0,77 (0,69-0,86)

OH metabolitu povećana. S obzirom

 

 

da aktivni metabolit klaritromicina

 

 

ima smanjenu aktivnost protiv

 

Metabolit 14-OH klaritromicin AUC

Mycobacterium avium-

 

1,42 (1,16-1,73)

intracellulare complex, ukupna

 

Metabolit 14-OH klaritromicin Cmin

aktivnost protiv patogena se može

 

0 (0,68-1,49)

promijeniti. Potrebno je razmotriti

 

Metabolit 14-OH klaritromicin Cmax

alternative klaritromicinu, kao što je

 

azitromicin. Preporučuje se pomno

 

1,47 (1,21-1,80)

 

praćenje funkcije jetre.

 

 

 

Nevirapin AUC 1,26

 

 

Nevirapin Cmin 1,28

 

 

Nevirapin Cmax 1,24

 

 

u usporedbi s povijesnom kontrolom.

 

 

 

 

Rifabutin

Rifabutin AUC 1,17 (0,98-1,40)

Bez značajnog učinka na rifabutin i

150 ili 300 mg 1x/dan

Rifabutin Cmin 1,07 (0,84-1,37)

srednje vrijednosti PK parametra

 

Rifabutin Cmax 1,28 (1,09-1,51)

Viramunea. Rifabutin i Viramune

 

 

mogu se istodobno primjenjivati bez

 

Metabolit 25-O-dezacetilrifabutin

prilagodbe doze. Međutim, zbog

 

AUC 1,24 (0,84-1,84)

velike interindividualne

 

Metabolit 25-O-dezacetilrifabutin

varijabilnosti neki bolesnici imaju

 

Cmin 1,22 (0,86-1,74)

veliko povećanje izlaganja rifibutinu

 

Metabolit 25-O-dezacetilrifabutin

pa rizik toksičnosti rifabutina može

 

biti povećan. Stoga je nužan oprez

 

Cmax 1,29 (0,98-1,68)

 

pri istodobnoj primjeni.

 

 

 

Prijavljeno je klinički beznačajno

 

 

povećanje vidljivog klirensa nevirapina

 

 

za 9% u usporedbi s povijesnom

 

 

kontrolom.

 

 

 

 

Rifampicin

Rifampicin AUC 1,11 (0,96-1,28)

Ne preporučuje se istodobna

600 mg 1x/ dan

Rifampicin Cmin NO

primjena rifampicina i Viramunea

 

Rifampicin Cmax 1,06 (0,91-1,22)

(vidjeti dio 4.4). Liječnici koji

 

 

trebaju liječiti bolesnike istodobno

 

Nevirapin AUC 0,42

inficiranih tuberkulozom koji se

 

Nevirapin Cmin 0,32

liječe Viramuneom mogu, umjesto

 

Nevirapin Cmax 0,50

toga, razmotriti istodobnu primjenu

 

u usporedbi s povijesnom kontrolom.

rifabutina.

 

 

 

 

 

ANTIFUNGICI

 

 

Flukonazol

Flukonazol AUC 0,94 (0,88-1,01)

Zbog rizika od povećanog izlaganja

200 mg 1x/dan

Flukonazol Cmin 0,93 (0,86-1,01)

Viramuneu, nužan je oprez ako se

 

Flukonazol Cmax 0,92 (0,85-0,99)

lijekovi primjenjuju istodobno, a

 

 

bolesnici se moraju pomno pratiti.

 

Nevirapin: izloženost 100% u

 

 

usporedbi s povijesnim podacima kada

 

 

je nevirapin primjenjivan sam.

 

 

 

 

Itrakonazol

Itrakonazol AUC 0,39

Povišenje doze itrakonazola mora se

200 mg 1x/ dan

Itrakonazol Cmin 0,13

razmotriti kada se istodobno

 

Itrakonazol Cmax 0,62

primjenjuju ova dva lijeka.

 

Nevirapin: nije bilo značajne razlike u

 

 

farmakokinetičkim parametrima

 

 

nevirapina.

 

 

 

 

Ketokonazol

Ketokonazol AUC 0,28 (0,20-0,40)

Ne preporučuje se istodobna

400 mg 1x/ dan

Ketokonazol Cmin NO

primjena ketokonazola i Viramunea

 

Ketokonazol Cmax 0,56 (0,42-0,73)

(vidjeti dio 4.4).

 

Nevirapin: razine u plazmi 1,15-1,28

 

 

u usporedbi s povijesnom kontrolom

 

 

 

 

ANTIVIRUSNI LIJEKOVI ZA LIJEČENJE KRONIČNOG HEPATITISA B IC

Adefovir

Rezultati in vitro ispitivanja pokazali su

Adefovir i Viramune se mogu

 

slab antagonizam nevirapina s

istodobno primjenjivati bez

 

adefovirom (vidjeti dio 5.1), što nije

prilagodbe doze.

 

povrđeno kliničkim ispitivanjima te se

 

 

ne očekuje smanjena djelotvornost.

 

 

Adefovir nije utjecao na neku od čestih

 

 

CYP izoformi za koje se zna da su

 

 

uključene u metabolizam lijeka u ljudi

 

 

te se izlučuje renalnim putem. Ne

 

 

očekuju se klinički značajne interakcije

 

 

između lijekova.

 

 

 

 

Boceprevir

Boceprevir se djelomično metabolizira

Ne preporučuje se istodobna

 

putem CYP3A4/5. Istodobna primjena

primjena boceprevira i Viramunea

 

boceprevira s lijekovima koji induciraju

(vidjeti dio 4.4).

 

ili inhibiraju CYP3A4/5 može povećati

 

 

ili smanjiti izloženost. Najniže

 

 

koncentracije boceprevira u plazmi bile

 

 

su smanjenje prilikom primjene s

 

 

NNRTI-om sa sličnim metaboličkim

 

 

putem kao nevirapin. Klinički ishod

 

 

ovog primijećenog smanjenja najnižih

 

 

koncentracija boceprevira nije direktno

 

 

ocjenjivan.

 

 

 

 

Entekavir

Entekavir nije supstrat, induktor ili

Entekavir i Viramune se mogu

 

inhibitor enzima citokroma P450

istodobno primjenjivati bez

 

(CYP450). Zbog metaboličkog puta

prilagodbe doze.

 

entekavira, ne očekuju se klinički

 

 

značajne interakcije među lijekovima.

 

 

 

 

Interferoni (pegilirani

Interferoni nemaju poznat učinak na

Interferoni i Viramune se mogu

interferoni alfa 2a i alfa

CYP 3A4 ili 2B6. Ne očekuju se

istodobno primjenjivati bez

2b)

klinički značajne interakcije među

prilagodbe doze.

 

lijekovima.

 

 

 

 

Ribavirin

Rezultati in vitro ispitivanja su pokazali

Ribavirin i Viramune se mogu

 

slab antagonizam nevirapina s

istodobno primjenjivati bez

 

ribavirinom (vidjeti dio 5.1), što nije

prilagodbe doze.

 

potvrđeno kliničkim ispitivanjima te se

 

 

ne očekuje smanjena djelotvornost.

 

 

Ribavirin ne inhibira enzime citokroma

 

 

P450 i ne postoje dokazi iz ispitivanja

 

 

toksičnosti da ribavirin inducira jetrene

 

 

enzime. Ne očekuju se klinički

 

 

značajne interakcije među lijekovima.

 

 

 

 

Telaprevir

Telaprevir se metabolizira u jetri putem

Potreban je oprez u istodobnoj

 

CYP3A te je supstrat P-glikoproteina.

primjeni telaprevira s nevirapinom.

 

Drugi enzimi mogu biti uključeni u

Ako se primjenjuje istodobno s

 

metabolizam. Istodobna primjena

Viramuneom, potrebno je razmotriti

 

telaprevira i lijekova koji induciraju

prilagodbu doze telaprevira.

 

CYP3A i/ili P-gp može smanjiti

 

 

koncentracije telaprevira u plazmi. Nisu

 

 

provođena ispitivanja interakcija među

 

 

lijekovima telaprevir s nevirapinom.

 

 

Međutim, ispitivanja interakcija

 

 

telaprevira s NNRTI-om sa sličnim

 

 

metaboličkim putem nevirapinu su

 

 

pokazala smanjene vrijednosti

 

 

koncentracije oba lijeka. Rezultati DDI

 

 

ispitivanja telaprevira s efavirenzom

 

 

ukazuju na potrebu opreza u istodobnoj

 

 

primjeni telaprevira s induktorima

 

 

P450.

 

 

 

 

Telbivudin

Telbivudin nije supstrat, induktor niti

Telbivudin i Viramune se mogu

 

inhibitor enzimskog sustava citokroma

istodobno primjenjivati bez

 

P450 (CYP450). Zbog metaboličkog

prilagodbe doze.

 

puta telbivudina ne očekuju se klinički

 

 

značajne interakcije među lijekovima.

 

 

 

 

ANTACIDI

 

 

Cimetidin

Cimetidin: nije viđen značajan učinak

Cimetidin i Viramune mogu se

 

na PK-parametre cimetidina.

istodobno primjenjivati bez

 

Nevirapin Cmin 1,07

prilagodbe doze.

 

 

 

 

 

ANTITROMBOTICI

 

 

Varfarin

Interakcije između nevirapina i

Mora se osigurati pomno praćenje

 

antitrombotika varfarina su

antikoagulacijskih razina.

 

kompleksne, s potencijalom za

 

 

povećanje i za smanjenje vremena

 

 

koagulacije, kada se primjenjuju

 

 

istodobno.

 

 

 

 

KONTRACEPTIVI

 

 

Depo-

DMPA AUC

Istodobna primjena Viramunea nije

medroksiprogesteron

DMPA Cmin

promijenila učinke ovulacijske

acetat (DMPA) 150 mg

DMPA Cmax

supresije DMPA. DMPA i

svaka 3 mjeseca

 

Viramune mogu se istodobno

 

Nevirapin AUC 1,20

primjenjivati bez prilagodbe doze.

 

Nevirapin Cmax 1,20

 

 

 

 

Etinil estradiol (EE)

EE AUC 0,80 (0,67 – 0,97)

Oralni hormonski kontraceptivi ne

0,035 mg

EE Cmin NO

smiju se primjenjivati kao jedina

 

EE Cmax 0,94 (0,79 – 1,12)

metoda kontracepcije u žena koje

 

 

uzimaju Viramune (vidjeti dio 4.4).

Noretindron (NET)

NET AUC 0,81 (0,70 – 0,93)

Odgovarajuće doze hormonskih

1,0 mg 1x/ dan

NET Cmin NO

kontraceptiva (oralni ili drugi oblici

 

NET Cmax 0,84 (0,73 – 0,97)

primjene), osim DMPA, u

 

 

kombinaciji s Viramuneom nisu

 

 

utvrđene s obzirom na neškodljivost

 

 

i djelotvornost.

 

 

 

ANALGETICI/OPIOIDI

 

Doziranje metadona za

Metadon AUC 0,40 (0,31 – 0,51)

Bolesnici na metadonskoj terapiji

pojedinog bolesnika

Metadon Cmin NO

održavanja, a koji započinju terapiju

 

Metadon Cmax 0,58 (0,50 – 0,67)

Viramuneom treba pratiti radi

 

 

znakova apstinencije te sukladno

 

 

tome prilagoditi dozu metadona.

 

 

 

BILJNI PRIPRAVCI

 

 

Gospina trava

Razina nevirapina u serumu može se

Biljni pripravci koji sadrže gospinu

 

sniziti uz istodobnu primjenu biljnih

travu i Viramune ne smiju se

 

pripravka gospine trave (Hypericum

primjenjivati istodobno (vidjeti dio

 

perforatum) zbog indukcijskog učinka

4.3). Ako bolesnik već uzima

 

lijeka gospine trave na metabolizirajuće

gospinu travu, valja provjeriti

 

enzime i/ili transportne proteine.

koncentracije nevirapina i ako je

 

 

moguće broj virusnih razina te

 

 

prekinuti primjenu gospine trave.

 

 

Nakon prekida uzimanja gospine

 

 

trave razine nevirapina mogu se

 

 

povisiti pa može biti potrebna

 

 

prilagodba doze Viramunea.

 

 

Inducirajući učinak se može održati

 

 

najmanje 2 tjedna nakon prekida

 

 

liječenja gospinom travom.

 

 

 

Ostale informacije:

 

Metaboliti nevirapina: Ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre pokazale su da dapson, rifabutin, rifampicin i trimetroprim/sulfametoksazol nisu utjecali na stvaranje hidroksiliranih metabolita nevirapina, dok su ketokonazol i eritromicin značajno inhibirali stvaranje.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena

U žena reproduktivne dobi oralni kontraceptivi ne smiju se primjenjivati kao jedina metoda kontrole začeća jer nevirapin može sniziti koncentracije tih lijekova u plazmi (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Trudnoća

Trenutno dostupni podaci o primjeni nevirapina u trudnica ne ukazuju na potencijal za uzrokovanje malformacija ili fetalnu/neonatalnu toksičnost. Do danas nisu dostupni drugi relevantni epidemiološki podaci. Reproduktivna ispitivanja na gravidnim ženkama štakora i kunića nisu ukazala na teratogeni potencijal (vidjeti dio 5.3). Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja trudnica. Stoga je nužan oprez u propisivanju Viramunea trudnicama (vidjet dio 4.4). S obzirom da je hepatotoksičnost češća u žena s brojem CD4 stanica iznad 250 stanica/mm3 s detektabilnim HIV-1 RNK u plazmi (50 ili više kopija/mL), ova stanja moraju biti uzeta u obzir prilikom odluke o terapiji (vidjeti dio 4.4). Nema dovoljno dokaza za zaključak da je odsutnost povećanog rizika toksičnosti viđena u prethodno liječenih žena, na početku primjene nevirapina, s nedektabilnim virusnim opterećenjem (manje od 50 kopija HIV-1/ml u plazmi) i s brojem CD4 stanica iznad 250 stanica/mm3 također odnosi i na trudnice. Sva randomizirana ispitivanja nevirapina eksplicitno nisu uključivala trudnice, a osim toga, trudnice su tek sporadično zastupljene i u kohortnim ispitivanjima i metaanalizama.

Dojenje

Nevirapin dobro prolazi posteljicu, a nađen je i u majčinom mlijeku.

Majkama inficiranim HIV-om ne preporučuje se dojenje kako bi se izbjegao rizik postnatalnog prijenosa HIV-a te im se preporučuje prekid dojenja ako primaju nevirapin.

Plodnost

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti kod štakora su uočeni poremećaji plodnosti.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Ne postoje specifična ispitivanja o sposobnosti upravljanja vozilima i rada na strojevima.

Međutim, bolesnike treba upozoriti da tijekom liječenja Viramuneom mogu dobiti nuspojave, kao što je umor. Stoga se preporuča oprez prilikom upravljanja vozilima i rada na strojevima. Ako bolesnik osjeti umor mora izbjegavati potencijalno opasne radnje kao što su upravljanje vozilima i rad na strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave povezane s terapijom Viramuneom u svim kliničkim studijama bile su osip, alergijske reakcije, hepatitis, abnormalni nalazi testova jetrene funkcije, mučnina, povraćanje, proljev, bol u abdomenu, umor, vrućica, glavobolja i mijalgija.

Postmarketinško iskustvo ukazuje da su najozbiljnije nuspojave Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza, teški hepatitis/zatajenje jetre i reakcija na lijek uz eozinofiliju i sistemskim simptomima poput vrućice, artralgije, mijalgije i limfadenopatije, uz visceralne poremećaje poput hepatitisa, eozinofilije, granulocitopenije i disfunkcije bubrega. Prvih 18 tjedana liječenja predstavljaju kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Prijavljeno je da sljedeće nuspojave mogu biti uzročno povezane s primjenom Viramunea. Procjena učestalosti temelji se na objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja o nuspojavama za koje se smatra da su povezane s liječenjem Viramuneom.

Učestalost nuspojava klasificirana je prema sljedećim definicijama: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1 000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1 000); vrlo rijetko

(<1/10 000).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

 

Često

granulocitopenija

 

 

 

 

Manje često

anemija

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

 

 

Često

preosjetljivost (uključujući anafilaktičku reakciju, angioedem, urtikariju)

 

Manje često

anafilaktička reakcija

 

 

 

Rijetko

reakcija na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

Često

glavobolja

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

Često

mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, proljev

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

 

Često

hepatitis (uključujući tešku i po život opasnu hepatotoksičnost) (1,9%)

 

Manje često

žutica

 

 

 

 

Rijetko

fulminantni hepatitis (koji može biti fatalan)

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

Vrlo često

osip (12,5%)

 

 

 

 

Manje često

Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza (koji mogu biti

 

 

fatalni) (0,2%), angioedem, urtikarija

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

Manje često

artralgija, mijalgija

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

Često

vrućica, umor

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

Često

abnormalni testovi jetrene funkcije (povišena alanin-aminotransferaza; povišene

 

transaminaze;

povišena

aspartat-aminotransferaza;

povišena

gama-

 

glutamiltransferaza; povišeni jetreni enzimi; hipertransaminazemija)

Manje često

snižene vrijednosti fosfora u krvi, povišeni krvni tlak

Opis odabranih nuspojava

U studiji 1100.1090 iz kojeg potječe većina prijavljenih nuspojava (n=28), bolesnici na placebu imali su višu incidenciju događaja granulocitopenije (3,3%) nego belesnici na nevirapinu (2,5%).

Anafilaktičke reakcije identificirane su u postmarketinškom praćenju, ali nisu opažene u randomiziranim, kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Učestalost je procijenjena iz statističkih proračuna baziranih na ukupnom broju bolesnika izloženih nevirapinu u randomiziranim, kontroliranim kliničkim ispitivanjima (n=2 718).

Snižene vrijednosti fosfora u krvi i povišeni krvni tlak su opaženi su u u kliničkim ispitivanjima uz istodobnu primjenu tenofovira/emtricitabina.

Metabolički parametri

Tijekom antiretrovirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i razina lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Sljedeće nuspojave također su prijavljene u kombinaciji primjene nevirapina s drugim antiretrovirusnim lijekovima: pankreatitis, periferna neuropatija i trombocitopenija. Ove nuspojave su obično povezane s drugim antiretrovirusnim lijekovima te se mogu očekivati kada se nevirapin primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima; međutim, nije izgledna povezanost ovih nuspojava s liječenjem nevirapinom. Rijetko su prijavljeni slučajevi sindroma hepato-renalnog zatajenja.

U bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom vrijeme početka kombinirane antiretrovirusne terapije (CART), može doći do pojave upalne reakcije do asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije.Također su prijavljeni autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest); međutim, vrijeme do nastupa događaja varira te može proći više mjeseci od početka liječenja do njihove pojave (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s poznatim rizičnim faktorima, uznapredovalom HIV-bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Učestalost ove nuspojave nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Koža i potkožna tkiva

Najčešća klinička toksičnost nevirapina je osip, a osip koji se pripisuje Viramuneu uz kombiniranu terapiju u kontroliranim ispitivanjima događa se kod 12,5 %.

Osipi su obično blage do umjerene makulopapulamo eritematozno izbijanje kožnih promjena, s ili bez svrbeža, na trupu, licu i ekstremitetima. Prijavljeni su slučajevi preosjetljivosti (anafilaktička reakcija, angioedem i urtikarija). Osip se pojavljuje samostalno ili u sklopu reakcije na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome, poput, vrućice, artralgije, mijalgije i limpadenopatije, te visceralne poremećaje, poput hepatitisa, eozinofilije, granulocitopenije i disfunkcije bubrega.

Teške i po život opasne kožne reakcije dogodile su se u bolesnika liječenih nevirapinom, uključujući Stevens Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN). Prijavljeni su smrtni ishodi slučajeva SJS-a, TEN-a i reakcije na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome. Većina teških osipa dogodila se unutar prvih 6 tjedana liječenja i pojedini slučajevi su zahtijevali hospitalizaciju, a jedan bolesnik je bio podvrgnut kirurškoj intervenciji (vidjeti dio 4.4).

Jetra i žuč

Najčešći opaženi poremećaji laboratorijskih testova su povišene vrijednosti pokazatelja jetrene funkcije, uključujući ALT, AST, GGT, ukupni bilirubin i alkalnu fosfatazu. Najčešća su bila asimptomatska povišenja razina GGT-a. Prijavljeni su slučajevi žutice. Prijavljeni su i slučajevi

hepatitisa (teška i po život opasna hepatotoksičnost, uključujući fulminantni hepatitis sa smrtnim ishodom) u bolesnika liječenih nevirapinom. Najbolji prediktor teškog jetrenog poremećaja jesu povišene vrijednosti pokazatelja jetrene funkcije na početku liječenja. Prvih 18 tjedana liječenja je kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Na temelju iskustva kliničkog ispitivanja s 361 pedijatrijskim bolesnikom, od kojih je većina primala kombinirano liječenje sa zidovudinom i/ili didanozinom, najčešće prijavljene nuspojave povezane s nevirapinom bile su slične onima opaženih u odraslih osoba. Granulocitopenija je bila češće opažena u djece. U otvorenom kliničkom ispitivanju (ACTG 180) granulocitopenija povezana s lijekom opažena je u 5/37 (13,5%) bolesnika. U ACTG-u 245, dvostruko-slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, učestalost teške granulocitopenije povezane s lijekom bila je 5/305 (1,6%). U ovoj skupini prijavljeni su izolirani slučajevi Stevens Johnsnovog sindroma ili sindroma prijelaza Stevens-Johnsonovog sindroma u toksičnu epidermalnu nekrolizu.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nije poznat antidot pri predoziranju nevirapinom. Prijavljeni su slučajevi predoziranja Viramuneom dozama koje variraju od 800 do 6 000 mg na dan do 15 dana. Bolesnici su dobili edeme, erythema nodosum, umor, vrućicu, glavobolju, nesanicu, mučninu, plućne infiltrate, osip, vrtoglavicu, povraćanje, povišenje transaminaza i smanjenje težine. Svi ovi učinci povukli su se nakon prekida terapije nevirapinom.

Pedijatrijska populacija

Prijavljen je jedan slučaj teškog slučajnog predoziranja novorođenčeta. Unešena doza bila je 40 puta viša od preporučene doze od 2 mg/kg/dan. Opažene su blaga izolirana neutropenija i hiperlaktatemija, koje su spontano nestale unutar jednog tjedna bez kliničkih komplikacija. Nakon jedne godine, razvoj djeteta ostao je normalan.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamična svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze, ATK-oznaka J05AG01.

Mehanizam djelovanja

Nevirapin je NNRTI HIV-a-1. Nevirapin je nekompetitivan inhibitor HIV-1 reverzne transkriptaze, ali nema biološki značajan inhibitorni učinak na HIV-2 reverznu transkriptazu ili na eukariotske DNK- polimeraze , , , ili .

Antivirusna aktivnost in vitro

Nevirapin ima medijan EC50 vrijednosti (koncentracija koja postiže 50% inhibicije) od 63 nM protiv HIV-1 niza izolata skupine M podtipova A, B, C, D, F, G, i H te cirkulirajućih rekombinantnih oblika CRF01_AE, CRF02_AG i CRF12_BF koja se reciplira u kulturi ljudskih embrionalnih bubrežnih stanica 293. Slične vrijednosti EC50 dobivene su i kada je antivirusna aktivnost nevirapina mjerena u mononuklearnim stanicama iz periferne krvi, makrofagima iz monocita ili limfoblastoidnoj staničnoj liniji. U staničnim kulturama protiv skupine O HIV-izolata ili HIV-2 izolata nevirapin nije imao antivirusnu aktivnost.

In vitro, nevirapin u kombinaciji s efavirenzom pokazuje snažni antagonizam anti-HIV-1aktivnosti (vidjeti dio 4.5) te s inhibitorom proteaza ritonavirom ili inhibitorom fuzije enfurvitidom rezultira aditivnim do antagonističkim učinkom. Kombinacije nevirapina s inhibitorima proteaze, amprenavirom, atazanavirom, indinavirom, lopinavirom, sakvinavirom i tipranavirom te s NRTI-ima, abakavirom, didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom, tenofovirom i zidovudinom rezultiraju aditivnim do sinergističkom antivirusnom aktivnošću. Lijekovi protiv hepatitisa B, adefovir i hepatitisa C, ribavirin, in vitro antagoniziraju anti-HIV-1 aktivnost nevirapina.

Rezistencija

Izolati HIV-a-1 sa smanjenom osjetljivošću (100–250 puta) na nevirapin uočeni su u staničnim kulturama. Genotipska analiza pokazala je mutacije u HIV-1-RT genu Y181C i/ili V106A ovisno o virusnom soju i staničnoj liniji. Vrijeme do pojave otpornosti nevirapina u staničnoj kulturi nije se promijenilo kada se selekcija sojeva temeljila na kombinaciji nevirapina i nekoliko drugih NNRTI-a.

Genotipska analiza izolata dobivenih od bolesnika prethodno liječenih, a dobili su virološki neuspjeh (n=71) liječenja nevirapinom jednom dnevno (n=25) ili dvaput dnevno (n=46) u kombinaciji s lamivudinom i stavudinom tijekom 48 tjedana, pokazala je da su izolati iz 8/25 odnosno 23/46 bolesnika sadržavali jednu ili više od sljedećih supstitucija združenih s rezistencijom NNRTI:

Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L i M230L.

Ukrižena rezistencija

Brza pojava sojeva HIV-a s ukriženom rezistencijom na NNRTI opažena je in vitro. Nakon virološkog neuspjeha nevirapina, očekuje se ukrižena rezistencija i na delavirdin i efavirenz. Ovisno o rezultatima testova rezistencije, u takvim se slučajevima liječenje može nastaviti kombinacijom koja sadrži etravirin. Ukrižena rezistencija na nevirapin i inhibitore proteaza HIV-a, inhibitore integraza HIV-a ili inhibitore ulaska HIV-a nije vjerojatna budući da ti lijekovi djeluju na različite enzime. Također, potencijal ukrižene reaktivnosti nevirapina i NRTI je nizak budući da se ti lijekovi vežu na različita mjesta na reverznoj transkriptazi.

Klinički rezultati

Viramune je ispitivan i u liječenju prethodno neliječenih bolesnika i u liječenju bolesnika prethodno liječenih drugim anti-HIV lijekovima.

Liječenje bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni

Studija 2NN

2 NN – studija dvostrukih nenukleozida) je randomizirana, otvorena, multicentrična, prospektivna studija u kojoj su uspoređena dva NNRTI-a – nevirapin i efavirenz – kao monoterapija u usporedbi s njihovom kombinacijom.

1 216 bolesnika prethodno neliječenih antiretrovirusnim lijekovima s HIV-1 RNK u plazmi >5000 kopija/ml primali su Viramune 400 mg jednom dnevno, Viramune 200 mg dvaput dnevno, efavirenz 600 mg jednom dnevno ili Viramune (400 mg) i efavirenz (800 mg) jednom dnevno, plus stavudin i

lamivudin tijekom 48 tjedana.

Primarni ishod, terapijski neuspjeh, definiran je kao sniženje plazmatske razine HIV-1 RNK tijekom prvih 12 tjedana ili nalaza dva uzastopna mjerenja koja pokazuju više od 50 kopija/ml nakon 24 tjedana liječenja ili progresija bolesti.

Medijan dobi bio je 34 godine, a oko 64% bolesnika bili su muškarci, medijan broja CD4 stanica bio je 170 i 190 stanica po mm3 u skupini na Viramuneu dvaput dnevno i skupini na efavirenzu. Nije bilo značajnih razlika u demografiji i početnim vrijednostima između liječenih skupina.

Predodređena primarna djelotvornost liječenih skupina bila je uspoređena između Viramunea dvaput dnevno i efavirenza.

Nevirapin u režimu doziranja dva puta dnevno i režim doziranja efavirenza nisu se značajno razlikovali (p=0,091) u smislu djelotvornosti mjerene terapijskim neuspjehom ili nekom od komponenti terapijskog neuspjeha, uključujući virološki neuspjeh.

Istodobna primjena nevirapina (400 mg) i efavirenza (800 mg) bila je povezana s najvišom učestalošću kliničkih nuspojava i najvišom stopom terapijskog neuspjeha (53,1%). Kako kombinacija nevirapina i efavirenza nije imala dodatnu djelotvornost, a učestalost nuspojava bila je viša nego za svaki lijek zasebno, ova se kombinacija ne preporučuje.

Dvadeset posto bolesnika u skupini na nevirapinu dvaput dnevno i 18% bolesnika na efavirenzu imalo je najmanje jednu kliničku nuspojavu 3. ili 4. stupnja. Klinički hepatitis prijavljen kao klinička nuspojava dogodio se u 10 (2,6%) bolesnika na nevirapinu dvaput dnevno i u 2 (0,5%) bolesnika na efavirenzu. Udio bolesnika s najmanje jednim laboratorijskim nalazom povezanim s oštećenjem jetre stupnja 3 ili 4 bio je 8,3% za nevirapin primjenjen dvaput dnevno, a 4,5% za efavirenz. Među bolesnicima koji su imali laboratorijske nalaze oštećenja jetre stupnja 3 ili 4, udio onih koji su bili istodobno inficirani s virusom hepatitisa B ili C bio je 6,7% odnosno 20,0% u skupini koja je dobivala nevirapin dvaput dnevno, odnosno 5,6% i 11,1% u skupini koja je dobivala efavirenz.

Trogodišnje praćenje bolesnika u 2NN studiji

U ovoj retrospektivnoj multicentričnoj studiji uspoređena je antivirusna djelotvornost Viramunea i efavirenza u kombinaciji sa stavudinom i lamivudinom tijekom 3 godine u bolesnika koji su sudjelovali u 2NN studiji, od 49. do 144. tjedna. U studiji su sudjelovali bolesnici koji su u 48. tjednu 2NN ispitivanja, kada je ispitivanje završeno još uvijek bili na pod aktivnim praćenjem te su nastavili liječenje u klinici uključenoj u studiju. Primarni ishodi ispitivanja (postotak bolesnika s neuspjelim liječenjem), sekundarni ishodi ispitivanja i osnovna terapija bili su slični kao i u originalnom 2NN ispitivanju.

Ispitivanje je pokazalo dugotrajan odgovor na Viramune tijekom najmanje 3 godine, te je dokazana ekvivalencija, unutar granice 10% između Viramunea 200 mg dvaput dnevno i efavirenza u pogledu neuspjeha liječenja. Dva se liječenja nisu statistički razlikovala niti u primarnim (p=0,92) niti u sekundarnim ishodima ispitivanja.

Studije o liječenju bolesnika koji su prethodno bili liječeni

NEFA studija

NEFA je prospektivno, randomizirano kontrolirano ispitivanje koje je uspoređivalo opcije liječenja za bolesnike koji su s prethodnog liječenja inhibitorima proteaza prebačeni na Viramune, efavirenz ili abakavir, a pri tome su imali nedetektabilno opterećenje virusa u plazmi.

Uključeno je 460 odraslih koji su prethodno uzimali dva nukelozidna inhibitora reverzne transkriptaze i najmanje jedan inhibitor proteaza i koji su tijekom najmanje 6 prethodnih mjeseci imali razine HIV-1 RNK <200 kopija/ml te su prebačeni na Viramune (155 bolesnika), efarvirenz (156) ili abakavir (149). Primarni ishod ispitivanja bila je smrt, progresija u sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS) ili porast razina HIV1 RNK do 200 kopija ili više po ml.

Vjerojatnost postizanja primarnog ishoda nakon 12 mjeseci liječenja, procjena po Kaplan-Meieru, bila

je 10% za Viramune, 6% za efavirenz i 13% za abakavir (p=0,10 prema ITT analizi).

Ukupna incidencija nuspojava bila je značajno niža (61 bolesnik, ili 41%) u skupini na abakaviru nego u skupini na nevirapinu (83 bolesnika ili 54%) ili skupini na efavirenzu (89 bolesnika ili 57%). Značajno manje bolesnika u skupini na abakaviru (9 bolesnika ili 6%) nego u skupini na nevirapinu (26 bolesnika ili 17%) ili skupini na efavirenzu (27 bolesnika ili 17%) prekinulo je uzimanje lijeka zbog nuspojava.

Perinatalni prijenos

Provedena su brojna ispitivanja primjene Viramunea u smislu perinatalnog prijenosa, a najznačajnije je HIVNET 012. Ovo ispitivanje je pokazalo značajno smanjenje prijenosa uz jednokratnu dozu nevirapina (13,1 % (n=310) u skupini na Viramuneu u odnosu na 25,1% (n=308) u skupini s ultrakratkom primjenom zidovudina (p=0,00063)). Monoterapija Viramuneom je povezana s razvojem rezistencije na NNRTI. Jednokratna doza nevirapina kod majki ili djece može dovesti do smanjene djelotvornosti ako se režim liječenja HIV-a nevirapinom uvodi kasnije, u roku od 6 mjeseci ili kraćem spomenutim bolesnicima. Kombinacija drugih antiretrovirusnih lijekova s jednokratnom dozom nevirapina smanjuje pojavnost rezistencije na nevirapin. Kada su dostupni drugi antiretrovirusni lijekovi, režim liječenja s jednokratnom dozom Viramunea se mora kombinirati s dodatnim učinkovitim antiretrovirusnim lijekovima (u skladu s preporukama međunarodno priznatih smjernica).

Klinički značaj ovih podataka u europskim populacijama nije utvrđen. Nadalje, u slučaju kada se Viramune primjenjuje kao jednokratna doza radi prevencije vertikalnog prijenosa infekcije HIV-om 1, ne može se isključiti rizik od hepatotoksičnosti u majke i djeteta.

Pedijatrijska populacija

Rezultati analize studije BI 1100.1368 provedena u Južnoj Africi, potvrdila je da se doze nevirapina od 4/7 mg/kg i 150 mg/m2 dobro podnose i da su učinkovite u liječenju prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika. Znatno poboljšanje postotka CD4+ stanica opaženo je tijekom 48. tjedna u obje skupine. Također, oba režima doziranja bila su učinkovita u smanjenju virusnog opterećenja. U ovom 48-tjednom ispitivanju nisu opaženi neočekivani sigurnosni problemi.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Bioraspoloživost Viramune tableta usporedna je bioraspoloživosti oralne suspenzije, te se mogu primjenjivati naizmjenično s oralnom suspenzijom u dozama do 200 mg.

Apsorpcija: Nakon peroralne primjene nevirapin se dobro apsorbira (>90%) u zdravih dobrovoljaca i odraslih s HIV-1 infekcijom. Apsolutna bioraspoloživost u 12 zdravih odraslih osoba nakon jednokratne doze bila je 93 ± 9% (srednja vrijednost SD) za tabletu od 50 mgi 91 ± 8% za oralnu otopinu. Vršne koncentracije nevirapina u plazmi od 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 µM) postignute su 4 sata nakon jednokratne doze od 200 mg. Nakon višekratnih doza, vršne koncentracije nevirapina izgleda da povećavaju linearnost doza u rasponu od 200 do 400 mg/dan. Literaturni podaci temeljeni na 20 HIV- om inficiranih bolesnika ukazuju na stanje dinamičke ravnoteže Cmax od 5,74 µg/ml (5,00-7,44) i Cmin od 3,73 µg/ml (3,20-5,08) te AUC od 109,0 h*μg/ml (96,0-143,5) u bolesnika koji uzimaju 200 mg nevirapina dvaput dnevno. Drugi objavljeni podaci idu u prilog ovim zaključcima. Dugotrajna djelotvornost najizglednija je u bolesnika u kojih vrijednosti nevirapina prelaze 3,5 µg/ml.

Distribucija: Nevirapin je lipofilan i u osnovi nije ioniziran pri fiziološkom pH. Nakon intravenske primjene u zdravih odraslih osoba volumen distribucije nevirapina (Vdss) bio je 1,21 ± 0,09 l/kg, ukazujući na široku distribuciju nevirapina. Nevirapin dobro prolazi placentu i nađen je u majčinom mlijeku. Nevirapin je oko 60% vezan na proteine plazme pri plazmatskim koncentracijama u rasponu 1-10 µg/ml. Koncentracije nevirapina u cerebrospinalnom likvoru ljudi (n=6) bile su 45% (± 5%) plazmatskih koncentracija; ovaj omjer otprilike je jednak frakciji koja nije vezana na proteine plazme.

Biotransformacija i eliminacija: In vivo i in vitro ispitivanja u ljudi s pripravcima humanih jetrenih mikrosoma pokazuju da se nevirapin opsežno oksidativno biotransformira posredstvom metabolizma

citokroma P450 u nekoliko hidroksiliranih metabolita. In vitro ispitivanja na humanim jetrenim mikrosomima ukazuju da je oksidativni metabolizam nevirapina primarno posredovan izoenzimima iz obitelji CYP3A, iako drugi izoenzimi mogu imati sekundarnu ulogu. U studiji na osam zdravih muških dobrovoljaca koji su primali nevirapin 200 mg dvaput dnevno do stanja dinamičke ravnoteže, a zatim su primili jednokratnu dozu od 50 mg 14C-nevirapina, povrat radioaktivnosti iznosio je otprilike 91,4±10,5% Nevirapin je izlučen primarno urinom (81,3±11,1%), a tek u manjoj mjeri stolicom (10,1±1,5%). Više od 80% radioaktivnosti u urinu otpadalo je na konjugate glukuronida hidroksiliranih metabolita. Stoga, metabolizam citokroma P450, konjugacija s glukuronidom i izlučivanje glukuronidnih metabolita urinom predstavljaju primarni put biotransformacije i eliminacije nevirapina u ljudi. Samo mali dio (< 5%) radioaktivnosti u urinu (koji predstavlja <3% ukupne doze) otpada na neizmijenjeni lijek; stoga izlučivanje neizmijenjenog lijeka bubregom ima tek neznatnu ulogu u eliminaciji neizmijenjenog lijeka.

Pokazalo se da nevirapin inducira jetrene citokrom P450 metaboličke enzime. Farmakokinetička autoindukcija karakterizirana je povećanjem vidljivog oralnog klirensa nevirapina za 1,5-2 puta kako se liječenje nastavlja od jednokratne doze do doziranja od 200-400 mg/dan tijekom dva do četiri tjedna. Autoindukcija također rezultira odgovarajućim smanjenjem terminalne faze poluvijeka nevirapina u plazmi s oko 45 sati (jednokratna doza) na oko 25-30 sati nakon višestrukog doziranja 200-400 mg/dan.

Posebne populacije

Disfunkcija bubrega: U odnosu na bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina, CLcr, >80 ml/min) (n=8), bolesnici s blagom (50≤ CLcr <80ml/min), umjerenom (30 ≤ CLcr <50ml/min), teškom (CLcr <30ml/min) ili terminalnom bubrežnom disfunkcijom (dijalizirani) (n=23) nisu se razlikovali u pogledu farmakokinetike nevirapina. Međutim, u bolesnika s terminalnom bubrežnom bolešću koja zahtijeva dijalizu tijekom jednotjednog ekspozicijskog razdoblja AUC nevirapina bio je za 43,5% smanjen. Došlo je do akumulacije hidroksi metabolita nevirapina u plazmi. Rezultati ukazuju da bi nadomještanje terapije nevirapina s dodatnih 200 mg Viramunea nakon svake dijalize pomoglo uklanjanju učinka dijalize na klirens nevirapina. Inače, bolesnici s CLcr ≥20 ml/min ne zahtijevaju prilagodbu doze Viramunea.

Disfunkcija jetre: Provedeno je ispitivanje u stanju dinamičke ravnoteže u 46 bolesnika s blagom (n=17; Ishak indeks 1-2),

umjerenom (n=20; Ishak indeks 3-4),

ili teškom (n=9; Ishak indeks 5-6, Child Pugh A u 8 bolesnika, za jednoga Child Pugh indeks nije primjenjiv)

fibrozom jetre kao mjerom oštećenja jetre.

Ispitivani bolesnici dobivali su antiretrovirusnu terapiju koja je sadržavala Viramune u dozi od 200 mg dvaput dnevno u trajanju najmanje od 6 tjedana prije uzimanja uzoraka za farmakokinetičku analizu, a medijan trajanja terapije bio je 3,4 godine. U ovoj studiji, izloženost farmakokinetici višestruke doze nevirapina i pet oksidativnih metabolita nije se mijenjala.

Međutim, otpilike 15% tih bolesnika s fibrozom jetre imalo je koncentracije nevirapina na kraju dozirnog intervala iznad 9000 ng/ml (2 puta višu od uobičajenih prosječnih na kraju dozirnog intervala). Bolesnici s oštećenjem jetre trebali bi se pažljivo pratiti u svrhu dokaza toksičnih učinaka induciranih lijekom.

U farmakokinetičkim ispitivanjima nevirapina od 200 mg u jednokratnoj dozi u HIV-negativnih bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4), primijećen je značajan porast AUC nevirapina u jednog Child-Pugh B bolesnika s ascitesom, što upućuje da bolesnici s pogoršanjem jetrene funkcije i ascitesom mogu biti pod rizikom akumulacije nevirapina u sistemskoj cirkulaciji. S obzirom da nevirapin inducira svoj vlastiti metabolizam višestrukim doziranjem, ovo ispitivanje jednokratnom dozom ne može odražavati utjecaj oštećenja jetre na farmakokinetiku višestrukih doza (vidjeti dio 4.4).

Spol i starije osobe

Podaci za 1 077 bolesnika (391 žena) uključenih umultinacionalnu studiju 2NN iskorišteni su za populacijsku farmakokinetsku analizu. Ukupni klirens nevirapina u žena bio je za 13,8% niži nego u muških bolesnika. Razlika se ne smatra klinički značajnom. S obzirom da ni tjelesna težina niti indeks tjelesne mase (BMI) nisu utjecali na klirens nevirapina, učinak spola ne može se objasniti veličinom tijela. Smatra se da se farmakokinetika nevirapina u odraslih osoba s HIV-1 infekcijom ne mijenja ovisno o dobi (između 19-68 godina) ili rasi (crnci, Hispanci ili bijelci). Nevirapin nije posebno ispitivan u bolesnika iznad 65 godina starosti.

Pedijatrijska populacija

Podaci o farmakokinetici nevirapina potječu iz dva velika izvora: 48-tjedno pedijatrijsko ispitivanje u Južnoj Africi (BI 1100.1368) u koje je bilo uključeno 123 HIV-1-pozitivna, antiretrovirusno prethodno neliječena bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 16 godina; i skupna analiza pet studija iz programa pedijatrijskih kliničkih ispitivanja AIDS-a (PACTG), uključujući protokole 495 bolesnika u dobi od 14 dana do 19 godina.

Farmakokinetički podaci za 33 bolesnika (dob 0,77–13,7 godina) u skupini u kojoj se intenzivno uzimalo uzorke, pokazali se da se klirens nevirapina povećava s dobi sukladno povećanju površine tijela. Doziranje 150 mg/m2 dvaput dnevno (nakon uvodna dva tjedna s dozom od 150 mg/m2 jednom dnevno) omogućilo je prosječne koncentracije na kraju dozirnog intervala u rasponu od 4 do 6 µg/ml (kako je i planirano, s obzirom na podatke od odraslih). Nadalje, opažene koncentracije nevirapina na kraju doziranog intervala bile su usporedive među dvjema metodama.

Skupna analiza studija iz programa pedijatrijskih kliničkih ispitivanja AIDS-a (PACTG) protokoli 245, 356, 366, 377, i 403 omogućila je i procjenu pedijatrijskih bolesnika u dobi mlađoj od 3 mjeseca (n=17). Opažene koncentracije nevirapina u plazmi bile su unutar raspona opaženih u odraslih i u preostalom dijelu pedijatrijske populacije, ali su više varirale između bolesnika, pogotovo u drugom mjesecu života.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci temeljeni na konvencionalnim ispitivanjima sigurnosti, farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti nisu ukazali na posebne opasnosti za ljude osim onih opaženih u kliničkim ispitivanjima. U ispitivanjima karcinogenosti, nevirapin je inducirao tumore jetre u štakora i miševa. Ti su nalazi najvjerojatnije posljedica snažne indukcije jetrenih enzima nevirapinom, a ne zbog genotoksičnog učinka.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Pomoćne tvari

karbomer metilparahidroksibenzoat (E218) propilparahidroksibenzoat (E216) sorbitol

saharoza polisorbat 80

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) pročišćena voda

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

Lijek se mora upotrijebiti unutar 6 mjeseci od otvaranja.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bijela boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s dvodijelnim sigurnosnim zatvaračem za djecu (vanjski dio od bijelog polietilena visoke gustoće, unutarnji dio od prirodnog polipropilena), s pjenastim pokrovom od polietilena niske gustoće (LDPE). Svaka boca sadrži 240 ml oralne suspenzije.

Prozirna polipropilenska dozirna štrcaljka od 5 ml zatvorena silikonskim gumenim klipom.

Prozirni nastavak za bocu-štrcaljku od polietilena niske gustoće.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za primjenu:

Potrebne volumene doziranja potrebno je mjeriti pomoću priložene dozirne štrcaljke i nastavka, kako je opisano u koracima 1-5 u nastavku. Maksimalni volumen koji se može izmjeriti dozirnom štrcaljkom je 5 ml te se stoga koraci 3-5 ponavljaju za volumene doze veće od 5 ml.

1.Lagano protrestite bočicu

2.Namjestite (prvo pritiskom i onda zavrtanjem) nastavak na otvoreno grlo boce

3.Umetnite štrcaljku u nastavak

4.Preokrenite bocu

5.Izvucite potreban volumen doze

Boca se može držati zatvorenom fleksibilnim poklopcem nastavka. Viramune oralna suspenzija se mora upotrijebiti unutar 6 mjeseci nakon prvog otvaranja boce.

Zbrinjavanje:

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein, Njemačka

8.BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/97/055/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 5. veljače 1998.

Datum posljednje obnove odobrenja: 20. prosinca 2012.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Viramune 50 mg tablete s produljenim oslobađanjem

2. KVALITATIVNI I KVANTITAVNI SASTAV

Jedna tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 50 mg nevirapina (u bezvodnom obliku).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: jedna tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 50 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta s produljenim oslobađanjem

Žute, okrugle i bikonveksne tablete s produljenim oslobađanjem. Tablete s produljenim oslobađanjem imaju približan promjer od 7 mm, s utisnutom oznakom V5 na jednoj i simbolom tvrtke na drugoj strani. Tablete s produljenim oslobađanjem se ne smiju dijeliti.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Viramune je indiciran u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje adolescenata i djece s HIV-1 infekcijom u dobi tri i više godina koji mogu gutati tablete (vidjeti dio 4.2).

Tablete s produljenim oslobađanjem nisu prikladne za 14-dnevnu uvodnu fazu za bolesnike koji počinju terapiju nevirapinom. Primjenjuju se druge formulacije nevirapina, kao što su tablete s trenutnim oslobađanjem ili oralna suspenzija (vidjeti dio 4.2).

Većina iskustava s Viramuneom odnosi se na kombinaciju s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NRTI-i). Odabir daljnje terapije nakon Viramunea mora se zasnivati na kliničkom iskustvu i testiranju rezistencije (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Viramune moraju primjenjivati liječnici s iskustvom u liječenju HIV-infekcija.

Doziranje

Pedijatrijska skupina

Djeca u dobi tri i više godina i adolescenti

Viramune tablete s produljenim oslobađanjem mogu se dozirati na osnovi tjelesne težine ili tjelesne površine (BSA) bolesnika.

Uvodno doziranje s Viramune 200 mg tabletama ili Viramune 50 mg/5 ml oralnom suspenzijom (prvih 14 dana):

Svi pedijatrijski bolesnici počinju terapiju s 150 mg/m2 (izračunato uz pomoć Mostellerove formule) ili 4 mg/kg tjelesne težine koji se primjenjuju jednom dnevno u prvih 14 dana. Ovo uvodno razdoblje je potrebno zbog otkrića da se smanjuje učestalost osipa. Uvodno razdoblje nije potrebno ako je

bolesnik već na kroničnom liječenju Viramune 200 mg tabletama ili Viramune oralnom suspenzijom dvaput dnevno.

Doza održavanja jednom dnevno s Viramune tabletama s produljenim oslobađanjem (nakon uvodnog razdoblja):

Preporučene peroralne doze za pedijatrijske bolesnike na osnovi njihove BSA opisane su u donjoj tablici.

Preporučeno pedijatrijsko doziranje prema BSA nakon uvodnog razdoblja

BSA (m2)

Doza Viramune tableta s produljenim oslobađanjem (mg)

0,58-0,83

(2 x 100 mg ili 4 x 50 mg)

 

 

0,84-1,16

(3 x 100 mg ili 6 x 50 mg)

 

 

≥ 1,17

(1 x 400 mg)

 

 

 

 

 

Visina (cm) x Težina (kg)

 

Mostellerova formula: BSA (m2) =

 

Preporučene peroralne doze za pedijatrijske bolesnike na osnovi njihove težine opisane su u donjoj tablici. Preporučena pedijatrijska doza na osnovi težine ovisi o dobi bolesnika, s različitim preporučenim dozama za djecu od 3 do < 8 godina starosti i djecu od 8 i više godina starosti.

Raspon težine (kg) za

Raspon težine (kg) za

Doza Viramune tableta s

bolesnike < 8 godina

bolesnike 8 godina

produljenim oslobađanjem (mg)

12,5-17,8

17,9 do 31,2

(2 x 100 mg ili 4 x 50 mg)

 

 

 

 

17,9-24,9

31,3 do 43,7

(3 x 100 mg ili 6 x 50 mg)

 

 

 

 

25 i iznad

43,8 i iznad

(1 x 400 mg)

Svi pedijatrijski bolesnici moraju redovito kontrolirati težinu ili BSA radi ocjene potrebe za prilagođavanjem doze.

Viramune se kombinira s najmanje dva druga dodatna antiretrovirusna lijeka. U istodobno primjenjivanoj terapiji, potrebno je slijediti preporuke proizvođača.

U slučaju propuštene doze, ako je prošlo manje od 12 sati od kada je propuštena, bolesnik treba uzeti propuštenu dozu čim je prije moguće. Ako je prošlo više od 12 sati od propuštanja doze, treba uzeti sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Također su dostupne 100 mg tablete s produljenim oslobađanjem za pedijatrijske bolesnike u dobi od 3 i više godina starosti za primjenu jednom dnevno nakon uvodnog razdoblja (molimo, referirati se na Sažetak opisa svojstava lijeka za Viramune 100 mg tablete s produljenim oslobađanjem). Nadalje, oblik doziranja oralne suspenzije s trenutnim oslobađanjem je dostupan za sve dobne skupine za primjenu dvaput dnevno (molimo, pogledajte odgovarajući Sažetak opisa svojstava lijeka).

Djeca mlađa od tri godine

Sigurnost i djelotvornost Viramune tableta s produljenim oslobađanjem kod djece u dobi manje od 3 godine nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Bolesnicima mlađim od 3 godine i svim drugim dobnim skupinama dostupno je doziranje oralne suspenzije s trenutnim oslobađanjem (molimo, referirati se na odgovarajući Sažetak opisa svojstava lijeka).

Na što treba paziti u doziranju

Ukupna dnevna doza niti u jednom trenutku tijekom liječenja ne smije prelaziti 400 mg za svakog bolesnika. Bolesnike je potrebno upozoriti da je Viramune potrebno uzeti svki dan kako je propisao liječnik.

Bolesnici koji razviju osip tijekom 14-dnevnog uvodnog razdoblja ne smiju počinjati liječenje Viramune tabletama s produljenim oslobađanjem dok se osip ne riješi. Izolirani slučajevi osipa moraju se pomno pratiti (vidjeti dio 4.4). Jednokratni dnevni režim doziranja Viramunea s trenutnim oslobađanjem u uvodnom razdoblju ne smije trajati dulje od 28 dana, kada je potrebno uvesti alternativno liječenje zbog mogućeg rizika od nedostatne ekspozicije lijeku i razvoja rezistencije.

Bolesnici koji prekinu doziranje nevirapina na dulje od 7 dana moraju ponovno početi s preporučenim režimom doziranja uz dvotjedno uvodno razdoblje primjene Viramunea s trenutnim oslobađanjem.

Postoje toksičnosti koje zahtijevaju prekid terapije Viramuneom (vidjeti dio 4.4).

Posebne skupine

Starije osobe

Nevirapin nije posebno ispitivan u bolesnika starijih od 65 godina.

Oštećenje bubrega

Odraslim bolesnicima s disfunkcijom bubrega kojima je potrebna dijaliza preporučuje se dodatna doza od 200 mg nevirapina s trenutnim oslobađanjem nakon svakog liječenja dijalizom. Bolesnici s klirensom kreatinina 20 ml/min ne zahtijevaju prilagodbu doze; vidjeti dio 5.2. Kod pedijatrijskih bolesnika s bubrežnom disfunkcijom koji su podvrgnuti dijalizi preporučuje se dodatna doza Viramune oralne suspenzije ili tableta s trenutnim oslobađanjem nakon svake dijalize, što čini 50 % preporučene dnevne doze Viramune oralne suspenzije ili tableta s trenutnim oslobađanjem koji mogu pomoći neutralizirati učinke dijalize na klirens nevirapina. Viramune tablete s produljenim oslobađanjem nisu ispitivane na bolesnicima s disfunkcijom bubrega te stoga treba primjenjivati Viramune s trenutnim oslobađanjem.

Oštećenje jetre

Nevirapin se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C, vidjeti dio 4.3). Nije potrebna prilagodba doze bolesnicima s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Viramune tablete s produljenim oslobađanjem nisu ispitivane na bolesnicima s oštećenjem jetre te se treba primjenjivati Viramune s trenutnim oslobađanjem.

Način primjene

Tablete s produljenim oslobađanjem trebaju se uzeti s tekućinom, te se ne smiju lomiti ili žvakati. Viramune se može uzimati s hranom ili bez nje.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Ponovna primjena u bolesnika u kojih je prethodno liječenje trajno prekinuto zbog teškog osipa, osipa popraćenog općim simptomima, reakcije preosjetljivosti ili kliničkog hepatitisa zbog nevirapina.

Bolesnici s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C) ili osobe koje su u fazi prije liječenja imali AST ili ALT > 5 x gornja granica normalne (GGN) sve dok se vrijednosti AST/ALT ne stabiliziraju na razini < 5 x GGN.

Ponovna primjena u bolesnika koji su već imali AST ili ALT > 5 x GGN tijekom terapije nevirapinom došlo je do ponovne pojave abnormalnosti jetrene funkcije nakon ponovne primjene nevirapina (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena s biljnim pripravcima koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) zbog rizika od smanjenja koncentracija u plazmi te smanjenih kliničkih učinaka nevirapina (vidjeti dio 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Viramune se primjenjuje samo s najmanje dva druga antiretrovirusna lijeka (vidjeti dio 5.1). Viramune se ne smije primjenjivati u obliku monoterapije aktivnim antiretrovirusnim lijekom, jer monoterapija bilo kojim antiretrovirusnim lijekom rezultira virusnom rezistencijom.

Prvih 18 tjedana terapije nevirapinom je kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje bolesnika kako bi se otkrila mogućnost pojava teških i po život opasnih kožnih reakcija (uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN)) i ozbiljni hepatitis/zatajenje jetre. Rizik jetrenih poremećaja i kožnih reakcija najveći je tijekom prvih 6 tjedana terapije. Međutim, rizik od jetrenih poremećaja postoji i nakon ovog razdoblja te treba nastaviti praćenje u redovitim intervalima. Žene i bolesnici s povišenim brojem CD4 (> 250/mm3 u odraslih žena i >400/mm3 u odraslih muškaraca) imaju na početku terapije nevirapinom i povišeni rizik jetrenih nuspojava ako pri tome bolesnici imaju HIV-1 RNK u plazmi – tj. koncentraciju ≥50 kopija/ml. S obzirom na slučajeve teške i po život opasne hepatotoksičnosti opažene u kontroliranim i nekontroliranim studijama, uglavnom u bolesnika s HIV-1 virusnim opterećenjem u plazmi od 50 kopija/ml ili više, primjena nevirapina ne smije se početi u odraslih žena s brojem CD4 većim od 250 stanica/mm3 ili u odraslih muškaraca s brojem CD4 stanica većim od 400 stanica/mm3 koji imaju detektibilan HIV 1-RNK u plazmi, osim ako moguće koristi ne nadilaze rizike.

U nekim slučajevima, ozljeda jetre može napredovati unatoč prekidu liječenja. Bolesnici u kojih se razvijaju znaci ili simptomi hepatitisa, teške kožne reakcije i reakcije preosjetljivosti moraju prekinuti primjenu nevirapina i odmah potražiti liječničku pomoć. Primjena nevirapina ne smije se ponovo započeti nakon teških jetrenih i kožnih reakcija ili reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.3).

Nužno je strogo se pridržavati doze, osobito tijekom 14-dnevnog uvodnog razdoblja (vidjeti dio 4.2).

Kožne reakcije

Teške i po život opasne kožne reakcije, uključujući smrtne ishode, dogodile su se u bolesnika liječenih nevirapinom, uglavnom tijekom prvih 6 tjedana terapije. One uključuju slučajeve Stevens- Johnsonovog sindroma, toksične epidermalne nekrolize i reakcije preosjetljivosti karakterizirane osipom, općim simptomima i visceralnim poremećajima. Bolesnici moraju biti intenzivno praćeni tijekom prvih 18 tjedana liječenja. Bolesnike treba pomno pratiti u slučaju pojave izoliranog osipa. Liječenje nevirapinom mora se trajno prekinuti u bolesnika kod kojih se pojavi teški osip ili osip popraćen općim simptomima (kao što su vrućica, stvaranje mjehurića, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, bolovi u mišićima ili zglobovima ili opće loše stanje), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom ili toksičnu epidermalnu nekrolizu. Primjena nevirapina se mora trajno prekinuti u svakog bolesnika kod kojeg se pojavi reakcija preosjetljivosti (karakterizirana osipom s općim simptomima, uz visceralne poremećaje, kao što su hepatitis, eozinofilija, granulocitopenija i disfunkcija bubrega), vidjeti dio 4.4.

Primjena Viramunea u dozama iznad preporučenih može povećati učestalost i ozbiljnost kožnih reakcija, kao što su Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza.

Opažena je rabdomioliza povezana kod bolesnika s kožnim i/ili jetrenim reakcijama povezanim s primjenom Viramunea.

Istodobna primjena prednizona (40 mg/dan prvih 14 dana primjene Viramunea) nije smanjila incidenciju osipa povezanog s nevirapinom, a može biti povezana s povećanjem incidencije i težine osipa tijekom prvih 6 tjedana terapije nevirapinom.

Prepoznati su određeni faktori rizika za razvoj ozbiljnih kožnih reakcija; oni uključuju propuste provođenja početnog doziranja od 200 mg dnevno tijekom uvodnog razdoblja te dugog odgađanja javljanja liječniku nakon pojave početnih simptoma. Pokazalo se da su žene rizičnija skupina od

muškaraca za razvoj osipa, bez obzira primaju li terapiju nevirapinom ili primaju terapiju koja ne sadrži nevirapin.

Bolesnike je potrebno upozoriti da je osip važna manifestacija toksičnosti nevirapina. Također ih je potrebno upozoriti da odmah obavijeste liječnika o pojavi osipa te na taj način izbjegnu odgodu savjetovanja s liječnikom nakon pojave prvih simptoma. Većina osipa povezanih s nevirapinom pojavljuju se unutar prvih 6 tjedana od početka terapije. Stoga, bolesnici moraju biti pomno praćeni zbog pojave osipa tijekom tog perioda.

Bolesnike također treba upozoriti da se u slučaju pojave osipa, tijekom 14.dnevnog uvodnog razdoblja liječenja Viramuneom s trenutnim oslobađanjem, ne smiju uvoditi Viramune tablete s produljenim oslobađanjem dok se ne riješi osip. Režim doziranja jednom dnevno Viramune tableta s produljenim oslobađanjem ne smije trajati dulje od 28 dana te je tada potrebno odrediti alternativno liječenje zbog mogućeg rizika od nedostatne izloženosti lijeku i razvoja rezistencije virusa.

Svaki bolesnik koji dobije težak osip ili osip popraćen općim simptomima kao što su vrućica, stvaranje mjehurića, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, bolovi u zglobovima i mišićima ili opća malaksalost mora prekinuti terapiju lijekom i odmah potražiti liječničku pomoć. U tih se bolesnika terapija nevirapinom ne smije ponovo započinjati.

Ako se u bolesnika sumnja na osip povezan nevirapinom, moraju se učiniti testovi jetrene funkcije. Bolesnici s umjerenim do teškim elevacijama (AST ili ALT >5 x GGN) moraju trajno obustaviti terapiju nevirapinom.

Ako dođe do pojave reakcije preosjetljivosti, karakterizirane osipom s općim simptomima kao što su vrućica, artralgija, mijalgija i limfadenopatija, uz visceralne poremećaje, kao što su hepatitis, eozinofilija, granulocitopenija i disfunkcija bubrega, terapija nevirapinom mora se trajno obustaviti i ne smije se ponovo uvoditi (vidjeti dio 4.3).

Jetrene reakcije

Teška i po život opasna hepatotoksičnost, uključujući fulminantni hepatitis sa smrtnim ishodom, dogodila se u bolesnika liječenih nevirapinom. Prvih 18 tjedana liječenja predstavlja kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje. Rizik od jetrenih reakcija najveći je u prvih 6 tjedana terapije. Međutim, rizik se nastavlja nakon ovog razdoblja te je potrebno nastaviti praćenje u čestim intervalima tijekom liječenja.

Rabdomioliza povezana s primjenom nevirapina opažena je u bolesnika s kožnim i/ili jetrenim reakcijama.

Povišene razine AST ili ALT-a ≥ 2,5 x GGN i/ili istodoba infekcija hepatitisom B i/ili C na početku antiretrovirusne terapije, povezane su s povećanim rizikom jetrenih nuspojava tijekom antiretrovirusne terapije općenito, uključujući režime koje sadrže nevirapin.

Žene i bolesnici s povišenim brojem CD4 na početku terapije nevirapinom, prethodno neliječenih, povezan je s povećanim rizikom nastanka jetrenih nuspojava. U žena je rizik simptomatskog oštećenja jetre, obično povezanog s osipom, tri puta viši nego u muškaraca (5,8% naspram 2,2%). Bolesnici obaju spolova prethodno neliječeni, a imaju detektibilnu HIV-1 RNK u plazmi i povišen broj CD4 na početku terapije nevirapinom imaju viši rizik simptomatskog oštećenja jetre uz nevirapin. U retrospektivnom pregledu uglavnom bolesnika s HIV-1 virusnim opterećenjem od 50 kopija/ml ili više u plazmi, žene s brojem CD4 >250 stanica/mm3 imaju 12 puta viši rizik simptomatskih jetrenih nuspojava u usporedbi sa ženama s brojem CD4 <250 stanica/mm3 (11,0% naspram 0,9%). Povećan rizik primijećen je u muškaraca s detektabilnom HIV-1 RNK u plazmi i brojem CD4 >400 stanica/mm3 (6,3% naspram 1,2% za muškarce s brojem CD4 <400 stanica/mm3). Ovaj povećan rizik toksičnosti koji se temelji na broju CD4 nije uočen u bolesnika s nedetektabilnim (tj. < 50 kopija/ml) virusnim opterećenjem u plazmi.

Bolesnici moraju biti obaviješteni da su jetrene reakcije važan oblik toksičnosti nevirapina, što zahtijeva pomno praćenje tijekom prvih 18 tjedana. Također moraju biti upoznati s činjenicom da, ako primijete simptome koji ukazuju na hepatitis, moraju prekinuti terapiju nevirapinom i odmah potražiti liječničku ocjenu, što uključuje i testove jetrenih funkcija.

Praćenje funkcije jetre

Klinički laboratorijski testovi, koji uključuju testove jetrene funkcije, izvode se prije početka terapije nevirapinom i u odgovarajućim intervalima tijekom terapije.

Prijavljeni su abnormalni rezultati testova jetrene funkcije uz primjenu nevirapina, a neki od njih u prvih nekoliko tjedana terapije.

Često se opisuju asimptomatska povišenja jetrenih enzima, što ne predstavlja nužno kontraindikaciju za primjenu nevirapina. Asimptomatska povišenja GGT-a nije kontraindikacija za nastavak terapije.

Jetrene testove treba ponavljati svaka dva tjedna tijekom prva 2 mjeseca liječenja, u trećem mjesecu i zatim redovito nakon toga. Praćenje jetrenih testova je potrebno ukoliko se kod bolesnika pojave znakovi ili simptomi koji ukazuju na hepatitis i/ili preosjetljivost.

Nema potrebe za promjenom režima praćenja bolesnika koji su već na Viramuneu s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno, a koji se prebace na Viramune s produljenim oslobađanjem jednom dnevno.

Ako su AST ili ALT ≥2,5 x GGN prije ili tijekom liječenja, testovi jetre moraju se pratiti češće na redovitim liječničkim kontrolama. Nevirapin se ne smije primjenjivati na bolesnicima koji imaju AST ili ALT >5 x GGN prije početka liječenja sve dok se vrijednosti AST/ALT ne stabiliziraju na razini < 5 x GGN (vidjeti dio 4.3).

Liječnici i bolesnici moraju pažljivo pratiti pojavu prodromalnih znakova ili nalaza hepatitisa, kao što su anoreksija, mučnina, žutica, bilirubinurija, aholična stolica, hepatomegalija ili osjetljivost jetre. U slučaju pojave navedenih simptoma, bolesnike je potrebno upozoriti da odmah potraže liječničku pomoć.

Ako se AST ili ALT povise na > 5x GGN tijekom liječenja, terapija nevirapinom se mora odmah prekinuti. Ako se AST i ALT vrate na početne vrijednosti te ako bolesnik nema kliničkih znakova ili simptoma hepatitisa, osipa, općih simptoma ili drugih nalaza koji ukazuju na disfunkciju organa, moguće je ponovo uvesti nevirapin na temelju analize svakog pojedinog slučaja, s početnom dozom Viramunea s trenutnim oslobađanjem jednom dnevno u trajanju od 14 dana, iza čega slijedi Viramune tablete s produljenim oslobađanjem jednom dnevno. U ovakvim slučajevima potrebno je češće praćenje jetrenih funkcija. Ako se ponovo pojave abnormalnosti u funkciji jetre, terapija nevirapinom mora se trajno prekinuti.

Ako dođe do pojave kliničkog hepatitisa karakteriziranog anoreksijom, mučninom, povraćanjem, ikterusom i poremećajima laboratorijskih nalaza (kao što su umjerene ili teške abnormalnosti u testovima jetrenih funkcija (isključujući GGT)), trajno se mora obustaviti terapija nevirapinom. Viramune se ne smije ponovo primjenjivati na bolesnicima kojima je terapija bila trajno prekinuta zbog kliničkog hepatitisa uzrokovanog nevirapinom.

Bolest jetre

Sigurnost i djelotvornost Viramunea nisu utvrđene u bolesnika s već značajnim podležećim poremećajima jetre. Viramune je kontraindiciran u bolesnika s teškim jetrenim poremećajima (Child- Pugh C, vidjeti dio 4.3). Farmakokinetički rezultati ukazuju da je nužan oprez kada se nevirapin primjenjuje bolesnicima s umjerenom disfunkcijom jetre (Child-Pugh B). Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe kombiniranom antiretrovirusnom terapijom su pod povećanim rizikom od teških i potencijalno fatalnih jetrenih nuspojava. U slučaju istodobne antivirusne terapije za

hepatitis B ili C, molimo obratite pozornost na važne infomacije i o tim lijekovima.

Bolesnici s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost abnormalnosti jetrene funkcije tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije te moraju biti praćeni prema standardnoj praksi. Ako postoje dokazi pogoršanja bolesti jetre u ovih bolesnika, nužno je razmotriti privremen ili trajan prekid liječenja.

Ostala upozorenja

Postekspozicijska profilaksa: Teška hepatotoksičnost, uključujući zatajenje jetre koje zahtijeva transplataciju, prijavljena je u osoba koje nisu inficirane HIV-om, a koje su primale višekratne doze Viramunea u svrhu postekspozicijske profilakse (PEP), što nije odobrena indikacija primjene. Ne postoje posebne studije o primjeni Viramunea u indikaciji PEP-a, osobito u smislu trajanja liječenja, te se stoga takva primjena izričito ne preporučuje.

Kombinirana terapija nevirapinom u bolesnika inficiranih HIV-1 nije kurativna; bolesnici i dalje mogu osjećati smetnje povezane s uznapredovalom HIV-1 infekcijom, uključujući oportunističke infekcije.

Iako je dokazano da učinkovita supresija virusa antiretrovirusnim liječenjem značajno smanjuje rizik prijenosa bolesti spolnim putem, preostali rizik se ne može isključiti. Potrebno je poduzeti mjere za sprječavanje prijenosa u skladu s nacionalnim smjernicama.

Hormonska kontracepcija, osim one koja se temelji na primjeni depo-pripravaka medroksiprogesteron- acetata, ne smije biti jedina metoda kontracepcije u žena koje uzimaju Viramune, s obzirom da nevirapin može sniziti koncentracije tih lijekova u plazmi. Iz tog razloga i radi smanjenja rizika od prijenosa HIV-a, preporučuje se barijerna kontracepcija (npr. kondomi). Nadalje, kada žene u postmenopauzi primjenjuju hormonsku nadomjesnu terapiju tijekom primjene nevirapina, potrebno je pratiti terapijski učinak.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi dane su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je odgovarajuće klinički liječiti.

U kliničkim ispitivanjima Viramune je bio povezan s porastom HDL-kolesterola i ukupnim poboljšanjem omjera ukupnog i HDL-kolesterola. Međutim, u odsustvu specifičnih ispitivanja, klinički značaj ovih nalaza nije poznat. Nadalje, nije se pokazalo da Viramune izaziva poremećaje glukoze.

Osteonekroza: Premda je etiologija osteonekroze multifaktorijalna (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su posebno u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili nakon dugotrajne izloženosti kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (tzv. CART). Bolesnici trebaju potražiti medicinski savjet ukoliko osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju.

Sindrom imunološke reaktivacije: U bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) može se pojaviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te izazvati ozbiljno kliničko stanje ili pogoršanje simptoma. Ovakve reakcije tipično su opažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci od početka CART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, opće i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii. Potrebna je ocjena svih simptoma upale, a liječenje se određuje prema potrebi. Autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest) također su prijavljeni u uvjetima imunološke reaktivacije; međutim, vrijeme do nastupa događaja varira te može proći više mjeseci od početka liječenja do njihove pojave.

Na temelju dostupnih farmakokinetičkih podataka, ne preporučuje se istodobna primjena rifampicina i nevirapina. Nadalje, ne preporučuje se kombinacija sljedećih tvari s Viramuneom: efavirenz, ketokonazol, delavirdin, etravirin, rilpivirin, elvitegravir (u kombinaciji s kobicistatom), atazanavir (u kombinaciji s ritonavirom), boceprevir, fosamprenavir (ako se primjenjuje istovremeno uz nisku dozu ritonavira) (vidjeti dio 4.5).

Granulocitopenija se često povezuje sa zidovudinom. Stoga, bolesnici koji istodobno primaju nevirapin i zidovudin, a osobito pedijatrijski bolesnici i bolesnici koji primaju više doze zidovudina ili bolesnici sa slabom rezervom koštane srži, osobito osobe s uznapredovalom HIV-bolešću, su pod povećanim rizikom od granulocitopenije. Kod takvih bolesnika potrebno je pažljivo praćenje hematoloških parametara.

Ne postoje podaci o međusobnoj zamjenjivosti 100 mg ili 50 mg Viramune tableta s produljenim oslobađanjem u usporedbi s 400 mg tabletama s produljenim oslobađanjem, te se stoga 50 mg ili 100 mg tablete s produljenim oslobađanjem ne primjenjuju u odraslih.

Laktoza: Viramune tablete s produljenim oslobađanjem sadrže 400 mg laktoze u maksimalnoj preporučenoj dnevnoj dozi.

Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošljivosti galaktoze, npr. galaktozemija, deficijencija Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Neki su bolesnici prijavili pojavu ostataka u stolici koji mogu nalikovati čitavim tabletama. Do sada se, na osnovi dostupnih podataka, nije pokazalo da bi ovo utjecalo na terapijski odgovor. Ako bolesnici prijave opisani događaj, potrebno je potvrditi odsustvo njegovog utjecaja na terapijski odgovor.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Sljedeći podaci dobiveni su iż primjene Viramune tableta s trenutnim oslobađanjem, ali smatraju se primjenjivima na sve oblike doziranja.

Nevirapin je induktor CYP3A i potencijalno CYP2B6, s pojavom maksimalne indukcije koja se događa unutar 2-4 tjedna nakon početka terapije višestrukom dozom.

Tvari koji koriste ovaj metabolički put mogu imati smanjene koncentracije u plazmi kada se primjenjuju istodobno s nevirapinom. Pažljivo praćenje terapijske učinkovitosti lijekova koji se metaboliziraju putem P450 preporučuje se kada se uzimaju u kombinaciji s nevirapinom.

Na apsorpciju nevirapina ne utječu hrana, antacidi, ili lijekovi koji su formulirani s alkalnim puferima.

Podaci o interakcijama prikazani su, ako su dostupni, kao geometrijska srednja vrijednost s 90%-tnim intervalom pouzdanosti (90% CI), NO = Nije određeno, ↑ = Povećano, ↓ = Smanjeno, = Bez učinka.

Lijekovi

prema

Interakcije

Preporuke s obzirom na

terapijskim

 

 

istodobnu primjenu

područjima

 

 

 

ANTIMIKROBNI LIJEKOVI

 

ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI

 

NRTI-i

 

 

 

Didanozin

 

Didanozin AUC 1,08 (0,92-1,27)

Didanozin i Viramune mogu se

100-150 mg 2x/dan

Didanozin Cmin NO

istodobno primjenjivati bez

 

 

Didanozin Cmax 0,98 (0,79-1,21)

prilagodbe doze.

 

 

 

 

Emtricitabin

 

Emtricitabin nije inhibitor CYP 450

Viramune i emtricitabin se mogu

 

 

enzima u ljudi.

istodobno primjenjivati bez

 

 

prilagodbe doze.

Abakavir

Abakavir nije inhibirao izoforme

Viramune i abakavir se mogu

 

citokroma P450 u mikrosomima

istodobno primjenjivati bez

 

ljudske jetre.

prilagodbe doze.

Lamivudin

Bez promjena vidljivog klirensa i

Lamivudin i Viramune se mogu

150 mg 2x/dan

volumena distribucije lamivudina što

istodobno primjenjivati bez

 

ukazuje na odsustvo indukcijskog

prilagodbe doze.

 

učinka nevirapina na klirens

 

 

lamivudina.

 

 

 

 

Stavudin

Stavudin AUC 0,96 (0,89-1,03)

Stavudin i Viramune mogu se

30/40 mg 2x/dan

Stavudin Cmin NO

istodobno primjenjivati bez

 

Stavudin Cmax 0,94 (0,86-1,03)

prilagodbe doze.

 

Nevirapin: u usporedbi s povijesnom

 

 

kontrolom, razine su nepromijenjene.

 

 

 

 

Tenofovir

Razine tenofovira u plazmi ostaju

Tenofovir i Viramune mogu se

300 mg 1x/svaki dan

nepromijenjene kada se primjenjuje

istodobno primjenjivati bez

 

istodobno s nevirapinom.

prilagodbe doze.

 

Razine nevirapina u plazmi nisu bile

 

 

promijenjene istodobnom primjenom

 

 

tenofovira.

 

 

 

 

Zidovudin

Zidovudin AUC 0,72 (0,60-0,96)

Zidovudin i Viramune mogu se

100-200 mg 3x/dan

Zidovudin Cmin NO

istodobno primjenjivati bez

 

Zidovudin Cmax 0,70 (0,49-1,04)

prilagodbe doze.

 

Nevirapin: zidovudin nije imao učinke

Granulocitopenija se često povezuje

 

na farmakokinetiku nevirapina.

sa zidovudinom. Stoga, bolesnici

 

 

koji istodobno primaju nevirapin i

 

 

zidovudine te posebno pedijatrijski

 

 

bolesnici i bolesnici koji primaju

 

 

više doze zidovudina ili bolesnici sa

 

 

slabom rezervom koštane srži,

 

 

osobito osobe s uznapredovalom

 

 

HIV bolešću, su pod povećanim

 

 

rizikom od granulocitopenije. Kod

 

 

tih bolesnika nužno je pažljivo

 

 

praćenje hematoloških parametara.

 

 

 

NNRTI-i

 

 

Efavirenz

Efavirenz AUC 0,72 (0,66-0,86)

Ne preporučuje se istodobna

600 mg 1xsvaki dan

Efavirenz Cmin 0,68 (0,65-0,81)

primjena efavirenza i Viramunea

 

Efavirenz Cmax 0,88 (0,77-1,01)

(vidjeti dio 4.4) zbog dodatne

 

 

toksičnosti i izostanka koristi u

 

 

smislu djelotvornosti u odnosu na

 

 

sam NNRTI (za rezultate 2NN

 

 

ispitivanja , vidjeti dio 5.1 Viramune

 

 

tableta s formulacijama trenutnog

 

 

oslobađanja).

 

 

 

Delavirdin

Interakcije nisu ispitivane.

Istodobna primjena Viramunea s

 

 

NNRTI-ima se ne preporučuje

 

 

(vidjeti dio 4.4).

 

 

 

Etravirin

Istodobna primjena etravirina s

Istodobna primjena Viramunea s

 

 

nevirapinom može izazvati značajno

NNRTI-ima se ne preporučuje

 

 

smanjenje koncentracija etravirina u

(vidjeti dio 4.4).

 

 

plazmi i gubitak terapijskog učinka

 

 

 

 

etravirina.

 

 

 

 

 

 

 

Rilpivirin

Interakcije nisu ispitivane.

Istodobna primjena Viramunea s

 

 

 

NNRTI-ima se ne preporučuje

 

 

 

(vidjeti dio 4.4).

 

 

 

 

 

 

Inhibitori proteaza

 

 

 

 

Atazanavir/ritonavir

Atazanavir/r 300/100mg:

Ne preporučuje se istodobna

 

300/100 mg 1x/dan

Atazanavir/r AUC 0,58 (0,48-0,71)

primjena atazanavir/ritonavira i

 

400/100 mg 1x/dan

Atazanavir/r Cmin 0,28 (0,20-0,40)

Viramunea (vidjeti dio 4.4).

 

 

Atazanavir/r Cmax 0,72 (0,60-0,86)

 

 

 

 

Atazanavir/r 400/100mg:

 

 

 

 

Atazanavir/r AUC 0,81 (0,65-1,02)

 

 

 

 

Atazanavir/r Cmin 0,41 (0,27-0,60)

 

 

 

 

Atazanavir/r Cmax 1,02 (0,85–1,24)

 

 

 

 

(u usporedbi s 300/100 mg bez

 

 

 

 

nevirapina)

 

 

 

 

Nevirapin AUC 1,25 (1,17-1,34)

 

 

 

 

Nevirapin Cmin 1,32 (1,22–1,43)

 

 

 

 

Nevirapin Cmax 1,17 (1,09-1,25)

 

 

 

 

 

 

Darunavir/ritonavir

Darunavir AUC 1,24 (0,97-1,57)

Darunavir i Viramune mogu se

400/100 mg 2x/dan

Darunavir Cmin 1,02 (0,79-1,32)

istodobno

primjenjivati

bez

 

Darunavir Cmax 1,40 (1,14-1,73)

prilagodbe doze.

 

 

Nevirapin AUC 1,27 (1,12-1,44)

 

 

 

 

Nevirapin Cmin 1,47 (1,20-1,82)

 

 

 

 

Nevirapin Cmax 1,18 (1,02-1,37)

 

 

 

 

 

 

Fosamprenavir

Amprenavir AUC 0,67 (0,55-0,80)

Ne preporučuje se istodobna

1400 mg 2x/dan

Amprenavir Cmin 0,65 (0,49-0,85)

primjena

fosamprenavira

i

 

Amprenavir Cmax 0,75 (0,63-0,89)

Viramunea, ako se fosamprenavir ne

 

 

primjenjuje u kombinaciji istodobno

 

Nevirapin AUC 1,29 (1,19-1,40)

s ritonavirom (vidjeti dio 4.4).

 

 

Nevirapin Cmin 1,34 (1,21-1,49)

 

 

 

 

Nevirapin Cmax 1,25 (1,14-1,37)

 

 

 

 

 

 

Fosamprenavir/ritonavir

Amprenavir AUC 0,89 (0,77-1,03)

Fosamprenavir/ritonavir i Viramune

700/100 mg 2x/dan

Amprenavir Cmin 0,81 (0,69-0,96)

mogu se primjenjivati istodobno bez

 

Amprenavir Cmax 0,97 (0,85-1,10)

prilagodbe doze.

 

 

Nevirapin AUC 1,14 (1,05-1,24)

 

 

 

 

Nevirapin Cmin 1,22 (1,10-1,35)

 

 

 

 

Nevirapin Cmax 1,13 (1,03-1,24)

 

 

 

 

 

 

 

 

Lopinavir/ritonavir

Odrasli bolesnici:

Povišenje doze lopinavir/ritonavira

(kapsule) 400/100 mg

Lopinavir AUC 0,73 (0,53-0,98)

na 533/133 mg (4 kapsule) ili

 

2x/dan

Lopinavir Cmin 0,54 (0,28-0,74)

500/125 mg (5 tableta s 100/25 mg

 

Lopinavir Cmax 0,81 (0,62-0,95)

svaka) dvaput dnevno s hranom

 

 

 

preporučuje se u kombinaciji s

 

 

 

Viramuneom. Prilagodba doze

 

 

 

Viramunea nije potrebna pri

 

 

 

istodobnoj primjeni s lopinavirom.

 

 

 

 

Lopinavir/ritonavir

Pedijatrijski bolesnici:

Za djecu, povišenje doze

 

(oralna otopina) 300/75

Lopinavir AUC 0,78 (0,56-1,09)

lopinavir/ritonavira na 300/75

 

mg/m2 2x/dan

Lopinavir Cmin 0,45 (0,25-0,82)

mg/m2 dvaput dnevno s hranom

 

 

Lopinavir Cmax 0,86 (0,64-1,16)

treba razmotriti kada se primjenjuje

 

 

u kombinaciji s Viramuneom

 

 

 

osobito za bolesnike u kojih se

 

 

 

sumnja na smanjenu podložnost na

 

 

lopinavir/ritonavir.

 

 

 

 

 

Ritonavir

Ritonavir AUC 0,92 (0,79-1,07)

Ritonavir i Viramune mogu se

 

600 mg 2x/dan

Ritonavir Cmin 0,93 (0,76-1,14)

istodobno primjenjivati bez

 

 

Ritonavir Cmax 0,93 (0,78-1,07)

prilagodbe doze.

 

 

Nevirapin: Istodobna primjena

 

 

 

 

ritonavira ne vodi do klinički značajne

 

 

 

 

promjene u razinama nevirapina u

 

 

 

 

plazmi.

 

 

 

 

 

 

 

Sakvinavir/ritonavir

Ograničeni podaci dostupni za meke

Sakvinavir/ritonavir i Viramune

 

 

želatinaste kapsule sakvinavira

mogu se istodobno primjenjivati bez

 

pojačane ritonavirom ne ukazuju na

prilagodbe doze.

 

 

klinički značajnu interakciju između

 

 

 

 

sakvinavira pojačanog ritonavirom i

 

 

 

 

nevirapinom

 

 

 

 

 

 

 

Tipranavir/ritonavir

Nisu provedena specifična interakcijska

Tipranavir i Viramune mogu se

 

500/200 mg 2x/dan

ispitivanja.

istodobno primjenjivati bez

 

 

Ograničeni podaci dostupni iz

prilagodbe doze.

 

 

ispitivanja faze IIA na bolesnicima

 

 

 

 

inficiranih HIV-om pokazali su klinički

 

 

 

 

beznačajno 20%tno smanjenje Cmin

 

 

 

 

tipranavira.

 

 

 

 

 

 

 

 

INHIBITORI ULAZA

 

 

 

 

Enfuvirtid

Zbog metaboličkog puta ne očekuju se

Enfuvirtid i Viramune mogu se

 

 

klinički značajne farmakokinetičke

istodobno primjenjivati bez

 

 

interakcije između enfuvirtida i

prilagodbe doze.

 

 

nevirapina.

 

 

 

 

 

 

Maravirok

Maravirok AUC 1,01 (0,6 -1,55)

Maravirok i Viramune mogu se

300 mg 1x/dan

Maravirok Cmin NO

istodobno

primjenjivati

bez

 

Maravirok Cmax 1,54 (0,94-2,52)

prilagodbe doze.

 

 

u usporedbi s povijesnom kontrolom

 

 

 

 

Koncentracije nevirapina nisu mjerene,

 

 

 

 

ne očekuje se učinak.

 

 

 

 

 

 

 

 

INHIBITORI INTEGRAZE

Elvitegravir/kobicistat

Interakcije

nisu

ispitivane. Kobicistat,

Istodobna

primjena

Viramunea

s

 

inhibitor citokroma P450 3A, značajno

elvitegravirom

u

kombinaciji

s

 

inhibira jetrene enzime kao i druge

kobicistatom

se

ne

 

preporučuje

 

metaboličke puteve. Stoga bi istodobna

(vidjeti dio 4.4).

 

 

 

 

 

 

 

primjena

vjerojatno

rezultirala

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

promijenjenim

 

vrijednostima

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kobicistata i Viramunea u plazmi.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Raltegravir

Nisu dostupni klinički podaci. Zbog

Raltegravir i Viramune mogu se

400 mg 2x/dan

metaboličkog

puta raltegravira

ne

istodobno

 

primjenjivati

bez

 

očekuju se interakcije.

 

 

prilagodbe doze.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIBIOTICI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klaritromicin

Klaritromicin AUC 0,69 (0,62-0,76)

Izloženost

klaritromicinu

bila

je

500 mg 2x/dan

Klaritromicin Cmin 0,44 (0,30-0,64)

značajno smanjena, a izloženost 14-

 

Klaritromicin Cmax 0,77 (0,69-0,86)

OH metabolitu povećana. S obzirom

 

 

 

 

 

 

da aktivni

metabolit

klaritromicina

 

 

 

 

 

 

ima

smanjenu aktivnost

protiv

 

Metabolit

14-OH klaritromicin AUC

Mycobacterium

 

 

 

 

avium-

 

1,42 (1,16-1,73)

 

 

intracellulare

complex,

ukupna

 

Metabolit

14-OH klaritromicin Cmin

aktivnost protiv patogena se može

 

0 (0,68-1,49)

 

 

 

promijeniti. Potrebno

je

razmotriti

 

Metabolit

14-OH klaritromicin

Cmax

alternative klaritromicinu, kao što je

 

azitromicin. Preporučuje se

pomno

 

1,47 (1,21-1,80)

 

 

 

 

 

 

 

 

praćenje funkcije jetre.

 

 

 

 

 

Nevirapin AUC 1,26

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nevirapin Cmin 1,28

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nevirapin Cmax 1,24

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

u usporedbi s povijesnom kontrolom.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rifabutin

Rifabutin AUC 1,17 (0,98-1,40)

 

Bez značajnog učinka

na rifabutin i

150 ili 300 mg 1x/dan

Rifabutin Cmin 1,07 (0,84-1,37)

 

srednje vrijednosti

PK

parametara

 

Rifabutin Cmax 1,28 (1,09-1,51)

 

Viramunea.

Rifabutin

i

Viramune

 

 

 

 

 

 

mogu se istodobno primjenjivati bez

 

Metabolit 25-O-dezacetilrifabutin

 

prilagodbe

doze.

Međutim,

zbog

 

AUC 1,24 (0,84-1,84)

 

 

velike

 

 

interindividualne

 

Metabolit 25-O-dezacetilrifabutin

 

varijabilnosti

neki

bolesnici

imaju

 

Cmin 1,22 (0,86-1,74)

 

 

veliko povećanje izlaganja rifibutinu

 

Metabolit 25-O-dezacetilrifabutin

 

pa rizik toksičnosti rifabutina može

 

 

biti povećan. Stoga je nužan oprez

 

Cmax 1,29 (0,98-1,68)

 

 

 

 

 

 

 

 

pri istodobnoj primjeni.

 

 

 

 

 

Prijavljeno

je

klinički

beznačajno

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

povećanje vidljivog klirensa nevirapina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

za 9% u usporedbi s povijesnom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kontrolom.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rifampicin

Rifampicin AUC 1,11 (0,96-1,28)

Ne

preporučuje

se

 

istodobna

600 mg 1x/ dan

Rifampicin Cmin NO

 

 

primjena rifampicina

i

Viramunea

 

Rifampicin Cmax 1,06 (0,91-1,22)

(vidjeti dio 4.4). Liječnici koji

 

 

 

 

 

 

trebaju liječiti

bolesnike

istodobno

 

Nevirapin AUC 0,42

 

 

inficiranih

tuberkulozom

koji

se

 

Nevirapin Cmin 0,32

 

 

liječe

Viramuneom

mogu, umjesto

 

Nevirapin Cmax 0,50

 

 

toga, razmotriti istodobnu primjenu

 

u usporedbi s historijskom kontrolom.

rifabutina.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIFUNGICI

Flukonazol

Flukonazol AUC 0,94 (0,88-1,01)

Zbog rizika od povećanog izlaganja

200 mg 1x/dan

Flukonazol Cmin 0,93 (0,86-1,01)

Viramuneu, nužan je oprez ako se

 

Flukonazol Cmax 0,92 (0,85-0,99)

lijekovi primjenjuju

istodobno, a

 

 

 

 

 

 

 

 

bolesnici se moraju pomno pratiti.

 

Nevirapin: izloženost 100% u

 

 

 

 

 

 

 

usporedbi s povijesnim podacima

kada

 

 

 

 

 

 

 

je nevirapin primjenjivan sam.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Itrakonazol

Itrakonazol AUC 0,39

 

 

Povišenje doze itrakonazola mora se

200 mg 1x/ dan

Itrakonazol Cmin 0,13

 

 

razmotriti

kada

se

istodobno

 

Itrakonazol Cmax 0,62

 

 

primjenjuju ova dva lijeka.

 

 

Nevirapin: nije bilo značajne razlike u

 

 

 

 

 

 

 

farmakokinetičkim

parametrima

 

 

 

 

 

 

 

nevirapina.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ketokonazol

Ketokonazol AUC 0,28 (0,20-0,40)

Ne

preporučuje

se

istodobna

400 mg 1x/ dan

Ketokonazol Cmin NO

 

 

primjena ketokonazola i Viramunea

 

Ketokonazol Cmax 0,56 (0,42-0,73)

(vidjeti dio 4.4).

 

 

 

 

Nevirapin: razine u plazmi 1,15-1,28

 

 

 

 

 

 

 

u usporedbi s povijesnom kontrolom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIVIRUSNI LIJEKOVI ZA LIJEČENJE KRONIČNOG HEPATITISA B I C

 

 

 

Adefovir

Rezultati in vitro ispitivanja pokazali su

Adefovir i Viramune se mogu

 

slab

antagonizam

nevirapina

s

istodobno

primjenjivati

bez

 

adefovirom (vidjeti dio 5.1), što nije

prilagodbe doze.

 

 

 

 

povrđeno kliničkim ispitivanjima te se

 

 

 

 

 

 

 

ne

očekuje smanjena djelotvornost.

 

 

 

 

 

 

 

Adefovir nije utjecao na neku od čestih

 

 

 

 

 

 

 

CYP izoformi za koje se zna da su

 

 

 

 

 

 

 

uključene u metabolizam lijeka u ljudi

 

 

 

 

 

 

 

te se izlučuje renalnim putem. Ne

 

 

 

 

 

 

 

očekuju se klinički značajne interakcije

 

 

 

 

 

 

 

između lijekova.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Boceprevir

Boceprevir se djelomično metabolizira

Ne

preporučuje

se

istodobna

 

putem CYP3A4/5. Istodobna primjena

primjena

boceprevira i

Viramunea

 

boceprevira s lijekovima koji induciraju

(vidjeti dio 4.4).

 

 

 

 

ili inhibiraju CYP3A4/5 može povećati

 

 

 

 

 

 

 

ili

smanjiti

izloženost.

Najniže

 

 

 

 

 

 

 

koncentracije boceprevira u plazmi bile

 

 

 

 

 

 

 

su smanjenje prilikom primjene s

 

 

 

 

 

 

 

NNRTI-om sa sličnim metaboličkim

 

 

 

 

 

 

 

putem kao nevirapin. Klinički ishod

 

 

 

 

 

 

 

ovog primijećenog

smanjenja

najnižih

 

 

 

 

 

 

 

koncentracija boceprevira nije direktno

 

 

 

 

 

 

 

ocjenjivan.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Entekavir

Entekavir

nije

supstrat, induktor ili

Entekavir i Viramune se mogu

 

inhibitor

enzima

citokroma

P450

istodobno

primjenjivati

bez

 

(CYP450). Zbog metaboličkog puta

prilagodbe doze.

 

 

 

 

entekavira, ne očekuju se klinički

 

 

 

 

 

 

 

značajne interakcije među lijekovima.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Interferoni (pegilirani

Interferoni

nemaju

poznat

učinak

na

Interferoni i Viramune se mogu

interferoni alfa 2a i alfa

CYP 3A4

ili

2B6.

Ne

očekuju

se

istodobno

primjenjivati

bez

2b)

klinički

značajne

interakcije

među

prilagodbe doze.

 

 

lijekovima.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ribavirin

Rezultati in vitro ispitivanja su pokazali

Ribavirin i Viramune se mogu

 

slab

antagonizam

 

nevirapina

s

istodobno

primjenjivati

bez

 

ribavirinom (vidjeti dio 5.1), što nije

prilagodbe doze.

 

 

potvrđeno kliničkim ispitivanjima te se

 

 

 

 

ne očekuje smanjena

djelotvornost.

 

 

 

 

Ribavirin ne inhibira enzime citokroma

 

 

 

 

P450 i ne postoje dokazi iz ispitivanja

 

 

 

 

toksičnosti da ribavirin inducira jetrene

 

 

 

 

enzime.

Ne

očekuju

se

klinički

 

 

 

 

značajne interakcije među lijekovima.

 

 

 

 

 

 

 

Telaprevir

Telaprevir se metabolizira u jetri putem

Potreban je oprez u istodobnoj

 

 

CYP3A te je supstrat P-glikoproteina.

primjeni telaprevira s nevirapinom.

 

Drugi enzimi mogu biti uključeni u

Ako se primjenjuje istodobno s

 

metabolizam.

Istodobna

primjena

Viramuneom, potrebno je razmotriti

 

telaprevira i lijekova koji induciraju

prilagodbu doze telaprevira.

 

 

CYP3A i/ili P-gp može smanjiti

 

 

 

 

koncentracije telaprevira u plazmi. Nisu

 

 

 

 

provođena ispitivanja interakcija među

 

 

 

 

lijekovima

telaprevir

s

nevirapinom.

 

 

 

 

Međutim,

ispitivanja

 

interakcija

 

 

 

 

telaprevira s NNRTI-om sa sličnim

 

 

 

 

metaboličkim

putem

nevirapinu

su

 

 

 

 

pokazala

smanjene

 

vrijednosti

 

 

 

 

koncentracije oba lijeka. Rezultati DDI

 

 

 

 

ispitivanja

telaprevira

s

efavirenzom

 

 

 

 

ukazuju na potrebu opreza u istodobnoj

 

 

 

 

primjeni

telaprevira

s

 

induktorima

 

 

 

 

P450.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Telbivudin

Telbivudin

nije

supstrat,

induktor

niti

Telbivudin i Viramune se mogu

 

inhibitor enzimskog sustava citokroma

istodobno

primjenjivati

bez

 

P450 (CYP450). Zbog metaboličkog

prilagodbe doze.

 

 

puta telbivudina ne očekuju se klinički

 

 

 

 

značajne interakcije među lijekovima.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTACIDI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cimetidin

Cimetidin: nije viđen značajan učinak

Cimetidin i Viramune mogu se

 

 

na PK-parametre cimetidina.

 

 

istodobno primjenjivati bez

 

 

Nevirapin Cmin 1,07

 

 

 

 

 

prilagodbe doze.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTITROMBOTICI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Varfarin

Interakcije između nevirapina i

 

antitrombotika varfarina su

 

kompleksne, s potencijalom za

 

povećanje i za smanjenje vremena

 

koagulacije, kada se primjenjuju

 

istodobno.

 

 

Mora se osigurati pomno praćenje antikoagulacijskih razina.

KONTRACEPTIVI

Depo-

DMPA AUC

Istodobna primjena Viramunea nije

medroksiprogesteron

 

promijenila učinke ovulacijske

acetat (DMPA) 150 mg

DMPA Cmin

supresije DMPA. DMPA i

svaka 3 mjeseca

DMPA Cmax

Viramune mogu se istodobno

 

Nevirapin AUC 1,20

primjenjivati bez prilagodbe doze.

 

 

 

Nevirapin Cmax 1,20

 

 

 

 

Etinil estradiol (EE)

EE AUC 0,80 (0,67 – 0,97)

Oralni hormonski kontraceptivi ne

0,035 mg

EE Cmin NO

smiju se primjenjivati kao jedina

 

EE Cmax 0,94 (0,79 – 1,12)

metoda kontracepcije u žena koje

 

 

uzimaju Viramune (vidjeti dio 4.4).

Noretindron (NET)

NET AUC 0,81 (0,70 – 0,93)

Odgovarajuće doze hormonskih

1,0 mg 1x/ dan

NET Cmin NO

kontraceptiva (oralni ili drugi oblici

 

NET Cmax 0,84 (0,73 – 0,97)

primjene), osim DMPA, u

 

 

kombinaciji s Viramuneom nisu

 

 

utvrđene s obzirom na sigurnost i

 

 

djelotvornost.

 

 

 

ANALGETICI/OPIOIDI

 

Doziranje metadona za

Metadon AUC 0,40 (0,31 – 0,51)

Bolesnici na metadonskoj terapiji

pojedinog bolesnika

Metadon Cmin NO

održavanja, a koji započinju terapiju

 

Metadon Cmax 0,58 (0,50 – 0,67)

Viramuneom treba pratiti radi

 

 

znakova apstinencije te sukladno

 

 

tome prilagoditi dozu metadona.

 

 

 

BILJNI PRIPRAVCI

 

 

Gospina trava

Razina nevirapina u serumu može se

Biljni pripravci koji sadrže gospinu

 

sniziti uz istodobnu primjenu biljnih

travu i Viramune ne smiju se

 

pripravka gospine trave (Hypericum

primjenjivati istodobno (vidjeti dio

 

perforatum) zbog indukcijskog učinka

4.3). Ako bolesnik već uzima

 

lijeka gospine trave na metabolizirajuće

gospinu travu, valja provjeriti

 

enzime i/ili transportne proteine.

koncentracije nevirapina i ako je

 

 

moguće broj virusnih razina te

 

 

prekinuti primjenu gospine trave.

 

 

Nakon prekida uzimanja gospine

 

 

trave razine nevirapina mogu se

 

 

povisiti pa može biti potrebna

 

 

prilagodbe doze Viramunea.

 

 

Inducirajući učinak se može održati

 

 

najmanje 2 tjedna nakon prekida

 

 

liječenja gospinom travom.

 

 

 

Ostale informacije:

 

 

Metaboliti nevirapina: Ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre pokazale su da dapson, rifabutin, rifampicin i trimetroprim/sulfametoksazol nisu utjecali na stvaranje hidroksiliranih metabolita nevirapina, dok su ketokonazol i eritromicin značajno inhibirali njihivo stvaranje.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena

U žena reproduktivne dobi oralni kontraceptivi ne smiju se primjenjivati kao jedina metoda kontrole začeća jer nevirapin može sniziti koncentracije tih lijekova u plazmi (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Trudnoća

Trenutno dostupni podaci o primjeni nevirapina u trudnica ne ukazuju na potencijal za uzrokovanje

malformacija ili fetalnu/neonatalnu toksičnost. Do danas nisu dostupni drugi relevantni epidemiološki podaci. Reproduktivna ispitivanja na gravidnim štakorima i kunićima nisu ukazala na teratogeni potencijal (vidjeti dio 5.3). Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja trudnica. Stoga je nužan oprez u propisivanju nevirapina trudnicama (vidjeti dio 4.4). S obzirom da je hepatotoksičnost češća u žena s brojem CD4 stanica iznad 250 stanica/mm3 s detektabilnim HIV-1 RNK u plazmi (50 ili više kopija/mL), ova stanja moraju biti uzeta u obzir prilikom odluke o terapiji (vidjeti dio 4.4). Nema dovoljno dokaza za zaključak da je odsutnost povećanog rizika toksičnosti viđen u prethodno liječenih žena, na početku primjene nevirapina, s nedektabilnim virusnim opterećenjem (manje od 50 kopija HIV-1/ml u plazmi) i s brojem CD4 stanica iznad 250 stanica/mm3 također odnosi i na trudnice. Sva randomizirana ispitivanja nevirapina eksplicitno nisu uključivala trudnice, a osim toga, trudnice su tek sporadično zastupljene i u kohortnim ispitivanjima i metaanalizama.

Dojenje

Nevirapin dobro prolazi posteljicu, a nađen je i u majčinom mlijeku.

Majkama inficiranim HIV-om ne preporučuje se dojenje kako bi se izbjegao rizik postnatalnog prijenosa HIV-a te im se preporučuje prekid dojenja ako primaju nevirapin.

Plodnost

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti kod štakora su uočeni poremećaji plodnosti.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Ne postoje specifična ispitivanja o sposobnosti upravljanja vozilima i rada na strojevima.

Međutim, bolesnike treba upozoriti da tijekom liječenja nevirapinom mogu dobiti nuspojave, kao što je umor. Stoga se preporuča oprez prilikom upravljanja vozilima i rada na strojevima. Ako bolesnik osjeti umor mora izbjegavati potencijalno opasne radnje kao što su upravljanje vozilima i rad na strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave povezane s terapijom Viramune tableta s produljenim oslobađanjem u liječenju prethodno neliječenih bolesnika (uključujući uvodno razdoblje i liječenje formulacijom s trenutnim oslobađanjem) u kliničkom ispitivanju 1100.1486 (VERxVE) bile su osip, mučnina, abnormalnosti u testovima jetrene funkcije, glavobolja, umor, hepatitis, bol u abdomenu, proljev i pireksija. Nisu zabilježene nove nuspojave za Viramune tablete s produljenim oslobađanjem koje nisu prethodno opažene za Viramune tablete s trenutnim oslobađanjem i oralnu suspenziju.

Postmarketinško iskustvo ukazuje da su najozbiljnije nuspojave nevirapina Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza, teški hepatitis/zatajenje jetre i reakcija na lijek uz eozinofiliju i sistemskim simptomima, karakterizirane osipom uz konstitucijske simptome poput vrućice, artralgije, mijalgije i limfadenopatije, plus visceralne poremećaje poput hepatitisa, eozinofilije, granulocitopenije i disfunkcije bubrega. Prvih 18 tjedana liječenja predstavljaju kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Prijavljene sljedeće nuspojave mogu biti uzročno povezane s primjenom Viramune tableta s produljenim oslobađanjem. Dolje navedene učestalosti temelje se na neobrađenim stopama incidencije nuspojava opaženih u skupinama na Viramuneu s trenutnim oslobađanjem (uvodno razdoblje, tablica 1) i Viramune s produljenim oslobađanjem (randomizirano razdoblje, razdoblje održavanja, tablica 2) iz kliničkog ispitivanja 1100.1486 s 1068 bolesnika izloženih Viramuneu na osnovnu terapiju tenofovirom/emricitabinom.

Učestalost nuspojava klasificirana je prema slijedećim definicijama: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1 000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1 000); vrlo rijetko

(<1/10 000).

Tablica 1: Uvodno razdoblje na Viramuneu s trenutnim oslobađanjem

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Manje često

granulocitopenija

Rijetko

anemija

Poremećaji imunološkog sustava

Manje često preosjetljivost (uključujući anafilaktičku reakciju, angioedem, urtikariju), reakcija na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome, anafilaktička reakcija

Poremećaji živčanog sustava

Često

glavobolja

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

Često

bol u abdomenu, mučnina, proljev

 

 

Manje često

povraćanje

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

 

Manje često

žutica, fulminantni hepatitis (može biti po život opasan)

 

 

Rijetko

hepatitis (ukljčujući tešku i po život opasnu hepatotoksičnost) (0,09%)

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

Često

osip (6,7%)

 

 

 

 

Manje često

Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza (koji mogu biti fatalni)

 

(0,2%), angioedem, urtikarija

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

Manje često

artralgija, mijalgija

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

Često

umor, vrućica

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

Manje često

abnormalni testovi jetrene funkcije (povišena alanin-aminotransferaza; povišene

 

transaminaze;

povišena

aspartat-aminotransferaza;

povišena

gama-

 

glutamiltransferaza; povišeni jetreni enzimi; hipertransaminazemija), snižene

 

vrijednosti fosfora u krvi, povišeni krvni tlak

 

 

Tablica 2: razdoblje održavanja Viramuneom s produljenim oslobađanjem

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Manje često anemija, granulocitopenija

Poremećaji imunološkog sustava

Manje često preosjetljivost (uključujući anafilaktičku reakciju, angioedem, urtikariju), reakcija na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome, anafilaktička reakcija

Poremećaji živčanog sustava

Često

glavobolja

Poremećaji probavnog sustava

Često

bol u abdomenu, mučnina, povraćanje, proljev

Poremećaji jetre i žuči

Često

hepatitis (uključujući tešku i po život opasnu hepatotoksičnost) (1,6%)

Manje često

žutica, fulminantni hepatitis (može biti fatalan)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često

osip (5,7%)

 

 

 

 

Manje često

Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza (mogu biti

 

 

fatalni) (0,6%), angioedem, urtikarija

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

Manje često

artralgija, mijalgija

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

Često

umor

 

 

 

 

Manje često

vrućica

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

Manje često

abnormalni testovi jetrene funkcije (povišena alanin-aminotransferaza; povišene

 

transaminaze;

povišena

aspartat-aminotransferaza;

povišena

gama-

 

glutamiltransferaza; povišeni jetreni enzimi; hipertransaminazemija), snižene

 

vrijednosti fosfora u krvi, povišeni krvni tlak

 

 

Opis odabranih nuspojava

Sljedeće nuspojave prepooznate su u drugim ispitivanjima s nevirapinom ili u postmarketinškom razdoblju praćenja, ali nisu opažene u randomiziranom, kontroliranom kliničkom ispitivanju 1100.1486.

S obzirom da granulocitopenija, reakcija na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome, anfilaktička reakcija, žutica, fulminantni hepatitis (može biti fatalan), urtikarija, smanjene vrijednosti fosfora u krvi i povišeni krvni tlak tijekom uvodnog razdoblja Viramunea s trenutnim oslobađanjem nisu viđeni u ispitivanju 1100.1486, kategorija učestalosti je procijenjena iz statističkog izračuna ukupnog broja bolesnika izloženih nevirapinu s trenutnim oslobađanjem u uvodnom razdoblju randomiziranog kontroliranog kliničkog ispitivanja 1100.1486 (n= 1068).

Shodno tome, s obzirom da anemija, granulocitopenija, anafilaktička reakcija, žutica, Stevens- Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza (može biti fatalna), angioedem, snižene vrijednosti fosfora u krvi i povišeni krvni tlak nisu viđeni tijekom razdoblja održavanja Viramune tabletama s produljenim oslobađanjem u ispitivanju 1100.1486, kategorija učestalosti procijenjena je iz statističkog izračuna na osnovi ukupnog broja bolesnika izloženih nevirapinu s produljenim oslobađanjem u razdoblju održavanja randomiziranog kontroliranog kliničkog ispitivanja 1100.1486 (n= 505).

Metabolički parametri

Tijekom antiretrovirusnog liječenja mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Sljedeće nuspojave također su prijavljene u kombinaciji primjene nevirapina s drugim antiretrovirusnim lijekovima: pankreatitis, periferna neuropatija i trombocitopenija. Ove nuspojave su obično povezane s drugim antiretrovirusnim lijekovima te se mogu očekivati kada se nevirapin primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima; međutim, nije izgledna povezanost ovih nuspojava s liječenjem nevirapinom. Rijetko su prijavljeni slučajevi sindroma hepato-renalnog zatajenja.

U bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) može doći do pojave upalne reakcije do asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Također su prijavljeni autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest); međutim, vrijeme do nastupa događaja varira te može proći više mjeseci od početka liječenja do njihove pojave (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s poznatim rizičnim faktorima, uznapredovalom HIV-bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Učestalost ove nuspojave nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Koža i potkožna tkiva

Najčešća klinička toksičnost nevirapina je osip. Osipi su obično blagi do umjereni makulopapulozno eritematozno izbijanje kožnih promjena, s ili bez svrbeža, na trupu, licu i ekstremitetima. Prijavljeni su slučajevi preosjetljivosti (uključujući anafilaktičku reakciju, angioedem i urtikariju). Osip se pojavljuje samostalno ili u sklopu reakcije na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome obilježene osipom i općim simptomima, poput, vrućice, artralgije, mijalgije i limpadenopatije, te visceralne bolesti, poput hepatitisa, eozinofilije, granulocitopenije i disfunkcije bubrega.

Teške i po život opasne kožne reakcije dogodile su se u bolesnika liječenih nevirapinom, uključujući Stevens Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN). Prijavljeni su smrtni ishodi slučajeva SJS-a, TEN-a i reakcije na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome. Većina teških osipa dogodila se unutar prvih 6 tjedana liječenja i pojedini slučajevi su zahtijevali hospitalizaciju, a jedan bolesnik je bio podvrgnut kirurškoj intervenciji (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju 1100.1486 (VERxVE) “neliječeni” bolesnici antiretrovirusnom terapijom primali su uvodnu dozu Viramunea 200 mg s trenutnim oslobađanjem jednom dnevno tijekom 14 dana (n=1068) te su zatim ranodmizirani za ili Viramune 200 mg s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno ili Viramune 400 mg s produljenim oslobađanjem jednom dnevno. Svi bolesnici primali su tenofovir + emtricitabin kao osnovnu terapiju. Podaci o sigurnosti uključivali su sve posjete bolesnika do trenutka kada je posljednji bolesnik ispunio 144 tjedna ispitivanja. Ovo je također uključivalo podatke o sigurnosti za posjete bolesnika nakon 144 tjedna u „otvorenom“ produljenju (u koje su mogli biti uključeni bolesnici iz svih liječenih skupina koji su završili 144 tjedna „slijepe“ faze). Teški ili po život opasan osip koji se smatrao povezanim s liječenjem nevirapinom pojavio se kod 1,1 % bolesnika tijekom uvodnog razdoblja uz Viramune s trenutnim oslobađanjem. Teški osip pojavio se kod 1,4 % u skupinama na Viramuneu s trenutnim oslobađanjem odnosno 0,2 % u skupinama na Viramuneu s produljenim oslobađanjem, tijekom razdoblja randomizacije. U ispitivanju nisu prijavljeni događaji osipa koji su se smatrali po život opasnima (stupanj 4.), a povezani su s Viramuneom, tijekom razdoblja randomizacije. Prijavljeno je šest slučajeva Stevens-Johnsonovog sindroma u ispitivanju, a osim jednog su se pojavili unutar prvih 30 dana liječenja nevirapinom.

U ispitivanju 1100.1526 (TRANxITION) bolesnici na dvokratnom dnevnom liječenju Viramuneom 200 mg s trenutnim oslobađanjem primjenjenim dvaput dnevno u minimalnom trajanju od 18 tjedana randomizirani su za Viramune 400 mg s produljenim oslobađanjem jednom dnevno (n=295) ili za ostanak na liječenju Viramuneom s trenutnim oslobađanjem (n=148). U ovom ispitivanju, nije primijećen osip stupnja 3 ili 4 niti u jednoj liječenoj skupini.

Jetra i žuč

Najčešći opaženi poremećaji laboratorijskih testova su povišene vrijednosti pokazatelja jetrene funkcije, uključujući ALT, AST, GGT, ukupni bilirubin i alkalnu fosfatazu. Najčešća su bila asimptomatska povišenja razina GGT-a. Prijavljeni su slučajevi žutice. Prijavljeni su i slučajevi hepatitisa (teška i po život opasna hepatotoksičnost, uključujući fulminantni hepatitis sa smrtnim ishodom) u bolesnika liječenih nevirapinom. Najbolji prediktor teškog jetrenog poremećaja jesu povišene vrijednosti pokazatelja jetrene funkcije na početku liječenja. Prvih 18 tjedana liječenja je kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju 1100.1486 (VERxVE), prethodno neliječeni bolesnici primali su uvodnu dozu Viramunea 200 mg s trenutnim oslobađanjem jednom dnevno u trajanju od 14 dana, a zatim su bili randomizirani za Viramune 200 mg s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno ili Viramune 400 mg s produljenim oslobađanjem jednom dnevno. Svi bolesnici primali su tenofovir + emtricitabin kao osnovnu terapiju. Bili su uključeni bolesnici s brojem CD4 <250 stanica/mm3 za žene i <400 stanica/mm3 za muškarce. Podaci o potencijalnim simptomima jetrenih događaja u ovom ispitivanju su prikupljani na prospektivan način. Podaci o sigurnosti uključuju sve posjete bolesnika do završetka 144 tjedna ispitivanja. Incidencija simptomatskih jetrenih događaja tijekom uvodnog razdoblja Viramunea s trenutnim oslobađanjem bila je 0,5 %. Nakon uvodnog razdoblja, incidencija simptomatskih jetrenih događaja bila je 2,4 % u skupini na Viramuneu s trenutnim oslobađanjem te

1,6 % u skupini na Viramuneu s produljenim oslobađanjem. Zaključno je utvrđena usporediva incidencija simptomatskih jetrenih događaja među muškarcima i ženama uključenima u VERxVE ispitivanje.

U ispitivanju 1100.1526 (TRANxITION) nisu opaženi klinički jetreni događaji stupnja 3 ili 4 niti u jednoj liječenoj skupini.

Pedijatrijska populacija

Na temelju iskustva iz kliničkog ispitivanja s Viramune tabletama s trenutnim oslobađanjem i oralnom suspenzijom na 361 pedijatrijskom bolesniku, od kojih je većina primala kombinirano liječenje sa zidovudinom i/ili didanozinom, najčešće prijavljene nuspojave povezane s nevirapinom bile su slične onima opaženih u odraslih osoba. Granulocitopenija je bila češće opažena u djece. U otvorenom kliničkom ispitivanju (ACTG 180) granulocitopenija povezana s lijekom opažena je u 5/37 (13,5%) bolesnika. U ACTG-u 245, dvostruko-slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, učestalost teške granulocitopenije povezane s lijekom bila je 5/305 (1,6%). U ovoj skupini prijavljeni su izolirani slučajevi Stevens Johnsonovog sindroma ili sindroma prijelaza Stevens-Johnsonovog sindroma u toksičnu epidermalnu nekrolizu.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nije poznat antidot pri predoziranju nevirapinom. Prijavljeni su slučajevi predoziranja Viramuneom s trenutnim oslobađanjem pri dozama koje variraju od 800 do 6 000 mg na dan u trajanju do 15 dana. Bolesnici su dobili edeme, erythema nodosum, umor, vrućicu, glavobolju, nesanicu, mučninu, plućne infiltrate, osip, vrtoglavicu, povraćanje, povišenje transaminaza i smanjenje težine. Svi ovi učinci povukli su se nakon prekida terapije nevirapinom.

Pedijatrijska populacija

Prijavljen je jedan slučaj teškog slučajnog predoziranja novorođenčeta. Unešena doza bila je 40 puta viša od preporučene doze od 2 mg/kg/dan. Opažene su blaga izolirana neutropenija i hiperlaktatemija, koje su spontano nestale unutar jednog tjedna bez kliničkih komplikacija. Nakon jedne godine, razvoj djeteta ostao je normalan.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze, ATK-oznaka J05AG01.

Mehanizam djelovanja

Nevirapin je NNRTI HIV-a-1. Nevirapin je nekompetitivan inhibitor HIV-1 reverzne transkriptaze, ali nema biološki značajan inhibitorni učinak na HIV-2 reverznu transkriptazu ili na eukariotske DNK- polimeraze , , , ili .

Antivirusna aktivnost in vitro

Nevirapin ima medijan EC50 vrijednosti (koncentracija koja postiže 50% inhibicije) od 63 nM protiv HIV-1 niza izolata skupine M podtipova A, B, C, D, F, G, i H te cirkulirajućih rekombinantnih oblika

CRF01_AE, CRF02_AG i CRF12_BF koja se reciplira u kulturi ljudskih embrionalnih bubrežnih stanica 293. U skupini od 2 923 kliničkih izolata u kojima je dominirao podtip B HIV-1, srednja vrijednost EC50 bila je 90 nM. Slične vrijednosti EC50 dobivene su i kada je antivirusna aktivnost nevirapina mjerena u mononuklearnima stanicama iz periferne krvi, makrofagima iz monocita ili limfoblastoidnoj staničnoj liniji. U staničnim kulturama protiv skupine O HIV-izolata ili HIV-2 izolata nevirapin nije imao antivirusnu aktivnost.

In vitro, nevirapin u kombinaciji s efavirenzom pokazuje snažni antagonizam anti-HIV-1- aktivnosti (vidjeti dio 4.5.) te s inhibitorom proteaza ritonavirom ili inhibitorom fuzije enfurvitidom rezultira aditivnim do antagonističkim učinkom. Kombinacije nevirapina s inhibitorima proteaze, amprenavirom, atazanavirom, indinavirom, lopinavirom, sakvinavirom i tipranavirom te s NRTI-ima, abakavirom, didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom, tenofovirom i zidovudinom rezultiraju aditivnim do sinergističkom antivirusnom aktivnošću. Lijekovi protiv hepatitisa B, adefovir i hepatitisa C, ribavirin, in vitro antagoniziraju anti-HIV-1 aktivnost nevirapina.

Rezistencija

Izolati HIV-a-1 sa smanjenom osjetljivošću (100–250 puta) na nevirapin uočeni su u staničnim kulturama. Genotipska analiza pokazala je mutacije u HIV-1-RT genu Y181C i/ili V106A ovisno o virusnom soju i staničnoj liniji. Vrijeme do pojave otpornosti nevirapina u staničnoj kulturi nije se promijenilo kada se selekcija sojeva temeljila na kombinaciji nevirapina i nekoliko drugih NNRTI-a.

Genotipska analiza izolata dobivenih od bolesnika prethodno neliječenih, a dobili su virološki neuspjeh (n=71) liječenja nevirapinom jednom dnevno (n=25) ili dvaput dnevno (n=46) u kombinaciji s lamivudinom i stavudinom tijekom 48 tjedana, pokazala je da su izolati iz 8/25 odnosno 23/46 bolesnika sadržavali jednu ili više od sljedećih supstitucija združenih s rezistencijom NNRTI:

Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L i M230L.

Genotipska analiza provedena je na izolatima dobivenima od 86 prethodno neliječenih bolesnika u liječenju antiretrovirusnom terapijom koji su se povukli iz ispitivanja VERxVE (1100.1486) nakon virološkog neuspjeha (“rebound” učinak, djelomični odgovor) ili zbog nuspojave ili zbog prolaznog povećanja virusnog opterećenja tijekom ispitivanja. Analiza ovih uzoraka bolesnika na Viramuneu s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno ili Viramuneu s produljenim oslobađanjem jednom dnevno u kombinaciji s tenofovirom i emtricitabinom pokazala je da izolati od 50 bolesnika sadrže mutacije rezistencije koje se očekuju uz liječenje bazirano na nevirapinu. Od tih 50 bolesnika, 28 je razvilo rezistenciju na efavirenz, a 39 je razvilo rezistenciju na etravirin (s najčešćom mutacijom rezistancije Y181C). Nije bilo razlike s obzirom na primjenjivanu formulaciju (trenutno oslobađanje dvaput dnevno ili produljeno oslobađanje jednom dnevno).

Opažene mutacije u neuspjehu bile su mutacije koje se očekuju uz režim baziran na nevirapinu. Opažene su dvije nove supstitucije na kodonima koje su se prethodno povezivale s rezistencijom na nevirapin: jedan bolesnik s Y181I u skupini na Viramuneu s produljenim oslobađanjem i jedan bolesnik s Y188N u skupini na Viramuneu s trenutnim oslobađanjem; rezistencija na nevirapin potvrđena je fenotipom.

Ukrižena rezistencija

Brza pojava sojeva HIV-a s ukriženom rezistencijom na NNRTI opažena je in vitro. Nakon virološkog neuspjeha nevirapina, očekuje se ukrižena rezistencija i na delavirdin i efavirenz. Ovisno o rezultatima testova rezistencije, u takvim se slučajevima liječenje može nastaviti kombinacijom koja sadrži etravirin. Ukrižena rezistencija na nevirapin i inhibitore proteaza HIV-a, inhibitore integraza HIV-a ili inhibitore ulaska HIV-a nije vjerojatna budući da ti lijekovi djeluju na različite enzime. Također, potencijal ukrižene reaktivnosti nevirapina i NRTI je nizak budući da se ti lijekovi vežu na različita mjesta na reverznoj transkriptazi.

Klinički rezultati

Viramune je ispitivan i u liječenju prethodno neliječenih bolesnika i u liječenju bolesnika prethodno liječenih drugim anti-HIV lijekovima.

Klinička ispitivanja tableta s produljenim oslobađanjem

Klinička djelotvornost Viramunea s produljenim oslobađanjem zasniva se na 48-tjednim podacima iz randomiziranog, dvostruko-slijepog ispitivanja faze 3 na dvostrukom placebu (VERxVE – ispitivanje 1100.1486) o liječenju prethodno neliječenih bolesnika te na 24-tjednim podacima iz randomiziranog, otvorenog ispitivanja na bolesnicima koji su se prebacili s Viramune tableta s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno na Viramune tablete s produljenim oslobađanjem jednom dnevno (TRANxITION – ispitivanje 1100.1526).

Prethodno neliječeni bolesnici

VERxVE (ispitivanje 1100.1486) je ispitivanje faze 3 u kojem su prethodno neliječeni bolesnici primali Viramune 200 mg s trenutnim oslobađanjem jednom dnevno u trajanju od 14 dana, a zatim su bili randomizirani na Viramune 200 mg s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno ili Viramune

400 mg s produljenim oslobađanjem jednom dnevno. Svi bolesnici primali su tenofovir + emtricitabin kao osnovnu terapiju. Randomizacija je stratificirana pomoću probira HIV-1 RNK vrijednosti (<100 000 kopija/ml i >100 000 kopija/ml). Odabrana demografska svojstva i početne vrijednosti prikazani su u tablici 1.

Tablica 1: Demografska svojstva i početne vrijednosti u ispitivanju 1100.1486

 

Viramune

Viramune

 

s trenutnim

s produljenim

 

oslobađanjem

oslobađanjem

 

n=508*

n=505

Spol

 

 

 

 

 

- Muškarci

85 %

85 %

- Žene

15 %

15 %

 

 

 

Rasa

 

 

 

 

 

- Bijelci

74 %

77 %

- Crnci

22 %

19 %

- Azijci

3 %

3 %

- Drugi**

1 %

2 %

 

 

 

Regija

 

 

 

 

 

- Sjeverna Amerika

30 %

28 %

- Europa

50 %

51 %

- Južna Amerika

10 %

12 %

- Afrika

11 %

10 %

Početni HIV-1 RNK u plazmi (log10 kopije/ml)

 

 

- Srednja vrijednost (SD)

4,7 (0,6)

4,7 (0,7)

- <100 000

66 %

67 %

- >100 000

34 %

33 %

Početni broj CD4 (stanice/mm3)

 

 

- Srednja vrijednost (SD)

228 (86)

230 (81)

Podtip HIV-1

 

 

- B

71 %

75 %

- Ne-B

29 %

24 %

 

 

 

*Uključuje 2 bolesnika koji su bili randomizirani, ali nikada nisu primili lijekove “naslijepo”.

**Uključuje američke Indijance/aljaške domoroce te havajske/pacifičke otočane.

Tablica 2 opisuje ishode nakon 48 tjedana u ispitivanju VERxVE (1100.1486). Ovi ishodi uključuju sve bolesnike koji su bili randomizirani nakon 14 dana uvodnog razdoblja uz Viramune s trenutnim oslobađanjem te su primili najmanje jednu dozu lijeka “naslijepo”.

Tablica 2: Ishodi nakon 48 tjedana u ispitivanju 1100.1486*

 

Viramune

Viramune

 

s trenutnim

s produljenim

 

oslobađanjem

oslobađanjem

 

n=506

n=505

Osobe s virološkim odgovorom (HIV-1 RNK <50

75,9 %

81,0 %

kopija/ml)

 

 

Virološki neuspjeh

5,9 %

3,2 %

 

 

- Bez suprimacije tijekom 48 tjedana

2,6 %

1,0 %

- “Rebound”/povratni učinak

3,4 %

2,2 %

 

 

 

Prekid primjene lijeka prije 48. tjedna

18,2 %

15,8 %

 

 

 

- Smrt

0,6 %

0,2 %

- Nuspojave

8,3 %

6,3 %

- Drugo**

9,3 %

9,4 %

*Uključuje bolesnike koji su primili najmanje jednu dozu lijeka “naslijepo” nakon randomizacije. Bolesnici koji su prekinuli liječenje tijekom uvodnog razdoblja su isključeni.

**Uključuje gubitke u praćenju, dogovorno povlačenje, nepridržavanje propisane terapije, manjak djelotvornosti, trudnoću i drugo.

Nakon 48 tjedna, srednja vrijednost promjene broja CD4 stanica u odnosu na početak bila je 184 stanica/mm3 za skupine na Viramuneu s trenutnim oslobađanjem odnosno 197 stanica/mm3 za skupine na Viramuneu s produljenim oslobađanjem.

Tablica 3 pokazuje ishode nakon 48 tjedana u ispitivanju 1100.1486 (nakon randomizacije) prema početnom virusnom opterećenju.

Tablica 3: Ishodi nakon 48 tjedana u ispitivanju 1100.1486 prema početnom virusnom opterećenju*

 

Broj s odgovorom/ukupni broj (%)

Razlika u %

 

Viramune s

Viramune

(95 % CI)

 

trenutnim

s produljenim

 

 

oslobađanjem

oslobađanjem

 

Početni stratum HIV−1

 

 

 

virusnog opterećenja

 

 

 

(kopije/ml)

 

 

 

- < 100 000

240/303 (79,2 %)

267/311 (85,0 %)

6,6 (0,7, 12,6)

- >100 000

144/203 (70,9 %)

142/194 (73,2 %)

2.3 (−6,6, 11,1)

Ukupno

384/506 (75,9 %)

409/505 (81,0 %)

4,9 (−0,1, 10,0)**

*Uključuje bolesnike koji su primili najmanje jednu dozu lijeka “naslijepo” nakon randomizacije. Bolesnici koji su prekinuli liječenje tijekom uvodnog razdoblja su isključeni.

**Bazira se na Cochranovoj statistici s korekcijom kontinuiteta za izračunavanje varijance.

Ukupni postotak osoba koje su odgovorile na liječenje opažen u ispitivanju 1100.1486 (uključujući uvodno razdoblje), bez obzira na formulaciju, je 793/1068 = 74,3 %. Denominator 1068 uključuje 55 bolesnika koji su prekinuli liječenje tijekom uvodnog razdoblja i dva randomizirana bolesnika koji nisu nikad bili liječeni randomiziranom dozom. Numerator 793 je broj bolesnika koji su odgovorili na liječenje u 48 tjedana (384 iz skupine s trenutnim oslobađanjem i 409 iz skupine s produljenim oslobađanjem).

Lipidi, promjena u odnosu na početne vrijednosti

Promjene u odnosu na početne vrijednosti lipida natašte prikazane su u tablici 4.

Tablica 4: Sažetak laboratorijskih početnih vrijednosti lipida (probir) i nakon 48 tjedana – ispitivanje 1100.1486

 

 

Viramune

 

 

Viramune

 

 

s trenutnim oslob.

s produljenim oslob.

 

 

 

 

 

 

 

 

Početne

48 tjed.

Postota

Početne

48 tjed.

Postotak

 

vrijedno

(srednja

k

vrijedno

(srednja

promjen

 

sti

vrijednost

promje

sti

vrijednost

e

 

(srednja

)

ne

(srednja

)

*

 

 

 

vrijedno

 

 

vrijedno

 

 

 

st)

 

 

st)

 

 

 

n=503

n=407

n=406

n=505

n=419

n=419

LDL (mg/dl)

98,8

110,0

+9

98,3

109,5

+7

HDL (mg/dl)

38,8

52,2

+32

39,0

50,0

+27

Ukupni kolesterol. (mg/dl)

163,8

186,5

+13

163,2

183,8

+11

Ukupni kolesterol/HDL

4,4

3,8

-14

4,4

3,9

-12

Trigliceridi (mg/dl)

131,2

124,5

-9

132,8

127,5

-7

* Promjena u postotku je medijan promjena među bolesnicima u odnosu na početne vrijednosti za bolesnike za koje postoje i početne vrijednosti i vrijednosti nakon 48 tjedana, te nije jednostavna razlika srednjih vrijednosti između početnih vrijednosti i nakon 48 tjedana.

Bolesnici koji se prebacuju s Viramunea s trenutnim oslobađanjem na Viramune s produljenim oslobađanjem

TRANxITION (ispitivanje 1100.1526) je ispitivanje faze 3 koje ocjenjuje sigurnost i antivirusnu aktivnost kod bolesnika koji se prebacuju s Viramunea s trenutnim oslobađanjem na Viramune s produljenim oslobađanjem. U ovom otvorenom ispitivanju, 443 bolesnika na antivirusnom režimu Viramuneom 200 mg s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno s HIV-1 RNK < 50 kopija/ml bili su randomizirani u omjeru 2:1 s obzirom na Viramune 400 mg s produljenim oslobađanjem jednom dnevno ili Viramune 200 mg s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno. Oko polovine bolesnika primalo je tenofovir + emtricitabin kao osnovnu terapiju, a preostali bolesnici su primali abakavir sulfat + lamivudine ili zidovudin + lamivudin. Oko polovine bolesnika je imalo najmanje 3 godine prethodnog izlaganja Viramuneu s trenutnim oslobađanjem prije ulaska u ispitivanje 1100.1526.

Nakon 24 tjedna iza randomizacije, u ispitivanju TRANxITION, 92,6 % bolesnika na Viramuneu 200 mg s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno odnosno 93,6 % bolesnika na Viramuneu 400 mg s produljenim oslobađanjem jednom dnevno, i dalje je imalo HIV-1 RNK vrijednosti < 50 kopija/ml.

Pedijatrijska populacija

Rezultati 48-tjedne analizę BI 1100.1368 provedene u Južnoj Africi potvrdili su da se doze nevirapina od 4/7 mg/kg i 150 mg/m2 dobro podnose i da su učinkovite u liječenju prethodno neliječenih pedijatrijskih bolesnika. Znatno poboljšanje postotka CD4+ stanica opaženo je tijekom 48 tjedna u obje skupine. Također, oba režima doziranja bila su učinkovita u smanjenju virusnog opterećenja. U ovom 48-tjednom ispitivanju nisu opaženi neočekivana otkrića u području sigurnosti.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nisu dostupni podaci o međusobnoj zamjenjivosti 400 mg tableta s produljenim oslobađanjem i 100 mg tableta s produljenim oslobađanjem.

Apsorpcija:

Farmakokinetika nevirapina je ispitivana u ispitivanju jednokratne doze (ispitivanje 1100.1485) Viramunea s produljenim oslobađanjem na 17 zdravih dobrovoljaca. Relativna bioraspoloživost nevirapina pri dozi od jedne 400 mg Viramune tablete s produljenim oslobađanjem, u odnosu na dvije 200 mg Viramune tablete s trenutnim oslobađanjem, bila je oko 75 %. Srednja vrijednost vršne koncentracije nevirapina u plazmi bila je 2060 ng/ml mjereno u prosjeku nakon 24,5 sati iza primjene

400 mg Viramune tableta s produljenim oslobađanjem.

Farmakokinetika Viramunea s produljenim oslobađanjem također je ispitivana u studiji farmakokinetike višekratnih doza (ispitivanje 1100.1489) na 24 bolesnika inficirana s HIV-1 koji su se prebacili sa kronične terapije Viramuneom s trenutnim oslobađanjem na Viramune s produljenim

oslobađanjem. AUC0-24,ss i Cmin,ss nevirapina mjereni nakon 19 dana doziranja Viramune 400 mg tableta s produljenim oslobađanjem natašte jednom dnevno bili su oko 80 % odnosno 90 %, u odnosu

na AUC0-24,ss i Cmin,ss mjerene kada su bolesnici primali Viramune 200 mg tablete s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno. Geometrijska srednja vrijednost za nevirapin Cmin,ss bila je 2770 ng/ml.

Kada je Viramune s produljenim oslobađanjem doziran uz visokomasni obrok, nevirapinski AUC0-24,ss

i Cmin,ss bili su oko 94 % odnosno 98 %, u odnosu na AUC0-24,ss i Cmin,ss mjerene kada su bolesnici primali Viramune tablete s trenutnim oslobađanjem. Razlika u farmakokinetici nevirapina opažena uz

Viramune tablete s produljenim oslobađanjem, u uvjetima natašte i na pun želudac, ne smatra se klinički značajnom. Viramune tablete s produljenim oslobađanjem mogu se uzimati s hranom ili bez nje.

Neki su bolesnici prijavili pojavu ostataka u stolici koji mogu nalikovati čitavim tabletama. Do sada se, na osnovi dostupnih podataka, nije pokazalo da bi ovo utjecalo na terapijski odgovor. Ako bolesnici prijave opisani događaj, potrebno je potvrditi odsustvo njegovog utjecaja na terapijski odgovor.

Distribucija: Nevirapin je lipofilan i u osnovi nije ioniziran pri fiziološkom pH. Nakon intravenske primjene u zdravih odraslih osoba, distribucije nevirapina (Vdss) bio je 1,21 ± 0,09 l/kg, ukazujući na široku distribuciju nevirapina kod ljudi. Nevirapin dobro prolazi placentu i nađen je u majčinom mlijeku. Nevirapin je oko 60% vezan na proteine plazme pri plazmatskim koncentracijama u rasponu 1-10 µg/ml. Koncentracije nevirapina u cerebrospinalnom likvoru ljudi (n=6) bile su 45% (± 5%) plazmatskih koncentracija; ovaj omjer otprilike je jednak frakciji koja nije vezana na proteine plazme.

Biotransformacija i eliminacija: In vivo i in vitro ispitivanja u ljudi s pripravcima humanih jetrenih mikrosoma pokazuju da se nevirapin opsežno (oksidativno) biotransformira posredstvom metabolizma citokroma P450 u nekoliko hidroksiliranih metabolita. In vitro ispitivanja na humanim jetrenim mikrosomima ukazuju da je oksidativni metabolizam nevirapina primarno posredovan izoenzimima iz obitelji CYP3A, iako drugi izoenzimi mogu imati sekundarnu ulogu. U studiji masovnog balansa/ekskrecije na osam zdravih muških dobrovoljaca koji su primali nevirapin 200 mg dvaput dnevno do stanja dinamičke ravnoteže, a zatim su primili jednokratnu dozu od 50 mg 14C-nevirapina, povrat radioaktivnosti iznosio je otprilike 91,4±10,5% Nevirapin je izlučen primarno urinom (81,3±11,1%), a tek u manjoj mjeri stolicom (10,1±1,5%). Više od 80% radioaktivnosti u urinu otpadalo je na konjugate glukuronida hidroksiliranih metabolita. Stoga, metabolizam citokroma P450, konjugacija s glukuronidom i izlučivanje glukuronidnih metabolita urinom predstavljaju primarni put biotransformacije i eliminacije nevirapina u ljudi. Samo mali dio (< 5%) radioaktivnosti u urinu (koji predstavlja <3% ukupne doze) otpada na neizmijenjeni lijek; stoga izlučivanje neizmijenjenog lijeka bubregom ima tek neznatnu ulogu u eliminaciji neizmijenjenog lijeka.

Pokazalo se da nevirapin inducira jetrene citokrom P450 metaboličke enzime. Farmakokinetička autoindukcija karakterizirana je povećanjem prividnog oralnog klirensa nevirapina za 1,5-2 puta kako se liječenje nastavlja od jednokratne doze do doziranja od 200-400 mg/dan tijekom dva do četiri tjedna. Autoindukcija također rezultira odgovarajućim smanjenjem terminalne faze poluvijeka nevirapina u plazmi s oko 45 sati (jednokratna doza) na oko 25-30 sati nakon višestrukog doziranja 200-400 mg/dan.

Posebne populacije

Disfunkcija bubrega: Farmakokinetika jednokratne doze nevirapina s trenutnim oslobađanjem uspoređivana je na 23 bolesnika s blagom (50 ≤ CLcr < 80 ml/min) (n=8), umjerenom (30 ≤ CLcr < 50ml/min), ili teškom (CLcr < 30ml/min) disfunkcijom bubrega, oštećenjem bubrega ili terminalnom bubrežnom insuficijencijom (ESRD) koja zahtijeva dijalizu, te 8 subjekata s urednom bubrežnom funkcijom (CLcr > 80 ml/min). Oštećenje bubrega (blago, umjereno i teško) nije rezultiralo značajnim promjenama u pogledu farmakokinetike nevirapina. Međutim, bolesnici s ESRD-om koji zahtijevaju dijalizu pokazali su smanjenje od 43,5% za AUC nevirapina u odnosu na jednotjedno razdoblje izlaganja. Također je došlo do akumulacije hidroksi metabolita nevirapina u plazmi. Rezultati ukazuju da bi nadopunjavanje terapije odraslih osoba s dodatnih 200 mg Viramunea nakon svake dijalize pomoglo uklanjanju učinka dijalize na klirens nevirapina. Inače, bolesnici s CLcr ≥20 ml/min ne zahtijevaju prilagodbu doze nevirapina. Pedijatrijskim bolesnicima s disfunkcijom bubrega na dijalizi preporučuje se dodatna doza Viramune oralne suspenzije ili tableta s trenutnim oslobađanjem nakon svake dijalize, što predstavlja 50 % preporučene dnevne doze Viramune oralne suspenzije ili tableta s trenutnim oslobađanjem, što bi pomoglo uklanjanju učinka dijalize na klirens nevirapina. Viramune tablete s produljenim oslobađanjem nisu ispitivane na bolesnicima s disfunkcijom bubrega te se stoga primjenjuje Viramune s trenutnim oslobađanjem.

Disfunkcija jetre: Provedeno je ispitivanje u stanju dinamičke ravnoteže u 46 bolesnika s blagom (n=17; Ishak index 1-2),

umjerenom (n=20; Ishak index 3-4),

ili teškom (n=9; Ishak index 5-6, Child Pugh A u 8 bolesnika, za jednoga Child Pugh indeks nije primjenjiv)

fibrozom jetre kao mjerom oštećenja jetre.

Ispitivani bolesnici dobivali su antiretrovirusnu terapiju koja je sadržavala Viramune 200 mg tablete s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno u trajanju najmanje od 6 tjedana prije uzimanja uzoraka za farmakokinetičku analizu, a medijan trajanja terapije bio je 3,4 godine. U ovoj studiji, izloženost farmakokinetici višestruke doze nevirapina i pet oksidativnih metabolita nije se mijenjala.

Međutim, otpilike 15% tih bolesnika s fibrozom jetre imalo je koncentracije nevirapina na kraju dozirnog intervala iznad 9000 ng/ml (2 puta višu od uobičajenih prosječnih na kraju dozirnog intervala). Bolesnici s oštećenjem jetre trebali bi se pažljivo pratiti u svrhu dokaza toksičnih učinaka induciranih lijekom.

U farmakokinetičkim ispitivanjima Viramune 200 mg tableta s trenutnim oslobađanjem u jednokratnoj dozi u HIV-negativnih bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh A, n=6; Child- Pugh B, n=4), opažen je značajan porast AUC nevirapina u jednog Child-Pugh B bolesnika s ascitesom, što upućuje da bolesnici s pogoršanjem jetrene funkcije i ascitesom mogu biti pod rizikom akumulacije nevirapina u sistemskoj cirkulaciji. S obzirom da nevirapin inducira svoj vlastiti metabolizam višestrukim doziranjem, ovo ispitivanje jednokratnom dozom ne može odražavati oštećenja jetre na farmakokinetiku višestrukih doza (vidjeti dio 4.4.). Viramune tablete s produljenim oslobađanjem nisu ocjenjivane na bolesnicima s oštećenjem jetre, te se stoga treba primjenjivati Viramune s trenutnim oslobađanjem.

Spol

Podaci za 1077 bolesnika, od kojih 391 žena, uključenih u multinacionalnu studiju 2NN s Viramuneom s trenutnim oslobađenjem iskorišteni su za populacijsku farmakokinetsku analizu. Ukupni klirens nevirapina u žena bio je za 13,8% niži nego u muških bolesnika. Razlika se ne smatra klinički značajnom. S obzirom da ni tjelesna težina niti indeks tjelesne mase (BMI) nisu utjecali na klirens nevirapina, učinak spola ne može se objasniti veličinom tijela.

Učinci spola na farmakokinetiku Viramunea s produljenim oslobađanjem ispitivani su u ispitivanju 1100.1486. Žene su imale veću tendenciju k višim (oko 20-30%) koncentracijama na kraju dozirnog intervala i u skupinama na Viramuneu s produljenim oslobađanjem i Viramuneu s trenutnim oslobađanjem.

Starije osobe

Smatra se da farmakokinetika nevirapina u odraslih osoba s HIV-1 infekcijom ne mijenja ovisno o dobi (raspon 18-68 godina). Nevirapin nije posebno ispitivan u bolesnika iznad 65 godina starosti. Crnci (n=80/skupina) u ispitivanju 1100.1486 pokazali su oko 30 % više koncentracije na kraju dozirnog intervala u odnosu na bijelce (250-325 bolesnika/skupina) i u skupini na Viramuneu s trenutnim oslobađanjem i Viramuneu s produljenim oslobađanjem tijekom 48 tjedana liječenja pri 400 mg/dan.

Pedijatrijska populacija

Podaci o farmakokinetici nevirapina potječu iz dva velika izvora: 48-tjedno pedijatrijsko ispitivanje u Južnoj Africi (BI 1100.1368) u koje je bilo uključeno 123 HIV-1-pozitivna, antiretrovirusno prethodno neliječena bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 16 godina; i skupna analiza pet studija iz programa pedijatrijskih kliničkih ispitivanja AIDS-a (PACTG), uključujući protokole 495 bolesnika u dobi od 14 dana do 19 godina.

Farmakokinetički podaci za 33 bolesnika (dob 0,77–13,7 godina) u skupini u kojoj se intenzivno uzimalo uzorke, pokazali se da se klirens nevirapina povećava s dobi sukladno povećanju površine tijela. Doziranje 150 mg/m2 dvaput dnevno (nakon uvodna dva tjedna s dozom od 150 mg/m2 jednom dnevno) omogućilo je prosječne koncentracije na kraju dozirnog intervala u rasponu od 4 do 6 µg/ml (kako je i planirano, s obzirom na podatke od odraslih). Nadalje, opažene koncentracije nevirapina na kraju dozirnog intervala bile su usporedive među dvjema metodama.

Skupna analiza studija iz programa pedijatrijskih kliničkih ispitivanja AIDS-a (PACTG) protokoli 245, 356, 366, 377, i 403 omogućila je i procjenu pedijatrijskih bolesnika u dobi mlađoj od 3 mjeseca (n=17). Opažene koncentracije nevirapina u plazmi bile su unutar raspona opaženih u odraslih i u preostalom dijelu pedijatrijske populacije, ali su više varirale između bolesnika, pogotovo u drugom mjesecu života.

Farmakokinetika Viramunea s produljenim oslobađanjem ocjenjivana je u ispitivanju 1100.1518. Osamdeset pet bolesnika (3 do < 18 godina) primali su dozu prilagođenu prema težini ili površini tijela. Viramune s trenutnim oslobađanjem najmanje tijekom 18 tjedana, a zatim su prebačeni na Viramune tablete s produljenim oslobađanjem (2 x 100 mg, 3 x 100 mg ili 1 x 400 mg jednom dnevno) u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima tijekom 10 dana. Opaženi omjeri geometrijske srednje vrijednosti Viramunea s produljenim oslobađanjem i Viramunea s trenutnim

oslobađanjem bili su ~90 % za Cmin,ss i AUCss s intervalom pouzdanosti 90 % unutar 80 %-125 %; omjer za Cmax,ss bio je niži i odgovarao je jednokratnom dnevnom obliku doziranja s produljenim oslobađanjem. Geometrijski prosjek doze na kraju dozirnog intervala Viramunea s produljenim

oslobađanjem u plazmi pri stanju dinamičke ravnoteže bio je 3880 ng/ml, 3310 ng/ml odnosno 5350 ng/ml u dobnim skupinama 3 do <6 godina, 6 do <12 godina, i 12 do <18 godina starosti. Ukupno izlaganje kod djece bilo je slično kao kod odraslih osoba na Viramuneu s produljenim oslobađanjem u ispitivanju 1100.1486.

U ispitivanju bioraspoloživosti s jednokratnom dozom na paralelnim skupinama (ispitivanja 1100.1517 i 1100.1531), Viramune 50 i 100 mg tablete s produljenim oslobađanjem pokazale su svojstva produljene apsorpcije u skladu s produljenim oslobađanjem, kao i niže maksimalne koncentracije, što je slično otkrićima kada su 400 mg tablete s produljenim oslobađanjem uspoređivane s Viramune 200 mg tabletama s trenutnim oslobađanjem. Dijeljenje ukupne doze od 200 mg u četiri doze od 50 mg prije nego dvije doze od 100 mg dovelo je do veće ukupne apsorpcije od 7-11 %, ali uz usporedive stope oslobađanja lijeka. Opažena farmakokinetička razlika između 50 mg i 100 mg Viramunea s produljenim oslobađanjem nije klinički značajna, a 50 mg tableta s produljenim oslobađanjem se može primijeniti kao alternativno liječenje za nešto veću tabletu od 100 mg.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci temeljeni na konvencionalnim ispitivanjima sigurnosti, farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti nisu ukazali na posebne opasnosti za ljude osim onih opaženih u

kliničkim ispitivanjima. U ispitivanjima kancerogenosti, nevirapin je inducirao tumore jetre u štakora i miševa. Ti su nalazi najvjerojatnije posljedica snažne indukcije jetrenih enzima nevirapinom, a ne zbog genotoksičnog učinka.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Pomoćne tvari

laktoza (u obliku hidrata) hipromeloza

željezov oksid, žuti magnezijev stearat

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

Lijek se mora upotrijebiti unutar 2 mjeseca nakon otvaranja.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Pakovanja za održavanje liječenja

Plastična bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE), s plastičnim zatvaračem i pokrovom od zaštitne folije. Bočice sadrže 180 tableta s produljenim oslobađanjem.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein, Njemačka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/97/055/005

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 5. veljače 1998.

Datum posljednje obnove odobrenja: 20. prosinca 2012.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Viramune 100 mg tablete s produljenim oslobađanjem

2. KVALITATIVNI I KVANTITAVNI SASTAV

Jedna tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 100 mg nevirapina (u bezvodnom obliku).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: jedna tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 100 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta s produljenim oslobađanjem

Žute, okrugle i bikonveksne tablete s produljenim oslobađanjem. Tablete s produljenim oslobađanjem imaju približan promjer od 9 mm, s utisnutom oznakom V01 na jednoj i simbolom tvrtke na drugoj strani. Tablete s produljenim oslobađanjem se ne smiju dijeliti.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Viramune je indiciran u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje adolescenata i djece s HIV-1 infekcijom u dobi tri i više godina koji mogu gutati tablete (vidjeti dio 4.2).

Tablete s produljenim oslobađanjem nisu prikladne za 14-dnevnu uvodnu fazu za bolesnike koji počinju terapiju nevirapinom. Primjenjuju se druge formulacije nevirapina, kao što su tablete s trenutnim oslobađanjem ili oralna suspenzija (vidjeti dio 4.2).

Većina iskustava s Viramuneom odnosi se na transkriptaze (NRTI-i). Odabir daljnje terapije iskustvu i testiranju rezistencije (vidjeti dio 5.1).

kombinaciju s nukleozidnim inhibitorima reverzne nakon Viramunea mora se zasnivati na kliničkom

4.2 Doziranje i način primjene

Viramune moraju primjenjivati liječnici s iskustvom u liječenju HIV-infekcije.

Doziranje

Pedijatrijska skupina

Djeca u dobi tri i više godina i adolescenti

Viramune tablete s produljenim oslobađanjem mogu se dozirati na osnovi tjelesne težine ili tjelesne površine (BSA) bolesnika.

Uvodno doziranje s Viramune 200 mg tabletama ili Viramune 50 mg/5 ml oralnom suspenzijom (prvih 14 dana):

Svi pedijatrijski bolesnici počinju terapiju sa 150 mg/m2 (izračunato uz pomoć Mostellerove formule) ili 4 mg/kg tjelesne težine koji se primjenjuju jednom dnevno u prvih 14 dana. Ovo uvodno razdoblje je potrebno zbog otkrića da se smanjuje učestalost osipa. Uvodno razdoblje nije potrebno ako je

bolesnik već na kroničnom liječenju Viramune 200 mg tabletama ili Viramune oralnom suspenzijom dvaput dnevno.

Doza održavanja jednom dnevno s Viramune tabletama s produljenim oslobađanjem (nakon uvodnog razdoblja):

Preporučene peroralne doze za pedijatrijske bolesnike na osnovi njihove BSA opisane su u donjoj tablici.

Preporučeno pedijatrijsko doziranje prema BSA nakon uvodnog razdoblja

BSA (m2)

Doza Viramune tableta s produljenim oslobađanjem (mg)

0,58-0,83

(2 x 100 mg ili 4 x 50 mg)

0,84-1,16

(3 x 100 mg ili 6 x 50 mg)

≥ 1,17

(1 x 400 mg)

 

 

 

Visina

(cm) x težina (kg)

Mostellerova formula: BSA (m2) =

Preporučene peroralne doze za pedijatrijske bolesnike na osnovi njihove težine opisane su u donjoj tablici. Preporučena pedijatrijska doza na osnovi težine ovisi o dobi bolesnika, s različitim preporučenim dozama za djecu od 3 do < 8 godina starosti i djecu od 8 i više godina starosti.

Raspon težine (kg) za

Raspon težine (kg) za

Doza Viramune tableta s

bolesnike < 8 godina

bolesnike 8 godina

produljenim oslobađanjem (mg)

12,5-17,8

17,9 do 31,2

(2 x 100 mg ili 4 x 50 mg)

 

 

 

 

17,9-24,9

31,3 do 43,7

(3 x 100 mg ili 6 x 50 mg)

 

 

 

 

25 i iznad

43,8 i iznad

(1 x 400 mg)

Svi pedijatrijski bolesnici moraju redovito kontrolirati težinu ili BSA radi ocjene potrebe za prilagođavanjem doze.

Viramune se kombinira s najmanje dva druga dodatna antiretrovirusna lijeka. U istodobno primjenjivanoj terapiji, potrebno je slijediti preporuke proizvođača.

U slučaju propuštene doze, ako je prošlo manje od 12 sati od kada je propuštena, bolesnik treba uzeti propuštenu dozu čim je prije moguće. Ako je prošlo više od 12 sati od propuštanja doze, treba uzeti sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Također su dostupne 50 mg tablete s produljenim oslobađanjem za pedijatrijske bolesnike u dobi od 3 i više godina starosti za primjenu jednom dnevno nakon uvodnog razdoblja (molimo, referirati se na Sažetak opisa svojstava lijeka za Viramune 100 mg tablete s produljenim oslobađanjem). Nadalje, oblik doziranja oralne suspenzije s trenutnim oslobađanjem je dostupan za sve dobne skupine za primjenu dvaput dnevno (molimo, referirati se na odgovarajući Sažetak opisa svojstava lijeka).

Djeca mlađa od tri godine

Sigurnost i djelotvornost Viramune tableta s produljenim oslobađanjem u djece u dobi manje od 3 godine nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Bolesnicima mlađim od 3 godine i svim drugim dobnim skupinama dostupno je doziranje oralne suspenzije s trenutnim oslobađanjem (molimo, pogledajte odgovarajući Sažetak opisa svojstava lijeka).

Na što treba paziti u doziranju

Ukupna dnevna doza niti u jednom trenutku tijekom liječenja ne smije prelaziti 400 mg za svakog bolesnika. Bolesnike je potrebno upozoriti da je Viramune potrebno uzeti svaki dan kako je propisao liječnik.

Bolesnici koji razviju osip tijekom 14-dnevnog uvodnog razdoblja ne smiju počinjati liječenje Viramune tabletama s produljenim oslobađanjem dok se osip ne riješi. Izolirani slučajevi osipa moraju se pomno pratiti (vidjeti dio 4.4). Jednokratni dnevni režim doziranja Viramunea s trenutnim oslobađanjem u uvodnom razdoblju ne smije trajati dulje od 28 dana, kada je potrebno uvesti alternativno liječenje zbog mogućeg rizika od nedostatne ekspozicije lijeku i razvoja rezistencije.

Bolesnici koji prekinu doziranje nevirapina na dulje od 7 dana moraju ponovno početi s preporučenim režimom doziranja uz dvotjedno uvodno razdoblje primjene Viramunea s trenutnim oslobađanjem.

Postoje toksičnosti koje zahtijevaju prekid terapije Viramuneom (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Starije osobe

Nevirapin nije posebno ispitivan u bolesnika starijih od 65 godina.

Oštećenje bubrega

Odraslim bolesnicima s bubrežnom disfunkcijom koja zahtjeva dijalizu preporučuje se dodatna doza od 200 mg nevirapina s trenutnim olobađanjem nakon svakog liječenja dijalizom. Bolesnici s klirensom kreatinina 20 ml/min ne zahtijevaju prilagodbu doze; vidjeti dio 5.2. Kod pedijatrijskih bolesnika s bubrežnom disfunkcijom koji su podvrgnuti dijalizi preporučuje se dodatna doza Viramune oralne suspenzije ili tableta s trenutnim oslobađanjem nakon svake dijalize, što čini 50 % preporučene dnevne doze Viramune oralne suspenzije ili tableta s trenutnim oslobađanjem koji mogu pomoći neutralizirati učinke dijalize na klirens nevirapina. Viramune tablete s produljenim oslobađanjem nisu ispitivane na bolesnicima s disfunkcijom bubrega te stoga treba primjenjivati Viramune s trenutnim oslobađanjem.

Oštećenje jetre

Nevirapin se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C, vidjeti dio 4.3). Nije potrebna prilagodba doze bolesnicima s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Viramune tablete s produljenim oslobađanjem nisu ispitivane na bolesnicima s oštećenjem jetre te se treba primjenjivati Viramune s trenutnim oslobađanjem.

Način primjene

Tablete s produljenim oslobađanjem trebaju se uzimati s tekućinom i ne smiju se drobiti ili žvakati. Viramune se može uzimati s hranom ili bez nje.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Ponovna primjena u bolesnika u kojih je prethodno liječenje trajno prekinuto zbog teškog osipa, osipa popraćenog općim simptomima, reakcije preosjetljivosti ili kliničkog hepatitisa zbog nevirapina.

Bolesnici s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C) ili osobe koje su u fazi prije liječenja imali AST ili ALT > 5 x gornja granica normale (GGN) sve dok se vrijednosti AST/ALT ne stabiliziraju na razini < 5 x GGN.

Ponovna primjena u bolesnika koji su već imali AST ili ALT > 5 x GGN tijekom terapije nevirapinom došlo je do ponovne pojave abnormalnosti jetrene funkcije nakon ponovne primjene nevirapina (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena s biljnim pripravcima koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) zbog rizika od smanjenja koncentracija u plazmi te smanjenih kliničkih učinaka nevirapina (vidjeti dio 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Viramune se primjenjuje samo s najmanje dva druga antiretrovirusna lijeka (vidjeti dio 5.1).

Viramune se ne smije primjenjivati u obliku monoterapije aktivnim antiretrovirusnim lijekom, jer monoterapija bilo kojim antiretrovirusnim lijekom rezultira virusnom rezistencijom.

Prvih 18 tjedana terapije nevirapinom je kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje bolesnika kako bi se otkrila mogućnost pojava teških i po život opasnih kožnih reakcija (uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN)) i ozbiljni hepatitis/zatajenje jetre. Rizik jetrenih poremećaja i kožnih reakcija najveći je tijekom prvih 6 tjedana terapije. Međutim, rizik od jetrenih poremećaja postoji i nakon ovog razdoblja te treba nastaviti praćenje u redovitim intervalima. Žene i bolesnici s povišenim brojem CD4 (> 250/mm3 u odraslih žena i >400/mm3 u odraslih muškaraca) imaju na početku terapije nevirapinom i povišeni rizik jetrenih nuspojava ako pri tome bolesnici imaju HIV-1 RNK u plazmi – tj. koncentraciju ≥50 kopija/ml. S obzirom na slučajeve teške i po život opasne hepatotoksičnosti opažene u kontroliranim i nekontroliranim studijama, uglavnom u bolesnika s HIV-1 virusnim opterećenjem u plazmi od 50 kopija/ml ili više, primjena nevirapina ne smije se početi u odraslih žena s brojem CD4 većim od 250 stanica/mm3 ili u odraslih muškaraca s brojem CD4 stanica većim od 400 stanica/mm3 koji imaju detektibilan HIV 1-RNK u plazmi, osim ako moguće koristi ne nadilaze rizike.

U nekim slučajevima, ozljeda jetre može napredovati unatoč prekidu liječenja. Bolesnici u kojih se razvijaju znaci ili simptomi hepatitisa, teške kožne reakcije i reakcije preosjetljivosti moraju prekinuti primjenu nevirapina i odmah potražiti liječničku pomoć. Primjena nevirapina ne smije se ponovo započeti nakon teških jetrenih i kožnih reakcija ili reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.3).

Nužno je strogo se pridržavati doze, osobito tijekom 14-dnevnog uvodnog razdoblja (vidjeti dio 4.2).

Kožne reakcije

Teške i po život opasne kožne reakcije, uključujući smrtne ishode, dogodile su se u bolesnika liječenih nevirapinom, uglavnom tijekom prvih 6 tjedana terapije. One uključuju slučajeve Stevens- Johnsonovog sindroma, toksične epidermalne nekrolize i reakcije preosjetljivosti karakterizirane osipom, općim simptomima i visceralnim poremećajima. Bolesnici moraju biti intenzivno praćeni tijekom prvih 18 tjedana liječenja. Bolesnike treba pomno pratiti u slučaju pojave izoliranog osipa. Liječenje nevirapinom mora se trajno prekinuti u bolesnika kod kojih se pojavi teški osip ili osip popraćen općim simptomima (kao što su vrućica, stvaranje mjehurića, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, bolovi u mišićima ili zglobovima ili opće loše stanje), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom ili toksičnu epidermalnu nekrolizu. Primjena nevirapina se mora trajno prekinuti u svakog bolesnika kod kojeg se pojavi reakcija preosjetljivosti (karakterizirana osipom s općim simptomima, uz visceralne poremećaje, kao što su hepatitis, eozinofilija, granulocitopenija i disfunkcija bubrega), vidjeti dio 4.4.

Primjena Viramunea u dozama iznad preporučenih može povećati učestalost i ozbiljnost kožnih reakcija, kao što su Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza.

Primijećena je rabdomioliza u bolesnika s kožnim i/ili jetrenim reakcijama povezanim s primjenom Viramunea.

Istodobna primjena prednizona (40 mg/dan prvih 14 dana primjene Viramunea) nije smanjila incidenciju osipa povezanog s nevirapinom, a može biti povezana s povećanjem incidencije i težine osipa tijekom prvih 6 tjedana terapije nevirapinom.

Prepoznati su određeni faktori rizika za razvoj ozbiljnih kožnih reakcija; oni uključuju propuste provođenja početnog doziranja od 200 mg dnevno tijekom uvodnog razdoblja te dugog odgađanja

javljanja liječniku nakon pojave početnih simptoma. Pokazalo se da su žene rizičnija skupina od muškaraca za razvoj osipa, bez obzira primaju li terapiju nevirapinom ili primaju terapiju koja ne sadrži nevirapin.

Bolesnike je potrebno upozoriti da je osip važna manifestacija toksičnosti nevirapina. Također ih je potrebno upozoriti da odmah obavijeste liječnika o pojavi osipa te na taj način izbjegnu odgodu savjetovanja s liječnikom nakon pojave prvih simptoma. Većina osipa povezanih s nevirapinom pojavljuju se unutar prvih 6 tjedana od početka terapije. Stoga, bolesnici moraju biti pomno praćeni zbog pojave osipa tijekom tog perioda.

Bolesnike također treba upozoriti da se u slučaju pojave osipa, tijekom dvotjednog uvodnog razdoblja liječenja Viramuneom s trenutnim oslobađanjem, ne smiju uvoditi Viramune tablete s produljenim oslobađanjem dok se ne riješi osip. Režim doziranja jednom dnevno Viramune tableta s produljenim oslobađanjem ne smije trajati dulje od 28 dana te je tada potrebno odrediti alternativno liječenje zbog mogućeg rizika od nedostatne izloženosti lijeku i razvoja rezistencije virusa.

Svaki bolesnik koji dobije težak osip ili osip popraćen općim simptomima kao što su vrućica, stvaranje mjehurića, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, bolovi u zglobovima i mišićima ili opća malaksalost mora prekinuti terapiju lijekom i odmah potražiti liječničku pomoć. U tih se bolesnika terapija nevirapinom ne smije ponovo započinjati.

Ako se u bolesnika sumnja na osip povezan nevirapinom, moraju se učiniti testovi jetrene funkcije. Bolesnici s umjerenim do teškim elevacijama (AST ili ALT >5 x GGN) moraju trajno obustaviti terapiju nevirapinom.

Ako dođe do pojave reakcije preosjetljivosti, karakterizirane osipom s općim simptomima kao što su vrućica, artralgija, mijalgija i limfadenopatija, uz visceralne poremećaje, kao što su hepatitis, eozinofilija, granulocitopenija i disfunkcija bubrega, terapija nevirapinom mora se trajno obustaviti i ne smije se ponovo uvoditi (vidjeti dio 4.3).

Jetrene reakcije

Teška i po život opasna hepatotoksičnost, uključujući fulminantni hepatitis sa smrtnim ishodom, dogodila se u bolesnika liječenih nevirapinom. Prvih 18 tjedana liječenja predstavlja kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje. Rizik od jetrenih reakcija najveći je u prvih 6 tjedana terapije. Međutim, rizik se nastavlja nakon ovog razdoblja te je potrebno nastaviti praćenje u čestim intervalima tijekom liječenja.

Rabdomioliza povezana s primjenom nevirapina opažena je u bolesnika s kožnim i/ili jetrenim reakcijama.

Povišene razine AST ili ALT-a ≥ 2,5 x GGN i/ili istodobna infekcija hepatitisom B i/ili C na početku antiretrovirusne terapije, povezane su s povećanim rizikom jetrenih nuspojava tijekom antiretrovirusne terapije općenito, uključujući režime koje sadrže nevirapin.

Žene i bolesnici s povišenim brojem CD4 na početku terapije nevirapinom, prethodno neliječenih, povezan je s povećanim rizikom nastanka jetrenih nuspojava. U žena je rizik simptomatskog oštećenja jetre, obično povezanog s osipom, tri puta viši nego u muškaraca (5,8% naspram 2,2%). Bolesnici obaju spolova prethodno neliječeni, a imaju detektibilnu HIV-1 RNK u plazmi i povišen broj CD4 na početku terapije nevirapinom imaju viši rizik simptomatskog oštećenja jetre uz nevirapin. U retrospektivnom pregledu uglavnom bolesnika s HIV-1 virusnim opterećenjem od 50 kopija/ml ili više u plazmi, žene s brojem CD4 >250 stanica/mm3 imaju 12 puta viši rizik simptomatskih jetrenih nuspojava u usporedbi sa ženama s brojem CD4 <250 stanica/mm3 (11,0% naspram 0,9%). Povećan rizik primijećen je u muškaraca s detektabilnom HIV-1 RNK u plazmi i brojem CD4 >400 stanica/mm3 (6,3% naspram 1,2% za muškarce s brojem CD4 <400 stanica/mm3). Ovaj povećan rizik toksičnosti koji se temelji na broju CD4 nije uočen u bolesnika s nedetektabilnim (tj. < 50 kopija/ml) virusnim opterećenjem u plazmi.

Bolesnici moraju biti obaviješteni da su jetrene reakcije važan oblik toksičnosti nevirapina, što zahtijeva pomno praćenje tijekom prvih 18 tjedana. Također moraju biti upoznati s činjenicom da, ako primijete simptome koji ukazuju na hepatitis, moraju prekinuti terapiju nevirapinom i odmah potražiti liječničku ocjenu, što uključuje i testove jetrenih funkcija.

Praćenje funkcije jetre

Klinički laboratorijski testovi, koji uključuju testove jetrene funkcije, izvode se prije početka terapije nevirapinom i u odgovarajućim intervalima tijekom terapije.

Prijavljeni su abnormalni rezultati testova jetrene funkcije uz primjenu nevirapina, a neki od njih u prvih nekoliko tjedana terapije.

Često se opisuju asimptomatska povišenja jetrenih enzima, što ne predstavlja nužno kontraindikaciju za primjenu nevirapina. Asimptomatska povišenja GGT-a nije kontraindikacija za nastavak terapije.

Jetrene testove treba ponavljati svaka dva tjedna tijekom prva 2 mjeseca liječenja, u trećem mjesecu i zatim redovito nakon toga. Praćenje jetrenih testova je potrebno ukoliko se kod bolesnika pojave znakovi ili simptomi koji ukazuju na hepatitis i/ili preosjetljivost.

Nema potrebe za promjenom režima praćenja za bolesnike koji su već bili na Viramuneu s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno, a koji se prebace na Viramune s produljenim oslobađanjem jednom dnevno.

Ako su AST ili ALT ≥2,5 x GGN prije ili tijekom liječenja, testovi jetre moraju se pratiti češće na redovitim liječničkim kontrolama. Nevirapin se ne smije primjenjivati na bolesnicima koji imaju AST ili ALT >5 x GGN prije početka liječenja sve dok se vrijednosti AST/ALT ne stabiliziraju na razini < 5 x GGN (vidjeti dio 4.3).

Liječnici i bolesnici moraju pažljivo pratiti pojavu prodromalnih znakova ili nalaza hepatitisa, kao što su anoreksija, mučnina, žutica, bilirubinurija, aholična stolica, hepatomegalija ili osjetljivost jetre. U slučaju pojave navedenih simptoma, bolesnike je potrebno upozoriti da odmah potraže liječničku pomoć.

Ako se AST ili ALT povise na > 5x GGN tijekom liječenja, terapija nevirapinom se mora odmah prekinuti. Ako se AST i ALT vrate na početne vrijednosti te ako bolesnik nema kliničkih znakova ili simptoma hepatitisa, osipa, općih simptoma ili drugih nalaza koji ukazuju na disfunkciju organa, moguće je ponovo uvesti nevirapin na temelju analize svakog pojedinog slučaja, s početnom dozom Viramunea s trenutnim oslobađanjem jednom dnevno u trajanju od 14 dana, iza čega slijedi Viramune tablete s produljenim oslobađanjem jednom dnevno. U ovakvim slučajevima potrebno je češće praćenje jetrenih funkcija. Ako se ponovo pojave abnormalnosti u funkciji jetre, terapija nevirapinom mora se trajno prekinuti.

Ako dođe do pojave kliničkog hepatitisa karakteriziranog anoreksijom, mučninom, povraćanjem, ikterusom i poremećajima laboratorijskih nalaza (kao što su umjerene ili teške abnormalnosti u testovima jetrenih funkcija (isključujući GGT)), trajno se mora obustaviti terapija nevirapinom. Viramune se ne smije ponovo primjenjivati na bolesnicima kojima je terapija bila trajno prekinuta zbog kliničkog hepatitisa uzrokovanog nevirapinom.

Bolest jetre

Sigurnost i djelotvornost Viramunea nisu utvrđene u bolesnika s već značajnim podležećim poremećajima jetre. Viramune je kontraindiciran u bolesnika s teškim jetrenim poremećajima (Child- Pugh C, vidjeti dio 4.3). Farmakokinetički rezultati ukazuju da je nužan oprez kada se nevirapin primjenjuje bolesnicima s umjerenom disfunkcijom jetre (Child-Pugh B). Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe kombiniranom antiretrovirusnom terapijom su pod povećanim

rizikom od teških i potencijalno fatalnih jetrenih nuspojava. U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, molimo obratite pozornost na važne infomacije i o tim lijekovima.

Bolesnici s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost abnormalnosti jetrene funkcije tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije te moraju biti praćeni prema standardnoj praksi. Ako postoje dokazi pogoršanja bolesti jetre u ovih bolesnika, nužno je razmotriti privremen ili trajan prekid liječenja.

Ostala upozorenja

Postekspozicijska profilaksa: Teška hepatotoksičnost, uključujući zatajenje jetre koje zahtijeva transplataciju, prijavljena je u osoba koje nisu inficirane HIV-om, a koje su primale višekratne doze Viramunea u svrhu postekspozicijske profilakse (PEP), što nije odobrena indikacija primjene. Ne postoje posebne studije o primjeni Viramunea u indikaciji PEP-a, osobito u smislu trajanja liječenja, te se stoga takva primjena izričito ne preporučuje.

Kombinirana terapija nevirapinom u bolesnika inficiranih HIV-1 nije kurativna; bolesnici i dalje mogu osjećati smetnje povezane s uznapredovalom HIV-1 infekcijom, uključujući oportunističke infekcije.

Iako je dokazano da učinkovita supresija virusa antiretrovirusnim liječenjem značajno smanjuje rizik prijenosa bolesti spolnim putem, preostali rizik se ne može isključiti. Potrebno je poduzeti mjere za sprječavanje prijenosa u skladu s nacionalnim smjernicama.

Hormonska kontracepcija, osim one koja se temelji na primjeni depo-pripravaka medroksiprogesteron- acetata, ne smije biti jedina metoda kontracepcije u žena koje uzimaju Viramune, s obzirom da nevirapin može sniziti koncentracije tih lijekova u plazmi. Iz tog razloga i radi smanjenja rizika od prijenosa HIV-a, preporučuje se barijerna kontracepcija (npr. kondomi). Nadalje, kada žene u postmenopauzi primjenjuju hormonsku nadomjesnu terapiju tijekom primjene nevirapina, potrebno je pratiti terapijski učinak.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi dane su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je odgovarajuće klinički liječiti.

U kliničkim ispitivanjima Viramune je bio povezan s porastom HDL-kolesterola i ukupnim poboljšanjem omjera ukupnog i HDL-kolesterola. Međutim, u odsustvu specifičnih ispitivanja, klinički značaj ovih nalaza nije poznat. Nadalje, nije se pokazalo da Viramune izaziva poremećaje glukoze.

Osteonekroza: Premda je etiologija osteonekroze multifaktorijalna (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su posebno u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili nakon dugotrajne izloženosti kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (tzv. CART). Bolesnici trebaju potražiti medicinski savjet ukoliko osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju.

Sindrom imunološke reaktivacije: U bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) može se pojaviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te izazvati ozbiljno kliničko stanje ili pogoršanje simptoma. Ovakve reakcije tipično su opažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci od početka CART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, opće i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii. Potrebna je ocjena svih simptoma upale, a liječenje se određuje prema potrebi. Autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest) također su prijavljeni u uvjetima imunološke reaktivacije; međutim, vrijeme do nastupa događaja varira te može

proći više mjeseci od početka liječenja do njihove pojave.

Na temelju dostupnih farmakokinetičkih podataka, ne preporučuje se istodobna primjena rifampicina i nevirapina. Nadalje, ne preporučuje se kombinacija sljedećih tvari s Viramuneom: efavirenz, ketokonazol, delavirdin, etravirin, rilpivirin, elvitegravir (u kombinaciji s kobicistatom), atazanavir (u kombinaciji s ritonavirom), boceprevir, fosamprenavir (ako se primjenjuje istovremeno uz nisku dozu ritonavira) (vidjeti dio 4.5).

Granulocitopenija se često povezuje sa zidovudinom. Stoga, bolesnici koji istodobno primaju nevirapin i zidovudin, a osobito pedijatrijski bolesnici i bolesnici koji primaju više doze zidovudina ili bolesnici sa slabom rezervom koštane srži, osobito osobe s uznapredovalom HIV-bolešću, su pod povećanim rizikom od granulocitopenije. Kod takvih bolesnika potrebno je pažljivo praćenje hematoloških parametara.

Ne postoje podaci o međusobnoj zamjenjivosti 100 mg ili 50 mg Viramune tableta s produljenim oslobađanjem u usporedbi s 400 mg tableta s produljenim oslobađanjem, te se stoga 50 mg ili 100 mg tablete s produljenim oslobađanjem ne primjenjuju u odraslih.

Laktoza: Viramune tablete s produljenim oslobađanjem sadrže 400 mg laktoze u maksimalnoj preporučenoj dnevnoj dozi.

Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošljivosti galaktoze, npr. galaktozemija, deficijencija Lapp laktaze, ili malapsorpcija glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Neki su bolesnici prijavili pojavu ostataka u stolici koji mogu nalikovati čitavim tabletama. Do sada se, na osnovi dostupnih podataka, nije pokazalo da bi ovo utjecalo na terapijski odgovor. Ako bolesnici prijave opisani događaj, potrebno je potvrditi odsustvo njegovog utjecaja na terapijski odgovor.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Sljedeći podaci dobiveni su iż primjene Viramune tableta s trenutnim oslobađanjem, ali smatraju se primjenjivima na sve oblike doziranja.

Nevirapin je induktor CYP3A i potencijalno CYP2B6, s maksimalnom indukcijom koja se događa unutar 2-4 tjedna nakon početka terapije višestrukom dozom.

Tvari koji koriste ovaj metabolički put mogu imati smanjene koncentracije u plazmi kada se primjenjuju istodobno s nevirapinom. Pažljivo praćenje terapijske učinkovitosti lijekova koji se metaboliziraju putem P450 preporučuje se kada se uzimaju u kombinaciji s nevirapinom.

Na apsorpciju nevirapina ne utječu hrana, antacidi, ili lijekovi koji su formulirani s alkalnim puferima.

Podaci o interakcijama prikazani su, ako su dostupni, kao geometrijska srednja vrijednost s 90%-tnim intervalom pouzdanosti (90% CI), NO = Nije određeno, ↑ = Povećano, ↓ = Smanjeno, = Bez učinka

Lijekovi

prema

Interakcije

Preporuke

s obzirom

na

terapijskim

 

 

istodobnu primjenu

 

područjima

 

 

 

 

 

ANTIMIKROBNI LIJEKOVI

 

 

 

ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI

 

 

 

NRTI-i

 

 

 

 

 

Didanozin

 

Didanozin AUC 1,08 (0,92-1,27)

Didanozin i Viramune mogu se

100-150 mg 2x/dan

Didanozin Cmin NO

istodobno

primjenjivati

bez

 

 

Didanozin Cmax 0,98 (0,79-1,21)

prilagodbe doze.

 

 

 

 

 

Emtricitabin

 

Emtricitabin nije inhibitor CYP 450

Viramune i emtricitabin se mogu

 

 

enzima u ljudi.

istodobno

primjenjivati

bez

 

 

 

 

 

 

 

 

prilagodbe doze.

 

 

 

Abakavir

Abakavir

nije

inhibirao

izoforme

Viramune i abakavir se mogu

 

citokroma

P450

u

mikrosomima

istodobno

primjenjivati

bez

 

ljudske jetre.

 

 

 

 

 

prilagodbe doze.

 

 

 

Lamivudin

Bez promjena vidljivog klirensa i

Lamivudin i Viramune se mogu

150 mg 2x/dan

volumena

distribucije

lamivudina što

istodobno

primjenjivati

bez

 

ukazuje

na

odsustvo

indukcijskog

prilagodbe doze.

 

 

 

 

učinka

nevirapina

na

klirens

 

 

 

 

 

 

lamivudina.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stavudin

Stavudin AUC 0,96 (0,89-1,03)

Stavudin i Viramune mogu se

30/40 mg 2x/dan

Stavudin Cmin NO

 

 

 

 

istodobno

primjenjivati

bez

 

Stavudin Cmax 0,94 (0,86-1,03)

prilagodbe doze.

 

 

 

 

Nevirapin: u usporedbi s povijesnom

 

 

 

 

 

 

kontrolom, razine su nepromijenjene.

 

 

 

 

 

 

 

 

Tenofovir

Razine tenofovira u plazmi ostaju

Tenofovir i Viramune mogu se

300 mg 1x/svaki dan

nepromijenjene

kada

se

primjenjuje

istodobno

primjenjivati

bez

 

istodobno s nevirapinom.

 

 

prilagodbe doze.

 

 

 

 

Razine nevirapina u plazmi nisu bile

 

 

 

 

 

 

promijenjene

istodobnom

primjenom

 

 

 

 

 

 

tenofovira.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zidovudin

Zidovudin AUC 0,72 (0,60-0,96)

Zidovudin i Viramune mogu se

100-200 mg 3x/dan

Zidovudin Cmin NO

 

 

 

istodobno

primjenjivati

bez

 

Zidovudin Cmax 0,70 (0,49-1,04)

prilagodbe doze.

 

 

 

 

Nevirapin: zidovudin nije imao učinke

Granulocitopenija se često povezuje

 

na farmakokinetiku nevirapina.

sa zidovudinom. Stoga, bolesnici

 

 

 

 

 

 

 

 

 

koji istodobno primaju nevirapin i

 

 

 

 

 

 

 

 

zidovudine te posebno pedijatrijski

 

 

 

 

 

 

 

 

bolesnici i bolesnici koji primaju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

više doze zidovudina ili bolesnici sa

 

 

 

 

 

 

 

 

slabom rezervom koštane srži,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

osobito osobe s uznapredovalom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV bolešću, su pod povećanim

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rizikom od granulocitopenije. Kod

 

 

 

 

 

 

 

 

tih bolesnika nužno je pažljivo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

praćenje hematoloških parametara.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NNRTI-i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Efavirenz

Efavirenz AUC 0,72 (0,66-0,86)

Ne preporučuje

se

istodobna

600 mg 1x/ dan

Efavirenz Cmin 0,68 (0,65-0,81)

primjena efavirenza

i

Viramunea

 

Efavirenz Cmax 0,88 (0,77-1,01)

(vidjeti dio 4.4) zbog dodatne

 

 

 

 

 

 

 

 

toksičnosti i izostanka koristi u

 

 

 

 

 

 

 

 

smislu djelotvornosti u odnosu na

 

 

 

 

 

 

 

 

sam NNRTI (za rezultate 2NN

 

 

 

 

 

 

 

 

ispitivanja vidjeti dio 5.1 Viramune

 

 

 

 

 

 

 

 

formulacije

s

 

trenutnim

 

 

 

 

 

 

 

 

oslobađanjem).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Delavirdin

Interakcije nisu ispitivane.

 

 

Istodobna

primjena

Viramunea s

 

 

 

 

 

 

 

 

NNRTI-ima se ne preporučuje

 

 

 

 

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Etravirin

Istodobna

primjena

etravirina

s

Istodobna

primjena

Viramunea

s

 

nevirapinom

može izazvati značajno

NNRTI-ima se ne preporučuje

 

smanjenje koncentracija

etravirina

u

(vidjeti dio 4.4).

 

 

 

 

 

plazmi i gubitak terapijskog učinka

 

 

 

 

 

 

 

 

etravirina.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rilpivirin

Interakcije nisu ispitivane.

 

Istodobna

primjena

Viramunea

s

 

 

 

 

 

NNRTI-ima se ne preporučuje

 

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4).

 

 

 

 

Inhibitori proteaza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atazanavir/ritonavir

Atazanavir/r 300/100mg:

 

 

Ne

preporučuje

se

istodobna

300/100 mg 1x/dan

Atazanavir/r AUC 0,58 (0,48-0,71)

 

primjena

atazanavir/ritonavira

 

i

400/100 mg 1x/dan

Atazanavir/r Cmin 0,28 (0,20-0,40)

 

Viramunea (vidjeti dio 4.4).

 

 

 

Atazanavir/r Cmax 0,72 (0,60-0,86)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atazanavir/r 400/100mg:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atazanavir/r AUC 0,81 (0,65-1,02)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atazanavir/r Cmin 0,41 (0,27-0,60)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atazanavir/r Cmax 1,02 (0,85–1,24)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(u usporedbi s 300/100 mg bez

 

 

 

 

 

 

 

 

nevirapina)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nevirapin AUC 1,25 (1,17-1,34)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nevirapin Cmin 1,32 (1,22–1,43)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nevirapin Cmax 1,17 (1,09-1,25)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Darunavir/ritonavir

Darunavir AUC 1,24 (0,97-1,57)

 

Darunavir i Viramune mogu se

400/100 mg 2x/dan

Darunavir Cmin 1,02 (0,79-1,32)

 

istodobno

primjenjivati

bez

 

Darunavir Cmax 1,40 (1,14-1,73)

 

prilagodbe doze.

 

 

 

 

 

Nevirapin AUC 1,27 (1,12-1,44)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nevirapin Cmin 1,47 (1,20-1,82)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nevirapin Cmax 1,18 (1,02-1,37)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fosamprenavir

Amprenavir AUC 0,67 (0,55-0,80)

 

Ne

preporučuje

se

istodobna

1400 mg 2x/dan

Amprenavir Cmin 0,65 (0,49-0,85)

 

primjena

fosamprenavira

 

i

 

Amprenavir Cmax 0,75 (0,63-0,89)

 

Viramunea, ako se

fosamprenavir

 

 

 

 

 

ne

primjenjuje u

 

kombinaciji

 

Nevirapin AUC 1,29 (1,19-1,40)

 

istodobno s ritonavirom (vidjeti dio

 

Nevirapin Cmin 1,34 (1,21-1,49)

 

4.4).

 

 

 

 

 

 

 

Nevirapin Cmax 1,25 (1,14-1,37)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fosamprenavir/ritonavir

Amprenavir AUC 0,89 (0,77-1,03)

 

Fosamprenavir/ritonavir i Viramune

700/100 mg 2x/dan

Amprenavir Cmin 0,81 (0,69-0,96)

 

mogu se primjenjivati istodobno bez

 

Amprenavir Cmax 0,97 (0,85-1,10)

 

prilagodbe doze.

 

 

 

 

 

Nevirapin AUC 1,14 (1,05-1,24)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nevirapin Cmin 1,22 (1,10-1,35)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nevirapin Cmax 1,13 (1,03-1,24)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lopinavir/ritonavir

Odrasli bolesnici:

 

 

 

 

Povišenje doze

lopinavir/ritonavira

(kapsule) 400/100 mg

Lopinavir AUC 0,73 (0,53-0,98)

 

na 533/133 mg (4 kapsule) ili

2x/dan

Lopinavir Cmin 0,54 (0,28-0,74)

 

500/125 mg (5 tableta s 100/25 mg

 

Lopinavir Cmax 0,81 (0,62-0,95)

 

svaka) dvaput dnevno s hranom

 

 

 

 

 

 

 

 

preporučuje se u kombinaciji s

 

 

 

 

 

 

 

 

Viramuneom.

 

Prilagodba

doze

 

 

 

 

 

 

 

 

Viramunea

nije

potrebna pri

 

 

 

 

 

 

 

 

istodobnoj primjeni s lopinavirom.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lopinavir/ritonavir

Pedijatrijski bolesnici:

 

 

 

 

Za

djecu,

 

povišenje

doze

(oralna otopina) 300/75

Lopinavir AUC 0,78 (0,56-1,09)

 

lopinavir/ritonavira

na

300/75

mg/m2 2x/dan

Lopinavir Cmin 0,45 (0,25-0,82)

 

mg/m2 dvaput dnevno s hranom

 

Lopinavir Cmax 0,86 (0,64-1,16)

 

treba razmotriti kada se primjenjuje

 

 

 

 

 

 

 

 

u

kombinaciji

s

Viramuneom

 

 

 

 

 

 

 

 

osobito za bolesnike u kojih se

 

 

 

 

 

 

 

 

sumnja na smanjenu podložnost na

 

 

 

 

 

 

 

 

lopinavir/ritonavir.

 

 

 

 

 

 

Ritonavir

Ritonavir AUC 0,92 (0,79-1,07)

 

Ritonavir i Viramune mogu se

600 mg 2x/dan

Ritonavir Cmin 0,93 (0,76-1,14)

 

istodobno

primjenjivati

bez

 

Ritonavir Cmax 0,93 (0,78-1,07)

 

prilagodbe doze.

 

 

 

 

Nevirapin:

Istodobna

primjena

 

 

 

 

 

 

 

ritonavira ne vodi do klinički

značajne

 

 

 

 

 

 

 

promjene u razinama nevirapina u

 

 

 

 

 

 

 

plazmi.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sakvinavir/ritonavir

Ograničeni podaci dostupni za meke

Sakvinavir/ritonavir

i Viramune

 

želatinaste

kapsule

sakvinavira

mogu se istodobno primjenjivati bez

 

pojačane ritonavirom ne ukazuju na

prilagodbe doze.

 

 

 

 

klinički

značajnu interakciju

između

 

 

 

 

 

 

 

sakvinavira pojačanog

ritonavirom i

 

 

 

 

 

 

 

nevirapinom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tipranavir/ritonavir

Nisu provedena specifična interakcijska

Tipranavir i Viramune mogu se

500/200 mg 2x/dan

ispitivanja.

 

 

 

 

 

istodobno

primjenjivati

bez

 

Ograničeni

podaci

 

dostupni

iz

prilagodbe doze.

 

 

 

 

ispitivanja faze IIA na bolesnicima

 

 

 

 

 

 

 

inficiranih HIV-om pokazali su klinički

 

 

 

 

 

 

 

beznačajno

20% tno

smanjenje

Cmin

 

 

 

 

 

 

 

tipranavira.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

INHIBITORI ULAZA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Enfuvirtid

Zbog metaboličkog puta ne očekuju se

Enfuvirtid i Viramune mogu se

 

klinički

značajne

farmakokinetičke

istodobno

primjenjivati

bez

 

interakcije

između

 

enfuvirtida

i

prilagodbe doze.

 

 

 

 

nevirapina.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Maravirok

Maravirok AUC 1,01 (0,6 -1,55)

Maravirok i Viramune mogu se

300 mg 1x/dan

Maravirok Cmin NO

 

 

istodobno

 

primjenjivati

 

bez

 

Maravirok Cmax 1,54 (0,94-2,52)

 

prilagodbe doze.

 

 

 

 

 

 

 

u usporedbi s povijesnom kontrolom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Koncentracije nevirapina nisu mjerene,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ne očekuje se učinak.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

INHIBITORI INTEGRAZE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elvitegravir/kobicistat

Interakcije

nisu

ispitivane. Kobicistat,

Istodobna

primjena

Viramunea

s

 

inhibitor citokroma P450 3A, značajno

elvitegravirom

u

kombinaciji

s

 

inhibira jetrene enzime kao i druge

kobicistatom

se

ne

preporučuje

 

metaboličke puteve. Stoga bi istodobna

(vidjeti dio 4.4).

 

 

 

 

 

 

 

primjena

vjerojatno

rezultirala

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

promijenjenim

 

vrijednostima

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kobicistata i Viramunea u plazmi.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Raltegravir

Nisu dostupni klinički podaci. Zbog

Raltegravir i Viramune mogu se

400 mg 2x/dan

metaboličkog

puta raltegravira

ne

istodobno

 

primjenjivati

 

bez

 

očekuju se interakcije.

 

 

prilagodbe doze.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIBIOTICI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klaritromicin

Klaritromicin AUC 0,69 (0,62-0,76)

Izloženost

klaritromicinu

bila

je

500 mg 2x/dan

Klaritromicin Cmin 0,44 (0,30-0,64)

značajno smanjena, a izloženost 14-

 

Klaritromicin Cmax 0,77 (0,69-0,86)

OH metabolitu povećana. S obzirom

 

 

 

 

 

 

da aktivni

metabolit

klaritromicina

 

 

 

 

 

 

ima

smanjenu aktivnost

 

protiv

 

Metabolit

14-OH klaritromicin AUC

Mycobacterium

 

 

 

 

avium-

 

1,42 (1,16-1,73)

 

 

intracellulare

complex,

ukupna

 

Metabolit

14-OH klaritromicin Cmin

aktivnost protiv patogena se može

 

0 (0,68-1,49)

 

 

 

promijeniti. Potrebno

je

razmotriti

 

Metabolit

14-OH klaritromicin

Cmax

alternative klaritromicinu, kao što je

 

azitromicin. Preporučuje

se

 

pomno

 

1,47 (1,21-1,80)

 

 

 

 

 

 

praćenje funkcije jetre.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nevirapin AUC 1,26

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nevirapin Cmin 1,28

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nevirapin Cmax 1,24

kontrolom.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

u usporedbi s povijesnom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rifabutin

Rifabutin AUC 1,17 (0,98-1,40)

 

Bez značajnog učinka

na rifabutin i

150 ili 300 mg 1x/dan

Rifabutin Cmin 1,07 (0,84-1,37)

 

srednje vrijednosti

PK

parametara

 

Rifabutin Cmax 1,28 (1,09-1,51)

 

Viramunea. Rifabutin

i

Viramunea

 

 

 

 

 

 

mogu se istodobno primjenjivati bez

 

Metabolit 25-O-dezacetilrifabutin

 

prilagodbe

doze.

Međutim,

zbog

 

AUC 1,24 (0,84-1,84)

 

 

velike

 

 

 

interindividualne

 

Metabolit 25-O-dezacetilrifabutin

 

varijabilnosti

neki

bolesnici

imaju

 

Cmin 1,22 (0,86-1,74)

 

 

veliko povećanje izlaganja rifibutinu

 

Metabolit 25-O-dezacetilrifabutin

 

pa rizik toksičnosti rifabutina može

 

 

biti povećan. Stoga je nužan oprez

 

Cmax 1,29 (0,98-1,68)

 

 

 

 

 

pri istodobnoj primjeni.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prijavljeno

je

klinički

beznačajno

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

povećanje vidljivog klirensa nevirapina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

za 9% u usporedbi s povijesnom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kontrolom.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rifampicin

Rifampicin AUC 1,11 (0,96-1,28)

Ne

preporučuje

se

istodobna

600 mg 1x/ dan

Rifampicin Cmin NO

 

 

primjena rifampicina

i

Viramunea

 

Rifampicin Cmax 1,06 (0,91-1,22)

(vidjeti dio 4.4). Liječnici koji

 

 

 

 

 

 

 

trebaju liječiti bolesnike

istodobno

 

Nevirapin AUC 0,42

 

 

 

inficiranih

tuberkulozom

 

koji

se

 

Nevirapin Cmin 0,32

 

 

 

liječe

Viramuneom

mogu,

umjesto

 

Nevirapin Cmax 0,50

 

 

 

toga, razmotriti istodobnu primjenu

 

u usporedbi s povijesnom kontrolom.

rifabutina.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIFUNGICI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Flukonazol

Flukonazol AUC 0,94 (0,88-1,01)

Zbog rizika od povećanog izlaganja

200 mg 1x/dan

Flukonazol Cmin 0,93 (0,86-1,01)

Viramuneu, nužan je oprez ako se

 

Flukonazol Cmax 0,92 (0,85-0,99)

lijekovi

primjenjuju

istodobno,

a

 

 

 

 

 

 

 

bolesnici se moraju pomno pratiti.

 

 

Nevirapin:

izloženost

100%

u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

usporedbi s povijesnim podacima

kada

 

 

 

 

 

 

 

 

 

je nevirapin primjenjivan sam.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Itrakonazol

Itrakonazol AUC 0,39

 

 

 

Povišenje doze itrakonazola mora se

200 mg 1x/ dan

Itrakonazol Cmin 0,13

 

 

 

razmotriti

kada

se

istodobno

 

Itrakonazol Cmax 0,62

 

 

 

primjenjuju ova dva lijeka.

 

 

 

 

Nevirapin: nije bilo značajne razlike u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

farmakokinetičkim

parametrima

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nevirapina.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ketokonazol

Ketokonazol AUC 0,28 (0,20-0,40)

Ne

preporučuje

se

istodobna

400 mg 1x/ dan

Ketokonazol Cmin NO

 

 

 

primjena ketokonazola i Viramunea

 

Ketokonazol Cmax 0,56 (0,42-0,73)

(vidjeti dio 4.4).

 

 

 

 

 

Nevirapin: razine u plazmi 1,15-1,28

 

 

 

 

 

 

 

 

 

u usporedbi s povijesnom kontrolom

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIVIRUSNI LIJEKOVI ZA LIJEČENJE KRONIČNOG HEPATITISA B I C

 

 

 

 

Adefovir

Rezultati in vitro ispitivanja pokazali su

Adefovir i Viramune se mogu

 

slab

antagonizam

nevirapina

s

istodobno

primjenjivati

bez

 

adefovirom (vidjeti dio 5.1), što nije

prilagodbe doze.

 

 

 

 

 

povrđeno kliničkim ispitivanjima te se

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ne

očekuje

smanjena

djelotvornost.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Adefovir nije utjecao na neku od čestih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP izoformi za koje se zna da su

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uključene u metabolizam lijeka u ljudi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

te se izlučuje renalnim putem. Ne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

očekuju se klinički značajne interakcije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

između lijekova.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Boceprevir

Boceprevir se djelomično metabolizira

Ne

preporučuje

se

istodobna

 

putem CYP3A4/5. Istodobna primjena

primjena

boceprevira i Viramunea

 

boceprevira s lijekovima koji induciraju

(vidjeti dio 4.4).

 

 

 

 

 

ili inhibiraju CYP3A4/5 može povećati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ili

smanjiti

izloženost.

Najniže

 

 

 

 

 

 

 

 

 

koncentracije boceprevira u plazmi bile

 

 

 

 

 

 

 

 

 

su smanjenje prilikom primjene s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NNRTI-om sa sličnim metaboličkim

 

 

 

 

 

 

 

 

 

putem kao nevirapin. Klinički ishod

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ovog primijećenog smanjenja

najnižih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

koncentracija boceprevira nije direktno

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ocjenjivan.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Entekavir

Entekavir

nije

supstrat,

induktor

ili

Entekavir i Viramune se mogu

 

inhibitor

enzima

citokroma

P450

istodobno

primjenjivati

bez

 

(CYP450). Zbog metaboličkog puta

prilagodbe doze.

 

 

entekavira, ne očekuju se klinički

 

 

 

 

značajne interakcije među lijekovima.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Interferoni (pegilirani

Interferoni

nemaju

poznat

učinak

na

Interferoni i Viramune se mogu

interferoni alfa 2a i alfa

CYP 3A4

ili 2B6. Ne očekuju se

istodobno

primjenjivati

bez

2b)

klinički

značajne

interakcije

među

prilagodbe doze.

 

 

lijekovima.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ribavirin

Rezultati in vitro ispitivanja su pokazali

Ribavirin i Viramune se mogu

 

slab

antagonizam

 

nevirapina

s

istodobno

primjenjivati

bez

 

ribavirinom (vidjeti dio 5.1), što nije

prilagodbe doze.

 

 

potvrđeno kliničkim ispitivanjima te se

 

 

 

 

ne očekuje

smanjena

djelotvornost.

 

 

 

 

Ribavirin ne inhibira enzime citokroma

 

 

 

 

P450 i ne postoje dokazi iz ispitivanja

 

 

 

 

toksičnosti da ribavirin inducira jetrene

 

 

 

 

enzime.

Ne

 

očekuju

se

klinički

 

 

 

 

značajne interakcije među lijekovima.

 

 

 

 

 

 

 

Telaprevir

Telaprevir se metabolizira u jetri putem

Potreban je oprez u istodobnoj

 

 

CYP3A te je supstrat P-glikoproteina.

primjeni telaprevira s nevirapinom.

 

Drugi enzimi mogu biti uključeni u

Ako se primjenjuje istodobno s

 

metabolizam.

 

Istodobna

primjena

Viramuneom, potrebno je razmotriti

 

telaprevira i lijekova koji induciraju

prilagodbu doze telaprevira.

 

 

CYP3A i/ili P-gp može smanjiti

 

 

 

 

koncentracije telaprevira u plazmi. Nisu

 

 

 

 

provođena ispitivanja interakcija među

 

 

 

 

lijekovima

telaprevir

s

nevirapinom.

 

 

 

 

Međutim,

 

ispitivanja

 

interakcija

 

 

 

 

telaprevira s NNRTI-om sa sličnim

 

 

 

 

metaboličkim

 

putem

nevirapinu

su

 

 

 

 

pokazala

 

smanjene

 

 

vrijednosti

 

 

 

 

koncentracije oba lijeka. Rezultati DDI

 

 

 

 

ispitivanja

telaprevira

s

efavirenzom

 

 

 

 

ukazuju na potrebu opreza u istodobnoj

 

 

 

 

primjeni

telaprevira

s

induktorima

 

 

 

 

P450.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Telbivudin

Telbivudin

nije

supstrat,

induktor

niti

Telbivudin i Viramune se mogu

 

inhibitor enzimskog sustava citokroma

istodobno

primjenjivati

bez

 

P450 (CYP450). Zbog metaboličkog

prilagodbe doze.

 

 

puta telbivudina ne očekuju se klinički

 

 

 

 

značajne interakcije među lijekovima.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTACIDI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cimetidin

Cimetidin: nije viđen značajan učinak

Cimetidin i Viramune mogu se

 

na PK-parametre cimetidina.

 

 

 

istodobno

primjenjivati

bez

 

Nevirapin Cmin 1,07

 

 

 

 

 

prilagodbe doze.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTITROMBOTICI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Varfarin

Interakcije

 

između

nevirapina

i

Mora se osigurati pomno praćenje

 

antitrombotika

 

varfarina

 

su

antikoagulacijskih razina.

 

 

kompleksne,

 

s

potencijalom

za

 

 

 

 

povećanje

i

za smanjenje

vremena

 

 

 

koagulacije, kada se primjenjuju istodobno.

KONTRACEPTIVI

Depo-

 

DMPA AUC

Istodobna primjena Viramunea nije

medroksiprogesteron

DMPA Cmin

promijenila

učinke

ovulacijske

acetat (DMPA) 150 mg

DMPA Cmax

supresije

DMPA.

DMPA

i

svaka 3 mjeseca

 

 

Viramune

mogu

se

istodobno

 

 

Nevirapin AUC 1,20

primjenjivati bez prilagodbe doze.

 

 

Nevirapin Cmax 1,20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Etinil estradiol

(EE)

EE AUC 0,80 (0,67 – 0,97)

Oralni hormonski

kontraceptivi

ne

0,035 mg

 

EE Cmin NO

smiju se primjenjivati kao jedina

 

 

EE Cmax 0,94 (0,79 – 1,12)

metoda kontracepcije u žena koje

 

 

 

uzimaju Viramune (vidjeti dio

4.4).

Noretindron

(NET)

NET AUC 0,81 (0,70 – 0,93)

Odgovarajuće

doze

hormonskih

1,0 mg 1x/ dan

 

NET Cmin NO

kontraceptiva (oralni ili drugi oblici

 

 

NET Cmax 0,84 (0,73 – 0,97)

primjene),

osim

DMPA,

 

u

 

 

 

kombinaciji

s Viramuneom

nisu

 

 

 

utvrđene s obzirom na sigurnost i

 

 

 

djelotvornost.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANALGETICI/OPIOIDI

 

 

 

 

 

 

 

 

Doziranje metadona za

Metadon AUC 0,40 (0,31 – 0,51)

Bolesnici

na

metadonskoj terapiji

pojedinog bolesnika

Metadon Cmin NO

održavanja, a koji započinju terapiju

 

 

Metadon Cmax 0,58 (0,50 – 0,67)

Viramuneom

treba

pratiti

radi

 

 

 

znakova

apstinencije te

sukladno

 

 

 

tome prilagoditi dozu metadona.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BILJNI PRIPRAVCI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gospina trava

 

Razina nevirapina u serumu može se

Biljni pripravci koji sadrže gospinu

 

 

sniziti uz istodobnu primjenu biljnih

travu i Viramune ne smiju se

 

 

pripravka gospine trave (Hypericum

primjenjivati

istodobno

(vidjeti

dio

 

 

perforatum) zbog indukcijskog učinka

4.3). Ako bolesnik već uzima

 

 

lijeka gospine trave na metabolizirajuće

gospinu travu, valja provjeriti razine

 

 

enzime i/ili transportne proteine.

nevirapina i ako je moguće broj

 

 

 

virusnih razina te prekinuti primjenu

 

 

 

gospine

trave.

Nakon

prekida

 

 

 

uzimanja

 

gospine

 

 

trave

 

 

 

koncentracije

nevirapina

mogu

se

 

 

 

povisiti pa može biti potrebna

 

 

 

prilagodba

doze

Viramunea.

 

 

 

Inducirajući učinak se može održati

 

 

 

najmanje

2 tjedna

nakon

prekida

 

 

 

liječenja gospinom travom.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ostale informacije:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metaboliti nevirapina: Ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre pokazale su da dapson, rifabutin, rifampicin i trimetroprim/sulfametoksazol nisu utjecali na stvaranje hidroksiliranih metabolita nevirapina, dok su ketokonazol i eritromicin značajno inhibirali njihovo stvaranje.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena

U žena reproduktivne dobi oralni kontraceptivi ne smiju se primjenjivati kao jedina metoda kontrole začeća jer nevirapin može sniziti koncentracije tih lijekova u plazmi (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Trudnoća

Trenutno dostupni podaci o primjeni nevirapina u trudnica ne ukazuju na potencijal za uzrokovanje malformacija ili fetalnu/neonatalnu toksičnost. Do danas nisu dostupni drugi relevantni epidemiološki podaci. Reproduktivna ispitivanja na gravidnim štakorima i kunićima nisu ukazala na teratogeni potencijal (vidi dio 5.3). Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja trudnica. Stoga je nužan oprez u propisivanju nevirapina trudnicama (vidjeti dio 4.4). S obzirom da je hepatotoksičnost češća u žena s brojem CD4 stanica iznad 250 stanica/mm3 s detektabilnim HIV-1 RNK u plazmi (50 ili više kopija/mL), ova stanja moraju biti uzeta u obzir prilikom odluke o terapiji (vidjeti dio 4.4). Nema dovoljno dokaza za zaključak da je odsutnost povećanog rizika toksičnosti viđen u prethodno liječenih žena, na početku primjene nevirapina, s nedektabilnim virusnim opterećenjem (manje od 50 kopija HIV-1/ml u plazmi) i s brojem CD4 stanica iznad 250 stanica/mm3 također odnosi i na trudnice. Sva randomizirana ispitivanja nevirapina eksplicitno nisu uključivala trudnice, a osim toga, trudnice su tek sporadično zastupljene i u kohortnim ispitivanja i metaanalizama.

Dojenje

Nevirapin dobro prolazi posteljicu, a nađen je i u majčinom mlijeko.

Majkama inficiranim HIV-om ne preporučuje se dojenje kako bi se izbjegao rizik postnatalnog prijenosa HIV-a te im se preporučuje prekid dojenja ako primaju nevirapin.

Plodnost

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti kod štakora su uočeni poremećaji plodnosti.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Ne postoje specifična ispitivanja o sposobnosti upravljanja vozilima i rada na strojevima.

Međutim, bolesnike treba upozoriti da tijekom liječenja nevirapinom mogu dobiti nuspojave, kao što je umor. Stoga se preporuča oprez prilikom upravljanja vozilima i rada na strojevima. Ako bolesnik osjeti umor mora izbjegavati potencijalno opasne radnje kao što su upravljanje vozilima i rad na strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave povezane s terapijom Viramuneom tableta s produljenim oslobađanjem u liječenju prethodno neliječenih bolesnika (uključujući uvodno razdoblje i liječenje formulacijom s trenutnim oslobađanjem) u kliničkom ispitivanju 1100.1486 (VERxVE) bile su osip, mučnina, abnormalnosti u testovima jetrene funkcije, glavobolja, umor, hepatitis, bol u abdomenu, proljev i vrućica. Nisu zabilježene nove nuspojave za Viramune tablete s produljenim oslobađanjem koje nisu prethodno opažene za Viramune tablete s trenutnim oslobađanjem i oralnu suspenziju.

Postmarketinško iskustvo ukazuje da su najozbiljnije nuspojave nevirapina Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza, teški hepatitis/zatajenje jetre i reakcija na lijek uz eozinofiliju i sistemskim simptomima, karakterizirane osipom uz konstitucijske simptome poput vrućice, artralgije, mijalgije i limfadenopatije, plus visceralne poremećaje poput hepatitisa, eozinofilije, granulocitopenije i disfunkcije bubrega. Prvih 18 tjedana liječenja predstavljaju kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Prijavljene sljedeće nuspojave mogu biti uzročno povezane s primjenom Viramune tableta s produljenim oslobađanjem. Dolje navedene učestalosti temelje se na neobrađenim stopama incidencije

nuspojava opaženih u skupinama na Viramuneu s trenutnim oslobađanjem (uvodno razdoblje, tablica 1) i Viramune s produljenim oslobađanjem (razdoblje randomizacije, razdoblje održavanja, tablica 2) iż kliničkog ispitivanja 1100.1486 s 1 068 bolesnika izloženih Viramuneu na osnovnu terapiju tenofovirom/emricitabinom.

Učestalost nuspojava klasificirana je prema slijedećim definicijama: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1 000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1 000); vrlo rijetko

(<1/10 000).

Tablica 1: Uvodno razdoblje na Viramuneu s trenutnim oslobađanjem

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Manje često

granulocitopenija

Rijetko

anemija

Poremećaji imunološkog sustava

Manje često preosjetljivost (uključujući anafilaktičku reakciju, angioedem, urtikariju), reakcija na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome, anafilaktička reakcija

Poremećaji živčanog sustava

Često

glavobolja

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

Često

bol u abdomenu, mučnina, proljev

 

 

Manje često

povraćanje

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

 

Manje često

žutica, fulminantni hepatitis (koji može biti fatalan)

 

 

Rijetko

hepatitis (uključujući tešku i po život opasnu hepatotoksičnost) (0,09%)

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

Često

osip (6,7%)

 

 

 

 

Manje često

Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza (koji mogu biti

 

 

fatalni) (0,2%), angioedem, urtikarija

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

Manje često

artralgija, mijalgija

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

Često

umor, vrućica

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

Manje često

abnormalni testovi jetrene funkcije (povišena alanin-aminotransferaza; povišene

 

transaminaze;

povišena

aspartat-aminotransferaza;

povišena

gama-

 

glutamiltransferaza; povišeni jetreni enzimi; hipertransaminazemija), snižene

 

vrijednosti fosfora u krvi, povišeni krvni tlak

 

 

Tablica 2: razdoblje održavanja Viramuneom s produljenim oslobađanjem

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Manje često anemija, granulocitopenija

Poremećaji imunološkog sustava

Manje često preosjetljivost (uključujući anafilaktičku reakciju, angioedem, urtikariju), reakcija na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome, anafilaktička reakcija

Poremećaji živčanog sustava

Često

glavobolja

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

Često

bol u abdomenu, mučnina, povraćanje, proljev

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

 

Često

hepatitis (uključujući tešku i po život opasnu hepatotoksičnost) (1,6%)

 

Manje često

žutica, fulminantni hepatitis (koji može biti fatalan)

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

Često

osip (5,7%)

 

 

 

 

Manje često

Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza (koji mogu biti

 

 

fatalni) (0,6%), angioedem, urtikarija

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

Manje često

artralgija, mijalgija

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

Često

umor

 

 

 

 

Manje često

vrućica

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

Manje često

abnormalni testovi jetrene funkcije (povišena alanin-aminotransferaza; povišene

 

transaminaze;

povišena

aspartat-aminotransferaza;

povišena

gama-

 

glutamiltransferaza; povišeni jetreni enzimi; hipertransaminazemija), snižene

 

vrijednosti fosfora u krvi, povišeni krvni tlak

 

 

Opis odabranih nuspojava

Sljedeće nuspojave prepoznate su u drugim ispitivanjima s nevirapinom ili u postmarketinškom razdoblju praćenja, ali nisu opažene u randomiziranom, kontroliranom kliničkom ispitivanju 1100.1486.

S obzirom da granulocitopenija, reakcija na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome, anfilaktička reakcija, žutica, fulminantni hepatitis (može biti fatalan), urtikarija, snižene vrijednosti fosfora u krvi i povišeni krvni tlak tijekom uvodnog razdoblja Viramunea s trenutnim oslobađanjem nisu viđeni u ispitivanju 1100.1486, kategorija učestalosti je procijenjena iz statističkog izračuna ukupnog broja bolesnika izloženih nevirapinu s trenutnim oslobađanjem u uvodnom razdoblju randomiziranog kontroliranog kliničkog ispitivanja 1100.1486 (n= 1 068).

Shodno tome, s obzirom da anemija, granulocitopenija, anafilaktička reakcija, žutica, Stevens- Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza (može biti fatalna), angioedem, snižene vrijednosti fosfora u krvi i povišeni krvni tlak nisu viđeni tijekom razdoblja održavanja Viramune tabletama s produljenim oslobađanjem u ispitivanju 1100.1486, kategorija učestalosti procijenjena je iz statističkog izračuna na osnovi ukupnog broja bolesnika izloženih nevirapinu s produljenim oslobađanjem u razdoblju održavanja randomiziranog kontroliranog kliničkog ispitivanja 1100.1486 (n= 505).

Metabolički parametri

Tijekom antiretrovirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Sljedeće nuspojave također su prijavljene u kombinaciji primjene nevirapina s drugim antiretrovirusnim lijekovima: pankreatitis, periferna neuropatija i trombocitopenija. Ove nuspojave su obično povezane s drugim antiretrovirusnim lijekovima te se mogu očekivati kada se nevirapin primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima; međutim, nije izgledna povezanost ovih nuspojava s liječenjem nevirapinom. Rijetko su prijavljeni slučajevi sindroma hepato-renalnog zatajenja.

U bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka kombinirane

antiretrovirusne terapije (CART) može doći do pojave upalne reakcije do asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Također su prijavljeni autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest); međutim, vrijeme do nastupa događaja varira te može proći više mjeseci od početka liječenja do njihove pojave (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s poznatim rizičnim faktorima, uznapredovalom HIV-bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Učestalost ove nuspojave nije poznata (vidjeti dio 4.4)

Koža i potkožna tkiva

Najčešća klinička toksičnost nevirapina je osip. Osipi su obično blagi do umjereni makulopapularno eritematozno izbijanje kožnih promjena, s ili bez svrbeža, na trupu, licu i ekstremitetima. Prijavljeni su slučajevi preosjetljivosti (uključujući anafilaktičku reakciju, angioedem i urtikariju). Osip se pojavljuje samostalno ili u sklopu reakcije na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome obilježene osipom i općim simptomima, poput, vrućice, artralgije, mijalgije i limpadenopatije, te visceralne poremećaje, poput hepatitisa, eozinofilije, granulocitopenije i disfunkcije bubrega.

Teške i po život opasne kožne reakcije dogodile su se u bolesnika liječenih nevirapinom, uključujući Stevens Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN). Prijavljeni su smrtni ishodi slučajeva SJS-a, TEN-a i reakcije na lijek uz eozinofiliju i sistemske simptome. Većina teških osipa dogodila se unutar prvih 6 tjedana liječenja i pojedini slučajevi su zahtijevali hospitalizaciju, a jedan bolesnik je bio podvrgnut kirurškoj intervenciji (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju 1100.1486 (VERxVE) “neliječeni” bolesnici antiretrovirusnom terapijom primali su uvodnu dozu Viramunea 200 mg s trenutnim oslobađanjem jednom dnevno tijekom 14 dana (n=1068) te su zatim ranodmizirani za ili Viramune 200 mg s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno ili Viramune 400 mg s produljenim oslobađanjem jednom dnevno. Svi bolesnici primali su tenofovir + emtricitabin kao osnovnu terapiju. Podaci o sigurnosti uključivali su sve posjete bolesnika do trenutka kada je posljednji bolesnik ispunio 144 tjedna ispitivanja. Ovo je također uključivalo podatke o sigurnosti za posjete bolesnika nakon 144 tjedna u „otvorenom“ produljenju (u koje su mogli biti uključeni bolesnici iz svih liječenih skupina koji su završili 144 tjedna „slijepe“ faze). Teški ili po život opasan osip koji se smatrao povezanim s liječenjem nevirapinom pojavio se kod 1,1 % bolesnika tijekom uvodnog razdoblja uz Viramune s trenutnim oslobađanjem. Teški osip se pojavio kod 1,4 % u skupinama na Viramuneu s trenutnim oslobađanjem odnosno 0,2 % u skupinama na Viramuneu s produljenim oslobađanjem, tijekom razdoblja randomizacije. U ispitivanju nisu prijavljeni događaji osipa koji su smatrani opasnima po život (stupanj 4.), a povezani su s Viramuneom, tijekom razdoblja randomizacije. Prijavljeno je šest slučajeva Stevens-Johnsonovog sindroma u ispitivanju, a svi osim jednog su se pojavili unutar prvih 30 dana liječenja nevirapinom.

U ispitivanju 1100.1526 (TRANxITION) bolesnici na dvokratnom dnevnom liječenju Viramuneom 200 mg s trenutnim oslobađanjem primjenjenim dvaput dnevno u minimalnom trajanju od 18 tjedana randomizirani su za Viramune 400 mg s produljenim oslobađanjem jednom dnevno (n=295) ili za ostanak na liječenju Viramuneom s trenutnim oslobađanjem (n=148). U ovom ispitivanju, nije primijećen osip stupnja 3 ili 4 niti u jednoj liječenoj skupini.

Jetra i žuč

Najčešći opaženi poremećaji laboratorijskih testova su povišene vrijednosti pokazatelja jetrene funkcije, uključujući ALT, AST, GGT, ukupni bilirubin i alkalnu fosfatazu. Najčešća su bila asimptomatska povišenja razina GGT-a. Prijavljeni su slučajevi žutice. Prijavljeni su i slučajevi hepatitisa (teška i po život opasna hepatotoksičnost, uključujući fulminantni hepatitis sa smrtnim ishodom) u bolesnika liječenih nevirapinom. Najbolji prediktor teškog jetrenog poremećaja jesu povišene vrijednosti pokazatelja jetrene funkcije na početku liječenja. Prvih 18 tjedana liječenja je kritično razdoblje koje zahtijeva pomno praćenje (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju 1100.1486 (VERxVE), prethodno neliječeni bolesnici primali su uvodnu dozu

Viramunea 200 mg s trenutnim oslobađanjem jedanom dnevno u trajanju od 14 dana, a zatim su bili randomizirani za Viramune 200 mg s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno ili Viramune 400 mg s produljenim oslobađanjem jedanom dnevno. Svi bolesnici primali su tenofovir + emtricitabin kao osnovnu terapiju. Bili su uključeni bolesnici s brojem CD4 <250 stanica/mm3 za žene i <400 stanica/mm3 za muškarce. Podaci o potencijalnim simptomima jetrenih događaja u ovom ispitivanju su prikupljani na prospektivan način. Podaci o sigurnosti uključuju sve posjete bolesnika do završetka 144 tjedna. Incidencija simptomatskih jetrenih događaja tijekom uvodnog razdoblja Viramunea s trenutnim oslobađanjem bila je 0,5 %. Nakon uvodnog razdoblja, incidencija simptomatskih jetrenih događaja jetre bila je 2,4 % u skupini na Viramuneu s trenutnim oslobađanjem te 1,6 % u skupini na Viramuneu s produljenim oslobađanjem. Zaključno je utvrđena usporediva incidencija simptomatskih jetrenih događaja među muškarcima i ženama uključenima u VERxVE ispitivanje.

U ispitivanju 1100.1526 (TRANxITION) nisu opaženi klinički jetreni događaji stupnja 3 ili 4 niti u jednoj liječenoj skupini.

Pedijatrijska populacija

Na temelju iskustva kliničkog ispitivanja s Viramune tabletama s trenutnim oslobađanjem i oralnom suspenzijom s 361 pedijatrijskim bolesnikom, od kojih je većina primala kombinirano liječenje sa zidovudinom i/ili didanozinom, najčešće prijavljene nuspojave povezane s nevirapinom bile su slične onima opaženih u odraslih osoba. Granulocitopenija je bila češće opažena u djece. U otvorenom kliničkom ispitivanju (ACTG 180) granulocitopenija povezana s lijekom opažena je u 5/37 (13,5%) bolesnika. U ACTG-u 245, dvostruko-slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, učestalost teške granulocitopenije povezane s lijekom bila je 5/305 (1,6%). U ovoj skupini prijavljeni su izolirani slučajevi Stevens Johnsonovog sindroma ili sindroma prijelaza Stevens-Johnsonovog sindroma u toksičnu epidermalnu nekrolizu.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nije poznat antidot pri predoziranju nevirapinom. Prijavljeni su slučajevi predoziranja Viramuneom s trenutnim oslobađanjem pri dozama koje variraju od 800 do 6 000 mg na dan do 15 dana. Bolesnici su dobili edemi, erythema nodosum, umor, vrućicu, glavobolju, nesanicu, mučninu, plućne infiltrate, osip, vrtoglavicu, povraćanje, povišenje transaminaza i smanjenje težine. Svi ovi učinci povukli su se nakon prekida terapije nevirapinom.

Pedijatrijska populacija

Prijavljen je jedan slučaj teškog slučajnog predoziranja novorođenčeta. Unešena doza bila je 40 puta viša od preporučene doze od 2 mg/kg/dan. Opažene su blaga izolirana neutropenija i hiperlaktatemija, koje su spontano nestale unutar jednog tjedna bez kliničkih komplikacija. Nakon jedne godine, razvoj djeteta ostao je normalan.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze, ATK-oznaka J05AG01.

Mehanizam djelovanja

Nevirapin je NNRTI HIV-a-1. Nevirapin je nekompetitivan inhibitor HIV-1 reverzne transkriptaze, ali nema biološki značajan inhibitorni učinak na HIV-2 reverznu transkriptazu ili na eukariotske DNK- polimeraze , , , ili .

Antivirusna aktivnost in vitro

Nevirapin ima medijan EC50 vrijednosti (koncentracija koja postiže 50% inhibicije) od 63 nM protiv HIV-1 niza izolata skupine M podtipova A, B, C, D, F, G, i H te cirkulirajućih rekombinantnih oblika CRF01_AE, CRF02_AG i CRF12_BF koja se replicira u kulturi ljudskih embrionalnih bubrežnih stanica 293. U skupini od 2923 kliničkih izolata u kojima je dominirao podtip B HIV-1, srednja vrijednost EC50 bila je 90 nM. Slične vrijednosti EC50 dobivene su i kada je antivirusna aktivnost nevirapina mjerena u mononuklearnim stanicama iz periferne krvi, makrofagima iz monocita ili limfoblastoidnoj staničnoj liniji. U staničnim kulturama protiv skupine O HIV-izolata ili HIV-2 izolata nevirapin nije imao antivirusnu aktivnost.

In vitro, nevirapin u kombinaciji s efavirenzom pokazuje snažni antagonizam anti-HIV-1aktivnosti (vidjeti dio 4.5) te s inhibitorom proteaza ritonavirom ili inhibitorom fuzije enfurvitidom rezultira aditivnim do antagonističkim učinkom. Kombinacije nevirapina s inhibitorima proteaze, amprenavirom, atazanavirom, indinavirom, lopinavirom, sakvinavirom i tipranavirom te s NRTI-ima, abakavirom, didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom, tenofovirom i zidovudinom rezultiraju aditivnim do sinergističkom antivirusnom aktivnošću. Lijekovi protiv hepatitisa B, adefovir i hepatitisa C, ribavirin, in vitro antagoniziraju anti-HIV-1 aktivnost nevirapina.

Rezistencija

Izolati HIV-a-1 sa smanjenom osjetljivošću (100–250 puta) na nevirapin uočeni su u staničnim kulturama. Genotipska analiza pokazala je mutacije u HIV-1-RT genu Y181C i/ili V106A ovisno o virusnom soju i staničnoj liniji. Vrijeme do pojave otpornosti nevirapina u staničnoj kulturi nije se promijenilo kada se selekcija sojeva temeljila na kombinaciji nevirapina i nekoliko drugih NNRTI-a.

Genotipska analiza izolata dobivenih od bolesnika prethodno neliječenih, a dobili su virološki neuspjeh (n=71) liječenja nevirapinom jednom dnevno (n=25) ili dvaput dnevno (n=46) u kombinaciji s lamivudinom i stavudinom tijekom 48 tjedana, pokazala je da su izolati iz 8/25 odnosno 23/46 bolesnika sadržavali jednu ili više od sljedećih supstitucija združenih s rezistencijom NNRTI:

Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L i M230L.

Genotipska analiza provedena je na izolatima dobivenima od 86 prethodno neliječenih bolesnika u liječenju antiretrovirusnom terapijom koji su se povukli iz ispitivanja VERxVE (1100.1486) nakon virološkog neuspjeha (“rebound”/povratni učinak, djelomični odgovor) ili zbog nuspojave ili zbog prolaznog povećanja virusnog opterećenja tijekom ispitivanja. Analiza ovih uzoraka bolesnika na Viramuneu s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno ili Viramuneu s produljenim oslobađanjem jedanom dnevno u kombinaciji s tenofovirom i emtricitabinom pokazala je da izolati od 50 bolesnika sadrže mutacije rezistencije koje se očekuju uz liječenje bazirano na nevirapinu. Od tih 50 bolesnika, 28 je razvilo rezistenciju na efavirenz, a 39 je razvilo rezistenciju na etravirin (s najčešćom mutacijom rezistancije Y181C). Nije bilo razlike s obzirom na primjenjivanu formulaciju (trenutno oslobađanje dvaput dnevno ili produljeno oslobađanje jedanom dnevno).

Opažene mutacije u neuspjehu bile su mutacije koje se očekuju uz režim baziran na nevirapinu. Opažene su dvije nove supstitucije na kodonima koje su se prethodno povezivale s rezistencijom na nevirapin: jedan bolesnik s Y181I u skupini na Viramuneu s produljenim oslobađanjem i jedan bolesnik s Y188N u skupini na Viramuneu s trenutnim oslobađanjem; rezistencija na nevirapin potvrđena je fenotipom.

Ukrižena rezistencija

Brza pojava sojeva HIV-a s ukriženom rezistencijom na NNRTI opažena je in vitro. Nakon virološkog neuspjeha nevirapina, očekuje se ukrižena rezistencija i na delavirdin i efavirenz. Ovisno o rezultatima testova rezistencije, u takvim se slučajevima liječenje može nastaviti kombinacijom koja sadrži etravirin. Ukrižena rezistencija na nevirapin i inhibitore proteaza HIV-a, inhibitore integraza HIV-a ili inhibitore ulaska HIV-a nije vjerojatna budući da ti lijekovi djeluju na različite enzime. Također, potencijal ukrižene reaktivnosti nevirapina i NRTI je nizak budući da se ti lijekovi vežu na različita mjesta na reverznoj transkriptazi.

Klinički rezultati

Viramune je ispitivan i u liječenju prethodno neliječenih bolesnika i u liječenju bolesnika prethodno liječenih drugim anti-HIV lijekovima.

Klinička ispitivanja tableta s produljenim oslobađanjem

Klinička djelotvornost Viramunea s produljenim oslobađanjem zasniva se na 48-tjednim podacima iz randomiziranog, dvostruko-slijepog ispitivanja faze 3 na dvostrukom placebu (VERxVE – ispitivanje 1100.1486) o liječenju prethodno neliječenih bolesnika te na 24-tjednim podacima iz randomiziranog, otvorenog ispitivanja na bolesnicima koji su se prebacili s Viramune tableta s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno na Viramune tablete s produljenim oslobađanjem jednom dnevno (TRANxITION – ispitivanje 1100.1526).

Prethodno neliječeni bolesnici

VERxVE (ispitivanje 1100.1486) je ispitivanje faze 3 u kojem su prethodno neliječeni bolesnici primali Viramune 200 mg s trenutnim oslobađanejm jednom dnevno u trajanju od 14 dana, a zatim su bili randomizirani na Viramune 200 mg s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno ili Viramune

400 mg s produljenim oslobađanjem jednom dnevno. Svi bolesnici primali su tenofovir + emtricitabin kao osnovnu terapiju. Randomizacija je stratificirana pomoću probira HIV-1 RNK vrijednosti (<100 000 kopija/ml i >100 000 kopija/ml). Odabrana demografska svojstva i početne vrijednosti prikazani su u tablici 1.

Tablica 1: Demografska svojstva i početne vrijednosti u ispitivanju 1100.1486

 

Viramune

Viramune

 

s trenutnim

s produljenim

 

oslobađanjem

oslobađanjem

 

n=508*

n=505

Spol

 

 

 

 

 

- Muškarci

85 %

85 %

- Žene

15 %

15 %

 

 

 

Rasa

 

 

 

 

 

- Bijelci

74 %

77 %

- Crnci

22 %

19 %

- Azijci

3 %

3 %

- Drugi**

1 %

2 %

 

 

 

Regija

 

 

 

 

 

- Sjeverna Amerika

30 %

28 %

- Europa

50 %

51 %

- Južna Amerika

10 %

12 %

- Afrika

11 %

10 %

Početni HIV-1 RNK u plazmi (log10 kopije/ml)

- Srednja vrijednost (SD)

4,7 (0,6)

4,7 (0,7)

- <100 000

66 %

67 %

- >100 000

34 %

33 %

Početni broj CD4 (stanice/mm3)

 

 

- Srednja vrijednost (SD)

228 (86)

230 (81)

Podtip HIV-1

 

 

- B

71 %

75 %

- Ne-B

29 %

24 %

*Uključuje 2 bolesnika koji su bili randomizirani, ali nikada nisu primili lijekove “naslijepo”.

**Uključuje američke Indijance/aljaške domoroce te havajske/pacifičke otočane.

Tablica 2 opisuje ishode nakon 48 tjedana u ispitivanju VERxVE (1100.1486). Ovi ishodi uključuju sve bolesnike koji su bili randomizirani nakon 14 dana uvodnog razdoblja uz Viramune s trenutnim oslobađanjem te su primili najmanje jednu dozu lijeka “naslijepo”.

Tablica 2: Ishodi nakon 48 tjedana u ispitivanju 1100.1486*

 

Viramune

Viramune

 

s trenutnim

s produljenim

 

oslobađanjem

oslobađanjem

 

n=506

n=505

Osobe s virološkim odgovorom (HIV-1 RNK <50

75,9 %

81,0 %

kopija/ml)

 

 

Virološki neuspjeh

5,9 %

3,2 %

 

 

- Bez suprimacije tijekom 48 tjedana

2,6 %

1,0 %

- “Rebound”/povratni učinak

3,4 %

2,2 %

 

 

 

Prekid primjene lijeka prije 48. tjedna

18,2 %

15,8 %

 

 

 

- Smrt

0,6 %

0,2 %

- Nuspojave

8,3 %

6,3 %

- Drugo**

9,3 %

9,4 %

* Uključuje bolesnike koji su primili najmanje jednu dozu lijeka “naslijepo” nakon randomizacije. Bolesnici koji su prekinuli liječenje tijekom uvodnog razdoblja su isključeni.

** Uključuje gubitke u praćenju, dogovorno povlačenje, nepridržavanje propisane terapije, manjak djelotvornosti, trudnoću i drugo.

Nakon 48 tjedna, srednja vrijednost promjene broja CD4 stanica u odnosu na početak bila je 184 stanica/mm3 za skupine na Viramuneu s trenutnim oslobađanjem odnosno 197 stanica/mm3 za skupine na Viramuneu s produljenim oslobađanjem.

Tablica 3 pokazuje ishode nakon 48 tjedana u ispitivanju 1100.1486 (nakon randomizacije) prema početnom virusnom opterećenju.

Tablica 3: Ishodi nakon 48 tjedana u ispitivanju 1100.1486 prema početnom virusnom opterećenju*

 

Broj s odgovorom/ukupni broj (%)

Razlika u %

 

Viramune s

Viramune

(95 % CI)

 

trenutnim

s produljenim

 

 

oslobađanjem

oslobađanjem

 

Početni stratum HIV−1

 

 

 

virusnog opterećenja

 

 

 

(kopije/ml)

 

 

 

- < 100 000

240/303 (79,2 %)

267/311 (85,0 %)

6,6 (0,7, 12,6)

- >100 000

144/203 (70,9 %)

142/194 (73,2 %)

2.3 (−6,6, 11,1)

Ukupno

384/506 (75,9 %)

409/505 (81,0 %)

4,9 (−0,1, 10,0)**

*Uključuje bolesnike koji su primili najmanje jednu dozu lijeka “naslijepo” nakon randomizacije. Bolesnici koji su prekinuli liječenje tijekom uvodnog razdoblja su isključeni.

**Bazira se na Cochranovoj statistici s korekcijom kontinuiteta za izračunavanje varijance.

Ukupni postotak osoba koje su odgovorile na liječenje opažen u ispitivanju 1100.1486 (uključujući uvodno razdoblje), bez obzira na formulaciju, je 793/1 068 = 74,3 %. Denominator 1 068 uključuje 55 bolesnika koji su prekinuli liječenje tijekom uvodnog razdoblja i dva randomizirana bolesnika koji nisu nikad bili liječeni randomiziranom dozom. Numerator 793 je broj bolesnika koji su odgovorili na liječenje u 48 tjedana (384 iz skupine s trenutnim oslobađanjem i 409 iz skupine s produljenim oslobađanjem).

Lipidi, promjena u odnosu na početne vrijednosti

Promjene u odnosu na početne vrijednosti lipida natašte prikazane su u tablici 4.

Tablici 4: Sažetak laboratorijskih početnih vrijednosti lipida (probir) i nakon 48 tjedana – ispitivanje 1100.1486

 

 

Viramune

 

 

Viramune

 

 

s trenutnim oslob.

s produljenim oslob.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Početne

 

 

Postot

 

Početne

48 tjed.

 

vrijednos

 

48 tjed.

 

vrijednosti

Postotak

ti

 

(srednja

ak

 

(srednja

 

 

(srednja

promjene

(srednja

 

vrijednos

promj

 

vrijednost)

 

 

vrijednost)

n=406

vrijednos

 

t)

ene*

 

N=503

n=407

 

t)

 

n=419

n=419

 

 

 

 

n=505

 

 

 

LDL (mg/dl)

98,8

110,0

+9

98,3

 

109,5

+7

HDL (mg/dl)

38,8

52,2

+32

39,0

 

50,0

+27

Ukupni kolesterol (mg/dl)

163,8

186,5

+13

163,2

 

183,8

+11

Ukupni kolesterol/HDL

4,4

3,8

-14

4,4

 

3,9

-12

Trigliceridi (mg/dl)

131,2

124,5

-9

132,8

 

127,5

-7

* Promjena u postotku je medijan promjena među bolesnicima u odnosu na početne vrijednosti za bolesnike za koje postoje i početne vrijednosti i vrijednosti nakon 48 tjedana, te nije jednostavna razlika srednjih vrijednosti između početnih vrijednosti i nakon 48 tjedana.

Bolesnici koji se prebacuju s Viramunea s trenutnim ooslobađanjem na Viramune s produljenim oslobađanjem

TRANxITION (ispitivanje 1100.1526) je ispitivanje faze 3 koje ocjenjuje sigurnost i antivirusnu aktivnost kod bolesnika koji se prebacuju s Viramunea s trenutnim oslobađanjem na Viramune s produljenim oslobađanjem. U ovom otvorenom ispitivanju, 443 bolesnika na antivirusnom režimu Viramuneom 200 mg s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno s HIV-1 RNK < 50 kopija/ml bili su randomizirani u omjeru 2:1 s obzirom na Viramune 400 mg s produljenim oslobađanjem jednom dnevno ili Viramune 200 mg s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno. Oko polovine bolesnika primalo je tenofovir + emtricitabin kao osnovnu terapiju, a preostali bolesnici su primali abakavir sulfat + lamivudine ili zidovudin + lamivudin. Oko polovine bolesnika je imalo najmanje 3 godine prethodnog izlaganja Viramuneu s trenutnim oslobađanjem prije ulaska u ispitivanje 1100.1526.

Nakon 24 tjedna iza randomizacije, u ispitivanju TRANxITION, 92,6 % bolesnika na Viramuneu 200 mg s trenutnim oslobađanjem dvaput dnevno odnosno 93,6 % bolesnika na Viramuneu 400 mg s produljenim oslobađanejm jednom dnevno , i dalje je imalo HIV-1 RNK vrijednosti < 50 kopija/ml.