Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vizarsin (sildenafil) – Sažetak opisa svojstava lijeka - G04BE03

Updated on site: 10-Oct-2017

1.NAZIV LIJEKA

Vizarsin 25 mg filmom obložene tablete

Vizarsin 50 mg filmom obložene tablete

Vizarsin 100 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži sildenafilcitrat koji odgovara 25 mg, 50 mg ili 100 mg sildenafila.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Vizarsin 25 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 1,9 mg laktoze (u obliku hidrata).

Vizarsin 50 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 3,8 mg laktoze (u obliku hidrata).

Vizarsin 100 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 7,6 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Vizarsin 25 mg filmom obložene tablete: Bijele, duguljaste tablete, s oznakom “25” na jednoj strani. Vizarsin 50 mg filmom obložene tablete: Bijele, duguljaste tablete, s oznakom “50” na jednoj strani. Vizarsin 100 mg filmom obložene tablete: Bijele, duguljaste tablete, s oznakom “100” na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Vizarsin je indiciran u odraslih muškaraca s erektilnom disfunkcijom, odnosno nemogućnošću postizanja ili održavanja penilne erekcije dostatne za zadovoljavajuću seksualnu aktivnost.

Kako bi Vizarsin djelovao, neophodna je seksualna stimulacija.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Primjena u odraslih osoba:

Preporučena doza iznosi 50 mg i uzima se po potrebi približno jedan sat prije spolne aktivnosti. S obzirom na djelotvornost i podnošljivost, doza se može povisiti do 100 mg ili sniziti do 25 mg. Najviša preporučena doza je 100 mg. Najveća preporučena učestalost doziranja iznosi jednom dnevno. Ako se Vizarsin uzima s hranom, nastup djelovanja može biti odgođen u usporedbi s uzimanjem natašte (vidjeti dio 5.2).

Posebne populacije bolesnika

Starije osobe

Prilagodbe doziranja u starijih bolesnika nisu potrebne (> 65 godina starosti).

Oštećenje funkcije bubrega:

Preporuke za doziranje opisane pod „Primjena u odraslih osoba“ odnose se na bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina = 30-80 ml/min).

Budući da je klirens sildenafila smanjen u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min), potrebno je razmotriti primjenu doze od 25 mg. Na temelju djelotvornosti i podnošljivosti, doza se može postupno povisiti na 50 mg sve do 100 mg prema potrebi.

Oštećenje funkcije jetre:

Budući da je klirens sildenafila smanjen u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (npr. ciroza), potrebno je razmotriti primjenu doze od 25 mg. Na temelju djelotvornosti i podnošljivosti, doza se može postupno povisiti na 50 mg sve do 100 mg prema potrebi.

Pedijatrijska populacija

Vizarsin nije indiciran za primjenu u osoba mlađih od 18 godina.

Primjena u bolesnika koji uzimaju druge lijekove:

S iznimkom ritonavira, kod kojeg se istodobna primjena sa sildenafilom ne savjetuje (vidjeti dio 4.4), u bolesnika koji se istodobno liječe CYP3A4 inhibitorima potrebno je razmotriti primjenu početne doze od 25 mg (vidjeti dio 4.5).

Kako bi se smanjila mogućnost razvoja posturalne hipotenzije u bolesnika koji dobivaju terapiju alfa- blokatorima, bolesnici moraju biti stabilizirani uz terapiju alfa-blokatorima prije početka liječenja sildenafilom. Nadalje, potrebno je razmotriti primjenu početne doze sildenafila od 25 mg (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

U skladu s njegovim poznatim učincima na put dušikovog oksida/cikličkog gvanozin monofosfata (cGMP) (vidjeti dio 5.1) ustanovljeno je da sildenafil pojačava hipotenzivne učinke nitrata te je zbog toga kontraindicirana njegova istodobna primjena s donorima dušikovog oksida (kao što je amil nitrit) ili nitratima u bilo kojem obliku.

Istodobna primjena s PDE5 inhibitiorima, uključujnući sildenafil, zajedno sa stimulatorima gvanilat ciklaze, kao što je riociguat, je kontrainidicirana i može potencijalno dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.5).

Sredstva za liječenje erektilne disfunkcije, uključujući sildenafil, ne smiju koristiti muškarci kojima se spolna aktivnost ne preporučuje (npr. bolesnici s teškim kardiovaskularnim poremećajima kao što su nestabilna angina ili teško zatajenje srca).

Vizarsin je kontraindiciran u bolesnika koji su izgubili vid na jednom oku zbog nearteritične anteriorne ishemijske optičke neuropatije (NAION), bez obzira je li ta epizoda bila u vezi ili ne s prethodnom izloženošću PDE5 inhibitoru (vidjeti dio 4.4).

Sigurnost sildenafila nije ispitana u sljedećim podskupinama bolesnika te je njegova primjena stoga kontraindicirana: teško oštećenje funkcije jetre, hipotenzija (krvni tlak <90/50 mmHg), anamneza nedavnog moždanog udara ili infarkta miokarda i poznati nasljedni degenerativni poremećaji retine kao što su retinitis pigmentosa (manji dio tih bolesnika ima genetske poremećaje retinalnih

fosfodiesteraza).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Prije odluke o farmakološkom liječenju, potrebno je uzeti medicinsku anamnezu i izvršiti fizikalni pregled radi dijagnoze erektilne disfunkcije i određivanja mogućih primarnih uzroka.

Čimbenici kardiovaskularnog rizika

Prije početka bilo kojeg liječenja erektilne disfunkcije, liječnici moraju uzeti u obzir kardiovaskularni status svojih bolesnika jer postoji određeni stupanj rizika za srce koji je povezan sa spolnom aktivnošću. Sildenafil ima vazodilatatorna svojstva, što rezultira blagim i prolaznim sniženjem krvnog tlaka (vidjeti dio 5.1). Prije propisivanja sildenafila, liječnici moraju brižljivo razmotriti mogu li takvi vazodilatatorni učinci štetno utjecati na njihove bolesnike s određenim primarnim bolestima, osobito u kombinaciji sa spolnom aktivnošću. Bolesnici s povećanom osjetljivošću na vazodilatatore obuhvaćaju one s opstrukcijom izlaznog trakta lijevog ventrikula (npr. aortna stenoza, hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija) ili bolesnike s rijetkim sindromom multiple sustavne atrofije koja se manifestira teškim poremećajem autonomne kontrole krvnog tlaka.

Sildenafil pojačava hipotenzivne učinke nitrata (vidjeti dio 4.3).

Ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda, nestabilnu anginu, iznenadnu srčanu smrt, ventrikularnu aritmiju, cerebrovaskularno krvarenje, tranzitornu ishemijsku ataku, hipertenziju i hipotenziju bili su prijavljeni u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, kao vremenski povezani s primjenom sildenafila. Većina, ali ne svi od ovih bolesnika, imala je već od ranije prisutne kardiovaskularne čimbenike rizika. Za mnoge događaje je prijavljeno da su nastupili za vrijeme ili ubrzo nakon spolnog odnosa, a za nekolicinu da su nastali ubrzo nakon primjene sildenafila bez spolne aktivnosti. Nije moguće odrediti jesu li ti događaji povezani direktno s tim ili s drugim čimbenicima.

Prijapizam

Sredstva za liječenje erektilne disfunkcije, uključujući sildenafil, treba oprezno primjenjivati u bolesnika s anatomskom deformacijom penisa (kao što su angulacija, kavernozna fibroza ili Peyronijeva bolest) ili u bolesnika koji imaju stanja koja ih mogu predisponirati za prijapizam (kao što su anemija srpastih stanica, multipli mijelom ili leukemija).

Produžene erekcije i prijapizam prijavljeni su prilikom primjene sildenafila nakon stavljanja lijeka u promet. U slučaju erekcije koja traje duže od 4 sata, bolesnik treba odmah zatražiti liječničku pomoć. Ako se prijapizam odmah ne liječi, moguće je oštećenje tkiva penisa i trajan gubitak potencije.

Istodobna primjena s drugim inhibitorima PDE5 ili drugim oblicima liječenja erektilne disfunkcije

Sigurnost i djelotvornost kombinacija sildenafila s drugim inhibitorima PDE5, s drugim terapijama za plućnu arterijsku hipertenziju (PAH) koje sadrže sildenafil ili s drugim oblicima liječenja erektilne disfunkcije nije ispitana. Stoga se primjena takvih kombinacija ne preporučuje.

Učinak na vid

Slučajevi poremećaja vida prijavljeni su spontano vezano uz uzimanje sildenafila i drugih PDE5 inhibitora (vidjeti dio 4.8). Slučajevi nearteritične anteriorne ishemijske optičke neuropatije, rijetkog stanja, prijavljeni su spontano i u opservacijskom ispitivanju vezano uz uzimanje sildenafila i drugih PDE5 inhibitora (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba savjetovati da u slučaju bilo kakvog iznenadnog poremećaja vida prestanu uzimati Vizarsin i odmah zatraže savjet liječnika (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena s ritonavirom

Istodobna primjena sildenafila s ritonavirom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s alfa-blokatorima

Prilikom primjene sildenafila u bolesnika koji uzimaju alfa-blokator savjetuje se oprez, jer istodobna primjena može dovesti do simptomatske hipotenzije u manjeg broja osjetljivih osoba (vidjeti dio 4.5). Do toga će najvjerojatnije doći unutar 4 sata nakon primjene sildenafila. Kako bi se smanjila mogućnost razvoja posturalne hipotenzije, bolesnici moraju biti hemodinamički stabilni uz liječenje alfa-blokatorom prije početka liječenja sildenafilom. Potrebno je razmotriti početak liječenja sildenafilom u dozi od 25 mg (vidjeti dio 4.2). Pored toga, liječnici trebaju savjetovati bolesnike što učiniti u slučaju pojave simptoma posturalne hipotenzije.

Učinak na krvarenje

Ispitivanja s ljudskim trombocitima pokazuju da sildenafil pojačava antiagregacijski učinak natrijevog nitroprusida in vitro. Nema informacija o sigurnosti primjene sildenafila u bolesnika s poremećajima krvarenja ili aktivnim peptičnim ulkusom. Stoga sildenafil treba primjenjivati u takvih bolesnika samo nakon pažljive procjene koristi i rizika.

Žene

Vizarsin nije namijenjen za primjenu u žena.

Pomoćne tvari

Vizarsin sadrži laktozu. Muškarci s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom, ne bi trebali uzimati lijek Vizarsin.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinci drugih lijekova na sildenafil

In vitro ispitivanja:

Metabolizam sildenafila uglavnom je posredovan citokromom P450 (CYP) izoformama 3A4 (glavni put) i 2C9 (sporedni put). Zbog toga inhibitori tih izoenzima mogu smanjiti klirens sildenafila, a induktori ovih izoenzima mogu povećati klirens sildenafila.

In vivo ispitivanja:

Populacijska farmakokinetička analiza podataka iz kliničkog ispitivanja pokazuje smanjenje klirensa sildenafila kada se primjenjuje istodobno s inhibitorima CYP3A4 (kao što su ketokonazol, eritromicin, cimetidin).

Iako u tih bolesnika nije opažena povećana incidencija štetnih događaja, kod istodobne primjene sildenafila s inhibitorima CYP3A4 potrebno je razmotriti primjenu početne doze od 25 mg.

Istodobna primjena inhibitora HIV proteaze, ritonavira, koji je jaki inhibitor P450, u stanju dinamičke ravnoteže (500 mg dva puta dnevno) sa sildenafilom (100 mg u jednoj dozi) rezultirala je 300%-tnim (4 puta) porastom Cmax sildenafila i 1000%-tnim (11 puta) porastom AUC sildenafila u plazmi. U 24 sata, razine sildenafila u plazmi bile su još uvijek približno 200 ng/ml, u usporedbi s približno 5 ng/ml kada se sildenafil davao zasebno. To je u skladu s izraženim učincima ritonavira na široki spektar supstrata P450. Sildenafil nije imao učinak na farmakokinetiku ritonavira. S obzirom na te farmakokinetičke rezultate, istodobna primjena sildenafila s ritonavirom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4) te ni u kom slučaju maksimalna doza sildenafila ne smije premašiti 25 mg unutar 48 sati.

Istodobna primjena inhibitora HIV proteaze, sakvinavira, inhibitora CYP3A4, u stanju dinamičke ravnoteže (1200 mg tri puta dnevno) sa sildenafilom (100 mg u jednoj dozi) rezultirala je 140%-tnim porastom Cmax sildenafila i 210%-tnim porastom AUC sildenafila. Sildenafil nije imao učinka na farmakokinetiku sakvinavira (vidjeti dio 4.2). Očekuje se da bi jači inhibitori CYP3A4 kao što su ketokonazol i itrakonazol imali veće učinke.

Kod primjene jednokratne doze od 100 mg sildenafila s eritromicinom, umjerenim inhibitorom CYP3A4, u stanju dinamičke ravnoteže (500 mg dva puta dnevno tijekom 5 dana), uočen je 182%-tni porast sustavne izloženosti sildenafilu (AUC). U normalnih, zdravih muških dobrovoljaca, nije bilo dokaza o utjecaju azitromicina (500 mg dnevno tijekom 3 dana) na AUC, Cmax, tmax, konstantu brzine eliminacije ili poluvrijeme sildenafila ili njegovog glavnog cirkulirajućeg metabolita. Cimetidin

(800 mg), inhibitor citokroma P450 i nespecifični inhibitor CYP3A4, uzrokovao je 56%-tni porast koncentracija sildenafila u plazmi kada se primjenjivao istodobno sa sildenafilom (50 mg) u zdravih dobrovoljaca.

Sok od grejpa slab je inhibitor CYP3A4 uključenog u metabolizam u stijenci crijeva i može izazvati umjereni porast razina sildenafila u plazmi.

Jednokratne doze antacida (magnezijev hidroksid/aluminijev hidroksid) nisu utjecale na bioraspoloživost sildenafila.

Iako specifična ispitivanja interakcija nisu provedena za sve lijekove, populacijska farmakokinetička analiza nije pokazivala djelovanje istodobno primijenjenog liječenja na farmakokinetiku sildenafila, grupiranih kao inhibitori CYP2C9 (kao što su tolbutamid, varfarin, fenitoin), inhibitori CYP2D6 (kao što su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina, triciklični antidepresivi), tiazid i srodni diuretici, diuretici Henleove petlje i oni koji štede kalij, inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima, blokatori kalcijevih kanala, antagonisti beta-adrenoreceptora ili induktori CYP450 metabolizma (kao što su rifampicin, barbiturati). U ispitivanju sa zdravim muškim dobrovoljcima, istodobna primjena antagonista endotelina, bosentana (induktor CYP3A4 [umjereni], CYP2C9 i vjerojatno CYP2C19), u stanju dinamičke ravnoteže (125 mg dva puta dnevno) sa sildenafilom u stanju dinamičke ravnoteže (80 mg tri puta na dan), rezultirala je sa 62,6%-tnim smanjenjem AUC, odnosno 55,4%-tnim smanjenjem Cmax sildenafila. Zbog toga se kod istodobne primjene jakih CYP3A4 induktora, kao što je rifampin, očekuju veća smanjenja koncentracije sildenafila u plazmi.

Nikorandil je hibrid aktivatora kalijevih kanala i nitrata. Zbog svoje nitratne komponente ima potencijal koji rezultira ozbiljnim interakcijama sa sildenafilom.

Učinci sildenafila na druge lijekove

In vitro ispitivanja:

Sildenafil je slabi inhibitor citokroma P450 izoformi 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 >

150 M). S obzirom da su nakon preporučenih doza vršne koncentracije sildenafila u plazmi približno 1 M, nije vjerojatno da će sildenafil promijeniti klirens supstrata tih izoenzima.

Nema podataka o interakciji sildenafila i nespecifičnih inhibitora fosfodiesteraze kao što su teofilin ili dipiridamol.

In vivo ispitivanja:

U skladu s njegovim poznatim učincima na put dušikovog oksida/cikličkog gvanozin monofosfata (cGMP) (vidjeti dio 5.1), pokazalo se da sildenafil pojačava hipotenzivne učinke nitrata te je zbog toga kontraindicirana njegova istodobna primjena s donorima dušikovog oksida ili nitratima u bilo kojem obliku (vidjeti dio 4.3).

Riociguat: Pretklinička ispitivanja su pokazala aditivan učinak na snižavanje krvnog tlaka kada su se PDE5 inhibitori koristili u kombinaciji sa riociguatom. U kliničkim ispitivanjima, riociguat je pokazao da pojačava hipotenzivni učinak PDE5 inhibitora.U ispitivanoj skupini nije dokazan povoljan klinički učinak kombinirane terapije. Istodobna upotreba riociguata sa PDE5 inhibitorima, uključujući sildenafil je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena sildenafila u bolesnika koji primaju terapiju alfa-blokatorom može dovesti do simptomatske hipotenzije u manjeg broja osjetljivih osoba. Do toga će najvjerojatnije doći unutar 4 sata nakon primjene doze sildenafila (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). U tri specifična ispitivanja interakcije

lijek-lijek, alfa-blokator doksazosin (4 mg i 8 mg) i sildenafil (25 mg, 50 mg ili 100 mg) primijenjeni su istodobno u bolesnika s benignom hiperplazijom prostate (BHP) stabiliziranima na terapiji doksazosinom.

U ispitivanoj populaciji uočena su dodatna sniženja krvnog tlaka u ležećem položaju srednjih vrijednosti od 7/7 mmHg, 9/5 mmHg odnosno 8/4 mmHg te dodatna sniženja krvnog tlaka u stojećem položaju srednjih vrijednosti od 6/6 mmHg, 11/4 mmHg odnosno 4/5 mmHg. Kada su sildenafil i doksazosin istodobno primjenjivani bolesnicima stabiliziranima na terapiji doksazosinom, bilo je povremenih izvještaja o bolesnicima koji su imali simptomatsku posturalnu hipotenziju. Ta izvješća obuhvaćala su omaglicu i ošamućenost, ali ne sinkopu.

Nisu zabilježene značajne interakcije kod istodobne primjene sildenafila (50 mg) s tolbutamidom (250 mg) ili varfarinom (40 mg), lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP2C9.

Sildenafil (50 mg) nije potencirao produljenje vremena krvarenja izazvano acetilsalicilnom kiselinom (150 mg).

Sildenafil (50 mg) nije potencirao hipotenzivne učinke alkohola u zdravih dobrovoljaca sa srednjim maksimalnim razinama alkohola u krvi od 80 mg/dl.

Analiza podataka sljedećih skupina antihipertenzivnih lijekova: diuretika, beta-blokatora, ACE inhibitora, antagonista angiotenzina II, antihipertenzivnih lijekova (vazodilatatora i onih sa središnjim djelovanjem), blokatora adrenergičkog neurona, blokatora kalcijevih kanala i blokatora alfa- adrenoceptora, nije pokazala razlike u profilu nuspojava u bolesnika koji uzimaju sildenafil u usporedbi s liječenjem placebom. U specifičnom ispitivanju interakcije, gdje se sildenafil (100 mg) primjenjivao istodobno s amlodipinom u bolesnika s hipertenzijom, došlo je do dodatnog sniženja sistoličkog krvnog tlaka u ležećem položaju od 8 mmHg. Odgovarajuće dodatno sniženje dijastoličkog krvnog tlaka u ležećem položaju iznosilo je 7 mmHg. Ova dodatna sniženja krvnog tlaka bila su po jačini slična onima koja su uočena kod zasebne primjene sildenafila zdravim dobrovoljcima (vidjeti dio 5.1).

Sildenafil (100 mg) nije utjecao na farmakokinetiku stanja dinamičke ravnoteže inhibitora HIV proteaze, sakvinavira i ritonavira, koji su supstrati CYP3A4.

U zdravih muških dobrovoljaca, sildenafil je u stanju dinamičke ravnoteže (80 mg tri puta na dan) rezultirao sa 49,8%-tnim povećanjem AUC bosentana i 42%-tnim povećanjem Cmax bosentana (125 mg dva puta na dan).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Vizarsin nije namijenjen za primjenu u žena.

Nisu provedena odgovarajuća ili dobro kontrolirana ispitivanja u trudnica ili dojilja.

Nakon peroralne primjene sildenafila u ispitivanjima reprodukcije u štakora i kunića nisu opažene značajne nuspojave.

Nije bilo učinka na motilitet ili morfologiju spermija nakon jedne peroralne doze od 100 mg sildenafila u zdravih dobrovoljaca (vidjeti dio 5.1).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ispitivanja učinaka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nisu provedena.

Budući da su omaglica i poremećaj vida zabilježeni u kliničkim ispitivanjima sa sildenafilom, bolesnici moraju biti svjesni na koji način reagiraju na Vizarsin prije upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Profil sigurnosti sildenafila temelji se na podacima dobivenim od 9570 bolesnika koji su sudjelovali u 74 dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja. Najčešće zabilježene nuspojave u kliničkim ispitivanjima u bolesnika liječenih sildenafilom bile su glavobolja, naleti crvenila, dispepsija, nazalna kongestija, omaglica, mučnina, navale vrućine, poremećaji vida, cijanopsija i zamagljen vid.

Nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet prikupljene su u razdoblju procijenjenom na > 10 godina. S obzirom da sve nuspojave nisu prijavljene nositelju odobrenja i nisu uključene u bazu podataka o sigurnosti primjene lijeka, učestalost tih nuspojava nije moguće pouzdano odrediti.

Sažetak nuspojava u tablici

U donjoj tablici navedene su sve medicinski značajne nuspojave koje su se javile u kliničkim ispitivanjima s incidencijom većom nego kod placeba razvrstane prema organskim sustavima i učestalosti (vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10 000 do <1/1 000).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1: Medicinski značajne nuspojave zabilježene s incidencijom većom od placeba u kontroliranim kliničkim ispitivanjima i medicinski značajne nuspojave zabilježene u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

organskih

( 1/10)

( 1/100 do

( 1/1000 do

( 1/10000 do

sustava

 

<1/10)

<1/100)

<1/1000)

Infekcije i

 

 

Rinitis

 

infestacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

Preosjetljivost

 

imunološkog

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

Glavobolja

Omaglica

Somnolencija,

Cerebrovaskularni

živčanog sustava

 

 

hipoestezija

inzult,

 

 

 

 

tranzitorna ishemijska

 

 

 

 

ataka,

 

 

 

 

napadaji*,

 

 

 

 

ponavljanje napadaja*,

 

 

 

 

sinkopa

Poremećaji oka

 

Vizualni

Poremećaj suzenja

Nearteritična

 

 

poremećaj

očiju***, bol u

anteriorna ishemijska

 

 

percepcije

oku, fotofobija,

optička neuropatija

 

 

boja**,

fotopsija,

(NAION)*,

 

 

poremećaji

kromatopsija,

retinalna vaskularna

 

 

vida,

hiperemija oka,

okluzija*,

 

 

zamagljeni vid

osjećaj svjetline pri

retinalno krvarenje,

 

 

 

gledanju,

arteriosklerotska

 

 

 

konjuktivitis

retinopatija,

 

 

 

 

poremećaj mrežnice,

 

 

 

 

glaukom,

 

 

 

 

ispadi vidnog polja,

 

 

 

 

diplopija,

 

 

 

 

smanjena jasnoća vida,

 

 

 

 

miopija,

 

 

 

 

astenopija, flotirajuće

 

 

 

 

mutnine staklastog

 

 

 

 

tijela,

 

 

 

 

poremećaj šarenice,

 

 

 

 

midrijaza, svjetlosne

 

 

 

 

aureole,

 

 

 

 

edem oka,

 

 

 

 

oticanje oka,

 

 

 

 

poremećaj oka,

 

 

 

 

konjuktivalna

 

 

 

 

hiperemija,

 

 

 

 

iritacija oka,

 

 

 

 

neuobičajena

 

 

 

 

osjetljivost oka, edem

 

 

 

 

kapka,

 

 

 

 

diskoloracija

 

 

 

 

bjeloočnice

 

 

 

 

 

Poremećaji uha i

 

 

Vrtoglavica,

Gluhoća

labirinta

 

 

tinitus

 

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

Tahikardija,

Iznenadna srčana

 

 

 

palpitacije

smrt*, infarkt

 

 

 

 

miokarda,

 

 

 

 

ventrikularna

 

 

 

 

aritmija*,

 

 

 

 

fibrilacija atrija,

 

 

 

 

nestabilna angina

 

 

 

 

 

Krvožilni

 

Naleti crvenila,

Hipertenzija,

 

poremećaji

 

navala vrućine

hipotenzija

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

Nazalna

Epistaksa,

Stezanje u grlu,

dišnog sustava,

 

kongestija

sinusna kongestija

nazalni edem,

prsišta i

 

 

 

suhoća nosne sluznice

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

Mučnina,

Gastroezofagealna

Oralna hipoestezija

probavnog

 

dispepsija

refluksna bolest,

 

sustava

 

 

povraćanje,

 

 

 

 

bol u gornjem dijelu

 

 

 

 

abdomena,

 

 

 

 

suha usta

 

 

 

 

 

 

Poremećaji kože,

 

 

Osip

Stevens-Johnsonov

potkožnog i

 

 

 

sindrom (SJS)*,

mekog tkiva

 

 

 

toksična epidermalna

 

 

 

 

nekroliza (TEN) *

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

Mialgija,

 

mišićno-koštanog

 

 

bol u

 

sustava i

 

 

ekstremitetima

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bubrežni i

 

 

Hematurija

 

poremećaji

 

 

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

Penilna hemoragija,

reproduktivnog

 

 

 

Prijapizam*,

sustava i dojki

 

 

 

hematospermija,

 

 

 

 

produžena erekcija

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i

 

 

Bol u prsima,

Razdražljivost

reakcije na mjestu

 

 

umor,

 

primjene

 

 

osjećaj vrućine

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

Ubrzan rad srca

 

 

 

 

 

 

*Prijavljeno isključivo nakon stavljanja lijeka u promet

**Vizualni poremećaj percepcije boja: kloropsija, kromatopsija,cijanopsija, eritropsija i ksantopsija

***Poremećaji suzenja: suho oko, suzni poremećaji i pojačano suženje

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi

U ispitivanjima s jednokratnim dozama do 800 mg primjenjenim na dobrovoljcima, nuspojave su bile slične onima uočenim pri nižim dozama, međutim stope incidencije i težina bile su povećane. Doze od 200 mg nisu rezultirale povećanom djelotvornošću, već je porasla incidencija nuspojava (glavobolja, naleti crvenila, omaglica, dispepsija, nazalna kongestija, promijenjen vid).

Zbrinjavanje

U slučajevima predoziranja po potrebi treba primijeniti standardne suportivne mjere. Ne očekuje se da renalna dijaliza ubrza klirens jer je sildenafil u velikoj mjeri vezan na proteine plazme i ne eliminira se urinom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Urologici, lijekovi koji se primjenjuju kod erektilne disfunkcije, ATK oznaka: G04BE03.

Mehanizam djelovanja

Sildenafil je oralna terapija za erektilnu disfunkciju. U prirodnim uvjetima, tj. uz seksualnu stimulaciju, ponovno uspostavlja narušenu erektilnu funkciju povećavajući dotok krvi u penis.

Fiziološki mehanizam odgovoran za erekciju penisa uključuje otpuštanje dušikovog oksida (NO) u korpus kavernozumu tijekom seksualne stimulacije. Dušikov oksid zatim aktivira enzim gvanilat ciklazu što rezultira porastom razina cikličnog gvanozin monofosfata (cGMP), što dovodi do relaksacije glatkih mišića u korpus kavernozumu omogućavajući dotok krvi.

Sildenafil je jak i selektivan inhibitor cGMP specifične fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5) u korpus kavernozumu, gdje je PDE5 odgovorna za razgradnju cGMP. Sildenafil ima periferno mjesto djelovanja na erekcije. Sildenafil nema izravni relaksirajući učinak na izolirani ljudski korpus kavernozum, ali izrazito pojačava relaksirajući učinak NO na to tkivo. Kada je NO/cGMP put aktiviran, što se događa uz seksualnu stimulaciju, inhibicija PDE5 sildenafilom rezultira povećanim vrijednostima cGMP u korpus kavernozumu. Stoga je seksualna stimulacija neophodna kako bi sildenafil proizveo svoje željene povoljne farmakološke učinke.

Farmakodinamički učinci

In vitro ispitivanja pokazala su da je sildenafil selektivan za PDE5 koja je uključena u proces erekcije. Njegov učinak je jači na PDE5 nego na druge poznate fosfodiesteraze. Prisutna je 10 puta veća selektivnost u usporedbi s PDE6 koja je uključena u fototransdukcijski put u mrežnici. Kod maksimalnih preporučenih doza prisutna je 80 puta veća selektivnost u usporedbi s PDE1 te preko 700 puta u usporedbi s PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11. Posebno, sildenafil ima preko 4000 puta veću selektivnost za PDE5 u usporedbi s PDE3, cAMP-specifičnoj izoformi fosfodiesteraze uključenoj u kontrolu kontraktilnosti srca.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Dva klinička ispitivanja posebno su dizajnirana kako bi se procijenio vremenski okvir nakon doziranja tijekom kojeg bi sildenafil mogao dovesti do erekcije u odgovoru na seksualnu stimulaciju. Ispitivanjem pomoću penilne pletizmografije (RigiScan) u bolesnika natašte medijan vremena do pojave za one koji su postigli erekcije od 60% rigiditeta (dovoljno za spolni odnos) iznosila je 25 minuta (raspon 12-37 minuta) za sildenafil. U zasebnom RigiScan ispitivanju, sildenafil je još uvijek bio u mogućnosti dovesti do erekcije u odgovoru na seksualnu stimulaciju 4-5 sati nakon doziranja.

Sildenafil uzrokuje blago i prolazno sniženje krvnog tlaka koje u većini slučajeva ne dovodi do kliničkih učinaka. Srednje maksimalno sniženje sistoličkog krvnog tlaka u ležećem položaju nakon oralnog doziranja sildenafila od 100 mg iznosilo je 8,4 mmHg. Odgovarajuća promjena dijastoličkog krvnog tlaka u ležećem položaju iznosila je 5,5 mmHg. Ova sniženja krvnog tlaka su u skladu s vazodilatatornim učincima sildenafila, vjerojatno zbog povišenih vrijednosti cGMP u glatkim mišićima krvnih žila. Jednokratne oralne doze sildenafila do 100 mg u zdravih dobrovoljaca nisu dovela do klinički značajnih učinaka na EKG.

U ispitivanju hemodinamičkih učinaka jednokratne oralne doze sildenafila od 100 mg u 14 bolesnika s teškom bolesti koronarnih arterija (> 70% stenoza barem jedne koronarne arterije), srednji sistolički i dijastolički krvni tlak u mirovanju je snižen za 7%, odnosno 6% u usporedbi s početnom vrijednosti. Srednji pulmonalni sistolički krvni tlak se snizio za 9%. Sildenafil nije pokazao učinak na minutni volumen srca te nije narušio protok krvi kroz sužene koronarne arterije.

U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju stresa izazvanog vježbanjem procijenjeno je 144 bolesnika s erektilnom disfunkcijom i kroničnom stabilnom anginom koji su redovito uzimali lijekove protiv angine (osim nitrata). Nisu uočene klinički značajne razlike između sildenafila i placeba u vremenu do popuštanja angine.

Blage i prolazne razlike u raspoznavanju boja (plava/zelena) opažene su u nekih ispitanika uz primjenu Farnsworth-Munsell 100 hue testa 1 sat nakon doze od 100 mg, bez učinaka vidljivih nakon 2 sata poslije primjene doze. Pretpostavljeni mehanizam za ovu promjenu u raspoznavanju boje povezan je s inhibicijom PDE6 koja je uključena u fototransdukcijsku kaskadu mrežnice. Sildenafil nema učinak na oštrinu vida ili osjetljivost na kontrast. U malom placebom kontroliranom ispitivanju bolesnika s dokumentiranom ranom makularnom degeneracijom povezanom s dobi (n=9), sildenafil (jednokratna doza, 100 mg) nije prikazao značajne promjene u provedenim testovima vida (oštrina vida, Amslerova mreža, raspoznavanje boja simulacijom semafora, Humphreyev perimetar i fotostres).

Nakon jednokratnih oralnih doza sildenafila od 100 mg u zdravih dobrovoljaca nije bilo učinka na motilitet ili morfologiju spermija (vidjeti dio 4.6).

Dodatne informacije o kliničkim ispitivanjima

U kliničkim ispitivanjima sildenafil je primijenjen u više od 8000 bolesnika u dobi 19-87 godina. Zastupljene su sljedeće skupine bolesnika: stariji (19,9%), bolesnici s hipertenzijom (30,9%), dijabetes melitusom (20,3%), ishemijskom bolesti srca (5,8%), hiperlipidemijom (19,8%), ozljedom leđne moždine (0,6%), depresijom (5,2%), transuretralnom resekcijom prostate (3,7%), radikalnom prostatektomijom (3,3%). Sljedeće skupine nisu dobro zastupljene ili su isključene iz kliničkih ispitivanja: bolesnici s operacijom u području zdjelice, bolesnici nakon radioterapije, bolesnici s teškim poremećajem funkcije bubrega ili jetre i bolesnici s određenim kardiovaskularnim stanjima (vidjeti dio 4.3).

U ispitivanjima s fiksnom dozom, udjeli bolesnika koji su prijavili da im je liječenje poboljšalo erekciju iznosili su 62% (25 mg), 74% (50 mg) i 82% (100 mg) u usporedbi s 25% kod placeba. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima stopa odustalih zbog sildenafila bila je niska i slična placebu. Uzimajući u obzir sva ispitivanja, udio bolesnika koji su prijavili poboljšanje uz sildenafil bio je sljedeći: psihogena erektilna disfunkcija (84%), mješovita erektilna disfunkcija (77%), organska erektilna disfunkcija (68%), starije osobe (67%), dijabetes melitus (59%), ishemična bolest srca (69%), hipertenzija (68%), TURP (61%), radikalna prostatektomija (43%), ozljeda leđne moždine (83%), depresija (75%). Sigurnost i djelotvornost sildenafila bila je održana u dugotrajnim ispitivanjima.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Sildenafil se brzo apsorbira. Maksimalne koncentracije uočene u plazmi postižu se unutar 30 do 120 minuta (medijan 60 minuta) od oralnog doziranja natašte. Srednja apsolutna oralna bioraspoloživost iznosi 41% (raspon 25-63%). Nakon oralnog doziranja sildenafila AUC i Cmax rastu proporcionalno s dozom u preporučenom rasponu doze (25-100 mg).

Prilikom uzimanja sildenafila s hranom, brzina apsorpcije je smanjena sa srednjom odgodom tmax od 60 minuta i srednjim smanjenjem Cmax od 29%.

Distribucija

Srednji volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vd) za sildenafil iznosi 105 l, što ukazuje na distribuciju u tkiva. Nakon jednokratne oralne doze od 100 mg srednja maksimalna ukupna koncentracija sildenafila u plazmi iznosi približno 440 ng/ml (CV 40%). Budući da je sildenafil (i njegov glavni cirkulirajući N-dezmetil metabolit) 96% vezan na proteine u plazmi, to rezultira srednjom maksimalnom koncentracijom slobodnog sildenafila u plazmi od 18 ng/ml (38 nM). Vezanje na proteine ne ovisi o ukupnim koncentracijama lijeka.

U zdravih dobrovoljaca koji su primali sildenafil (100 mg u jednokratnoj dozi), manje od 0,0002% (prosječno 188 ng) primijenjene doze prisutno je u ejakulatu 90 minuta nakon doziranja.

Biotransformacija

Sildenafil se uglavnom odstranjuje putem mikrosomalnih izoenzima jetre CYP3A4 (glavni put) i CYP2C9 (sporedni put). Glavni cirkulirajući metabolit nastaje N-demetilacijom sildenafila. Ovaj metabolit ima profil selektivnosti za fosfodiesterazu koji je sličan sildenafilu te in vitro djelovanje na PDE5 koje iznosi približno 50% od onog za ishodišni lijek. Koncentracije ovog metabolita u plazmi iznose približno 40% od onih opaženih za sildenafil. N-dezmetil metabolit se dalje metabolizira, s terminalnim poluvremenom od približno 4 sata.

Eliminacija

Ukupni tjelesni klirens sildenafila iznosi 41 l/h s rezultirajućim poluvremenom u terminalnoj fazi od 3- 5 sati. Nakon peroralne ili intravenske primjene, sildenafil se izlučuje u obliku metabolita, uglavnom stolicom (približno 80% primijenjene oralne doze) i u manjoj mjeri mokraćom (približno 13% primijenjene oralne doze).

Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika

Stariji:

Zdravi stariji dobrovoljci (65 godina ili stariji) imali su smanjeni klirens sildenafila što je rezultiralo približno 90% višim koncentracijama sildenafila i aktivnog N-dezmetil metabolita u plazmi u usporedbi s koncentracijama opaženim u zdravih mlađih dobrovoljaca (18-45 godina). Zbog dobnih razlika u vezanju na proteine plazme, odgovarajući porast koncentracija slobodnog sildenafila u plazmi iznosio je približno 40%.

Insuficijencija bubrega:

U dobrovoljaca s blagim do umjerenim poremećajem funkcije bubrega (klirens kreatinina = 30-80 ml/min), nakon uzimanja jednokratne oralne doze od 50 mg nije bilo promjena u farmakokinetici sildenafila. Srednja AUC i Cmax N-dezmetil metabolita porasla je do 126% odnosno do 73%, u usporedbi s dobrovoljcima odgovarajućim po dobi, bez oštećenja bubrega. Međutim, zbog visoke varijabilnosti između ispitanika, ove razlike nisu bile statistički značajne. U dobrovoljaca s teškim poremećajem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) klirens sildenafila bio je snižen što je rezultiralo srednjim porastom AUC i Cmax od 100%, odnosno 88% u usporedbi s dobrovoljcima odgovarajućim po dobi bez oštećenja bubrega. Nadalje, vrijednosti AUC i Cmax N-dezmetil metabolita bile su značajno povećane, 200% odnosno 79%.

Insuficijencija jetre:

U dobrovoljaca s blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh A i B) klirens sildenafila bio je snižen što je rezultiralo porastom AUC (84%) i Cmax (47%) u usporedbi s dobrovoljcima odgovarajućim po dobi bez oštećenja funkcije jetre. Farmakokinetika sildenafila u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre nije ispitivana.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete:

Celuloza, mikrokristalična (E460)

Kalcijev hidrogenfosfat, bezvodni

Karmelozanatrij, umrežena

Hipromeloza (E464)

Magnezijev stearat (E572)

Film ovojnica:

Laktoza hidrat

Hipromeloza (E464)

Titanijev dioksid (E171)

Triacetin (E1518)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

5 godina

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete pri čuvanju.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Blister (PVC folija/Alu folija): 1 filmom obložena tableta, u kutiji.

Blister (perforirani blister djeljiv na jedinične doze, PVC folija/Alu folija): 4 x 1, 8 x 1 ili 12 x 1 filmom obložene tablete, u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Vizarsin 25 mg filmom obložene tablete

1 filmom obložena tableta: EU/1/09/551/001

4 x 1 filmom obložena tableta: EU/1/09/551/002

8 x 1 filmom obložena tableta: EU/1/09/551/003

12 x 1 filmom obložena tableta: EU/1/09/551/004

Vizarsin 50 mg filmom obložene tablete

1 filmom obložena tableta: EU/1/09/551/005

4 x 1 filmom obložena tableta: EU/1/09/551/006

8 x 1 filmom obložena tableta: EU/1/09/551/007

12 x 1 filmom obložena tableta: EU/1/09/551/008

Vizarsin 100 mg filmom obložene tablete

1 filmom obložena tableta: EU/1/09/551/009

4 x 1 filmom obložena tableta: EU/1/09/551/010

8 x 1 filmom obložena tableta: EU/1/09/551/011

12 x 1 filmom obložena tableta: EU/1/09/551/012

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21. rujna 2009.

Datum posljednje obnove: 16. svibnja 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

Vizarsin 25 mg raspadljive tablete za usta

Vizarsin 50 mg raspadljive tablete za usta

Vizarsin 100 mg raspadljive tablete za usta

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna raspadljiva tableta za usta sadrži 25 mg, 50 mg ili 100 mg sildenafila.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Vizarsin 25 mg raspadljive tablete za usta

Jedna raspadljiva tableta za usta sadrži 0,375 mg aspartama (E951) i 0,00875 mg sorbitola (E420).

Vizarsin 50 mg raspadljive tablete za usta

Jedna raspadljiva tableta za usta sadrži 0,75 mg aspartama (E951) i 0,0175 mg sorbitola (E420).

Vizarsin 100 mg raspadljive tablete za usta

Jedna raspadljiva tableta za usta sadrži 1,5 mg aspartama (E951) i 0,035 mg sorbitola (E420).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Raspadljiva tableta za usta.

Vizarsin 25 mg raspadljive tablete za usta: Bijele do gotovo bijele, okrugle, blago bikonveksne tablete, s mogućim tamnim mrljama.

Vizarsin 50 mg raspadljive tablete za usta: Bijele do gotovo bijele, okrugle, blago bikonveksne tablete, s mogućim tamnim mrljama.

Vizarsin 100 mg raspadljive tablete za usta: Bijele do gotovo bijele, okrugle, blago bikonveksne tablete, s mogućim tamnim mrljama.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Vizarsin je indiciran u odraslih muškaraca s erektilnom disfunkcijom, odnosno nemogućnošću postizanja ili održavanja penilne erekcije dostatne za zadovoljavajuću seksualnu aktivnost.

Kako bi Vizarsin djelovao, neophodna je seksualna stimulacija.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Primjena u odraslih osoba:

Preporučena doza iznosi 50 mg i uzima se po potrebi približno jedan sat prije spolne aktivnosti. S obzirom na djelotvornost i podnošljivost, doza se može povisiti do 100 mg ili sniziti do 25 mg. Najviša preporučena doza je 100 mg. Najveća preporučena učestalost doziranja iznosi jednom dnevno. Ako se Vizarsin uzima s hranom, nastup djelovanja može biti odgođen u usporedbi s uzimanjem natašte (vidjeti dio 5.2).

Posebne populacije bolesnika

Starije osobe

Prilagodbe doziranja u starijih bolesnika nisu potrebne (≥ 65 godina starosti).

Oštećenje funkcije bubrega:

Preporuke za doziranje opisane pod „Primjena u odraslih osoba“ odnose se na bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina = 30 - 80 ml/min).

Budući da je klirens sildenafila smanjen u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min), potrebno je razmotriti primjenu doze od 25 mg. Na temelju djelotvornosti i podnošljivosti, doza se može postupno povisiti na 50 mg sve do 100 mg prema potrebi.

Oštećenje funkcije jetre:

Budući da je klirens sildenafila smanjen u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (npr. ciroza), potrebno je razmotriti primjenu doze od 25 mg. Na temelju djelotvornosti i podnošljivosti, doza se može postupno povisiti na 50 mg sve do 100 mg prema potrebi.

Pedijatrijska populacija

Vizarsin nije indiciran za primjenu u osoba mlađih od 18 godina.

Primjena u bolesnika koji uzimaju druge lijekove:

S iznimkom ritonavira, kod kojeg se istodobna primjena sa sildenafilom ne savjetuje (vidjeti dio 4.4), u bolesnika koji se istodobno liječe CYP3A4 inhibitorima potrebno je razmotriti primjenu početne doze od 25 mg (vidjeti dio 4.5).

Kako bi se smanjila mogućnost razvoja posturalne hipotenzije u bolesnika koji dobivaju terapiju alfa- blokatorima, bolesnici moraju biti stabilizirani uz terapiju alfa-blokatorima prije početka liječenja sildenafilom. Nadalje, potrebno je razmotriti primjenu početne doze sildenafila od 25 mg (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Raspadljiva tableta za usta treba se staviti u usta, na jezik, gdje će se brzo rastopiti u slini kako bi se lakše progutala. Može se uzeti s ili bez tekućine. Raspadljiva tableta za usta teško se vadi iz usta. S obzirom da je raspadljiva tableta za usta lomljiva, potrebno ju je uzeti odmah nakon otvaranja blistera.

Raspadljive tablete za usta mogu se koristiti kao alternativa za Vizarsin filmom obložene tablete u bolesnika koji otežano gutaju filmom obložene tablete.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

U skladu s njegovim poznatim učincima na put dušikovog oksida/cikličkog gvanozin monofosfata (cGMP) (vidjeti dio 5.1) ustanovljeno je da sildenafil pojačava hipotenzivne učinke nitrata te je zbog toga kontraindicirana njegova istodobna primjena s donorima dušikovog oksida (kao što je amil nitrit) ili nitratima u bilo kojem obliku.

Istodobna primjena s PDE5 inhibitiorima, uključujnući sildenafil, zajedno sa stimulatorima gvanilat ciklaze, kao što je riociguat, je kontrainidicirana i može potencijalno dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.5).

Sredstva za liječenje erektilne disfunkcije, uključujući sildenafil, ne smiju koristiti muškarci kojima se spolna aktivnost ne preporučuje (npr. bolesnici s teškim kardiovaskularnim poremećajima kao što su nestabilna angina ili teško zatajenje srca).

Vizarsin je kontraindiciran u bolesnika koji su izgubili vid na jednom oku zbog nearteritične anteriorne ishemijske optičke neuropatije (NAION), bez obzira je li ta epizoda bila u vezi ili ne s prethodnom izloženošću PDE5 inhibitoru (vidjeti dio 4.4).

Sigurnost sildenafila nije ispitana u sljedećim podskupinama bolesnika te je njegova primjena stoga kontraindicirana: teško oštećenje funkcije jetre, hipotenzija (krvni tlak <90/50 mmHg), anamnezanedavnog moždanog udara ili infarkta miokarda i poznati nasljedni degenerativni poremećaji retine kao što su retinitis pigmentosa (manji dio tih bolesnika ima genetske poremećaje retinalnih fosfodiesteraza).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Prije odluke o farmakološkom liječenju, potrebno je uzeti medicinsku anamnezu i izvršiti fizikalni pregled radi dijagnoze erektilne disfunkcije i određivanja mogućih primarnih uzroka.

Čimbenici kardiovaskularnog rizika

Prije početka bilo kojeg liječenja erektilne disfunkcije, liječnici moraju uzeti u obzir kardiovaskularni status svojih bolesnika jer postoji određeni stupanj rizika za srce koji je povezan sa spolnom aktivnošću. Sildenafil ima vazodilatatorna svojstva, što rezultira blagim i prolaznim sniženjem krvnog tlaka (vidjeti dio 5.1). Prije propisivanja sildenafila, liječnici moraju brižljivo razmotriti mogu li takvi vazodilatatorni učinci štetno utjecati na njihove bolesnike s određenim primarnim bolestima, osobito u kombinaciji sa spolnom aktivnošću. Bolesnici s povećanom osjetljivošću na vazodilatatore obuhvaćaju one s opstrukcijom izlaznog trakta lijevog ventrikula (npr. aortna stenoza, hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija) ili bolesnike s rijetkim sindromom multiple sustavne atrofije koja se manifestira teškim poremećajem autonomne kontrole krvnog tlaka.

Sildenafil pojačava hipotenzivne učinke nitrata (vidjeti dio 4.3).

Ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda, nestabilnu anginu, iznenadnu srčanu smrt, ventrikularnu aritmiju, cerebrovaskularno krvarenje, tranzitornu ishemijsku ataku, hipertenziju i hipotenziju bili su prijavljeni u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, kao vremenski povezani s primjenom sildenafila. Većina, ali ne svi od ovih bolesnika, imala je već od ranije prisutne kardiovaskularne čimbenike rizika. Za mnoge događaje je prijavljeno da su nastupili za vrijeme ili ubrzo nakon spolnog odnosa, a za nekolicinu da su nastali ubrzo nakon primjene sildenafila bez spolne aktivnosti. Nije moguće odrediti jesu li ti događaji povezani direktno s tim ili s drugim čimbenicima.

Prijapizam

Sredstva za liječenje erektilne disfunkcije, uključujući sildenafil, treba oprezno primjenjivati u bolesnika s anatomskom deformacijom penisa (kao što su angulacija, kavernozna fibroza ili Peyronijeva bolest) ili u bolesnika koji imaju stanja koja ih mogu predisponirati za prijapizam (kao što su anemija srpastih stanica, multipli mijelom ili leukemija).

Produžene erekcije i prijapizam prijavljeni su prilikom primjene sildenafila nakon stavljanja lijeka u promet. U slučaju erekcije koja traje duže od 4 sata, bolesnik treba odmah zatražiti liječničku pomoć. Ako se prijapizam odmah ne liječi, moguće je oštećenje tkiva penisa i trajan gubitak potencije.

Istodobna primjena s drugim inhibitorima PDE5 ili s drugim oblicima liječenja erektilne disfunkcije

Sigurnost i djelotvornost kombinacija sildenafila s drugim inhibitorima PDE5, s drugim terapijama za plućnu arterijsku hipertenziju (PAH) koje sadrže sildenafil ili s drugim oblicima liječenja erektilne disfunkcije nije ispitana. Stoga se primjena takvih kombinacija ne preporučuje.

Učinak na vid

Slučajevi poremećaja vida prijavljeni su spontano vezano uz uzimanje sildenafila i drugih PDE5 inhibitora (vidjeti dio 4.8). Slučajevi nearteritične anteriorne ishemijske optičke neuropatije, rijetkog stanja, prijavljeni su spontano i u opservacijskom ispitivanju vezano uz uzimanje sildenafila i drugih PDE5 inhibitora (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba savjetovati da u slučaju bilo kakvog iznenadnog poremećaja vida prestanu uzimati Vizarsin i odmah zatraže savjet liječnika (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena s ritonavirom

Istodobna primjena sildenafila s ritonavirom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s alfa-blokatorima

Prilikom primjene sildenafila u bolesnika koji uzimaju alfa-blokator savjetuje se oprez, jer istodobna primjena može dovesti do simptomatske hipotenzije u manjeg broja osjetljivih osoba (vidjeti dio 4.5). Do toga će najvjerojatnije doći unutar 4 sata nakon primjene sildenafila. Kako bi se smanjila mogućnost razvoja posturalne hipotenzije, bolesnici moraju biti hemodinamički stabilni uz liječenje alfa-blokatorom prije početka liječenja sildenafilom. Potrebno je razmotriti početak liječenja sildenafilom u dozi od 25 mg (vidjeti dio 4.2). Pored toga, liječnici trebaju savjetovati bolesnike što učiniti u slučaju pojave simptoma posturalne hipotenzije.

Učinak na krvarenje

Ispitivanja s ljudskim trombocitima pokazuju da sildenafil pojačava antiagregacijski učinak natrijevog nitroprusida in vitro. Nema informacija o sigurnosti primjene sildenafila u bolesnika s poremećajima krvarenja ili aktivnim peptičnim ulkusom. Stoga sildenafil treba primjenjivati u takvih bolesnika samo nakon pažljive procjene koristi i rizika.

Žene

Vizarsin nije namijenjen za primjenu u žena.

Pomoćne tvari

Vizarsin sadrži aspartam (E951), izvor fenilalanina, koji može biti štetan za osobe s fenilketonurijom. Vizarsin sadrži sorbitol (E420). Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi trebali uzimati lijek Vizarsin.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinci drugih lijekova na sildenafil

In vitro ispitivanja:

Metabolizam sildenafila uglavnom je posredovan citokromom P450 (CYP) izoformama 3A4 (glavni put) i 2C9 (sporedni put). Zbog toga inhibitori tih izoenzima mogu smanjiti klirens sildenafila, a induktori ovih izoenzima mogu povećati klirens sildenafila.

In vivo ispitivanja:

Populacijska farmakokinetička analiza podataka iz kliničkog ispitivanja pokazuje smanjenje klirensa sildenafila kada se primjenjuje istodobno s inhibitorima CYP3A4 (kao što su ketokonazol, eritromicin, cimetidin).

Iako u tih bolesnika nije opažena povećana incidencija štetnih događaja, kod istodobne primjene sildenafila s inhibitorima CYP3A4 potrebno je razmotriti primjenu početne doze od 25 mg.

Istodobna primjena inhibitora HIV proteaze, ritonavira, koji je jaki inhibitor P450, u stanju dinamičke ravnoteže (500 mg dva puta dnevno) sa sildenafilom (100 mg u jednoj dozi) rezultirala je 300%-tnim (4 puta) porastom Cmax sildenafila i 1000%-tnim (11 puta) porastom AUC sildenafila u plazmi. U 24 sata, razine sildenafila u plazmi bile su još uvijek približno 200 ng/ml, u usporedbi s približno 5 ng/ml

kada se sildenafil davao zasebno. To je u skladu s izraženim učincima ritonavira na široki spektar supstrata P450. Sildenafil nije imao učinak na farmakokinetiku ritonavira. S obzirom na te farmakokinetičke rezultate, istodobna primjena sildenafila s ritonavirom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4) te ni u kom slučaju maksimalna doza sildenafila ne smije premašiti 25 mg unutar 48 sati.

Istodobna primjena inhibitora HIV proteaze, sakvinavira, inhibitora CYP3A4, u stanju dinamičke ravnoteže (1200 mg tri puta dnevno) sa sildenafilom (100 mg u jednoj dozi) rezultirala je 140%-tnim porastom Cmax sildenafila i 210%-tnim porastom AUC sildenafila. Sildenafil nije imao učinka na farmakokinetiku sakvinavira (vidjeti dio 4.2). Očekuje se da bi jači inhibitori CYP3A4 kao što su ketokonazol i itrakonazol imali veće učinke.

Kod primjene jednokratne doze od 100 mg sildenafila s eritromicinom, umjerenim inhibitorom CYP3A4, u stanju dinamičke ravnoteže (500 mg dva puta dnevno tijekom 5 dana), uočen je 182%-tni porast sustavne izloženosti sildenafilu (AUC). U normalnih, zdravih muških dobrovoljaca, nije bilo dokaza o utjecaju azitromicina (500 mg dnevno tijekom 3 dana) na AUC, Cmax, tmax, konstantu brzine eliminacije ili poluvrijeme sildenafila ili njegovog glavnog cirkulirajućeg metabolita. Cimetidin

(800 mg), inhibitor citokroma P450 i nespecifični inhibitor CYP3A4 uzrokovali su 56%-tni porast koncentracija sildenafila u plazmi kada su se primjenjivali istodobno sa sildenafilom (50 mg) u zdravih dobrovoljaca.

Sok od grejpa slab je inhibitor CYP3A4 uključenog u metabolizam u stijenci crijeva i može izazvati umjereni porast razina sildenafila u plazmi.

Jednokratne doze antacida (magnezijev hidroksid/aluminijev hidroksid) nisu utjecale na bioraspoloživost sildenafila.

Iako specifična ispitivanja interakcija nisu provedena za sve lijekove, populacijska farmakokinetička analiza nije pokazivala djelovanje istodobno primijenjenog liječenja na farmakokinetiku sildenafila, grupiranih kao inhibitori CYP2C9 (kao što su tolbutamid, varfarin, fenitoin), inhibitori CYP2D6 (kao što su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina, triciklični antidepresivi), tiazid i srodni diuretici, diuretici Henleove petlje i oni koji štede kalij, inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima, blokatori kalcijevih kanala, antagonisti beta-adrenoreceptora ili induktori CYP450 metabolizma (kao što su rifampicin, barbiturati). U ispitivanju sa zdravim muškim dobrovoljcima, istodobna primjena antagonista endotelina, bosentana (induktor CYP3A4 [umjereni], CYP2C9 i vjerojatno CYP2C19), u stanju dinamičke ravnoteže (125 mg dva puta dnevno) sa sildenafilom u stanju dinamičke ravnoteže (80 mg tri puta na dan), rezultirala je sa 62,6%-tnim smanjenjem AUC, odnosno 55,4%-tnim smanjenjem Cmax sildenafila. Zbog toga se kod istodobne primjene jakih CYP3A4 induktora, kao što je rifampin, očekuju veća smanjenja koncentracije sildenafila u plazmi.

Nikorandil je hibrid aktivatora kalijevih kanala i nitrata. Zbog svoje nitratne komponente ima potencijal koji rezultira ozbiljnim interakcijama sa sildenafilom.

Učinci sildenafila na druge lijekove

In vitro ispitivanja:

Sildenafil je slabi inhibitor citokroma P450 izoformi 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > 150 μM). S obzirom da su nakon preporučenih doza vršne koncentracije sildenafila u plazmi približno 1 μM, nije vjerojatno da će sildenafil promijeniti klirens supstrata tih izoenzima.

Nema podataka o interakciji sildenafila i nespecifičnih inhibitora fosfodiesteraze kao što su teofilin ili dipiridamol.

In vivo ispitivanja:

U skladu s njegovim poznatim učincima na put dušikovog oksida/cikličkog gvanozin monofosfata (cGMP) (vidjeti dio 5.1), pokazalo se da sildenafil pojačava hipotenzivne učinke nitrata te je zbog toga kontraindicirana njegova istodobna primjena s donorima dušikovog oksida ili nitratima u bilo kojem obliku (vidjeti dio 4.3).

Riociguat: Pretklinička ispitivanja pokazala su aditivan učinak na sniženje krvnog tlaka kada se PDE5 inhibitori koriste u kombinaciji sa riociguatom. U kliničkim ispitivanjima, riociguat je pokazao da pojačava hipotenzivni učinak PDE5 inhibitora.U ispitivanoj skupini nije dokazan povoljan klinički učinak kombinirane terapije. Istodobna upotreba riociguata sa PDE5 inhibitorima, uključujući sildenafil je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena sildenafila u bolesnika koji primaju terapiju alfa-blokatorom može dovesti do simptomatske hipotenzije u manjeg broja osjetljivih osoba. Do toga će najvjerojatnije doći unutar 4 sata nakon primjene doze sildenafila (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). U tri specifična ispitivanja interakcije lijek-lijek, alfa-blokator doksazosin (4 mg i 8 mg) i sildenafil (25 mg, 50 mg ili 100 mg) primijenjeni su istodobno u bolesnika s benignom hiperplazijom prostate (BHP) stabiliziranima na terapiji doksazosinom.

U ispitivanoj populaciji uočena su dodatna sniženja krvnog tlaka u ležećem položaju srednjih vrijednosti od 7/7 mmHg, 9/5 mmHg odnosno 8/4 mmHg te dodatna sniženja krvnog tlaka u stojećem položaju srednjih vrijednosti od 6/6 mmHg, 11/4 mmHg odnosno 4/5 mmHg. Kada su sildenafil i doksazosin istodobno primjenjivani bolesnicima stabiliziranima na terapiji doksazosinom, bilo je povremenih izvještaja o bolesnicima koji su imali simptomatsku posturalnu hipotenziju. Ta izvješća obuhvaćala su omaglicu i ošamućenost, ali ne sinkopu.

Nisu zabilježene značajne interakcije kod istodobne primjene sildenafila (50 mg) s tolbutamidom (250 mg) ili varfarinom (40 mg), lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP2C9.

Sildenafil (50 mg) nije potencirao produljenje vremena krvarenja izazvano acetilsalicilnom kiselinom (150 mg).

Sildenafil (50 mg) nije potencirao hipotenzivne učinke alkohola u zdravih dobrovoljaca sa srednjim maksimalnim razinama alkohola u krvi od 80 mg/dl.

Analiza podataka sljedećih skupina antihipertenzivnih lijekova: diuretika, beta-blokatora, ACE inhibitora, antagonista angiotenzina II, antihipertenzivnih lijekova (vazodilatatora i onih sa središnjim djelovanjem), blokatora adrenergičkog neurona, blokatora kalcijevih kanala i blokatora alfa- adrenoceptora, nije pokazala razlike u profilu nuspojava u bolesnika koji uzimaju sildenafil u usporedbi s liječenjem placebom. U specifičnom ispitivanju interakcije, gdje se sildenafil (100 mg) primjenjivao istodobno s amlodipinom u bolesnika s hipertenzijom, došlo je do dodatnog sniženja sistoličkog krvnog tlaka u ležećem položaju od 8 mmHg. Odgovarajuće dodatno sniženje dijastoličkog krvnog tlaka u ležećem položaju iznosilo je 7 mmHg. Ova dodatna sniženja krvnog tlaka bila su po jačini slična onima koja su uočena kod zasebne primjene sildenafila zdravim dobrovoljcima (vidjeti dio 5.1).

Sildenafil (100 mg) nije utjecao na farmakokinetiku stanja dinamičke ravnoteže inhibitora HIV proteaze, sakvinavira i ritonavira, koji su supstrati CYP3A4.

U zdravih muških dobrovoljaca, sildenafil je u stanju dinamičke ravnoteže (80 mg tri puta na dan), rezultirao sa 49,8%-tnim povećanjem AUC bosentana i 42%-tnim povećanjem Cmax bosentana (125 mg dva puta na dan).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Vizarsin nije namijenjen za primjenu u žena.

Nisu provedena odgovarajuća ili kontrolirana ispitivanja u trudnica ili dojilja.

Nakon peroralne primjene sildenafila u ispitivanjima reprodukcije u štakora i kunića nisu opažene značajne nuspojave.

Nije bilo učinka na motilitet ili morfologiju spermija nakon jedne peroralne doze od 100 mg

sildenafila kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti dio 5.1).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ispitivanja učinaka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nisu provedena.

Budući da su omaglica i poremećaj vida zabilježeni u kliničkim ispitivanjima sa sildenafilom, bolesnici moraju biti svjesni na koji način reagiraju na Vizarsin, prije upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Profil sigurnosti sildenafila temelji se na podacima dobivenim od 9570 bolesnika koji su sudjelovali u 74 dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja. Najčešće zabilježene nuspojave u kliničkim ispitivanjima u bolesnika liječenih sildenafilom bile su glavobolja, naleti crvenila, dispepsija, nazalna kongestija, omaglica, mučnina, navale vrućine, poremećaji vida, cijanopsija i zamagljen vid.

Nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet prikupljene su u razdoblju procijenjenom na > 10 godina. S obzirom da sve nuspojave nisu prijavljene nositelju odobrenja i nisu uključene u bazu podataka o sigurnosti primjene lijeka, učestalost tih nuspojava nije moguće pouzdano odrediti.

Sažetak nuspojava u tablici

U donjoj tablici navedene su sve medicinski značajne nuspojave koje su se javile u kliničkim ispitivanjima s incidencijom većom nego kod placeba razvrstane prema organskim sustavima i učestalosti (vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10 000 do <1/1 000).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1: Medicinski značajne nuspojave zabilježene s incidencijom većom od placeba u kontroliranim kliničkim ispitivanjima i medicinski značajne nuspojave zabilježene u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

organskih sustava

( 1/10)

( 1/100 do

( 1/1000 do <1/100)

( 1/10000 do <1/1000)

 

 

<1/10)

 

 

Infekcije i

 

 

Rinitis

 

infestacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

Preosjetljivost

 

imunološkog sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog

Glavobolja

Omaglica

Somnolencija,

Cerebrovaskularni

sustava

 

 

hipoestezija

inzult,

 

 

 

 

tranzitorna ishemijska

 

 

 

 

ataka,

 

 

 

 

napadaji*,

 

 

 

 

ponavljanje napadaja*,

 

 

 

 

sinkopa

Poremećaji oka

 

Vizualni

Poremećaj suzenja

Nearteritična anteriorna

 

 

poremećaj

očiju***, bol u oku,

ishemijska optička

 

 

percepcije

fotofobija, fotopsija,

neuropatija (NAION)*,

 

 

boja**,

kromatopsija,

retinalna vaskularna

 

 

poremećaji

hiperemija oka,

okluzija*,

 

 

vida,

osjećaj svjetline pri

retinalno krvarenje,

 

 

zamagljeni

gledanju,

arteriosklerotska

 

 

vid

konjuktivitis

retinopatija, poremećaj

 

 

 

 

mrežnice, glaukom,

 

 

 

 

ispadi vidnog polja,

 

 

 

 

diplopija,

 

 

 

 

smanjena jasnoća vida,

 

 

 

 

miopija,

 

 

 

 

astenopija, flotirajuće

 

 

 

 

mutnine staklastog

 

 

 

 

tijela,

 

 

 

 

poremećaj šarenice,

 

 

 

 

midrijaza, svjetlosne

 

 

 

 

aureole,

 

 

 

 

edem oka,

 

 

 

 

oticanje oka,

 

 

 

 

poremećaj oka,

 

 

 

 

konjuktivalna

 

 

 

 

hiperemija,

 

 

 

 

iritacija oka,

 

 

 

 

neuobičajena

 

 

 

 

osjetljivost oka, edem

 

 

 

 

kapka,

 

 

 

 

diskoloracija

 

 

 

 

bjeloočnice

 

 

 

 

 

Poremećaji uha i

 

 

Vrtoglavica,

Gluhoća

labirinta

 

 

tinitus

 

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

Tahikardija,

Iznenadna srčana smrt*,

 

 

 

palpitacije

infarkt miokarda,

 

 

 

 

ventrikularna aritmija*,

 

 

 

 

fibrilacija atrija,

 

 

 

 

nestabilna angina

 

 

 

 

 

Krvožilni

 

Naleti

Hipertenzija,

 

poremećaji

 

crvenila,

hipotenzija

 

 

 

navala

 

 

 

 

vrućine

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog

 

Nazalna

Epistaksa,

Stezanje u grlu,

sustava, prsišta i

 

kongestija

sinusna kongestija

nazalni edem,

sredoprsja

 

 

 

suhoća nosne sluznice

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

Mučnina,

Gastroezofagealna

Oralna hipoestezija

probavnog sustava

 

dispepsija

refluksna bolest,

 

 

 

 

povraćanje,

 

 

 

 

bol u gornjem dijelu

 

 

 

 

abdomena,

 

 

 

 

suha usta

 

 

 

 

 

 

Poremećaji kože,

 

 

Osip

Stevens-Johnsonov

potkožnog i mekog

 

 

 

sindrom (SJS)*,

tkiva

 

 

 

toksična epidermalna

 

 

 

 

nekroliza (TEN) *

 

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-

 

 

Mialgija,

 

koštanog sustava i

 

 

bol u ekstremitetima

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bubrežni i

 

 

Hematurija

 

poremećaji

 

 

 

 

mokraćnog sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

Penilna hemoragija,

reproduktivnog

 

 

 

Prijapizam*,

sustava i dojki

 

 

 

hematospermija,

 

 

 

 

produžena erekcija

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i

 

 

Bol u prsima,

Razdražljivost

reakcije na mjestu

 

 

umor,

 

primjene

 

 

osjećaj vrućine

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

Ubrzan rad srca

 

 

 

 

 

 

*Prijavljeno isključivo nakon stavljanja lijeka u promet

** Vizualni poremećaj percepcije boja: kloropsija, kromatopsija,cijanopsija, eritropsija i ksantopsija

***Poremećaji suzenja: suho oko, suzni poremećaji i pojačano suženje

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi

U ispitivanjima s jednokratnim dozama do 800 mg primjenjenim na dobrovoljcima, nuspojave su bile slične onima uočenim pri nižim dozama, međutim stope incidencije i težina bile su povećane. Doze od 200 mg nisu rezultirale povećanom djelotvornošću, već je porasla incidencija nuspojava (glavobolja, naleti crvenila, omaglica, dispepsija, nazalna kongestija, promijenjen vid).

Zbrinjavanje

U slučajevima predoziranja po potrebi treba primijeniti standardne suportivne mjere. Ne očekuje se da renalna dijaliza ubrza klirens jer je sildenafil u velikoj mjeri vezan na proteine plazme i ne eliminira se urinom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Urologici, lijekovi koji se primjenjuju kod erektilne disfunkcije, ATK oznaka: G04BE03.

Mehanizam djelovanja

Sildenafil je oralna terapija za erektilnu disfunkciju. U prirodnim uvjetima, tj. uz seksualnu stimulaciju, ponovno uspostavlja narušenu erektilnu funkciju povećavajući dotok krvi u penis.

Fiziološki mehanizam odgovoran za erekciju penisa uključuje otpuštanje dušikovog oksida (NO) u korpus kavernozumu tijekom seksualne stimulacije. Dušikov oksid zatim aktivira enzim gvanilat

ciklazu što rezultira porastom razina cikličnog gvanozin monofosfata (cGMP), što dovodi do relaksacije glatkih mišića u korpus kavernozumu omogućavajući dotok krvi.

Sildenafil je jak i selektivan inhibitor cGMP specifične fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5) u korpus kavernozumu, gdje je PDE5 odgovorna za razgradnju cGMP. Sildenafil ima periferno mjesto djelovanja na erekcije. Sildenafil nema izravni relaksirajući učinak na izolirani ljudski korpus kavernozum, ali izrazito pojačava relaksirajući učinak NO na to tkivo. Kada je NO/cGMP put aktiviran, što se događa uz seksualnu stimulaciju, inhibicija PDE5 sildenafilom rezultira povećanim vrijednostima cGMP u korpus kavernozumu. Stoga je seksualna stimulacija neophodna kako bi sildenafil proizveo svoje željene povoljne farmakološke učinke.

Farmakodinamički učinci

In vitro ispitivanja pokazala su da je sildenafil selektivan za PDE5 koja je uključena u proces erekcije. Njegov učinak je jači na PDE5 nego na druge poznate fosfodiesteraze. Prisutna je 10 puta veća selektivnost u usporedbi s PDE6 koji je uključen u fototransdukcijski put u mrežnici. Kod maksimalnih preporučenih doza prisutna je 80 puta veća selektivnost u usporedbi s PDE1 te preko 700 puta u usporedbi s PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11. Posebno, sildenafil ima preko 4000 puta veću selektivnost za PDE5 u usporedbi s PDE3, cAMP-specifičnoj izoformi fosfodiesteraze uključenoj u kontrolu srčane kontraktilnosti.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Dva klinička ispitivanja posebno su dizajnirana kako bi se procijenio vremenski okvir nakon doziranja tijekom kojeg bi sildenafil mogao dovesti do erekcije u odgovoru na seksualnu stimulaciju. Ispitivanjem pomoću penilne pletizmografije (RigiScan) u bolesnika natašte medijan vremena do pojave za one koji su postigli erekcije od 60% rigiditeta (dovoljno za spolni odnos) iznosila je 25 minuta (raspon 12-37 minuta) za sildenafil. U zasebnom RigiScan ispitivanju, sildenafil je još uvijek bio u mogućnosti dovesti do erekcije u odgovoru na seksualnu stimulaciju 4-5 sati nakon doziranja.

Sildenafil uzrokuje blago i prolazno sniženje krvnog tlaka koje u većini slučajeva ne dovodi do kliničkih učinaka. Srednje maksimalno sniženje sistoličkog krvnog tlaka u ležećem položaju nakon oralnog doziranja sildenafila od 100 mg iznosilo je 8,4 mmHg. Odgovarajuća promjena dijastoličkog krvnog tlaka u ležećem položaju iznosila je 5,5 mmHg. Ova sniženja krvnog tlaka su u skladu s vazodilatatornim učincima sildenafila, vjerojatno zbog povišenih vrijednosti cGMP u glatkim mišićima krvnih žila. Jednokratne oralne doze sildenafila do 100 mg u zdravih dobrovoljaca nisu dovela do klinički značajnih učinaka na EKG.

U ispitivanju hemodinamičkih učinaka jednokratne oralne doze sildenafila od 100 mg u 14 bolesnika s teškom bolesti koronarnih arterija (> 70% stenoza barem jedne koronarne arterije), srednji sistolički i dijastolički krvni tlak u mirovanju je snižen za 7%, odnosno 6% u usporedbi s početnom vrijednosti. Srednji pulmonalni sistolički krvni tlak se snizio za 9%. Sildenafil nije pokazao učinak na minutni volumen srca te nije narušio protok krvi kroz sužene koronarne arterije.

U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju stresa izazvanog vježbanjem procijenjeno je 144 bolesnika s erektilnom disfunkcijom i kroničnom stabilnom anginom, koji su redovito uzimali lijekove protiv angine (osim nitrata). Nisu uočene klinički značajne razlike između sildenafila i placeba u vremenu do popuštanja angine.

Blage i prolazne razlike u raspoznavanju boja (plava/zelena) opažene su u nekih ispitanika uz primjenu Farnsworth-Munsell 100 hue testa 1 sat nakon doze od 100 mg, bez učinaka vidljivih nakon 2 sata poslije primjene doze. Pretpostavljeni mehanizam za ovu promjenu u raspoznavanju boje povezan je s inhibicijom PDE6 koja je uključena u fototransdukcijsku kaskadu mrežnice. Sildenafil nema učinak na oštrinu vida ili osjetljivost na kontrast. U malom placebom kontroliranom ispitivanju bolesnika s dokumentiranom ranom makularnom degeneracijom povezanom s dobi (n=9), sildenafil (jednokratna doza, 100 mg) nije prikazao značajne promjene u provedenim testovima vida (oštrina vida, Amslerova mreža, raspoznavanje boja simulacijom semafora, Humphreyev perimetar i fotostres).

Nakon jednokratnih oralnih doza sildenafila od 100 mg u zdravih dobrovoljaca nije bilo učinka na motilitet ili morfologiju spermija (vidjeti dio 4.6).

Dodatne informacije o kliničkim ispitivanjima

U kliničkim ispitivanjima, sildenafil je primijenjen u više od 8000 bolesnika u dobi 19-87 godina. Zastupljene su sljedeće skupine bolesnika: stariji (19,9%), bolesnici s hipertenzijom (30,9%), dijabetes melitusom (20,3%), ishemijskom bolesti srca (5,8%), hiperlipidemijom (19,8%), ozljedom leđne moždine (0,6%), depresijom (5,2%), transuretralnom resekcijom prostate (3,7%), radikalnom prostatektomijom (3,3%). Sljedeće skupine nisu dobro zastupljene ili su isključene iz kliničkih ispitivanja: bolesnici s operacijom u području zdjelice, bolesnici nakon radioterapije, bolesnici s teškim poremećajem funkcije bubrega ili jetre i bolesnici s određenim kardiovaskularnim stanjima (vidjeti dio 4.3).

U ispitivanjima s fiksnom dozom, udjeli bolesnika koji su prijavili da im je liječenje poboljšalo erekciju iznosili su 62% (25 mg), 74% (50 mg) i 82% (100 mg) u usporedbi s 25% kod placeba. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima stopa odustalih zbog sildenafila bila je niska i slična placebu. Uzimajući u obzir sva ispitivanja, udio bolesnika koji su prijavili poboljšanje uz sildenafil bio je sljedeći: psihogena erektilna disfunkcija (84%), mješovita erektilna disfunkcija (77%), organska erektilna disfunkcija (68%), starije osobe (67%), dijabetes melitus (59%), ishemična bolest srca (69%), hipertenzija (68%), TURP (61%), radikalna prostatektomija (43%), ozljeda leđne moždine (83%), depresija (75%). Sigurnost i djelotvornost sildenafila bila je održana u dugotrajnim ispitivanjima.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Sildenafil se brzo apsorbira. Maksimalne koncentracije uočene u plazmi postižu se unutar 30 do 120 minuta (medijan 60 minuta) od oralnog doziranja natašte. Srednja apsolutna oralna bioraspoloživost iznosi 41% (raspon 25-63%). Nakon oralnog doziranja sildenafila AUC i Cmax rastu proporcionalno s dozom u preporučenom rasponu doze (25-100 mg).

Prilikom uzimanja sildenafila s hranom, brzina apsorpcije je smanjena sa srednjom odgodom tmax od 60 minuta i srednjim smanjenjem Cmax od 29%.

Distribucija

Srednji volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vd) za sildenafil iznosi 105 l, što ukazuje na distribuciju u tkiva. Nakon jednokratne oralne doze od 100 mg srednja maksimalna ukupna koncentracija sildenafila u plazmi iznosi približno 440 ng/ml (CV 40%). Budući da je sildenafil (i njegov glavni cirkulirajući N-dezmetil metabolit) 96% vezan na proteine u plazmi, to rezultira srednjom maksimalnom koncentracijom slobodnog sildenafila u plazmi od 18 ng/ml (38 nM). Vezanje na proteine ne ovisi o ukupnim koncentracijama lijeka.

U zdravih dobrovoljaca koji su primali sildenafil (100 mg u jednokratnoj dozi), manje od 0,0002% (prosječno 188 ng) primijenjene doze prisutno je u ejakulatu 90 minuta nakon doziranja.

Biotransformacija

Sildenafil se uglavnom odstranjuje putem mikrosomalnih izoenzima jetre CYP3A4 (glavni put) i CYP2C9 (sporedni put). Glavni cirkulirajući metabolit nastaje N-demetilacijom sildenafila. Ovaj metabolit ima profil selektivnosti za fosfodiesterazu koji je sličan sildenafilu te in vitro djelovanje na PDE5 koje iznosi približno 50% od onog za ishodišni lijek. Koncentracije ovog metabolita u plazmi iznose približno 40% od onih opaženih za sildenafil. N-dezmetil metabolit se dalje metabolizira, s terminalnim poluvremenom od približno 4 sata.

Eliminacija

Ukupni tjelesni klirens sildenafila iznosi 41 l/h s rezultirajućim poluvremenom u terminalnoj fazi od 3- 5 sati. Nakon peroralne ili intravenske primjene, sildenafil se izlučuje u obliku metabolita, uglavnom

stolicom (približno 80% primijenjene oralne doze) i u manjoj mjeri mokraćom (približno 13% primijenjene oralne doze).

Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika

Stariji:

Zdravi stariji dobrovoljci (65 godina ili stariji) imali su smanjeni klirens sildenafila što je rezultiralo približno 90% višim koncentracijama sildenafila i aktivnog N-dezmetil metabolita u plazmi u usporedbi s koncentracijama opaženim u zdravih mlađih dobrovoljaca (18-45 godina). Zbog dobnih razlika u vezanju na proteine plazme, odgovarajući porast koncentracija slobodnog sildenafila u plazmi iznosio je približno 40%.

Insuficijencija bubrega:

U dobrovoljaca s blagim do umjerenim poremećajem funkcije bubrega (klirens kreatinina = 30-80 ml/min), nakon uzimanja jednokratne oralne doze od 50 mg nije bilo promjena u farmakokinetici sildenafila. Srednja AUC i Cmax N-dezmetil metabolita porasla je do 126% odnosno do 73%, u usporedbi s dobrovoljcima odgovarajućim po dobi, bez oštećenja bubrega. Međutim, zbog visoke varijabilnosti između ispitanika, ove razlike nisu bile statistički značajne. U dobrovoljaca s teškim poremećajem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min), klirens sildenafila bio je snižen što je rezultiralo srednjim porastom AUC i Cmax od 100%, odnosno 88% u usporedbi s dobrovoljcima odgovarajućim po dobi bez oštećenja bubrega. Nadalje, vrijednosti AUC i Cmax N-dezmetil metabolita bile su značajno povećane, 200% odnosno 79%.

Insuficijencija jetre:

U dobrovoljaca s blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh A i B) klirens sildenafila bio je snižen što je rezultiralo porastom AUC (84%) i Cmax (47%) u usporedbi s dobrovoljcima odgovarajućim po dobi bez oštećenja funkcije jetre. Farmakokinetika sildenafila u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre nije ispitivana.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Hidroksipropilceluloza (E463)

Manitol (E421)

Aspartam (E951)

Neohesperidin dihidrokalkon (E959)

Ulje zelene metvice

Ulje paprene metvice (sadrži sorbitol (E420))

Krospovidon

Kalcijev silikat

Magnezijev stearat (E572)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Vizarsin 25 mg raspadljive tablete za usta

Blister (blister koji se otvara odvajanjem, orijentirani poliamid/aluminij/PVC//PET/aluminij): 1 raspadljiva tableta za usta, u kutiji.

Blister (blister s perforiranim jediničnim dozama koji se otvara odvajanjem, orijentirani poliamid/aluminij/PVC//PET/aluminij): 2 x 1, 4 x 1, 8 x 1 ili 12 x 1 raspadljivih tableta za usta, u kutiji.

Vizarsin 50 mg, 100 mg raspadljive tablete za usta

Blister (blister koji se otvara odvajanjem, orijentirani poliamid/aluminij/PVC//PET/aluminij): 1 raspadljiva tableta za usta, u kutiji.

Blister (blister s perforiranim jediničnim dozama koji se otvara odvajanjem, orijentirani poliamid/aluminij/PVC//PET/aluminij): 2 x 1, 4 x 1, 8 x 1, 12 x 1 ili 24 x 1 raspadljivih tableta za usta, u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Vizarsin 25 mg raspadljive tablete za usta

1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/551/013

2 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/551/014

4 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/551/015

8 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/551/016

12 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/551/017

Vizarsin 50 mg raspadljive tablete za usta

1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/551/018

2 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/551/019

4 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/551/020

8 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/551/021

12 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/551/022

24 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/551/028

Vizarsin 100 mg raspadljive tablete za usta

1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/551/023

2 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/551/024

4 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/551/025

8 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/551/026

12 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/551/027

24 x 1 raspadljiva tableta za usta: EU/1/09/551/029

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21. rujna 2009.

Datum posljednje obnove: 16. svibnja 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept