Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Viread (tenofovir disoproxil fumarate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AF07

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaViread
ATK šifraJ05AF07
Tvartenofovir disoproxil fumarate
ProizvođačGilead Sciences International Limited

1.NAZIV LIJEKA

Viread 123 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 123 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna tableta sadrži 82 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Bijela filmom obložena trokutasta tableta, promjera 8,5 mm, s utisnutom oznakom „GSI” na jednoj strani te „150” na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Viread 123 mg filmom obložene tablete indicirane su u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje pedijatrijskih pacijenata s infekcijom virusom HIV-1 u dobi od

6 do < 12 godina i tjelesne težine od 17 kg do manje od 22 kg koji imaju rezistenciju na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI) ili toksičnost koja onemogućuje primjenu lijekova prve linije liječenja.

Odabir Vireada za liječenje pacijenata zaraženih virusom HIV-1 koji su već liječeni antiretrovirusnim lijekovima mora se temeljiti na individualnom ispitivanju virusne rezistencije i/ili prethodnom liječenju pacijenta.

4.2Doziranje i način primjene

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju infekcije HIV-om.

Doziranje

Preporučena doza za pedijatrijske pacijente s infekcijom virusom HIV-1 u dobi od 6 do < 12 godina i tjelesne težine od 17 kg do < 22 kg koji su u stanju progutati filmom obložene tablete je jedna tableta od 123 mg, jedanput na dan, primjenjena peroralno s hranom.

Molimo pročitajte Sažetke opisa svojstava lijeka za Viread 163 mg odnosno 204 mg filmom obložene tablete za liječenje pedijatrijskih pacijenata s infekcijom virusom HIV-1 u dobi od 6 do < 12 godina i tjelesne težine od 22 kg do < 28 kg odnosno 28 kg do < 35 kg.

Viread je također dostupan u obliku 33 mg/g granula za primjenu u pedijatrijskih pacijenata u dobi od 2 do < 12 godina s infekcijom virusom HIV-1, tjelesne težine < 17 kg ili koji nisu u stanju progutati filmom obložene tablete. Molimo pročitajte Sažetke opisa svojstava lijeka za Viread 33 mg/g granule.

Propuštena doza

Ako pacijent propusti uzeti dozu Vireada, a prošlo je manje od 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja doze, pacijent treba što prije uzeti Viread s hranom i potom ga nastaviti uzimati prema svom normalnom rasporedu. Ako pacijent propusti uzeti dozu Vireada a prošlo je više od 12 sati i već je blizu vrijeme za uzimanje sljedeće doze, pacijent ne treba uzeti propuštenu dozu nego jednostavno nastaviti uzimati lijek prema svom uobičajenom rasporedu.

U slučaju da pacijent povraća a prošlo je manje od 1 sata od uzimanja Vireada, treba uzeti drugu tabletu. Ako pacijent povraća nakon više od 1 sata od uzimanja Vireada, nije potrebno uzeti još jednu dozu.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se primjena tenofovirdizoproksilfumarata u pedijatrijskih pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

U pacijenata s oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Ako se prekine liječenje sa Viread 123 mg filmom obloženim tabletama u pacijenata s istovremenom infekcijom virusom HIV-a i hepatitisa B (HBV), te je pacijente potrebno pomno nadzirati zbog praćenja pojave znakova egzacerbacije hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost tenofovirdizoproksilfumarata u djece s infekcijom virusom HIV-1 mlađe od 2 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Sigurnost i djelotvornost tenofovirdizoproksilfumatara u djece s kroničnim hepatitisom B u dobi od 2 do < 12 godina ili tjelesne težine < 35 kg nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Viread 123 mg filmom obložene tablete potrebno je uzimati peroralno s hranom, jedanput na dan.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Istovremena primjena drugih lijekova

-Viread se ne smije davati zajedno s drugim lijekovima koji sadrže tenofovirdizoproksilfumarat ili tenofoviralafenamid.

-Viread se ne smije primjenjivati istovremeno s adefovirdipivoksilom.

-Istovremena primjena tenofovirdizoproksilfumarata i didanozina ne preporučuje se. Istovremena primjena tenofovirdizoproksilfumarata i didanozina rezultira 40-60%-tnim povećanjem sistemske izloženosti didanozinu, što može povećati rizik od nuspojava povezanih s didanozinom (vidjeti dio 4.5). Postoje izvješća o rijetkim slučajevima pankreatitisa i laktacidoze, koji su katkada imali smrtni ishod. Istovremena je primjena tenofovirdizoproksilfumarata i didanozina u dozi od 400 mg na dan bila povezana sa značajnim smanjenjem broja CD4 stanica, vjerojatno zbog unutarstanične interakcije koja je povećavala fosforilirani (tj. aktivni) didanozin.

Smanjena doza didanozina od 250 mg, primijenjena istovremeno s terapijom

tenofovirdizoproksilfumaratom, bila je povezana s izvješćima o visokoj stopi virološkog neuspjeha unutar nekoliko ispitanih kombinacija za liječenje infekcije HIV-om tipa 1.

Trojna terapija nukleozidima/nukleotidima

Postoje izvješća o visokoj stopi virološkog neuspjeha i pojavi rezistencije u početnom stadiju kada se tenofovirdizoproksilfumarat kombinirao s lamivudinom i abakavirom, kao i s lamivudinom i didanozinom u režimu liječenja jedanput na dan.

Učinci na bubrege i kosti u odrasloj populaciji

Učinci na bubrege

Tenofovir se primarno eliminira putem bubrega. Pri primjeni tenofovirdizoproksilfumarata u kliničkoj praksi, zabilježeno je zatajenje bubrega, oštećenje funkcije bubrega, povišen kreatinin, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fanconijev sindrom) (vidjeti dio 4.8).

Oštećenje funkcije bubrega

Sigurnost primjene tenofovira za bubrege ispitana je u vrlo ograničenom stupnju samo u odraslih pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 80 ml/min).

Učinci na kosti

U 144-tjednom kontroliranom kliničkom ispitivanju u pacijenata inficiranih HIV-om u kojemu je uspoređivan tenofovirdizoproksilfumarat sa stavudinom u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom u odraslih pacijenata koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, u obje su liječene skupine zapažena mala smanjenja mineralne gustoće (BMD) kosti kuka i kralježnice. Smanjenja BMD-a kralježnice i promjene koštanih biomarkera od početne vrijednosti, bile su u 144 tjedna značajno veće u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilfumaratom. Smanjenja BMD-a kuka bila su do 96. tjedna značajno veća u toj skupini. No tijekom 144 tjedna nije bilo povećanog rizika od prijeloma ili znakova klinički važnih abnormalnosti kosti.

U drugim ispitivanjima (prospektivnim i presječnim), najizraženija smanjenja BMD-a bila su opažena u pacijenata liječenih tenofovirdizoproksilfumaratom u sklopu režima koji je sadržavao pojačan inhibitor proteaze. U pacijenata s osteoporozom i visokim rizikom od prijeloma potrebno je razmotriti druge režime liječenja.

Abnormalnosti na kostima (koje rijetko pridonose prijelomima) mogu biti povezane s proksimalnom bubrežnom tubulopatijom (vidjeti dio 4.8).

Učinci na bubrege i kosti u pedijatrijske populacije

Nije sigurno kakvi su dugotrajni učinci koštane i bubrežne toksičnosti. Štoviše, ne može se u potpunosti potvrditi da je bubrežna toksičnost reverzibilna. Stoga se preporučuje multidisciplinarni pristup kako bi se u svakom pojedinom slučaju primjereno odredio omjer koristi i rizika liječenja, odlučilo o odgovarajućem praćenju tijekom liječenja (uključujući odluku o prekidu liječenja) i razmotrila potreba za nadomještanjem.

Učinci na bubrege

U kliničkom ispitivanju GS-US-104-0352 u pedijatrijskih su pacijenata zaraženih virusom HIV-1 u dobi od 2 do < 12 godina zabilježene bubrežne nuspojave sukladne proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Praćenje funkcije bubrega

Preporučuje se procijeniti funkciju bubrega (klirens kreatinina i fosfat u serumu) u svih pacijenata prije početka terapije tenofovirdizoproksilfumaratom i pratiti nakon dva do četiri tjedna liječenja, nakon tri mjeseca liječenja i svakih tri do šest mjeseci nakon toga u pacijenata bez bubrežnih čimbenika rizika. U pacijenata s rizikom od oštećenja funkcije bubrega, potrebno je češće pratiti funkciju bubrega.

Liječenje kod oštećene funkcije bubrega

Ako se u nekog pedijatrijskog pacijenta koji prima tenofovirdizoproksilfumarat potvrdi da je fosfat u serumu < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), potrebno je ponovno procijeniti funkciju bubrega unutar jednog tjedna, uključujući mjerenje koncentracija glukoze u krvi, kalija u krvi i glukoze u mokraći (vidjeti dio 4.8, proksimalna tubulopatija). Ako se sumnja na ili se otkriju abnormalnosti, onda je potrebno dobiti stručno mišljenje nefrologa i razmotriti prekid liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom. Prekid liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom također treba razmotriti u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega ako se nije utvrdio niti jedan drugi uzrok.

Istovremena primjena i rizik od bubrežne toksičnosti

Treba izbjegavati primjenu tenofovirdizoproksilfumarata istovremeno s primjenom ili neposredno nakon primjene nefrotoksičnog lijeka (npr. aminoglikozidi, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2). Ako se istovremena primjena tenofovirdizoproksilfumarata i nefrotoksičnih lijekova ne može izbjeći, potrebno je svakog tjedna provjeravati funkciju bubrega.

Zabilježeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega u pacijenata s čimbenicima rizika za poremećenu funkciju bubrega koji su liječeni tenofovirdizoproksilfumaratom nakon uvođenja visokih doza ili više nesteroidnih antiinflamatornih lijekova (NSAIL). Ako se tenofovirdizoproksilfumarat primjenjuje istovremeno s NSAIL-om, potrebno je provjeravati funkciju bubrega na odgovarajući način.

Veći rizik od oštećenja funkcije bubrega zabilježen je u pacijenata koji primaju tenofovirdizoproksilfumarat u kombinaciji s inhibitorom proteaze pojačanim ritonavirom ili kobicistatom. Potrebno je pažljivo pratiti funkciju bubrega u tih pacijenata (vidjeti dio 4.5). U pacijenata s bubrežnim čimbenicima rizika treba pažljivo procijeniti istovremenu primjenu tenofovirdizoproksilfumarata s pojačanim inhibitorom proteaze.

Tenofovirdizoproksilfumarat nije bio klinički ocijenjen u pacijenata koji primaju lijekove s istim bubrežnim putem sekrecije, uključujući transportne proteine poput humanih prijenosnika organskih aniona (hOAT) 1 i 3 ili MRP 4 (npr. cidofovir, poznati nefrotoksični lijek). Ti bubrežni transportni proteini mogu biti odgovorni za tubularnu sekreciju i djelomično za bubrežnu eliminaciju tenofovira i cidofovira. Posljedično, mogla bi se promijeniti farmakokinetika lijekova s istim bubrežnim putem sekrecije, uključujući transportne proteine hOAT 1 i 3 ili MRP 4, ako se istovremeno primjenjuju. Osim kada je to jasno potrebno, ne preporučuje se istovremena primjena lijekova s istim bubrežnim putem sekrecije, ali ako se takva primjena ne može izbjeći, funkcija bubrega mora se pratiti jedanput na tjedan (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Primjena tenofovirdizoproksilfumarata ne preporučuje se u pedijatrijskih pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2). Tenofovirdizoproksilfumarat ne smije se početi primjenjivati u pedijatrijskih pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega i treba ga prekinuti primjenjivati u pedijatrijskih pacijenata koji razviju oštećenje funkcije bubrega tijekom terapije tenofovirdizoproksilfumaratom.

Učinci na kosti

Viread može uzrokovati smanjenje BMD-a. Učinci promjena BMD-a povezani s tenofovirdizoproksilfumaratom na dugoročno zdravlje kostiju i rizik od budućih prijeloma za sada nisu poznati (vidjeti dio 5.1).

Ako se u pedijatrijskih pacijenata otkrije ili posumnja da imaju abnormalnosti kostiju, potrebno je dobiti stručno mišljenje endokrinologa i/ili nefrologa.

Pacijenti s istovremenom infekcijom virusima HIV-a i hepatitisa B ili C

Pacijenti s kroničnim hepatitisom B ili C liječeni antiretrovirusnim lijekovima imaju povećan rizik od teških i potencijalno smrtonosnih jetrenih nuspojava.

Liječnici se trebaju pridržavati važećih smjernica za liječenje HIV-a kako bi na optimalan način liječili infekciju virusom HIV-a u pacijenata istovremeno zaraženih virusom hepatitisa B (HBV).

U slučaju istovremene antivirusne terapije kod hepatitisa B ili C, molimo pročitajte također odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka za te lijekove.

Prekid terapije Vireadom u pacijenata s istovremenom infekcijom HIV-om i HBV-om može biti povezan s teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa. Pacijente s istovremenom infekcijom HIV-om i HBV-om koji prekinu liječenje Vireadom valja pažljivo pratiti kliničkim i laboratorijskim kontrolama najmanje 6 mjeseci nakon prestanka liječenja. U pacijenata s uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom jetre ne preporučuje se prekid liječenja, jer egzacerbacija hepatitisa nakon liječenja može dovesti do dekompenzacije jetre.

Primjena s određenim antivirusnim lijekovima za virus hepatitisa C

Primijećeno je da istovremena primjena tenofovirdizoproksilfumarata s ledipasvirom/sofosbuvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom povećava koncentraciju tenofovira u plazmi, posebno prilikom istovremene primjene s režimom liječenja HIV-a koji sadrži tenofovirdizoproksilfumarat i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat). Sigurnost tenofovirdizoproksilfumarata primijenjenog uz ledipasvir/sofosbuvir ili sofosbuvir/velpatasvir i farmakokinetički pojačivač nije ustanovljena. Potrebno je razmotriti moguće rizike i koristi povezane s istovremenom primjenom ledipasvira/sofosbuvira ili sofosbuvira/velpatasvira s tenofovirdizoproksilfumaratom danim zajedno s pojačanim inhibitorom HIV proteaze (npr. atazanavirom ili darunavirom), osobito u pacijenata pod povećanim rizikom od poremećaja funkcije bubrega. Kod pacijenata koji primaju ledipasvir/sofosbuvir ili sofosbuvir/velpatasvir istovremeno s tenofovirdizoproksilfumaratom i pojačanim inhibitorom HIV proteaze potrebno je pratiti nuspojave vezane uz tenofovirdizoproksilfumarat.

Bolest jetre

Jetreni enzimi ne metaboliziraju tenofovir i tenofovirdizoproksilfumarat. Provedeno je farmakokinetičko ispitivanje u odraslih pacijenata bez infekcije HIV-om koji su imali različiti stupanj oštećenja funkcije jetre. Nisu opažene nikakve značajne farmakokinetičke promjene u ovih pacijenata

(vidjeti dio 5.2).

Pacijenti s otprije postojećim poremećajem funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećani broj abnormalnosti funkcije jetre tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije (combination antiretroviral therapy, CART), pa ih treba nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Ako u tih pacijenata nastupe znakovi pogoršanja bolesti jetre, mora se razmisliti o privremenom ili trajnom prekidu liječenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu u različitom stupnju utjecati na funkciju mitohondrija, a taj je utjecaj najizraženiji uz stavudin, didanozin i zidovudin. Postoje izvješća o poremećaju funkcije mitohondrija kod HIV-negativne dojenčadi koja je bila in utero i/ili postnatalno izložena analozima nukleozida; ova izvješća su se pretežno odnosila na liječenje režimima koji su sadržavali zidovudin. Glavne zabilježene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su događaji često bili prolazni. Rijetko su zabilježeni neurološki poremećaji s kasnim nastupom (hipertonija, konvulzija, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Te nalaze treba uzeti u obzir u svakog djeteta koje je in utero bilo izloženo analozima nukleozida i nukleotida, a koje je imalo tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na trenutno

važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Sindrom imunološke reaktivacije

U pacijenata inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja CART-a može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, koja može uzrokovati teška klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije tipično zapažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci po uvođenju CART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije te upala pluća uzrokovana s Pneumocystis jirovecii. Svaki upalni simptom treba procijeniti i, kada je to potrebno, uvesti liječenje.

Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti) također su zabilježeni u okruženju imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorska (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), zabilježeni su slučajevi osteonekroze osobito u pacijenata s uznapredovalom HIV-bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Pacijente treba uputiti da se obrate liječniku ako osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće pri kretanju.

Viread 123 mg filmom obložene tablete sadrži laktozu hidrat. Zbog toga pacijenti s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, pomanjkanja Lapp laktaze ili s malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Na temelju rezultata in vitro pokusa i s obzirom na poznati put izlučivanja tenofovira, potencijal za interakcije posredstvom CYP450, koje uključuju tenofovirdizoproksilfumarat s drugim lijekovima, je nizak.

Ne preporučuje se istovremena primjena

Viread se ne smije primjenjivati istovremeno s drugim lijekovima koji sadrže tenofovirdizoproksilfumarat ili tenofoviralafenamid.

Viread se ne smije istovremeno primjenjivati s adefovirdipivoksilom.

Didanozin

Ne preporučuje se istovremena primjena tenofovirdizoproksilfumarata i didanozina (vidjeti dio 4.4 i Tablicu 1).

Lijekovi koji se eliminiraju bubrezima

Kako se i tenofovir primarno eliminira putem bubrega, istovremena primjena tenofovirdizoproksilfumarata i lijekova koji smanjuju funkciju bubrega ili se natječu za aktivnu tubularnu sekreciju preko transportnih proteina hOAT 1, hOAT 3 ili MRP 4 (npr. cidofovir) može povećati serumske koncentracije tenofovira i/ili istovremeno primijenjenih lijekova.

Treba izbjegavati primjenu tenofovirdizoproksilfumarata istovremeno s primjenom ili neposredno nakon primjene nefrotoksičnih lijekova. Neki primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na, aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (vidjeti dio 4.4).

S obzirom na to da takrolimus može utjecati na funkciju bubrega, preporučuje se pomno praćenje pacijenata u slučaju istovremenog liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom.

Druge interakcije

Interakcije između tenofovirdizoproksilfumarata i drugih lijekova navedene su u sljedećoj Tablici 1 (povećanje je označeno kao „↑”, smanjenje kao „↓”, bez promjene kao „↔”, dvaput na dan kao „b.i.d.” i jedanput na dan kao „q.d.”).

Tablica 1: Interakcije između tenofovirdizoproksilfumarata i drugih lijekova

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila (u obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

ANTIINFEKTIVI

 

 

Antiretrovirusni lijekovi

 

 

Inhibitori proteaze

 

 

Atazanavir/ritonavir

Atazanavir:

Ne preporučuje se

(300 q.d./100 q.d./300 q.d.)

AUC: ↓ 25%

prilagođavanje doze. Povećana

 

Cmax: ↓ 28%

izloženost tenofoviru mogla bi

 

Cmin: ↓ 26%

pojačati nuspojave povezane s

 

Tenofovir:

tenofovirom, uključujući

 

AUC: ↑ 37%

poremećaje bubrega. Mora se

 

Cmax: ↑ 34%

pažljivo pratiti funkciju bubrega

 

Cmin: ↑ 29%

(vidjeti dio 4.4).

Lopinavir/ritonavir

Lopinavir/ritonavir:

Ne preporučuje se

(400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)

Bez značajnog učinka na

prilagođavanje doze. Povećana

 

farmakokinetičke parametre

izloženost tenofoviru mogla bi

 

lopinavira/ritonavira.

pojačati nuspojave povezane s

 

Tenofovir:

tenofovirom, uključujući

 

AUC: ↑ 32%

poremećaje bubrega. Mora se

 

Cmax: ↔

pažljivo pratiti funkciju bubrega

 

Cmin: ↑ 51%

(vidjeti dio 4.4).

Darunavir/ritonavir

Darunavir:

Ne preporučuje se

(300/100 b.i.d./300 q.d.)

Bez značajnog učinka na

prilagođavanje doze. Povećana

 

farmakokinetičke parametre

izloženost tenofoviru mogla bi

 

darunavira/ritonavira.

pojačati nuspojave povezane s

 

Tenofovir:

tenofovirom, uključujući

 

AUC: ↑ 22%

poremećaje bubrega. Treba

 

Cmin: ↑ 37%

pažljivo pratiti funkciju bubrega

 

 

(vidjeti dio 4.4).

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila (u obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

NRTI-i

 

 

Didanozin

Istovremena primjena

Ne preporučuje se istovremena

 

tenofovirdizoproksilfumarata i

primjena

 

didanozina povećava sistemsku

tenofovirdizoproksilfumarata i

 

izloženost didanozinu za 40-60%, što

didanozina (vidjeti dio 4.4).

 

može povećati rizik od nuspojava

 

 

povezanih s didanozinom. Zabilježeni

 

 

su rijetki slučajevi pankreatitisa i

 

 

laktacidoze, katkada sa smrtnim

 

 

ishodom. Istovremena primjena

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata i

 

 

didanozina u dozi od 400 mg na dan

 

 

bila je povezana sa značajnim

 

 

smanjenjem broja CD4 stanica,

 

 

vjerojatno zbog unutarstanične

 

 

interakcije koja povećava količinu

 

 

fosforiliranog (tj. aktivnog)

 

 

didanozina. Smanjena doza didanozina

 

 

od 250 mg, koja je primijenjena

 

 

zajedno s terapijom

 

 

tenofovirdizoproksilfumaratom,

 

 

povezuje se s prijavama visokih stopa

 

 

virološkog neuspjeha unutar nekoliko

 

 

ispitivanih kombinacija za liječenje

 

 

HIV-1 infekcije.

 

Adefovirdipivoksil

AUC: ↔

Tenofovirdizoproksilfumarat ne

 

Cmax: ↔

smije se primjenjivati

 

 

istovremeno

 

 

s adefovirdipivoksilom (vidjeti

 

 

dio 4.4).

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila (u obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Antivirusni lijekovi za virus hepatitisa C

 

Ledipasvir/sofosbuvir

Ledipasvir:

Povećane koncentracije

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↑ 96%

tenofovira u plazmi uslijed

atazanavir/ritonavir

Cmax: ↑ 68%

istovremene primjene

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Cmin: ↑ 118%

tenofovirdizoproksilfumarata,

emtricitabin/tenofovirdizoproksil-

 

ledipasvira/sofosbuvira i

fumarat

Sofosbuvir:

atazanavira/ritonavira mogu

(200 mg/300 mg q.d.)1

AUC: ↔

pojačati nuspojave vezane uz

 

Cmax: ↔

tenofovirdizoproksilfumarat,

 

 

uključujući poremećaje bubrega.

 

GS-3310072:

Sigurnost

 

AUC: ↔

tenofovirdizoproksilfumarata

 

Cmax: ↔

prilikom primjene uz

 

Cmin: ↑ 42%

ledipasvir/sofosbuvir i

 

 

farmakokinetički pojačivač (npr.

 

Atazanavir:

ritonavir ili kobicistat) nije

 

AUC: ↔

ustanovljena.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 63%

Tu je kombinaciju potrebno

 

 

koristiti uz oprez i čest nadzor

 

Ritonavir:

bubrežnih funkcija, ako

 

AUC: ↔

alternativna terapija nije dostupna

 

Cmax: ↔

(vidjeti dio 4.4).

 

Cmin: ↑ 45%

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 47%

 

 

Cmin: ↑ 47%

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila (u obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Ledipasvir/sofosbuvir

Ledipasvir:

Povećane koncentracije

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↔

tenofovira u plazmi uslijed

darunavir/ritonavir

Cmax: ↔

istovremene primjene

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

Cmin: ↔

tenofovirdizoproksilfumarata,

emtricitabin/tenofovirdizoproksil-

 

ledipasvira/sofosbuvira i

fumarat

Sofosbuvir:

darunavira/ritonavira mogu

(200 mg/300 mg q.d.)1

AUC: ↓ 27%

pojačati nuspojave vezane uz

 

Cmax: ↓ 37%

tenofovirdizoproksilfumarat,

 

 

uključujući poremećaje bubrega.

 

GS-3310072:

Sigurnost

 

AUC: ↔

tenofovirdizoproksilfumarata

 

Cmax: ↔

prilikom primjene uz

 

Cmin: ↔

ledipasvir/sofosbuvir i

 

 

farmakokinetički pojačivač (npr.

 

Darunavir:

ritonavir ili kobicistat) nije

 

AUC: ↔

ustanovljena.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

Tu je kombinaciju potrebno

 

 

koristiti uz oprez i čest nadzor

 

Ritonavir:

bubrežnih funkcija, ako

 

AUC: ↔

alternativna terapija nije dostupna

 

Cmax: ↔

(vidjeti dio 4.4).

 

Cmin: ↑ 48%

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 50%

 

 

Cmax: ↑ 64%

 

 

Cmin: ↑ 59%

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila (u obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Ledipasvir/sofosbuvir

Ledipasvir:

Nema preporučene prilagodbe

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↓ 34%

doziranja. Povećano izlaganje

efavirenz/emtricitabin/tenofovir-

Cmax: ↓ 34%

tenofoviru može pojačati

dizoproksilfumarat

Cmin: ↓ 34%

nuspojave povezane s

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

 

tenofovirdizoproksilfumaratom,

 

Sofosbuvir:

uključujući poremećaje bubrega.

 

AUC: ↔

Nužno je pomno nadzirati

 

Cmax: ↔

funkciju bubrega (vidjeti dio 4.4).

 

GS-3310072:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 98%

 

 

Cmax: ↑ 79%

 

 

Cmin: ↑ 163%

 

Ledipasvir/sofosbuvir

Ledipasvir:

Nema preporučene prilagodbe

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↔

doziranja. Povećano izlaganje

emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-

Cmax: ↔

tenofoviru može pojačati

dizoproksilfumarat

Cmin: ↔

nuspojave povezane s

(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

 

tenofovirdizoproksilfumaratom,

 

Sofosbuvir:

uključujući poremećaje bubrega.

 

AUC: ↔

Nužno je pomno nadzirati

 

Cmax: ↔

funkciju bubrega (vidjeti dio 4.4).

 

GS-3310072:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 91%

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila (u obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Ledipasvir/sofosbuvir

Sofosbuvir:

Ne preporučuje se prilagodba

(90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravir

AUC: ↔

doziranja. Povećano izlaganje

(50 mg q.d.) +

Cmax: ↔

tenofoviru može pojačati

emtricitabin/tenofovirdizoproksilfu

 

nuspojave povezane s

marat (200 mg/300 mg q.d.)

GS-3310072

tenofovirdizoproksilfumaratom,

 

AUC: ↔

uključujući poremećaje bubrega.

 

Cmax: ↔

Nužno je pomno nadzirati

 

Cmin: ↔

funkciju bubrega (vidjeti

 

 

dio 4.4).

 

Ledipasvir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Dolutegravir

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 65%

 

 

Cmax: ↑ 61%

 

 

Cmin: ↑ 115%

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila (u obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir:

Povećane koncentracije

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

tenofovira u plazmi uslijed

atazanavir/ritonavir

Cmax: ↔

istovremene primjene

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

 

tenofovirdizoproksilfumarata,

emtricitabin/tenofovirdizoproksilfu

GS-3310072:

sofosbuvira/velpatasvira i

marat

AUC: ↔

atazanavira/ritonavira mogu

(200 mg/300 mg q.d.)

Cmax: ↔

pojačati nuspojave vezane uz

 

Cmin: 42%

tenofovirdizoproksilfumarat,

 

 

uključujući poremećaje bubrega.

 

Velpatasvir:

Sigurnost

 

AUC: 142%

tenofovirdizoproksilfumarata

 

Cmax: 55%

prilikom istovremene primjene

 

sa sofosbuvirom/velpatasvirom i

 

Cmin: 301%

 

farmakokinetičkim pojačivačem

 

 

 

Atazanavir:

(npr. ritonavirom ili

 

kobicistatom) nije ustanovljena.

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

Tu je kombinaciju potrebno

 

Cmin: 39%

 

koristiti uz oprez i često praćenje

 

 

 

Ritonavir:

bubrežne funkcije (vidjeti dio

 

4.4).

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: 29%

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 55%

 

 

Cmin: ↑ 39%

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila (u obliku

 

 

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir:

 

Povećane koncentracije

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: 28%

tenofovira u plazmi uslijed

darunavir/ritonavir

Cmax: 38%

istovremene primjene

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

 

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata,

emtricitabin/tenofovirdizoproksilfu

GS-331007

:

sofosbuvira/velpatasvira i

marat

 

darunavira/ritonavira mogu

AUC: ↔

 

 

(200 mg/300 mg q.d.)

 

 

pojačati nuspojave vezane uz

Cmax: ↔

 

 

 

 

 

tenofovirdizoproksilfumarat,

 

Cmin: ↔

 

 

 

 

 

uključujući poremećaje bubrega.

 

 

 

 

 

Velpatasvir:

 

Sigurnost

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata

 

AUC: ↔

 

 

 

 

 

prilikom istovremene primjene

 

Cmax: 24%

 

sa sofosbuvirom/velpatasvirom i

 

Cmin: ↔

 

 

 

 

 

farmakokinetičkim pojačivačem

 

 

 

 

 

Darunavir:

 

 

(npr. ritonavirom ili

 

 

 

kobicistatom) nije ustanovljena.

 

AUC: ↔

 

 

 

 

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tu je kombinaciju potrebno

 

Cmin: ↔

 

 

 

 

 

koristiti uz oprez i često praćenje

 

 

 

 

 

Ritonavir:

 

 

bubrežne funkcije (vidjeti dio

 

 

 

4.4).

 

AUC: ↔

 

 

 

 

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

 

Tenofovir:

 

 

 

 

AUC: 39%

 

 

Cmax: ↑ 55%

 

 

 

Cmin: ↑ 52%

 

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila (u obliku

 

 

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir:

 

Povećane koncentracije

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: 29%

tenofovira u plazmi uslijed

lopinavir/ritonavir

Cmax: 41%

istovremene primjene

(800 mg/200 mg q.d.) +

 

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata,

emtricitabin/tenofovirdizoproksilfu

GS-331007

:

sofosbuvira/velpatasvira i

marat

 

lopinavira/ritonavira mogu

AUC: ↔

 

 

(200 mg/300 mg q.d.)

 

 

pojačati nuspojave vezane uz

Cmax: ↔

 

 

 

 

 

tenofovirdizoproksilfumarat,

 

Cmin: ↔

 

 

 

 

 

uključujući poremećaje bubrega.

 

 

 

 

 

Velpatasvir:

 

Sigurnost

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata

 

AUC: ↔

 

 

 

 

 

prilikom istovremene primjene s

 

Cmax: 30%

 

sofosbuvirom/velpatasvirom i

 

Cmin: 63%

 

farmakokinetičkim pojačivačem

 

 

 

 

 

Lopinavir:

 

 

(npr. ritonavirom ili

 

 

 

kobicistatom) nije ustanovljena.

 

AUC: ↔

 

 

 

 

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tu je kombinaciju potrebno

 

Cmin: ↔

 

 

 

 

 

koristiti uz oprez i često praćenje

 

 

 

 

 

Ritonavir:

 

 

bubrežne funkcije (vidjeti dio

 

 

 

4.4).

 

AUC: ↔

 

 

 

 

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

 

Tenofovir:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

 

Cmax: ↑ 42%

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila (u obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir:

Ne preporučuje se prilagodba

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

doziranja. Povećano izlaganje

raltegravir

Cmax: ↔

tenofoviru moglo bi pojačati

(400 mg b.i.d) +

 

nuspojave povezane s

emtricitabin/tenofovirdizoproksilfu

GS-3310072:

tenofovirdizoproksilfumaratom,

marat

AUC: ↔

uključujući poremećaje bubrega.

(200 mg/300 mg q.d.)

Cmax: ↔

Nužno je pomno nadzirati

 

Cmin: ↔

funkciju bubrega (vidjeti

 

 

dio 4.4).

 

Velpatasvir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Raltegravir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: 21%

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↑ 46%

 

 

Cmin: ↑ 70%

 

Sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir:

Očekuje se da će istovremena

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

primjena

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdiz

Cmax: 38%

sofosbuvira/velpatasvira i

oproksilfumarat

 

efavirenza smanjiti koncentracije

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

GS-3310072:

velpatasvira u plazmi.

 

AUC: ↔

Ne preporučuje se istovremena

 

Cmax: ↔

primjena sofosbuvira/velpatasvira

 

Cmin: ↔

s režimima koji sadrže efavirenz.

 

Velpatasvir:

 

 

AUC: 53%

 

 

Cmax: 47%

 

 

Cmin: 57%

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 81%

 

 

Cmax: ↑ 77%

 

 

Cmin: ↑ 121%

 

 

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila (u obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir:

Ne preporučuje se prilagodba

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

doziranja. Povećano izlaganje

emtricitabin/rilpivirin/

Cmax: ↔

tenofoviru moglo bi pojačati

tenofovirdizoproksilfumarat

 

nuspojave povezane s

(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

GS-3310072:

tenofovirdizoproksilfumaratom,

 

AUC: ↔

uključujući poremećaje bubrega.

 

Cmax: ↔

Nužno je pomno nadzirati

 

Cmin: ↔

funkciju bubrega (vidjeti

 

 

dio 4.4).

 

Velpatasvir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↑ 44%

 

 

Cmin: ↑ 84%

 

Sofosbuvir

Sofosbuvir:

Nije nužna prilagodba doziranja.

(400 mg q.d.) +

AUC: ↔

 

efavirenz/emtricitabin/tenofovir-

Cmax: ↓ 19%

 

dizoproksilfumarat

 

 

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

GS-3310072:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↓ 23%

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25%

Cmin: ↔

1Podaci generirani prilikom istovremene primjene s ledipasvirom/sofosbuvirom. Primjena s vremenskim odmakom (s 12 sati razmaka) dala je slične rezultate.

2Glavni metabolit sofosbuvira u cirkulaciji.

Ispitivanja provedena s drugim lijekovima

Nema klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija kada se tenofovirdizoproksilfumarat primjenjuje istovremeno s emtricitabinom, lamivudinom, indinavirom, efavirenzom, nelfinavirom,

sakvinavirom (pojačanim ritonavirom), metadonom, ribavirinom, rifampicinom, takrolimusom ili hormonskim kontraceptivom norgestimatom/etinil estradiolom.

Tenofovirdizoproksilfumarat mora se uzimati s hranom, jer hrana povećava bioraspoloživost tenofovira (vidjeti dio 5.2).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ograničeni podaci u trudnica (između 300 i 1000 ishoda trudnoća) ne ukazuju na malformacije ili fetalnu/neonatalnu toksičnost povezanu s tenofovirdizoproksilfumaratom. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Stoga se za vrijeme trudnoće može razmotriti primjena tenofovirdizoproksilfumarata ako je potrebno.

Dojenje

Pokazalo se da se tenofovir izlučuje u majčino mlijeko. Nema dovoljno podataka o učinku tenofovira u novorođenčadi/dojenčadi, stoga Viread se ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja.

Kao opće pravilo, preporučuje se da žene inficirane HIV-om ne doje svoju dojenčad, kako bi se izbjegao prijenos virusa HIV-a na dojenče.

Plodnost

Klinički podaci o učinku tenofovirdizoproksilfumarata na plodnost su ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetan učinak tenofovirdizoproksilfumarata na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. No pacijente je potrebno obavijestiti da je zabilježena omaglica tijekom liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom.

4.8Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti primjene

U pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksilfumarat zabilježeni su rijetki slučajevi oštećenja bubrega, zatajenja bubrega i manje česti slučajevi proksimalne bubrežne tubulopatije (uključujući Fanconijev sindrom), što je ponekad dovelo do abnormalnosti kostiju (rijetko pridonoseći nastanku prijeloma). Preporučuje se praćenje funkcije bubrega u pacijenata koji primaju Viread (vidjeti dio 4.4).

Može se očekivati da će približno jedna trećina pacijenata razviti nuspojave nakon liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Te su reakcije obično blagi do umjereni gastrointestinalni događaji. Približno 1% odraslih pacijenata koji su liječeni tenofovirdizoproksilfumaratom prekinulo je liječenje zbog gastrointestinalnih događaja.

Ne preporučuje se istovremena primjena Vireada i didanozina, jer to može rezultirati povećanim rizikom od nuspojava (vidjeti dio 4.5). Rijetko su zabilježeni pankreatitis i laktacidoza, u pojedinim slučajevima sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Prekid primjene Vireada u pacijenata s istovremenom infekcijom virusima HIV-a i HBV-a može biti povezan s teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Procjena nuspojava tenofovirdizoproksilfumarata temelji se na sigurnosnim podacima prikupljenima u kliničkim ispitivanjima i razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Sve su nuspojave prikazane u tablici 2.

Procjena nuspojava u kliničkim ispitivanjima HIV-1 temelji se na iskustvu iz dva ispitivanja na 653 prethodno liječena odrasla pacijenata, koji su 24 tjedna dobivali tenofovirdizoproksilfumarat (n = 443) ili placebo (n = 210) u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima te također iz dvostruko slijepog komparativnog kontroliranog ispitivanja u kojem je 600 prethodno neliječenih odraslih pacijenata 144 tjedna dobivalo tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) (n = 299) ili stavudin (n = 301) u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom.

Nuspojave za koje se smatra da su (barem moguće) povezane s liječenjem, navedene su niže u Tablici 2 po organskim sustavima i učestalosti. Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10),

često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) ili rijetko (≥ 1/10.000 i < 1/1000).

Tablica 2: Tablični prikaz nuspojava povezanih s tenofovirdizoproksilfumaratom na temelju kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja u promet

Učestalost

Tenofovirdizoproksilfumarat

Poremećaji metabolizma i prehrane:

Vrlo često:

hipofosfatemija1

Manje često:

hipokalemija1

Rijetko:

laktacidoza

Poremećaji živčanog sustava:

Vrlo često:

omaglica

Poremećaji probavnog sustava:

Vrlo često:

proljev, povraćanje, mučnina

Često:

flatulencija

Manje često:

pankreatitis

Poremećaji jetre i žuči:

Često:

povišene transaminaze

Rijetko:

jetrena steatoza, hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Vrlo često:

osip

Rijetko:

angioedem

Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva:

Manje često:

rabdomioliza1, mišićna slabost1

Rijetko:

osteomalacija (koja se očituje bolovima u kostima i rijetko pridonosi

prijelomima)1, 2, miopatija1

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava:

Manje često:

povišen kreatinin, proksimalna bubrežna tubulopatija (uključujući Fanconijev

sindrom)

 

Rijetko:

akutno zatajenje bubrega, zatajenje bubrega, akutna tubularna nekroza, nefritis,

(uključujući akutni intersticijski nefritis)2, nefrogeni diabetes insipidus

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Vrlo često:

astenija

1Ova nuspojava može nastati kao posljedica proksimalne bubrežne tubulopatije. Ne smatra se da je uzročno povezana s tenofovirdizoproksilfumaratom ako tubulopatija nije prisutna.

2Ova nuspojava prepoznata je tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet, ali nije opažena u randomiziranim kliničkim kontroliranim ispitivanjima tenofovirdizoproksilfumarata ili programu proširenog pristupa terapiji. Kategorija učestalosti procijenjena je pomoću statističkog proračuna na temelju ukupnog broja pacijenata izloženih tenofovirdizoproksilfumaratu u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima i programu proširenog pristupa liječenju (n = 7319).

Opis odabranih nuspojava

Oštećenje funkcije bubrega

Pošto Viread može prouzročiti oštećenje bubrega, preporučuje se praćenje funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8 Sažetak profila sigurnosti primjene). Proksimalna bubrežna tubulopatija općenito se povukla ili poboljšala nakon prekida terapije tenofovirdizoproksilfumaratom. Međutim, u nekih se pacijenata smanjenje klirensa kreatinina nije potpuno riješilo usprkos prekidu terapije

tenofovirdizoproksilfumarata. Pacijenti s rizikom od oštećenja funkcije bubrega (kao što su pacijenti s početnim bubrežnim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili pacijenti koji istovremeno primaju nefrotoksične lijekove) pod povećanim su rizikom od nepotpunog oporavka funkcije bubrega usprkos prekidu terapije tenofovirdizoproksilfumaratom (vidjeti dio 4.4).

Interakcija s didanozinom

Ne preporučuje se istovremena primjena tenofovirdizoproksilfumarata i didanozina, jer rezultira 40-60%-tnim povećanjem sistemske izloženosti didanozinu što može povećati rizik od nuspojava povezanih s didanozinom (vidjeti dio 4.5). U rijetkim su slučajevima zabilježeni pankreatitis i laktacidoza, ponekad sa smrtnim ishodom.

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi

(vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološke reaktivacije

U pacijenata inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka CART-a može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti) također su zabilježeni; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza

Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u pacijenata s općepoznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Procjena nuspojava temelji se na dva randomizirana ispitivanja (ispitivanja GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) u 184 pedijatrijskih pacijenata zaraženih virusom HIV-1 (u dobi od 2 do < 18 godina) koji su liječeni tenofovirdizoproksilfumaratom (n = 93) ili placebom/aktivnim komparatorom (n = 91) u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima tijekom 48 tjedana (vidjeti dio 5.1).

Nuspojave opažene u pedijatrijskih pacijenata koji su primali liječenje tenofovirdizoproksilfumaratom bile su sukladne onima opaženima u kliničkim ispitivanjima tenofovirdizoproksilfumarata u odraslih

(vidjeti dio 4.8 Tablični prikaz nuspojava i 5.1).

U pedijatrijskih pacijenata zabilježeno je smanjenje BMD-a. U adolescenata zaraženih virusom HIV-1, Z-rezultati BMD-a opaženi u ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksilfumarat bili su niži od onih opaženih u ispitanika koji su primali placebo. U djece zaražene virusom HIV-1, Z-rezultati BMD-a opaženi u ispitanika koji su prešli na tenofovirdizoproksilfumarat bili su niži od onih opaženih u ispitanika koji su ostali na svom režimu liječenja stavudinom ili zidovudinom (vidjeti dijelove 4.4

i 5.1).

U ispitivanju GS-US-104-0352, 4 od 89 pedijatrijskih pacijenata izloženih tenofovirdizoproksilfumaratu (medijan izloženosti tenofovirdizoproksilfumaratu: 312 tjedana) prekinulo je liječenje zbog nuspojava sukladnih proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji. Procijenjene vrijednosti brzine glomerularne filtracije (GFR) u sedam pacijenata iznosile su između 70 i

90 ml/min/1,73 m2. Među njima su dva pacijenta imala klinički značajan pad procijenjenog GFR-a koji se poboljšao nakon prekida primjene tenofovirdizoproksilfumarata.

Druge posebne populacije

Pacijenti s oštećenjem funkcije bubrega

Primjena tenofovirdizoproksilfumarata ne preporučuje se u pedijatrijskih pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Egzacerbacije hepatitisa nakon prekida liječenja

U pacijenata s HIV-om koji su istovremeno imali infekciju HBV-om, nakon prekida liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom hepatitis se mogao klinički i laboratorijski dokazati (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi

U slučaju predoziranja pacijent mora biti pod nadzorom zbog znakova toksičnosti (vidjeti dio 4.8 i 5.3) te mu se, prema potrebi, mora pružiti standardno potporno liječenje.

Zbrinjavanje

Tenofovir se može ukloniti hemodijalizom; medijan klirensa tenofovira hemodijalizom jest 134 ml/min. Nije poznato može li se tenofovir ukloniti peritonejskom dijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijek za sistemsku primjenu: nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05AF07

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Tenofovirdizoproksilfumarat jest fumaratna sol predlijeka tenofovirdizoproksila. Tenofovirdizoproksil se apsorbira i pretvara u djelatnu tvar tenofovir, koja je nukleozidni monofosfatni (nukleotidni) analog monofosfata. Nakon toga konstitucijski izraženi stanični enzimi pretvaraju tenofovir u djelatni metabolit, tenofovir difosfat, koji obavezno završava lanac. Tenofovir difosfat ima unutarstanični poluživot od 10 sati u aktiviranim mononuklearnim stanicama periferne krvi (MSPK) i 50 sati u mirujućim MSPK. Tenofovir difosfat inhibira reverznu transkriptazu virusa HIV-1 i polimerazu virusa

HBV izravno se natječući za vezno mjesto s prirodnim deoksiribonukleotidnim supstratom i, nakon ugradnje u DNK, završetkom DNK lanca. Tenofovir difosfat slabi je inhibitor staničnih polimeraza α, β, i γ. U koncentracijama do 300 µmol/l tenofovir nije pokazao učinak na sintezu mitohondrijske DNK ili na stvaranje mliječne kiseline u in vitro analizama.

Podaci koji se odnose na HIV

Antivirusna aktivnost na HIV in vitro: Koncentracija tenofovira koja je potrebna za 50%-tnu inhibiciju (EC50) laboratorijskog soja divljeg tipa HIV-1IIIB jest 1-6 µmol/l u limfoidnim staničnim linijama i

1,1 µmol/l za primarne izolate HIV-1 podtipa B u MSPK. Tenofovir također djeluje na HIV-1 podtipove A, C, D, E, F, G, i O te na HIVBaL u primarnim stanicama monocita/makrofaga. Tenofovir pokazuje aktivnost in vitro protiv virusa HIV-2, uz EC50 od 4,9 µmol/l u MT-4 stanicama.

Rezistencija: Sojevi HIV-1 smanjene osjetljivosti na tenofovir i s mutacijom reverzne transkriptaze K65R bili su izdvojeni in vitro i u nekih pacijenata (vidjeti odlomak Klinička djelotvornost i sigurnost).

Primjenu tenofovirdizoproksilfumarata valja izbjegavati u pacijenata prethodno liječenih antiretrovirusnim lijekovima sa sojem koji nosi K65R mutaciju (vidjeti dio 4.4). Uz to, tenofovirom je izdvojena K70E supstitucija u HIV-1 reverznoj transkriptazi što rezultira blagim smanjenjem osjetljivosti na tenofovir.

U kliničkim ispitivanjima među pacijentima koji su se prethodno liječili procijenilo se anti-HIV djelovanje 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) protiv soja virusa HIV-1 s rezistencijom na nukleozidne inhibitore. Rezultati pokazuju da su pacijenti čiji je HIV izražavao 3 ili više mutacija povezanih s analogom timidina (TAM) koje su uključivale mutaciju reverzne transkriptaze M41L ili L210W pokazali smanjeni odgovor na terapiju tenofovirdizoproksilom (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) u dozi od 245 mg.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Učinci tenofovirdizoproksilfumarata u odraslih osoba zaraženih virusom HIV-1 koje su prethodno bile liječene i u onih koje još nisu bile liječene, dokazani su u jednom ispitivanju u trajanju od 48 tjedana i jednom u trajanju od 144 tjedna.

U ispitivanju GS-99-907 sudjelovalo je 550 prethodno liječenih odraslih pacijenata koji su primali placebo ili tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) u trajanju od 24 tjedna. Srednja početna vrijednost broja CD4 stanica bila je 427 stanica/mm3, srednja početna vrijednost koncentracije HIV-1 RNK u plazmi bila je 3,4 log10 kopija/ml (78% pacijenata imalo je virusno opterećenje < 5.000 kopija/ml), a srednja vrijednost trajanja prethodnog liječenja HIV-a bila je 5,4 godine. Početna genotipska analiza izolata HIV-a u 253 pacijenta otkrila je da je 94% pacijenata imalo HIV-1 mutacije za rezistenciju povezane s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, 58% je imalo mutacije povezane s inhibitorima proteaza, a 48% je imalo mutacije povezane s nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.

U 24. tjednu vremenski ponderirana prosječna promjena od početne vrijednosti izražena kao

log10 koncentracije HIV-1 RNK (DAVG24) u plazmi iznosila je -0,03 log10 kopija/ml za primatelje placeba i -0,61 log10 kopija/ml za primatelje tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) (p < 0,0001). Statistički značajna razlika u korist 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) uočena je u vremenski ponderiranoj prosječnoj promjeni od početne vrijednosti u 24. tjednu (DAVG24) za broj CD4 (+13 stanica/mm3 za tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata)

nasuprot -11 stanica/mm3 za placebo, p-vrijednost = 0,0008). Antivirusni odgovor na tenofovirdizoproksilfumarat trajao je 48 tjedana (DAVG48 bila je -0,57 log10 kopija/ml, udio pacijenata s HIV-1 RNK ispod 400 ili 50 kopija/ml bio je 41%, odnosno 18%). Osam (2%) pacijenata liječenih tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) razvilo je mutaciju K65R unutar prvih 48 tjedana.

U dvostruko slijepoj fazi ispitivanja s aktivnom kontrolom GS-99-903, koja je trajala 144 tjedna, ocjenjivale su se djelotvornost i sigurnost tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) u usporedbi sa stavudinom kod kombinirane primjene s lamivudinom i efavirenzom u odraslih pacijenata zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnom terapijom. Srednja početna vrijednost broja CD4 stanica bila je 279 stanica/mm3, srednja početna vrijednost koncentracije HIV-1 RNK u plazmi bila je 4,91 log10 kopija/ml, 19% pacijenata imalo je simptomatsku infekciju virusom HIV-1, a 18% je imalo AIDS. Pacijenti su bili stratificirani prema početnoj vrijednosti HIV-1 RNK i broju CD4 stanica. Četrdeset i tri posto pacijenata imalo je početno virusno opterećenje > 100.000 kopija/ml, a 39% imalo je broj CD4 stanica < 200 stanica/ml.

Analizom pacijenata s namjerom liječenja (podaci koji su nedostajali i promjena antiretrovirusne terapije (ART) smatrale su se neuspjehom) udio pacijenata s HIV-1 RNK manjom od 400 kopija/ml odnosno 50 kopija/ml u 48. tjednu liječenja bio je 80% odnosno 76% u skupini koja je primala 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) u usporedbi s 84% odnosno 80% u skupini koja je primala stavudin. U 144. tjednu, udio pacijenata s HIV-1 RNK manjom od

400 kopija/ml odnosno 50 kopija/ml bio je 71%, odnosno 68% u skupini liječenoj s 245 mg tenofovirdisoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) u usporedbi sa 64% odnosno 63% u skupini liječenoj stavudinom.

Prosječna promjena od početne vrijednosti za HIV-1 RNK i broj CD4 u 48. tjednu liječenja bila je slična u obje terapijske skupine (-3,09 i -3,09 log10 kopija/ml; +169 i 167 stanica/mm3 u skupini

245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) odnosno u skupini stavudina). U 144. tjednu liječenja, prosječna je promjena od početne vrijednosti ostala slična u obje terapijske skupine (-3,07 i -3,03 log10 kopija/ml; +263 i +283 stanice/mm3 u skupini 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) odnosno u skupini stavudina). Bez obzira na početnu vrijednost HIV-1 RNK i broj CD4, odgovor na liječenje s 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) bio je konzistentan.

Mutacija K65R pojavila se u pacijenata u skupini koja je primala tenofovirdizoproksilfumarat u nešto višem postotku nego u skupini koja je primala aktivnu kontrolu (2,7% prema 0,7%). U svim je slučajevima otpornost na efavirenz ili lamivudin prethodila ili bila istovremena s razvojem K65R. U skupini koja je primala 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata)

8 pacijenata imalo je HIV koji je izražavao mutaciju K65R, koja se u njih 7 pojavila tijekom prvih 48 tjedana liječenja, a u posljednjeg pacijenta u 96. tjednu. Do 144. tjedna nije zapažen nikakav daljnji razvoj K65R. Jedan pacijent u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) razvio je K70E supstituciju u virusu. Ni genotipske ni fenotipske analize nisu pružile dokaz drugih putova razvoja rezistencije na tenofovir.

Podaci koji se odnose na HBV

Antivirusna aktivnost tenofovirdizoproksilfumarata protiv virusa hepatitisa B (HBV) dokazana je

in vitro i klinički u odraslih i adolescenata. Molimo pročitajte Sažetke opisa svojstava lijeka za Viread 245 mg filmom obložene tablete i Viread 33 mg/g granule.

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju GS-US-104-0321, 87 prethodno liječenih pacijenata zaraženih virusom HIV-1, u dobi od 12 do 18 godina starosti, primali su tenofovirdizoproksilfumarat (n = 45) ili placebo (n = 42) u kombinaciji s optimiziranim pozadinskim režimom (OBR) tijekom 48 tjedana. Zbog ograničenja ispitivanja nije se dokazala korist od tenofovirdizoproksilfumarata u usporedbi s placebom na temelju razina HIV-1 RNK u plazmi u 24. tjednu. Međutim, korist se očekuje u adolescentskoj populaciji na temelju ekstrapolacije rezultata za odrasle i usporedivih farmakokinetičkih podataka (vidjeti dio 5.2).

U pacijenata liječenih tenofovirdizoproksilfumaratom ili placebom, srednja vrijednost BMD Z- rezultata lumbalne kralježnice iznosila je -1,004 i -0,809, a srednja vrijednost BMD Z-rezultata cijelog tijela bila je -0,866 i -0,584 na početku ispitivanja. Srednje vrijednosti promjene u 48. tjednu (kraj dvostruko slijepe faze) bile su -0,215 i -0,165 u BMD Z-rezultatu lumbalne kralježnice te -0,254

i -0,179 u ukupnom BMD Z-rezultatu cijelog tijela za skupine koje su primale tenofovirdizoproksilfumarat, odnosno placebo. Srednja vrijednost brzine rasta BMD-a bila je manja u skupini koja je primala tenofovirdizoproksilfumarat u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. U 48. tjednu 6 adolescenata u skupini koja je primala tenofovirdizoproksilfumarat i jedan adolescent iz skupine koja je primala placebo imali su značajan gubitak BMD-a u lumbalnoj kralježnici (definiran kao gubitak > 4%). U 28 pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksilfumarat tijekom 96 tjedana, BMD Z-rezultati su se snizili za -0,341 za lumbalnu kralježnicu i -0,458 za cijelo tijelo.

U ispitivanju GS-US-104-0352, 97 prethodno liječenih pacijenata u dobi od 2 do < 12 godina sa stabilnom virološkom supresijom koji su prethodno bili liječeni režimima koji su sadržavali stavudin ili zidovudin bilo je randomizirano u skupine kojima se stavudin ili zidovudin zamijenio tenofovirdizoproksilfumaratom (n = 48) ili u skupine koje su nastavile primati prvobitni režim (n = 49) 48 tjedana. U 48. tjednu, 83% pacijenata u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilfumaratom i 92% pacijenata u skupini liječenoj stavudinom ili zidovudinom imalo je koncentracije HIV-1 RNK

< 400 kopija/ml. Na razliku u udjelu pacijenata u kojih se zadržalo < 400 kopija/ml u 48. tjednu uglavnom je utjecao veći broj prekida liječenja u skupini koja je primala tenofovirdizoproksilfumarat. Kada su isključeni podaci koji su nedostajali, 91% pacijenata u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilfumaratom i 94% pacijenata u skupini liječenoj stavudinom ili zidovudinom imalo je koncentracije HIV-1 RNK < 400 kopija/ml u 48. tjednu.

U pedijatrijskih pacijenata zabilježena su sniženja BMD-a. Srednja vrijednost BMD Z-rezultata lumbalne kralježnice u pacijenata koji su bili liječeni tenofovirdizoproksilfumaratom na početku je iznosila -1,034, a u liječenih stavudinom ili zidovudinom -0,498, dok je srednja vrijednost BMD Z-rezultata cijelog tijela u liječenih tenofovirdizoproksilfumaratom iznosila -0,471, a u liječenih stavudinom ili zidovudinom -0,386. Srednje vrijednosti promjene u 48. tjednu (na kraju randomizirane faze) iznosile su 0,032 odnosno 0,087 u BMD Z-rezultatu lumbalne kralježnice i -0,184

odnosno -0,027 u BMD Z-rezultatu cijelog tijela u skupinama liječenima tenofovirdizoproksilfumaratom odnosno stavudinom ili zidovudinom. Srednja vrijednost brzine povećanja koštane mase lumbalne kralježnice u 48. tjednu u skupini liječenoj

tenofovirdizoproksilfumaratom bila je slična onoj u skupini liječenoj stavudinom ili zidovudinom. Povećanje ukupne koštane mase bilo je manje u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilfumaratom nego u skupini liječenoj stavudinom ili zidovudinom. Jedan ispitanik liječen tenofovirdizoproksilfumaratom imao je značajno (> 4%) smanjenje BMD-a lumbalne kralježnice u 48. tjednu, dok to nije opaženo niti u jednog ispitanika liječenog stavudinom ili zidovudinom. BMD Z-rezultat opao je za -0,012 u lumbalnoj kralježnici te za -0,338 u cijelom tijelu u 64 ispitanika koji su bili liječeni tenofovirdizoproksilfumaratom tijekom 96 tjedana. BMD Z-rezultat nije bio prilagođen za tjelesnu visinu i težinu.

U ispitivanju GS-US-104-0352, 4 od 89 pedijatrijskih pacijenata izloženih tenofovirdizoproksilfumaratu prekinulo je ispitivanje zbog nuspojava sukladnih proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji (medijan izloženosti tenofovirdizoproksilfumaratu iznosio je 104 tjedna).

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja Vireada u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s HIV-om i kroničnim hepatitisom B (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Tenofovirdizoproksilfumarat jest ester topljiv u vodi, predlijek koji se in vivo brzo pretvara u tenofovir i formaldehid.

Tenofovir se unutar stanica pretvara u tenofovir monofosfat i u djelatni sastojak tenofovir difosfat.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene tenofovirdizoproksilfumarata u pacijenata zaraženih HIV-om, tenofovirdizoproksilfumarat brzo se apsorbira i pretvara u tenofovir. Davanje višestrukih doza tenofovirdizoproksilfumarata uz obrok u HIV-om zaraženih pacijenata rezultirala je srednjim (% koeficijenta varijacije) vrijednostima Cmax tenofovira od 326 (36,6%) ng/ml, AUC od

3324 (41,2%) ng·h/ml i Cmin od 64,4 (39,4%) ng/ml. Maksimalne se koncentracije tenofovira zapažaju u serumu unutar jednoga sata nakon doziranja natašte te unutar dva sata kada se uzima s hranom. Oralna bioraspoloživost tenofovira iz tenofovirdizoproksilfumarata u pacijenata natašte bila je približno 25%. Primjena tenofovirdizoproksilfumarata s obrokom bogatim mastima povećala je oralnu bioraspoloživost, kod čega se AUC vrijednost tenofovira povećala za približno 40%, a Cmax za približno 14%. Nakon prve doze tenofovirdizoproksilfumarata primijenjene nahranjenim pacijentima, medijan Cmax u serumu kretao se u rasponu od 213 do 375 ng/ml. Međutim, primjena tenofovirdizoproksilfumarata s laganim obrokom nije imala značajan učinak na farmakokinetiku tenofovira.

Distribucija

Nakon intravenske primjene procijenjeno je da je volumen raspodjele tenofovira u stanju dinamičke ravnoteže bio približno 800 ml/kg. Nakon peroralne primjene tenofovirdizoproksilfumarata tenofovir se raspodjeljuje u većinu tkiva, kod čega su najviše koncentracije u bubregu, jetri i sadržaju crijeva (neklinička ispitivanja). In vitro vezanje tenofovira za proteine plazme ili seruma bilo je manje od 0,7, odnosno 7,2%, u rasponu koncentracija tenofovira od 0,01 do 25 µg/ml.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja dokazala su da ni tenofovirdizoproksilfumarat ni tenofovir nisu supstrati za CYP450 enzime. Štoviše, u koncentracijama koje su znatno više (približno 300 puta) od onih koje su zapažene in vivo tenofovir nije inhibirao in vitro metabolizam lijekova koji se odvija posredstvom bilo kojeg od glavnih humanih izooblika CYP450 uključenih u biotransformaciju lijekova (CYP3A4,

CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ili CYP1A1/2). U koncentraciji od 100 µmol/l tenofovirdizoproksilfumarat nije imao učinka ni na koji od izooblika CYP450, osim na CYP1A1/2, gdje je zapaženo malo (6%), ali statistički značajno smanjenje metabolizma supstrata CYP1A1/2. Na temelju tih podataka ne postoji vjerojatnost da će nastupiti klinički značajne interakcije koje uključuju tenofovirdizoproksilfumarat i lijekove koji se metaboliziraju pomoću CYP450.

Eliminacija

Tenofovir se prvenstveno izlučuje preko bubrega filtracijom i aktivnim tubularnim transportnim sustavom, pri čemu se oko 70-80% doze izlučuje u nepromijenjenom obliku u mokraći nakon intravenske primjene. Prividni klirens tenofovira je procijenjen da iznosi otprilike 230 ml/h/kg (otprilike 300 ml/min). Bubrežni klirens je procijenjen da iznosi otprilike 160 ml/h/kg (otprilike

210 ml/min), što prelazi brzinu glomerularne filtracije. To ukazuje na činjenicu da je aktivna tubularna sekrecija važan dio eliminacije tenofovira. Nakon peroralne primjene, poluvrijeme eliminacije tenofovira iznosi približno 12 do 18 sati.

Istraživanja su utvrdila da put aktivnog tubularnog izlučivanja tenofovira utiče u proksimalne tubularne stanice putem humanog transportnog aniona (hOAT) 1 i 3 i izvire u urin putem proteina 4 (MRP 4) višestruko rezistentnim na lijekove.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika tenofovira je nezavisna od doze tenofovirdizoproksilfumarata u rasponu doza od 75 do 600 mg i nije pod utjecajem ponovljenih doza bilo koje jačine.

Spol

Ograničeni farmakokinetički podaci u žena ne ukazuju na veće učinke vezane uz spol.

Etnička pripadnost

Farmakokinetika nije posebno ispitivana u skupinama različite etničke pripadnosti.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika tenofovira u stanju dinamičke ravnoteže procijenjena je u 8 adolescentnih pacijenata s infekcijom virusom HIV-1 (u dobi od 12 do < 18 godina) s tjelesnom težinom ≥ 35 kg i 23 djece s infekcijom virusom HIV-1 u dobi od 2 do < 12 godina (vidjeti tablicu 3 niže). Izloženost tenofoviru postignuta u ovih pedijatrijskih pacijenata koji su primali peroralno dnevnu dozu tenofovirdizoproksila od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) ili 6,5 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) po kilogramu tjelesne težine do maksimalne doze od 245 mg bila je slična izloženosti postignutoj u odraslih koji su primali dozu tenofovirdizoproksila od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) jedanput na dan.

Tablica 3: Srednje (± SD) vrijednosti farmakokinetičkih parametara tenofovira po dobnim skupinama pedijatrijskih pacijenata

Doza i oblik

245 mg filmom obložene tablete

6,5 mg/kg granule

 

12 do < 18 godina (n = 8)

2 do < 12 godina (n = 23)

Cmax (μg/ml)

0,38 ± 0,13

0,24 ± 0,13

AUCtau (μg h/ml)

3,39 ± 1,22

2,59 ± 1,06

Farmakokinetička ispitivanja nisu provedena u djece djece mlađe od 2 godine.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetički parametri tenofovira određeni su nakon primjene jednokratne doze tenofovirdizoproksila od 245 mg u 40 odraslih pacijenata koji nisu bili zaraženi virusom HIV-a s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega, definiranima prema početnoj vrijednosti klirensa kreatinina (CrCl) (normalna funkcija bubrega kada je CrCl > 80 ml/min; blago oštećenje kod

CrCl = 50-79 ml/min; umjereno oštećenje kod CrCl = 30-49 ml/min i teško oštećenje kod

CrCl = 10-29 ml/min). U usporedbi s pacijentima s normalnom funkcijom bubrega srednja se vrijednost (% koeficijenta varijacije) izloženosti tenofoviru povećala s 2.185 (12%) ng·h/ml u ispitanika s CrCl > 80 ml/min na 3.064 (30%) ng·h/ml u pacijenata s blagim oštećenjem funkcije bubrega, 6.009 (42%) ng·h/ml u pacijenata s umjerenim oštećenjem bubrega i 15.985 (45%) ng·h/ml u pacijenata s teškim oštećenjem bubrežne funkcije.

Farmakokinetika tenofovira nije ispitana u odraslih pacijenata s klirensom kreatinina < 10 ml/min koji nisu na hemodijalizi te u pacijenata s bolešću bubrega u završnoj fazi koji se liječe peritonealnom dijalizom ili drugim oblicima dijalize.

Farmakokinetika tenofovira u pedijatrijskih pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega nije ispitana. Budući da nema dostupnih podataka, nije moguće dati preporuku o doziranju (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Jednokratna doza tenofovirdizoproksila od 245 mg primjenjena je odraslim pacijentima bez infekcije HIV-om koji su imali različiti stupanj oštećenja funkcije jetre definiran prema klasifikaciji

Child-Pugh-Turcotte (CPT). Farmakokinetika tenofovira nije se bitno izmijenila u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre, što navodi na zaključak da u tih ispitanika nije potrebno prilagođavati dozu. U normalnih ispitanika srednje vrijednosti (%CV) Cmax i AUC0-∞ tenofovira bile su 223 (34,8%) ng/ml odnosno 2.050 (50,8%) ng·h/ml, u usporedbi s 289 (46,0%) ng/ml i 2.310 (43,5%) ng·h/ml u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, te 305 (24,8%) ng/ml i 2.740 (44,0%) ng·h/ml u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Unutarstanična farmakokinetika

U neproliferirajućih humanih mononuklearnih stanica periferne krvi (MSPK) utvrđeno je da je poluvijek tenofovirdifosfata oko 50 sati, a poluvijek u fitohemaglutinin stimuliranom MSPK-u oko 10 sati.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinička ispitivanja sigurnosne farmakologije ne ukazuju na poseban rizik za ljude. Nalazi ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza provedenih na štakorima, psima i majmunima pri razinama ekspozicije višim ili jednakim kliničkim razinama ekspozicije te s mogućim značajem za kliničku primjenu, uključuju toksičnost za bubrege i kosti i smanjenje koncentracije fosfata u serumu. Toksičnost za kosti dijagnosticirana je kao osteomalacija (kod majmuna) i snižena mineralna gustoća kostiju (BMD) (kod štakora i pasa). U mladih odraslih štakora i pasa toksičnost za kosti pokazala se pri izloženosti dozi ≥ 5 puta većoj od izloženosti kod pedijatrijskih ili odraslih pacijenata; toksičnost za kosti pojavila se u mladih zaraženih majmuna pri vrlo visokim izloženostima nakon supkutanog doziranja (≥ 40 puta veća izloženost nego u pacijenata). Nalazi dobiveni ispitivanjima na štakorima i majmunima pokazali su da postoji smanjenje intestinalne apsorpcije fosfata, koje je bilo povezano s djelatnom tvari, uz potencijalno sekundarno smanjenje mineralne gustoće kostiju.

Ispitivanja genotoksičnosti dala su pozitivne rezultate u in vitro testu mišjeg limfoma, nepouzdane rezultate u jednom soju upotrijebljenom u Amesovom testu i slabo pozitivne rezultate UDS testa (test neplanirane DNK sinteze) na primarnim hepatocitima štakora. Međutim, rezultati su bili negativni u mikronukleus testu in vivo na koštanoj srži miša.

Ispitivanja kancerogenosti peroralne primjene u štakora i miševa pokazala su tek nisku incidenciju duodenalnih tumora, pri izuzetno visokoj dozi kod miševa. Ti tumori vjerojatno nisu relevantni za ljude.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti u štakora i kunića nisu pokazala učinke na parenje, plodnost, trudnoću ili fetalne parametre. Ipak, tenofovirdizoproksilfumarat smanjio je indeks preživljenja i težinu mladunčadi u perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima toksičnosti pri dozama toksičnim za majku.

Djelatna tvar tenofovirdizoproksilfumarat i njegovi glavni transformacijski produkti nisu razgradivi u okolišu.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete karmelozanatrij, umrežena laktoza hidrat

magnezijev stearat (E572) celuloza, mikrokristalična (E460) škrob, prethodno geliran

Film ovojnica gliceroltriacetat (E1518) hipromeloza (E464) laktoza hidrat

titanijev dioksid (E171)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, koja sadrži 30 filmom obloženih tableta i silika gel kao sredstvo za sušenje.

Dostupne su sljedeće veličine pakiranja: kutije koje sadrže 1 bocu s 30 filmom obloženih tableta i kutije koje sadrže 90 (3 boce od 30) filmom obloženih tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/01/200/004

EU/1/01/200/005

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 5. veljače 2002.

Datum posljednje obnove odobrenja: 14. prosinca 2011.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Viread 163 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 163 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna tableta sadrži 109 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Bijela, okrugla filmom obložena tableta, promjera 10,7 mm, s utisnutom oznakom „GSI” na jednoj strani te „200” na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Viread 163 mg filmom obložene tablete indicirane su u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje pedijatrijskih pacijenata s infekcijom virusom HIV-1 u dobi od

6 do < 12 godina i tjelesne težine 22 kg do manje od 28 kg koji imaju rezistenciju na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI) ili toksičnost koja onemogućuje primjenu lijekova prve linije liječenja.

Odabir Vireada za liječenje pacijenata zaraženih virusom HIV-1 koji su već liječeni antiretrovirusnim lijekovima mora se temeljiti na individualnom ispitivanju virusne rezistencije i/ili prethodnom liječenju pacijenta.

4.2 Doziranje i način primjene

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju infekcije HIV-om.

Doziranje

Preporučena doza za pedijatrijske pacijente s infekcijom virusom HIV-1 u dobi od 6 do < 12 godina i tjelesne težine od 22 kg do < 28 kg koji su u stanju progutati filmom obložene tablete je jedna tableta od 163 mg, jedanput na dan, primjenjena peroralno s hranom.

Molimo pročitajte Sažetke opisa svojstava lijeka za Viread 123 mg odnosno 204 mg filmom obložene tablete za liječenje pedijatrijskih pacijenata s infekcijom virusom HIV-1 u dobi od 6 do < 12 godina i tjelesne težine od 17 kg do < 22 kg odnosno 28 kg do < 35 kg.

Viread je također dostupan u obliku 33 mg/g granula za primjenu u pedijatrijskih pacijenata u dobi od 2 do < 12 godina s infekcijom virusom HIV-1, tjelesne težine < 17 kg ili koji nisu u stanju progutati filmom obložene tablete. Molimo pročitajte Sažetke opisa svojstava lijeka za Viread 33 mg/g granule.

Propuštena doza

Ako pacijent propusti uzeti dozu Vireada, a prošlo je manje od 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja doze, pacijent treba što prije uzeti Viread s hranom i potom ga nastaviti uzimati prema svom normalnom rasporedu. Ako pacijent propusti uzeti dozu Vireada a prošlo je više od 12 sati i već je blizu vrijeme za uzimanje sljedeće doze, pacijent ne treba uzeti propuštenu dozu nego jednostavno nastaviti uzimati lijek prema svom uobičajenom rasporedu.

U slučaju da pacijent povraća a prošlo je manje od 1 sata od uzimanja Vireada, treba uzeti drugu tabletu. Ako pacijent povraća nakon više od 1 sata od uzimanja Vireada, nije potrebno uzeti još jednu dozu.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se primjena tenofovirdizoproksilfumarata u pedijatrijskih pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

U pacijenata s oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Ako se prekine liječenje sa Viread 163 mg filmom obloženim tabletama u pacijenata s istovremenom infekcijom virusom HIV-a i hepatitisa B (HBV), te je pacijente potrebno pomno nadzirati zbog praćenja pojave znakova egzacerbacije hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost tenofovirdizoproksilfumarata u djece s infekcijom virusom HIV-1 mlađe od 2 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Sigurnost i djelotvornost tenofovirdizoproksilfumatara u djece s kroničnim hepatitisom B u dobi od 2 do < 12 godina ili tjelesne težine < 35 kg nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Viread 163 mg filmom obložene tablete potrebno je uzimati peroralno s hranom, jedanput na dan.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Istovremena primjena drugih lijekova

-Viread se ne smije davati zajedno s drugim lijekovima koji sadrže tenofovirdizoproksilfumarat ili tenofoviralafenamid.

-Viread se ne smije primjenjivati istovremeno s adefovirdipivoksilom.

-Istovremena primjena tenofovirdizoproksilfumarata i didanozina ne preporučuje se. Istovremena primjena tenofovirdizoproksilfumarata i didanozina rezultira 40-60%-tnim povećanjem sistemske izloženosti didanozinu, što može povećati rizik od nuspojava povezanih s didanozinom (vidjeti dio 4.5). Postoje izvješća o rijetkim slučajevima pankreatitisa i laktacidoze, koji su katkada imali smrtni ishod. Istovremena je primjena tenofovirdizoproksilfumarata i didanozina u dozi od 400 mg na dan bila povezana sa značajnim smanjenjem broja CD4 stanica, vjerojatno zbog unutarstanične interakcije koja je povećavala fosforilirani (tj. aktivni) didanozin.

Smanjena doza didanozina od 250 mg, primijenjena istovremeno s terapijom

tenofovirdizoproksilfumaratom, bila je povezana s izvješćima o visokoj stopi virološkog neuspjeha unutar nekoliko ispitanih kombinacija za liječenje infekcije HIV-om tipa 1.

Trojna terapija nukleozidima/nukleotidima

Postoje izvješća o visokoj stopi virološkog neuspjeha i pojavi rezistencije u početnom stadiju kada se tenofovirdizoproksilfumarat kombinirao s lamivudinom i abakavirom, kao i s lamivudinom i didanozinom u režimu liječenja jedanput na dan.

Učinci na bubrege i kosti u odrasloj populaciji

Učinci na bubrege

Tenofovir se primarno eliminira putem bubrega. Pri primjeni tenofovirdizoproksilfumarata u kliničkoj praksi, zabilježeno je zatajenje bubrega, oštećenje funkcije bubrega, povišen kreatinin, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fanconijev sindrom) (vidjeti dio 4.8).

Oštećenje funkcije bubrega

Sigurnost primjene tenofovira za bubrege ispitana je u vrlo ograničenom stupnju samo u odraslih pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 80 ml/min).

Učinci na kosti

U 144-tjednom kontroliranom kliničkom ispitivanju u pacijenata inficiranih HIV-om u kojemu je uspoređivan tenofovirdizoproksilfumarat sa stavudinom u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom u odraslih pacijenata koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, u obje su liječene skupine zapažena mala smanjenja mineralne gustoće (BMD) kosti kuka i kralježnice. Smanjenja BMD-a kralježnice i promjene koštanih biomarkera od početne vrijednosti, bile su u 144 tjedna značajno veće u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilfumaratom. Smanjenja BMD-a kuka bila su do 96. tjedna značajno veća u toj skupini. No tijekom 144 tjedna nije bilo povećanog rizika od prijeloma ili znakova klinički važnih abnormalnosti kosti.

U drugim ispitivanjima (prospektivnim i presječnim), najizraženija smanjenja BMD-a bila su opažena u pacijenata liječenih tenofovirdizoproksilfumaratom u sklopu režima koji je sadržavao pojačan inhibitor proteaze. U pacijenata s osteoporozom i visokim rizikom od prijeloma potrebno je razmotriti druge režime liječenja.

Abnormalnosti na kostima (koje rijetko pridonose prijelomima) mogu biti povezane s proksimalnom bubrežnom tubulopatijom (vidjeti dio 4.8).

Učinci na bubrege i kosti u pedijatrijske populacije

Nije sigurno kakvi su dugotrajni učinci koštane i bubrežne toksičnosti. Štoviše, ne može se u potpunosti potvrditi da je bubrežna toksičnost reverzibilna. Stoga se preporučuje multidisciplinarni pristup kako bi se u svakom pojedinom slučaju primjereno odredio omjer koristi i rizika liječenja, odlučilo o odgovarajućem praćenju tijekom liječenja (uključujući odluku o prekidu liječenja) i razmotrila potreba za nadomještanjem.

Učinci na bubrege

U kliničkom ispitivanju GS-US-104-0352 u pedijatrijskih su pacijenata zaraženih virusom HIV-1 u dobi od 2 do < 12 godina zabilježene bubrežne nuspojave sukladne proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Praćenje funkcije bubrega

Preporučuje se procijeniti funkciju bubrega (klirens kreatinina i fosfat u serumu) u svih pacijenata prije početka terapije tenofovirdizoproksilfumaratom i pratiti nakon dva do četiri tjedna liječenja, nakon tri mjeseca liječenja i svakih tri do šest mjeseci nakon toga u pacijenata bez bubrežnih čimbenika rizika. U pacijenata s rizikom od oštećenja funkcije bubrega, potrebno je češće pratiti funkciju bubrega.

Liječenje kod oštećene funkcije bubrega

Ako se u nekog pedijatrijskog pacijenta koji prima tenofovirdizoproksilfumarat potvrdi da je fosfat u serumu < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), potrebno je ponovno procijeniti funkciju bubrega unutar jednog tjedna, uključujući mjerenje koncentracija glukoze u krvi, kalija u krvi i glukoze u mokraći (vidjeti dio 4.8, proksimalna tubulopatija). Ako se sumnja na ili se otkriju abnormalnosti, onda je potrebno dobiti stručno mišljenje nefrologa i razmotriti prekid liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom. Prekid liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom također treba razmotriti u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega ako se nije utvrdio niti jedan drugi uzrok.

Istovremena primjena i rizik od bubrežne toksičnosti

Treba izbjegavati primjenu tenofovirdizoproksilfumarata istovremeno s primjenom ili neposredno nakon primjene nefrotoksičnog lijeka (npr. aminoglikozidi, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2). Ako se istovremena primjena tenofovirdizoproksilfumarata i nefrotoksičnih lijekova ne može izbjeći, potrebno je svakog tjedna provjeravati funkciju bubrega.

Zabilježeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega u pacijenata s čimbenicima rizika za poremećenu funkciju bubrega koji su liječeni tenofovirdizoproksilfumaratom nakon uvođenja visokih doza ili više nesteroidnih antiinflamatornih lijekova (NSAIL). Ako se tenofovirdizoproksilfumarat primjenjuje istovremeno s NSAIL-om, potrebno je provjeravati funkciju bubrega na odgovarajući način.

Veći rizik od oštećenja funkcije bubrega zabilježen je u pacijenata koji primaju tenofovirdizoproksilfumarat u kombinaciji s inhibitorom proteaze pojačanim ritonavirom ili kobicistatom. Potrebno je pažljivo pratiti funkciju bubrega u tih pacijenata (vidjeti dio 4.5). U pacijenata s bubrežnim čimbenicima rizika treba pažljivo procijeniti istovremenu primjenu tenofovirdizoproksilfumarata s pojačanim inhibitorom proteaze.

Tenofovirdizoproksilfumarat nije bio klinički ocijenjen u pacijenata koji primaju lijekove s istim bubrežnim putem sekrecije, uključujući transportne proteine poput humanih prijenosnika organskih aniona (hOAT) 1 i 3 ili MRP 4 (npr. cidofovir, poznati nefrotoksični lijek). Ti bubrežni transportni proteini mogu biti odgovorni za tubularnu sekreciju i djelomično za bubrežnu eliminaciju tenofovira i cidofovira. Posljedično, mogla bi se promijeniti farmakokinetika lijekova s istim bubrežnim putem sekrecije, uključujući transportne proteine hOAT 1 i 3 ili MRP 4, ako se istovremeno primjenjuju. Osim kada je to jasno potrebno, ne preporučuje se istovremena primjena lijekova s istim bubrežnim putem sekrecije, ali ako se takva primjena ne može izbjeći, funkcija bubrega mora se pratiti jedanput na tjedan (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Primjena tenofovirdizoproksilfumarata ne preporučuje se u pedijatrijskih pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2). Tenofovirdizoproksilfumarat ne smije se početi primjenjivati u pedijatrijskih pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega i treba ga prekinuti primjenjivati u pedijatrijskih pacijenata koji razviju oštećenje funkcije bubrega tijekom terapije tenofovirdizoproksilfumaratom.

Učinci na kosti

Viread može uzrokovati smanjenje BMD-a. Učinci promjena BMD-a povezani s tenofovirdizoproksilfumaratom na dugoročno zdravlje kostiju i rizik od budućih prijeloma za sada nisu poznati (vidjeti dio 5.1).

Ako se u pedijatrijskih pacijenata otkrije ili posumnja da imaju abnormalnosti kostiju, potrebno je dobiti stručno mišljenje endokrinologa i/ili nefrologa.

Pacijenti s istovremenom infekcijom virusima HIV-a i hepatitisa B ili C

Pacijenti s kroničnim hepatitisom B ili C liječeni antiretrovirusnim lijekovima imaju povećan rizik od teških i potencijalno smrtonosnih jetrenih nuspojava.

Liječnici se trebaju pridržavati važećih smjernica za liječenje HIV-a kako bi na optimalan način liječili infekciju virusom HIV-a u pacijenata istovremeno zaraženih virusom hepatitisa B (HBV).

U slučaju istovremene antivirusne terapije kod hepatitisa B ili C, molimo pročitajte također odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka za te lijekove.

Prekid terapije Vireadom u pacijenata s istovremenom infekcijom HIV-om i HBV-om može biti povezan s teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa. Pacijente s istovremenom infekcijom HIV-om i HBV-om koji prekinu liječenje Vireadom valja pažljivo pratiti kliničkim i laboratorijskim kontrolama najmanje 6 mjeseci nakon prestanka liječenja. U pacijenata s uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom jetre ne preporučuje se prekid liječenja, jer egzacerbacija hepatitisa nakon liječenja može dovesti do dekompenzacije jetre.

Primjena s određenim antivirusnim lijekovima za virus hepatitisa C

Primijećeno je da istovremena primjena tenofovirdizoproksilfumarata s ledipasvirom/sofosbuvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom povećava koncentraciju tenofovira u plazmi, posebno prilikom istovremene primjene s režimom liječenja HIV-a koji sadrži tenofovirdizoproksilfumarat i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat). Sigurnost tenofovirdizoproksilfumarata primijenjenog uz ledipasvir/sofosbuvir ili sofosbuvir/velpatasvir i farmakokinetički pojačivač nije ustanovljena. Potrebno je razmotriti moguće rizike i koristi povezane s istovremenom primjenom ledipasvira/sofosbuvira ili sofosbuvira/velpatasvira s tenofovirdizoproksilfumaratom danim zajedno s pojačanim inhibitorom HIV proteaze (npr. atazanavirom ili darunavirom), osobito u pacijenata pod povećanim rizikom od poremećaja funkcije bubrega. Kod pacijenata koji primaju ledipasvir/sofosbuvir ili sofosbuvir/velpatasvir istovremeno s tenofovirdizoproksilfumaratom i pojačanim inhibitorom HIV proteaze potrebno je pratiti nuspojave vezane uz tenofovirdizoproksilfumarat.

Bolest jetre

Jetreni enzimi ne metaboliziraju tenofovir i tenofovirdizoproksilfumarat. Provedeno je farmakokinetičko ispitivanje u odraslih pacijenata bez infekcije HIV-om koji su imali različiti stupanj oštećenja funkcije jetre. Nisu opažene nikakve značajne farmakokinetičke promjene u ovih pacijenata

(vidjeti dio 5.2).

Pacijenti s otprije postojećim poremećajem funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećani broj abnormalnosti funkcije jetre tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije (combination antiretroviral therapy, CART), pa ih treba nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Ako u tih pacijenata nastupe znakovi pogoršanja bolesti jetre, mora se razmisliti o privremenom ili trajnom prekidu liječenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu u različitom stupnju utjecati na funkciju mitohondrija, a taj je utjecaj najizraženiji uz stavudin, didanozin i zidovudin. Postoje izvješća o poremećaju funkcije mitohondrija kod HIV-negativne dojenčadi koja je bila in utero i/ili postnatalno izložena analozima nukleozida; ova izvješća su se pretežno odnosila na liječenje režimima koji su sadržavali zidovudin. Glavne zabilježene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su događaji često bili prolazni. Rijetko su zabilježeni neurološki poremećaji s kasnim nastupom (hipertonija, konvulzija, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Te nalaze treba uzeti u obzir u svakog djeteta koje je in utero bilo izloženo analozima nukleozida i nukleotida, a koje je imalo tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na trenutno

važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Sindrom imunološke reaktivacije

U pacijenata inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja CART-a može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, koja može uzrokovati teška klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije tipično zapažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci po uvođenju CART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije te upala pluća uzrokovana s Pneumocystis jirovecii. Svaki upalni simptom treba procijeniti i, kada je to potrebno, uvesti liječenje.

Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti) također su zabilježeni u okruženju imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorska (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), zabilježeni su slučajevi osteonekroze osobito u pacijenata s uznapredovalom HIV-bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Pacijente treba uputiti da se obrate liječniku ako osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće pri kretanju.

Viread 163 mg filmom obložene tablete sadrži laktozu hidrat. Zbog toga pacijenti s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, pomanjkanja Lapp laktaze ili s malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Na temelju rezultata in vitro pokusa i s obzirom na poznati put izlučivanja tenofovira, potencijal za interakcije posredstvom CYP450, koje uključuju tenofovirdizoproksilfumarat s drugim lijekovima, je nizak.

Ne preporučuje se istovremena primjena

Viread se ne smije primjenjivati istovremeno s drugim lijekovima koji sadrže tenofovirdizoproksilfumarat ili tenofoviralafenamid.

Viread se ne smije istovremeno primjenjivati s adefovirdipivoksilom.

Didanozin

Ne preporučuje se istovremena primjena tenofovirdizoproksilfumarata i didanozina (vidjeti dio 4.4 i Tablicu 1).

Lijekovi koji se eliminiraju bubrezima

Kako se i tenofovir primarno eliminira putem bubrega, istovremena primjena tenofovirdizoproksilfumarata i lijekova koji smanjuju funkciju bubrega ili se natječu za aktivnu tubularnu sekreciju preko transportnih proteina hOAT 1, hOAT 3 ili MRP 4 (npr. cidofovir) može povećati serumske koncentracije tenofovira i/ili istovremeno primijenjenih lijekova.

Treba izbjegavati primjenu tenofovirdizoproksilfumarata istovremeno s primjenom ili neposredno nakon primjene nefrotoksičnih lijekova. Neki primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na, aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (vidjeti dio 4.4).

S obzirom na to da takrolimus može utjecati na funkciju bubrega, preporučuje se pomno praćenje pacijenata u slučaju istovremenog liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom.

Druge interakcije

Interakcije između tenofovirdizoproksilfumarata i drugih lijekova navedene su u sljedećoj Tablici 1 (povećanje je označeno kao „↑”, smanjenje kao „↓”, bez promjene kao „↔”, dvaput na dan kao „b.i.d.” i jedanput na dan kao „q.d.”).

Tablica 1: Interakcije između tenofovirdizoproksilfumarata i drugih lijekova

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila

 

 

(u obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

ANTIINFEKTIVI

 

 

Antiretrovirusni lijekovi

 

 

Inhibitori proteaze

 

 

Atazanavir/ritonavir

Atazanavir:

Ne preporučuje se

(300 q.d./100 q.d./300 q.d.)

AUC: ↓ 25%

prilagođavanje doze. Povećana

 

Cmax: ↓ 28%

izloženost tenofoviru mogla bi

 

Cmin: ↓ 26%

pojačati nuspojave povezane s

 

Tenofovir:

tenofovirom, uključujući

 

AUC: ↑ 37%

poremećaje bubrega. Mora se

 

Cmax: ↑ 34%

pažljivo pratiti funkciju bubrega

 

Cmin: ↑ 29%

(vidjeti dio 4.4).

Lopinavir/ritonavir

Lopinavir/ritonavir:

Ne preporučuje se

(400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)

Bez značajnog učinka na

prilagođavanje doze. Povećana

 

farmakokinetičke parametre

izloženost tenofoviru mogla bi

 

lopinavira/ritonavira.

pojačati nuspojave povezane s

 

Tenofovir:

tenofovirom, uključujući

 

AUC: ↑ 32%

poremećaje bubrega. Mora se

 

Cmax: ↔

pažljivo pratiti funkciju bubrega

 

Cmin: ↑ 51%

(vidjeti dio 4.4).

Darunavir/ritonavir

Darunavir:

Ne preporučuje se

(300/100 b.i.d./300 q.d.)

Bez značajnog učinka na

prilagođavanje doze. Povećana

 

farmakokinetičke parametre

izloženost tenofoviru mogla bi

 

darunavira/ritonavira.

pojačati nuspojave povezane s

 

Tenofovir:

tenofovirom, uključujući

 

AUC: ↑ 22%

poremećaje bubrega. Treba

 

Cmin: ↑ 37%

pažljivo pratiti funkciju bubrega

 

 

(vidjeti dio 4.4).

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila

 

 

(u obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

NRTI-i

 

 

Didanozin

Istovremena primjena

Ne preporučuje se istovremena

 

tenofovirdizoproksilfumarata i

primjena

 

didanozina povećava sistemsku

tenofovirdizoproksilfumarata i

 

izloženost didanozinu za

didanozina (vidjeti dio 4.4).

 

40-60%, što može povećati

 

 

rizik od nuspojava povezanih s

 

 

didanozinom. Zabilježeni su

 

 

rijetki slučajevi pankreatitisa i

 

 

laktacidoze, katkada sa

 

 

smrtnim ishodom. Istovremena

 

 

primjena

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata i

 

 

didanozina u dozi od 400 mg

 

 

na dan bila je povezana sa

 

 

značajnim smanjenjem broja

 

 

CD4 stanica, vjerojatno zbog

 

 

unutarstanične interakcije koja

 

 

povećava količinu

 

 

fosforiliranog (tj. aktivnog)

 

 

didanozina. Smanjena doza

 

 

didanozina od 250 mg, koja je

 

 

primijenjena zajedno s

 

 

terapijom

 

 

tenofovirdizoproksilfumaratom,

 

 

povezuje se s prijavama visokih

 

 

stopa virološkog neuspjeha

 

 

unutar nekoliko ispitivanih

 

 

kombinacija za liječenje

 

 

HIV-1 infekcije.

 

Adefovirdipivoksil

AUC: ↔

Tenofovirdizoproksilfumarat ne

 

Cmax: ↔

smije se primjenjivati

 

 

istovremeno s

 

 

adefovirdipivoksilom (vidjeti

 

 

dio 4.4).

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila

 

 

(u obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Antivirusni lijekovi za virus hepatitisa C

 

 

Ledipasvir/sofosbuvir

Ledipasvir:

Povećane koncentracije

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↑ 96%

tenofovira u plazmi uslijed

atazanavir/ritonavir

Cmax: ↑ 68%

istovremene primjene

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Cmin: ↑ 118%

tenofovirdizoproksilfumarata,

emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat

 

ledipasvira/sofosbuvira i

(200 mg/300 mg q.d.)1

Sofosbuvir:

atazanavira/ritonavira mogu

 

AUC: ↔

pojačati nuspojave vezane uz

 

Cmax: ↔

tenofovirdizoproksilfumarat,

 

 

uključujući poremećaje

 

GS-3310072:

bubrega. Sigurnost

 

AUC: ↔

tenofovirdizoproksilfumarata

 

Cmax: ↔

prilikom primjene uz

 

Cmin: ↑ 42%

ledipasvir/sofosbuvir i

 

 

farmakokinetički pojačivač

 

Atazanavir:

(npr. ritonavir ili kobicistat) nije

 

AUC: ↔

ustanovljena.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 63%

Tu je kombinaciju potrebno

 

 

koristiti uz oprez i čest nadzor

 

Ritonavir:

bubrežnih funkcija, ako

 

AUC: ↔

alternativna terapija nije

 

Cmax: ↔

dostupna (vidjeti dio 4.4).

 

Cmin: ↑ 45%

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 47%

 

 

Cmin: ↑ 47%

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila

 

 

(u obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Ledipasvir/sofosbuvir

Ledipasvir:

Povećane koncentracije

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↔

tenofovira u plazmi uslijed

darunavir/ritonavir

Cmax: ↔

istovremene primjene

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

Cmin: ↔

tenofovirdizoproksilfumarata,

emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat

 

ledipasvira/sofosbuvira i

(200 mg/300 mg q.d.)1

Sofosbuvir:

darunavira/ritonavira mogu

 

AUC: ↓ 27%

pojačati nuspojave vezane uz

 

Cmax: ↓ 37%

tenofovirdizoproksilfumarat,

 

 

uključujući poremećaje

 

GS-3310072:

bubrega. Sigurnost

 

AUC: ↔

tenofovirdizoproksilfumarata

 

Cmax: ↔

prilikom primjene uz

 

Cmin: ↔

ledipasvir/sofosbuvir i

 

 

farmakokinetički pojačivač

 

Darunavir:

(npr. ritonavir ili kobicistat) nije

 

AUC: ↔

ustanovljena.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

Tu je kombinaciju potrebno

 

 

koristiti uz oprez i čest nadzor

 

Ritonavir:

bubrežnih funkcija, ako

 

AUC: ↔

alternativna terapija nije

 

Cmax: ↔

dostupna (vidjeti dio 4.4).

 

Cmin: ↑ 48%

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 50%

 

 

Cmax: ↑ 64%

 

 

Cmin: ↑ 59%

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila

 

 

(u obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Ledipasvir/sofosbuvir

Ledipasvir:

Nema preporučene prilagodbe

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↓ 34%

doziranja. Povećano izlaganje

efavirenz/emtricitabin/tenofovir-

Cmax: ↓ 34%

tenofoviru može pojačati

dizoproksilfumarat

Cmin: ↓ 34%

nuspojave povezane s

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

 

tenofovirdizoproksilfumaratom,

 

Sofosbuvir:

uključujući poremećaje bubrega.

 

AUC: ↔

Nužno je pomno nadzirati

 

Cmax: ↔

funkciju bubrega (vidjeti

 

 

dio 4.4).

 

GS-3310072:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 98%

 

 

Cmax: ↑ 79%

 

 

Cmin: ↑ 163%

 

Ledipasvir/sofosbuvir

Ledipasvir:

Nema preporučene prilagodbe

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↔

doziranja. Povećano izlaganje

emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-

Cmax: ↔

tenofoviru može pojačati

dizoproksilfumarat

Cmin: ↔

nuspojave povezane s

(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

 

tenofovirdizoproksilfumaratom,

 

Sofosbuvir:

uključujući poremećaje bubrega.

 

AUC: ↔

Nužno je pomno nadzirati

 

Cmax: ↔

funkciju bubrega (vidjeti

 

 

dio 4.4).

 

GS-3310072:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 91%

 

 

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila

 

 

(u obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Ledipasvir/sofosbuvir

Sofosbuvir:

Nema preporučene prilagodbe

(90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravir (50 mg q.d.) +

AUC: ↔

doziranja. Povećano izlaganje

emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat

Cmax: ↔

tenofoviru moglo bi pojačati

(200 mg/300 mg q.d.)

 

nuspojave povezane s

 

GS-3310072

tenofovirdizoproksilfumaratom,

 

AUC: ↔

uključujući poremećaje

 

Cmax: ↔

bubrega. Nužno je pomno

 

Cmin: ↔

nadzirati funkciju bubrega

 

 

(vidjeti dio 4.4).

 

Ledipasvir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Dolutegravir

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 65%

 

 

Cmax: ↑ 61%

 

 

Cmin: ↑ 115%

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila

 

 

(u obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir:

Povećane koncentracije

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

tenofovira u plazmi uslijed

atazanavir/ritonavir

Cmax: ↔

istovremene primjene

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

 

tenofovirdizoproksilfumarata,

emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat

GS-3310072:

sofosbuvira/velpatasvira i

(200 mg/300 mg q.d.)

AUC: ↔

atazanavira/ritonavira mogu

 

Cmax: ↔

pojačati nuspojave vezane uz

 

Cmin: 42%

tenofovirdizoproksilfumarat,

 

 

uključujući poremećaje

 

Velpatasvir:

bubrega. Sigurnost

 

AUC: 142%

tenofovirdizoproksilfumarata

 

Cmax: 55%

prilikom istovremene primjene

 

sa sofosbuvirom/velpatasvirom

 

Cmin: 301%

 

i farmakokinetičkim

 

 

 

Atazanavir:

pojačivačem (npr. ritonavirom

 

ili kobicistatom) nije

 

AUC: ↔

 

ustanovljena.

 

Cmax: ↔

 

 

 

Cmin: 39%

Tu je kombinaciju potrebno

 

 

 

Ritonavir:

koristiti uz oprez i često

 

praćenje bubrežnih funkcija

 

AUC: ↔

 

(vidjeti dio 4.4).

 

Cmax: ↔

 

 

 

Cmin: 29%

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 55%

 

 

Cmin: ↑ 39%

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila

 

 

 

 

(u obliku

 

 

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir:

 

Povećane koncentracije

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: 28%

tenofovira u plazmi uslijed

darunavir/ritonavir

Cmax: 38%

istovremene primjene

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

 

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata,

emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat

GS-331007

:

sofosbuvira/velpatasvira i

(200 mg/300 mg q.d.)

 

darunavira/ritonavira mogu

AUC: ↔

 

 

 

 

 

pojačati nuspojave vezane uz

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

 

tenofovirdizoproksilfumarat,

 

Cmin: ↔

 

 

 

 

 

uključujući poremećaje

 

 

 

 

 

Velpatasvir:

 

bubrega. Sigurnost

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata

 

AUC: ↔

 

 

 

 

 

prilikom istovremene primjene

 

Cmax: 24%

 

sa sofosbuvirom/velpatasvirom

 

Cmin: ↔

 

 

 

 

 

i farmakokinetičkim

 

 

 

 

 

Darunavir:

 

 

pojačivačem (npr. ritonavirom

 

 

 

ili kobicistatom) nije

 

AUC: ↔

 

 

 

 

 

ustanovljena.

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tu je kombinaciju potrebno

 

 

 

 

 

Ritonavir:

 

 

koristiti uz oprez i često

 

 

 

praćenje bubrežnih funkcija

 

AUC: ↔

 

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4).

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

 

Tenofovir:

 

 

 

 

AUC: 39%

 

 

Cmax: ↑ 55%

 

 

 

Cmin: ↑ 52%

 

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila

 

 

 

 

(u obliku

 

 

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir:

 

Povećane koncentracije

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: 29%

tenofovira u plazmi uslijed

lopinavir/ritonavir

Cmax: 41%

istovremene primjene

(800 mg/200 mg q.d.) +

 

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata,

emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat

GS-331007

:

sofosbuvira/velpatasvira i

(200 mg/300 mg q.d.)

 

lopinavira/ritonavira mogu

AUC: ↔

 

 

 

 

 

pojačati nuspojave vezane uz

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

 

tenofovirdizoproksilfumarat,

 

Cmin: ↔

 

 

 

 

 

uključujući poremećaje

 

 

 

 

 

Velpatasvir:

 

bubrega. Sigurnost

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata

 

AUC: ↔

 

 

 

 

 

prilikom istovremene primjene

 

Cmax: 30%

 

sa sofosbuvirom/velpatasvirom

 

Cmin: 63%

 

i farmakokinetičkim

 

 

 

 

 

Lopinavir:

 

 

pojačivačem (npr. ritonavirom

 

 

 

ili kobicistatom) nije

 

AUC: ↔

 

 

 

 

 

ustanovljena.

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tu je kombinaciju potrebno

 

 

 

 

 

Ritonavir:

 

 

koristiti uz oprez i često

 

 

 

praćenje bubrežnih funkcija

 

AUC: ↔

 

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4).

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

 

Tenofovir:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

 

Cmax: ↑ 42%

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila

 

 

(u obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir:

Nema preporučene prilagodbe

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

doziranja. Povećano izlaganje

raltegravir

Cmax: ↔

tenofoviru moglo bi pojačati

(400 mg b.i.d) +

 

nuspojave povezane s

emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat

GS-3310072:

tenofovirdizoproksilfumaratom,

(200 mg/300 mg q.d.)

AUC: ↔

uključujući poremećaje

 

Cmax: ↔

bubrega. Nužno je pomno

 

Cmin: ↔

nadzirati funkciju bubrega

 

 

(vidjeti dio 4.4).

 

Velpatasvir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Raltegravir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: 21%

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↑ 46%

 

 

Cmin: ↑ 70%

 

Sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir:

Očekuje se da će istovremena

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

primjena

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat

Cmax: 38%

sofosbuvira/velpatasvira i

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

 

efavirenza smanjiti koncentracije

 

GS-3310072:

velpatasvira u plazmi. Ne

 

AUC: ↔

preporuča se istovremena

 

Cmax: ↔

primjena

 

Cmin: ↔

sofosbuvira/velpatasvira s

 

 

režimima koje sadrže efavirenz.

 

Velpatasvir:

 

 

AUC: 53%

 

 

Cmax: 47%

 

 

Cmin: 57%

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 81%

 

 

Cmax: ↑ 77%

 

 

Cmin: ↑ 121%

 

 

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila

 

 

(u obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir:

Nema preporučene prilagodbe

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

doziranja. Povećano izlaganje

emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdizoproksilfumarat

Cmax: ↔

tenofoviru moglo bi pojačati

(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

 

nuspojave povezane s

 

GS-3310072:

tenofovirdizoproksilfumaratom,

 

AUC: ↔

uključujući poremećaje

 

Cmax: ↔

bubrega. Nužno je pomno

 

Cmin: ↔

nadzirati funkciju bubrega

 

 

(vidjeti dio 4.4).

 

Velpatasvir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↑ 44%

 

 

Cmin: ↑ 84%

 

Sofosbuvir

Sofosbuvir:

Nije nužna prilagodba doziranja.

(400 mg q.d.) +

AUC: ↔

 

efavirenz/emtricitabin/tenofovir-

Cmax: ↓ 19%

 

dizoproksilfumarat

 

 

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

GS-3310072:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↓ 23%

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25%

Cmin: ↔

1Podaci generirani prilikom istovremene primjene s ledipasvirom/sofosbuvirom. Primjena s vremenskim odmakom (s 12 sati razmaka) dala je slične rezultate.

2Glavni metabolit sofosbuvira u cirkulaciji.

Ispitivanja provedena s drugim lijekovima

Nema klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija kada se tenofovirdizoproksilfumarat primjenjuje istovremeno s emtricitabinom, lamivudinom, indinavirom, efavirenzom, nelfinavirom,

sakvinavirom (pojačanim ritonavirom), metadonom, ribavirinom, rifampicinom, takrolimusom ili hormonskim kontraceptivom norgestimatom/etinil estradiolom.

Tenofovirdizoproksilfumarat mora se uzimati s hranom, jer hrana povećava bioraspoloživost tenofovira (vidjeti dio 5.2).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ograničeni podaci u trudnica (između 300 i 1000 ishoda trudnoća) ne ukazuju na malformacije ili fetalnu/neonatalnu toksičnost povezanu s tenofovirdizoproksilfumaratom. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Stoga se za vrijeme trudnoće može razmotriti primjena tenofovirdizoproksilfumarata ako je potrebno.

Dojenje

Pokazalo se da se tenofovir izlučuje u majčino mlijeko. Nema dovoljno podataka o učinku tenofovira u novorođenčadi/dojenčadi, stoga Viread se ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja.

Kao opće pravilo, preporučuje se da žene inficirane HIV-om ne doje svoju dojenčad, kako bi se izbjegao prijenos virusa HIV-a na dojenče.

Plodnost

Klinički podaci o učinku tenofovirdizoproksilfumarata na plodnost su ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetan učinak tenofovirdizoproksilfumarata na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. No pacijente je potrebno obavijestiti da je zabilježena omaglica tijekom liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom.

4.8 Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti primjene

U pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksilfumarat zabilježeni su rijetki slučajevi oštećenja bubrega, zatajenja bubrega i manje česti slučajevi proksimalne bubrežne tubulopatije (uključujući Fanconijev sindrom), što je ponekad dovelo do abnormalnosti kostiju (rijetko pridonoseći nastanku prijeloma). Preporučuje se praćenje funkcije bubrega u pacijenata koji primaju Viread (vidjeti dio 4.4).

Može se očekivati da će približno jedna trećina pacijenata razviti nuspojave nakon liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Te su reakcije obično blagi do umjereni gastrointestinalni događaji. Približno 1% odraslih pacijenata koji su liječeni tenofovirdizoproksilfumaratom prekinulo je liječenje zbog gastrointestinalnih događaja.

Ne preporučuje se istovremena primjena Vireada i didanozina, jer to može rezultirati povećanim rizikom od nuspojava (vidjeti dio 4.5). Rijetko su zabilježeni pankreatitis i laktacidoza, u pojedinim slučajevima sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Prekid primjene Vireada u pacijenata s istovremenom infekcijom virusima HIV-a i HBV-a može biti povezan s teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Procjena nuspojava tenofovirdizoproksilfumarata temelji se na sigurnosnim podacima prikupljenima u kliničkim ispitivanjima i razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Sve su nuspojave prikazane u tablici 2.

Procjena nuspojava u kliničkim ispitivanjima HIV-1 temelji se na iskustvu iz dva ispitivanja na 653 prethodno liječena odrasla pacijenata, koji su 24 tjedna dobivali tenofovirdizoproksilfumarat (n = 443) ili placebo (n = 210) u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima te također iz dvostruko slijepog komparativnog kontroliranog ispitivanja u kojem je 600 prethodno neliječenih odraslih pacijenata 144 tjedna dobivalo tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) (n = 299) ili stavudin (n = 301) u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom.

Nuspojave za koje se smatra da su (barem moguće) povezane s liječenjem, navedene su niže u Tablici 2 po organskim sustavima i učestalosti. Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) ili rijetko (≥ 1/10.000 i < 1/1000).

Tablica 2: Tablični prikaz nuspojava povezanih s tenofovirdizoproksilfumaratom na temelju kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja u promet

Učestalost

Tenofovirdizoproksilfumarat

Poremećaji metabolizma i prehrane:

Vrlo često:

hipofosfatemija1

Manje često:

hipokalemija1

Rijetko:

laktacidoza

Poremećaji živčanog sustava:

Vrlo često:

omaglica

Poremećaji probavnog sustava:

Vrlo često:

proljev, povraćanje, mučnina

Često:

flatulencija

Manje često:

pankreatitis

Poremećaji jetre i žuči:

Često:

povišene transaminaze

Rijetko:

jetrena steatoza, hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Vrlo često:

osip

Rijetko:

angioedem

Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva:

Manje često:

rabdomioliza1, mišićna slabost1

Rijetko:

osteomalacija (koja se očituje bolovima u kostima i rijetko pridonosi

prijelomima)1, 2, miopatija1

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava:

Manje često:

povišen kreatinin, proksimalna bubrežna tubulopatija (uključujući Fanconijev

sindrom)

 

Rijetko:

akutno zatajenje bubrega, zatajenje bubrega, akutna tubularna nekroza, nefritis,

(uključujući akutni intersticijski nefritis)2, nefrogeni diabetes insipidus

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Vrlo često:

astenija

1Ova nuspojava može nastati kao posljedica proksimalne bubrežne tubulopatije. Ne smatra se da je uzročno povezana s tenofovirdizoproksilfumaratom ako tubulopatija nije prisutna.

2Ova nuspojava prepoznata je tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet, ali nije opažena u randomiziranim kliničkim kontroliranim ispitivanjima tenofovirdizoproksilfumarata ili programu proširenog pristupa terapiji. Kategorija učestalosti procijenjena je pomoću statističkog proračuna na temelju ukupnog broja pacijenata izloženih tenofovirdizoproksilfumaratu u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima i programu proširenog pristupa liječenju (n = 7319).

Opis odabranih nuspojava

Oštećenje funkcije bubrega

Pošto Viread može prouzročiti oštećenje bubrega, preporučuje se praćenje funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8 Sažetak profila sigurnosti primjene). Proksimalna bubrežna tubulopatija općenito se povukla ili poboljšala nakon prekida terapije tenofovirdizoproksilfumaratom. Međutim, u nekih se pacijenata smanjenje klirensa kreatinina nije potpuno riješilo usprkos prekidu terapije

tenofovirdizoproksilfumarata. Pacijenti s rizikom od oštećenja funkcije bubrega (kao što su pacijenti s početnim bubrežnim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili pacijenti koji istovremeno primaju nefrotoksične lijekove) pod povećanim su rizikom od nepotpunog oporavka funkcije bubrega usprkos prekidu terapije tenofovirdizoproksilfumaratom (vidjeti dio 4.4).

Interakcija s didanozinom

Ne preporučuje se istovremena primjena tenofovirdizoproksilfumarata i didanozina, jer rezultira 40-60%-tnim povećanjem sistemske izloženosti didanozinu što može povećati rizik od nuspojava povezanih s didanozinom (vidjeti dio 4.5). U rijetkim su slučajevima zabilježeni pankreatitis i laktacidoza, ponekad sa smrtnim ishodom.

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi

(vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološke reaktivacije

U pacijenata inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka CART-a može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti) također su zabilježeni; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza

Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u pacijenata s općepoznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Procjena nuspojava temelji se na dva randomizirana ispitivanja (ispitivanja GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) u 184 pedijatrijskih pacijenata zaraženih virusom HIV-1 (u dobi od 2 do < 18 godina) koji su liječeni tenofovirdizoproksilfumaratom (n = 93) ili placebom/aktivnim komparatorom (n = 91) u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima tijekom 48 tjedana (vidjeti dio 5.1).

Nuspojave opažene u pedijatrijskih pacijenata koji su primali liječenje tenofovirdizoproksilfumaratom bile su sukladne onima opaženima u kliničkim ispitivanjima tenofovirdizoproksilfumarata u odraslih

(vidjeti dio 4.8 Tablični prikaz nuspojava i 5.1).

U pedijatrijskih pacijenata zabilježeno je smanjenje BMD-a. U adolescenata zaraženih virusom HIV-1, Z-rezultati BMD-a opaženi u ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksilfumarat bili su niži od onih opaženih u ispitanika koji su primali placebo. U djece zaražene virusom HIV-1, Z-rezultati BMD-a opaženi u ispitanika koji su prešli na tenofovirdizoproksilfumarat bili su niži od onih opaženih u ispitanika koji su ostali na svom režimu liječenja stavudinom ili zidovudinom (vidjeti dijelove 4.4

i 5.1).

U ispitivanju GS-US-104-0352, 4 od 89 pedijatrijskih pacijenata izloženih tenofovirdizoproksilfumaratu (medijan izloženosti tenofovirdizoproksilfumaratu: 312 tjedana) prekinulo je liječenje zbog nuspojava sukladnih proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji. Procijenjene vrijednosti brzine glomerularne filtracije (GFR) u sedam pacijenata iznosile su između 70 i

90 ml/min/1,73 m2. Među njima su dva pacijenta imala klinički značajan pad procijenjenog GFR-a koji se poboljšao nakon prekida primjene tenofovirdizoproksilfumarata.

Druge posebne populacije

Pacijenti s oštećenjem funkcije bubrega

Primjena tenofovirdizoproksilfumarata ne preporučuje se u pedijatrijskih pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Egzacerbacije hepatitisa nakon prekida liječenja

U pacijenata s HIV-om koji su istovremeno imali infekciju HBV-om, nakon prekida liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom hepatitis se mogao klinički i laboratorijski dokazati (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

U slučaju predoziranja pacijent mora biti pod nadzorom zbog znakova toksičnosti (vidjeti dio 4.8 i 5.3) te mu se, prema potrebi, mora pružiti standardno potporno liječenje.

Zbrinjavanje

Tenofovir se može ukloniti hemodijalizom; medijan klirensa tenofovira hemodijalizom jest 134 ml/min. Nije poznato može li se tenofovir ukloniti peritonejskom dijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijek za sistemsku primjenu: nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05AF07

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Tenofovirdizoproksilfumarat jest fumaratna sol predlijeka tenofovirdizoproksila. Tenofovirdizoproksil se apsorbira i pretvara u djelatnu tvar tenofovir, koja je nukleozidni monofosfatni (nukleotidni) analog monofosfata. Nakon toga konstitucijski izraženi stanični enzimi pretvaraju tenofovir u djelatni metabolit, tenofovir difosfat, koji obavezno završava lanac. Tenofovir difosfat ima unutarstanični poluživot od 10 sati u aktiviranim mononuklearnim stanicama periferne krvi (MSPK) i 50 sati u mirujućim MSPK. Tenofovir difosfat inhibira reverznu transkriptazu virusa HIV-1 i polimerazu virusa HBV izravno se natječući za vezno mjesto s prirodnim deoksiribonukleotidnim supstratom i, nakon ugradnje u DNK, završetkom DNK lanca. Tenofovir difosfat slabi je inhibitor staničnih polimeraza α, β, i γ. U koncentracijama do 300 µmol/l tenofovir nije pokazao učinak na sintezu mitohondrijske DNK ili na stvaranje mliječne kiseline u in vitro analizama.

Podaci koji se odnose na HIV

Antivirusna aktivnost na HIV in vitro: Koncentracija tenofovira koja je potrebna za 50%-tnu inhibiciju (EC50) laboratorijskog soja divljeg tipa HIV-1IIIB jest 1-6 µmol/l u limfoidnim staničnim linijama i

1,1 µmol/l za primarne izolate HIV-1 podtipa B u MSPK. Tenofovir također djeluje na HIV-1 podtipove A, C, D, E, F, G, i O te na HIVBaL u primarnim stanicama monocita/makrofaga. Tenofovir pokazuje aktivnost in vitro protiv virusa HIV-2, uz EC50 od 4,9 µmol/l u MT-4 stanicama.

Rezistencija: Sojevi HIV-1 smanjene osjetljivosti na tenofovir i s mutacijom reverzne transkriptaze K65R bili su izdvojeni in vitro i u nekih pacijenata (vidjeti odlomak Klinička djelotvornost i sigurnost).

Primjenu tenofovirdizoproksilfumarata valja izbjegavati u pacijenata prethodno liječenih antiretrovirusnim lijekovima sa sojem koji nosi K65R mutaciju (vidjeti dio 4.4). Uz to, tenofovirom je izdvojena K70E supstitucija u HIV-1 reverznoj transkriptazi što rezultira blagim smanjenjem osjetljivosti na tenofovir.

U kliničkim ispitivanjima među pacijentima koji su se prethodno liječili procijenilo se anti-HIV djelovanje 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) protiv soja virusa HIV-1 s rezistencijom na nukleozidne inhibitore. Rezultati pokazuju da su pacijenti čiji je HIV izražavao 3 ili više mutacija povezanih s analogom timidina (TAM) koje su uključivale mutaciju reverzne transkriptaze M41L ili L210W pokazali smanjeni odgovor na terapiju tenofovirdizoproksilom (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) u dozi od 245 mg.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Učinci tenofovirdizoproksilfumarata u odraslih osoba zaraženih virusom HIV-1 koje su prethodno bile liječene i u onih koje još nisu bile liječene, dokazani su u jednom ispitivanju u trajanju od 48 tjedana i jednom u trajanju od 144 tjedna.

U ispitivanju GS-99-907 sudjelovalo je 550 prethodno liječenih odraslih pacijenata koji su primali placebo ili tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) u trajanju od 24 tjedna. Srednja početna vrijednost broja CD4 stanica bila je 427 stanica/mm3, srednja početna vrijednost koncentracije HIV-1 RNK u plazmi bila je 3,4 log10 kopija/ml (78% pacijenata imalo je virusno opterećenje < 5.000 kopija/ml), a srednja vrijednost trajanja prethodnog liječenja HIV-a bila je 5,4 godine. Početna genotipska analiza izolata HIV-a u 253 pacijenta otkrila je da je 94% pacijenata imalo HIV-1 mutacije za rezistenciju povezane s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, 58% je imalo mutacije povezane s inhibitorima proteaza, a 48% je imalo mutacije povezane s nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.

U 24. tjednu vremenski ponderirana prosječna promjena od početne vrijednosti izražena kao

log10 koncentracije HIV-1 RNK (DAVG24) u plazmi iznosila je -0,03 log10 kopija/ml za primatelje placeba i -0,61 log10 kopija/ml za primatelje tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) (p < 0,0001). Statistički značajna razlika u korist 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) uočena je u vremenski ponderiranoj prosječnoj promjeni od početne vrijednosti u 24. tjednu (DAVG24) za broj CD4 (+13 stanica/mm3 za tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata)

nasuprot -11 stanica/mm3 za placebo, p-vrijednost = 0,0008). Antivirusni odgovor na tenofovirdizoproksilfumarat trajao je 48 tjedana (DAVG48 bila je -0,57 log10 kopija/ml, udio pacijenata s HIV-1 RNK ispod 400 ili 50 kopija/ml bio je 41%, odnosno 18%). Osam (2%) pacijenata liječenih tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) razvilo je mutaciju K65R unutar prvih 48 tjedana.

U dvostruko slijepoj fazi ispitivanja s aktivnom kontrolom GS-99-903, koja je trajala 144 tjedna, ocjenjivale su se djelotvornost i sigurnost tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) u usporedbi sa stavudinom kod kombinirane primjene s lamivudinom i efavirenzom u odraslih pacijenata zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnom terapijom. Srednja početna vrijednost broja CD4 stanica bila je 279 stanica/mm3, srednja početna vrijednost koncentracije HIV-1 RNK u plazmi bila je 4,91 log10 kopija/ml, 19% pacijenata imalo je simptomatsku infekciju virusom HIV-1, a 18% je imalo AIDS. Pacijenti su bili stratificirani prema početnoj vrijednosti HIV-1 RNK i broju CD4 stanica. Četrdeset i tri posto pacijenata imalo je početno virusno opterećenje > 100.000 kopija/ml, a 39% imalo je broj CD4 stanica < 200 stanica/ml.

Analizom pacijenata s namjerom liječenja (podaci koji su nedostajali i promjena antiretrovirusne terapije (ART) smatrale su se neuspjehom) udio pacijenata s HIV-1 RNK manjom od 400 kopija/ml odnosno 50 kopija/ml u 48. tjednu liječenja bio je 80% odnosno 76% u skupini koja je primala 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) u usporedbi s 84% odnosno 80% u skupini koja je primala stavudin. U 144. tjednu, udio pacijenata s HIV-1 RNK manjom od

400 kopija/ml odnosno 50 kopija/ml bio je 71%, odnosno 68% u skupini liječenoj s 245 mg tenofovirdisoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) u usporedbi sa 64% odnosno 63% u skupini liječenoj stavudinom.

Prosječna promjena od početne vrijednosti za HIV-1 RNK i broj CD4 u 48. tjednu liječenja bila je slična u obje terapijske skupine (-3,09 i -3,09 log10 kopija/ml; +169 i 167 stanica/mm3 u skupini

245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata), odnosno u skupini stavudina). U 144. tjednu liječenja, prosječna je promjena od početne vrijednosti ostala slična u obje terapijske skupine (-3,07 i -3,03 log10 kopija/ml; +263 i +283 stanice/mm3 u skupini 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) odnosno u skupini stavudina). Bez obzira na početnu vrijednost HIV-1 RNK i broj CD4, odgovor na liječenje s 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) bio je konzistentan.

Mutacija K65R pojavila se u pacijenata u skupini koja je primala tenofovirdizoproksilfumarat u nešto višem postotku nego u skupini koja je primala aktivnu kontrolu (2,7% prema 0,7%). U svim je slučajevima otpornost na efavirenz ili lamivudin prethodila ili bila istovremena s razvojem K65R. U skupini koja je primala 245 mg tenofovirdizoproksila (u u obliku tenofovirdizoproksilfumarata)

8 pacijenata imalo je HIV koji je izražavao mutaciju K65R, koja se u njih 7 pojavila tijekom prvih

48 tjedana liječenja, a u posljednjeg pacijenta u 96. tjednu. Do 144. tjedna nije zapažen nikakav daljnji razvoj K65R. Jedan pacijent u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) razvio je K70E supstituciju u virusu. Ni genotipske ni fenotipske analize nisu pružile dokaz drugih putova razvoja rezistencije na tenofovir.

Podaci koji se odnose na HBV

Antivirusna aktivnost tenofovirdizoproksilfumarata protiv virusa hepatitisa B (HBV) dokazana je

in vitro i klinički u odraslih i adolescenata. Molimo pročitajte Sažetke opisa svojstava lijeka za Viread 245 mg filmom obložene tablete i Viread 33 mg/g granule.

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju GS-US-104-0321, 87 prethodno liječenih pacijenata zaraženih virusom HIV-1, u dobi od 12 do 18 godina starosti, primali su tenofovirdizoproksilfumarat (n = 45) ili placebo (n = 42) u kombinaciji s optimiziranim pozadinskim režimom (OBR) tijekom 48 tjedana. Zbog ograničenja ispitivanja nije se dokazala korist od tenofovirdizoproksilfumarata u usporedbi s placebom na temelju razina HIV-1 RNK u plazmi u 24. tjednu. Međutim, korist se očekuje u adolescentskoj populaciji na temelju ekstrapolacije rezultata za odrasle i usporedivih farmakokinetičkih podataka (vidjeti dio 5.2).

U pacijenata liječenih tenofovirdizoproksilfumaratom ili placebom, srednja vrijednost BMD Z- rezultata lumbalne kralježnice iznosila je -1,004 i -0,809, a srednja vrijednost BMD Z-rezultata cijelog tijela bila je -0,866 i -0,584 na početku ispitivanja. Srednje vrijednosti promjene u 48. tjednu (kraj dvostruko slijepe faze) bile su -0,215 i -0,165 u BMD Z-rezultatu lumbalne kralježnice te -0,254

i -0,179 u ukupnom BMD Z-rezultatu cijelog tijela za skupine koje su primale tenofovirdizoproksilfumarat, odnosno placebo. Srednja vrijednost brzine rasta BMD-a bila je manja u skupini koja je primala tenofovirdizoproksilfumarat u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. U 48. tjednu 6 adolescenata u skupini koja je primala tenofovirdizoproksilfumarat i jedan adolescent iz skupine koja je primala placebo imali su značajan gubitak BMD-a u lumbalnoj kralježnici (definiran kao gubitak > 4%). U 28 pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksilfumarat tijekom 96 tjedana, BMD Z-rezultati su se snizili za -0,341 za lumbalnu kralježnicu i -0,458 za cijelo tijelo.

U ispitivanju GS-US-104-0352, 97 prethodno liječenih pacijenata u dobi od 2 do < 12 godina sa stabilnom virološkom supresijom koji su prethodno bili liječeni režimima koji su sadržavali stavudin ili zidovudin bilo je randomizirano u skupine kojima se stavudin ili zidovudin zamijenio tenofovirdizoproksilfumaratom (n = 48) ili u skupine koje su nastavile primati prvobitni režim (n = 49) 48 tjedana. U 48. tjednu, 83% pacijenata u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilfumaratom i 92% pacijenata u skupini liječenoj stavudinom ili zidovudinom imalo je koncentracije HIV-1 RNK

< 400 kopija/ml. Na razliku u udjelu pacijenata u kojih se zadržalo < 400 kopija/ml u 48. tjednu uglavnom je utjecao veći broj prekida liječenja u skupini koja je primala tenofovirdizoproksilfumarat. Kada su isključeni podaci koji su nedostajali, 91% pacijenata u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilfumaratom i 94% pacijenata u skupini liječenoj stavudinom ili zidovudinom imalo je koncentracije HIV-1 RNK < 400 kopija/ml u 48. tjednu.

U pedijatrijskih pacijenata zabilježena su sniženja BMD-a. Srednja vrijednost BMD Z-rezultata lumbalne kralježnice u pacijenata koji su bili liječeni tenofovirdizoproksilfumaratom na početku je iznosila -1,034, a u liječenih stavudinom ili zidovudinom -0,498, dok je srednja vrijednost BMD Z-rezultata cijelog tijela u liječenih tenofovirdizoproksilfumaratom iznosila -0,471, a u liječenih stavudinom ili zidovudinom -0,386. Srednje vrijednosti promjene u 48. tjednu (na kraju randomizirane faze) iznosile su 0,032 odnosno 0,087 u BMD Z-rezultatu lumbalne kralježnice i -0,184

odnosno -0,027 u BMD Z-rezultatu cijelog tijela u skupinama liječenima tenofovirdizoproksilfumaratom odnosno stavudinom ili zidovudinom. Srednja vrijednost brzine povećanja koštane mase lumbalne kralježnice u 48. tjednu u skupini liječenoj

tenofovirdizoproksilfumaratom bila je slična onoj u skupini liječenoj stavudinom ili zidovudinom. Povećanje ukupne koštane mase bilo je manje u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilfumaratom nego u skupini liječenoj stavudinom ili zidovudinom. Jedan ispitanik liječen tenofovirdizoproksilfumaratom imao je značajno (> 4%) smanjenje BMD-a lumbalne kralježnice u 48. tjednu, dok to nije opaženo niti u jednog ispitanika liječenog stavudinom ili zidovudinom. BMD Z-rezultat opao je za -0,012 u lumbalnoj kralježnici te za -0,338 u cijelom tijelu u 64 ispitanika koji su bili liječeni tenofovirdizoproksilfumaratom tijekom 96 tjedana. BMD Z-rezultat nije bio prilagođen za tjelesnu visinu i težinu.

U ispitivanju GS-US-104-0352, 4 od 89 pedijatrijskih pacijenata izloženih tenofovirdizoproksilfumaratu prekinulo je ispitivanje zbog nuspojava sukladnih proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji (medijan izloženosti tenofovirdizoproksilfumaratu iznosio je 104 tjedna).

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja Vireada u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s HIV-om i kroničnim hepatitisom B (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Tenofovirdizoproksilfumarat jest ester topljiv u vodi, predlijek koji se in vivo brzo pretvara u tenofovir i formaldehid.

Tenofovir se unutar stanica pretvara u tenofovir monofosfat i u djelatni sastojak tenofovir difosfat.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene tenofovirdizoproksilfumarata u pacijenata zaraženih HIV-om, tenofovirdizoproksilfumarat brzo se apsorbira i pretvara u tenofovir. Davanje višestrukih doza tenofovirdizoproksilfumarata uz obrok u HIV-om zaraženih pacijenata rezultirala je srednjim (% koeficijenta varijacije) vrijednostima Cmax tenofovira od 326 (36,6%) ng/ml, AUC od

3324 (41,2%) ng·h/ml i Cmin od 64,4 (39,4%) ng/ml. Maksimalne se koncentracije tenofovira zapažaju u serumu unutar jednoga sata nakon doziranja natašte te unutar dva sata kada se uzima s hranom. Oralna bioraspoloživost tenofovira iz tenofovirdizoproksilfumarata u pacijenata natašte bila je približno 25%. Primjena tenofovirdizoproksilfumarata s obrokom bogatim mastima povećala je oralnu bioraspoloživost, kod čega se AUC vrijednost tenofovira povećala za približno 40%, a Cmax za približno 14%. Nakon prve doze tenofovirdizoproksilfumarata primijenjene nahranjenim pacijentima, medijan Cmax u serumu kretao se u rasponu od 213 do 375 ng/ml. Međutim, primjena tenofovirdizoproksilfumarata s laganim obrokom nije imala značajan učinak na farmakokinetiku tenofovira.

Distribucija

Nakon intravenske primjene procijenjeno je da je volumen raspodjele tenofovira u stanju dinamičke ravnoteže bio približno 800 ml/kg. Nakon peroralne primjene tenofovirdizoproksilfumarata tenofovir se raspodjeljuje u većinu tkiva, kod čega su najviše koncentracije u bubregu, jetri i sadržaju crijeva (neklinička ispitivanja). In vitro vezanje tenofovira za proteine plazme ili seruma bilo je manje od 0,7, odnosno 7,2%, u rasponu koncentracija tenofovira od 0,01 do 25 µg/ml.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja dokazala su da ni tenofovirdizoproksilfumarat ni tenofovir nisu supstrati za CYP450 enzime. Štoviše, u koncentracijama koje su znatno više (približno 300 puta) od onih koje su zapažene in vivo tenofovir nije inhibirao in vitro metabolizam lijekova koji se odvija posredstvom bilo kojeg od glavnih humanih izooblika CYP450 uključenih u biotransformaciju lijekova

(CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ili CYP1A1/2). U koncentraciji od 100 µmol/l tenofovirdizoproksilfumarat nije imao učinka ni na koji od izooblika CYP450, osim na CYP1A1/2, gdje je zapaženo malo (6%), ali statistički značajno smanjenje metabolizma supstrata CYP1A1/2. Na temelju tih podataka ne postoji vjerojatnost da će nastupiti klinički značajne interakcije koje uključuju tenofovirdizoproksilfumarat i lijekove koji se metaboliziraju pomoću CYP450.

Eliminacija

Tenofovir se prvenstveno izlučuje preko bubrega filtracijom i aktivnim tubularnim transportnim sustavom, pri čemu se oko 70-80% doze izlučuje u nepromijenjenom obliku u mokraći nakon intravenske primjene. Prividni klirens tenofovira je procijenjen da iznosi otprilike 230 ml/h/kg (otprilike 300 ml/min). Bubrežni klirens je procijenjen da iznosi otprilike 160 ml/h/kg (otprilike

210 ml/min), što prelazi brzinu glomerularne filtracije. To ukazuje na činjenicu da je aktivna tubularna sekrecija važan dio eliminacije tenofovira. Nakon peroralne primjene, poluvrijeme eliminacije tenofovira iznosi približno 12 do 18 sati.

Istraživanja su utvrdila da put aktivnog tubularnog izlučivanja tenofovira utiče u proksimalne tubularne stanice putem humanog transportnog aniona (hOAT) 1 i 3 i izvire u urin putem proteina 4 (MRP 4) višestruko rezistentnim na lijekove.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika tenofovira je nezavisna od doze tenofovirdizoproksilfumarata u rasponu doza od 75 do 600 mg i nije pod utjecajem ponovljenih doza bilo koje jačine.

Spol

Ograničeni farmakokinetički podaci u žena ne ukazuju na veće učinke vezane uz spol.

Etnička pripadnost

Farmakokinetika nije posebno ispitivana u skupinama različite etničke pripadnosti.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika tenofovira u stanju dinamičke ravnoteže procijenjena je u 8 adolescentnih pacijenata s infekcijom virusom HIV-1 (u dobi od 12 do < 18 godina) s tjelesnom težinom ≥ 35 kg i 23 djece s infekcijom virusom HIV-1 u dobi od 2 do < 12 godina (vidjeti tablicu 3 niže). Izloženost tenofoviru postignuta u ovih pedijatrijskih pacijenata koji su primali peroralno dnevnu dozu tenofovirdizoproksila od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) ili 6,5 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) po kilogramu tjelesne težine do maksimalne doze od 245 mg bila je slična izloženosti postignutoj u odraslih koji su primali dozu tenofovirdizoproksila od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) jedanput na dan.

Tablica 3: Srednje (± SD) vrijednosti farmakokinetičkih parametara tenofovira po dobnim skupinama pedijatrijskih pacijenata

Doza i oblik

245 mg filmom obložene tablete

6,5 mg/kg granule

 

12 do < 18 godina (n = 8)

2 do < 12 godina (n = 23)

Cmax (μg/ml)

0,38 ± 0,13

0,24 ± 0,13

AUCtau (μg h/ml)

3,39 ± 1,22

2,59 ± 1,06

Farmakokinetička ispitivanja nisu provedena u djece djece mlađe od 2 godine.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetički parametri tenofovira određeni su nakon primjene jednokratne doze tenofovirdizoproksila od 245 mg u 40 odraslih pacijenata koji nisu bili zaraženi virusom HIV-a s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega, definiranima prema početnoj vrijednosti klirensa kreatinina (CrCl) (normalna funkcija bubrega kada je CrCl > 80 ml/min; blago oštećenje kod

CrCl = 50-79 ml/min; umjereno oštećenje kod CrCl = 30-49 ml/min i teško oštećenje kod

CrCl = 10-29 ml/min). U usporedbi s pacijentima s normalnom funkcijom bubrega srednja se vrijednost (% koeficijenta varijacije) izloženosti tenofoviru povećala s 2.185 (12%) ng·h/ml u ispitanika s CrCl > 80 ml/min na 3.064 (30%) ng·h/ml u pacijenata s blagim oštećenjem funkcije bubrega, 6.009 (42%) ng·h/ml u pacijenata s umjerenim oštećenjem bubrega i 15.985 (45%) ng·h/ml u pacijenata s teškim oštećenjem bubrežne funkcije.

Farmakokinetika tenofovira nije ispitana u odraslih pacijenata s klirensom kreatinina < 10 ml/min koji nisu na hemodijalizi te u pacijenata s bolešću bubrega u završnoj fazi koji se liječe peritonealnom dijalizom ili drugim oblicima dijalize.

Farmakokinetika tenofovira u pedijatrijskih pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega nije ispitana. Budući da nema dostupnih podataka, nije moguće dati preporuku o doziranju (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Jednokratna doza tenofovirdizoproksila od 245 mg primjenjena je odraslim pacijentima bez infekcije HIV-om koji su imali različiti stupanj oštećenja funkcije jetre definiran prema klasifikaciji Child-Pugh-Turcotte (CPT). Farmakokinetika tenofovira nije se bitno izmijenila u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre, što navodi na zaključak da u tih ispitanika nije potrebno prilagođavati dozu.

U normalnih ispitanika srednje vrijednosti (%CV) Cmax i AUC0-∞ tenofovira bile su 223 (34,8%) ng/ml odnosno 2.050 (50,8%) ng·h/ml, u usporedbi s 289 (46,0%) ng/ml i 2.310 (43,5%) ng·h/ml u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, te 305 (24,8%) ng/ml i 2.740 (44,0%) ng·h/ml u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Unutarstanična farmakokinetika

U neproliferirajućih humanih mononuklearnih stanica periferne krvi (MSPK) utvrđeno je da je poluvijek tenofovirdifosfata oko 50 sati, a poluvijek u fitohemaglutinin stimuliranom MSPK-u oko 10 sati.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinička ispitivanja sigurnosne farmakologije ne ukazuju na poseban rizik za ljude. Nalazi ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza provedenih na štakorima, psima i majmunima pri razinama ekspozicije višim ili jednakim kliničkim razinama ekspozicije te s mogućim značajem za kliničku primjenu, uključuju toksičnost za bubrege i kosti i smanjenje koncentracije fosfata u serumu. Toksičnost za kosti dijagnosticirana je kao osteomalacija (kod majmuna) i snižena mineralna gustoća kostiju (BMD) (kod štakora i pasa). U mladih odraslih štakora i pasa toksičnost za kosti pokazala se pri izloženosti dozi ≥ 5 puta većoj od izloženosti kod pedijatrijskih ili odraslih pacijenata; toksičnost za kosti pojavila se u mladih zaraženih majmuna pri vrlo visokim izloženostima nakon supkutanog doziranja (≥ 40 puta veća izloženost nego u pacijenata). Nalazi dobiveni ispitivanjima na štakorima i majmunima pokazali su da postoji smanjenje intestinalne apsorpcije fosfata, koje je bilo povezano s djelatnom tvari, uz potencijalno sekundarno smanjenje mineralne gustoće kostiju.

Ispitivanja genotoksičnosti dala su pozitivne rezultate u in vitro testu mišjeg limfoma, nepouzdane rezultate u jednom soju upotrijebljenom u Amesovom testu i slabo pozitivne rezultate UDS testa (test neplanirane DNK sinteze) na primarnim hepatocitima štakora. Međutim, rezultati su bili negativni u mikronukleus testu in vivo na koštanoj srži miša.

Ispitivanja kancerogenosti peroralne primjene u štakora i miševa pokazala su tek nisku incidenciju duodenalnih tumora, pri izuzetno visokoj dozi kod miševa. Ti tumori vjerojatno nisu relevantni za ljude.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti u štakora i kunića nisu pokazala učinke na parenje, plodnost, trudnoću ili fetalne parametre. Ipak, tenofovirdizoproksilfumarat smanjio je indeks preživljenja i težinu mladunčadi u perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima toksičnosti pri dozama toksičnim za majku.

Djelatna tvar tenofovirdizoproksilfumarat i njegovi glavni transformacijski produkti nisu razgradivi u okolišu.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete karmelozanatrij, umrežena laktoza hidrat

magnezijev stearat (E572) celuloza, mikrokristalična (E460) škrob, prethodno geliran

Film ovojnica gliceroltriacetat (E1518) hipromeloza (E464) laktoza hidrat

titanijev dioksid (E171)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, koja sadrži 30 filmom obloženih tableta i silika gel kao sredstvo za sušenje.

Dostupne su sljedeće veličine pakiranja: kutije s koje sadrže 1 bocu s 30 filmom obloženih tableta i kutije koje sadrže 90 (3 boce od 30) filmom obloženih tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/01/200/006

EU/1/01/200/007

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 5. veljače 2002.

Datum posljednje obnove odobrenja: 14. prosinca 2011.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Viread 204 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 204 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna tableta sadrži 137 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Bijela filmom obložena tableta u obliku kapsule, dimenzija 15,4 mm × 7,3 mm, s utisnutom oznakom „GSI” na jednoj strani te „250” na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Viread 204 mg filmom obložene tablete indicirane su u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje pedijatrijskih pacijenata s infekcijom virusom HIV-1 u dobi od

6 do < 12 godina i tjelesne težine od 28 kg do manje od 35 kg koji imaju rezistenciju na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI) ili toksičnost koja onemogućuje primjenu lijekova prve linije liječenja.

Odabir Vireada za liječenje pacijenata zaraženih virusom HIV-1 koji su već liječeni antiretrovirusnim lijekovima mora se temeljiti na individualnom ispitivanju virusne rezistencije i/ili prethodnom liječenju pacijenta.

4.2 Doziranje i način primjene

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju infekcije HIV-om.

Doziranje

Preporučena doza za pedijatrijske pacijente s infekcijom virusom HIV-1 u dobi od 6 do < 12 godina i tjelesne težine od 28 kg do < 35 kg koji su u stanju progutati filmom obložene tablete je jedna tableta od 204 mg, jedanput na dan, primjenjena peroralno s hranom.

Molimo pročitajte Sažetke opisa svojstava lijeka za Viread 123 mg odnosno 163 mg filmom obložene tablete za liječenje pedijatrijskih pacijenata s infekcijom virusom HIV-1 u dobi od 6 do < 12 godina i tjelesne težine od 17 kg do < 22 kg odnosno 22 kg do < 28 kg.

Viread je također dostupan u obliku 33 mg/g granula za primjenu u pedijatrijskih pacijenata u dobi od 2 do < 12 godina s infekcijom virusom HIV-1, tjelesne težine < 17 kg ili koji nisu u stanju progutati filmom obložene tablete. Molimo pročitajte Sažetke opisa svojstava lijeka za Viread 33 mg/g granule.

Propuštena doza

Ako pacijent propusti uzeti dozu Vireada, a prošlo je manje od 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja doze, pacijent treba što prije uzeti Viread s hranom i potom ga nastaviti uzimati prema svom normalnom rasporedu. Ako pacijent propusti uzeti dozu Vireada a prošlo je više od 12 sati i već je blizu vrijeme za uzimanje sljedeće doze, pacijent ne treba uzeti propuštenu dozu nego jednostavno nastaviti uzimati lijek prema svom uobičajenom rasporedu.

U slučaju da pacijent povraća a prošlo je manje od 1 sata od uzimanja Vireada, treba uzeti drugu tabletu. Ako pacijent povraća nakon više od 1 sata od uzimanja Vireada, nije potrebno uzeti još jednu dozu.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se primjena tenofovirdizoproksilfumarata u pedijatrijskih pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

U pacijenata s oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Ako se prekine liječenje sa Viread 204 mg filmom obloženim tabletama u pacijenata s istovremenom infekcijom virusom HIV-a i hepatitisa B (HBV), te je pacijente potrebno pomno nadzirati zbog praćenja pojave znakova egzacerbacije hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost tenofovirdizoproksilfumarata u djece s infekcijom virusom HIV-1 mlađe od 2 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Sigurnost i djelotvornost tenofovirdizoproksilfumatara u djece s kroničnim hepatitisom B u dobi od 2 do < 12 godina ili tjelesne težine < 35 kg nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Viread 204 mg filmom obložene tablete potrebno je uzimati peroralno s hranom, jedanput na dan.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Istovremena primjena drugih lijekova

-Viread se ne smije davati zajedno s drugim lijekovima koji sadrže tenofovirdizoproksilfumarat ili tenofoviralafenamid.

-Viread se ne smije primjenjivati istovremeno s adefovirdipivoksilom.

-Istovremena primjena tenofovirdizoproksilfumarata i didanozina ne preporučuje se. Istovremena primjena tenofovirdizoproksilfumarata i didanozina rezultira 40-60%-tnim povećanjem sistemske izloženosti didanozinu, što može povećati rizik od nuspojava povezanih s didanozinom (vidjeti dio 4.5). Postoje izvješća o rijetkim slučajevima pankreatitisa i laktacidoze, koji su katkada imali smrtni ishod. Istovremena je primjena tenofovirdizoproksilfumarata i didanozina u dozi od 400 mg na dan bila povezana sa značajnim smanjenjem broja CD4 stanica, vjerojatno zbog unutarstanične interakcije koja je povećavala fosforilirani (tj. aktivni) didanozin.

Smanjena doza didanozina od 250 mg, primijenjena istovremeno s terapijom

tenofovirdizoproksilfumaratom, bila je povezana s izvješćima o visokoj stopi virološkog neuspjeha unutar nekoliko ispitanih kombinacija za liječenje infekcije HIV-om tipa 1.

Trojna terapija nukleozidima/nukleotidima

Postoje izvješća o visokoj stopi virološkog neuspjeha i pojavi rezistencije u početnom stadiju kada se tenofovirdizoproksilfumarat kombinirao s lamivudinom i abakavirom, kao i s lamivudinom i didanozinom u režimu liječenja jedanput na dan.

Učinci na bubrege i kosti u odrasloj populaciji

Učinci na bubrege

Tenofovir se primarno eliminira putem bubrega. Pri primjeni tenofovirdizoproksilfumarata u kliničkoj praksi, zabilježeno je zatajenje bubrega, oštećenje funkcije bubrega, povišen kreatinin, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fanconijev sindrom) (vidjeti dio 4.8).

Oštećenje funkcije bubrega

Sigurnost primjene tenofovira za bubrege ispitana je u vrlo ograničenom stupnju samo u odraslih pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 80 ml/min).

Učinci na kosti

U 144-tjednom kontroliranom kliničkom ispitivanju u pacijenata inficiranih HIV-om u kojemu je uspoređivan tenofovirdizoproksilfumarat sa stavudinom u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom u odraslih pacijenata koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, u obje su liječene skupine zapažena mala smanjenja mineralne gustoće (BMD) kosti kuka i kralježnice. Smanjenja BMD-a kralježnice i promjene koštanih biomarkera od početne vrijednosti, bile su u 144 tjedna značajno veće u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilfumaratom. Smanjenja BMD-a kuka bila su do 96. tjedna značajno veća u toj skupini. No tijekom 144 tjedna nije bilo povećanog rizika od prijeloma ili znakova klinički važnih abnormalnosti kosti.

U drugim ispitivanjima (prospektivnim i presječnim), najizraženija smanjenja BMD-a bila su opažena u pacijenata liječenih tenofovirdizoproksilfumaratom u sklopu režima koji je sadržavao pojačan inhibitor proteaze. U pacijenata s osteoporozom i visokim rizikom od prijeloma potrebno je razmotriti druge režime liječenja.

Abnormalnosti na kostima (koje rijetko pridonose prijelomima) mogu biti povezane s proksimalnom bubrežnom tubulopatijom (vidjeti dio 4.8).

Učinci na bubrege i kosti u pedijatrijske populacije

Nije sigurno kakvi su dugotrajni učinci koštane i bubrežne toksičnosti. Štoviše, ne može se u potpunosti potvrditi da je bubrežna toksičnost reverzibilna. Stoga se preporučuje multidisciplinarni pristup kako bi se u svakom pojedinom slučaju primjereno odredio omjer koristi i rizika liječenja, odlučilo o odgovarajućem praćenju tijekom liječenja (uključujući odluku o prekidu liječenja) i razmotrila potreba za nadomještanjem.

Učinci na bubrege

U kliničkom ispitivanju GS-US-104-0352 u pedijatrijskih su pacijenata zaraženih virusom HIV-1 u dobi od 2 do < 12 godina zabilježene bubrežne nuspojave sukladne proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Praćenje funkcije bubrega

Preporučuje se procijeniti funkciju bubrega (klirens kreatinina i fosfat u serumu) u svih pacijenata prije početka terapije tenofovirdizoproksilfumaratom i pratiti nakon dva do četiri tjedna liječenja, nakon tri mjeseca liječenja i svakih tri do šest mjeseci nakon toga u pacijenata bez bubrežnih čimbenika rizika. U pacijenata s rizikom od oštećenja funkcije bubrega, potrebno je češće pratiti funkciju bubrega.

Liječenje kod oštećene funkcije bubrega

Ako se u nekog pedijatrijskog pacijenta koji prima tenofovirdizoproksilfumarat potvrdi da je fosfat u serumu < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), potrebno je ponovno procijeniti funkciju bubrega unutar jednog tjedna, uključujući mjerenje koncentracija glukoze u krvi, kalija u krvi i glukoze u mokraći (vidjeti dio 4.8, proksimalna tubulopatija). Ako se sumnja na ili se otkriju abnormalnosti, onda je potrebno dobiti stručno mišljenje nefrologa i razmotriti prekid liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom. Prekid liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom također treba razmotriti u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega ako se nije utvrdio niti jedan drugi uzrok.

Istovremena primjena i rizik od bubrežne toksičnosti

Treba izbjegavati primjenu tenofovirdizoproksilfumarata istovremeno s primjenom ili neposredno nakon primjene nefrotoksičnog lijeka (npr. aminoglikozidi, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2). Ako se istovremena primjena tenofovirdizoproksilfumarata i nefrotoksičnih lijekova ne može izbjeći, potrebno je svakog tjedna provjeravati funkciju bubrega.

Zabilježeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega u pacijenata s čimbenicima rizika za poremećenu funkciju bubrega koji su liječeni tenofovirdizoproksilfumaratom nakon uvođenja visokih doza ili više nesteroidnih antiinflamatornih lijekova (NSAIL). Ako se tenofovirdizoproksilfumarat primjenjuje istovremeno s NSAIL-om, potrebno je provjeravati funkciju bubrega na odgovarajući način.

Veći rizik od oštećenja funkcije bubrega zabilježen je u pacijenata koji primaju tenofovirdizoproksilfumarat u kombinaciji s inhibitorom proteaze pojačanim ritonavirom ili kobicistatom. Potrebno je pažljivo pratiti funkciju bubrega u tih pacijenata (vidjeti dio 4.5). U pacijenata s bubrežnim čimbenicima rizika treba pažljivo procijeniti istovremenu primjenu tenofovirdizoproksilfumarata s pojačanim inhibitorom proteaze.

Tenofovirdizoproksilfumarat nije bio klinički ocijenjen u pacijenata koji primaju lijekove s istim bubrežnim putem sekrecije, uključujući transportne proteine poput humanih prijenosnika organskih aniona (hOAT) 1 i 3 ili MRP 4 (npr. cidofovir, poznati nefrotoksični lijek). Ti bubrežni transportni proteini mogu biti odgovorni za tubularnu sekreciju i djelomično za bubrežnu eliminaciju tenofovira i cidofovira. Posljedično, mogla bi se promijeniti farmakokinetika lijekova s istim bubrežnim putem sekrecije, uključujući transportne proteine hOAT 1 i 3 ili MRP 4, ako se istovremeno primjenjuju. Osim kada je to jasno potrebno, ne preporučuje se istovremena primjena lijekova s istim bubrežnim putem sekrecije, ali ako se takva primjena ne može izbjeći, funkcija bubrega mora se pratiti jedanput na tjedan (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Primjena tenofovirdizoproksilfumarata ne preporučuje se u pedijatrijskih pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2). Tenofovirdizoproksilfumarat ne smije se početi primjenjivati u pedijatrijskih pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega i treba ga prekinuti primjenjivati u pedijatrijskih pacijenata koji razviju oštećenje funkcije bubrega tijekom terapije tenofovirdizoproksilfumaratom.

Učinci na kosti

Viread može uzrokovati smanjenje BMD-a. Učinci promjena BMD-a povezani s tenofovirdizoproksilfumaratom na dugoročno zdravlje kostiju i rizik od budućih prijeloma za sada nisu poznati (vidjeti dio 5.1).

Ako se u pedijatrijskih pacijenata otkrije ili posumnja da imaju abnormalnosti kostiju, potrebno je dobiti stručno mišljenje endokrinologa i/ili nefrologa.

Pacijenti s istovremenom infekcijom virusima HIV-a i hepatitisa B ili C

Pacijenti s kroničnim hepatitisom B ili C liječeni antiretrovirusnim lijekovima imaju povećan rizik od teških i potencijalno smrtonosnih jetrenih nuspojava.

Liječnici se trebaju pridržavati važećih smjernica za liječenje HIV-a kako bi na optimalan način liječili infekciju virusom HIV-a u pacijenata istovremeno zaraženih virusom hepatitisa B (HBV).

U slučaju istovremene antivirusne terapije kod hepatitisa B ili C, molimo pročitajte također odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka za te lijekove.

Prekid terapije Vireadom u pacijenata s istovremenom infekcijom HIV-om i HBV-om može biti povezan s teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa. Pacijente s istovremenom infekcijom HIV-om i HBV-om koji prekinu liječenje Vireadom valja pažljivo pratiti kliničkim i laboratorijskim kontrolama najmanje 6 mjeseci nakon prestanka liječenja. U pacijenata s uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom jetre ne preporučuje se prekid liječenja, jer egzacerbacija hepatitisa nakon liječenja može dovesti do dekompenzacije jetre.

Primjena s određenim antivirusnim lijekovima za virus hepatitisa C

Primijećeno je da istovremena primjena tenofovirdizoproksilfumarata s ledipasvirom/sofosbuvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom povećava koncentraciju tenofovira u plazmi, posebno prilikom istovremene primjene s režimom liječenja HIV-a koji sadrži tenofovirdizoproksilfumarat i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat). Sigurnost tenofovirdizoproksilfumarata primijenjenog uz ledipasvir/sofosbuvir ili sofosbuvir/velpatasvir i farmakokinetički pojačivač nije ustanovljena. Potrebno je razmotriti moguće rizike i koristi povezane s istovremenom primjenom ledipasvira/sofosbuvira ili sofosbuvira/velpatasvira s tenofovirdizoproksilfumaratom danim zajedno s pojačanim inhibitorom HIV proteaze (npr. atazanavirom ili darunavirom), osobito u pacijenata pod povećanim rizikom od poremećaja funkcije bubrega. Kod pacijenata koji primaju ledipasvir/sofosbuvir ili sofosbuvir/velpatasvir istovremeno s tenofovirdizoproksilfumaratom i pojačanim inhibitorom HIV proteaze potrebno je pratiti nuspojave vezane uz tenofovirdizoproksilfumarat.

Bolest jetre

Jetreni enzimi ne metaboliziraju tenofovir i tenofovirdizoproksilfumarat. Provedeno je farmakokinetičko ispitivanje u odraslih pacijenata bez infekcije HIV-om koji su imali različiti stupanj oštećenja funkcije jetre. Nisu opažene nikakve značajne farmakokinetičke promjene u ovih pacijenata

(vidjeti dio 5.2).

Pacijenti s otprije postojećim poremećajem funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećani broj abnormalnosti funkcije jetre tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije (combination antiretroviral therapy, CART), pa ih treba nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Ako u tih pacijenata nastupe znakovi pogoršanja bolesti jetre, mora se razmisliti o privremenom ili trajnom prekidu liječenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu u različitom stupnju utjecati na funkciju mitohondrija, a taj je utjecaj najizraženiji uz stavudin, didanozin i zidovudin. Postoje izvješća o poremećaju funkcije mitohondrija kod HIV-negativne dojenčadi koja je bila in utero i/ili postnatalno izložena analozima nukleozida; ova izvješća su se pretežno odnosila na liječenje režimima koji su sadržavali zidovudin. Glavne zabilježene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su događaji često bili prolazni. Rijetko su zabilježeni neurološki poremećaji s kasnim nastupom (hipertonija, konvulzija, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Te nalaze treba uzeti u obzir u svakog djeteta koje je in utero bilo izloženo analozima nukleozida i nukleotida, a koje je imalo tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na trenutno

važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Sindrom imunološke reaktivacije

U pacijenata inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja CART-a može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, koja može uzrokovati teška klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije tipično zapažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci po uvođenju CART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije te upala pluća uzrokovana s Pneumocystis jirovecii. Svaki upalni simptom treba procijeniti i, kada je to potrebno, uvesti liječenje.

Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti) također su zabilježeni u okruženju imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorska (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), zabilježeni su slučajevi osteonekroze osobito u pacijenata s uznapredovalom HIV-bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Pacijente treba uputiti da se obrate liječniku ako osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće pri kretanju.

Viread 204 mg filmom obložene tablete sadrži laktozu hidrat. Zbog toga pacijenti s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, pomanjkanja Lapp laktaze ili s malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Na temelju rezultata in vitro pokusa i s obzirom na poznati put izlučivanja tenofovira, potencijal za interakcije posredstvom CYP450, koje uključuju tenofovirdizoproksilfumarat s drugim lijekovima, je nizak.

Ne preporučuje se istovremena primjena

Viread se ne smije primjenjivati istovremeno s drugim lijekovima koji sadrže tenofovirdizoproksilfumarat ili tenofoviralafenamid.

Viread se ne smije istovremeno primjenjivati s adefovirdipivoksilom.

Didanozin

Ne preporučuje se istovremena primjena tenofovirdizoproksilfumarata i didanozina (vidjeti dio 4.4 i Tablicu 1).

Lijekovi koji se eliminiraju bubrezima

Kako se i tenofovir primarno eliminira putem bubrega, istovremena primjena tenofovirdizoproksilfumarata i lijekova koji smanjuju funkciju bubrega ili se natječu za aktivnu tubularnu sekreciju preko transportnih proteina hOAT 1, hOAT 3 ili MRP 4 (npr. cidofovir) može povećati serumske koncentracije tenofovira i/ili istovremeno primijenjenih lijekova.

Treba izbjegavati primjenu tenofovirdizoproksilfumarata istovremeno s primjenom ili neposredno nakon primjene nefrotoksičnih lijekova. Neki primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na, aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (vidjeti dio 4.4).

S obzirom na to da takrolimus može utjecati na funkciju bubrega, preporučuje se pomno praćenje pacijenata u slučaju istovremenog liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom.

Druge interakcije

Interakcije između tenofovirdizoproksilfumarata i drugih lijekova navedene su u sljedećoj Tablici 1 (povećanje je označeno kao „↑”, smanjenje kao „↓”, bez promjene kao „↔”, dvaput na dan kao „b.i.d.” i jedanput na dan kao „q.d.”).

Tablica 1: Interakcije između tenofovirdizoproksilfumarata i drugih lijekova

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila (u

 

 

obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

ANTIINFEKTIVI

 

 

Antiretrovirusni lijekovi

 

 

Inhibitori proteaze

 

 

Atazanavir/ritonavir

Atazanavir:

Ne preporučuje se

(300 q.d./100 q.d./300 q.d.)

AUC: ↓ 25%

prilagođavanje doze. Povećana

 

Cmax: ↓ 28%

izloženost tenofoviru mogla bi

 

Cmin: ↓ 26%

pojačati nuspojave povezane s

 

Tenofovir:

tenofovirom, uključujući

 

AUC: ↑ 37%

poremećaje bubrega. Mora se

 

Cmax: ↑ 34%

pažljivo pratiti funkciju bubrega

 

Cmin: ↑ 29%

(vidjeti dio 4.4).

Lopinavir/ritonavir

Lopinavir/ritonavir:

Ne preporučuje se

(400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)

Bez značajnog učinka na

prilagođavanje doze. Povećana

 

farmakokinetičke parametre

izloženost tenofoviru mogla bi

 

lopinavira/ritonavira.

pojačati nuspojave povezane s

 

Tenofovir:

tenofovirom, uključujući

 

AUC: ↑ 32%

poremećaje bubrega. Mora se

 

Cmax: ↔

pažljivo pratiti funkciju bubrega

 

Cmin: ↑ 51%

(vidjeti dio 4.4).

Darunavir/ritonavir

Darunavir:

Ne preporučuje se

(300/100 b.i.d./300 q.d.)

Bez značajnog učinka na

prilagođavanje doze. Povećana

 

farmakokinetičke parametre

izloženost tenofoviru mogla bi

 

darunavira/ritonavira.

pojačati nuspojave povezane s

 

Tenofovir:

tenofovirom, uključujući

 

AUC: ↑ 22%

poremećaje bubrega. Treba

 

Cmin: ↑ 37%

pažljivo pratiti funkciju bubrega

 

 

(vidjeti dio 4.4).

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila (u

 

 

obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

NRTI-i

 

 

Didanozin

Istovremena primjena

Ne preporučuje se istovremena

 

tenofovirdizoproksilfumarata i

primjena

 

didanozina povećava sistemsku

tenofovirdizoproksilfumarata i

 

izloženost didanozinu za

didanozina (vidjeti dio 4.4).

 

40-60%, što može povećati

 

 

rizik od nuspojava povezanih s

 

 

didanozinom. Zabilježeni su

 

 

rijetki slučajevi pankreatitisa i

 

 

laktacidoze, katkada sa

 

 

smrtnim ishodom. Istovremena

 

 

primjena

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata i

 

 

didanozina u dozi od 400 mg

 

 

na dan bila je povezana sa

 

 

značajnim smanjenjem broja

 

 

CD4 stanica, vjerojatno zbog

 

 

unutarstanične interakcije koja

 

 

povećava količinu

 

 

fosforiliranog (tj. aktivnog)

 

 

didanozina. Smanjena doza

 

 

didanozina od 250 mg, koja je

 

 

primijenjena zajedno s

 

 

terapijom

 

 

tenofovirdizoproksilfumaratom,

 

 

povezuje se s prijavama visokih

 

 

stopa virološkog neuspjeha

 

 

unutar nekoliko ispitivanih

 

 

kombinacija za liječenje

 

 

HIV-1 infekcije.

 

Adefovirdipivoksil

AUC: ↔

Tenofovirdizoproksilfumarat ne

 

Cmax: ↔

smije se primjenjivati

 

 

istovremeno s

 

 

adefovirdipivoksilom (vidjeti

 

 

dio 4.4).

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila (u

 

 

obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Antivirusni lijekovi za virus hepatitisa C

 

 

Ledipasvir/sofosbuvir

Ledipasvir:

Povećane koncentracije

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↑ 96%

tenofovira u plazmi uslijed

atazanavir/ritonavir

Cmax: ↑ 68%

istovremene primjene

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Cmin: ↑ 118%

tenofovirdizoproksilfumarata,

emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat

 

ledipasvira/sofosbuvira i

(200 mg/300 mg q.d.)1

Sofosbuvir:

atazanavira/ritonavira mogu

 

AUC: ↔

pojačati nuspojave vezane uz

 

Cmax: ↔

tenofovirdizoproksilfumarat,

 

 

uključujući poremećaje

 

GS-3310072:

bubrega. Sigurnost

 

AUC: ↔

tenofovirdizoproksilfumarata

 

Cmax: ↔

prilikom primjene uz

 

Cmin: ↑ 42%

ledipasvir/sofosbuvir i

 

 

farmakokinetički pojačivač

 

Atazanavir:

(npr. ritonavir ili kobicistat) nije

 

AUC: ↔

ustanovljena.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 63%

Tu je kombinaciju potrebno

 

 

koristiti uz oprez i čest nadzor

 

Ritonavir:

bubrežnih funkcija, ako

 

AUC: ↔

alternativna terapija nije

 

Cmax: ↔

dostupna (vidjeti dio 4.4).

 

Cmin: ↑ 45%

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 47%

 

 

Cmin: ↑ 47%

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila (u

 

 

obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Ledipasvir/sofosbuvir

Ledipasvir:

Povećane koncentracije

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↔

tenofovira u plazmi uslijed

darunavir/ritonavir

Cmax: ↔

istovremene primjene

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

Cmin: ↔

tenofovirdizoproksilfumarata,

emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat

 

ledipasvira/sofosbuvira i

(200 mg/300 mg q.d.)1

Sofosbuvir:

darunavira/ritonavira mogu

 

AUC: ↓ 27%

pojačati nuspojave vezane uz

 

Cmax: ↓ 37%

tenofovirdizoproksilfumarat,

 

 

uključujući poremećaje

 

GS-3310072:

bubrega. Sigurnost

 

AUC: ↔

tenofovirdizoproksilfumarata

 

Cmax: ↔

prilikom primjene uz

 

Cmin: ↔

ledipasvir/sofosbuvir i

 

 

farmakokinetički pojačivač

 

Darunavir:

(npr. ritonavir ili kobicistat) nije

 

AUC: ↔

ustanovljena.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

Tu je kombinaciju potrebno

 

 

koristiti uz oprez i čest nadzor

 

Ritonavir:

bubrežnih funkcija, ako

 

AUC: ↔

alternativna terapija nije

 

Cmax: ↔

dostupna (vidjeti dio 4.4).

 

Cmin: ↑ 48%

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 50%

 

 

Cmax: ↑ 64%

 

 

Cmin: ↑ 59%

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila (u

 

 

obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Ledipasvir/sofosbuvir

Ledipasvir:

Nema preporučene prilagodbe

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↓ 34%

doziranja. Povećano izlaganje

efavirenz/emtricitabin/tenofovir-

Cmax: ↓ 34%

tenofoviru može pojačati

dizoproksilfumarat

Cmin: ↓ 34%

nuspojave povezane s

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

 

tenofovirdizoproksilfumaratom,

 

Sofosbuvir:

uključujući poremećaje bubrega.

 

AUC: ↔

Nužno je pomno nadzirati

 

Cmax: ↔

funkciju bubrega (vidjeti

 

 

dio 4.4).

 

GS-3310072:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 98%

 

 

Cmax: ↑ 79%

 

 

Cmin: ↑ 163%

 

Ledipasvir/sofosbuvir

Ledipasvir:

Nema preporučene prilagodbe

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↔

doziranja. Povećano izlaganje

emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-

Cmax: ↔

tenofoviru može pojačati

dizoproksilfumarat

Cmin: ↔

nuspojave povezane s

(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

 

tenofovirdizoproksilfumaratom,

 

Sofosbuvir:

uključujući poremećaje bubrega.

 

AUC: ↔

Nužno je pomno nadzirati

 

Cmax: ↔

funkciju bubrega (vidjeti

 

 

dio 4.4).

 

GS-3310072:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 91%

 

 

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila (u

 

 

obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Ledipasvir/sofosbuvir

Sofosbuvir:

Nema preporučene prilagodbe

(90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravir (50 mg q.d.) +

AUC: ↔

doziranja. Povećano izlaganje

emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat

Cmax: ↔

tenofoviru moglo bi pojačati

(200 mg/300 mg q.d.)

 

nuspojave povezane s

 

GS-3310072

tenofovirdizoproksilfumaratom,

 

AUC: ↔

uključujući poremećaje

 

Cmax: ↔

bubrega. Nužno je pomno

 

Cmin: ↔

nadzirati funkciju bubrega

 

 

(vidjeti dio 4.4).

 

Ledipasvir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Dolutegravir

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 65%

 

 

Cmax: ↑ 61%

 

 

Cmin: ↑ 115%

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila (u

 

 

obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir:

Povećane koncentracije

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

tenofovira u plazmi uslijed

atazanavir/ritonavir

Cmax: ↔

istovremene primjene

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

 

tenofovirdizoproksilfumarata,

emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat

GS-3310072:

sofosbuvira/velpatasvira i

(200 mg/300 mg q.d.)

AUC: ↔

atazanavira/ritonavira mogu

 

Cmax: ↔

pojačati nuspojave vezane uz

 

Cmin: ↑ 42%

tenofovirdizoproksilfumarat,

 

 

uključujući poremećaje

 

Velpatasvir:

bubrega. Sigurnost

 

AUC: ↑ 142%

tenofovirdizoproksilfumarata

 

Cmax: ↑ 55%

prilikom istovremene primjene

 

Cmin: ↑ 301%

sa sofosbuvirom/velpatasvirom

 

 

i farmakokinetičkim

 

Atazanavir:

pojačivačem (npr. ritonavirom

 

AUC: ↔

ili kobicistatom) nije

 

Cmax: ↔

ustanovljena.

 

Cmin: ↑ 39%

 

 

 

Tu je kombinaciju potrebno

 

Ritonavir:

koristiti uz oprez i često

 

AUC: ↔

praćenje bubrežnih funkcija

 

Cmax: ↔

(vidjeti dio 4.4).

 

Cmin: ↑ 29%

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 55%

 

 

Cmin: ↑ 39%

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila (u

 

 

 

 

obliku

 

 

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir:

 

Povećane koncentracije

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: 28%

tenofovira u plazmi uslijed

darunavir/ritonavir

Cmax: 38%

istovremene primjene

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

 

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata,

emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat

GS-331007

:

sofosbuvira/velpatasvira i

(200 mg/300 mg q.d.)

 

darunavira/ritonavira mogu

AUC: ↔

 

 

 

 

 

pojačati nuspojave vezane uz

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

 

tenofovirdizoproksilfumarat,

 

Cmin: ↔

 

 

 

 

 

uključujući poremećaje

 

 

 

 

 

Velpatasvir:

 

bubrega. Sigurnost

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata

 

AUC: ↔

 

 

 

 

 

prilikom istovremene primjene

 

Cmax: 24%

 

sa sofosbuvirom/velpatasvirom

 

Cmin: ↔

 

 

 

 

 

i farmakokinetičkim

 

 

 

 

 

Darunavir:

 

 

pojačivačem (npr. ritonavirom

 

 

 

ili kobicistatom) nije

 

AUC: ↔

 

 

 

 

 

ustanovljena.

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tu je kombinaciju potrebno

 

 

 

 

 

Ritonavir:

 

 

koristiti uz oprez i često

 

 

 

praćenje bubrežnih funkcija

 

AUC: ↔

 

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4).

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

 

Tenofovir:

 

 

 

 

AUC: 39%

 

 

Cmax: ↑ 55%

 

 

 

Cmin: ↑ 52%

 

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila (u

 

 

 

 

obliku

 

 

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir:

 

Povećane koncentracije

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: 29%

tenofovira u plazmi uslijed

lopinavir/ritonavir

Cmax: 41%

istovremene primjene

(800 mg/200 mg q.d.) +

 

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata,

emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat

GS-331007

:

sofosbuvira/velpatasvira i

(200 mg/300 mg q.d.)

 

lopinavira/ritonavira mogu

AUC: ↔

 

 

 

 

 

pojačati nuspojave vezane uz

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

 

tenofovirdizoproksilfumarat,

 

Cmin: ↔

 

 

 

 

 

uključujući poremećaje

 

 

 

 

 

Velpatasvir:

 

bubrega. Sigurnost

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata

 

AUC: ↔

 

 

 

 

 

prilikom istovremene primjene

 

Cmax: 30%

 

sa sofosbuvirom/velpatasvirom

 

Cmin: 63%

 

i farmakokinetičkim

 

 

 

 

 

Lopinavir:

 

 

pojačivačem (npr. ritonavirom

 

 

 

ili kobicistatom) nije

 

AUC: ↔

 

 

 

 

 

ustanovljena.

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tu je kombinaciju potrebno

 

 

 

 

 

Ritonavir:

 

 

koristiti uz oprez i često

 

 

 

praćenje bubrežnih funkcija

 

AUC: ↔

 

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4).

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

 

Tenofovir:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

 

Cmax: ↑ 42%

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila (u

 

 

obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir:

Nema preporučene prilagodbe

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

doziranja. Povećano izlaganje

raltegravir

Cmax: ↔

tenofoviru moglo bi pojačati

(400 mg b.i.d) +

 

nuspojave povezane s

emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat

GS-3310072:

tenofovirdizoproksilfumaratom,

(200 mg/300 mg q.d.)

AUC: ↔

uključujući poremećaje

 

Cmax: ↔

bubrega. Nužno je pomno

 

Cmin: ↔

nadzirati funkciju bubrega

 

 

(vidjeti dio 4.4).

 

Velpatasvir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Raltegravir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: 21%

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↑ 46%

 

 

Cmin: ↑ 70%

 

Sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir:

Očekuje se da će istovremena

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

primjena

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat

Cmax: 38%

sofosbuvira/velpatasvira i

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

 

efavirenza smanjiti koncentracije

 

GS-3310072:

velpatasvira u plazmi. Ne

 

AUC: ↔

preporuča se istovremena

 

Cmax: ↔

primjena

 

Cmin: ↔

sofosbuvira/velpatasvira s

 

 

režimima koje sadrže efavirenz.

 

Velpatasvir:

 

 

AUC: 53%

 

 

Cmax: 47%

 

 

Cmin: 57%

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 81%

 

 

Cmax: ↑ 77%

 

 

Cmin: ↑ 121

 

 

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila (u

 

 

obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir:

Nema preporučene prilagodbe

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

doziranja. Povećano izlaganje

emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdizoproksilfumarat

Cmax: ↔

tenofoviru moglo bi pojačati

(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

 

nuspojave povezane s

 

GS-3310072:

tenofovirdizoproksilfumaratom,

 

AUC: ↔

uključujući poremećaje

 

Cmax: ↔

bubrega. Nužno je pomno

 

Cmin: ↔

nadzirati funkcij bubrega

 

 

(vidjeti dio 4.4).

 

Velpatasvir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↑ 44%

 

 

Cmin: ↑ 84%

 

Sofosbuvir

Sofosbuvir:

Nije nužna prilagodba doziranja.

(400 mg q.d.) +

AUC: ↔

 

efavirenz/emtricitabin/tenofovir-

Cmax: ↓ 19%

 

dizoproksilfumarat

 

 

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

GS-3310072:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↓ 23%

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25%

Cmin: ↔

1Podaci generirani prilikom istovremene primjene s ledipasvirom/sofosbuvirom. Primjena s vremenskim odmakom (s 12 sati razmaka) dala je slične rezultate.

2Glavni metabolit sofosbuvira u cirkulaciji.

Ispitivanja provedena s drugim lijekovima

Nema klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija kada se tenofovirdizoproksilfumarat primjenjuje istovremeno s emtricitabinom, lamivudinom, indinavirom, efavirenzom, nelfinavirom,

sakvinavirom (pojačanim ritonavirom), metadonom, ribavirinom, rifampicinom, takrolimusom ili hormonskim kontraceptivom norgestimatom/etinil estradiolom.

Tenofovirdizoproksilfumarat mora se uzimati s hranom, jer hrana povećava bioraspoloživost tenofovira (vidjeti dio 5.2).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ograničeni podaci u trudnica (između 300 i 1000 ishoda trudnoća) ne ukazuju na malformacije ili fetalnu/neonatalnu toksičnost povezanu s tenofovirdizoproksilfumaratom. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Stoga se za vrijeme trudnoće može razmotriti primjena tenofovirdizoproksilfumarata ako je potrebno.

Dojenje

Pokazalo se da se tenofovir izlučuje u majčino mlijeko. Nema dovoljno podataka o učinku tenofovira u novorođenčadi/dojenčadi, stoga Viread se ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja.

Kao opće pravilo, preporučuje se da žene inficirane HIV-om ne doje svoju dojenčad, kako bi se izbjegao prijenos virusa HIV-a na dojenče.

Plodnost

Klinički podaci o učinku tenofovirdizoproksilfumarata na plodnost su ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetan učinak tenofovirdizoproksilfumarata na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. No pacijente je potrebno obavijestiti da je zabilježena omaglica tijekom liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom.

4.8 Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti primjene

U pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksilfumarat zabilježeni su rijetki slučajevi oštećenja bubrega, zatajenja bubrega i manje česti slučajevi proksimalne bubrežne tubulopatije (uključujući Fanconijev sindrom), što je ponekad dovelo do abnormalnosti kostiju (rijetko pridonoseći nastanku prijeloma). Preporučuje se praćenje funkcije bubrega u pacijenata koji primaju Viread (vidjeti dio 4.4).

Može se očekivati da će približno jedna trećina pacijenata razviti nuspojave nakon liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Te su reakcije obično blagi do umjereni gastrointestinalni događaji. Približno 1% odraslih pacijenata koji su liječeni tenofovirdizoproksilfumaratom prekinulo je liječenje zbog gastrointestinalnih događaja.

Ne preporučuje se istovremena primjena Vireada i didanozina, jer to može rezultirati povećanim rizikom od nuspojava (vidjeti dio 4.5). Rijetko su zabilježeni pankreatitis i laktacidoza, u pojedinim slučajevima sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Prekid primjene Vireada u pacijenata s istovremenom infekcijom virusima HIV-a i HBV-a može biti povezan s teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Procjena nuspojava tenofovirdizoproksilfumarata temelji se na sigurnosnim podacima prikupljenima u kliničkim ispitivanjima i razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Sve su nuspojave prikazane u tablici 2.

Procjena nuspojava u kliničkim ispitivanjima HIV-1 temelji se na iskustvu iz dva ispitivanja na 653 prethodno liječena odrasla pacijenata, koji su 24 tjedna dobivali tenofovirdizoproksilfumarat (n = 443) ili placebo (n = 210) u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima te također iz dvostruko slijepog komparativnog kontroliranog ispitivanja u kojem je 600 prethodno neliječenih odraslih pacijenata 144 tjedna dobivalo tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) (n = 299) ili stavudin (n = 301) u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom.

Nuspojave za koje se smatra da su (barem moguće) povezane s liječenjem, navedene su niže u Tablici 2 po organskim sustavima i učestalosti. Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10),

često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) ili rijetko (≥ 1/10.000 i < 1/1000).

Tablica 2: Tablični prikaz nuspojava povezanih s tenofovirdizoproksilfumaratom na temelju kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja u promet

Učestalost

Tenofovirdizoproksilfumarat

Poremećaji metabolizma i prehrane:

Vrlo često:

hipofosfatemija1

Manje često:

hipokalemija1

Rijetko:

laktacidoza

Poremećaji živčanog sustava:

Vrlo često:

omaglica

Poremećaji probavnog sustava:

Vrlo često:

proljev, povraćanje, mučnina

Često:

flatulencija

Manje često:

pankreatitis

Poremećaji jetre i žuči:

Često:

povišene transaminaze

Rijetko:

jetrena steatoza, hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Vrlo često:

osip

Rijetko:

angioedem

Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva:

Manje često:

rabdomioliza1, mišićna slabost1

Rijetko:

osteomalacija (koja se očituje bolovima u kostima i rijetko pridonosi

prijelomima)1, 2, miopatija1

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava:

Manje često:

povišen kreatinin, proksimalna bubrežna tubulopatija (uključujući Fanconijev

sindrom)

 

Rijetko:

akutno zatajenje bubrega, zatajenje bubrega, akutna tubularna nekroza, nefritis,

(uključujući akutni intersticijski nefritis)2, nefrogeni diabetes insipidus

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Vrlo često:

astenija

1Ova nuspojava može nastati kao posljedica proksimalne bubrežne tubulopatije. Ne smatra se da je uzročno povezana s tenofovirdizoproksilfumaratom ako tubulopatija nije prisutna.

2Ova nuspojava prepoznata je tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet, ali nije opažena u randomiziranim kliničkim kontroliranim ispitivanjima tenofovirdizoproksilfumarata ili programu proširenog pristupa terapiji. Kategorija učestalosti procijenjena je pomoću statističkog proračuna na temelju ukupnog broja pacijenata izloženih tenofovirdizoproksilfumaratu u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima i programu proširenog pristupa liječenju (n = 7319).

Opis odabranih nuspojava

Oštećenje funkcije bubrega

Pošto Viread može prouzročiti oštećenje bubrega, preporučuje se praćenje funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8 Sažetak profila sigurnosti primjene). Proksimalna bubrežna tubulopatija općenito se povukla ili poboljšala nakon prekida terapije tenofovirdizoproksilfumaratom. Međutim, u nekih se pacijenata smanjenje klirensa kreatinina nije potpuno riješilo usprkos prekidu terapije

tenofovirdizoproksilfumarata. Pacijenti s rizikom od oštećenja funkcije bubrega (kao što su pacijenti s početnim bubrežnim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili pacijenti koji istovremeno primaju nefrotoksične lijekove) pod povećanim su rizikom od nepotpunog oporavka funkcije bubrega usprkos prekidu terapije tenofovirdizoproksilfumaratom (vidjeti dio 4.4).

Interakcija s didanozinom

Ne preporučuje se istovremena primjena tenofovirdizoproksilfumarata i didanozina, jer rezultira 40-60%-tnim povećanjem sistemske izloženosti didanozinu što može povećati rizik od nuspojava povezanih s didanozinom (vidjeti dio 4.5). U rijetkim su slučajevima zabilježeni pankreatitis i laktacidoza, ponekad sa smrtnim ishodom.

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi

(vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološke reaktivacije

U pacijenata inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka CART-a može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti) također su zabilježeni; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza

Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u pacijenata s općepoznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Procjena nuspojava temelji se na dva randomizirana ispitivanja (ispitivanja GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) u 184 pedijatrijskih pacijenata zaraženih virusom HIV-1 (u dobi od 2 do < 18 godina) koji su liječeni tenofovirdizoproksilfumaratom (n = 93) ili placebom/aktivnim komparatorom (n = 91) u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima tijekom 48 tjedana (vidjeti dio 5.1).

Nuspojave opažene u pedijatrijskih pacijenata koji su primali liječenje tenofovirdizoproksilfumaratom bile su sukladne onima opaženima u kliničkim ispitivanjima tenofovirdizoproksilfumarata u odraslih

(vidjeti dio 4.8 Tablični prikaz nuspojava i 5.1).

U pedijatrijskih pacijenata zabilježeno je smanjenje BMD-a. U adolescenata zaraženih virusom HIV-1, Z-rezultati BMD-a opaženi u ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksilfumarat bili su niži od onih opaženih u ispitanika koji su primali placebo. U djece zaražene virusom HIV-1, Z-rezultati BMD-a opaženi u ispitanika koji su prešli na tenofovirdizoproksilfumarat bili su niži od onih opaženih u ispitanika koji su ostali na svom režimu liječenja stavudinom ili zidovudinom (vidjeti dijelove 4.4

i 5.1).

U ispitivanju GS-US-104-0352, 4 od 89 pedijatrijskih pacijenata izloženih tenofovirdizoproksilfumaratu (medijan izloženosti tenofovirdizoproksilfumaratu: 312 tjedana) prekinulo je liječenje zbog nuspojava sukladnih proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji. Procijenjene vrijednosti brzine glomerularne filtracije (GFR) u sedam pacijenata iznosile su između 70 i

90 ml/min/1,73 m2. Među njima su dva pacijenta imala klinički značajan pad procijenjenog GFR-a koji se poboljšao nakon prekida primjene tenofovirdizoproksilfumarata.

Druge posebne populacije

Pacijenti s oštećenjem funkcije bubrega

Primjena tenofovirdizoproksilfumarata ne preporučuje se u pedijatrijskih pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Egzacerbacije hepatitisa nakon prekida liječenja

U pacijenata s HIV-om koji su istovremeno imali infekciju HBV-om, nakon prekida liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom hepatitis se mogao klinički i laboratorijski dokazati (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

U slučaju predoziranja pacijent mora biti pod nadzorom zbog znakova toksičnosti (vidjeti dio 4.8 i 5.3) te mu se, prema potrebi, mora pružiti standardno potporno liječenje.

Zbrinjavanje

Tenofovir se može ukloniti hemodijalizom; medijan klirensa tenofovira hemodijalizom jest 134 ml/min. Nije poznato može li se tenofovir ukloniti peritonejskom dijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijek za sistemsku primjenu: nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05AF07

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Tenofovirdizoproksilfumarat jest fumaratna sol predlijeka tenofovirdizoproksila. Tenofovirdizoproksil se apsorbira i pretvara u djelatnu tvar tenofovir, koja je nukleozidni monofosfatni (nukleotidni) analog monofosfata. Nakon toga konstitucijski izraženi stanični enzimi pretvaraju tenofovir u djelatni metabolit, tenofovir difosfat, koji obavezno završava lanac. Tenofovir difosfat ima unutarstanični poluživot od 10 sati u aktiviranim mononuklearnim stanicama periferne krvi (MSPK) i 50 sati u mirujućim MSPK. Tenofovir difosfat inhibira reverznu transkriptazu virusa HIV-1 i polimerazu virusa HBV izravno se natječući za vezno mjesto s prirodnim deoksiribonukleotidnim supstratom i, nakon ugradnje u DNK, završetkom DNK lanca. Tenofovir difosfat slabi je inhibitor staničnih polimeraza α, β, i γ. U koncentracijama do 300 µmol/l tenofovir nije pokazao učinak na sintezu mitohondrijske DNK ili na stvaranje mliječne kiseline u in vitro analizama.

Podaci koji se odnose na HIV

Antivirusna aktivnost na HIV in vitro: Koncentracija tenofovira koja je potrebna za 50%-tnu inhibiciju (EC50) laboratorijskog soja divljeg tipa HIV-1IIIB jest 1-6 µmol/l u limfoidnim staničnim linijama i

1,1 µmol/l za primarne izolate HIV-1 podtipa B u MSPK. Tenofovir također djeluje na HIV-1 podtipove A, C, D, E, F, G, i O te na HIVBaL u primarnim stanicama monocita/makrofaga. Tenofovir pokazuje aktivnost in vitro protiv virusa HIV-2, uz EC50 od 4,9 µmol/l u MT-4 stanicama.

Rezistencija: Sojevi HIV-1 smanjene osjetljivosti na tenofovir i s mutacijom reverzne transkriptaze K65R bili su izdvojeni in vitro i u nekih pacijenata (vidjeti odlomak Klinička djelotvornost i sigurnost).

Primjenu tenofovirdizoproksilfumarata valja izbjegavati u pacijenata prethodno liječenih antiretrovirusnim lijekovima sa sojem koji nosi K65R mutaciju (vidjeti dio 4.4). Uz to, tenofovirom je izdvojena K70E supstitucija u HIV-1 reverznoj transkriptazi što rezultira blagim smanjenjem osjetljivosti na tenofovir.

U kliničkim ispitivanjima među pacijentima koji su se prethodno liječili procijenilo se anti-HIV djelovanje 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) protiv soja virusa HIV-1 s rezistencijom na nukleozidne inhibitore. Rezultati pokazuju da su pacijenti čiji je HIV izražavao 3 ili više mutacija povezanih s analogom timidina (TAM) koje su uključivale mutaciju reverzne transkriptaze M41L ili L210W pokazali smanjeni odgovor na terapiju tenofovirdizoproksilom (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) u dozi od 245 mg.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Učinci tenofovirdizoproksilfumarata u odraslih osoba zaraženih virusom HIV-1 koje su prethodno bile liječene i u onih koje još nisu bile liječene, dokazani su u jednom ispitivanju u trajanju od 48 tjedana i jednom u trajanju od 144 tjedna.

U ispitivanju GS-99-907 sudjelovalo je 550 prethodno liječenih odraslih pacijenata koji su primali placebo ili tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) u trajanju od 24 tjedna. Srednja početna vrijednost broja CD4 stanica bila je 427 stanica/mm3, srednja početna vrijednost koncentracije HIV-1 RNK u plazmi bila je 3,4 log10 kopija/ml (78% pacijenata imalo je virusno opterećenje < 5.000 kopija/ml), a srednja vrijednost trajanja prethodnog liječenja HIV-a bila je 5,4 godine. Početna genotipska analiza izolata HIV-a u 253 pacijenta otkrila je da je 94% pacijenata imalo HIV-1 mutacije za rezistenciju povezane s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, 58% je imalo mutacije povezane s inhibitorima proteaza, a 48% je imalo mutacije povezane s nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.

U 24. tjednu vremenski ponderirana prosječna promjena od početne vrijednosti izražena kao

log10 koncentracije HIV-1 RNK (DAVG24) u plazmi iznosila je -0,03 log10 kopija/ml za primatelje placeba i -0,61 log10 kopija/ml za primatelje tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) (p < 0,0001). Statistički značajna razlika u korist 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) uočena je u vremenski ponderiranoj prosječnoj promjeni od početne vrijednosti u 24. tjednu (DAVG24) za broj CD4 (+13 stanica/mm3 za tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata)

nasuprot -11 stanica/mm3 za placebo, p-vrijednost = 0,0008). Antivirusni odgovor na tenofovirdizoproksilfumarat trajao je 48 tjedana (DAVG48 bila je -0,57 log10 kopija/ml, udio pacijenata s HIV-1 RNK ispod 400 ili 50 kopija/ml bio je 41%, odnosno 18%). Osam (2%) pacijenata liječenih tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) razvilo je mutaciju K65R unutar prvih 48 tjedana.

U dvostruko slijepoj fazi ispitivanja s aktivnom kontrolom GS-99-903, koja je trajala 144 tjedna, ocjenjivale su se djelotvornost i sigurnost tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) u usporedbi sa stavudinom kod kombinirane primjene s lamivudinom i efavirenzom u odraslih pacijenata zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnom terapijom. Srednja početna vrijednost broja CD4 stanica bila je 279 stanica/mm3, srednja početna vrijednost koncentracije HIV-1 RNK u plazmi bila je 4,91 log10 kopija/ml, 19% pacijenata imalo je simptomatsku infekciju virusom HIV-1, a 18% je imalo AIDS. Pacijenti su bili stratificirani prema početnoj vrijednosti HIV-1 RNK i broju CD4 stanica. Četrdeset i tri posto pacijenata imalo je početno virusno opterećenje > 100.000 kopija/ml, a 39% imalo je broj CD4 stanica < 200 stanica/ml.

Analizom pacijenata s namjerom liječenja (podaci koji su nedostajali i promjena antiretrovirusne terapije (ART) smatrale su se neuspjehom) udio pacijenata s HIV-1 RNK manjom od 400 kopija/ml odnosno 50 kopija/ml u 48. tjednu liječenja bio je 80% odnosno 76% u skupini koja je primala 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) u usporedbi s 84% odnosno 80% u skupini koja je primala stavudin. U 144. tjednu, udio pacijenata s HIV-1 RNK manjom od

400 kopija/ml odnosno 50 kopija/ml bio je 71%, odnosno 68% u skupini liječenoj s 245 mg tenofovirdisoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) u usporedbi sa 64% odnosno 63% u skupini liječenoj stavudinom.

Prosječna promjena od početne vrijednosti za HIV-1 RNK i broj CD4 u 48. tjednu liječenja bila je slična u obje terapijske skupine (-3,09 i -3,09 log10 kopija/ml; +169 i 167 stanica/mm3 u skupini

245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata), odnosno u skupini stavudina). U 144. tjednu liječenja, prosječna je promjena od početne vrijednosti ostala slična u obje terapijske skupine (-3,07 i -3,03 log10 kopija/ml; +263 i +283 stanice/mm3 u skupini 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) odnosno u skupini stavudina). Bez obzira na početnu vrijednost HIV-1 RNK i broj CD4, odgovor na liječenje s 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) bio je konzistentan.

Mutacija K65R pojavila se u pacijenata u skupini koja je primala tenofovirdizoproksilfumarat u nešto višem postotku nego u skupini koja je primala aktivnu kontrolu (2,7% prema 0,7%). U svim je slučajevima otpornost na efavirenz ili lamivudin prethodila ili bila istovremena s razvojem K65R. U skupini koja je primala 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata)

8 pacijenata imalo je HIV koji je izražavao mutaciju K65R, koja se u njih 7 pojavila tijekom prvih

48 tjedana liječenja, a u posljednjeg pacijenta u 96. tjednu. Do 144. tjedna nije zapažen nikakav daljnji razvoj K65R. Jedan pacijent u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) razvio je K70E supstituciju u virusu. Ni genotipske ni fenotipske analize nisu pružile dokaz drugih putova razvoja rezistencije na tenofovir.

Podaci koji se odnose na HBV

Antivirusna aktivnost tenofovirdizoproksilfumarata protiv virusa hepatitisa B (HBV) dokazana je

in vitro i klinički u odraslih i adolescenata. Molimo pročitajte Sažetke opisa svojstava lijeka za Viread 245 mg filmom obložene tablete i Viread 33 mg/g granule.

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju GS-US-104-0321, 87 prethodno liječenih pacijenata zaraženih virusom HIV-1, u dobi od 12 do 18 godina starosti, primali su tenofovirdizoproksilfumarat (n = 45) ili placebo (n = 42) u kombinaciji s optimiziranim pozadinskim režimom (OBR) tijekom 48 tjedana. Zbog ograničenja ispitivanja nije se dokazala korist od tenofovirdizoproksilfumarata u usporedbi s placebom na temelju razina HIV-1 RNK u plazmi u 24. tjednu. Međutim, korist se očekuje u adolescentskoj populaciji na temelju ekstrapolacije rezultata za odrasle i usporedivih farmakokinetičkih podataka (vidjeti dio 5.2).

U pacijenata liječenih tenofovirdizoproksilfumaratom ili placebom, srednja vrijednost BMD Z- rezultata lumbalne kralježnice iznosila je -1,004 i -0,809, a srednja vrijednost BMD Z-rezultata cijelog tijela bila je -0,866 i -0,584 na početku ispitivanja. Srednje vrijednosti promjene u 48. tjednu (kraj dvostruko slijepe faze) bile su -0,215 i -0,165 u BMD Z-rezultatu lumbalne kralježnice te -0,254

i -0,179 u ukupnom BMD Z-rezultatu cijelog tijela za skupine koje su primale tenofovirdizoproksilfumarat, odnosno placebo. Srednja vrijednost brzine rasta BMD-a bila je manja u skupini koja je primala tenofovirdizoproksilfumarat u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. U 48. tjednu 6 adolescenata u skupini koja je primala tenofovirdizoproksilfumarat i jedan adolescent iz skupine koja je primala placebo imali su značajan gubitak BMD-a u lumbalnoj kralježnici (definiran kao gubitak > 4%). U 28 pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksilfumarat tijekom 96 tjedana, BMD Z-rezultati su se snizili za -0,341 za lumbalnu kralježnicu i -0,458 za cijelo tijelo.

U ispitivanju GS-US-104-0352, 97 prethodno liječenih pacijenata u dobi od 2 do < 12 godina sa stabilnom virološkom supresijom koji su prethodno bili liječeni režimima koji su sadržavali stavudin ili zidovudin bilo je randomizirano u skupine kojima se stavudin ili zidovudin zamijenio tenofovirdizoproksilfumaratom (n = 48) ili u skupine koje su nastavile primati prvobitni režim (n = 49) 48 tjedana. U 48. tjednu, 83% pacijenata u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilfumaratom i 92% pacijenata u skupini liječenoj stavudinom ili zidovudinom imalo je koncentracije HIV-1 RNK

< 400 kopija/ml. Na razliku u udjelu pacijenata u kojih se zadržalo < 400 kopija/ml u 48. tjednu uglavnom je utjecao veći broj prekida liječenja u skupini koja je primala tenofovirdizoproksilfumarat. Kada su isključeni podaci koji su nedostajali, 91% pacijenata u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilfumaratom i 94% pacijenata u skupini liječenoj stavudinom ili zidovudinom imalo je koncentracije HIV-1 RNK < 400 kopija/ml u 48. tjednu.

U pedijatrijskih pacijenata zabilježena su sniženja BMD-a. Srednja vrijednost BMD Z-rezultata lumbalne kralježnice u pacijenata koji su bili liječeni tenofovirdizoproksilfumaratom na početku je iznosila -1,034, a u liječenih stavudinom ili zidovudinom -0,498, dok je srednja vrijednost BMD Z-rezultata cijelog tijela u liječenih tenofovirdizoproksilfumaratom iznosila -0,471, a u liječenih stavudinom ili zidovudinom -0,386. Srednje vrijednosti promjene u 48. tjednu (na kraju randomizirane faze) iznosile su 0,032 odnosno 0,087 u BMD Z-rezultatu lumbalne kralježnice i -0,184

odnosno -0,027 u BMD Z-rezultatu cijelog tijela u skupinama liječenima tenofovirdizoproksilfumaratom odnosno stavudinom ili zidovudinom. Srednja vrijednost brzine povećanja koštane mase lumbalne kralježnice u 48. tjednu u skupini liječenoj

tenofovirdizoproksilfumaratom bila je slična onoj u skupini liječenoj stavudinom ili zidovudinom. Povećanje ukupne koštane mase bilo je manje u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilfumaratom nego u skupini liječenoj stavudinom ili zidovudinom. Jedan ispitanik liječen tenofovirdizoproksilfumaratom imao je značajno (> 4%) smanjenje BMD-a lumbalne kralježnice u 48. tjednu, dok to nije opaženo niti u jednog ispitanika liječenog stavudinom ili zidovudinom. BMD Z-rezultat opao je za -0,012 u lumbalnoj kralježnici te za -0,338 u cijelom tijelu u 64 ispitanika koji su bili liječeni tenofovirdizoproksilfumaratom tijekom 96 tjedana. BMD Z-rezultat nije bio prilagođen za tjelesnu visinu i težinu.

U ispitivanju GS-US-104-0352, 4 od 89 pedijatrijskih pacijenata izloženih tenofovirdizoproksilfumaratu prekinulo je ispitivanje zbog nuspojava sukladnih proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji (medijan izloženosti tenofovirdizoproksilfumaratu iznosio je 104 tjedna).

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja Vireada u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s HIV-om i kroničnim hepatitisom B (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Tenofovirdizoproksilfumarat jest ester topljiv u vodi, predlijek koji se in vivo brzo pretvara u tenofovir i formaldehid.

Tenofovir se unutar stanica pretvara u tenofovir monofosfat i u djelatni sastojak tenofovir difosfat.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene tenofovirdizoproksilfumarata u pacijenata zaraženih HIV-om, tenofovirdizoproksilfumarat brzo se apsorbira i pretvara u tenofovir. Davanje višestrukih doza tenofovirdizoproksilfumarata uz obrok u HIV-om zaraženih pacijenata rezultirala je srednjim (% koeficijenta varijacije) vrijednostima Cmax tenofovira od 326 (36,6%) ng/ml, AUC od

3324 (41,2%) ng·h/ml i Cmin od 64,4 (39,4%) ng/ml. Maksimalne se koncentracije tenofovira zapažaju u serumu unutar jednoga sata nakon doziranja natašte te unutar dva sata kada se uzima s hranom. Oralna bioraspoloživost tenofovira iz tenofovirdizoproksilfumarata u pacijenata natašte bila je približno 25%. Primjena tenofovirdizoproksilfumarata s obrokom bogatim mastima povećala je oralnu bioraspoloživost, kod čega se AUC vrijednost tenofovira povećala za približno 40%, a Cmax za približno 14%. Nakon prve doze tenofovirdizoproksilfumarata primijenjene nahranjenim pacijentima, medijan Cmax u serumu kretao se u rasponu od 213 do 375 ng/ml. Međutim, primjena tenofovirdizoproksilfumarata s laganim obrokom nije imala značajan učinak na farmakokinetiku tenofovira.

Distribucija

Nakon intravenske primjene procijenjeno je da je volumen raspodjele tenofovira u stanju dinamičke ravnoteže bio približno 800 ml/kg. Nakon peroralne primjene tenofovirdizoproksilfumarata tenofovir se raspodjeljuje u većinu tkiva, kod čega su najviše koncentracije u bubregu, jetri i sadržaju crijeva (neklinička ispitivanja). In vitro vezanje tenofovira za proteine plazme ili seruma bilo je manje od 0,7, odnosno 7,2%, u rasponu koncentracija tenofovira od 0,01 do 25 µg/ml.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja dokazala su da ni tenofovirdizoproksilfumarat ni tenofovir nisu supstrati za CYP450 enzime. Štoviše, u koncentracijama koje su znatno više (približno 300 puta) od onih koje su zapažene in vivo tenofovir nije inhibirao in vitro metabolizam lijekova koji se odvija posredstvom bilo kojeg od glavnih humanih izooblika CYP450 uključenih u biotransformaciju lijekova (CYP3A4,

CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ili CYP1A1/2). U koncentraciji od 100 µmol/l tenofovirdizoproksilfumarat nije imao učinka ni na koji od izooblika CYP450, osim na CYP1A1/2, gdje je zapaženo malo (6%), ali statistički značajno smanjenje metabolizma supstrata CYP1A1/2. Na temelju tih podataka ne postoji vjerojatnost da će nastupiti klinički značajne interakcije koje uključuju tenofovirdizoproksilfumarat i lijekove koji se metaboliziraju pomoću CYP450.

Eliminacija

Tenofovir se prvenstveno izlučuje preko bubrega filtracijom i aktivnim tubularnim transportnim sustavom, pri čemu se oko 70-80% doze izlučuje u nepromijenjenom obliku u mokraći nakon intravenske primjene. Prividni klirens tenofovira je procijenjen da iznosi otprilike 230 ml/h/kg (otprilike 300 ml/min). Bubrežni klirens je procijenjen da iznosi otprilike 160 ml/h/kg (otprilike

210 ml/min), što prelazi brzinu glomerularne filtracije. To ukazuje na činjenicu da je aktivna tubularna sekrecija važan dio eliminacije tenofovira. Nakon peroralne primjene, poluvrijeme eliminacije tenofovira iznosi približno 12 do 18 sati.

Istraživanja su utvrdila da put aktivnog tubularnog izlučivanja tenofovira utiče u proksimalne tubularne stanice putem humanog transportnog aniona (hOAT) 1 i 3 i izvire u urin putem proteina 4 (MRP 4) višestruko rezistentnim na lijekove.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika tenofovira je nezavisna od doze tenofovirdizoproksilfumarata u rasponu doza od 75 do 600 mg i nije pod utjecajem ponovljenih doza bilo koje jačine.

Spol

Ograničeni farmakokinetički podaci u žena ne ukazuju na veće učinke vezane uz spol.

Etnička pripadnost

Farmakokinetika nije posebno ispitivana u skupinama različite etničke pripadnosti.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika tenofovira u stanju dinamičke ravnoteže procijenjena je u 8 adolescentnih pacijenata s infekcijom virusom HIV-1 (u dobi od 12 do < 18 godina) s tjelesnom težinom ≥ 35 kg i 23 djece s infekcijom virusom HIV-1 u dobi od 2 do < 12 godina (vidjeti tablicu 3 niže). Izloženost tenofoviru postignuta u ovih pedijatrijskih pacijenata koji su primali peroralno dnevnu dozu tenofovirdizoproksila od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) ili 6,5 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) po kilogramu tjelesne težine do maksimalne doze od 245 mg bila je slična izloženosti postignutoj u odraslih koji su primali dozu tenofovirdizoproksila od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) jedanput na dan.

Tablica 3: Srednje (± SD) vrijednosti farmakokinetičkih parametara tenofovira po dobnim skupinama pedijatrijskih pacijenata

Doza i oblik

245 mg filmom obložene tablete

6,5 mg/kg granule

 

12 do < 18 godina (n = 8)

2 do < 12 godina (n = 23)

Cmax (μg/ml)

0,38 ± 0,13

0,24 ± 0,13

AUCtau (μg h/ml)

3,39 ± 1,22

2,59 ± 1,06

Farmakokinetička ispitivanja nisu provedena u djece djece mlađe od 2 godine.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetički parametri tenofovira određeni su nakon primjene jednokratne doze tenofovirdizoproksila od 245 mg u 40 odraslih pacijenata koji nisu bili zaraženi virusom HIV-a s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega, definiranima prema početnoj vrijednosti klirensa kreatinina (CrCl) (normalna funkcija bubrega kada je CrCl > 80 ml/min; blago oštećenje kod

CrCl = 50-79 ml/min; umjereno oštećenje kod CrCl = 30-49 ml/min i teško oštećenje kod

CrCl = 10-29 ml/min). U usporedbi s pacijentima s normalnom funkcijom bubrega srednja se vrijednost (% koeficijenta varijacije) izloženosti tenofoviru povećala s 2.185 (12%) ng·h/ml u ispitanika s CrCl > 80 ml/min na 3.064 (30%) ng·h/ml u pacijenata s blagim oštećenjem funkcije bubrega, 6.009 (42%) ng·h/ml u pacijenata s umjerenim oštećenjem bubrega i 15.985 (45%) ng·h/ml u pacijenata s teškim oštećenjem bubrežne funkcije.

Farmakokinetika tenofovira nije ispitana u odraslih pacijenata s klirensom kreatinina < 10 ml/min koji nisu na hemodijalizi te u pacijenata s bolešću bubrega u završnoj fazi koji se liječe peritonealnom dijalizom ili drugim oblicima dijalize.

Farmakokinetika tenofovira u pedijatrijskih pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega nije ispitana. Budući da nema dostupnih podataka, nije moguće dati preporuku o doziranju (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Jednokratna doza tenofovirdizoproksila od 245 mg primjenjena je odraslim pacijentima bez infekcije HIV-om koji su imali različiti stupanj oštećenja funkcije jetre definiran prema klasifikaciji

Child-Pugh-Turcotte (CPT). Farmakokinetika tenofovira nije se bitno izmijenila u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre, što navodi na zaključak da u tih ispitanika nije potrebno prilagođavati dozu. U normalnih ispitanika srednje vrijednosti (%CV) Cmax i AUC0-∞ tenofovira bile su 223 (34,8%) ng/ml odnosno 2.050 (50,8%) ng·h/ml, u usporedbi s 289 (46,0%) ng/ml i 2.310 (43,5%) ng·h/ml u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, te 305 (24,8%) ng/ml i 2.740 (44,0%) ng·h/ml u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Unutarstanična farmakokinetika

U neproliferirajućih humanih mononuklearnih stanica periferne krvi (MSPK) utvrđeno je da je poluvijek tenofovirdifosfata oko 50 sati, a poluvijek u fitohemaglutinin stimuliranom MSPK-u oko 10 sati.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinička ispitivanja sigurnosne farmakologije ne ukazuju na poseban rizik za ljude. Nalazi ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza provedenih na štakorima, psima i majmunima pri razinama ekspozicije višim ili jednakim kliničkim razinama ekspozicije te s mogućim značajem za kliničku primjenu, uključuju toksičnost za bubrege i kosti i smanjenje koncentracije fosfata u serumu. Toksičnost za kosti dijagnosticirana je kao osteomalacija (kod majmuna) i snižena mineralna gustoća kostiju (BMD) (kod štakora i pasa). U mladih odraslih štakora i pasa toksičnost za kosti pokazala se pri izloženosti dozi ≥ 5 puta većoj od izloženosti kod pedijatrijskih ili odraslih pacijenata; toksičnost za kosti pojavila se u mladih zaraženih majmuna pri vrlo visokim izloženostima nakon supkutanog doziranja (≥ 40 puta veća izloženost nego u pacijenata). Nalazi dobiveni ispitivanjima na štakorima i majmunima pokazali su da postoji smanjenje intestinalne apsorpcije fosfata, koje je bilo povezano s djelatnom tvari, uz potencijalno sekundarno smanjenje mineralne gustoće kostiju.

Ispitivanja genotoksičnosti dala su pozitivne rezultate u in vitro testu mišjeg limfoma, nepouzdane rezultate u jednom soju upotrijebljenom u Amesovom testu i slabo pozitivne rezultate UDS testa (test neplanirane DNK sinteze) na primarnim hepatocitima štakora. Međutim, rezultati su bili negativni u mikronukleus testu in vivo na koštanoj srži miša.

Ispitivanja kancerogenosti peroralne primjene u štakora i miševa pokazala su tek nisku incidenciju duodenalnih tumora, pri izuzetno visokoj dozi kod miševa. Ti tumori vjerojatno nisu relevantni za ljude.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti u štakora i kunića nisu pokazala učinke na parenje, plodnost, trudnoću ili fetalne parametre. Ipak, tenofovirdizoproksilfumarat smanjio je indeks preživljenja i težinu mladunčadi u perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima toksičnosti pri dozama toksičnim za majku.

Djelatna tvar tenofovirdizoproksilfumarat i njegovi glavni transformacijski produkti nisu razgradivi u okolišu.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete karmelozanatrij, umrežena laktoza hidrat

magnezijev stearat (E572) celuloza, mikrokristalična (E460) škrob, prethodno geliran

Film ovojnica gliceroltriacetat (E1518) hipromeloza (E464) laktoza hidrat

titanijev dioksid (E171)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, koja sadrži 30 filmom obloženih tableta i silika gel kao sredstvo za sušenje.

Dostupne su sljedeće veličine pakiranja: kutije koje sadrže 1 bocu s 30 filmom obloženih tableta i kutije koje sadrže 90 (3 boce od 30) filmom obloženih tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/01/200/008

EU/1/01/200/009

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 5. veljače 2002.

Datum posljednje obnove odobrenja: 14. prosinca 2011.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Viread 245 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna tableta sadrži 164 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Svijetloplava filmom obložena tableta bademasta oblika, dimenzija 16,8 mm × 10,3 mm, s utisnutim oznakama „GILEAD” i „4331” na jednoj strani te „300” na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Infekcija virusom HIV-1

Viread 245 mg filmom obložene tablete su indicirane u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje odraslih osoba zaraženih virusom HIV-1.

Dokaz uspješnosti Vireada u liječenju odraslih s infekcijom virusom HIV-1 temelji se na rezultatima jednog ispitivanja u prethodno neliječenih pacijenata, uključujući pacijente s visokim virusnim opterećenjem (> 100.000 kopija/ml) i ispitivanja u kojima je Viread dodan stabilnoj osnovnoj terapiji

(uglavnom trojna terapija) u pacijenata koji su prethodno bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, ali su imali rani virološki neuspjeh (< 10.000 kopija/ml, gdje je većina pacijenata imala

< 5.000 kopija/ml).

Viread 245 mg filmom obložene tablete također su indicirane za liječenje adolescenata s infekcijom virusom HIV-1 koji su u dobi od 12 do < 18 godina i imaju rezistenciju na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI) ili toksičnost koja onemogućuje primjenu lijekova prve linije liječenja.

Odabir Vireada za liječenje pacijenata zaraženih virusom HIV-1 koji su već liječeni antiretrovirusnim lijekovima mora se temeljiti na individualnom ispitivanju virusne rezistencije i/ili prethodnom liječenju pacijenta.

Infekcija virusom hepatitisa B

Viread 245 mg filmom obložene tablete su indicirane za liječenje kroničnog hepatitisa B u odraslih pacijenata s:

kompenziranom bolešću jetre, s dokazom aktivne replikacije virusa, trajno povišenim razinama serumske alanin aminotransferaze (ALT) te histološki dokazanom aktivnom upalom i/ili fibrozom (vidjeti dio 5.1)

dokazom virusa hepatitisa B rezistentnog na lamivudin (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

dekompenziranom bolešću jetre (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).

Viread 245 mg filmom obložene tablete indicirane su za liječenje kroničnog hepatitisa B u adolescenata u dobi od 12 do < 18 godina s:

kompenziranom bolešću jetre i dokazom imunološki aktivne bolesti, tj. aktivnom replikacijom virusa, trajno povišenim razinama ALT-a u serumu i histološki dokazanom aktivnom upalom i/ili fibrozom (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju infekcije HIV-om i/ili u liječenju kroničnog hepatitisa B.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza Vireada za liječenje infekcije virusom HIV-a ili za liječenje kroničnog hepatitisa B je 245 mg (jedna tableta), primijenjena peroralno, a uzima se jedanput na dan.

Kronični hepatitis B

Optimalno trajanje liječenja nije poznato. Prekid liječenja može se razmotriti u sljedećim slučajevima:

-Kod HBeAg pozitivnih pacijenata bez ciroze, liječenje se mora primjenjivati najmanje 6 do 12 mjeseci nakon HBe serokonverzije (nestanak HBeAg i HBV DNK s detekcijom anti-HBe) ili sve do HBs serokonverzije ili do gubitka djelotvornosti (vidjeti dio 4.4). Serumske razine ALT i

HBV DNK moraju se redovito nadzirati nakon prestanka liječenja, kako bi se uočio svaki kasni virološki relaps.

-Kod HBeAg negativnih pacijenata bez ciroze, liječenje se mora primjenjivati najmanje do pojave HBs serokonverzije ili do dokaza gubitaka djelotvornosti. Kod produženog liječenja dužeg od 2 godine, preporučuje se redovno ponavljati preglede, kako bi se potvrdilo da je nastavak izabrane terapije i dalje prikladan za pacijenta.

Viread je također dostupan u obliku granula od 33 mg/g za liječenje infekcije virusom HIV-1 i kroničnog hepatitisa B u odraslih u kojih primjena doza u krutom obliku nije prikladna.

Pedijatrijska populacija

HIV-1: U adolescenata u dobi od 12 do < 18 godina i tjelesne težine ≥ 35 kg, preporučena doza

Vireada je 245 mg (jedna tableta) jedanput na dan koja se uzima peroralno s hranom (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Viread je također dostupan u obliku granula za primjenu u pedijatrijskih pacijenata u dobi od 2 do < 12 godina s infekcijom virusom HIV-1 i u obliku tableta smanjene jačine za primjenu u

pedijatrijskih pacijenata s infekcijom virusom HIV-1 u dobi od 6 do < 12 godina (vidjeti dio 5.1). Molimo pročitajte Sažetke opisa svojstava lijeka za Viread 33 mg/g granule i Viread 123 mg, 163 mg i 204 mg filmom obložene tablete.

Sigurnost i djelotvornost tenofovirdizoproksilfumatara u djece s infekcijom virusom HIV-1 mlađe od 2 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Kronični hepatitis B: U adolescenata u dobi od 12 do < 18 godina i tjelesne težine ≥ 35 kg, preporučena doza Vireada je 245 mg (jedna tableta) jedanput na dan koja se uzima peroralno s hranom (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Optimalno trajanje liječenja trenutno nije poznato.

Sigurnost i djelotvornost tenofovirdizoproksilfumatara u djece s kroničnim hepatitisom B u dobi od 2 do< 12 godina ili tjelesne težine ≥ 35 kg nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Viread je također dostupan u obliku granula od 33 mg/g za liječenje infekcije virusom HIV-1 i kroničnog hepatitisa B u adolescenata u dobi od 12 do < 18 godina u kojih primjena doza u krutom obliku nije prikladna.

Propuštena doza

Ako pacijent propusti uzeti dozu Vireada, a prošlo je manje od 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja doze, pacijent treba što prije uzeti Viread s hranom i potom ga nastaviti uzimati prema svom normalnom rasporedu. Ako pacijent propusti uzeti dozu Vireada a prošlo je više od 12 sati i već je blizu vrijeme za uzimanje sljedeće doze, pacijent ne treba uzeti propuštenu dozu nego jednostavno nastaviti uzimati lijek prema svom uobičajenom rasporedu.

U slučaju da pacijent povraća a prošlo je manje od 1 sata od uzimanja Vireada, treba uzeti drugu tabletu. Ako pacijent povraća nakon više od 1 sata od uzimanja Vireada, nije potrebno uzeti još jednu dozu.

Posebne populacije Starije osobe

Ne postoje podaci na osnovi kojih bi se mogla preporučiti doza za pacijente starije od 65 godina (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Tenofovir se eliminira izlučivanjem putem bubrega i izloženost tenofoviru povećava se u pacijenata s poremećenom funkcijom bubrega.

Odrasli

Postoje ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti tenofovirdizoproksilfumarata u odraslih pacijenata s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min), a podaci o sigurnosti dugoročne primjene kod blagog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 ml/min) još nisu procijenjeni. Stoga u odraslih pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega tenofovirdizoproksilfumarat treba koristiti samo ako se smatra da moguća korist od liječenja preteže u odnosu na moguće rizike. Primjena Viread 33 mg/g granula za omogućavanje snižene dnevne doze tenofovirdizoproksilfumarata preporučuje se za odrasle pacijente s klirensom kreatinina < 50 ml/min, uključujući pacijente na hemodijalizi. Molimo pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za Viread

33 mg/g granule.

Blago oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 ml/min)

Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja govore u prilog doziranju tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) u dozi od 245 mg jedanput na dan u pacijenata s blagim oštećenjem funkcije bubrega.

Umjereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 ml/min)

Za pacijente koji ne mogu uzimati tenofovirdizoproksilfumarat u obliku granula mogu se primjenjivati produženi intervali između doza 245 mg filmom obloženih tableta. Na temelju modela podataka o farmakokinetici jednokratnih doza u HIV negativnih ispitanika koji nisu bili zaraženi virusom hepatitisa B, a imali su oštećenje funkcije bubrega različitih stupnjeva, uključujući i bubrežnu bolest u završnoj fazi za koju je bila potrebna hemodijaliza, može se primjenjivati doza od 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) svakih 48 sati, ali ona nije potvrđena u kliničkim ispitivanjima. Zato je u tih pacijenata nužno pažljivo pratiti klinički odgovor na liječenje i funkciju bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) i pacijenti na hemodijalizi

Za pacijente koji ne mogu uzimati tenofovirdizoproksilfumarat u obliku granula i bez dostupnog alternativnog liječenja mogu se primjenjivati produženi intervali između doza 245 mg filmom obloženih tableta kako slijedi:

Teško oštećenje funkcije bubrega: 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) može se primijeniti svakih 72-96 sati (doziranje dva puta na tjedan).

Pacijenti na hemodijalizi: 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) može se primijeniti svakih 7 dana nakon završetka postupka hemodijalize*.

Ta prilagođavanja intervala između doza nisu potvrđena kliničkim ispitivanjima. Simulacije navode na zaključak da produženi interval između doza Viread 245 mg filmom obloženih tableta nije optimalan i može dovesti do povećane toksičnosti i eventualno do neadekvatnog odgovora. Zbog toga je nužno pažljivo pratiti klinički odgovor na liječenje i funkciju bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

* Općenito vrijedi: doziranje jedanput na tjedan pod pretpostavkom tri hemodijalize na tjedan, svaka u trajanju od približno 4 sata ili nakon 12 sati kumulativne hemodijalize.

Za pacijente s klirensom kreatinina < 10 ml/min koji nisu na hemodijalizi nije moguće dati preporuke doziranja.

Pedijatrija

Ne preporučuje se primjena tenofovirdizoproksilfumarata u pedijatrijskih pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

U pacijenata s oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Ako se prekine liječenje Vireadom u pacijenata s kroničnim hepatitisom B i s istovremenom infekcijom virusom HIV-a ili bez nje, te je pacijente potrebno pomno nadzirati zbog praćenja pojave znakova egzacerbacije hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Tablete Viread potrebno je uzimati peroralno s hranom, jedanput na dan.

Za pacijente koji otežano gutaju filmom obložene tablete, tenofovirdizoproksilfumarat dostupan je u obliku granula. Međutim, u iznimnim okolnostima, Viread 245 mg filmom obložene tablete mogu se primijeniti nakon otapanja tablete u najmanje 100 ml vode, soka od naranče ili soka od grožđa.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Testiranje na protutijela na HIV mora se preporučiti svim pacijentima inficiranim HBV-om prije početka terapije tenofovirdizoproksilfumaratom (vidjeti niže navedeno pod Istovremena infekcija HIV-om tipa 1 i HBV-om).

HIV-1

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Kronični hepatitis B

Pacijenti moraju biti podučeni o tome da nije dokazano da tenofovirdizoproksilfumarat sprječava rizik od prijenosa HBV-a na druge osobe spolnim kontaktom ili kontaminacijom krvlju. Pacijenti moraju i dalje primjenjivati odgovarajuće mjere opreza.

Istovremena primjena drugih lijekova

-Viread se ne smije davati zajedno s drugim lijekovima koji sadrže tenofovirdizoproksilfumarat ili tenofoviralafenamid.

-Viread se ne smije primjenjivati istovremeno s adefovirdipivoksilom.

-Istovremena primjena tenofovirdizoproksilfumarata i didanozina ne preporučuje se. Istovremena primjena tenofovirdizoproksilfumarata i didanozina rezultira 40-60%-tnim povećanjem sistemske izloženosti didanozinu, što može povećati rizik od nuspojava povezanih s didanozinom (vidjeti dio 4.5). Postoje izvješća o rijetkim slučajevima pankreatitisa i laktacidoze, koji su katkada imali smrtni ishod. Istovremena je primjena tenofovirdizoproksilfumarata i didanozina u dozi od 400 mg na dan bila povezana sa značajnim smanjenjem broja CD4 stanica, vjerojatno zbog unutarstanične interakcije koja je povećavala fosforilirani (tj. aktivni) didanozin.

Smanjena doza didanozina od 250 mg, primijenjena istovremeno s terapijom tenofovirdizoproksilfumaratom, bila je povezana s izvješćima o visokoj stopi virološkog neuspjeha unutar nekoliko ispitanih kombinacija za liječenje infekcije HIV-om tipa 1.

Trojna terapija nukleozidima/nukleotidima

Postoje izvješća o visokoj stopi virološkog neuspjeha i pojavi rezistencije u početnom stadiju kada se tenofovirdizoproksilfumarat kombinirao s lamivudinom i abakavirom, kao i s lamivudinom i didanozinom u režimu liječenja jedanput na dan.

Učinci na bubrege i kosti u odrasloj populaciji

Učinci na bubrege

Tenofovir se primarno eliminira putem bubrega. Pri primjeni tenofovirdizoproksilfumarata u kliničkoj praksi, zabilježeno je zatajenje bubrega, oštećenje funkcije bubrega, povišen kreatinin, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fanconijev sindrom) (vidjeti dio 4.8).

Praćenje funkcije bubrega

Preporučuje se, prije nego se započne terapija tenofovirdizoproksilfumaratom, izračunati klirens kreatinina u svih pacijenata te također pratiti funkciju bubrega (klirens kreatinina i fosfat u serumu)nakon dva do četiri tjedna liječenja, nakon tri mjeseca liječenja i svakih tri do šest mjeseci nakon toga u pacijenata bez bubrežnih čimbenika rizika. U pacijenata s rizikom od oštećenja funkcije bubrega, potrebno je češće pratiti funkciju bubrega.

Nadzor bubrega

Ako je fosfat u serumu < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ili ako se klirens kreatinina smanji na < 50 ml/min u bilo kojeg odraslog pacijenta koji prima tenofovirdizoproksilfumaratu, unutar jednoga tjedna treba ponovno ocijeniti funkciju bubrega, uključujući mjerenja koncentracija glukoze u krvi, kalija u krvi i glukoze u mokraći (vidjeti dio 4.8, proksimalna tubulopatija). Također treba razmotriti mogućnost prekida liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom u odraslih pacijenata u kojih je klirens kreatinina smanjen na < 50 ml/min ili u kojih je fosfat u serumu snižen na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Prekid liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom također treba razmotriti u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega ako se nije utvrdio niti jedan drugi uzrok.

Istovremena primjena i rizik od bubrežne toksičnosti

Treba izbjegavati uporabu tenofovirdizoproksilfumarata istovremeno s primjenom ili neposredno nakon primjene nefrotoksičnog lijeka (npr. aminoglikozidi, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2). Ako se istovremena primjena tenofovirdizoproksilfumarate i nefrotoksičnih lijekova ne može izbjeći, potrebno je svakog tjedna provjeravati funkciju bubrega.

Zabilježeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega u pacijenata s čimbenicima rizika za poremećenu funkciju bubrega koji su liječeni tenofovirdizoproksilfumaratom nakon uvođenja visokih doza ili više nesteroidnih antiinflamatornih lijekova (NSAIL). Ako se tenofovirdizoproksilfumarat primjenjuje istovremeno s NSAIL-om, potrebno je provjeravati funkciju bubrega na odgovarajući način.

Veći rizik od oštećenja funkcije bubrega zabilježen je u pacijenata koji primaju tenofovirdizoproksilfumarat u kombinaciji s inhibitorom proteaze pojačanim ritonavirom ili kobicistatom. Potrebno je pažljivo pratiti funkciju bubrega u tih pacijenata (vidjeti dio 4.5). U pacijenata s bubrežnim čimbenicima rizika treba pažljivo procijeniti istovremenu primjenu tenofovirdizoproksilfumarata s pojačanim inhibitorom proteaze.

Tenofovirdizoproksilfumarat nije bio klinički ocijenjen u pacijenata koji primaju lijekove s istim bubrežnim putem sekrecije, uključujući transportne proteine poput humanih prijenosnika organskih aniona (hOAT) 1 i 3 ili MRP 4 (npr. cidofovir, poznati nefrotoksični lijek). Ti bubrežni transportni proteini mogu biti odgovorni za tubularnu sekreciju i djelomično za bubrežnu eliminaciju tenofovira i cidofovira. Posljedično, mogla bi se promijeniti farmakokinetika lijekova s istim bubrežnim putem sekrecije, uključujući transportne proteine hOAT 1 i 3 ili MRP 4, ako se istovremeno primjenjuju. Osim kada je to jasno potrebno, ne preporučuje se istovremena primjena lijekova s istim bubrežnim putem sekrecije, ali ako se takva primjena ne može izbjeći, funkcija bubrega mora se pratiti jedanput na tjedan (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Sigurnost primjene tenofovirdizoproksilfumarata za bubrege ispitana je u vrlo ograničenom stupnju samo u odraslih pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 80 ml/min).

Odrasli pacijenti s klirensom kreatinina < 50 ml/min, uključujući pacijente na hemodijalizi:

Sigurnost i djelotvornost tenofovirdizoproksilfumarata za bubrege istraživana je samo u vrlo ograničenoj mjeri kod pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega. Zbog toga se tenofovirdizoproksilfumarat smije primjenjivati samo ako se ocijeni da moguća korist od liječenja preteže u odnosu na moguće rizike. U pacijenta s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) i pacijenta kojima je potrebna hemodijaliza ne preporučuje se primjena tenofovirdizoproksilfumarata. Ako ne postoji drugi oblik liječenja, interval doziranja mora se prilagoditi, a funkcija bubrega detaljno pratiti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Učinci na kosti

U 144-tjednom kontroliranom kliničkom ispitivanju u pacijenata inficiranih HIV-om u kojemu je uspoređivan tenofovirdizoproksilfumarat sa stavudinom u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom u odraslih pacijenata koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, u obje su liječene skupine zapažena mala smanjenja mineralne gustoće (BMD) kosti kuka i kralježnice. Smanjenja BMD-a kralježnice i promjene koštanih biomarkera od početne vrijednosti, bile su u 144 tjedna značajno veće u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilfumaratom. Smanjenja BMD-a kuka bila su do 96. tjedna značajno veća u toj skupini. No tijekom 144 tjedna nije bilo povećanog rizika od prijeloma ili znakova klinički važnih abnormalnosti kosti.

U drugim ispitivanjima (prospektivnim i presječnim), najizraženija smanjenja BMD-a bila su opažena u pacijenata liječenih tenofovirdizoproksilfumaratom u sklopu režima koji je sadržavao pojačan inhibitor proteaze. U pacijenata s osteoporozom i visokim rizikom od prijeloma potrebno je razmotriti druge režime liječenja.

Abnormalnosti na kostima (koje rijetko pridonose prijelomima) mogu biti povezane s proksimalnom bubrežnom tubulopatijom (vidjeti dio 4.8).

U slučaju sumnje na abnormalnosti na kostima, potrebno je odgovarajuće se konzultirati.

Učinci na bubrege i kosti u pedijatrijske populacije

Nije sigurno kakvi su dugotrajni učinci koštane i bubrežne toksičnosti. Štoviše, ne može se u potpunosti potvrditi da je bubrežna toksičnost reverzibilna. Stoga se preporučuje multidisciplinarni pristup kako bi se u svakom pojedinom slučaju primjereno odredio omjer koristi i rizika liječenja, odlučilo o odgovarajućem praćenju tijekom liječenja (uključujući odluku o prekidu liječenja) i razmotrila potreba za nadomještanjem.

Učinci na bubrege

U kliničkom ispitivanju GS-US-104-0352 u pedijatrijskih su pacijenata zaraženih virusom HIV-1 u dobi od 2 do < 12 godina zabilježene bubrežne nuspojave sukladne proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Praćenje funkcije bubrega

Funkciju bubrega (klirens kreatinina i fosfat u serumu) treba procjeniti prije početka liječenja i pratiti tijekom liječenja kao u odraslih (vidjeti gore).

Liječenje kod oštećene funkcije bubrega

Ako se u nekog pedijatrijskog pacijenta koji prima tenofovirdizoproksilfumarat potvrdi da je fosfat u serumu < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), potrebno je ponovno procijeniti funkciju bubrega unutar jednog tjedna, uključujući mjerenje koncentracija glukoze u krvi, kalija u krvi i glukoze u mokraći (vidjeti dio 4.8, proksimalna tubulopatija). Ako se sumnja na ili se otkriju abnormalnosti, onda je potrebno dobiti stručno mišljenje nefrologa i razmotriti prekid liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom. Prekid liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom također treba razmotriti u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega ako se nije utvrdio niti jedan drugi uzrok.

Istovremena primjena i rizik od bubrežne toksičnosti

Vrijede iste preporuke kao i za odrasle (vidjeti gore).

Oštećenje funkcije bubrega

Primjena tenofovirdizoproksilfumarata ne preporučuje se u pedijatrijskih pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2). Tenofovirdizoproksilfumarat ne smije se početi primjenjivati u pedijatrijskih pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega i treba ga prekinuti primjenjivati u pedijatrijskih pacijenata koji razviju oštećenje funkcije bubrega tijekom terapije tenofovirdizoproksilfumaratom.

Učinci na kosti

Viread može uzrokovati smanjenje BMD-a. Učinci promjena BMD-a povezani s tenofovirdizoproksilfumaratom na dugoročno zdravlje kostiju i rizik od budućih prijeloma za sada nisu poznati (vidjeti dio 5.1).

Ako se u pedijatrijskih pacijenata otkrije ili posumnja da imaju abnormalnosti kostiju, potrebno je dobiti stručno mišljenje endokrinologa i/ili nefrologa.

Bolest jetre

Podaci o sigurnosti i djelotvornosti u pacijenata s transplantiranom jetrom vrlo su ograničeni.

Postoje ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti tenofovirdizoproksilfumarata u pacijenata s infekcijom HBV-om i dekompenziranom bolešću jetre te koji imaju Child-Pugh-Turcotte (CPT) rezultat veći od 9. Ti pacijenti mogu imati povećan rizik od ozbiljnih jetrenih ili bubrežnih nuspojava. Stoga se moraju pomno nadzirati hepatobilijarni i bubrežni parametri u ovoj populaciji pacijenata.

Egzacerbacija hepatitisa

Pogoršanje bolesti tijekom liječenja: Spontane egzacerbacije kroničnog hepatitisa B relativno su česte i karakterizira ih prolazni porast razine serumskog ALT-a. Nakon početka antivirusne terapije, u nekih pacijenata razina serumskog ALT-a može porasti (vidjeti dio 4.8). U pacijenata s kompenziranom bolešću jetre ovi porasti razine serumskog ALT-a obično nisu popraćeni porastom serumske koncentracije bilirubina ili dekompenzacijom jetre. Pacijenti s cirozom mogu biti izloženi većem riziku od dekompenzacije jetre nakon egzacerbacije hepatitisa i stoga se moraju pomno pratiti tijekom terapije.

Pogoršanje bolesti nakon prekida liječenja: Akutna egzacerbacija hepatitisa također je zabilježena u pacijenata koji su prekinuli terapiju hepatitisa B. Egzacerbacije nakon liječenja obično su povezane s porastom razina HBV DNK i čini se da su većina njih samoograničavajuća. Međutim, zabilježene su i teške egzacerbacije, uključujući smrtne slučajeve. Jetrenu funkciju treba pratiti u ponovljenim

intervalima s kliničkim i laboratorijskim kontrolama najmanje šest mjeseci nakon prekida terapije hepatitisa B. Ako je to prikladno, nastavak terapije za hepatitis B može biti opravdan. U pacijenata s uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom jetre ne preporučuje se prekid liječenja, jer egzacerbacija hepatitisa nakon liječenja može dovesti do dekompenzacije jetre.

Hepatički recidiv može biti posebno ozbiljan u pacijenata s dekompenziranom bolešću jetre i ponekad imati smrtni ishod.

Istovremena infekcija virusom hepatitisa C ili D: Ne postoje podaci o djelotvornosti tenofovira u pacijenata koji su istovremeno inficirani virusom hepatitisa C ili D.

Istovremena infekcija HIV-om tipa 1 i HBV-om: Zbog rizika od razvoja rezistencije HIV-a, tenofovirdizoproksilfumarat mora se primjenjivati samo u sklopu odgovarajuće kombinacije antiretrovirusnog liječenja kod pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om/HBV-om. Pacijenti s otprije postojećim poremećajem funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećani broj abnormalnosti funkcije jetre tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije (combination antiretroviral therapy, CART), pa ih treba nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Ako u tih pacijenata nastupe znakovi pogoršanja bolesti jetre, mora se razmisliti o privremenom ili trajnom prekidu liječenja. Međutim, treba imati na umu da porast razine ALT-a može biti dio klirensa HBV-a tijekom liječenja tenofovirom, vidjeti gornji tekst Egzacerbacije hepatitisa.

Primjena s određenim antivirusnim lijekovima za virus hepatitisa C

Primijećeno je da istovremena primjena tenofovirdizoproksilfumarata s ledipasvirom/sofosbuvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom povećava koncentraciju tenofovira u plazmi, posebno prilikom istovremene primjene s režimom liječenja HIV-a koji sadrži tenofovirdizoproksilfumarat i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat). Sigurnost tenofovirdizoproksilfumarata primijenjenog uz ledipasvir/sofosbuvir ili sofosbuvir/velpatasvir i farmakokinetički pojačivač nije ustanovljena. Potrebno je razmotriti moguće rizike i koristi povezane s istovremenom primjenom ledipasvira/sofosbuvira ili sofosbuvira/velpatasvira s tenofovirdizoproksilfumaratom danim zajedno s pojačanim inhibitorom HIV proteaze (npr. atazanavirom ili darunavirom), osobito u pacijenata pod povećanim rizikom od poremećaja funkcije bubrega. Kod pacijenata koji primaju ledipasvir/sofosbuvir ili sofosbuvir/velpatasvir istovremeno s tenofovirdizoproksilfumaratom i pojačanim inhibitorom HIV proteaze potrebno je pratiti nuspojave vezane uz tenofovirdizoproksilfumarat.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu u različitom stupnju utjecati na funkciju mitohondrija, a taj je utjecaj najizraženiji uz stavudin, didanozin i zidovudin. Postoje izvješća o poremećaju funkcije mitohondrija kod HIV-negativne dojenčadi koja je bila in utero i/ili postnatalno izložena analozima nukleozida; ova izvješća su se pretežno odnosila na liječenje režimima koji su sadržavali zidovudin. Glavne zabilježene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su događaji često bili prolazni. Rijetko su zabilježeni neurološki poremećaji s kasnim nastupom (hipertonija, konvulzija, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Te nalaze treba uzeti u obzir u svakog djeteta koje je in utero bilo izloženo analozima nukleozida i nukleotida, a koje je imalo tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na trenutno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Sindrom imunološke reaktivacije

U pacijenata inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja CART-a može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, koja može uzrokovati teška klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije tipično zapažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci po uvođenju CART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije te upala pluća uzrokovana s Pneumocystis jirovecii. Svaki upalni simptom treba procijeniti i, kada je to potrebno, uvesti liječenje.

Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti) također su zabilježeni u okruženju imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorska (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), zabilježeni su slučajevi osteonekroze osobito u pacijenata s uznapredovalom HIV-bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Pacijente treba uputiti da se obrate liječniku ako osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće pri kretanju.

Starije osobe

Tenofovirdizoproksilfumarat se nije ispitivao u pacijenata starijih od 65 godina. Kod starijih je pacijenata veća vjerojatnost da imaju smanjenu funkciju bubrega, pa je stoga potrebno primijeniti oprez kad se stariji pacijenti liječe tenofovirdizoproksilfumaratom.

Viread 245 mg filmom obložene tablete sadrži laktozu hidrat. Zbog toga pacijenti s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, pomanjkanja Lapp laktaze ili s malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Na temelju rezultata in vitro pokusa i s obzirom na poznati put izlučivanja tenofovira, potencijal za interakcije posredstvom CYP450, koje uključuju tenofovirdizoproksilfumarat s drugim lijekovima, je nizak.

Ne preporučuje se istovremena primjena

Viread se ne smije primjenjivati istovremeno s drugim lijekovima koji sadrže tenofovirdizoproksilfumarat ili tenofoviralafenamid.

Viread se ne smije istovremeno primjenjivati s adefovirdipivoksilom.

Didanozin

Ne preporučuje se istovremena primjena tenofovirdizoproksilfumarata i didanozina (vidjeti dio 4.4 i Tablicu 1).

Lijekovi koji se eliminiraju bubrezima

Kako se i tenofovir primarno eliminira putem bubrega, istovremena primjena tenofovirdizoproksilfumarata i lijekova koji smanjuju funkciju bubrega ili se natječu za aktivnu tubularnu sekreciju preko transportnih proteina hOAT 1, hOAT 3 ili MRP 4 (npr. cidofovir) može povećati serumske koncentracije tenofovira i/ili istovremeno primijenjenih lijekova.

Treba izbjegavati primjenu tenofovirdizoproksilfumarata istovremeno s primjenom ili neposredno nakon primjene nefrotoksičnih lijekova. Neki primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na, aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (vidjeti dio 4.4).

S obzirom na to da takrolimus može utjecati na funkciju bubrega, preporučuje se pomno praćenje pacijenata u slučaju istovremenog liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom.

Druge interakcije

Interakcije između tenofovirdizoproksilfumarata i drugih lijekova navedene su u sljedećoj Tablici 1 (povećanje je označeno kao „↑”, smanjenje kao „↓”, bez promjene kao „↔”, dvaput na dan kao „b.i.d.” i jedanput na dan kao „q.d.”).

Tablica 1: Interakcije između tenofovirdizoproksilfumarata i drugih lijekova

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila

 

 

(u obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

ANTIINFEKTIVI

 

 

Antiretrovirusni lijekovi

 

 

Inhibitori proteaze

 

 

Atazanavir/ritonavir

Atazanavir:

Ne preporučuje se

(300 q.d./100 q.d./300 q.d.)

AUC: ↓ 25%

prilagođavanje doze. Povećana

 

Cmax: ↓ 28%

izloženost tenofoviru mogla bi

 

Cmin: ↓ 26%

pojačati nuspojave povezane s

 

Tenofovir:

tenofovirom, uključujući

 

AUC: ↑ 37%

poremećaje bubrega. Mora se

 

Cmax: ↑ 34%

pažljivo pratiti funkciju bubrega

 

Cmin: ↑ 29%

(vidjeti dio 4.4).

Lopinavir/ritonavir

Lopinavir/ritonavir:

Ne preporučuje se

(400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)

Bez značajnog učinka na

prilagođavanje doze. Povećana

 

farmakokinetičke parametre

izloženost tenofoviru mogla bi

 

lopinavira/ritonavira.

pojačati nuspojave povezane s

 

Tenofovir:

tenofovirom, uključujući

 

AUC: ↑ 32%

poremećaje bubrega. Mora se

 

Cmax: ↔

pažljivo pratiti funkciju bubrega

 

Cmin: ↑ 51%

(vidjeti dio 4.4).

Darunavir/ritonavir

Darunavir:

Ne preporučuje se

(300/100 b.i.d./300 q.d.)

Bez značajnog učinka na

prilagođavanje doze. Povećana

 

farmakokinetičke parametre

izloženost tenofoviru mogla bi

 

darunavira/ritonavira.

pojačati nuspojave povezane s

 

Tenofovir:

tenofovirom, uključujući

 

AUC: ↑ 22%

poremećaje bubrega. Treba

 

Cmin: ↑ 37%

pažljivo pratiti funkciju bubrega

 

 

(vidjeti dio 4.4).

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila

 

 

(u obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

NRTI-i

 

 

Didanozin

Istovremena primjena

Ne preporučuje se istovremena

 

tenofovirdizoproksilfumarata i

primjena

 

didanozina povećava sistemsku

tenofovirdizoproksilfumarata i

 

izloženost didanozinu za

didanozina (vidjeti dio 4.4).

 

40-60%, što može povećati

 

 

rizik od nuspojava povezanih s

 

 

didanozinom. Zabilježeni su

 

 

rijetki slučajevi pankreatitisa i

 

 

laktacidoze, katkada sa

 

 

smrtnim ishodom. Istovremena

 

 

primjena

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata i

 

 

didanozina u dozi od 400 mg

 

 

na dan bila je povezana sa

 

 

značajnim smanjenjem broja

 

 

CD4 stanica, vjerojatno zbog

 

 

unutarstanične interakcije koja

 

 

povećava količinu

 

 

fosforiliranog (tj. aktivnog)

 

 

didanozina. Smanjena doza

 

 

didanozina od 250 mg, koja je

 

 

primijenjena zajedno s

 

 

terapijom

 

 

tenofovirdizoproksilfumaratom,

 

 

povezuje se s prijavama visokih

 

 

stopa virološkog neuspjeha

 

 

unutar nekoliko ispitivanih

 

 

kombinacija za liječenje

 

 

HIV-1 infekcije.

 

Adefovirdipivoksil

AUC: ↔

Tenofovirdizoproksilfumarat ne

 

Cmax: ↔

smije se primjenjivati

 

 

istovremeno s

 

 

adefovirdipivoksilom (vidjeti

 

 

dio 4.4).

Entekavir

AUC: ↔

Ne postoje klinički značajne

 

Cmax: ↔

farmakokinetičke interakcije

 

 

kod istovremene primjene

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata i

 

 

entekavira.

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila

 

 

(u obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Antivirusni lijekovi za virus hepatitisa C

 

 

Ledipasvir/sofosbuvir

Ledipasvir:

Povećane koncentracije

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↑ 96%

tenofovira u plazmi uslijed

atazanavir/ritonavir

Cmax: ↑ 68%

istovremene primjene

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Cmin: ↑ 118%

tenofovirdizoproksilfumarata,

emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat

 

ledipasvira/sofosbuvira i

(200 mg/300 mg q.d.)1

Sofosbuvir:

atazanavira/ritonavira mogu

 

AUC: ↔

pojačati nuspojave vezane uz

 

Cmax: ↔

tenofovirdizoproksilfumarat,

 

 

uključujući poremećaje

 

GS-3310072:

bubrega. Sigurnost

 

AUC: ↔

tenofovirdizoproksilfumarata

 

Cmax: ↔

prilikom primjene uz

 

Cmin: ↑ 42%

ledipasvir/sofosbuvir i

 

 

farmakokinetički pojačivač

 

Atazanavir:

(npr. ritonavir ili kobicistat) nije

 

AUC: ↔

ustanovljena.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 63%

Tu je kombinaciju potrebno

 

 

koristiti uz oprez i čest nadzor

 

Ritonavir:

bubrežnih funkcija, ako

 

AUC: ↔

alternativna terapija nije

 

Cmax: ↔

dostupna (vidjeti dio 4.4).

 

Cmin: ↑ 45%

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 47%

 

 

Cmin: ↑ 47%

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila

 

 

(u obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Ledipasvir/sofosbuvir

Ledipasvir:

Povećane koncentracije

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↔

tenofovira u plazmi uslijed

darunavir/ritonavir

Cmax: ↔

istovremene primjene

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

Cmin: ↔

tenofovirdizoproksilfumarata,

emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat

 

ledipasvira/sofosbuvira i

(200 mg/300 mg q.d.)1

Sofosbuvir:

darunavira/ritonavira mogu

 

AUC: ↓ 27%

pojačati nuspojave vezane uz

 

Cmax: ↓ 37%

tenofovirdizoproksilfumarat,

 

 

uključujući poremećaje

 

GS-3310072:

bubrega. Sigurnost

 

AUC: ↔

tenofovirdizoproksilfumarata

 

Cmax: ↔

prilikom primjene uz

 

Cmin: ↔

ledipasvir/sofosbuvir i

 

 

farmakokinetički pojačivač

 

Darunavir:

(npr. ritonavir ili kobicistat) nije

 

AUC: ↔

ustanovljena.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

Tu je kombinaciju potrebno

 

 

koristiti uz oprez i čest nadzor

 

Ritonavir:

bubrežnih funkcija, ako

 

AUC: ↔

alternativna terapija nije

 

Cmax: ↔

dostupna (vidjeti dio 4.4).

 

Cmin: ↑ 48%

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 50%

 

 

Cmax: ↑ 64%

 

 

Cmin: ↑ 59%

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila

 

 

(u obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Ledipasvir/sofosbuvir

Ledipasvir:

Nema preporučene prilagodbe

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↓ 34%

doziranja. Povećano izlaganje

efavirenz/emtricitabin/tenofovir-

Cmax: ↓ 34%

tenofoviru može pojačati

dizoproksilfumarat

Cmin: ↓ 34%

nuspojave povezane s

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

 

tenofovirdizoproksilfumaratom,

 

Sofosbuvir:

uključujući poremećaje

 

AUC: ↔

bubrega. Nužno je pomno

 

Cmax: ↔

nadzirati funkciju bubrega

 

 

(vidjeti dio 4.4).

 

GS-3310072:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 98%

 

 

Cmax: ↑ 79%

 

 

Cmin: ↑ 163%

 

Ledipasvir/sofosbuvir

Ledipasvir:

Nema preporučene prilagodbe

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↔

doziranja. Povećano izlaganje

emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-

Cmax: ↔

tenofoviru može pojačati

dizoproksilfumarat

Cmin: ↔

nuspojave povezane s

(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

 

tenofovirdizoproksilfumaratom,

 

Sofosbuvir:

uključujući poremećaje

 

AUC: ↔

bubrega. Nužno je pomno

 

Cmax: ↔

nadzirati funkciju bubrega

 

 

(vidjeti dio 4.4).

 

GS-3310072:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 91%

 

 

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila

 

 

(u obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Ledipasvir/sofosbuvir

Sofosbuvir:

Nema preporučene prilagodbe

(90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravir (50 mg q.d.) +

AUC: ↔

doziranja. Povećano izlaganje

emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat

Cmax: ↔

tenofoviru moglo bi pojačati

(200 mg/300 mg q.d.)

 

nuspojave povezane s

 

GS-3310072

tenofovirdizoproksilfumaratom,

 

AUC: ↔

uključujući poremećaje

 

Cmax: ↔

bubrega. Nužno je pomno

 

Cmin: ↔

nadzirati funkciju bubrega

 

 

(vidjeti dio 4.4).

 

Ledipasvir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Dolutegravir

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 65%

 

 

Cmax: ↑ 61%

 

 

Cmin: ↑ 115%

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila

 

 

(u obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir:

Povećane koncentracije

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

tenofovira u plazmi uslijed

atazanavir/ritonavir

Cmax: ↔

istovremene primjene

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

 

tenofovirdizoproksilfumarata,

emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat

GS-3310072:

sofosbuvira/velpatasvira i

(200 mg/300 mg q.d.)

AUC: ↔

atazanavira/ritonavira mogu

 

Cmax: ↔

pojačati nuspojave vezane uz

 

Cmin: 42%

tenofovirdizoproksilfumarat,

 

 

uključujući poremećaje

 

Velpatasvir:

bubrega. Sigurnost

 

AUC: 142%

tenofovirdizoproksilfumarata

 

Cmax: 55%

prilikom istovremene primjene

 

sa sofosbuvirom/velpatasvirom

 

Cmin: 301%

 

i farmakokinetičkim

 

 

 

Atazanavir:

pojačivačem (npr. ritonavirom

 

ili kobicistatom) nije

 

AUC: ↔

 

ustanovljena.

 

Cmax: ↔

 

 

 

Cmin: 39%

Tu je kombinaciju potrebno

 

 

 

Ritonavir:

koristiti uz oprez i često

 

praćenje bubrežnih funkcija

 

AUC: ↔

 

(vidjeti dio 4.4).

 

Cmax: ↔

 

 

 

Cmin: 29%

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 55%

 

 

Cmin: ↑ 39%

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila

 

 

 

 

(u obliku

 

 

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir:

 

Povećane koncentracije

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: 28%

tenofovira u plazmi uslijed

darunavir/ritonavir

Cmax: 38%

istovremene primjene

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

 

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata,

emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat

GS-331007

:

sofosbuvira/velpatasvira i

(200 mg/300 mg q.d.)

 

darunavira/ritonavira mogu

AUC: ↔

 

 

 

 

 

pojačati nuspojave vezane uz

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

 

tenofovirdizoproksilfumarat,

 

Cmin: ↔

 

 

 

 

 

uključujući poremećaje

 

 

 

 

 

Velpatasvir:

 

bubrega. Sigurnost

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata

 

AUC: ↔

 

 

 

 

 

prilikom istovremene primjene

 

Cmax: 24%

 

sa sofosbuvirom/velpatasvirom

 

Cmin: ↔

 

 

 

 

 

i farmakokinetičkim

 

 

 

 

 

Darunavir:

 

 

pojačivačem (npr. ritonavirom

 

 

 

ili kobicistatom) nije

 

AUC: ↔

 

 

 

 

 

ustanovljena.

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tu je kombinaciju potrebno

 

 

 

 

 

Ritonavir:

 

 

koristiti uz oprez i često

 

 

 

praćenje bubrežnih funkcija

 

AUC: ↔

 

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4).

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

 

Tenofovir:

 

 

 

 

AUC: 39%

 

 

Cmax: ↑ 55%

 

 

 

Cmin: ↑ 52%

 

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila

 

 

 

 

(u obliku

 

 

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir:

 

Povećane koncentracije

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: 29%

tenofovira u plazmi uslijed

lopinavir/ritonavir

Cmax: 41%

istovremene primjene

(800 mg/200 mg q.d.) +

 

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata,

emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat

GS-331007

:

sofosbuvira/velpatasvira i

(200 mg/300 mg q.d.)

 

lopinavira/ritonavira mogu

AUC: ↔

 

 

 

 

 

pojačati nuspojave vezane uz

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

 

tenofovirdizoproksilfumarat,

 

Cmin: ↔

 

 

 

 

 

uključujući poremećaje

 

 

 

 

 

Velpatasvir:

 

bubrega. Sigurnost

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata

 

AUC: ↔

 

 

 

 

 

prilikom istovremene primjene

 

Cmax: 30%

 

sa sofosbuvirom/velpatasvirom

 

Cmin: 63%

 

i farmakokinetičkim

 

 

 

 

 

Lopinavir:

 

 

pojačivačem (npr. ritonavirom

 

 

 

ili kobicistatom) nije

 

AUC: ↔

 

 

 

 

 

ustanovljena.

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tu je kombinaciju potrebno

 

 

 

 

 

Ritonavir:

 

 

koristiti uz oprez i često

 

 

 

praćenje bubrežnih funkcija

 

AUC: ↔

 

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4).

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

 

Tenofovir:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

 

Cmax: ↑ 42%

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila

 

 

(u obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir:

Nema preporučene prilagodbe

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

doziranja. Povećano izlaganje

raltegravir

Cmax: ↔

tenofoviru moglo bi pojačati

(400 mg b.i.d) +

 

nuspojave povezane s

emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat

GS-3310072:

tenofovirdizoproksilfumaratom,

(200 mg/300 mg q.d.)

AUC: ↔

uključujući poremećaje

 

Cmax: ↔

bubrega. Nužno je pomno

 

Cmin: ↔

nadziranje funkcija bubrega

 

 

(vidjeti dio 4.4).

 

Velpatasvir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Raltegravir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: 21%

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↑ 46%

 

 

Cmin: ↑ 70%

 

Sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir:

Očekuje se da će istovremena

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

primjena

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat

Cmax: 38%

sofosbuvira/velpatasvira i

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

 

efavirenza smanjiti

 

GS-3310072:

koncentracije velpatasvira u

 

AUC: ↔

plazmi. Ne preporuča se

 

Cmax: ↔

istovremena primjena

 

Cmin: ↔

sofosbuvira/velpatasvira s

 

 

režimima koje sadrže efavirenz.

 

Velpatasvir:

 

 

AUC: 53%

 

 

Cmax: 47%

 

 

Cmin: 57%

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 81%

 

 

Cmax: ↑ 77%

 

 

Cmin: ↑ 121%

 

 

 

Lijek po terapijskim područjima

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuka o istovremenoj

(doza u mg)

Srednja vrijednost postotka

primjeni s 245 mg

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksila

 

 

(u obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

Sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir:

Nema preporučene prilagodbe

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

doziranja. Povećano izlaganje

emtricitabin/rilpivirin/

Cmax: ↔

tenofoviru moglo bi pojačati

tenofovirdizoproksilfumarat

 

nuspojave povezane s

(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

GS-3310072:

tenofovirdizoproksilfumaratom,

 

AUC: ↔

uključujući poremećaje

 

Cmax: ↔

bubrega. Nužno je pomno

 

Cmin: ↔

nadzirati funkciju bubrega

 

 

(vidjeti dio 4.4).

 

Velpatasvir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↑ 44%

 

 

Cmin: ↑ 84%

 

Sofosbuvir

Sofosbuvir:

Nije nužna prilagodba

(400 mg q.d.) +

AUC: ↔

doziranja.

efavirenz/emtricitabin/tenofovir-

Cmax: ↓ 19%

 

dizoproksilfumarat

 

 

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

GS-3310072:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↓ 23%

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25%

Cmin: ↔

1Podaci generirani prilikom istovremene primjene s ledipasvirom/sofosbuvirom. Primjena s vremenskim odmakom (s 12 sati razmaka) dala je slične rezultate.

2Glavni metabolit sofosbuvira u cirkulaciji.

Ispitivanja provedena s drugim lijekovima

Nema klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija kada se tenofovirdizoproksilfumarat primjenjuje istovremeno s emtricitabinom, lamivudinom, indinavirom, efavirenzom, nelfinavirom,

sakvinavirom (pojačanim ritonavirom), metadonom, ribavirinom, rifampicinom, takrolimusom ili hormonskim kontraceptivom norgestimatom/etinil estradiolom.

Tenofovirdizoproksilfumarat mora se uzimati s hranom, jer hrana povećava bioraspoloživost tenofovira (vidjeti dio 5.2).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ograničeni podaci u trudnica (između 300 i 1000 ishoda trudnoća) ne ukazuju na malformacije ili fetalnu/neonatalnu toksičnost povezanu s tenofovirdizoproksilfumaratom. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Stoga se za vrijeme trudnoće može razmotriti primjena tenofovirdizoproksilfumarata ako je potrebno.

Dojenje

Pokazalo se da se tenofovir izlučuje u majčino mlijeko. Nema dovoljno podataka o učinku tenofovira u novorođenčadi/dojenčadi, stoga Viread se ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja.

Kao opće pravilo, preporučuje se da žene inficirane HIV-om a i HBV-om ne doje svoju dojenčad, kako bi se izbjegao prijenos virusa HIV-a ili virusa HBV-a na dojenče.

Plodnost

Nema dovoljno kliničkih podataka o učinku tenofovirdizoproksilfumarata na plodnost u čovjeka Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetan učinak tenofovirdizoproksilfumarata na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. No pacijente je potrebno obavijestiti da je zabilježena omaglica tijekom liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom.

4.8 Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti primjene

HIV-1 i hepatitis B: U pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksilfumarat zabilježeni su rijetki slučajevi oštećenja bubrega, zatajenja bubrega i manje česti slučajevi proksimalne bubrežne tubulopatije (uključujući Fanconijev sindrom), što je ponekad dovelo do abnormalnosti kostiju (rijetko pridonoseći nastanku prijeloma). Preporučuje se praćenje funkcije bubrega u pacijenata koji primaju

Viread (vidjeti dio 4.4).

HIV-1: Može se očekivati da će približno jedna trećina pacijenata razviti nuspojave nakon liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Te su reakcije obično blagi do umjereni gastrointestinalni događaji. Približno 1% odraslih pacijenata koji su liječeni tenofovirdizoproksilfumaratom prekinulo je liječenje zbog gastrointestinalnih događaja.

Ne preporučuje se istovremena primjena Vireada i didanozina, jer to može rezultirati povećanim rizikom od nuspojava (vidjeti dio 4.5). Rijetko su zabilježeni pankreatitis i laktacidoza, u pojedinim slučajevima sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Hepatitis B: Može se očekivati da će približno jedna četvrtina pacijenata razviti nuspojave nakon liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom, većina kojih su blage. U kliničkim ispitivanjima s pacijentima zaraženima HBV-om, najčešće zabilježena nuspojava na tenofovirdizoproksilfumarat bila je mučnina (5,4%).

Akutna egzacerbacija hepatitisa zabilježena je u pacijenata koji su se liječili, kao i u onih koji su prekinuli terapiju hepatitisa B (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Procjena nuspojava tenofovirdizoproksilfumarata temelji se na sigurnosnim podacima prikupljenima u kliničkim ispitivanjima i razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Sve su nuspojave prikazane u tablici 2.

Klinička ispitivanja HIV-1: Procjena nuspojava u kliničkim ispitivanjima HIV-1 temelji se na iskustvu iz dva ispitivanja na 653 prethodno liječena pacijenata, koji su 24 tjedna dobivali tenofovirdizoproksilfumarat (n = 443) ili placebo (n = 210) u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima te također iz dvostruko slijepog komparativnog kontroliranog ispitivanja u kojem je 600 prethodno neliječenih pacijenata 144 tjedna dobivalo tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) (n = 299) ili stavudin (n = 301) u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom.

Klinička ispitivanja hepatitisa B: Procjena nuspojava u kliničkim ispitivanjima hepatitisa B primarno se temelji na iskustvu iz dva dvostruko slijepa komparativna ispitivanja u kojima je 641 odraslih pacijenata s kroničnim hepatitisom B i kompenziranom bolešću jetre liječeno s 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) dnevno (n = 426) ili 10 mg adefovirdipivoksila dnevno (n = 215) tijekom 48 tjedana. Nuspojave primijećene tijekom nastavka liječenja do 384. tjedna bile su u skladu sa sigurnosnim profilom tenofovirdizoproksilfumarata. Nakon početnog smanjenja za približno -4,9 ml/min (prema Cockcroft-Gaultovoj jednadžbi)

ili -3,9 ml/min/1,73 m2 (prema jednadžbi kod prilagodbe dijete u bubrežnoj bolesti [modification of diet in renal disease, MDRD]) nakon prva 4 tjedna liječenja, brzina godišnjeg smanjenja funkcije bubrega od početne zabilježena u pacijenata liječenih tenofovirdizoproksilfumaratom iznosila

je -1,41 ml/min godišnje (prema Cockcroft-Gaultovoj jednadžbi) i -0,74 ml/min/1,73 m2 godišnje (prema MDRD jednadžbi).

Pacijenti s dekompenziranom bolešću jetre: Sigurnosni profil tenofovirdizoproksilfumarata u pacijenata s dekompenziranom bolešću jetre procijenjen je u dvostruko slijepom kontroliranom ispitivanju s aktivnom kontrolom (GS-US-174-0108) u kojem su odrasli pacijenti liječeni tenofovirdizoproksilfumaratom (n = 45) ili emtricitabinom u kombinaciji s tenofovirdizoproksilfumaratom (n = 45) ili entekavirom (n = 22) tijekom 48 tjedana.

U skupini koja je primala tenofovirdizoproksilfumarat, 7% pacijenata prekinulo je liječenje zbog jedne od nuspojava, 9% pacijenata imalo je dokazano povećanje serumskog kreatinina od > 0,5 mg/dl ili dokazano povećanje serumskih fosfata od < 2 mg/dl kroz 48 tjedana; nije bilo statistički značajnih razlika između skupina koje su primale kombinirano liječenje tenofovirdizoproksilom i skupine na entekaviru. Nakon 168 tjedana, 16% (7/45) pacijenata u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilfumaratom, 4% (2/45) pacijenata u skupini liječenoj emtricitabinom i tenofovirdizoproksilfumaratom i 14% (3/22) pacijenata u skupini liječenoj entekavirom imalo je neuspjeh podnošljivosti. Trinaest posto (6/45) pacijenata u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilfumaratom, 13% (6/45) pacijenata u skupini liječenoj emtricitabinom i tenofovirdizoproksilfumaratom i 9% (2/22) pacijenata u skupini liječenoj entekavirom imalo je potvrđen porast kreatinina u serumu za ≥ 0,5 mg/dl ili potvrđeni fosfat u serumu < 2 mg/dl.

U 168. tjednu u ovoj populaciji pacijenata s dekompenziranom bolešću jetre stopa smrtnosti iznosila je 13% (6/45) u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilfumaratom, 11% (5/45) u skupini liječenoj emtricitabinom i tenofovirdizoproksilfumaratom i 14% (3/22) u skupini liječenoj entekavirom. Stopa hepatocelularnog karcinoma iznosila je 18% (8/45) u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilfumaratom, 7% (3/45) u skupini liječenoj emtricitabinom i tenofovirdizoproksilfumaratom i 9% (2/22) u skupini liječenoj entekavirom.

Ispitanici s visokim početnim CPT rezultatom imali su veći rizik od razvoja ozbiljnih nuspojava

(vidjeti dio 4.4).

Pacijenti s kroničnim hepatitisom B rezistentnim na lamivudin: Nove nuspojave na tenofovirdizoproksilfumarat nisu zabilježene u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju

(GS-US-174-0121) u kojem je 280 pacijenata rezistentnih na lamivudin 240 tjedana primalo liječenje

tenofovirdizoproksilfumaratom (n = 141) odnosno liječenje emtricitabinom/ tenofovirdizoproksilfumaratom (n = 139).

Nuspojave za koje se smatra da su (barem moguće) povezane s liječenjem, navedene su niže u Tablici 2 po organskim sustavima i učestalosti. Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) ili rijetko (≥ 1/10.000 i < 1/1000).

Tablica 2: Tablični prikaz nuspojava povezanih s tenofovirdizoproksilfumaratom na temelju kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja u promet

Učestalost

Tenofovirdizoproksilfumarat

Poremećaji metabolizma i prehrane:

Vrlo često:

hipofosfatemija1

Manje često:

hipokalemija1

Rijetko:

laktacidoza

Poremećaji živčanog sustava:

Vrlo često:

omaglica

Često:

glavobolja

Poremećaji probavnog sustava:

Vrlo često:

proljev, povraćanje, mučnina

Često:

bolovi u trbuhu, distenzija trbuha, flatulencija

Manje često:

pankreatitis

Poremećaji jetre i žuči:

Često:

povišene transaminaze

Rijetko:

jetrena steatoza, hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Vrlo često:

osip

Rijetko:

angioedem

Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva:

Manje često:

rabdomioliza1, mišićna slabost1

Rijetko:

osteomalacija (koja se očituje bolovima u kostima i rijetko pridonosi

prijelomima)1, 2, miopatija1

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava:

Manje često:

povišen kreatinin, proksimalna bubrežna tubulopatija (uključujući Fanconijev

sindrom)

 

Rijetko:

akutno zatajenje bubrega, zatajenje bubrega, akutna tubularna nekroza, nefritis,

(uključujući akutni intersticijski nefritis)2, nefrogeni diabetes insipidus

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Vrlo često:

astenija

Često:

umor

1Ova nuspojava može nastati kao posljedica proksimalne bubrežne tubulopatije. Ne smatra se da je uzročno povezana s tenofovirdizoproksilfumaratom ako tubulopatija nije prisutna.

2Ova nuspojava prepoznata je tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet, ali nije opažena u randomiziranim kliničkim kontroliranim ispitivanjima tenofovirdizoproksilfumarata ili programu proširenog pristupa terapiji. Kategorija učestalosti procijenjena je pomoću statističkog proračuna na temelju ukupnog broja pacijenata izloženih tenofovirdizoproksilfumaratu u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima i programu proširenog pristupa liječenju (n = 7319).

Opis odabranih nuspojava

HIV-1 i hepatitis B:

Oštećenje funkcije bubrega

Pošto Viread može prouzročiti oštećenje bubrega, preporučuje se praćenje funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8 Sažetak profila sigurnosti primjene). Proksimalna bubrežna tubulopatija općenito se povukla ili poboljšala nakon prekida terapije tenofovirdizoproksilfumaratom. Međutim, u nekih se pacijenata smanjenje klirensa kreatinina nije potpuno riješilo usprkos prekidu terapije tenofovirdizoproksilfumarata. Pacijenti s rizikom od oštećenja funkcije bubrega (kao što su pacijenti s početnim bubrežnim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili pacijenti koji istovremeno

primaju nefrotoksične lijekove) pod povećanim su rizikom od nepotpunog oporavka funkcije bubrega usprkos prekidu terapije tenofovirdizoproksilfumaratom (vidjeti dio 4.4).

HIV-1:

Interakcija s didanozinom

Ne preporučuje se istovremena primjena tenofovirdizoproksilfumarata i didanozina, jer rezultira 40-60%-tnim povećanjem sistemske izloženosti didanozinu što može povećati rizik od nuspojava povezanih s didanozinom (vidjeti dio 4.5). U rijetkim su slučajevima zabilježeni pankreatitis i laktacidoza, ponekad sa smrtnim ishodom.

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi

(vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološke reaktivacije

U pacijenata inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka CART-a može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti) također su zabilježeni; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza

Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u pacijenata s općepoznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Hepatitis B:

Egzacerbacije hepatitisa tijekom liječenja

U ispitivanjima na pacijentima koji prethodno nisu dobivali nukleozide tijekom liječenja zabilježeno je povišenje razine ALT-a čija je vrijednost bila 10 puta viša od gornje granice normale i više od dva puta viša od početnih vrijednosti u 2,6% pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksilfumarat. Povišena razina ALT-a nastala bi nakon medijana razdoblja od 8 tjedana, povukla se s nastavkom liječenja i u većini slučajeva bila povezana sa smanjenjem virusnog opterećenja za ≥ 2 log10 kopija/ml koje je prethodilo ili se podudaralo s povišenjem razine ALT-a. Tijekom liječenja preporučuje se povremeno praćenje jetrene funkcije (vidjeti dio 4.4).

Egzacerbacije hepatitisa nakon prekida liječenja

U pacijenata inficiranih HBV-om javili su se klinički i laboratorijski dokazi egzacerbacija bolesti nakon prekida terapije hepatitisa B (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

HIV-1

Procjena nuspojava temelji se na dva randomizirana ispitivanja (ispitivanja GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) u 184 pedijatrijskih pacijenata zaraženih virusom HIV-1 (u dobi od 2 do < 18 godina) koji su liječeni tenofovirdizoproksilfumaratom (n = 93) ili placebom/aktivnim komparatorom (n = 91) u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima tijekom 48 tjedana (vidjeti dio 5.1).

Nuspojave opažene u pedijatrijskih pacijenata koji su primali liječenje tenofovirdizoproksilfumaratom bile su sukladne onima opaženima u kliničkim ispitivanjima tenofovirdizoproksilfumarata u odraslih (vidjeti dio 4.8 Tablični prikaz nuspojava i 5.1).

U pedijatrijskih pacijenata zabilježeno je smanjenje BMD-a. U adolescenata zaraženih virusom HIV-1, Z-rezultati BMD-a opaženi u ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksilfumarat bili su niži od onih opaženih u ispitanika koji su primali placebo. U djece zaražene virusom HIV-1, Z-rezultati BMD-a opaženi u ispitanika koji su prešli na tenofovirdizoproksilfumarat bili su niži od onih opaženih u ispitanika koji su ostali na svom režimu liječenja stavudinom ili zidovudinom (vidjeti dijelove 4.4

i 5.1).

U ispitivanju GS-US-104-0352, 4 od 89 pedijatrijskih pacijenata izloženih tenofovirdizoproksilfumaratu (medijan izloženosti tenofovirdizoproksilfumaratu: 312 tjedana) prekinulo je liječenje zbog nuspojava sukladnih proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji. Procijenjene vrijednosti brzine glomerularne filtracije (GFR) u sedam pacijenata iznosile su između 70 i

90 ml/min/1,73 m2. Među njima su dva pacijenta imala klinički značajan pad procijenjenog GFR-a koji se poboljšao nakon prekida primjene tenofovirdizoproksilfumarata.

Kronični hepatitis B

Nuspojave su se procijenile na temelju jednog randomiziranog ispitivanja (ispitivanje GS-US-174-0115) u 106 adolescentnih pacijenata (u dobi od 12 do < 18 godina) s

kroničnim hepatitisom B koji su primali liječenje tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) (n = 52) ili placebo (n = 54) tijekom 72 tjedna. Nuspojave opažene u adolescentnih pacijenata liječenih tenofovirdizoproksilfumaratom bile su sukladne onima opaženima u kliničkim ispitivanjima tenofovirdizoproksilfumarata u odraslih (vidjeti dio 4.8 Tablični prikaz nuspojava i 5.1).

U adolescenata zaraženih HBV-om opaženo je smanjenje BMD-a. Z-rezultati BMD-a opaženi u ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksilfumarat bili su niži od onih opaženih u ispitanika koji su primali placebo (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Druge posebne populacije

Starije osobe

Tenofovirdizoproksilfumarat se nije ispitivao u pacijenata starijih od 65 godina. Kod starijih pacijenata postoji veća vjerojatnost smanjene funkcije bubrega, pa je stoga potreban oprez prilikom liječenja starijih pacijenata tenofovirdizoproksilfumaratom(vidjeti dio 4.4).

Pacijenti s oštećenjem funkcije bubrega

Tenofovirdizoproksilfumarat može prouzročiti bubrežnu toksičnost, pa se preporučuje pomno nadziranje funkcije bubrega u svakog odraslog pacijenta s oštećenjem funkcije bubrega koji se liječi

Vireadom (vidjeti dio 4.2, 4.4 i 5.2). Primjena tenofovirdizoproksilfumarata ne preporučuje se u pedijatrijskih pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

U slučaju predoziranja pacijent mora biti pod nadzorom zbog znakova toksičnosti (vidjeti dio 4.8 i 5.3) te mu se, prema potrebi, mora pružiti standardno potporno liječenje.

Zbrinjavanje

Tenofovir se može ukloniti hemodijalizom; medijan klirensa tenofovira hemodijalizom jest 134 ml/min. Nije poznato može li se tenofovir ukloniti peritonejskom dijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijek za sistemsku primjenu: nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05AF07

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Tenofovirdizoproksilfumarat jest fumaratna sol predlijeka tenofovirdizoproksila. Tenofovirdizoproksil se apsorbira i pretvara u djelatnu tvar tenofovir, koja je nukleozidni monofosfatni (nukleotidni) analog monofosfata. Nakon toga konstitucijski izraženi stanični enzimi pretvaraju tenofovir u djelatni metabolit, tenofovir difosfat, koji obavezno završava lanac. Tenofovir difosfat ima unutarstanični poluživot od 10 sati u aktiviranim mononuklearnim stanicama periferne krvi (MSPK) i 50 sati u mirujućim MSPK. Tenofovir difosfat inhibira reverznu transkriptazu virusa HIV-1 i polimerazu virusa HBV izravno se natječući za vezno mjesto s prirodnim deoksiribonukleotidnim supstratom i, nakon ugradnje u DNK, završetkom DNK lanca. Tenofovir difosfat slabi je inhibitor staničnih polimeraza α, β, i γ. U koncentracijama do 300 µmol/l tenofovir nije pokazao učinak na sintezu mitohondrijske DNK ili na stvaranje mliječne kiseline u in vitro analizama.

Podaci koji se odnose na HIV

Antivirusna aktivnost na HIV in vitro: Koncentracija tenofovira koja je potrebna za 50%-tnu inhibiciju (EC50) laboratorijskog soja divljeg tipa HIV-1IIIB jest 1-6 µmol/l u limfoidnim staničnim linijama i

1,1 µmol/l za primarne izolate HIV-1 podtipa B u MSPK. Tenofovir također djeluje na HIV-1 podtipove A, C, D, E, F, G, i O te na HIVBaL u primarnim stanicama monocita/makrofaga. Tenofovir pokazuje aktivnost in vitro protiv virusa HIV-2, uz EC50 od 4,9 µmol/l u MT-4 stanicama.

Rezistencija: Sojevi HIV-1 smanjene osjetljivosti na tenofovir i s mutacijom reverzne transkriptaze K65R bili su izdvojeni in vitro i u nekih pacijenata (vidjeti odlomak Klinička djelotvornost i sigurnost).

Primjenu tenofovirdizoproksilfumarata valja izbjegavati u pacijenata prethodno liječenih antiretrovirusnim lijekovima sa sojem koji nosi K65R mutaciju (vidjeti dio 4.4). Uz to, tenofovirom je izdvojena K70E supstitucija u HIV-1 reverznoj transkriptazi što rezultira blagim smanjenjem osjetljivosti na tenofovir.

U kliničkim ispitivanjima među pacijentima koji su se prethodno liječili procijenilo se anti-HIV djelovanje 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) protiv soja virusa HIV-1 s rezistencijom na nukleozidne inhibitore. Rezultati pokazuju da su pacijenti čiji je HIV izražavao 3 ili više mutacija povezanih s analogom timidina (TAM) koje su uključivale mutaciju reverzne transkriptaze M41L ili L210W pokazali smanjeni odgovor na terapiju tenofovirdizoproksilom (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) u dozi od 245 mg.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Učinci tenofovirdizoproksilfumarata u odraslih osoba zaraženih virusom HIV-1 koje su prethodno bile liječene i u onih koje još nisu bile liječene, dokazani su u jednom ispitivanju u trajanju od 48 tjedana i jednom u trajanju od 144 tjedna.

U ispitivanju GS-99-907 sudjelovalo je 550 prethodno liječenih odraslih pacijenata koji su primali placebo ili tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) u trajanju od 24 tjedna. Srednja početna vrijednost broja CD4 stanica bila je 427 stanica/mm3, srednja početna vrijednost koncentracije HIV-1 RNK u plazmi bila je 3,4 log10 kopija/ml (78% pacijenata imalo je virusno opterećenje < 5.000 kopija/ml), a srednja vrijednost trajanja prethodnog liječenja HIV-a bila je 5,4 godine. Početna genotipska analiza izolata HIV-a u 253 pacijenta otkrila je da je 94% pacijenata imalo HIV-1 mutacije za rezistenciju povezane s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, 58% je imalo mutacije povezane s inhibitorima proteaza, a 48% je imalo mutacije povezane s nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.

U 24. tjednu vremenski ponderirana prosječna promjena od početne vrijednosti izražena kao

log10 koncentracije HIV-1 RNK (DAVG24) u plazmi iznosila je -0,03 log10 kopija/ml za primatelje placeba i -0,61 log10 kopija/ml za primatelje tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) (p < 0,0001). Statistički značajna razlika u korist 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) uočena je u vremenski ponderiranoj prosječnoj promjeni od početne vrijednosti u 24. tjednu (DAVG24) za broj CD4 (+13 stanica/mm3 za tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata)

nasuprot -11 stanica/mm3 za placebo, p-vrijednost = 0,0008). Antivirusni odgovor na tenofovirdizoproksilfumarat trajao je 48 tjedana (DAVG48 bila je -0,57 log10 kopija/ml, udio pacijenata

s HIV-1 RNK ispod 400 ili 50 kopija/ml bio je 41%, odnosno 18%). Osam (2%) pacijenata liječenih tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) razvilo je mutaciju K65R unutar prvih 48 tjedana.

U dvostruko slijepoj fazi ispitivanja s aktivnom kontrolom GS-99-903, koja je trajala 144 tjedna, ocjenjivale su se djelotvornost i sigurnost tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) u usporedbi sa stavudinom kod kombinirane primjene s lamivudinom i efavirenzom u odraslih pacijenata zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnom terapijom. Srednja početna vrijednost broja CD4 stanica bila je 279 stanica/mm3, srednja početna vrijednost koncentracije HIV-1 RNK u plazmi bila je 4,91 log10 kopija/ml, 19% pacijenata imalo je simptomatsku infekciju virusom HIV-1, a 18% je imalo AIDS. Pacijenti su bili stratificirani prema početnoj vrijednosti HIV-1 RNK i broju CD4 stanica. Četrdeset i tri posto pacijenata imalo je početno virusno opterećenje > 100.000 kopija/ml, a 39% imalo je broj CD4 stanica < 200 stanica/ml.

Analizom pacijenata s namjerom liječenja (podaci koji su nedostajali i promjena antiretrovirusne terapije (ART) smatrale su se neuspjehom) udio pacijenata s HIV-1 RNK manjom od 400 kopija/ml odnosno 50 kopija/ml u 48. tjednu liječenja bio je 80% odnosno 76% u skupini koja je primala 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) u usporedbi s 84% odnosno 80% u skupini koja je primala stavudin. U 144. tjednu, udio pacijenata s HIV-1 RNK manjom od

400 kopija/ml odnosno 50 kopija/ml bio je 71%, odnosno 68% u skupini liječenoj s 245 mg tenofovirdisoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) u usporedbi sa 64% odnosno 63% u skupini liječenoj stavudinom.

Prosječna promjena od početne vrijednosti za HIV-1 RNK i broj CD4 u 48. tjednu liječenja bila je slična u obje terapijske skupine (-3,09 i -3,09 log10 kopija/ml; +169 i 167 stanica/mm3 u skupini

245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata), odnosno u skupini stavudina). U 144. tjednu liječenja, prosječna je promjena od početne vrijednosti ostala slična u obje terapijske skupine (-3,07 i -3,03 log10 kopija/ml; +263 i +283 stanice/mm3 u skupini 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) odnosno u skupini stavudina). Bez obzira na početnu vrijednost HIV-1 RNK i broj CD4, odgovor na liječenje s 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) bio je konzistentan.

Mutacija K65R pojavila se u pacijenata u skupini koja je primala tenofovirdizoproksilfumarat u nešto višem postotku nego u skupini koja je primala aktivnu kontrolu (2,7% prema 0,7%). U svim je slučajevima otpornost na efavirenz ili lamivudin prethodila ili bila istovremena s razvojem K65R. U skupini koja je primala 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata)

8 pacijenata imalo je HIV koji je izražavao mutaciju K65R, koja se u njih 7 pojavila tijekom prvih

48 tjedana liječenja, a u posljednjeg pacijenta u 96. tjednu. Do 144. tjedna nije zapažen nikakav daljnji razvoj K65R. Jedan pacijent u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) razvio je K70E supstituciju u virusu. Ni genotipske ni fenotipske analize nisu pružile dokaz drugih putova razvoja rezistencije na tenofovir.

Podaci koji se odnose na HBV:

HBV antivirusna aktivnost in vitro: In vitro antivirusna aktivnost tenofovira protiv virusa HBV analizirana je u staničnoj liniji HepG2 2.2.15. Vrijednosti EC50 za tenofovir bile su u rasponu od 0,14 do 1,5 µmol/l uz vrijednosti CC50 (50% citotoksične koncentracije) > 100 µmol/l.

Rezistencija: Nisu zabilježene mutacije virusa HBV povezane s rezistencijom na tenofovirdizoproksilfumarat (vidjeti Klinička djelotvornost i sigurnost). U staničnim testovima sojevi virusa HBV koji izražavaju mutacije rtV173L, rtL180M, i rtM204I/V povezane s rezistencijom na lamivudin i telbivudin pokazali su 0,7 do 3,4 puta veću osjetljivost na tenofovir od divljeg tipa virusa. Sojevi virusa HBV koji izražavaju mutacije rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V i rtM250V povezane s rezistencijom na entekavir pokazali su 0,6 do 6,9 puta veću osjetljivost na tenofovir od divljeg tipa virusa. Sojevi virusa HBV koji izražavaju mutacije rtA181V i rtN236T povezane s rezistencijom na adefovir pokazali su 2,9 do 10 puta veću osjetljivost na tenofovir od virusa divljeg

tipa. Virusi koji sadrže mutaciju rtA181T ostali su osjetljivi na tenofovir s vrijednostima EC50 1,5 puta višim od onih divljeg tipa virusa.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Dobrobit od tenofovirdizoproksilfumarata u kompenziranoj i dekompenziranoj bolesti pokazala se na temelju viroloških, biokemijskih i seroloških odgovora u odraslih pacijenata s HBeAg pozitivnim i HBeAg negativnim kroničnim hepatitisom B. Liječeni su pacijenti uključivali one koji nisu bili prethodno liječeni, one koji su prethodno bili liječeni lamivudinom ili adefovirdipivoksilom te pacijente koji su na početku liječenja zbog mutacije bili rezistentni na lamivudin i/ili adefovirdipivoksil. Dobrobit je također dokazana na temelju histoloških odgovora u kompenziranih pacijenata.

Iskustva kod pacijenata s kompenziranom bolešću jetre tijekom 48 tjedana (ispitivanja GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103)

Rezultati dobiveni tijekom 48 tjedana iz dva randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja faze III u kojima se uspoređivao tenofovirdizoproksilfumarat s adefovirdipivoksilom u odraslih pacijenata s kompenziranom bolešću jetre prikazani su u tablici 3. Ispitivanje GS-US-174-0103 provodilo se na

266 (randomiziranih i liječenih) pacijenata pozitivnih na HbeAg, a ispitivanje GS-US-174-0102 provodilo se na 375 (randomiziranih i liječenih) pacijenata negativnih na HbeAg i pozitivnih na

HBeAb.

U oba ispitivanja tenofovirdizoproksilfumarat pokazao se značajno superiornijim u odnosu na adefovirdipivoksil s obzirom na primarnu mjeru ishoda djelotvornosti, a to je bio potpuni odgovor na liječenje (definiran kao razine HBV DNK < 400 kopija/ml i kao poboljšanje rezultata na Knodellovoj nekroupalnoj ljestvici za najmanje dva boda bez pogoršanja Knodellove fibroze). Liječenje s 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) također je povezano sa značajno većim udjelom pacijenata s razinom HBV DNK < 400 kopija/ml, u usporedbi s primjenom 10 mg adefovirdipivoksila. Oba liječenja imaju slične rezultate s obzirom na histološki odgovor (definiran kao poboljšanje rezultata na Knodellovoj nekroupalnoj ljestvici za najmanje dva boda bez pogoršanja

Knodellove fibroze) u 48. tjednu (vidjeti tablicu 3 niže).

U ispitivanju GS-US-174-0103 značajno veći udio pacijenata u skupini koja je dobivala tenofovirdizoproksilfumarat imao je normaliziranu razinu ALT-a u odnosu na skupinu pacijenata koja je dobivala adefovirdipivoksil te je nestanak HBsAG postignut u 48. tjednu (vidjeti tablicu 3).

Tablica 3: Parametri djelotvornosti u kompenziranih HbeAg negativnih i HbeAg pozitivnih pacijenata u 48. tjednu

 

Ispitivanje 174-0102 (HBeAg negativni)

Ispitivanje 174-0103 (HBeAg pozitivni)

Parametar

Tenofovirdizoproksil

Adefovirdipivoksil

Tenofovirdizoproksil

Adefovir-

 

245 mg (u obliku

10 mg

245 mg (u obliku

dipivoksil 10 mg

 

tenofovirdizoproksil-

n = 125

tenofovirdizoproksil-

n = 90

 

fumarata)

 

fumarata)

 

 

n = 250

 

n = 176

 

Potpuni odgovor

71*

67*

(%)a

 

 

 

 

Histologija

 

 

 

 

Histološki odgovor

(%)b

 

 

 

 

Medijan smanjenja

-4,7*

-4,0

-6,4*

-3,7

HBV DNK od

 

 

 

 

početne vrijednostic

 

 

 

 

(log10 kopija/ml)

 

 

 

 

HBV DNK (%)

 

 

 

 

< 400 kopija/ml

93*

76*

(< 69 IU/ml)

 

 

 

 

ALT (%)

 

 

 

 

Normaliziran ALTd

68*

Serologija (%)

 

 

 

 

HBeAg nestanak/

N/P

N/P

22/21

18/18

serokonverzija

 

 

 

 

HBsAg nestanak/

3*/1

serokonverzija

 

 

 

 

* p-vrijednost naspram adefovirdipivoksila < 0,05.

aPotpuni odgovor definiran kao razine HBV DNK < 400 kopija/ml i poboljšanje rezultata na Knodellovoj nekroupalnoj ljestvici za najmanje dva boda bez pogoršanja Knodellove fibroze.

bPoboljšanje rezultata na Knodellovoj nekroupalnoj ljestvici za najmanje dva boda bez pogoršanja Knodellove fibroze.

cMedijan promjene od početnih vrijednosti HBV DNK jedva da odražava razliku između početne razine HBV DNK i granice detekcije (LOD) testa.

dPopulacija korištena za analizu normalizacije ALT-a uključila je samo pacijente s ALT-om iznad gornje granice normale na početku ispitivanja.

N/P= nije primjenjivo.

Tenofovirdizoproksilfumarat bio je povezan sa značajno većim udjelom pacijenata u kojih se HBV

DNK nije mogao detektirati (< 169 kopija/ml [< 29 I. J./ml]; granica mjerljivosti testa na HBV Roche Cobas Taqman) u usporedbi s adefovirdipivoksilom (ispitivanje GS-US-174-0102; 91% odnosno 56% i ispitivanje GS-US-174-0103; 69%, odnosno 9%).

Odgovor na liječenje tenofovirdizoproksilfumaratom bio je usporediv u pacijenata prethodno liječenih nukleozidima (n = 51) i pacijenata koji nisu prethodno bili liječeni nukleozidima (n = 375) te kod pacijenata s normalnom razinom ALT-a (n = 21) i abnormalnom razinom ALT-a (n = 405) na početku, kad su ispitivanja G-US-174-0102 i GS-US-174-0103 kombinirana. Četrdeset i devet od 51 pacijenata koji su primali nukleozide bilo je prethodno liječeno lamivudinom. U 73% pacijenata koji su primali nukleozide i 69% pacijenata koji prethodno nisu primali nukleozide postigao se potpuni odgovor na liječenje; u 90% pacijenata koji su primali nukleozide i 88% pacijenata koji nisu primali nukleozide postigla se supresija HBV DNK na razinu manju od 400 kopija/ml. U svih pacijenata s normalnom početnom razinom ALT-a i 88% pacijenata s abnormalnom početnom razinom ALT-a postigla se supresiju HBV DNK na razinu manju od 400 kopija/ml.

Iskustva nakon 48. tjedna u ispitivanjima GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103

U ispitivanjima GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 nakon uzimanja dvostruko slijepe terapije tijekom 48 tjedana (ili 245 mg tenofovirdizoproksila (uu obliku tenofovirdizoproksilfumarata) ili 10 mg adefovirdipivoksila) pacijenti su bez prekida liječenja prešli u otvoreno ispitivanje tenofovirdizoproksilfumarata. U ispitivanju GS-US-174-0102, 77% pacijenata nastavilo je liječenje

tijekom 384 tjedna, dok je u ispitivanju GS-US-174-0103 to učinilo 61% pacijenata. U 96., 144., 192.,

240., 288. i 384. tjednu supresija virusa, i biokemijski i serološki odgovori bili su održani uz nastavak liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom (vidjeti tablice 4 i 5 niže).

Tablica 4: Parametri djelotvornosti u kompenziranih HbeAg negativnih pacijenata u 96., 144., 192., 240., 288. i 384. tjednu liječenja u otvorenom ispitivanju

 

 

 

 

Ispitivanje 174-0102 (HBeAg negativni)

 

 

 

Parametara

Tenofovirdizoproksil 245 mg (u obliku

Adefovirdipivoksil 10 mg prebacivanje na

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

 

 

tenofovirdizoproksil 245 mg (u obliku

 

 

 

n = 250

 

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n = 125

 

 

Tjedan

96b

144e

192g

240i

288l

384o

96c

144f

192h

240j

288m

384p

HBV DNK (%)

< 400 kopija/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(< 69 IU/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ALT (%)

normaliziran

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ALTd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Serologija (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nestanak

n/p

n/p

n/p

n/p

n/p

n/p

n/p

n/p

n/p

n/p

n/p

n/p

HBeAg/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

serokonverzija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nestanak

1/1n

0/0k

1/1n

1/1n

HBeAg/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

serokonverzija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aTemelji se na algoritmu dugoročne promjene (LTE analiza) – Pacijenti koji su prekinuli sudjelovanje u ispitivanju bilo kada prije 384. tjedna zbog postizanja protokolom definirane mjere ishoda i oni koji su dovršili 384 tjedna liječenja uključeni su u nazivnik.

b48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja tenofovirdizoproksilfumarata nakon čega slijedi 48 tjedana otvorenog ispitivanja.

c48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja adefovirdipivoksila nakon čega slijedi 48 tjedana otvorenog ispitivanja tenofovirdizoproksilfumarata.

dPopulacija korištena za analizu normalizacije ALT-a uključivala je samo pacijente s razinom ALT-a iznad GGN na početku ispitivanja.

e48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja tenofovirdizoproksilfumarata nakon čega je slijedilo 96 tjedana otvorenog ispitivanja.

f48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja adefovirdipivoksila nakon čega je slijedilo 96 tjedana otvorenog ispitivanja tenofovirdizoproksilfumarata.

g48 tjedana dvostruko slijepog tenofovirdizoproksilfumarata nakon čega je slijedilo 144 tjedna otvorenog liječenja.

h48 tjedana dvostruko slijepog adefovirdipivoksila nakon čega je slijedilo 144 tjedana otvorenog liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom.

i48 tjedana dvostruko slijepog tenofovirdizoproksilfumarata nakon čega je slijedilo 192 tjedna otvorenog liječenja.

j48 tjedana dvostruko slijepog adefovirdipivoksila nakon čega je slijedilo 192 tjedna otvorenog liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom.

kJedan pacijent u ovoj skupini postao je HBsAg negativan prvi put na kontrolnom pregledu u 240. tjednu i bio je u ispitivanju u vrijeme prestanka prikupljanja podataka. Međutim u tog ispitanika nestanak HBsAg bio je naposlijetku potvrđen na sljedećem kontrolnom pregledu.

l48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja tenofovirdizoproksilfumarata nakon čega slijedi 240 tjedana otvorenog ispitivanja.

m48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja adefovirdipivoksila nakon čega slijedi 240 tjedana otvorenog ispitivanja tenofovirdizoproksilfumarata.

nPrikazani brojevi su kumulativni postotci koji se temelje na Kaplan-Meierovoj analizi isključujući podatke prikupljene nakon dodavanja emtricitabina otvorenom liječenju tenofovirdizorproksil fumaratom (KM-TDF).

o48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja tenofovirdizoproksilfumarata nakon čega slijedi 336 tjedana otvorenog ispitivanja.

p48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja adefovirdipivoksila nakon čega slijedi 336 tjedana otvorenog ispitivanja tenofovirdizoproksilfumarata.

n/p = nije primjenjivo.

Tablica 5: Parametri djelotvornosti u kompenziranih HbeAg pozitivnih pacijenata u 96., 144., 192., 240., 288. i 384. tjednu liječenja u otvorenom ispitivanju

 

 

 

 

Ispitivanje 174-0103 (HBeAg pozitivni)

 

 

Parametara

Tenofovirdizoproksil 245 mg (u obliku

Adefovirdipivoksil 10 mg prebacivanje na

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

 

 

tenofovirdizoproksil 245 mg (u obliku

 

 

 

n = 176

 

 

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n = 90

 

 

Tjedan

96b

144e

192h

240j

288m

384o

96c

 

144f

192i

240k

288n

384p

HBV DNK (%)

 

< 400 kopija/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(< 69 IU/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ALT (%)

 

normaliziran

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ALTd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Serologija (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nestanak

26/

29/

34/

38/

37/

30/

24/

33/

36/

38/

40/

35/

HBeAg/

serokonverzija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nestanak

5/

8/

11/

11/

12/

15/

6/

8/

8/

10/

11/

31/

HBeAg/

6g

8g

8l

8l

12l

 

7g

7g

10l

10l

11l

serokonverzija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aTemelji se na algoritmu dugoročne promjene (LTE analiza) – Pacijenti koji su prekinuli sudjelovanje u ispitivanju bilo kada prije 384. tjedna zbog postizanja protokolom definirane mjere ishoda i oni koji su dovršili 384 tjedna liječenja uključeni su u nazivnik.

b48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja tenofovirdizoproksilfumarata nakon čega slijedi 48 tjedana otvorenog ispitivanja.

c48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja adefovirdipivoksila nakon čega slijedi 48 tjedana otvorenog ispitivanja tenofovirdizoproksilfumarata.

dPopulacija korištena za analizu normalizacije ALT-a uključivala je samo pacijente s razinom ALT-a iznad GGN na početku ispitivanja.

e48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja tenofovirdizoproksilfumarata nakon čega je slijedilo 96 tjedana otvorenog ispitivanja.

f48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja adefovirdipivoksila nakon čega je slijedilo 96 tjedana otvorenog ispitivanja tenofovirdizoproksilfumarata.

gPrikazani brojevi su kumulativni postoci koji se temelje na Kaplan-Meierovoj analizi uključujući podatke prikupljene nakon dodavanja emtricitabina otvorenom ispitivanju tenofovirdizoproksilfumarata (KM-ITT).

h48 tjedana dvostruko slijepog tenofovirdizoproksilfumarata nakon čega je slijedilo 144 tjedna otvorenog liječenja.

i48 tjedana dvostruko slijepog adefovirdipivoksila nakon čega je slijedilo 144 tjedana otvorenog liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom.

j48 tjedana dvostruko slijepog tenofovirdizoproksilfumarata nakon čega je slijedilo 192 tjedna otvorenog liječenja.

k48 tjedana dvostruko slijepog adefovirdipivoksila nakon čega je slijedilo 192 tjedna otvorenog liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom.

lPrikazani brojevi su kumulativni postotci koji se temelje na Kaplan-Meierovoj analizi isključujući podatke prikupljene nakon dodavanja emtricitabina otvorenom liječenju tenofovirdizorproksilfumaratom (KM-TDF).

m48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja tenofovirdizoproksilfumarata nakon čega slijedi 240 tjedana otvorenog ispitivanja.

n48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja adefovirdipivoksila nakon čega slijedi 240 jedana otvorenog ispitivanja tenofovirdizoproksilfumarata.

o48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja tenofovirdizoproksilfumarata nakon čega slijedi 336 tjedana otvorenog ispitivanja.

p48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja adefovirdipivoksila nakon čega slijedi 336 tjedana otvorenog ispitivanja tenofovirdizoproksilfumarata.

Spareni podaci biopsije jetre na početku i u 240. tjednu ispitivanja bili su dostupni za

331/489 pacijenata koji su ostali u ispitivanjima GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 u 240. tjednu (vidjeti tablicu 6 niže). 95% (225/237) pacijenata bez ciroze na početku i 99% (93/94) pacijenata s cirozom na početku nisu imali nikakve promjene fibroze niti poboljšanje fibroze (Ishakova ljestvica fibroze). Od 94 pacijenata s cirozom na početku (5-6 bodova na Ishakovoj ljestvici fibroze), 26% (24) nije imalo nikakve promjene u rezultatu na Ishakovoj ljestvici fibroze, a 72% (68) je imalo regresiju ciroze do 240. tjedna i snižen rezultat na Ishakovoj ljestvici fibroze za najmanje 2 boda.

Tablica 6: Histološki odgovor (%) u kompenziranih HbeAg-negativnih i HbeAg-pozitivnih ispitanika u 240. tjednu u usporedbi s početnim stanjem

 

Ispitivanje 174-0102

Ispitivanje 174-0103

 

(HbeAg-negativni)

(HbeAg-pozitivni)

 

Tenofovirdizoproksil

Adefovirdipivoksil 10 mg

Tenofovirdizoproksil

Adefovirdipivoksil 10 mg

 

245 mg (u obliku

prebacivanje na

245 mg (u obliku

prebacivanje na

 

tenofovirdizoproksil-

tenofovirdizoproksil

tenofovirdizoproksil-

tenofovirdizoproksil

 

fumarata)

245 mg (u obliku

fumarata)

245 mg (u obliku

 

n = 250c

tenofovirdizoproksil-

n = 176c

tenofovirdizoproksil-

 

 

fumarata)

 

fumarata)

 

 

n = 125d

 

n = 90d

Histološki

odgovora,b (%)

[130/148]

[63/74]

[63/70]

[36/39]

aPopulacija koja se koristila za histološku analizu uključila je samo pacijente s dostupnim podacima za biopsiju jetre (podaci nedostaju = isključeni) do 240. tjedna. Odgovor nakon dodavanja emtricitabina bio je isključen (ukupno 17 ispitanika u oba ispitivanja).

bPoboljšanje na Knodellovoj nekroupalnoj ljestvici za najmanje 2 boda bez pogoršanja rezultata na Knodellovoj ljestvici za ocjenu fibroze.

c48 tjedana dvostruko slijepog tenofovirdizoproksilfumarata nakon čega je slijedilo 192 tjedna otvorenog liječenja.

d48 tjedana dvostruko slijepog adefovirdipivoksila nakon čega je slijedilo 192 tjedna otvorenog liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom.

Iskustva u pacijenata s HIV istovremenom infekcijom koji su prethodno liječeni lamivudinom

U randomiziranom, kontroliranom, dvostruko slijepom 48-tjednom ispitivanju 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) u odraslih pacijenata s istovremenom infekcijom virusom HIV-1 i kroničnim hepatitisom B, a koji su prethodno dobivali lamivudin

(ispitivanje ACTG 5127), srednja vrijednost razine HBV DNK u serumu na početku kod pacijenata randomiziranih u skupini koja je dobivala tenofovir bila je 9,45 log10 kopija/ml (n = 27). Liječenje s 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) povezano je s promjenom srednje vrijednosti u razini serumske HBV DNK od početne vrijednosti kod pacijenata za koje postoje

48-tjedni podaci od -5,74 log10 kopija/ml (n = 18). Osim toga, 61% pacijenata imalo je normalnu razinu ALT-a u 48. tjednu.

Iskustva u pacijenata s perzistentnom replikacijom virusa (ispitivanje GS-US-174-0106)

Djelotvornost i sigurnost 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) ili 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) u kombinaciji s 200 mg emtricitabina ocijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju (ispitivanju GS-US-174-0106) u HBeAg negativnih i HBeAg pozitivnih odraslih pacijenata koji su imali perzistentnu viremiju (HBV DNK ≥ 1000 kopija/ml) za vrijeme terapije s 10 mg adefovirdipivoksila tijekom više od 24 tjedna. Na početku je 57% pacijenata randomizirano na tenofovirdizoproksilfumarat nasuprot 60% pacijenata randomiziranih na emtricitabin u kombinaciji s tenofovirdizoproksilfumaratom, a koji su bili prethodno liječeni lamivudinom. Ukupno u 24. tjednu, liječenje tenofovirdizoproksilfumaratom rezultiralo je u 66% pacijenata (35/53) s HBV DNK

< 400 kopija/ml (< 69 I. J./ml) nasuprot 69% (36/52) pacijenata liječenih emtricitabinom u kombinaciji s tenofovirdizoproksilfumaratom (p = 0,672). Dodatno je 55% (29/53) pacijenata liječenih tenofovirdizoproksilom imalo razine HBV DNK koje nije bilo moguće detektirati (< 169 kopija/ml [< 29 I. J./ml]; limit kvantifikacije testa na HBV Roche Cobas TaqMan) nasuprot 60% (31/52) pacijenata liječenih emtricitabinom u kombinaciji s tenofovirdizoproksilfumaratom (p = 0,504). Usporedbe između terapijskih skupina nakon 24. tjedna teško je protumačiti, jer su ispitivači imali mogućnost intenzivirati liječenje emtricitabinom u kombinaciji s tenofovirdizoproksilom na otvoren način. Dugoročna ispitivanja evaluacije koristi/rizika dvojne terapije emtricitabinom u kombinaciji s tenofovirdizoproksilfumaratom u pacijenata zaraženih samo virusom HBV su u tijeku.

Iskustva u pacijenata s dekompenziranom bolešću jetre u 48. tjednu (ispitivanje GS-US-174-0108)

Ispitivanje GS-US-174-0108 je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje s aktivnom kontrolom u kojem se procjenjuju sigurnost i djelotvornost tenofovirdizoproksilfumarata (n = 45), emtricitabina u kombinaciji s tenofovirdizoproksilfumaratom (n = 45) i entekavira (n = 22) u pacijenata s dekompenziranom bolešću jetre. U skupini koja je primala tenofovirdizoproksilfumarat, pacijenti su imali srednju vrijednost CPT rezultata 7,2, srednju vrijednost HBV DNK od 5,8 log10 kopija/ml i

srednju vrijednosti serumskog ALT-a od 61 I. J./l na početku. Četrdeset i dva posto (19/45) pacijenata prethodno su primali lamivudin tijekom najmanje 6 mjeseci, a 20% (9/45) pacijenata prethodno je bilo liječeno adefovirdipivoksilom i 9 od 45 pacijenata (20%) imalo je na početku rezistenciju na lamivudin i/ili na adefovirdipivoksil zbog mutacije. Ko-primarne mjere ishoda za sigurnost bile su prekid liječenja zbog nuspojave i potvrđenog porasta kreatinina u serumu za ≥ 0,5 mg/dl ili potvrđeni fosfat u serumu < 2 mg/dl.

U pacijenata čiji je CPT rezultat ≤ 9, 74% (29/39) skupine koja je liječena tenofovirdizoproksilfumaratom i 94% (33/35) skupine liječene emtricitabinom u kombinaciji s tenofovirdizoproksilfumaratom postiglo je HBV DNK < 400 kopija/ml nakon 48 tjedana liječenja.

Ukupno gledano, podaci dobiveni iz ovog ispitivanja previše su ograničeni da bi se iz njih mogao izvući konačni zaključak o usporedbi emtricitabina u kombinaciji s tenofovirdizoproksilfumaratom nasuprot tenofovirdizoproksilfumarata (vidjeti tablicu 7 niže).

Tablica 7: Parametri sigurnosti i djelotvornosti u dekompenziranih pacijenata u 48. tjednu

 

 

Ispitivanje 174-0108

 

 

 

 

 

Parametar

Tenofovirdizoproksil

Emtricitabin 200 mg/

Entekavir

 

245 mg (u obliku

tenofovirdizoproksil

(0,5 mg ili 1 mg)

 

tenofovirdizoproksil-

245 mg (u obliku

(n = 22)

 

fumarata)

tenofovirdizoproksil-

 

 

(n = 45)

fumarata)

 

 

 

(n = 45)

 

Neuspjeh podnošljivosti

3 (7%)

2 (4%)

2 (9%)

(trajni prekid ispitivanja

 

 

 

lijeka zbog zbog nuspojave)

 

 

 

n (%)a

 

 

 

Potvrđeno povišenje

4 (9%)

3 (7%)

1 (5%)

kreatinina u serumu za

 

 

 

≥ 0,5 mg/dl od početne

 

 

 

vrijednosti ili potvrđene

 

 

 

fosfate u serumu

 

 

 

< 0,2 mg/dl

 

 

 

n (%)b

 

 

 

HBV DNK n (%)

31/44 (70%)

36/41 (88%)

16/22 (73%)

< 400 kopija/ml

 

 

 

n (%)

 

 

 

ALT n (%)

25/44 (57%)

31/41 (76%)

12/22 (55%)

Normalan ALT

 

 

 

CPT rezultat smanjen za

7/27 (26%)

12/25 (48%)

5/12 (42%)

≥ 2 boda od početne

 

 

 

vrijednosti

 

 

 

n (%)

 

 

 

Srednja promjena CPT

-0,8

-0,9

-1,3

rezultata od početne

 

 

 

vrijednosti

 

 

 

Srednja promjena MELD

-1,8

-2,3

-2,6

rezultata od početne

 

 

 

vrijednosti

 

 

 

ap-vrijednost za usporedbu skupina koje primaju kombinirane lijekove koji sadrže tenofovir nasuprot skupine na entekaviru

= 0,622.

bp-vrijednost za usporedbu skupina koje primaju kombinirane lijekove koji sadrže tenofovir nasuprot skupine na entekaviru

= 1,000.

Iskustva nakon 48 tjedana u ispitivanju GS-US-174-0108

Analiza podataka o ispitanicima koji nisu dovršili ispitivanje/promjeni terapije = neuspjeh, pokazala je da su 50% (21/42) ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksilfumarat, 76% (28/37) ispitanika koji su primali emtricitabin i tenofovirdizoproksilfumarat i 52% (11/21) ispitanika koji su primali entekavir postigli HBV DNK < 400 kopija/ml u 168. tjednu.

Iskustva u pacijenata s HBV-om rezistentnim na lamivudin u 240 tjedana (ispitivanje GS-US-174-0121)

Djelotvornost i sigurnost 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) procijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju GS-US-174-0121 u HBeAg-pozitivnih pacijenata i HBeAg-negativnih pacijenata (n = 280) s kompenziranom bolešću jetre, viremijom (HBV DNK ≥ 1000 IU/ml) i genotipskim dokazom rezistencije na lamivudin

(rtM204I/V +/- rtL180M). Samo je petero pacijenata na početku imalo mutacije rezistencije povezane s adefovirom. Stotinu četrdeset jedan i 139 odraslih ispitanika bili su randomizirani u skupinu koja je bila liječena tenofovirdizoproksilfumaratom, odnosno u skupinu koja je bila liječena emtricitabinom i tenofovirdizoproksilfumaratom. Početni demografski podaci bili su slični između dviju skupina liječenja: na početku je 52,5% ispitanika bilo HBeAg-negativno, 47,5% bilo HBeAg-pozitivno, srednja razina HBV DNK-a bila je 6,5 log10 kopija/ml, odnosno srednji ALT je iznosio 79 U/l.

Nakon 240 tjedana liječenja, 117 od 141 (83%) ispitanika randomiziranogih za tenofovirdizoproksilfumarat imalo je HBV DNK < 400 kopija/ml, a 51 od 79 (65%) ispitanika imalo je normalizaciju ALT-a. Nakon 240 tjedana liječenja emtricitabinom i tenofovirdizoproksilfumaratom, 115 od 139 (83%) ispitanika imalo je HBV DNK < 400 kopija/ml, a 59 od 83 (71%) ispitanika imalo je normalizaciju ALT-a. Među HBeAg-pozitivnih ispitanika randomiziranih za tenofovirdizoproksilfumarat, 16 od 65 (25%) ispitanika imalo je nestanak HBeAg, a 8 od 65 (12%) ispitanika imalo je anti-HBe serokonverziju kroz 240 tjedana. Među HBeAg-pozitivnih ispitanika randomiziranih za emtricitabin i tenofovirdizoproksilfumarat, 13 od 68 (19%) ispitanika imalo je nestanak HBeAg, a 7 od 68 (10%) ispitanika imalo je anti-HBe serokonverziju kroz 240 tjedana. Dva ispitanika randomizirana za tenofovirdizoproksilfumarat imala su nestanak HbeAg do 240. tjedna, ali ne i serokonverziju na anti-HBs. Pet ispitanika randomiziranih za emtricitabin i tenofovirdizoproksilfumarat imalo je nestanak HbsAg, s time da su 2 od tih 5 ispitanika imala serokonverziju na anti-HBs.

Klinička rezistencija

U 426 HBeAg negativnih pacijenata (GS-US-174-0102, n = 250) i HBeAg pozitivnih (GS-US-174-0103, n = 176) pacijenata početno randomiziranih u skupinu dvostruko slijepog liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom, a potom prebačenih u skupinu otvorenog liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom procjenjivala se promjena u genotipu HBV polimeraze u odnosu na početne rezultate. Procjene genotipa provedene u svih pacijenata s vrijednostima HBV

DNK > 400 kopija/ml u 48. (n = 39), 96. (n = 24), 144. (n = 6), 192. (n = 5), 240. (n = 4), 288. (n = 6) i 384. tjednu (n = 2) na monoterapiji tenofovirdizoproksilfumaratom pokazale su da se nisu razvile mutacije povezane s rezistencijom na tenofovirdizoproksilfumarat.

U 215 HBeAg negativnih pacijenata (GS-US-174-0102, n = 125) i HBeAg pozitivnih (GS-US-174-0103, n = 90) pacijenata početno randomiziranih u skupinu dvostruko slijepog liječenja adefovirdipivoksilom, a potom prebačenih u skupinu otvorenog liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom procjenjivala se promjena u genotipu HBV polimeraze od početnih rezultata. Procjene genotipa provedene u svih pacijenata s vrijednostima HBV DNK > 400 kopija/ml u 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144. (n = 1), 192. (n = 2), 240. (n = 1), 288. (n = 1) i 384. tjednu (n = 2) na monoterapiji tenofovirdizoproksilfumaratom pokazale su da se nisu razvile mutacije povezane s rezistencijom na tenofovirdizoproksilfumarat.

U ispitivanju GS-US-174-0108, 45 pacijenata (uključujući 9 pacijenata s mutacijom za rezistenciju na lamivudin i/ili adefovirdipivoksil na početku) primalo je tenofovirdizoproksilfumarat do 168 tjedana. Podaci o genotipu iz sparenih početnih rezultata te HBV izolata tijekom liječenja bili su dostupni za

6/8 pacijenata s HBV DNK > 400 kopija/ml u 48. tjednu. U tih izolata nisu utvrđene nikakve supstitucije aminokiselina povezane s rezistencijom na tenofovirdisoproksilfumarat. Nakon 48. tjedna genotipska analiza provedena je za 5 ispitanika u skupini koja je primala tenofovirdizoproksilfumarat.

U nijednom ispitaniku nije zabilježena nikakva supstitucija aminokiselina povezana s rezistencijom na tenofovirdizoproksilfumarat.

U ispitivanju GS-US-174-0121, 141 pacijent sa supstitucijama rezistencije na lamivudin na početku ispitivanja primao je tenofovirdizoproksilfumarat do 240 tjedana. Kumulativno, 4 pacijenta na TDF-u imala su viremijsku epizodu (HBV DNK > 400 kopija/ml) u posljednjoj vremenskoj točki. Za 2 od ta 4 pacijenta bili su dostupni sekvencijski podaci iz sparenih početnih rezultata te HBV izolata tijekom liječenja. U tih izolata nisu utvrđene nikakve supstitucije aminokiselina povezane s rezistencijom na tenofovirdizoproksilfumarat.

U pedijatrijskom ispitivanju (GS-US-174-0115), 52 pacijenata (uključujući 6 pacijenata s mutacijama za rezistenciju na lamivudin na početku) početno je slijepo primalo tenofovirdizoproksilfumarat do

72 tjedna, a potom je 51/52 pacijenta prebačeno na otvoreno liječenje tenofovirdisoproksilfumaratom (skupina TDF-TDF). Unutar ove skupine provedena je genotipizacija u svih pacijenata s HBV DNK > 400 kopija/ml u 48. tjednu (n = 6), 72. tjednu (n = 5), 96. tjednu (n = 4), 144. tjednu (n = 2) i

192. tjednu (n = 3). Pedeset četiri pacijenta (uključujući 2 pacijenta s mutacijama za rezistenciju na lamivudin na početku) početno je slijepo liječeno placebom 72 tjedna, nakon čega je 52/54 pacijenta liječeno tenofovirdisoproksilfumaratom (skupina PLB-TDF). Unutar ove skupine provedena je genotipizacija u svih pacijenata s HBV DNK > 400 kopija/ml u 96. tjednu (n = 17), 144. tjednu (n = 7) i 192. tjednu (n = 8). U tih izolata nisu utvrđene nikakve supstitucije aminokiselina povezane s rezistencijom na tenofovirdisoproksilfumarat.

Pedijatrijska populacija

HIV-1: U ispitivanju GS-US-104-0321, 87 prethodno liječenih pacijenata zaraženih virusom HIV-1, u dobi od 12 do 18 godina starosti, primali su tenofovirdizoproksilfumarat (n = 45) ili placebo (n = 42) u kombinaciji s optimiziranim pozadinskim režimom (OBR) tijekom 48 tjedana. Zbog ograničenja ispitivanja nije se dokazala korist od tenofovirdizoproksilfumarata u usporedbi s placebom na temelju razina HIV-1 RNK u plazmi u 24. tjednu. Međutim, korist se očekuje u adolescentskoj populaciji na temelju ekstrapolacije rezultata za odrasle i usporedivih farmakokinetičkih podataka (vidjeti dio 5.2).

U pacijenata liječenih tenofovirdizoproksilfumaratom ili placebom, srednja vrijednost BMD Z- rezultata lumbalne kralježnice iznosila je -1,004 i -0,809, a srednja vrijednost BMD Z-rezultata cijelog tijela bila je -0,866 i -0,584 na početku ispitivanja. Srednje vrijednosti promjene u 48. tjednu (kraj dvostruko slijepe faze) bile su -0,215 i -0,165 u BMD Z-rezultatu lumbalne kralježnice te -0,254

i -0,179 u ukupnom BMD Z-rezultatu cijelog tijela za skupine koje su primale tenofovirdizoproksilfumarat, odnosno placebo. Srednja vrijednost brzine rasta BMD-a bila je manja u skupini koja je primala tenofovirdizoproksilfumarat u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. U 48. tjednu 6 adolescenata u skupini koja je primala tenofovirdizoproksilfumarat i jedan adolescent iz skupine koja je primala placebo imali su značajan gubitak BMD-a u lumbalnoj kralježnici (definiran kao gubitak > 4%). U 28 pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksilfumarat tijekom 96 tjedana, BMD Z-rezultati su se snizili za -0,341 za lumbalnu kralježnicu i -0,458 za cijelo tijelo.

U ispitivanju GS-US-104-0352, 97 prethodno liječenih pacijenata u dobi od 2 do < 12 godina sa stabilnom virološkom supresijom koji su prethodno bili liječeni režimima koji su sadržavali stavudin ili zidovudin bilo je randomizirano u skupine kojima se stavudin ili zidovudin zamijenio tenofovirdizoproksilfumaratom (n = 48) ili u skupine koje su nastavile primati prvobitni režim (n = 49) 48 tjedana. U 48. tjednu, 83% pacijenata u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilfumaratom i 92% pacijenata u skupini liječenoj stavudinom ili zidovudinom imalo je koncentracije HIV-1 RNK

< 400 kopija/ml. Na razliku u udjelu pacijenata u kojih se zadržalo < 400 kopija/ml u 48. tjednu uglavnom je utjecao veći broj prekida liječenja u skupini koja je primala tenofovirdizoproksilfumarat. Kada su isključeni podaci koji su nedostajali, 91% pacijenata u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilfumaratom i 94% pacijenata u skupini liječenoj stavudinom ili zidovudinom imalo je koncentracije HIV-1 RNK < 400 kopija/ml u 48. tjednu.

U pedijatrijskih pacijenata zabilježena su sniženja BMD-a. Srednja vrijednost BMD Z-rezultata lumbalne kralježnice u pacijenata koji su bili liječeni tenofovirdizoproksilfumaratom na početku je iznosila -1,034, a u liječenih stavudinom ili zidovudinom -0,498, dok je srednja vrijednost BMD Z-rezultata cijelog tijela u liječenih tenofovirdizoproksilfumaratom iznosila -0,471, a u liječenih stavudinom ili zidovudinom -0,386. Srednje vrijednosti promjene u 48. tjednu (na kraju randomizirane faze) iznosile su 0,032 odnosno 0,087 u BMD Z-rezultatu lumbalne kralježnice i -0,184

odnosno -0,027 u BMD Z-rezultatu cijelog tijela u skupinama liječenima tenofovirdizoproksilfumaratom odnosno stavudinom ili zidovudinom. Srednja vrijednost brzine povećanja koštane mase lumbalne kralježnice u 48. tjednu u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilfumaratom bila je slična onoj u skupini liječenoj stavudinom ili zidovudinom. Povećanje ukupne koštane mase bilo je manje u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilfumaratom nego u skupini liječenoj stavudinom ili zidovudinom. Jedan ispitanik liječen tenofovirdizoproksilfumaratom imao je značajno (> 4%) smanjenje BMD-a lumbalne kralježnice u 48. tjednu, dok to nije opaženo niti u jednog ispitanika liječenog stavudinom ili zidovudinom. BMD Z-rezultat opao je za -0,012 u lumbalnoj kralježnici te za -0,338 u cijelom tijelu u 64 ispitanika koji su bili liječeni tenofovirdizoproksilfumaratom tijekom 96 tjedana. BMD Z-rezultat nije bio prilagođen za tjelesnu visinu i težinu.

U ispitivanju GS-US-104-0352, 4 od 89 pedijatrijskih pacijenata izloženih tenofovirdizoproksilfumaratu prekinulo je ispitivanje zbog nuspojava sukladnih proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji (medijan izloženosti tenofovirdizoproksilfumaratu iznosio je 104 tjedna).

Kronični hepatitis B: U ispitivanju GS-US-174-0115, 106 HBeAg-negativnih i HBeAg-pozitivnih pacijenata u dobi od 12 do < 18 godina s kroničnom HBV-infekcijom [HBV DNK ≥ 105 kopija/ml, povišeni ALT (≥ 2 x ULN) u serumu ili povišene razine ALT-a u serumu u prethodna 24 mjeseca] bilo je liječeno tenofovirdizoproksilom od 245 mg (uu obliku tenofovirdizoproksilfumarata) (n = 52) ili je primalo placebo (n = 54) tijekom 72 tjedna. Ispitanici nisu smjeli biti prethodno liječeni tenofovirdizoproksilfumaratom, ali su mogli primati režime na bazi interferona (> 6 mjeseci prije probira) ili neku drugu peroralnu terapiju nukleozidima/nukleotidima za HBV koja nije sadržavala tenofovirdizoproksilfumarat (> 16 tjedana prije probira). U 72. tjednu, ukupno je 88% (46/52) pacijenata u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilfumaratom i 0% (0/54) pacijenata u skupini liječenoj placebom imalo HBV DNK < 400 kopija/ml. U 74% (26/35) pacijenata u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilfumaratom ALT se normalizirao u 72. tjednu u usporedbi s 31% (13/42) onih u skupini koja je primala placebo. Odgovor na liječenje tenofovirdizoproksilfumaratom bio je usporediv u pacijenata koji prethodno nisu (n = 20) i onih koji jesu (n = 32) primali nukleoz(t)idne lijekove, uključujući pacijente rezistentne na lamivudin (n = 6). Devedeset pet posto pacijenata koji nisu prethodno primali nukleoz(t)idne lijekove, 84% pacijenata koji su primali nukleoz(t)idne lijekove i 83% pacijenata rezistentnih na lamivudin postiglo je HBV DNK < 400 kopija/ml u 72. tjednu. Trideset i jedan od 32 pacijenata koji su prije primali nukleoz(t)idne lijekove primalo je i lamivudin. U

72. tjednu, 96% (27/28) imunološki aktivnih pacijenata (HBV DNK ≥ 105 kopija/ml, ALT u serumu > 1,5 x GGN) u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilfumaratom i 0% (0/32) pacijenata u skupini koja je primala placebo imalo je HBV DNK < 400 kopija/ml. Sedamdeset pet posto (21/28) imunološki aktivnih pacijenata u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilfumaratom imalo je normalnu vrijednost ALT-a u 72. tjednu u usporedbi s 34% (11/32) onih u skupini liječenoj placebom.

Nakon 72 tjedna slijepog, randomiziranog liječenja, svaki se ispitanik mogao prebaciti na otvoreno liječenje tenofovirdizoproksilfumaratom do 192. tjedna. Nakon 72 tjedna, održana je virološka supresija u pacijenata koji su primali dvostruko slijepo tenofovirdizoproksilfumarat nakon čega je slijedilo otvoreno liječenje tenofovirdizoproksilfumaratom (skupina TDF-TDF): 86,5% (45/52) pacijenata u skupini TDF-TDF imalo je HBV DNK < 400 kopija/ml u 192. tjednu. Kod pacijenata koji su primali placebo tijekom dvostruko slijepog perioda, udio pacijenata s HBV DNK < 400 kopija/ml naglo je porastao nakon što su počeli liječenje s otvorenim TDF (skupina PLB-TDF): 74,1% (40/54) pacijenata u skupini PLB-TDF imalo je HBV DNK < 400 kopija/ml u 192. tjednu. U skupini TDF-TDF udio pacijenata s normaliziranom razinom ALT-a u 192. tjednu bio je 75,8% (25/33) kod onih koji su na početku bili HBeAg pozitivni, te 100,0% (2 od 2 pacijenta) kod onih koji su na početku bili HBeAg negativni. Sličan postotak pacijenata u skupinama TDF-TDF i PLB-TDF (37,5% odnosno 41,7%) imalo je anti-HBe serokonverziju do 192. tjedna.

Podaci ispitivanja GS-US-174-0115 o mineralnoj gustoći kostiju (BMD, engl. Bone Mineral Density) prikazani su u Tablici 8:

Tablica 8: Procjena mineralne gustoće kostiju na početku ispitivanja, u 72. i 192. tjednu

 

Na početku

72. tjedan

192. tjedan

 

TDF-TDF

PLB-TDF

TDF-TDF

PLB-TDF

TDF-TDF

PLB-TDF

Srednja vrijednost

 

 

 

 

 

 

(SD) BMD

−0,42

-0,26

-0,49

-0,23

-0,37

-0,44

Z-rezultataa

lumbalne

(0,762)

(0,806)

(0,852)

(0,893)

(0,946)

(0,920)

 

 

 

 

 

 

kralježnice

 

 

 

 

 

 

Promjena srednje

 

 

 

 

 

 

vrijednosti (SD)

 

 

 

 

 

 

BMD Z-rezultataa

NP

NP

-0,06

0,10

0,02

-0,10

lumbalne

(0,320)

(0,378)

(0,548)

(0,543)

 

 

kralježnice u

 

 

 

 

 

 

odnosu na početak

 

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost

−0,19

−0,23

−0,36

−0,12

−0,38

−0,42

BMD Z-rezultataa

cijelog tijela

(1,110)

(0,859)

(1,077)

(0,916)

(0,934)

(0,942)

 

 

 

 

 

 

Promjena srednje

 

 

 

 

 

 

vrijednosti (SD)

 

 

−0,16

0,09

-0,16

-0,19

BMD Z-rezultataa

NP

NP

cijelog tijela u

 

 

(0,355)

(0,349)

(0,521)

(0,504)

 

 

 

 

 

 

odnosu na početak

 

 

 

 

 

 

Smanjenje BMD-a

 

 

 

 

 

 

lumbalne

NP

NP

1,9%

0%

3,8%

3,7%

kralježnice za

(1 pacijent)

(2 pacijenta)

(2 pacijenta)

 

 

 

najmanje 6%b

 

 

 

 

 

 

Smanjenje BMD-a

 

 

 

 

 

1,9%

cijelog tijela za

NP

NP

0%

0%

0%

(1 pacijent)

najmanje 6%b

 

 

 

 

 

Povećanje srednje

 

 

 

 

 

 

vrijednosti BMD-a

NP

NP

5,14%

8,08%

10,05%

11,21%

lumbalne

 

 

 

 

 

 

kralježnice u %

 

 

 

 

 

 

Povećanje srednje

 

 

 

 

 

 

vrijednosti BMD-a

NP

NP

3,07%

5,39%

6,09%

7,22%

cijelog tijela u %

 

 

 

 

 

 

NP = Nije primjenjivo

 

 

 

 

 

 

aBMD Z-rezultat nije prilagođen za tjelesnu visinu i težinu

bPrimarne sigurnosne mjere ishoda kroz 72 tjedna

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja Vireada u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s HIV-om i kroničnim hepatitisom B (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Tenofovirdizoproksilfumarat jest ester topljiv u vodi, predlijek koji se in vivo brzo pretvara u tenofovir i formaldehid.

Tenofovir se unutar stanica pretvara u tenofovir monofosfat i u djelatni sastojak tenofovir difosfat.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene tenofovirdizoproksilfumarata u pacijenata zaraženih HIV-om, tenofovirdizoproksilfumarat brzo se apsorbira i pretvara u tenofovir. Davanje višestrukih doza tenofovirdizoproksilfumarata uz obrok u HIV-om zaraženih pacijenata rezultirala je srednjim (% koeficijenta varijacije) vrijednostima Cmax tenofovira od 326 (36,6%) ng/ml, AUC od

3324 (41,2%) ng·h/ml i Cmin od 64,4 (39,4%) ng/ml. Maksimalne se koncentracije tenofovira zapažaju u serumu unutar jednoga sata nakon doziranja natašte te unutar dva sata kada se uzima s hranom. Oralna bioraspoloživost tenofovira iz tenofovirdizoproksilfumarata u pacijenata natašte bila je

približno 25%. Primjena tenofovirdizoproksilfumarata s obrokom bogatim mastima povećala je oralnu bioraspoloživost, kod čega se AUC vrijednost tenofovira povećala za približno 40%, a Cmax za približno 14%. Nakon prve doze tenofovirdizoproksilfumarata primijenjene nahranjenim pacijentima, medijan Cmax u serumu kretao se u rasponu od 213 do 375 ng/ml. Međutim, primjena tenofovirdizoproksilfumarata s laganim obrokom nije imala značajan učinak na farmakokinetiku tenofovira.

Distribucija

Nakon intravenske primjene procijenjeno je da je volumen raspodjele tenofovira u stanju dinamičke ravnoteže bio približno 800 ml/kg. Nakon peroralne primjene tenofovirdizoproksilfumarata tenofovir se raspodjeljuje u većinu tkiva, kod čega su najviše koncentracije u bubregu, jetri i sadržaju crijeva (neklinička ispitivanja). In vitro vezanje tenofovira za proteine plazme ili seruma bilo je manje od 0,7, odnosno 7,2%, u rasponu koncentracija tenofovira od 0,01 do 25 µg/ml.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja dokazala su da ni tenofovirdizoproksilfumarat ni tenofovir nisu supstrati za CYP450 enzime. Štoviše, u koncentracijama koje su znatno više (približno 300 puta) od onih koje su zapažene in vivo tenofovir nije inhibirao in vitro metabolizam lijekova koji se odvija posredstvom bilo kojeg od glavnih humanih izooblika CYP450 uključenih u biotransformaciju lijekova (CYP3A4,

CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ili CYP1A1/2). U koncentraciji od 100 µmol/l tenofovirdizoproksilfumarat nije imao učinka ni na koji od izooblika CYP450, osim na CYP1A1/2, gdje je zapaženo malo (6%), ali statistički značajno smanjenje metabolizma supstrata CYP1A1/2. Na temelju tih podataka ne postoji vjerojatnost da će nastupiti klinički značajne interakcije koje uključuju tenofovirdizoproksilfumarat i lijekove koji se metaboliziraju pomoću CYP450.

Eliminacija

Tenofovir se prvenstveno izlučuje preko bubrega filtracijom i aktivnim tubularnim transportnim sustavom, pri čemu se oko 70-80% doze izlučuje u nepromijenjenom obliku u mokraći nakon intravenske primjene. Prividni klirens tenofovira je procijenjen da iznosi otprilike 230 ml/h/kg (otprilike 300 ml/min). Bubrežni klirens je procijenjen da iznosi otprilike 160 ml/h/kg (otprilike

210 ml/min), što prelazi brzinu glomerularne filtracije. To ukazuje na činjenicu da je aktivna tubularna sekrecija važan dio eliminacije tenofovira. Nakon peroralne primjene, poluvrijeme eliminacije tenofovira iznosi približno 12 do 18 sati.

Istraživanja su utvrdila da put aktivnog tubularnog izlučivanja tenofovira utiče u proksimalne tubularne stanice putem humanog transportnog aniona (hOAT) 1 i 3 i izvire u urin putem proteina 4 (MRP 4) višestruko rezistentnim na lijekove.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika tenofovira je nezavisna od doze tenofovirdizoproksilfumarata u rasponu doza od 75 do 600 mg i nije pod utjecajem ponovljenih doza bilo koje jačine.

Dob

Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja u starijih osoba (starijih od 65 godina).

Spol

Ograničeni farmakokinetički podaci u žena ne ukazuju na veće učinke vezane uz spol.

Etnička pripadnost

Farmakokinetika nije posebno ispitivana u skupinama različite etničke pripadnosti.

Pedijatrijska populacija

HIV-1: Farmakokinetika tenofovira u stanju dinamičke ravnoteže procijenjena je u 8 adolescentnih pacijenata zaraženih HIVom (u dobi od 12 do 18) s tjelesnom težinom ≥ 35 kg. Srednja vrijednost (±SD) Cmax iznosi 0,38 ± 0,13 μg/ml, a AUCtau 3,39 ± 1,22 μg·h/ml. Izloženost tenofoviru postignuta u adolescentnih pacijenata koji su primali peroralno dnevnu dozu tenofovirdizoproksila od 245 mg (u

obliku tenofovirdizoproksilfumarata) bila je slična izloženosti postignutoj u odraslih koji su primali dozu tenofovirdizoproksila od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) jedanput na dan.

Kronični hepatitis B: Izloženost tenofoviru, u stanju dinamičke ravnoteže, u adolescenata (u dobi od

12 do < 18 godina) zaraženih HBV-om koji su primali peroralno dnevnu dozu tenofovirdizoproksila od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) bila je slična izloženosti postignutoj u odraslih koji su primali dozu tenofovirdizoproksila od 245 mg (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) jedanput

na dan.

Farmakokinetička ispitivanja s tabletama tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) od 245 mg nisu provođena u djece mlađe od 12 godina ili s oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetički parametri tenofovira određeni su nakon primjene jednokratne doze tenofovirdizoproksila od 245 mg u 40 odraslih pacijenata koji nisu bili zaraženi virusom HIV-a a ni virusom HBV-a, s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega, definiranima prema početnoj vrijednosti klirensa kreatinina (CrCl) (normalna funkcija bubrega kada je CrCl > 80 ml/min; blago oštećenje kod CrCl = 50-79 ml/min; umjereno oštećenje kod CrCl = 30-49 ml/min i teško oštećenje kod CrCl = 10-29 ml/min). U usporedbi s pacijentima s normalnom funkcijom bubrega srednja se vrijednost (% koeficijenta varijacije) izloženosti tenofoviru povećala s 2.185 (12%) ng·h/ml u ispitanika s CrCl > 80 ml/min na 3.064 (30%) ng·h/ml u pacijenata s blagim oštećenjem funkcije bubrega, 6.009 (42%) ng·h/ml u pacijenata s umjerenim oštećenjem bubrega i 15.985 (45%) ng·h/ml u pacijenata s teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Očekuje se da će preporuke doziranja u pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega, uz povećane intervale doziranja, rezultirati višim vršnim plazmatskim koncentracijama i nižim razinama Cmin u pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s pacijentima s normalnom funkcijom bubrega. Nisu poznate kliničke implikacije toga.

U pacijenata s bolešću bubrega u završnoj fazi (CrCl < 10 ml/min) kojima je potrebna hemodijaliza koncentracije tenofovira između dijaliza znatno su se povećale tijekom 48 sati i dosegle srednju vrijednost Cmax od 1032 ng/ml i srednju vrijednost AUC0-48h od 42.857 ng·h/ml.

Preporučuje se prilagoditi interval doziranja za dozu od 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) u odraslih pacijenata s klirensom kreatinina < 50 ml/min i u pacijenata koji već imaju bolest bubrega u završnoj fazi i trebaju dijalizu (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika tenofovira nije ispitana u pacijenata s klirensom kreatinina < 10 ml/min koji nisu na hemodijalizi te u pacijenata sa ESRD-om koji se liječe peritonealnom dijalizom ili drugim oblicima dijalize.

Farmakokinetika tenofovira u pedijatrijskih pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega nije ispitana. Budući da nema dostupnih podataka, nije moguće dati preporuku o doziranju (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Jednokratna doza tenofovirdizoproksila od 245 mg primjenjena je odraslim pacijentima bez infekcije HIV-om, bez infekcije HBV-om, koji su imali različiti stupanj oštećenja funkcije jetre definiran prema klasifikaciji Child-Pugh-Turcotte (CPT). Farmakokinetika tenofovira nije se bitno izmijenila u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre, što navodi na zaključak da u tih ispitanika nije potrebno prilagođavati dozu. U normalnih ispitanika srednje vrijednosti (%CV) Cmax i AUC0-∞ tenofovira bile su 223 (34,8%) ng/ml odnosno 2.050 (50,8%) ng·h/ml, u usporedbi s 289 (46,0%) ng/ml i

2.310 (43,5%) ng·h/ml u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, te 305 (24,8%) ng/ml i 2.740 (44,0%) ng·h/ml u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Unutarstanična farmakokinetika

U neproliferirajućih humanih mononuklearnih stanica periferne krvi (MSPK) utvrđeno je da je poluvijek tenofovirdifosfata oko 50 sati, a poluvijek u fitohemaglutinin stimuliranom MSPK-u oko 10 sati.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinička ispitivanja sigurnosne farmakologije ne ukazuju na poseban rizik za ljude. Nalazi ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza provedenih na štakorima, psima i majmunima pri razinama ekspozicije višim ili jednakim kliničkim razinama ekspozicije te s mogućim značajem za kliničku primjenu, uključuju toksičnost za bubrege i kosti i smanjenje koncentracije fosfata u serumu. Toksičnost za kosti dijagnosticirana je kao osteomalacija (kod majmuna) i snižena mineralna gustoća kostiju (BMD) (kod štakora i pasa). U mladih odraslih štakora i pasa toksičnost za kosti pokazala se pri izloženosti dozi ≥ 5 puta većoj od izloženosti kod pedijatrijskih ili odraslih pacijenata; toksičnost za kosti pojavila se u mladih zaraženih majmuna pri vrlo visokim izloženostima nakon supkutanog doziranja (≥ 40 puta veća izloženost nego u pacijenata). Nalazi dobiveni ispitivanjima na štakorima i majmunima pokazali su da postoji smanjenje intestinalne apsorpcije fosfata, koje je bilo povezano s djelatnom tvari, uz potencijalno sekundarno smanjenje mineralne gustoće kostiju.

Ispitivanja genotoksičnosti dala su pozitivne rezultate u in vitro testu mišjeg limfoma, nepouzdane rezultate u jednom soju upotrijebljenom u Amesovom testu i slabo pozitivne rezultate UDS testa (test neplanirane DNK sinteze) na primarnim hepatocitima štakora. Međutim, rezultati su bili negativni u mikronukleus testu in vivo na koštanoj srži miša.

Ispitivanja kancerogenosti peroralne primjene u štakora i miševa pokazala su tek nisku incidenciju duodenalnih tumora, pri izuzetno visokoj dozi kod miševa. Ti tumori vjerojatno nisu relevantni za ljude.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti u štakora i kunića nisu pokazala učinke na parenje, plodnost, trudnoću ili fetalne parametre. Ipak, tenofovirdizoproksilfumarat smanjio je indeks preživljenja i težinu mladunčadi u perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima toksičnosti pri dozama toksičnim za majku.

Djelatna tvar tenofovirdizoproksilfumarat i njegovi glavni transformacijski produkti nisu razgradivi u okolišu.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete karmelozanatrij, umrežena laktoza hidrat

magnezijev stearat (E572) celuloza, mikrokristalična (E460) škrob, prethodno geliran

Film ovojnica gliceroltriacetat (E1518) hipromeloza (E464)

boja indigo carmine aluminium lake (E132) laktoza hidrat

titanijev dioksid (E171)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

5 godina.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, koja sadrži 30 filmom obloženih tableta i silika gel kao sredstvo za sušenje.

Dostupne su sljedeće veličine pakiranja: kutije koje sadrže 1 bocu s 30 filmom obloženih tableta i kutije koje sadrže 90 (3 boce od 30) filmom obloženih tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/01/200/001

EU/1/01/200/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 5. veljače 2002.

Datum posljednje obnove odobrenja: 14. prosinca 2011.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Viread 33 mg/g granule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna mjerna žličica sadrži jedan gram granula koji sadrži 33 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedan gram granula sadrži 622 mg manitola.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Granule.

Bijele, obložene granule prikrivenog okusa.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Infekcija virusom HIV-1

Viread 33 mg/g granule su indicirane u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje pedijatrijskih pacijenata s infekcijom virusom HIV-1 u dobi od 2 do < 6 godina i starijih od 6 godina koji imaju rezistenciju na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI) ili toksičnost koja onemogućuje primjenu lijekova prve linije liječenja i u kojih primjena doza u krutom obliku nije prikladna.

Viread 33 mg/g granule također su indicirane u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje odraslih s infekcijom virusom HIV-1 u kojih primjena doza u krutom obliku nije prikladna.

Dokaz uspješnosti Vireada u liječenju odraslih s infekcijom virusom HIV-1 temelji se na rezultatima jednog ispitivanja u prethodno neliječenih pacijenata, uključujući pacijente s visokim virusnim opterećenjem (> 100.000 kopija/ml) i ispitivanja u kojima je Viread dodan stabilnoj osnovnoj terapiji

(uglavnom trojna terapija) u pacijenata koji su prethodno bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, ali su imali rani virološki neuspjeh (< 10.000 kopija/ml, gdje je većina pacijenata imala

< 5.000 kopija/ml).

Odabir Vireada za liječenje pacijenata zaraženih virusom HIV-1 koji su već liječeni antiretrovirusnim lijekovima mora se temeljiti na individualnom ispitivanju virusne rezistencije i/ili prethodnom liječenju pacijenta.

Infekcija virusom hepatitisa B

Viread 33 mg/g granule indicirane su za liječenje kroničnog hepatitisa B u odraslih pacijenata u kojih primjena doza u krutom obliku nije prikladna s:

kompenziranom bolešću jetre, s dokazom aktivne replikacije virusa, trajno povišenim razinama serumske alanin aminotransferaze (ALT) te histološki dokazanom aktivnom upalom i/ili fibrozom (vidjeti dio 5.1)

dokazom virusa hepatitisa B rezistentnog na lamivudin (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

dekompenziranom bolešću jetre (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).

Viread 33 mg/g granule također su indicirane za liječenje kroničnog hepatitisa B u adolescenata u dobi od 12 do < 18 godina u kojih primjena doza u krutom obliku nije prikladna s:

kompenziranom bolešću jetre i dokazom imunološki aktivne bolesti, tj. aktivnom replikacijom virusa, trajno povišenim razinama ALT-a u serumu i histološki dokazanom aktivnom upalom i/ili fibrozom (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju infekcije HIV-om i/ili u liječenju kroničnog hepatitisa B.

Doziranje

HIV-1: Preporučena doza je 6,5 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) po kilogramu tjelesne težine koja se se uzima jedanput na dan s hranom. Vidjeti tablicu 1.

Za dozu granula od 6,5 mg/kg dostupni su ograničeni klinički podaci. Stoga je potreban pažljiv nadzor djelotvornosti i sigurnosti.

Tablica 1: Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata u dobi od 2 do < 12 godina

Tjelesna težina (kg)

Jedanput na dan

Ukupna doza (mg) tenofovir-

 

žličice granula

dizoproksila (u obliku

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata)

10 do < 12

12 do < 14

2,5

14 do < 17

17 do < 19

3,5

19 do < 22

22 do < 24

4,5

24 do < 27

27 do < 29

5,5

29 do < 32

32 do < 34

6,5

34 do < 35

≥ 35

7,5

Viread je također dostupan u obliku filmom obloženih tableta od 123 mg, 163 mg i 204 mg za primjenu u pedijatrijskih pacijenata s infekcijom virusom HIV-1 u dobi od 6 do < 12 godina i tjelesne težine ≥ 17 i < 35 kg u kojih primjena doza u krutom obliku nije prikladna. Molimo vidjeti Sažetke opisa svojstava lijeka za te lijekove.

Viread je također dostupan u obliku 245 mg filmom obloženih tableta za liječenje adolescenata u dobi od 12 do < 18 godina i tjelesne težine ≥ 35 kg s infekcijom virusom HIV-1 i kroničnim hepatitisom B.

Odrasli i adolescenti u dobi od 12 do < 18 godina i tjelesne težine ≥ 35 kg:

Preporučena doza Vireada za liječenje infekcije virusom HIV-a ili za liječenje kroničnog hepatitisa B je 245 mg, što odgovara 7,5 mjernih žličica granula, primijenjena peroralno, a uzima se jedanput

na dan.

Viread je također dostupan u obliku 245 mg filmom obloženih tableta za liječenje odraslih s infekcijom virusom HIV-1 i kroničnim hepatitisom B.

Kronični hepatitis B: Optimalno trajanje liječenja nije poznato. Prekid liječenja može se razmotriti u sljedećim slučajevima:

-Kod HBeAg pozitivnih pacijenata bez ciroze, liječenje se mora primjenjivati najmanje 6 do

12 mjeseci nakon HBe serokonverzije (nestanak HBeAg i HBV DNK s detekcijom anti-HBe) ili sve do HBs serokonverzije ili do gubitka djelotvornosti (vidjeti dio 4.4). Serumske razine ALT i

HBV DNK moraju se redovito nadzirati nakon prestanka liječenja, kako bi se uočio svaki kasni virološki relaps.

-Kod HBeAg negativnih pacijenata bez ciroze, liječenje se mora primjenjivati najmanje do pojave HBs serokonverzije ili do dokaza gubitaka djelotvornosti. Kod produženog liječenja dužeg od 2 godine, preporučuje se redovno ponavljati preglede, kako bi se potvrdilo da je nastavak izabrane terapije i dalje prikladan za pacijenta.

Propuštena doza

Ako pacijent propusti uzeti dozu Vireada, a prošlo je manje od 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja doze, pacijent treba što prije uzeti Viread s hranom i potom ga nastaviti uzimati prema svom normalnom rasporedu. Ako pacijent propusti uzeti dozu Vireada a prošlo je više od 12 sati i već je blizu vrijeme za uzimanje sljedeće doze, pacijent ne treba uzeti propuštenu dozu nego jednostavno nastaviti uzimati lijek prema svom uobičajenom rasporedu.

U slučaju da pacijent povraća a prošlo je manje od 1 sata od uzimanja Vireada, treba uzeti drugu dozu. Ako pacijent povraća nakon više od 1 sata od uzimanja Vireada, nije potrebno uzeti još jednu dozu.

Posebne populacije Starije osobe

Ne postoje podaci na osnovi kojih bi se mogla preporučiti doza za pacijente starije od 65 godina (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Tenofovir se eliminira izlučivanjem putem bubrega i izloženost tenofoviru povećava se u pacijenata s poremećenom funkcijom bubrega.

Odrasli

Postoje ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti tenofovirdizoproksilfumarata u odraslih pacijenata s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min), a podaci o sigurnosti dugoročne primjene kod blagog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 ml/min) još nisu procijenjeni. Stoga u odraslih pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega tenofovirdizoproksilfumarat treba koristiti samo ako se smatra da moguća korist od liječenja preteže u odnosu na moguće rizike. Prilagođavanje doziranja tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) 33 mg/g granula preporučuje se za pacijente s klirensom kreatinina

< 50 ml/min.

Blago oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 ml/min)

Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja govore u prilog doziranju tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) u dozi od 245 mg, što odgovara 7,5 mjernih žličica granula, jedanput na dan u pacijenata s blagim oštećenjem funkcije bubrega.

Prilagođavanja dnevnih doza tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) 33 mg/g granula preporučuju se u pacijenata s umjerenim (klirens kreatinina 30-49 ml/min) ili teškim (klirens kreatinina < 30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega na temelju modela podataka o farmakokinetici jednokratnih doza u HIV negativnih ispitanika koji nisu bili zaraženi virusom hepatitisa B, a imali su oštećenje funkcije bubrega različitih stupnjeva, uključujući i bubrežnu bolest u završnoj fazi za koju je bila potrebna hemodijaliza. Ti modeli podataka o farmakokinetici nisu potvrđeni u kliničkim ispitivanjima. Zato je u tih pacijenata nužno pažljivo pratiti klinički odgovor na liječenje i funkciju bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Umjereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 ml/min)

Preporučuje se primjena 132 mg (4 mjerne žličice) tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) 33 mg/g granula jedanput na dan.

Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) i pacijenti na hemodijalizi

Za pacijente s klirensom kreatinina 20-29 ml/min: preporučuje se primjena 65 mg (2 mjerne žličice) tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) 33 mg/g granula jedanput na dan.

Za pacijente s klirensom kreatinina 10-19 ml/min: preporučuje se primjena 33 mg (1 mjerna žličica) tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) 33 mg/g granula jedanput na dan.

Pacijenti na hemodijalizi: 16,5 mg (0,5 mjerne žličice) tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata) 33 mg/g granula, može se primijeniti nakon završetka postupka hemodijalize od svaka 4 sata.

Ta prilagođavanja doze nisu potvrđena kliničkim ispitivanjima. Zbog toga je nužno pažljivo pratiti klinički odgovor na liječenje i funkciju bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Za pacijente s klirensom kreatinina < 10 ml/min koji nisu na hemodijalizi nije moguće dati preporuke doziranja.

Pedijatrijski pacijenti

Ne preporučuje se primjena tenofovirdizoproksilfumarata u pedijatrijskih pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

U pacijenata s oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Ako se prekine liječenje Vireadom u pacijenata s kroničnim hepatitisom B i s istovremenom infekcijom virusom HIV-a ili bez nje, te je pacijente potrebno pomno nadzirati zbog praćenja pojave znakova egzacerbacije hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost tenofovirdizoproksilfumarata u djece zaražene virusom HIV-1 u dobi do 2 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Sigurnost i djelotvornost tenofovirdizoproksilfumarata u djece s kroničnim hepatitisom B u dobi od 2 do < 12 godina ili tjelesne težine < 35 kg nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Viread granule potrebno je izmjeriti pomoću priložene mjerne žličice. Jedna ravno napunjena žličica sadrži 1 g granula, koji sadrži 33 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata).

Viread granule potrebno je promiješati u posudi s mekanom hranom koju nije potrebno žvakati, na primjer, jogurtom, pireom od jabuka ili dječjom hranom. Potrebna je jedna kuhinjska žlica (15 ml) mekane hrane po jednoj ravno napunjenoj mjernoj žličici granula. Cijela mješavina mora se odmah pojesti. Viread granule ne smiju se miješati s tekućinama.

Viread potrebno je uzimati peroralno s hranom, jedanput na dan.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Testiranje na protutijela na HIV mora se preporučiti svim pacijentima inficiranim HBV-om prije početka terapije tenofovirdizoproksilfumaratom (vidjeti niže navedeno pod Istovremena infekcija HIV-om tipa 1 i HBV-om).

HIV-1

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Kronični hepatitis B

Pacijenti moraju biti podučeni o tome da nije dokazano da tenofovirdizoproksilfumarat sprječava rizik od prijenosa HBV-a na druge osobe spolnim kontaktom ili kontaminacijom krvlju. Pacijenti moraju i dalje primjenjivati odgovarajuće mjere opreza.

Istovremena primjena drugih lijekova

-Viread se ne smije davati zajedno s drugim lijekovima koji sadrže tenofovirdizoproksilfumarat ili tenofoviralafenamid.

-Viread se ne smije primjenjivati istovremeno s adefovirdipivoksilom.

-Istovremena primjena tenofovirdizoproksilfumarata i didanozina ne preporučuje se. Istovremena primjena tenofovirdizoproksilfumarata i didanozina rezultira 40-60%-tnim povećanjem sistemske izloženosti didanozinu, što može povećati rizik od nuspojava povezanih s didanozinom (vidjeti dio 4.5). Postoje izvješća o rijetkim slučajevima pankreatitisa i laktacidoze, koji su katkada imali smrtni ishod. Istovremena je primjena tenofovirdizoproksilfumarata i didanozina u dozi od 400 mg na dan bila povezana sa značajnim smanjenjem broja CD4 stanica, vjerojatno zbog unutarstanične interakcije koja je povećavala fosforilirani (tj. aktivni) didanozin.

Smanjena doza didanozina od 250 mg, primijenjena istovremeno s terapijom tenofovirdizoproksilfumaratom, bila je povezana s izvješćima o visokoj stopi virološkog neuspjeha unutar nekoliko ispitanih kombinacija za liječenje infekcije HIV-om tipa 1.

Trojna terapija nukleozidima/nukleotidima

Postoje izvješća o visokoj stopi virološkog neuspjeha i pojavi rezistencije u početnom stadiju kada se tenofovirdizoproksilfumarat kombinirao s lamivudinom i abakavirom, kao i s lamivudinom i didanozinom u režimu liječenja jedanput na dan.

Učinci na bubrege i kosti u odrasloj populaciji

Učinci na bubrege

Tenofovir se primarno eliminira putem bubrega. Pri primjeni tenofovirdizoproksilfumarata u kliničkoj praksi, zabilježeno je zatajenje bubrega, oštećenje funkcije bubrega, povišen kreatinin, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fanconijev sindrom) (vidjeti dio 4.8).

Praćenje funkcije bubrega

Preporučuje se, prije nego se započne terapija tenofovirdizoproksilfumaratom, izračunati klirens kreatinina u svih pacijenata te također pratiti funkciju bubrega (klirens kreatinina i fosfat u serumu)nakon dva do četiri tjedna liječenja, nakon tri mjeseca liječenja i svakih tri do šest mjeseci nakon toga u pacijenata bez bubrežnih čimbenika rizika. U pacijenata s rizikom od oštećenja funkcije bubrega, potrebno je češće pratiti funkciju bubrega.

Nadzor funkcije bubrega

Ako je fosfat u serumu < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ili ako se klirens kreatinina smanji na < 50 ml/min u bilo kojeg odraslog pacijenta koji prima tenofovirdizoproksilfumaratu, unutar jednoga tjedna treba ponovno ocijeniti funkciju bubrega, uključujući mjerenja koncentracija glukoze u krvi, kalija u krvi i glukoze u mokraći (vidjeti dio 4.8, proksimalna tubulopatija). Također treba razmotriti mogućnost prekida liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom u odraslih pacijenata u kojih je klirens kreatinina smanjen na < 50 ml/min ili u kojih je fosfat u serumu snižen na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Prekid

liječenja tenofovirdizoproksilfumaratom također treba razmotriti u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega ako se nije utvrdio niti jedan drugi uzrok.

Istovremena primjena i rizik od bubrežne toksičnosti

Treba izbjegavati uporabu tenofovirdizoproksilfumarata istovremeno s primjenom ili neposredno nakon primjene nefrotoksičnog lijeka (npr. aminoglikozidi, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2). Ako se istovremena primjena tenofovirdizoproksilfumarate i nefrotoksičnih lijekova ne može izbjeći, potrebno je svakog tjedna provjeravati funkciju bubrega.

Zabilježeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega u pacijenata s čimbenicima rizika za poremećenu funkciju bubrega koji su liječeni tenofovirdizoproksilfumaratom nakon uvođenja visokih doza ili više nesteroidnih antiinflamatornih lijekova (NSAIL). Ako se tenofovirdizoproksilfumarat primjenjuje istovremeno s NSAIL-om, potrebno je provjeravati funkciju bubrega na odgovarajući način.

Veći rizik od oštećenja funkcije bubrega zabilježen je u pacijenata koji primaju tenofovirdizoproksilfumarat u kombinaciji s inhibitorom proteaze pojačanim ritonavirom ili kobicistatom. Potrebno je pažljivo pratiti funkciju bubrega u tih pacijenata (vidjeti dio 4.5). U pacijenata s bubrežnim čimbenicima rizika treba pažljivo procijeniti istovremenu primjenu tenofovirdizoproksilfumarata s pojačanim inhibitorom proteaze.

Tenofovirdizoproksilfumarat nije bio klinički ocijenjen u pacijenata koji primaju lijekove s istim bubrežnim putem sekrecije, uključujući transportne proteine poput humanih prijenosnika organskih aniona (hOAT) 1 i 3 ili MRP 4 (npr. cidofovir, poznati nefrotoksični lijek). Ti bubrežni transportni proteini mogu biti odgovorni za tubularnu sekreciju i djelomično za bubrežnu eliminaciju tenofovira i cidofovira. Posljedično, mogla bi se promijeniti farmakokinetika lijekova s istim bubrežnim putem sekrecije, uključujući transportne proteine hOAT 1 i 3 ili MRP 4, ako se istovremeno primjenjuju. Osim kada je to jasno potrebno, ne preporučuje se istovremena primjena lijekova s istim bubrežnim putem sekrecije, ali ako se takva primjena ne može izbjeći, funkcija bubrega mora se pratiti jedanput na tjedan (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Sigurnost primjene tenofovirdizoproksilfumarata za bubrege ispitana je u vrlo ograničenom stupnju samo u odraslih pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 80 ml/min).

Odrasli pacijenti s klirensom kreatinina < 50 ml/min, uključujući pacijente na hemodijalizi

Sigurnost i djelotvornost tenofovirdizoproksilfumarata za bubrege istraživana je samo u vrlo ograničenoj mjeri kod pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega. Zbog toga se tenofovirdizoproksilfumarat smije primjenjivati samo ako se ocijeni da moguća korist od liječenja preteže u odnosu na moguće rizike. U pacijenta s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega

(klirens kreatinina < 50 ml/min) dnevna doza mora se prilagoditi, a funkcija bubrega detaljno pratiti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Učinci na kosti

U 144-tjednom kontroliranom kliničkom ispitivanju u pacijenata inficiranih HIV-om u kojemu je uspoređivan tenofovirdizoproksilfumarat sa stavudinom u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom u odraslih pacijenata koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, u obje su liječene skupine zapažena mala smanjenja mineralne gustoće (BMD) kosti kuka i kralježnice. Smanjenja BMD-a kralježnice i promjene koštanih biomarkera od početne vrijednosti, bile su u 144 tjedna značajno veće u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilfumaratom. Smanjenja BMD-a kuka bila su do 96. tjedna značajno veća u toj skupini. No tijekom 144 tjedna nije bilo povećanog rizika od prijeloma ili znakova klinički važnih abnormalnosti kosti.

U drugim ispitivanjima (prospektivnim i presječnim), najizraženija smanjenja BMD-a bila su opažena u pacijenata liječenih tenofovirdizoproksilfumaratom u sklopu režima koji je sadržavao pojačan inhibitor proteaze. U pacijenata s osteoporozom i visokim rizikom od prijeloma potrebno je razmotriti druge režime liječenja.

Abnormalnosti na kostima (koje rijetko pridonose prijelomima) mogu biti povezane s proksimalnom bubrežnom tubulopatijom (vidjeti dio 4.8).

U slučaju sumnje na abnormalnosti na kostima, potrebno je odgovarajuće se konzultirati.

Učinci na bubrege i kosti u pedijatrijske populacije

Nije sigurno kakvi su dugotrajni učinci koštane i bubrežne toksičnosti. Štoviše, ne može se u potpunosti potvrditi da je bubrežna toksičnost reverzibilna. Stoga se preporučuje multidisciplinarni pristup kako bi se u svakom pojedinom slučaju primjereno odredio omjer koristi i rizika liječenja, odlučilo o odgovarajućem praćenju tijekom liječenja (uključujući odluku o prekidu liječenja) i razmotrila potreba za nadomještanjem.

Učinci na bubrege

U kliničkom ispitivanju GS-US-104-0352 u pedijatrijskih su pacijenata zaraženih virusom HIV-1 u dobi od 2 do < 12 godina zabilježene bubrežne nuspojave sukladne proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Praćenje funkcije bubrega

Funkciju bubrega (klirens kreatinina i fosfat u serumu) treba procjeniti prije početka liječenja i pratiti tijekom liječenja kao u odraslih (vidjeti gore).

Liječenje kod oštećene funkcije bubrega

Ako se u nekog pedijatrijskog pacijenta koji prima tenofovirdizoproksilfumarat potvrdi da je fosfat u serumu < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), potrebno je ponovno procijeniti funkciju bubrega unutar jednog tjedna, uključujući mjerenje koncentracija glukoze u krvi, kalija u krvi i glukoze u mokraći (vidjeti dio 4.8, proksimalna tubulopatija). Ako se sumnja na ili se otkriju