Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Visudyne (verteporfin) – Sažetak opisa svojstava lijeka - S01LA01

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaVisudyne
ATK šifraS01LA01
Tvarverteporfin
ProizvođačNovartis Europharm Limited

1.NAZIV LIJEKA

Visudyne 15 mg prašak za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadržava 15 mg verteporfina.

Nakon rekonstitucije, 1 ml sadržava 2 mg verteporfina. 7,5 ml rekonstituirane otopine sadržava 15 mg verteporfina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za otopinu za infuziju

Tamnozeleni do crni prašak.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Visudyne je indiciran za liječenje:

-odraslih bolesnika s eksudativnom (vlažnom) senilnom makularnom degeneracijom okarakteriziranom predominantno klasičnom subfovealnom neovaskularizacijom žilnice ili

-odraslih bolesnika sa subfovealnom neovaskularizacijom žilnice izazvanom patološkom kratkovidnošću.

4.2Doziranje i način primjene

Visudyne smiju primjenjivati samo oftalmolozi s iskustvom u zbrinjavanju bolesnika sa senilnom makularnom degeneracijom (AMD – age-related macular degeneration) ili s patološkom kratkovidnošću.

Doziranje

Odrasli, uključujući i starije (≥65 godina)

Fotodinamsko liječenje Visudyneom odvija se u dvije faze:

U prvom se koraku Visudyne daje u intravenskoj infuziji tijekom 10 minuta, u dozi od 6 mg/m2 tjelesne površine, razrijeđen u 30 ml infuzijske otopine (vidjeti dio 6.6).

U drugom se koraku Visudyne aktivira svjetlošću, 15 minuta nakon početka infuzije (pogledajte

„Način primjene“).

Bolesnike treba ponovno procjenjivati svaka 3 mjeseca. U slučaju ponovnog propuštanja kod neovaskularizacije žilnice, terapija Visudyneom se može davati do 4 puta na godinu.

Liječenje drugog oka Visudyneom

Nema kliničkih podataka koji bi poduprli potrebu istodobnog liječenja drugog oka. No, ako se liječenje drugog oka smatra nužno potrebnim, treba ga osvijetliti odmah nakon što se osvijetli prvo oko, a svakako najkasnije u roku od 20 minuta od početka infuzije.

Oštećenje jetre

Moguću primjenu Visudynea u bolesnika s umjerenom disfunkcijom jetre ili bilijarnom opstrukcijom potrebno je pažljivo razmotriti. Nema dostupnih podataka u takvih bolesnika. Kako se verteporfin izlučuje prije svega putem žuči (jetre), moguća je povišena izloženost verteporfinu. Izloženost verteporfinu nije bila značajno povišena u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (vidjeti

„Biotransformacija“ i „Eliminacija“ u dijelu 5.2) te ne zahtijeva nikakvu prilagodbu doze.

Visudyne je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje bubrega

Primjena Visudynea nije ispitivana u bolesnika s oštećenjem bubrega. No, farmakološka svojstva ne ukazuju na potrebu za prilagodbom doze (vidjeti „Biotransformacija“ i „Eliminacija“ u dijelu 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Visudynea u djece nije još ustanovljena. Visudyne nije indiciran za primjenu u ovoj populaciji.

Način primjene

Ovaj lijek namijenjen je samo za primjenu u intravenskoj infuziji.

Za svjetlosnu aktivaciju Visudynea koristi se diodni laser s crvenom svjetlošću bez topline (valna duljina 689 nm 3 nm) koji se primjenjuje pomoću svjetiljke s uskim otvorom opremljene uređajem s optičkim vlaknima, uz uporabu prikladnih kontaktnih leća. Pri preporučenom intenzitetu svjetlosti od 600 mW/cm2, potrebna doza svjetlosti od 50 J/cm2 primijeni se za 83 sekunde.

Najveća linearna dimenzija neovaskularne lezije žilnice se procjenjuje korištenjem fluoresceinske angiografije i fotografiranjem fundusa oka. Preporučuju se kamere za snimanje fundusa s povećanjem u rasponu 2,4-2,6X. Svjetlost treba primijeniti na područje cijele neovaskulature kod fluorescencije krvi i/ili blokirane fluorescencije. Kako bi se osiguralo da se obuhvate i slabo označena rubna područja lezije, granice područja treba proširiti za još 500 µm povrh vidljivih rubova lezije. Nazalni rub područja primjene mora biti najmanje 200 µm udaljen od temporalnog ruba optičkog diska. U kliničkim je ispitivanjima najveća veličina područja primjene pri prvom liječenju iznosila 6400 µm. Za liječenje lezija većih od maksimalnog područja primjene, svjetlost treba primijeniti na najveću moguću površinu aktivne lezije.

Da bi se postigao optimalni učinak liječenja, važno je pridržavati se gore navedenih preporuka.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Visudyne je također kontraindiciran u bolesnika s porfirijom i u bolesnika s teškim oštećenjem jetre

(vidjeti „Oštećenje jetre“ u dijelu 4.2).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Fotosenzibilnost i izloženost svjetlosti

Bolesnici koji primaju Visudyne osjetljivi su na svjetlost tijekom 48 sati nakon infuzije. Tijekom tog razdoblja, bolesnici moraju izbjegavati izlaganje nezaštićene kože, očiju i ostalih dijelova tijela izravnoj sunčevoj svjetlosti i jakom svjetlu u prostorijama, npr. solarijima, jakom svjetlu halogenih svjetiljki i jakom svjetlu svjetiljki u kirurškim dvoranama ili stomatološkim ordinacijama. Tijekom 48 sati nakon infuzije Visudyneom potrebno je izbjegavati i produženo izlaganje svjetlosti iz medicinskih proizvoda koji emitiraju svjetlost, npr. pulsnih oksimetara.

Ako bolesnik mora izaći na danje svjetlo unutar prvih 48 sati nakon liječenja, mora zaštititi kožu prikladnom odjećom a oči tamnim sunčanim naočalama. Sredstva za zaštitu kože od UV-zraka ne pružaju zaštitu od reakcija fotosenzibilnosti.

Uobičajeno sobno svjetlo nije štetno. Bolesnici ne smiju biti u mraku i treba ih ohrabrivati da kožu izlažu običnom sobnom svjetlu, jer to pomaže da se lijek brže ukloni kroz kožu procesom koji se naziva fotoizbjeljivanje.

Primjena u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre ili bilijarnom opstrukcijom

Visudyne terapiju treba primjenjivati oprezno u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre ili bilijarnom opstrukcijom, jer ne postoji iskustvo o primjeni lijeka u tih bolesnika. Kako se verteporfin izlučuje prije svega putem žuči (jetre), moguća je povišena izloženost verteporfinu.

Rizik ozbiljnog pogoršanja vida

Bolesnicima kojima se vid tjedan dana nakon liječenja znatno pogorša (slabiji vid za 4 ili više redaka) lijek se ne smije ponovno davati, barem dok se vid potpuno ne oporavi do razine prije liječenja, a liječnik koji liječi bolesnika mora prije ponovnog davanja lijeka pažljivo procijeniti očekivanu korist i mogući rizik.

Ekstravazacija otopine za infuziju

Ekstravazacija Visudynea, posebno ako je zahvaćeno područje izloženo svjetlosti, može izazvati jaku bol, upalu, oteklinu, pojavu mjehurića i diskoloraciju na mjestu injekcije. Bol će možda trebati ublažiti davanjem analgetika. Nastupi li ekstravazacija, infuziju treba odmah prekinuti. Zahvaćeno područje treba dobro zaštititi od jake izravne svjetlosti, sve dok se oteklina i diskoloracija ne povuku, a na mjesto injekcije treba stavljati hladne obloge. Kako bi se izbjegla ekstravazacija, prije početka infuzije Visudyneom treba uspostaviti liniju za intravensku (i.v.) infuziju, osigurati slobodan protok i neprekidno ga kontrolirati. Za infuziju treba odabrati najveću venu na ruci, po mogućnosti antekubitalnu, dok male vene na stražnjoj strani šake treba izbjegavati.

Reakcije preosjetljivosti

Zabilježeni su slučajevi boli u grudnom košu, vazovagalnih reakcija i reakcija preosjetljivosti vezano uz infuziju Visudynea. I vazovagalne reakcije i reakcije preosjetljivosti povezane su s općim simptomima poput sinkope, znojenja, omaglice, osipa, dispneje, navale crvenila te promjena krvnog tlaka i pulsa. U rijetkim slučajevima te reakcije mogu biti teške i potencijalno uključivati konvulzije. Bolesnike treba pozorno pratiti tijekom infuzije Visudyneom.

Anestezija

Nema kliničkih podataka o primjeni Visudynea u anesteziranih bolesnika. U sediranih ili anesteziranih svinja, Visudyne je u dozi znatno većoj od preporučene doze u ljudi, primijenjen injekcijom u bolusu, izazvao teške hemodinamske učinke, uključujući smrt, vjerojatno zbog aktiviranja komplementa. Prethodnim davanjem difenhidramina ti su se učinci ublažili, što upućuje na zaključak da histamin ima ulogu u tom procesu. Taj učinak nije uočen u budnih nesediranih svinja, niti u koje druge vrste, uključujući čovjeka. Verteporfin je in vitro, u koncentraciji više od 5 puta većoj od one najveće očekivane u plazmi liječenih bolesnika, izazvao samo slabo aktiviranje komplementa u ljudskoj krvi. U kliničkim ispitivanjima nije uočena klinički značajna aktivacija komplementa, no zabilježena je pojava anafilaktičkih reakcija u postmarketinškom praćenju.

Tijekom infuzije Visudynea bolesnici moraju biti pod pažljivim liječničkim nadzorom, a nužan je oprez i pri davanju Visudynea bolesnicima u općoj anesteziji.

Ostalo

Visudyne sadrži manje količine butilhidroksitoluena (E321), koji može nadražiti oči, kožu i sluznice. Stoga se mora temeljito isprati vodom u slučaju izravnog kontakta.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija u ljudi.

Ostali lijekovi koji izazivaju fotosenzibilnost

Pri istovremenoj primjeni s drugim lijekovima koji izazivaju fotosenzibilnost (npr. tetraciklini, sulfonamidi, fenotiazini, sulfonilurea, hipoglikemijski lijekovi, tiazidni diuretici i grizeofulvin) mogla bi se povećati mogućnost pojave reakcija fotosenzibilnosti. Potreban je oprez prilikom istodobne primjene Visudynea i ostalih lijekova koji izazivaju fotosenzibilnost (vidjeti

„Fotosenzibilnosti i izloženost svjetlosti“ u dijelu 4.4).

Lijekovi koji povećavaju unos verteporfina u endotel krvnih žila

Poznato je da lijekovi kao što su blokatori kalcijevih kanala i polimiksin B, i liječenje zračenjem, izazivaju promjene na endotelu krvnih žila. Na temelju teorijskih podataka i unatoč nedostatku kliničkih dokaza, kada se primjenjuju istodobno, takve terapije mogu izazvati povećan unos verteporfina u tkivo.

Blokatori slobodnih radikala

Iako nema kliničkih dokaza, teorijski podaci upućuju na to da antioksidansi (npr. betakaroten) ili lijekovi koji blokiraju slobodne radikale (npr. dimetilsulfoksid (DMSO), format, manitol ili alkohol) mogu „ugasiti“ aktivirane kisikove vrste koje stvara verteporfin, što ima za posljedicu smanjeno djelovanje verteporfina.

Lijekovi koji sprečavaju okluziju krvnih žila

Kako je okluzija krvnih žila glavni mehanizam djelovanja verteporfina, teorijski postoji mogućnost da lijekovi poput vazodilatatora i onih koji smanjuju zgrušavanje krvi i agregaciju trombocita (npr. inhibitori tromboksana A2) mogu umanjiti djelovanje verteporfina.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoje klinički podaci o izloženosti verteporfinu u trudnoći. Verteporfin je pokazao teratogeno djelovanje u jedne vrste (štakor) (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik u ljudi nije poznat. Visudyne se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako to doista nije neophodno (samo ako očekivana korist nadmašuje mogući rizik za plod).

Dojenje

Verteporfin i njegov dvokiselinski metabolit izlučuju se u majčino mlijeko u manjim količinama.

Stoga se ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja ili je dojenje potrebno prekinuti nakon primjene na 48 sati.

Plodnost

Nema podataka o učincima verteporfina na plodnost u ljudi. U nekliničkim ispitivanjima nisu zapažene smanjena plodnost i genotoksičnost (vidjeti dio 5.3). Značaj za kliničku primjenu nije poznat. Bolesnici u generativnoj dobi moraju biti upoznati s činjenicom da ne postoje podaci o učincima na plodnost te se Visudyne smije primijeniti tek nakon razmatranja individualnih rizika i koristi.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

U bolesnika su, nakon primjene Visudynea, mogući prolazni poremećaji vida, poput abnormalnog vida, slabijeg vida i nedostataka vidnog polja, koji mogu utjecati na bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Sve dok simptomi traju, bolesnik ne smije upravljati vozilima ni raditi na strojevima.

4.8Nuspojave

Nuspojave su većinom bile blage do umjerene i prolazne. Nuspojave prijavljene u bolesnika s patološkom kratkovidnošću bile su slične onima prijavljenim u bolesnika s AMD-om.

Najčešće prijavljivane nuspojave Visudynea (verteporfina u intravenskoj infuziji) su reakcije na mjestu injekcije (uključujući bol, edem, upalu, ekstravazaciju, osipe, krvarenje, diskoloraciju) i oštećenje vida (uključujući zamagljen, nejasan vid, fotopsiju, smanjenu vidnu oštrinu i ispade vidnog polja, uključujući skotome i crne mrlje).

Za sljedeće nuspojave smatralo se da bi mogle biti povezane s terapijom Visudyneom. Nuspojave su razvrstane prema klasama organskih sustava i učestalosti uz primjenu sljedeće konvencije: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su navedene prema padajućem redoslijedu ozbiljnosti.

Poremećaji imunološkog sustava

Često

Preosjetljivost1.

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često

Hiperkolesterolemija.

Poremećaji živčanog sustava

 

Često

Sinkopa, glavobolja, omaglica1

Manje često

Hiperestezija.

Nepoznato

Vazovagalne reakcije1.

Poremećaji oka

 

Često

Jako smanjena vidna oštrina2, oštećenje vida kao što je smanjena

 

vidna oštrina, zamagljen, nejasan vid ili fotopsija, ispadi vidnog

 

polja kao što su skotomi, sive ili tamne aureole i crne mrlje.

Manje često

Odvajanje mrežnice, retinalno krvarenje, krvarenje u staklovinu,

 

edem mrežnice.

Rijetko

Retinalna ishemija (izostanak perfuzije mrežnice ili žilnice).

Nepoznato

Ruptura pigmentnog epitela mrežnice, makularni edem.

Srčani poremećaji

 

Nepoznato

Infarkt miokarda3.

Krvožilni poremećaji

 

Manje često

Hipertenzija.

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često

Dispneja

Poremećaji probavnog sustava

Često

Mučnina.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često

Reakcija fotosenzibilnosti4.

Manje često

Osip, urtikarija, pruritus1

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često

Bol na mjestu injiciranja, edem na mjestu injiciranja, upala na

 

mjestu injiciranja, ekstravazacija mjesta injiciranja, astenija.

Manje često

Preosjetljivost na mjestu injiciranja, krvarenje na mjestu

 

injiciranja, promjena boje kože na mjestu injiciranja, pireksija, bol.

Rijetko

Malaksalost1.

Nepoznato

Vezikule na mjestu injiciranja.

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

Često

Bol u prsima povezana s infuzijom5, reakcija povezana s infuzijom

 

koja se primarno javlja kao bol u leđima5, 6.

1Zabilježene su vazovagalne reakcije i reakcije preosjetljivosti vezano uz infuziju Visudynea. Opći simptomi mogu uključivati glavobolju, malaksalost, sinkopu, znojenje, omaglicu, osip, urtikariju, pruritus, dispneju, navalu crvenila te promjene krvnoga tlaka i pulsa. U rijetkim slučajevima te reakcije mogu biti teške i potencijalno uključivati konvulzije.

2Jako smanjena vidna oštrina, koja odgovara smanjenju za najmanje 4 ili više redaka, unutar sedam dana nakon liječenja, zabilježena je u 2,1% bolesnika liječenih verteporfinom u placebo kontroliranim očnim kliničkim ispitivanjima III. faze te u manje od 1% bolesnika u nekontroliranim kliničkim ispitivanjima. Ta se nuspojava većinom javljala u bolesnika sa samo okultnim lezijama (4,9%) te u bolesnika s minimalnim klasičnim lezijama CNV-a koji su imali AMD, a nije uočena u bolesnika koji su primali placebo. Djelomični oporavak vida zabilježen je u nekih bolesnika.

3Zabilježen je infarkt miokarda, osobito u bolesnika s prethodnom bolesti srca i krvnih žila u anamnezi, ponekad unutar 48 sati nakon infuzije.

4Reakcije fotosenzibilnosti (u 2,2% bolesnika i <1% infuzija Visudyneom) javljale su se u obliku sunčanih opeklina nakon izlaganja sunčevoj svjetlosti, obično unutar 24 sata od liječenja Visudyneom. Te se reakcije moraju izbjegavati pridržavanjem uputa o zaštiti od fotosenzibilnosti, navedenih u poglavlju 4.4.

5Uočena je i pojava boli u leđima povezana s primjenom infuzije te boli u grudnom košu koja se može širiti u druge dijelove tijela, uključujući zdjelicu, rameni obruč i rebra, no ne ograničavajući se samo na njih.

6Veća incidencija boli u leđima tijekom infuzije u skupini koja je primala Visudyne nije bila povezana ni sa kojim znakom hemolize ni alergijske reakcije, a do kraja infuzije bol bi obično prošla.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Predoziranje lijekom i/ili svjetlošću može u liječenom oku izazvati neselektivan izostanak perfuzije normalnih krvnih žila mrežnice te za posljedicu imati tešku slabovidnost.

Zbog predoziranja lijekom može se produžiti razdoblje tijekom kojeg u bolesnika postoji fotosenzibilnost. U takvim se slučajevima, razmjerno predoziranju, mora produžiti i razdoblje zaštite kože i očiju od izravne sunčeve svjetlosti, kao i zaštite od jakog sobnog svjetla.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Oftalmološki lijekovi, antineovaskularizacijski lijekovi, ATK oznaka: S01LA01

Verteporfin, koji se naziva i monokiselinski derivat benzoporfirina (BPD-MA – benzoporphyrin derivative monoacids), sastoji se od smjese 1:1 jednako djelatnih regioizomera BPD-MAC i BPD- MAD. Koristi se kao lijek koji se aktivira svjetlošću (fotosenzibilizirajući lijek).

Verteporfin sam po sebi nije citotoksičan u klinički preporučenoj dozi. Citotoksične produkte stvara samo nakon aktivacije svjetlošću u prisutnosti kisika. Kada se energija koju apsorbira porfirin prenese na kisik, stvara se vrlo reaktivan, kratkoživući singletni kisik. Singletni kisik oštećuje biološke strukture unutar područja difuzije, s posljedičnom okluzijom lokalnog krvnog optoka i oštećenjem stanica, a pod određenim uvjetima i smrti stanica.

Selektivnost fotodinamske terapije (PDT – photodynamic therapy) verteporfinom zasniva se, osim na lokaliziranoj izloženosti svjetlosti, i na selektivnom i brzom ulasku i zadržavanju verteporfina u stanicama koje brzo proliferiraju, uključujući endotel neovaskulature žilnice.

Senilna makularna degeneracija s predominantno klasičnim subfovealnim lezijama

Visudyne je ispitivan u dva randomizirana, placebom kontrolirana, dvostruko slijepa multicentrična ispitivanja (BPD OCR 002 A i B ili Liječenje senilne makularne degeneracije fotodinamskom terapijom [TAP]). U njima je sudjelovalo ukupno 609 bolesnika (402 Visudyne, 207 placebo).

Cilj je bio dokazati dugoročnu djelotvornost i sigurnost fotodinamske terapije verteporfinom u usporavanju smanjenja vidne oštrine u bolesnika sa subfovealnom neovaskularizacijom žilnice zbog senilne makularne degeneracije.

Primarni pokazatelj djelotvornosti bila je stopa bolesnika s odgovorom, koja se definirala kao udio bolesnika čija se vidna oštrina (mjereno tablicom ETDRS) nakon 12 mjeseci smanjila za manje od 15 znakova (što je jednako 3 reda) u odnosu na početno stanje.

Kriteriji za uključivanje u ispitivanje bili su sljedeći: dob bolesnika veća od 50 godina, prisutnost CNV-a zbog AMD-a, prisutnost komponenata klasičnih lezija CNV-a (definirano kao dobro ograničeno područje fluorescencije na angiografiji), subfovealna lokalizacija CNV-a (sa zahvaćenim geometrijskim središtem fovealne zone bez vaskulature), zbroj površina klasičnog i prikrivenog CNV-a 50% ukupne površine lezije, najveća linearna dimenzija cijele lezije 9 područja diska u ispitivanju makularne fotokoagulacije (Macular Photocoagulation Study, MPS) i vidna oštrina oka koje se liječi između 34 i 73 znaka (t.j. između 20/40 i 20/200) pri najboljoj mogućoj korekciji. Bila je dopuštena prisutnost okultnih lezija CNV-a (područja fluorescencije nejasno ograničena na angiogramu).

Rezultati su pokazali statističku superiornost Visudynea prema placebu u udjelu bolesnika koji su reagirali na liječenje nakon 12 mjeseci. Ispitivanja su pokazala razliku od 15% između dviju ispitivanih skupina (61% bolesnika koji su liječeni Visudyneom, u usporedbi s 46% onih koji su primali placebo; p<0,001, analiza ITT). Ta se razlika od 15% između dviju ispitivanih skupina potvrdila i nakon 24 mjeseca (53% za Visudyne u odnosu na 38% za placebo, p<0,001).

Korist od liječenja bila je veća u skupini bolesnika s predominantno klasičnim lezijama CNV-a (N=243; Visudyne 159, placebo 84). Nakon 12 mjeseci, u tih je bolesnika razlika između dviju ispitivanih skupina iznosila 28% (67% bolesnika koji su primali Visudyne, u usporedbi s 39% onih koji su primali placebo, p<0,001); ta se razlika održala i nakon 24 mjeseca (59% u odnosu na 31%, p<0,001).

Podaci o nastavku TAP kliničkog ispitivanja:

Dugoročno praćenje bolesnika nakon 24 mjeseca, koji su Visudyne primali prema potrebi, na nekontrolirani način i znajući što dobivaju, upućuje na zaključak da se učinak liječenja na vid, postignut nakon 24 mjeseca, može održati i do 60 mjeseci.

U TAP ispitivanju svih vrsta lezija, prosječni broj primjena lijeka na godinu iznosio je 3,5 u prvoj godini nakon postavljanja dijagnoze i 2,4 u drugoj godini tijekom randomizirane i placebom kontrolirane faze, te 1,3 u trećoj godini, 0,4 u četvrtoj godini i 0,1 u petoj godini tijekom otvorenog nastavka ispitivanja.

Nije bilo nikakvih dodatnih problema vezanih uz sigurnost.

Senilna makularna degeneracija s prikrivenim lezijama, ali bez klasičnih lezija

Korist od primjene lijeka u populaciji bolesnika s AMD-om koji imaju okultni subfovealni CNV uz znakove nedavnog ili tekućeg napredovanja bolesti još uvijek nije sustavno utvrđena.

Dva randomizirana, placebom kontrolirana, dvostruko slijepa, multicentrična, 24-mjesečna ispitivanja (BPD OCR 003 AMD, ili Verteporfin u fotodinamskoj terapiji-AMD [VIP-AMD], i BPD OCR 013, ili Visudyne u prikrivenoj neovaskularizaciji žilnice [VIO]) provedena su u bolesnika s AMD-om koji karakterizira prikriveni, ali ne i klasični subfovealni CNV.

U ispitivanju VIO sudjelovali su bolesnici s prikrivenim, ali bez klasičnog subfovealnog CNV-a, s rezultatom vidne oštrine između 73 i 34 slova (20/40-20/200), i bolesnici s lezijama u >4 područja diskova u MPS-u koji su u početku morali imati vidnu oštrinu oka <65 slova (<20/50). U ovo ispitivanje upisano je 364 bolesnika (244 u skupinu liječenu verteporfinom, 120 u skupinu liječenu placebom). Primarni parametar djelotvornosti bio je isti kao i u ispitivanju TAP (vidjeti gore), ali je definiran dodatni ishod nakon 24 mjeseca. Definiran je još jedan parametar djelotvornosti: udio bolesnika koji su izgubili manje od 30 slova (jednakovrijedno 6 redaka) vidne oštrine nakon 12 i

24 mjeseca u odnosu na početnu vrijednost. Ispitivanje nije pokazalo statistički značajne rezultate s obzirom na primarni parametar djelotvornosti nakon 12 mjeseci (stopa bolesnika koji su izgubili manje od 15 slova bila je 62,7% u odnosu na 55,0%, p=0,150; stopa bolesnika koji su izgubili manje od 30 slova bila je 84,0% u odnosu na 83,3%, p=0,868) ili nakon 24 mjeseca (stopa bolesnika s odgovorom za 15 slova bila je 53,3% u odnosu na 47,5%, p=0,300; stopa bolesnika s odgovorom za 30 slova bila je 77,5% u odnosu na 75,0%, p=0,602). U bolesnika koji su primali Visudyne, ako ih usporedimo s onima koji su primali placebo, u višem su postotku zabilježeni štetni događaji (88,1% u odnosu na 81,7%), povezani štetni događaji (23,0% u odnosu na 7,5%), događaji koji su doveli do prekida liječenja (11,9% u odnosu na 3,3%) i događaji koji su doveli do smrti (n=10 [4,1%] u odnosu na n=1 [0,8%]). Ni za jednu se smrt nije smatralo da je povezana s liječenjem.

U ispitivanje VIP-AMD bili su uključeni bolesnici s prikrivenim, ali bez klasičnog subfovealnog CNV-a s vidnom oštrinom >50 znakova (20/100). U ispitivanju su sudjelovali i bolesnici s klasičnim

CNV-om i vidnom oštrinom >70 znakova (20/40). U ispitivanje je uključeno 339 bolesnika (225 ih je primalo verteporfin, 114 je primalo placebo). Parametar djelotvornosti bio je isti kao i u ispitivanjima TAP i VIO (vidijeti gore). Nakon 12 mjeseci, između dviju skupina nije uočena nikakva statistički značajna razlika s obzirom na primarni pokazatelj djelotvornosti (stopa bolesnika s odgovorom 49,3% u odnosu na 45,6%, p=0,517). Nakon 24 mjeseca, uočena je statistički značajna razlika od 12,9% u korist liječenja Visudyneom u odnosu na placebo (46,2% u odnosu na 33,3%, p=0,023). U skupini bolesnika s prikrivenim lezijama, koji nemaju klasične lezije (n=258), dobivena je statistički značajna razlika od 13,7% u korist liječenja Visudyneom, u odnosu na placebo (45,2% u odnosu na 31,5%, p=0,032). Bolesnici koji su primali Visudyne, ako ih usporedimo s onima koji su primali placebo, u većem su postotku bilježili štetne događaje (89,3% u odnosu na 82,5%), povezane štetne događaje (42,7% u odnosu na 18,4%) i događaje koji su doveli do prekida terapije (6,2% u odnosu na 0,9%). Bolesnici koji su primali Visudyne u manjem su postotku bilježili događaje koji su doveli do smrti (n=4 [1,8%] u odnosu na n=3 [2,6%]); ni za jednu se smrt nije smatralo da je povezana s liječenjem.

Patološka kratkovidnost

Jedno je multicentrično, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, randomizirano kliničko ispitivanje (BPD OCR 003 PM [VIP-PM]) provedeno u bolesnika sa subfovealnom neovaskularizacijom žilnice izazvanom patološkom kratkovidnošću. Obuhvatilo je ukupno 120 bolesnika (81 je primao Visudyne,

39 ih je primalo placebo). Doziranje i način primjene lijeka bili su jednaki kao i u ispitivanju bolesnika s AMD-om.

Nakon 12 mjeseci uočena je korist od liječenja Visudyneom u smislu učinkovitosti kao primarnog ishoda (postotak bolesnika u kojih se vidna oštrina smanjila za manje od 3 retka) – uočeno je 86% odgovora u skupini koja je primala Visudyne, u usporedbi s 67% u skupini koja je primala placebo, p=0,011. Postotak bolesnika u kojih se vidna oštrina smanjila za manje od 1,5 redaka iznosio je 72% u skupini koja je primala Visudyne i 44% u skupini koja je primala placebo (p=0,003).

Nakon 24 mjeseca vidna se oštrina smanjila za manje od 3 retka u 79% bolesnika koji su primali Visudyne i u 72% onih koji su primala placebo (p=0,38). Postotak bolesnika čija se vidna oštrina smanjila za manje od 1,5 redaka iznosio je 64% za Visudyne, a 49% za placebo (p=0,106).

To ukazuje da se postignuta klinička korist s vremenom može smanjiti.

Podaci o nastavku VIP-PM kliničkog ispitivanja:

Podaci o dugoročnom praćenju bolesnika od 24 mjeseca nadalje, koji su primali Visudyne prema potrebi, na nekontrolirani način i znajući što primaju, upućuju na zaključak da se klinička korist postignuta do 24 mjeseca može održati do 60 mjeseci.

U VIP-PM ispitivanju u bolesnika s patološkom kratkovidnošću, prosječni broj primjena lijeka na godinu iznosio je 3,5 u prvoj godini nakon postavljanja dijagnoze i 1,8 u drugoj godini nakon postavljanja dijagnoze tijekom randomizirane i placebom kontrolirane faze te 0,4 u trećoj godini, 0,2 u četvrtoj godini i 0,1 u petoj godini tijekom otvorenog nastavka ispitivanja.

Nije bilo nikakvih dodatnih problema vezanih uz sigurnost.

5.2Farmakokinetička svojstva

Dva regioizomera verteporfina pokazuju slična farmakokinetička svojstva distribucije i eliminacije te se tako s farmakokinetičkoga gledišta oba izomera smatraju verteporfinom.

Distribucija

Cmax nakon infuzije od 6 i 12 mg/m2 tjelesne površine u trajanju od 10 minuta u ciljne populacije iznosi 1,5 odnosno 3,5 µg/ml. Volumen distribucije od oko 0,60 l/kg u stanju dinamičke ravnoteže i klirens od oko 101 ml/h/kg zabilježeni su nakon 10-minutne infuzije u rasponu doze od 3-14 mg/m2. Za svaku od primijenjenih doza Visudynea izmjereno je variranje vrijednosti koncentracije u plazmi različitih bolesnika za najviše dva puta pri Cmax (odmah nakon završetka infuzije) i u trenutku primjene svjetlosti.

U punoj ljudskoj krvi, 90% verteporfina povezuje se s plazmom, a 10% s krvnim stanicama, pri čemu je samo malen dio vezan uz stanične membrane. U ljudskoj je plazmi 90% verteporfina povezano s lipoproteinskom frakcijom plazme, a oko 6% s albuminom.

Biotransformacija

Esterska skupina verteporfina se hidrolizira posredstvom esteraza u plazmi i jetri, pri čemu nastaje dikiselinski derivat benzoporfirina (benzoporphyrin derivative diacid, BPD-DA). BPD-DA se također aktivira djelovanjem svjetlosti, no sustavna izloženost toj tvari je mala (5-10% od izloženosti verteporfinu, što ukazuje da se većina lijeka eliminira u nepromijenjenu obliku). In vitro ispitivanja nisu pokazala znatniji udio oksidacijskog metabolizma posredovanog enzimima citokroma P450 .

Eliminacija

Srednje vrijednosti poluvremena eliminacije verteporfina iz plazme kreću se u rasponu od 5 do 6 sati.

U ljudi je kombinirano izlučivanje verteporfina i BPD-DA u mokraći iznosilo manje od 1%, što ukazuje da se lijek izlučuje putem žuči.

Linearnost/nelinearnost

Stupanj izloženosti i najveća moguća koncentracija u plazmi razmjerni su dozi od 6 do 20 mg/m2.

Posebne populacije

Stariji (65 godina ili stariji)

Iako su prosječne vrijednosti Cmax i AUC-a u plazmi u starijih bolesnika koji su primali verteporfin više od onih u mladih dobrovoljaca ili bolesnika, takve se razlike ne smatraju klinički značaj nima.

Oštećenje jetre

U ispitivanju s bolesnicima s blagim oštećenjem jetre (definira se kao dva poremećaja rezultata pretraga funkcije jetre u vrijeme uključivanja u ispitivanje), AUC i Cmax nisu se značajno razlikovali u odnosu na kontrolnu skupinu. Poluvijek se, međutim, značajno povećao za otprilike 20%.

Oštećenje bubrega

Nema prijavljenih ispitivanja farmakokinetike verteporfina u bolesnika s oštećenjem bubrega. Izlučivanje verteporfina i njegovih metabolita putem bubrega je minimalno (<1% doze verteporfina) te stoga klinički značajne promjene u izloženosti verteporfinu u bolesnika s oštećenjem bubrega nisu vjerojatne.

Etničke grupe/rase

Farmakokinetika verteporfina je prema izvješćima bila slična u zdravih bijelaca i Japanaca nakon primjene doze od 6 mg/m2 intravenskom infuzijom u trajanju od 10 minuta.

Učinci spola

Pri planiranoj dozi spol nema značajnog utjecaja na farmakokinetičke parametre.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksičnost pojedinačne i ponovljenih doza

Za akutnu i o svjetlosti ovisnu toksičnost verteporfina bilo je svojstveno o dozi ovisno lokalizirano dubinsko oštećenje tkiva kao posljedica farmakološkog učinka PDT-a tijekom primanja verteporfina. Toksičnost zapažena nakon višestrukih doza verteporfina bez svjetlosti bila je povezana uglavnom s učincima na hematopoetski sustav. Razmjeri i težina tih učinaka bili su dosljedni u svim ispitivanjima i ovisili su o dozi lijeka i trajanju doziranja.

Oftalmološka toksičnost

Stupanj okularne toksičnosti u zdravih kunića i majmuna, posebno toksičnih učinaka na mrežnicu i žilnicu, bio je u korelaciji s dozom lijeka, dozom svjetlosti i dužinom primjene svjetlosti. Ispitivanje toksičnih učinaka intravenski primijenjenog verteporfina i sobnog svjetla na mrežnicu zdravih pasa nije pokazalo okularnu toksičnost povezanu s primjenom lijeka.

Reproduktivna toksičnost

U gravidnih ženki štakora intravenske doze verteporfina od 10 mg/kg/dan (približno 40 puta veće od izloženosti u ljudi od 6 mg/m2 na temelju vrijednosti AUCinf u ženki štakora) bile su povezane s povišenom incidencijom anoftalmije/mikroftalmije, dok su doze od 25 mg/kg/dan (približno 125 puta veće od izloženosti u ljudi od 6 mg/m2 na temelju vrijednosti AUCinf u ženki štakora) bile povezane s povišenom incidencijom valovitih rebara i anoftalmije/mikroftalmije. U kunića pri dozama od najviše 10 mg/kg/dan (približno 20 puta većim od izloženosti u ljudi od 6 mg/m2 tjelesne površine) nisu zapaženi teratogeni učinci.

Nisu zapaženi nikakvi učinci na plodnost mužjaka ili ženki štakora nakon intravenske primjene doza verteporfina od najviše 10 mg/kg/dan (približno 60 puta odnosno 40 puta veće od izloženosti u ljudi od 6 mg/m2 na temelju vrijednosti AUCinf u mužjaka odnosno ženki štakora).

Kancerogenost

Nisu provedena nikakva ispitivanja kojima bi se ocijenio karcenogeni potencijal verteporfina.

Mutagenost

Verteporfin nije bio genotoksičan u odsutnosti ili prisutnosti svjetlosti u standardnoj bateriji testova genotoksičnosti. Međutim, fotodinamska terapija (PDT) dovodi do nastanka reaktivnih kisikovih spojeva i zabilježeno je da ima za posljedicu oštećenje DNK-a uključujući lomove lanca DNK-a, alkalno-labilna mjesta, raspadanje DNK-a i unakrsno međusobno povezivanje lanaca DNK-a i proteina, što može imati za posljedicu kromosomalne aberacije, izmjene sestrinskih kromatida (SCE) i mutacije. Nije poznato kako se potencijal za oštećenje DNK-a tijekom uzimanja PDT lijekova pretvara u rizik za ljude.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

laktoza hidrat fosfatidilglicerol iz jaja dimiristoilfosfatidilkolin askorbilpalmitat butilhidroksitoluen (E321)

6.2Inkompatibilnosti

Visudyne precipitira u otopini natrijeva klorida. Ne smiju se koristiti otopine natrijeva klorida ili druge otopine za parenteralnu primjenu.

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

Rok valjanosti neotvorene bočice

4 godine

Rok valjanosti nakon rekonstitucije i razrjeđivanja

Kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni je dokazana tijekom 4 sata pri 25C. S mikrobiološkog stajališta, lijek treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i normalno ne smiju biti dulji od 4 sata ispod 25C, zaštićeno od svjetlosti.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25 C.

Bočicu čuvati u vanjskom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

15 mg praška za otopinu za infuziju u staklenoj bočici za jednokratnu primjenu (staklo tip I) zatvorenoj bromobutilnim čepom i aluminijskim prstenom.

Pakovanje sadrži 1 bočicu.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Visudyne treba rekonstituirati u 7,0 ml vode za injekcije, kako bi se dobilo 7,5 ml otopine koncentracije 2,0 mg/ml. Rekonstituirani Visudyne je neprozirna tamnozelena otopina. Preporučuje se vizualno pregledati rekonstituirani Visudyne prije primjene, kako bi se provjerilo da nema čestica ni promjene boje. Za dozu od 6 mg/m2 tjelesne površine (vidjeti dio 4.2), potrebnu količinu otopine

Visudynea treba razrijediti s 5%-tnom (50 mg/ml) otopinom glukoze za infuziju do konačnog volumena od 30 ml. Otopina natrijeva klorida se ne smije koristiti (vidjeti dio 6.2). Preporučuje se uporaba standardnog filtera infuzijske linije s hidrofilnim membranama (npr. polietersulfon) i promjerom pora većim od 1,2 μm.

Bočica i sva rekonstituirana otopina preostala nakon jednokratne uporabe trebaju se ukloniti.

Ako se otopina prolije, treba je obrisati vlažnom krpom. Treba izbjegavati dodir s očima i kožom. Preporučuje se korištenje gumenih rukavica i zaštita očiju. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/00/140/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 27. srpnja 2000.

Datum posljednje obnove: 27. srpnja 2010.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept