Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vokanamet (canagliflozin / metformin hydrochloride) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A10BD16

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaVokanamet
ATK šifraA10BD16
Tvarcanagliflozin / metformin hydrochloride
ProizvođačJanssen-Cilag International N.V.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Vokanamet 50 mg/850 mg filmom obložene tablete

Vokanamet 50 mg/1000 mg filmom obložene tablete

Vokanamet 150 mg/850 mg filmom obložene tablete

Vokanamet 150 mg/1000 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Vokanamet 50 mg/850 mg filmom obložene tablete

Jedna tableta sadrži kanagliflozin hemihidrat, što odgovara 50 mg kanagliflozina i sadrži 850 mg metforminklorida.

Vokanamet 50 mg/1000 mg filmom obložene tablete

Jedna tableta sadrži kanagliflozin hemihidrat, što odgovara 50 mg kanagliflozina i sadrži 1000 mg metforminklorida

Vokanamet 150 mg/850 mg filmom obložene tablete

Jedna tableta sadrži kanagliflozin hemihidrat, što odgovara 150 mg kanagliflozina i sadrži 850 mg metforminklorida

Vokanamet 150 mg/1000 mg filmom obložene tablete

Jedna tableta sadrži kanagliflozin hemihidrat, što odgovara 150 mg kanagliflozina i sadrži 1000 mg metforminklorida

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Vokanamet 50 mg/850 mg filmom obložene tablete

Tableta je ružičaste boje, oblika kapsule, duljine 20 mm, s trenutnim oslobađanjem, filmom obložena, s “CM” utisnutim s jedne strane i “358” s druge strane.

Vokanamet 50 mg/1000 mg filmom obložene tablete

Tableta je bež boje, oblika kapsule, duljine 21 mm, s trenutnim oslobađanjem, filmom obložena, s “CM” utisnutim s jedne strane i “551” s druge strane.

Vokanamet 150 mg/850 mg filmom obložene tablete

Tableta je svijetložute boje, oblika kapsule, duljine 21 mm, s trenutnim oslobađanjem, filmom obložena, s “CM” utisnutim s jedne strane i“418” s druge strane.

Vokanamet 150 mg/1000 mg filmom obložene tablete

Tableta je ljubičaste boje, oblika kapsule, duljine 22 mm, s trenutnim oslobađanjem, filmom obložena, s “CM” utisnutim s jedne strane i “611” s druge strane.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Vokanamet je indiciran u odraslih u dobi od 18 godina i starijih s dijabetesom tipa 2, kao dopuna uz dijetu i tjelovježbu, za poboljšanje regulacije glikemije:

u bolesnika koji uz maksimalno podnošljive doze metformina u monoterapiji nemaju adekvatnu regulaciju

u bolesnika kod kojih maksimalne podnošljive doze metformina, zajedno s drugim lijekovima koji snižavaju glukozu uključujući inzulin, ne omogućavaju adekvatnu regulaciju glikemije (za dostupne podatke o različitim vrstama dodatnih terapija vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1)

u bolesnika koji se već liječe kombinacijom kanagliflozina i metformina u pojedinačnim tabletama.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Odrasli s normalnom funkcijom bubrega (GFR ≥ 90 ml/min)

Doza lijeka Vokanamet u terapiji snižavanja šećera mora se odrediti za svakog bolesnika ponaosob na temelju dosadašnje terapije, učinkovitosti i podnošljivosti, uz primjenu preporučene dnevne doze od 100 mg ili 300 mg kanagliflozina i bez prekoračenja maksimalne preporučene dnevne doze metformina, peroralno.

Za bolesnike koji nisu adekvatno regulirani uz maksimalne podnošljive doze metformina

Za bolesnike koji nisu adekvatno regulirani metforminom, preporučena početna doza lijeka Vokanamet treba uključiti dozu kanagliflozina od 50 mg, dva puta na dan uz dozu metformina koja se već uzima ili najbližu prikladnu terapijsku dozu. Za bolesnike koji podnose dozu lijeka Vokanamet koji sadrži 50 mg kanagliflozina i koji trebaju bolju kontrolu glikemije, doza se može povisiti na Vokanamet koji sadrži 150 mg kanagliflozina dva puta na dan (vidjeti niže i u dijelu 4.4).

Za bolesnike koji prelaze s pojedinačnih tableta kanagliflozina i metformina

Za bolesnike koji prelaze s pojedinačnih tableta kanagliflozina i metformina, početna doza uzimanja lijeka Vokanamet mora biti u istim ukupnim dnevnim dozama kanagliflozina i metformina koje se već uzimaju ili u najbližoj prikladnoj terapijskoj dozi metformina.

Prije nego se bolesnik prebaci na Vokanamet, treba se razmotriti titracija doze s kanagliflozinom (koja je dodana uz optimalnu dozu metformina).

U bolesnika koji podnose Vokanamet koji sadrži kanagliflozin od 50 mg i koji trebaju bolju kontrolu glikemije, može se uzeti u obzir povećanje doze lijeka Vokanamet koji sadrži kanagliflozin od

150 mg.

Potreban je oprez u slučaju povećanja doze lijeka Vokanamet koji sadrži 50 mg kanagliflozina na 150 mg kanagliflozina u bolesnika starosti ≥ 75 godina, u bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću ili u drugih bolesnika za koje početna kanagliflozinom izazvana diureza predstavlja rizik (vidjeti dio 4.4). Prije početka liječenja kanagliflozinom, u bolesnika s dokazanom deplecijom volumena, preporučuje se korekcija tog stanja (vidjeti dio 4.4).

Kad se Vokanamet koristi kao dodatna terapija s inzulinom ili inzulinskim sekretagogom (npr. sulfonilurejom), može se razmotriti primjena niže doze inzulina ili inzulinskog sekretagoga, kako bi se smanjio rizik pojave hipoglikemije (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Posebne populacije

Stariji (≥ 65 godina starosti)

S obzirom da se metformin djelomično eliminira putem bubrega, a stariji bolesnici češće imaju smanjenu funkciju bubrega, Vokanamet se mora primjenjivati uz oprez s porastom dobi. Nužna je

redovita kontrola bubrežne funkcije kao pomoć u prevenciji laktacidoze povezane s metforminom, naročito u starijih bolesnika. Mora se uzeti u obzir rizik od deplecije volumena povezane s kanagliflozinom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

GFR treba procijeniti prije početka liječenja lijekovima koji sadrže metformin te najmanje jedanput godišnje nakon toga. U bolesnika s povećanim rizikom od daljnje progresije oštećenja funkcije bubrega i u starijih osoba, funkciju bubrega treba procjenjivati češće, npr. svakih 3-6 mjeseci.

Maksimalnu dnevnu dozu metformina treba po mogućnosti podijeliti u 2-3 dnevne doze. Čimbenike koji mogu povećati rizik od laktacidoze (vidjeti dio 4.4) potrebno je provjeriti prije nego što se počne razmatrati uvođenje metformina u bolesnika s GFR < 60 ml/min.

Ako nije dostupna odgovarajuća jačina lijeka Vokanamet, potrebno je primijeniti pojedinačne komponente zasebno umjesto fiksne kombinacije.

GFR ml/min

Metformin

Kanagliflozin

 

 

 

60-89

Maksimalna dnevna doza je 3000 mg

Maksimalna ukupna dnevna doza je

 

Može se razmotriti sniženje doze s

300 mg.

 

obzirom na slabljenje funkcije bubrega.

 

 

 

 

45-59

Maksimalna dnevna doza je 2000 mg

Kanagliflozin se ne smije početi

 

Početna doza iznosi najviše polovicu

uzimati. Bolesnici koji podnose

 

maksimalne doze.

kanagliflozin mogu nastaviti uzimati

 

 

maksimalnu ukupnu dnevnu dozu od

 

 

100 mg.

30-44

Maksimalna dnevna doza je 1000 mg.

Kanagliflozin se ne smije uzimati.

 

Početna doza iznosi najviše polovicu

 

 

maksimalne doze.

 

 

 

 

< 30

Metformin je kontraindiciran

Kanagliflozin nije bio ispitan kod

 

 

teškog oštećenja bubrega.

 

 

 

Bolesnici s oštećenjem jetrene funkcije

Vokanamet se ne preporučuje u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije zbog djelatne tvari metformina (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2). Nema kliničkog iskustva s lijekom Vokanamet u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Vokanamet u djece u dobi ispod 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Vokanamet se mora uzeti peroralno, dva puta na dan uz obroke kako bi se smanjile gastrointestinalne nuspojave povezane s metforminom. Tablete se moraju progutati cijele.

U slučaju da propusti dozu, bolesnik ju treba uzeti čim se sjeti, osim ako je blizu vrijeme za uzimanje slijedeće doze, tada bolesnik mora preskočiti propuštenu dozu i uzeti lijek kada je vrijeme za slijedeću redovnu dozu.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari (vidjeti dio 6.1);

Bilo koja vrsta akutne metaboličke acidoze (kao što je laktacidoza, dijabetička ketoacidoza);

dDijabetička prekoma;

Teško zatajenje bubrega (GFR < 30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4);

Akutna stanja s potencijalom promjene bubrežne funkcije kao što su: dehidracija, teška infekcija, šok (vijdeti dio 4.4);

Akutna ili kronična bolest koja može izazvati hipoksiju tkiva kao što je: srčano ili respiratorno zatajenje, nedavni infarkt miokarda, šok;

Oštećenje jetrene funkcije, akutno trovanje alkoholom, alkoholizam (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Vokanamet nije ispitan u bolesnika s dijabetesom tipa 1, stoga se ne preporučuje njegovo uzimanje u ovih bolesnika.

Laktacidoza

Laktacidoza, vrlo rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija, najčešće nastaje pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega ili kardiorespiratornoj bolesti ili sepsi. Pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega dolazi do nakupljanja metformina, što povećava rizik od laktacidoze.

U slučaju dehidracije (teški proljev ili povraćanje, vrućica ili smanjen unos tekućine), potrebno je privremeno prekinuti primjenu lijeka Vokanamet i preporučuje se obratiti se zdravstvenom radniku.

U bolesnika liječenih lijekom Vokanamet potreban je oprez kad se započinje s primjenom lijekova koji mogu akutno oštetiti funkciju bubrega (kao što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL-ovi). Drugi čimbenici rizika za laktacidozu su prekomjerni unos alkohola, insuficijencija jetre, neodgovarajuće kontrolirana šećerna bolest, ketoza, dugotrajno gladovanje i svako stanje povezano s hipoksijom, kao i istodobna primjena lijekova koji mogu uzrokovati laktacidozu (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Bolesnici i/ili njegovatelji moraju biti informirani o riziku od laktacidoze. Značajke laktacidoze su acidozna dispneja, bol u abdomenu, grčevi u mišićima, astenija i hipotermija nakon koje slijedi koma. U slučaju sumnje na simptome, bolesnik treba prestati uzimati Vokanamet i odmah potražiti pomoć liječnika. Dijagnostički laboratorijski nalazi pokazuju snižen pH krvi (< 7,35), povišene razine laktata u plazmi (> 5 mmol/l) i povećan anionski procjep te omjer laktata i piruvata.

Rizik za laktacidozu mora se uzeti u obzir u slučaju nespecifičnih znakova poput grčeva u mišićima s probavnim poremećajima kao što su bol u abdomenu i teška astenija.

Funkcija bubrega

GFR je potrebno procijeniti prije početka liječenja i redovito nakon toga (vidjeti dio 4.2).

Snižena bubrežna funkcija u starijih bolesnika je česta i asimptomatska. Potreban je poseban oprez u situacijama u kojima se bubrežna funkcija može narušiti; na primjer, pri započinjanju antihipertenzivne ili diuretske terapije i pri započinjanju liječenja nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL).

Djelotvornost kanagliflozina ovisi o bubrežnoj funkciji te je djelotvornost smanjena u bolesnika koji imaju umjereno oštećenje bubrežne funkcije i vjerojatno je odsutna u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika s GFR < 60 ml/min prijavljena je veća incidencija nuspojava povezanih s deplecijom volumena (npr. posturalna omaglica, ortostatska hipotenzija, hipotenzija), naročito s dozom od 300 mg. Dodatno, u tih bolesnika prijavljeno je više događaja povišenog kalija i većeg porasta vrijednosti serumskog kreatinina i ureje u krvi (vidjeti dio 4.8).

Stoga, je dozu kanagliflozina potrebno ograničiti na 100 mg dnevno u bolesnika s GFR < 60 ml/min i kanagliflozin se ne smije uzimati u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije

(GFR dugotrajno < 45 ml/min, vidjeti dio 4.2). Kanagliflozin nije bio ispitan kod teškog oštećenja bubrežne funkcije (GFR < 30 ml/min) ili završnog stadija bolesti bubrega.

Primjena jodiranih kontrastnih sredstava

Intravaskularna primjena jodiranih kontrastnih sredstava može dovesti do nefropatije izazvane kontrastom, što dovodi do nakupljanja metformina i povećanja rizika od laktacidoze. Primjenu lijeka Vokanamet treba prekinuti prije ili u vrijeme pretrage metodom oslikavanja i s njegovom primjenom smije se ponovno započeti tek 48 sati poslije, pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna, vidjeti dijelove 4.2 i 4.5.

Kirurški zahvat

Budući da Vokanamet sadrži metformin,primjena lijeka Vokanamet mora se prekinuti u vrijeme kirurškog zahvata pod općom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. S terapijom se smije ponovno započeti tek nakon što je od kirurškog zahvata ili ponovne uspostave peroralne prehrane prošlo najmanje 48 sati i pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna.

Primjena u bolesnika s rizikom pojave nuspojava povezanih s deplecijom volumena

Zbog svog mehanizma djelovanja, kanagliflozin, povećavajući ekskreciju glukoze urinom (UGE) inducira osmotsku diurezu, što može reducirati intravaskularni volumen i smanjiti krvni tlak (vidjeti dio 5.1). U kontroliranim kliničkim ispitivanjima kanagliflozina, povećanje nuspojava povezanih s deplecijom volumena (npr. posturalna omaglica, ortostatska hipotenzija ili hipotenzija) češće je primijećeno uz dnevnu dozu od 300 mg i češće su zabilježene u prva tri mjeseca (vidjeti dio 4.8).

Potreban je oprez u bolesnika kod kojih kanagliflozinom izazvano smanjenje krvnog tlaka može predstavljati rizik, poput bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću, bolesnika na antihipertenzivnoj terapiji s anamnezom hipotenzije, bolesnika na diureticima ili u starijih bolesnika (≥ 65 godina starosti) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Zbog deplecije volumena, obično je primijećeno malo smanjenje srednje vrijednosti GFR unutar prvih 6 tjedana nakon početka liječenja kanagliflozinom. U bolesnika koji su osjetljivi na veće redukcije intravaskularnog volumena, kao što je opisano iznad, ponekad su primijećena veća smanjenja

GFR (> 30%), uz naknadna poboljšanja, koja su manje često zahtijevala prekid liječenja kanagliflozinom (vidjeti dio 4.8).

Bolesnicima se mora savjetovati da prijave simptome deplecije volumena. Ne preporučuje se primjena kanagliflozina u bolesnika koji uzimaju diuretike Henleove petlje (vidjeti dio 4.5), ili u onih koji imaju depleciju volumena, npr. zbog akutne bolesti (poput gastrointestinalne bolesti).

Za bolesnike koji uzimaju Vokanamet, u slučaju interkurentnih stanja koja mogu dovesti do deplecije volumena (poput gastrointestinalne bolesti), preporučuje se pažljivo praćenje stanja volumena

(npr. fizikalni pregled, mjerenja krvnog tlaka, laboratorijske pretrage uključujući pretrage bubrežne funkcije) i elektrolita u serumu. Može se razmotriti privremeni prekid liječenja lijekom Vokanamet za bolesnike u kojih se razvije deplecija volumena tijekom liječenja lijekom Vokanamet do korekcije zdravstvenog stanja. Ukoliko je liječenje prekinuto, u obzir se mora uzeti učestali nadzor glukoze.

Dijabetička ketoacidoza

U bolesnika liječenih SGLT2 inhibitorima, uključujući kanagliflozin, prijavljeni su rijetki slučajevi dijabetičke ketoacidoze (DKA), uključujući slučajeve opasne po život i slučajeve sa smrtnim ishodom. U brojnim slučajevima stanje se očitovalo atipično, uz samo umjereno povišene vrijednosti glukoze u krvi, ispod 14 mmol/l (250 mg/dl). Nije poznato je li vjerojatnost pojave DKA veća pri višim dozama kanagliflozina.

U slučaju pojave nespecifičnih simptoma poput mučnine, povraćanja, anoreksije, boli u abdomenu, prekomjerne žeđi, otežanog disanja, konfuzije, neuobičajenog umora ili pospanosti mora se razmotriti rizik od dijabetičke ketoacidoze. Ako se pojave ovi simptomi, potrebno je ustvrditi radi li se u bolesnika o ketoacidozi, neovisno o razini glukoze u krvi.

U bolesnika u kojih se sumnja na DKA ili je ista dijagnosticirana, liječenje Vokanametom treba odmah prekinuti.

Liječenje treba privremeno prekinuti u bolesnika koji su hospitalizirani zbog velikih kirurških zahvata ili akutnih ozbiljnih bolesti. U oba slučaja, liječenje Vokanametom može se ponovno započeti nakon što se bolesnikovo stanje stabiliziralo.

Prije početka liječenja Vokanametom, potrebno je u anamnezi bolesnika razmotriti moguće predisponirajuće faktore za ketoacidozu.

Bolesnici koji mogu biti pod većim rizikom od DKA uključuju bolesnike s niskom rezervom funkcije beta-stanica (npr. bolesnici s dijabetesom tipa 2 koji imaju nisku razinu C-peptida ili bolesnici s latentnom autoimunim dijabetesom u odraslih (engl. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) ili bolesnici s pankreatitisom u anamnezi), bolesnike sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane ili teške dehidracije, bolesnike kojima su snižene doze inzulina i bolesnike s povećanim zahtjevima za inzulinom zbog akutne bolesti, kirurškog zahvata ili zlouporabe alkohola. SGLT2 inhibitore treba primjenjivati s oprezom u ovih bolesnika.

Ponovno započinjanje liječenja SGLT2 inhibitorima u bolesnika s prethodnom pojavom DKA tijekom liječenja SGLT2 inhibitorima se ne preporučuje, osim ako nije identificiran i razriješen drugi jasni precipitirajući faktor.

Sigurnost i djelotvornost kanagliflozina u bolesnika s dijabetesom tipa 1 nisu ustanovljene te se Vokanamet ne smije primjenjivati u liječenju bolesnika s dijabetesom tipa 1. Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju da se DKA javlja s čestom učestalošću u bolesnika s dijabetesom tipa 1 koji se liječe SGLT2 inhibitorima.

Povišen hematokrit

Tijekom liječenja kanagliflozinom uočeno je povišenje hematokrita (vidjeti dio 4.8); stoga, nalaže se oprez u bolesnika čiji je hematokrit već povišen.

Stariji (≥ 65 godina starosti)

Stariji bolesnici mogu imati veći rizik za depleciju volumena, obzirom na veću vjerojatnost da se liječe diureticima i da imaju oštećenu funkciju bubrega. U bolesnika starosti ≥ 75 godina, uz terapiju kanagliflozinom prijavljena je veća incidencija nuspojava povezanih s deplecijom volumena

(npr. posturalna omaglica, ortostatska hipotenzija, hipotenzija). Dodatno, u takvih bolesnika prijavljena su veća smanjenja GFR (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Genitalne gljivične infekcije

Sukladno mehanizmu inhibicije kotransportera natrij glukoza 2 (SGLT2) s porastom izlučivanja glukoze urinom, u kliničkim ispitivanjima prijavljena je vulvovaginalna kandidijaza u žena, a u muškaraca balanitis ili balanopostitis (vidjeti dio 4.8). Muški i ženski bolesnici s anamnezom genitalnih gljivičnih infekcija su češće razvijali infekciju. Balanitis ili balanopostitis su se primarno javili u neobrezanih muških bolesnika. U rijetkim slučajevima, prijavljena je fimoza te je u nekim slučajevima izvršena cirkumcizija. Većinu genitalnih gljivičnih infekcija liječilo se topikalnim antimikoticima, bilo da je lijek propisao liječnik ili su se bolesnici liječili sami, uz nastavak liječenja lijekom Vokanamet.

Amputacije donjih udova

U dugotrajnim kliničkim ispitivanjima koja su u tijeku, a u kojima se ispituje primjena kanagliflozina u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i kardiovaskularnom bolešću ili visokim rizikom za kardiovaskularnu bolest, zabilježen je porast broja slučajeva amputacija donjih ekstremiteta (primarno nožnog prsta) u bolesnika liječenih kanagliflozinom.

Budući da osnovni mehanizam još nije ustanovljen, faktori rizika, osim općih faktora rizika, za amputacije nisu poznati. Međutim, kao mjere opreza treba uzeti u obzir pažljivo praćenje bolesnika s

većim rizikom za amputacije, te savjetovanje bolesnika o važnosti rutinske preventivne njege stopala i održavanja primjerene hidratacije. U bolesnika kod kojih se razviju događaji koji prethode amputaciji poput kožnog čira na donjim ektremitetima, infekcije, osteomijelitisa ili gangrene, u obzir se također može uzeti prekid liječenja lijekom Vokanamet.

Zatajenje srca

Iskustvo s klasifikacijom New York Heart Associaton (NYHA) III je ograničeno, a nema iskustva u kliničkim ispitivanjima s kanagliflozinom u klasifikaciji NYHA IV.

Laboratorijski nalazi mokraće

Zbog mehanizma djelovanja, bolesnici koji uzimaju Vokanamet imati će pozitivan nalaz glukoze u mokraći.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja farmakokinetičkih interakcija s lijekom Vokanamet; međutim, takva ispitivanja provedena su s pojedinačnim djelatnim tvarima (kanagliflozinom i metforminom). Istovremena primjena kanagliflozina (300 mg jedanput dnevno) i metformina (2000 mg jedanput dnevno) nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku bilo kanagliflozina ili metformina.

KANAGLIFLOZIN

Farmakodinamičke interakcije

Diuretici

Kanagliflozin može dodatno djelovati na učinak diuretika i može povećati rizik pojave dehidracije i hipotenzije (vidjeti dio 4.4).

Uzimanje kanagliflozina se ne preporučuje u bolesnika koji uzimaju diuretike Henleove petlje.

Inzulin i inzulinski sekretagozi

Inzulin i inzulinski sekretagozi, poput sulfonilureja, mogu uzrokovati hipoglikemiju. Stoga, može biti potrebna niža doza inzulina ili inzulinskih sekretagoga, kako bi se smanjio rizik za pojavu hipoglikemije kada se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Vokanamet (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Farmakokinetičke interakcije

Djelovanje drugih lijekova na kanagliflozin

Metabolizam kanagliflozina odvija se prvenstveno putem glukoronidne konjugacije posredovane UDP glukuronozil transferazom 1A9 (UGT1A9) i 2B4 (UGT2B4). Kanagliflozin se prenosi putem P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (BCRP, od engl. Breast Cancer Resistance Protein).

Induktori enzima (poput gospine trave [Hypericum perforatum], rifampicin, barbiturati, fenitoin, karbamazepin, ritonavir, efavirenz) mogu dovesti do smanjene izloženosti kanagliflozinu. Nakon istovremene primjene kanagliflozina s rifampicinom (induktor različitih aktivnih transportera i enzima koji metaboliziraju lijekove), primijećeno je smanjenje sistemske izloženosti kanagliflozinu (površina ispod krivulje, AUC) od 51% i vršne koncentracije (Cmax) od 28%. Ovo smanjenje izloženosti kanagliflozinu može smanjiti djelotvornost.

U slučaju da se kombinirani induktori ovih UGT enzima i transportnih proteina moraju primijeniti istodobno s kanagliflozinom, prikladno je praćenje razine glikemije radi procjene odgovora na kanagliflozin. U slučaju da se induktori ovih UGT enzima moraju primijeniti istodobno s kanagliflozinom, u obzir se može uzeti povećanje doze lijeka Vokanamet na onaj koji sadrži 150 mg dva puta na dan ako bolesnici trenutno podnose kanagliflozin od 50 mg dva puta na dan te zahtijevaju dodatnu regulaciju glikemije (vidjeti dijelove 4.2 and 4.4).

Kolestiramin potencijalno može dovesti do smanjenja izloženosti kanagliflozinu. Doziranje kanagliflozina mora biti barem 1 sat prije ili 4-6 sati nakon primjene sekvestranta žučne kiseline kako bi se na minimum smanjio mogući utjecaj na njihovu apsorpciju.

Ispitivanja interakcija pokazuju da farmakokinetika kanagliflozina nije promijenjena primjenom metformina, hidroklorotiazida, oralnih kontraceptiva (etinilestradiol i levonorgestrol), ciklosporina, i/ili probenecida.

Učinci kanagliflozina na druge lijekove Digoksin

Kombinacija kanagliflozina od 300 mg jedanput na dan tijekom 7 dana s jednom dozom digoksina od 0,5 mg nakon čega je slijedilo 0,25 mg na dan tijekom 6 dana dovelo je do 20%-tnog povećanja AUC i 36%-tnog povećanja Cmax digoksina, vjerojatno zbog P-gp inhibicije. Primijećeno je da kanagliflozin inhibira P-gp in vitro. Bolesnike koji uzimaju digoksin ili druge srčane glikozide (npr. digitoksin) mora se prikladno pratiti.

Dabigatran

Učinak konkomitantne primjene kanagliflozina (slabi P-gp inhibitor) na dabigatran eteksilat (P-gp supstrat) nije ispitan. Kako koncentracije dabigatrana mogu biti povišene u prisutnosti kanagliflozina, kad se dabigatran kombinira s kanagliflozinom mora se provoditi praćenje (traženje znakova krvarenja ili anemije).

Simvastatin

Kombinacija kanagliflozina od 300 mg jedanput na dan tijekom 6 dana s jednom dozom simvastatina (supstrat CYP3A4) od 40 mg dovelo je do 12%-tnog povećanja AUC i 9%-tnog povećanja Cmax simvastatina, te 18%-tnog povećanja AUC i 26%-tnog povećanja Cmax kiseline simvastatina. Povećanje izloženosti simvastatinu i kiselini simvastatina ne smatra se klinički značajnim.

Inhibicija BCRP-a kanagliflozinom ne može se isključiti u crijevima te se stoga povišena izloženost može pojaviti za lijekove koje prenosi BCRP, npr. određenim statinima poput rosuvastatina i nekim lijekovima protiv raka.

U ispitivanjima interakcija, kanagliflozin u stanju dinamičke ravnoteže nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku metformina, oralnih kontraceptiva (etinilestradiol i levonorgestrol), glibenklamida, paracetamola, hidroklorotiazida ili varfarina.

Interferencija s lijekovima/laboratorijskim pretragama

1,5-AG testovi

Povišenja ekskrecije glukoze urinom uz kanagliflozin mogu lažno sniziti razine 1,5-anhidroglucitola (1,5-AG) te mogu mjerenja 1,5-AG učiniti nepouzdanima u procjeni kontrole glikemije. Stoga, 1,5-AG testovi se ne smiju se koristiti u svrhu procjene kontrole glikemije u bolesnika na lijeku Vokanamet. Za detalje, može se preporučiti obraćanje specifičnom proizvođaču 1,5-AG testa.

METFORMIN

Istodobna primjena koja se ne preporučuje Alkohol

Intoksikacija alkoholom povezana je s povećanim rizikom od laktacidoze osobito u slučajevima gladovanja, pothranjenosti ili oštećenja funkcije jetre radi metformina, djelatne tvari u lijeku Vokanamet (vidjeti dio 4.4). Mora se izbjegavati konzumiranje alkohola i lijekova koji sadrže alkohol.

Jodirana kontrastna sredstva

Intravaskularna primjena kontrastnih sredstava na bazi joda u radiološkim pretragama može uzrokovati zatajenje bubrega, rezultirajući nakupljanjem metformina i rizikom za laktacidozu. Stoga se primjena lijeka Vokanamet mora prekinuti prije ili u vrijeme pretrage metodom oslikavanja i s njegovom primjenom smije se ponovno započeti tek 48 sati poslije, pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna, vidjeti dijelove 4.2 i 4.4.

Kationski lijekovi

Kationski lijekovi koji se eliminiraju putem bubrežne tubularne sekrecije (npr. cimetidin) mogu stupiti u interakciju s metforminom natječući se za zajedničke transportne sustave u bubregu. Ispitivanje koje je provedeno u sedam normalnih zdravih dobrovoljaca pokazalo je da je cimetidin od 400 mg dva puta na dan, povisio AUC metformina za 50%, a Cmax za 81%. Stoga, kada se istodobno primjenjuju kationski lijekovi koji se eliminiraju bubrežnom tubularnom sekrecijom, u obzir se mora uzeti strogi nadzor kontrole glikemije, prilagodba doze unutar preporučenog doziranja i promjene u liječenju dijabetesa (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Kombinacije čija primjena zahtijeva mjere opreza

Neki lijekovi mogu štetno utjecati na funkciju bubrega, što može povećati rizik od laktacidoze, npr. NSAIL-ovi, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzina II i diuretike, osobito diuretike Henleove petlje. Kad se takvi lijekovi uvode ili primjenjuju u kombinaciji s lijekom Vokanamet, potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.

Glukokortikoidi (primijenjeni sistemski ili lokalno), beta-2-agonisti i diuretici imaju intrinzičnu hiperglikemijsku aktivnost. Bolesnika se o tome mora obavijestiti, te mu češće nadzirati glukozu u krvi, naročito na početku liječenja takvim lijekovima. Po potrebi, doza lijeka za snižavanje glukoze mora se prilagoditi tijekom liječenja drugim lijekovima, te po prestanku njihovog uzimanja.

Zbog potencijala za sniženje bubrežne funkcije, diuretici (naročito diuretici Henleove petlje) mogu povećati rizik za nastanak laktacidoze povezane s metforminom.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni kanagliflozina samog ili lijeka Vokanamet u trudnica. Ispitivanja kanagliflozina na životinjama pokazala su reproduktivnu toskičnost (vidjeti dio 5.3).

Ograničeni podaci proizašli iz upotrebe metformina u trudnica ne ukazuju na povećani rizik kongenitalnih malformacija. Ispitivanja metformina na životinjama ne ukazuju na štetne učinke vezano uz trudnoću, embrijski ili fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Vokanamet se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće. Liječenje lijekom Vokanamet mora se prekinuti ako se ustanovi trudnoća.

Dojenje

Nisu provedena ispitivanja na životinjama u fazi laktacije s kombinacijom djelatnih tvari u lijeku Vokanamet. Nije poznato izlučuju li se kanagliflozin i/ili njegovi metaboliti majčinim mlijekom u ljudi. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se kanagliflozin/metaboliti izlučuju u mlijeko, kao i farmakološki posredovani učinci u dojene mladunčadi i mladih štakora izloženih kanagliflozinu (vidjeti dio 5.3). Metformin se u maloj količini izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Rizik za novorođenče/dojenče ne može se isključiti. Vokanamet se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Djelovanje lijeka Vokanamet na plodnost u ljudi nije ispitano. U ispitivanjima na životinjama nije zamijećeno djelovanje kanagliflozina ili metformina na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Vokanamet ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, kada se Vokanamet uzima kao dodatna terapija uz inzulin ili inzulinski sekretagog, bolesnike se mora upozoriti na rizik pojave hipoglikemije i na povišeni rizik za pojavu nuspojava povezanih s deplecijom volumena, poput posturalne omaglice (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).

4.8Nuspojave

KANAGLIFLOZIN

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost kanagliflozina bila je procijenjena u 10 285 bolesnika s dijabetesom tipa 2, uključujući 5 151 bolesnika liječenih kanagliflozinom u kombinaciji s metforminom. Dodatno, provedeno je

dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze II s doziranjem dva puta na dan, u trajanju od 18 tjedana (kanagliflozin od 50 mg ili 150 mg kao dodatno liječenje s metforminom od 500 mg) s 279 bolesnika od kojih je 186 bolesnika bilo liječeno kanagliflozinom kao dodatnom terapijom uz liječenje metforminom.

Primarna procjena sigurnosti i podnošljivosti provedena analizom udruženih podataka (n = 2313) iz četiri 26-tjedna placebom kontrolirana klinička ispitivanja (monoterapija i dodatna terapija s metforminom, metforminom i sulfonilurejom, i metforminom i pioglitazonom). Najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja bile su hipoglikemija u kombinaciji s inzulinom ili sulfonilurejom, vulvovaginalna kandidijaza, infekcija mokraćnog sustava, poliurija ili polakizurija (tj. učestalo mokrenje). Nuspojave koje su dovele do prekida liječenja kod ≥ 0,5% svih bolesnika liječenih kanagliflozinom u ovim ispitivanjima bile su vulvovaginalna kandidijaza (0,7% ženskih bolesnika) i balanitis ili balanopostitis (0,5% muških bolesnika). Dodatne analize sigurnosti (uključujući dugotrajne podatke) iz podataka cijelog programa za kanagliflozin (placebo i aktivno kontrolirana ispitivanja) bila su provedena radi procjene prijavljenih štetnih događaja da bi se prepoznale nuspojave (vidjeti tablicu 1) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave u tablici 1 temelje se na analizi udruženih podataka iz četiri 26-tjedna placebom kontrolirana ispitivanja (n = 2313) opisana iznad. Nuspojave prijavljene tijekom primjene kanagliflozina nakon stavljanja u promet u svijetu su također uključene u ovu tablicu. Niže navedene nuspojave, poredane su prema učestalosti i klasifikaciji organskih sustava (SOC). Kategorije učestalosti su definirane prema sljedećem sporazumu: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1: Tablični popis nuspojava (MedDRA) iz placebo kontroliranih ispitivanjaa i iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

Klasifikacija organskih sustava

Nuspojava

Učestalost

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

rijetko

Anafilaktička reakcija

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

vrlo često

Hipoglikemija u kombinaciji s inzulinom ili

 

sulfonilurejom

manje često

Dehidracija*

rijetko

Dijabetička ketoacidoza**

Poremećaji živčanog sustava

 

manje često

Posturalna omaglica*, sinkopa*

Krvožilni poremećaji

 

manje često

Hipotenzija*, ortostatska hipotenzija*

Poremećaji probavnog sustava

 

često

Konstipacija, žeđb, mučnina

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

manje često

Osipc, urtikarija

rijetko

Angioedemd

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

manje često

Fraktura kostijue

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

često

Poliurija ili polakizurijaf, infekcija mokraćnog

 

sustava (pijelonefritis i urosepsa prijavljeni nakon

 

stavljanja lijeka u promet)

manje često

Zatajenje bubrega (većinom u kontekstu deplecije

 

volumena)

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

vrlo često

Vulvovaginalna kandidijaza**, g

često

Balanitis ili balanopostitis**, h

Pretrage

 

često

Dislipidemijai, povišen hematrokrit**, j

manje često

Povišen kreatinin u krvi**, k, povišena ureja u krvi**,

 

l, povišen kalij u krvi**, m, povišeni fosfati u krvi n

Operativni i medicinski postupci

 

manje često

Amputacije donjih udova (većinom nožnog prsta)

 

naročito u bolesnika s visokim rizikom za bolesti srca

*Povezano s deplecijom volumena; vidjeti dio 4.4.

**Vidjeti dio 4.4.

aProfili sigurnosnih podataka iz individualnih pivotalnih ispitivanja (uključujući ispitivanja u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega; u starijih bolesnika [≥ 55 godina starosti do ≤ 80 godina starosti]; u bolesnika s povećanim KV- rizikom) općenito su u skladu s nuspojavama identificiranima u ovoj tablici.

bŽeđ uključuje pojmove žeđ, suha usta i polidipsija.

cOsip uključuje pojmove eritemni osip, generalizirani osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritički osip, pustularni osip i vezikularni osip.

dTemeljeno na iskustvu nakon stavljanja kanagliflozina u promet.

eFraktura kostiju bila je prijavljena u 0,7% i 0,6% za kanagliflozin od 100 mg odnosno 300 mg, u usporedbi s 0,3% za placebo. Vidjeti odjeljak frakture kostiju ispod za dodatne informacije.

fPoliurija ili polakizurija uključuju termine poliurija, polakizurija, žurno mokrenje, nokturija i povećano stvaranje mokraće.

gVulvovaginalna kandidijaza uključuje termine vulvovaginalna kandidijaza, vulvovaginalna gljivična infekcija, vulvovaginitis, vaginalna infekcija, vulvitis i genitalna gljivična infekcija.

hBalanitis ili balanopostitis uključuju termine balanitis, balanopostitis, balanitis uzrokovan kandidom i genitalna gljivična infekcija.

iSrednji postotak porasta u odnosu na početnu vrijednost za kanagliflozin od 100 mg odnosno 300 mg naspram placeba, bio je za ukupni kolesterol 3,4% i 5,2% naspram 0,9%; HDL kolesterol 9,4% i 10,3% naspram 4,0%; LDL kolesterol 5,7% i 9,3% naspram 1,3%; ne HDL kolesterol 2,2% i 4,4% naspram 0,7%; trigliceride 2,4% i 0,0% naspram 7,6%.

jSrednje vrijednosti promjene hematokrita u odnosu na početnu bila je 2,4% i 2,5% za kanagliflozin od 100 mg odnosno 300 mg u usporedbi s 0,0% za placebo.

kSrednje vrijednosti postotka promjene kreatinina u odnosu na početnu bila je 2,8% i 4,0% za kanagliflozin od 100 mg odnosno 300 mg u usporedbi s 1,5% za placebo.

lSrednje vrijednosti postotka promjene ureje u krvi u odnosu na početnu bila je 17,1% i 18,0% za kanagliflozin od 100 mg odnosno 300 mg u usporedbi s 2,7% za placebo.

mSrednje vrijednosti postotka promjene kalija u krvi u odnosu na početnu bila je 0,5% i 1,0% za kanagliflozin od 100 mg odnosno 300 mg u usporedbi s 0,6% za placebo.

nSrednje vrijednosti postotka promjene fosfata u krvi u odnosu na početnu bila je 3,6% i 5,1% za kanagliflozin od 100 mg odnosno 300 mg u usporedbi s 1,5% za placebo.

Opis odabranih nuspojava

Nuspojave povezane s deplecijom volumena

U analizi udruženih podataka iz četiri 26-tjedna placebom kontrolirana ispitivanja incidencija svih nuspojava povezanih s deplecijom volumena (npr. posturalna omaglica, ortostatska hipotenzija, hipotenzija, dehidracija i sinkopa) bila je 1,2% za kanagliflozin od 100 mg jedanput na dan, 1,3% za

kanagliflozin od 300 mg jedanput na dan i 1,1% za placebo. Incidencija uz liječenje kanagliflozinom u dva aktivno kontrolirana ispitivanja bila je slična komparatorima.

U ciljanom kardiovaskularnom ispitivanju, u kojem su bolesnici općenito bili stariji i imali su veću stopu komplikacija dijabetesa, incidencija nuspojava povezanih s deplecijom volumena bila je 2,8% uz kanagliflozin od 100 mg jedanput na dan, 4,6% s kanagliflozinom od 300 mg jedanput na dan i 1,9% s placebom.

U svrhu procjene faktora rizika za te nuspojave, provedena je veća analiza udruženih podataka

(N = 9439) bolesnika iz osam kontroliranih ispitivanja faze 3 uključujući obje doze kanagliflozina. U ovoj udruženoj analizi, bolesnici na diureticima Henleove petlje, bolesnici s početnom vrijednosti GFR 30 ml/min do < 60 ml/min i bolesnici starosti ≥ 75 godina imali su općenito veće incidencije ovih nuspojava. Za bolesnike na diureticima Henleove petlje, incidencije su bile 3,2% uz kanagliflozin od 100 mg jedanput na dan i 8,8% uz kanagliflozin od 300 mg jedanput na dan u usporedbi s 4,7% u kontrolnoj skupini. Za bolesnike s početnom vrijednosti GFR 30 ml/min do < 60 ml/min ili CrCl 30 do < 60 ml/min, incidencije su bile 4,8% uz kanagliflozin od 100 mg jedanput na dan i 8,1% uz kanagliflozin od 300 mg jedanput na dan u usporedbi s 2,6% u kontrolnoj skupini. U bolesnika starosti ≥ 75 godina, incidencije su bile 4,9% uz kanagliflozin od 100 mg jedanput na dan i 8,7% uz kanagliflozin od 300 mg jedanput na dan u usporedbi s 2,6% u kontrolnoj skupini (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

U ciljanom kardiovaskularnom ispitivanju i većoj analizi udruženih podataka, prekidi liječenja zbog nuspojava povezanih s deplecijom volumena i zbog ozbiljnih nuspojava povezanih s deplecijom volumena, nisu povećani uz kanagliflozin.

Hipoglikemija uz dodatnu terapiju s inzulinom ili inzulinskim sekretagozima

Među liječenim skupinama uključujući placebo, učestalost hipoglikemije bila je niska (priližno 4%), u monoterapiji ili u dodatnoj terapiji uz metformin. U slučaju kad je kanagliflozin dodan uz terapiju inzulinom, primijećena je hipoglikemija u 49,3%; 48,2% i 36,8% bolesnika liječenih kanagliflozinom od 100 mg jedanput na dan, kanagliflozinom od 300 mg jedanput na dan odnosno placebom, a teška hipoglikemija javila se u 1,8%; 2,7% i 2,5% bolesnika liječenih kanagliflozinom od 100 mg jedanput dnevno, kanagliflozinom od 300 mg odnosno placebom. U slučaju kad je kanagliflozin dodan uz terapiju sulfonilurejom, hipoglikemija je primijećena u 4,1%; 12,5% i 5,8% bolesnika liječenih kanagliflozinom od 100 mg jedanput dnevno, kanagliflozinom od 300 mg jedanput dnevno, odnosno placebom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Genitalne gljivične infekcije

Vulvovaginalna kandidijaza (uključujući vulvovaginitis i vulvovaginalnu gljivičnu infekciju) bila je prijavljena u 10,4% i 11,4% ženskih bolesnika liječenih kanagliflozinom od 100 mg jedanput dnevno odnosno kanagliflozinom od 300 mg jedanput dnevno, u usporedbi s 3,2% u ženskih bolesnika liječenih placebom. Većina prijavljenih vulvovaginalnih kandidijaza pojavila se tijekom prva četiri mjeseca liječenja kanagliflozinom. Među ženskim bolesnicima koje uzimaju kanagliflozin; 2,3% je doživjelo više od jedne infekcije. Ukupno, 0,7% svih ženskih bolesnika prekinulo je uzimanje kanagliflozina zbog vulvovaginalne kandidijaze (vidjeti dio 4.4).

Balanitis ili balanopostitis uzrokovani kandidom bili su prijavljeni u 4,2% i 3,7% muških bolesnika liječenih kanagliflozinom od 100 mg jedanput dnevno odnosno kanagliflozinom od 300 mg jedanput dnevno, u usporedbi s 0,6% u muških bolesnika liječenih placebom. Među muškim bolesnicima koji uzimaju kanagliflozin 0,9% imalo je više od jedne infekcije. Sveukupno, 0,5% muških bolesnika prekinulo je uzimanje kanagliflozina zbog balanitisa ili balanopostitisa uzrokovanog kandidom. U rijetkim slučajevima, prijavljena je fimoza, te je u nekim slučajevima izvršena cirkumcizija (vidjeti dio 4.4).

Infekcije mokraćnog sustava

Infekcije mokraćnog sustava bile su češće prijavljene za kanagliflozin od 100 mg i 300 mg jedanput dnevno (5,9% odnosno 4,3%) u usporedbi s 4,0% s placebom. Većina infekcija bile su blage do

umjerene bez povećanja pojave ozbiljnih nuspojava. Ispitanici su odgovorili na standardna liječenja nastavljajući liječenje kanagliflozinom.

Frakture kostiju

U kardiovaskularnom ispitivanju s 4327 bolesnika s poznatim ili s visokim rizikom za kardiovaskularnu bolest, stope incidencije fraktura kostiju bile su 1,6; 1,6 i 1,1 na 100 bolesnik-godina izloženosti kanagliflozinu od 100 mg, kanagliflozinu od 300 mg odnosno placebu s neuravnoteženošću fraktura koje su se inicijalno javljale tijekom prvih 26 tjedana liječenja. U drugim ispitivanjima dijabetesa tipa 2 s kanagliflozinom, koja su uključila opću populaciju s dijabetesom i otprilike 5800 bolesnika, nije uočena razlika u riziku za frakture u odnosu na kontrolu. Nakon

104 tjedna liječenja, kanagliflozin nije štetno utjecao na mineralnu gustoću kostiju.

Posebne populacije

Stariji (≥ 65 godina starosti)

Analizom udruženih podataka osam placebom kontroliranih i aktivno kontroliranih ispitivanja, sigurnosni profil u starijih bolesnika općenito je u skladu s onim u mlađih bolesnika. Bolesnici starosti ≥ 75 godina imali su veću incidenciju nuspojava povezanih s deplecijom volumena (poput posturalne omaglice, ortostatske hipotenzije, hipotenzije) s incidencijama od 4,9%; 8,7% i 2,6% uz kanagliflozin od 100 mg jedanput dnevno, kanagliflozin od 300 mg jedanput dnevno, odnosno u kontrolnoj skupini. Sniženja GFR (-3,6% i -5,2%) bila su prijavljena s kanagliflozinom od 100 mg odnosno kanagliflozinom od 300 mg, u usporedbi s kontrolnom skupinom (-3,0%) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Metformin

Tablica 2 prikazuje nuspojave, prema SOC-u i kategoriji učestalosti, prijavljene u bolesnika koji su primili metformin u monoterapiji, i koje nisu bile zabilježene u bolesnika koji su primili kanagliflozin. Kategorije učestalosti temeljene su na informacijama koje su dostupne u Sažetku opisa svojstava lijeka za metformin.

Tablica 2: Učestalost nuspojava metformina koje su identificirane u kliničkim ispitivanjima i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet

Klasifikacija organskih sustava

Nuspojava

Učestalost

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

vrlo rijetko

Laktacidoza, deficijencija vitamina B12a

Poremećaji živčanog sustava

 

često

Poremećaj okusa

Poremećaji probavnog sustava

 

vrlo često

Gastrointestinalni simptomib

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

vrlo rijetko

Eritem, pruritis, urtikarija

Poremećaji jetre i žuči

 

vrlo rijetko

Abnormalan nalaz testova jetrene funkcije, hepatitis

aDugotrajno liječenje metforminom bilo je povezano sa smanjenom apsorpcijom vitamina B12, što vrlo rijetko može dovesti do klinički značajne deficijencije vitamina B12 (npr. megaloblastične anemije).

bGastrointestinalni simptomi poput mučnine, povraćanja, proljeva, boli u abdomenu i gubitka apetitia najčešće su se pojavili tijekom uvođenja lijeka te su se u većini slučajeva spontano povukli.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Kanagliflozin

Pojedinačne doze do 1600 mg kanagliflozina u zdravih ispitanika i kanagliflozina od 300 mg dva puta na dan, tijekom 12 tjedana u bolesnika s dijabetesom tipa 2, općenito su bile dobro podnošene.

Metformin

Hipoglikemija nije zabilježena s metforminkloridom u dozama do 85 g; iako se u takvim uvjetima pojavila laktacidoza. Predoziranje visokim dozama metformina ili istodobno prisutni rizici mogu dovesti do laktacidoze. Laktacidoza je medicinski hitno stanje i mora se liječiti u bolnici. Najučinokovitija metoda uklanjanja laktata i metformina je hemodijaliza.

Liječenje

U slučaju predoziranja lijekom Vokanamet, opravdano je primjeniti uobičajene potporne mjere,

npr. ukloniti neapsorbirani lijek iz gastrointestinalnog trakta, vršiti klinički nadzor, te po potrebi uvesti kliničke mjere što ovisi o bolesnikovom kliničkom statusu. Najučinkovitija metoda uklanjanja laktata i metformina je hemodijaliza. Kanagliflozin se zanemarivo uklonio tijekom 4-satne hemodijalize. Ne očekuje se da će se kanagliflozin odstranjivati putem peritonealne dijalize.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje dijabetesa, kombinacije oralnih antidijabetika. ATK oznaka: A10BD16.

Mehanizam djelovanja

Vokanamet je kombinacija dva oralna lijeka koji snižavaju glukozu s različitim i komplementarnim mehanizmima djelovanja, radi poboljšanja kontrole glikemije u bolesnika s dijabetesom tipa 2: kanagliflozina, inhibitora SGLT2 transportera i metforminklorida, pripadnika skupine bigvanidina.

KANAGLIFLOZIN

SGLT2 transporter, eksprimiran u proksimalnim bubrežnim tubulima, odgovoran je za glavninu reapsorpcije filtrirane glukoze iz tubularnog lumena. Pokazalo se da bolesnici s dijabetesom imaju povišenu reapsorpciju glukoze u bubrezima što može doprinijeti trajno povišenim koncentracijama šećera u krvi. Kanagliflozin je oralno aktivni inhibitor SGLT2. Inhibirajući SGLT2, kanagliflozin smanjuje reapsorpciju filtrirane glukoze i smanjuje prag bubrega za glukozu (RTG), na taj način povisuje izlučivanje glukoze urinom, smanjujući povišene koncentracije glukoze u plazmi putem ovog o inzulinu neovisnog mehanizma u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Povišeno izlučivanje glukoze urinom putem SGLT2 inhibicije također rezultira osmotskom diurezom, s diuretskim učinkom koji dovodi do smanjenja sistoličkog krvnog tlaka; povišenje izlučivanja glukoze urinom rezultira gubitkom kalorija i zbog toga sa smanjenjem tjelesne težine, kako je bilo pokazano u ispitivanjima s bolesnicima s dijabetesom tipa 2.

Djelovanje kanagliflozina na povišenje izlučivanja glukoze urinom izravno smanjujući glukozu u plazmi neovisno je o inzulinu. U kliničkim ispitivanjima s kanagliflozinom primjećeno je poboljšanje u modelu procjene homeostaze za funkciju beta-stanica (HOMA beta-stanica) i poboljšani odgovor sekrecije inzulina iz beta-stanica na mješoviti obrok kao poticaj.

U ispitivanjima faze 3, primjena kanagliflozina od 300 mg jedanput na dan prije jela, dovela je do većeg smanjenja ekskurzije postprandijalne glukoze, nego što je primijećeno s dozom od 100 mg jedanput na dan. Ovaj učinak pri dozi od 300 mg kanagliflozina može djelomično biti uzrokovan lokalnom inhibicijom crijevnog SGLT1 (važan crijevni transporter glukoze), vezano uz prolazno visoke koncentracije kanagliflozina u crijevnom lumenu prije apsorpcije lijeka (kanagliflozin je

niskopotentni inhibitor SGLT1 transportera). Ispitivanja nisu pokazala malapsorpciju glukoze s kanagliflozinom.

METFORMIN

Metformin je bigvanidin, s antihiperglikemijskim učincima, koji snižava i bazalnu i postprandijalnu glukozu u plazmi. Ne stimulira sekreciju inzulina, stoga ne izaziva hipoglikemiju.

Metformin može djelovati putem tri mehanizma:

snižavajući stvaranje glukoze u jetri inhibirajući glukoneogenezu i glikogenolizu

u mišiću, povećavajući osjetljivost na inzulin, poboljšavajući periferno preuzimanje i iskorištenost glukoze

odgađajući intestinalnu apsorpciju glukoze.

Metformin stimulira unutarstaničnu sintezu glikogena djelujući na glikogen sintazu. Metformin povećava transportni kapacitet transportera glukoze u membrani, GLUT-1 i GLUT-4.

U ljudi, neovisno o svom djelovanju na glikemiju, metformin ima povoljne učinke na metabolizam lipida. Ovo se pokazalo pri terapijskim dozama u kontroliranim srednjim ili dugoročnim kliničkim ispitivanjima: metformin snižava ukupni kolesterol, LDL-C i razine triglicerida.

Farmakodinamički učinci kanagliflozina

Nakon pojedinačnih i višekratnih oralnih doza kanagliflozina, kod bolesnika s dijabetesom tipa 2, primijećena su o dozi ovisna smanjenja RTG i povišenja izlučivanja glukoze urinom. Od početne vrijednosti RTG od oko 13 mmol/L, maksimalna supresija 24-satne srednje vrijednosti RTG primijećena je s dnevnom dozom od 300 mg na oko 4 mmol/L do 5 mmol/L u bolesnika s dijabetesom tipa 2 u ispitivanjima faze 1, što upućuje na nizak rizik hipoglikemije uzrokovane terapijom. Smanjenja RTG dovela su do povišenog izlučivanja glukoze urinom u ispitanika s dijabetesom tipa 2 liječenih bilo sa 100 mg ili 300 mg kanagliflozina jednom dnevno u rasponu od 77 g/dan do 119 g/ dan kroz ispitivanja faze 1; uočeno izlučivanje glukoze urinom predstavlja gubitak od 308 kcal/dan do 476 kcal/dan. Smanjenja RTG i povišenja izlučivanja glukoze urinom zadržala su se kroz 26-tjedno razdoblje doziranja u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Uočeno je da su umjerena povišenja (uglavnom < 400 ml do 500 ml) u dnevnom volumenu mokraće smanjena kroz nekoliko dana doziranja. Kanagliflozin je prolazno povisio izlučivanje mokraćne kiseline mokraćom (povišeno za 19% u usporedbi s početnom vrijednošću 1. dana, smanjujući se na 6% 2. dana i 1% 13. dana). To je bilo praćeno postojanim smanjenjem koncentracije mokraćne kiseline u serumu za približno 20%.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Istovremena primjena kanagliflozina i metformina bila je ispitana u bolesnika s dijabetesom tipa 2, koji nisu prikladno kontrolirani samo metforminom ili u kombinaciji s drugim lijekovima koji snižavaju glukozu.

Nisu provedena klinička ispitivanja djelotvornosti s lijekom Vokanamet; međutim, u zdravih dobrovoljaca pokazana je bioekvivalencija lijeka Vokanamet u odnosu na kanagliflozin i metformin koji su istodobno primijenjeni u pojedinačnim tabletama.

KANAGLIFLOZIN

Ukupno 10 285 bolesnika s dijabetesom tipa 2 sudjelovalo je u devet dvostruko slijepih, kontroliranih ispitivanja kliničke djelotvornosti i sigurnosti koje su provedene radi procjene djelotvornosti kanagliflozina na regulaciju glikemije, uključujući 5 151 bolesnika liječenih kanagliflozinom u kombinaciji s metforminom. Raspodjela po rasama bolesnika koji su primili kanagliflozin bila je 72% bijelaca, 16% azijata, 4% crnaca i 8% ostalih skupina. 16% bolesnika bilo je hispano porijekla. Otprilike 58% bolesnika bili su muškarci. Bolesnici su imali ukupnu srednju vrijednost godina

59,6 godina (raspon 21 godina do 96 godina), s 3082 bolesnika starosti ≥ 65 godina i 510 bolesnika starosti ≥ 75 godina. 58% bolesnika imalo je indeks tjelesne težine (BMI) ≥ 30 kg/m2.

Placebom-kontrolirana ispitivanja

Kanagliflozin je ispitivan kao dvojna terapija s metforminom, dvojna terapija sa sulfonilurejom, trojna terapija s metforminom i sulfonilurejom, trojna terapija s metforminom i pioglitazonom te kao dodatna terapija s inzulinom i kao monoterapija (tablica 3). Općenito, kanagliflozin je imao klinički i statistički značajne (p < 0,001) rezultate u odnosu na placebo u regulaciji glikemije, uključujući HbA1c, postotak bolesnika koji su postigli glikozilirani hemoglobin (HbA1c),< 7%, promjenu u odnosu na početnu vrijednost glukoze u plazmi natašte (FPG) i 2-satne postprandijalne glukoze (PPG). Dodatno, u odnosu na placebo uočena su smanjenja tjelesne težine i sistoličkog krvnog tlaka.

Tablica 3: Rezultati djelotvornosti iz placebo-kontroliranih kliničkih ispitivanjaa

Dvojna terapija s metforminom (26 tjedana)

 

Kanagliflozin + metformin

Placebo +

 

100 mg

300 mg

metformin

 

(N = 368)

(N = 367)

(N = 183)

HbA1c (%)

 

 

 

Početna vrijednost (srednja vrijednost)

7,94

7,95

7,96

Promjena od početne vrijednosti

-0,79

-0,94

-0,17

(prilagođena srednja vrijednost)

 

 

 

Razlika u odnosu na placebo

-0,62b

-0,77b

c

(prilagođena srednja vrijednost) (95%

(-0,76; -0,48)

(-0,91; -0,64)

N/P

CI)

 

 

 

 

Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c

45,5 b

57,8 b

29,8

< 7%

 

 

 

Tjelesna težina

 

 

 

Početna (srednja) vrijednost u kg

88,7

85,4

86,7

% promjene od početne vrijednosti

-3,7

-4,2

-1,2

(prilagođena srednja vrijednost)

 

 

 

Razlika u odnosu na placebo

-2,5b

-2,9b

N/Pc

(prilagođena srednja vrijednost) (95%

CI)

(-3,1; -1,9)

(-3,5; -2,3)

 

Trojna terapija s metforminom i sulfonilurejom (26 tjedana)

 

 

Kanagliflozin + metformin

Placebo +

 

i sulfonilureja

metformin i

 

100 mg

300 mg

sulfonilureja

 

(N = 157)

(N = 156)

(N = 156)

HbA1c (%)

 

 

 

Početna vrijednost (srednja vrijednost)

8,13

8,13

8,12

Promjena od početne vrijednosti

-0,85

-1,06

-0,13

(prilagođena srednja vrijednost)

 

 

 

Razlika u odnosu na placebo

-0,71b

-0,92b

c

(prilagođena srednja vrijednost) (95%

(-0,90; -0,52)

(-1,11; -0,73)

N/P

CI)

 

 

 

 

Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c

43,2 b

56,6 b

18,0

< 7%

 

 

 

Tjelesna težina

 

 

 

Početna (srednja) vrijednost u kg

93,5

93,5

90,8

% promjene od početne vrijednosti

-2,1

-2,6

-0,7

(prilagođena srednja vrijednost)

 

 

 

Razlika u odnosu na placebo

-1,4b

-2,0b

N/Pc

(prilagođena srednja vrijednost) (95%

CI)

(-2,1; -0,7)

(-2,7; -1,3)

 

Dodatna terapija s inzulinomd (18 tjedana)

 

Kanagliflozin + inzulin

Placebo +

 

100 mg

300 mg

inzulin

 

(N = 566)

(N = 587)

(N = 565)

HbA1c (%)

 

 

 

Početna vrijednost (srednja vrijednost)

8,33

8,27

8,20

Promjena od početne vrijednosti

-0,63

-0,72

0,01

(prilagođena srednja vrijednost)

 

 

 

Razlika u odnosu na placebo

-0,65b

-0,73b

N/Pc

(prilagođena srednja vrijednost) (95%

CI)

(-0,73; -0,56)

(-0,82; -0,65)

 

Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c

19,8 b

24,7 b

7,7

< 7%

 

 

 

Tjelesna težina

 

 

 

Početna (srednja) vrijednost u kg

96,9

96,7

97,7

% promjene od početne vrijednosti

-1,8

-2,3

0,1

(prilagođena srednja vrijednost)

 

 

 

Razlika u odnosu na placebo

-1,9b

-2,4b

N/Pc

(prilagođena srednja vrijednost) (97,5%

CI)

(-2,2; -1,5)

(-2,8; -2,0)

 

a„Intent to treat“ populacija (planirana za liječenje) koristeći posljednje zapažanje u ispitivanju prije hitnog liječenja glikemije drugim lijekovima.

bp < 0,001 u usporedbi s placebom.

cNije primjenjivo.

dKanagliflozin kao dodatna terapija s inzulinom (sa ili bez drugih lijekova koji snižavaju glukozu).

Dodatno uz ispitivanja prikazana iznad, rezultati glikemijske djelotvornosti uočeni u 18-tjednom podispitivanju dvojne terapije sa sulfonilurejom i 26-tjednom ispitivanju trojne terapije s metforminom i pioglitazonom, općenito su bili usporedivi s onima uočenim u drugim ispitivanjima.

U ciljanom ispitivanju pokazano je da je istovremena primjena kanagliflozina od 50 mg i 150 mg dva puta na dan kao dvojna terapija s metforminom imala klinički i statistički značajne rezultate u odnosu na placebo u kontroli glikemije, uključujući HbA1c, postotak bolesnika koji postižu HbA1c < 7%, promjena od početne vrijednosti FPG, i smanjenja tjelesne težine kao što su prikazani u tablici 4.

Tablica 4: Rezultati djelotvornosti iz placebom-kontroliranog kliničkog ispitivanja kanagliflozina doziranog dva puta na dana

 

Kanagliflozin

 

 

50 mg

150 mg

Placebo

 

dva puta na

dva puta na

 

(N = 93)

 

dan

dan

 

 

 

(N = 93)

(N = 93)

 

HbA1c (%)

 

 

 

Početna vrijednost (srednja vrijednost)

7,63

7,53

7,66

Promjena od početne vrijednosti

-0,45

-0,61

-0,01

(prilagođena srednja vrijednost)

 

 

 

Razlika u odnosu na placebo

-0,44b

-0,60b

N/Pc

(prilagođena srednja vrijednost) (95%

CI)

(-0,637; -0,251)

(-0,792; -0,407)

 

Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c

47,8d

57,1b

31,5

< 7%

Tjelesna težina

 

 

 

Početna (srednja) vrijednost u kg

90,59

90,44

90,37

% promjene od početne vrijednosti

-2,8

-3,2

-0,6

(prilagođena srednja vrijednost)

 

 

 

Kanagliflozin 300 mg + metformin i sulfonilureja (N = 377)
-5,2b (−5,7; −4,7)
-5,7b (−6,2; −5,1)
-4,2
-4,7
86,8
86,6
53,6
60,1
-0,01b (−0,11; 0,09)
-0,12b (−0,22; −0,02)
-0,82
-0,93
7,78
7,79

Razlika u odnosu na placebo

-2,2b

-2,6b

N/Pc

(prilagođena srednja vrijednost) (95%

CI)

(-3,1; -1,3)

(-3,5; -1,7)

 

a„Intent to treat“ populacija (planirana za liječenje) koristeći posljednje zapažanje u ispitivanju.

bp < 0,001 u usporedbi s placebom.

cNije primjenjivo.

dp = 0,013 u usporedbi s placebom.

Aktivno-kontrolirana ispitivanja

Kanagliflozin je bio uspoređen s glimepiridom kao dvojnom terapijom s metforminom i sa sitagliptinom kao trojnom terapijom s metforminom i sulfonilurejom (tablica 5). Kanagliflozin od 100 mg jedanput na dan kao dvojna terapija s metforminom izazvao je slična smanjenja HbA1c od početne vrijednosti, a 300 mg je izazvao superiorna (p < 0,05) smanjenja HbA1c u usporedbi s

glimepiridom, te prema tome pokazao neinferiornost. Niži udio bolesnika liječenih kanagliflozinom od 100 mg jedanput na dan (5,6%) i kanagliflozinom od 300 mg jedanput na dan (4,9%) doživjelo je barem jednu epizodu/događaj hipoglikemije tijekom 52 tjedna liječenja u usporedbi sa skupinom liječenom glimepiridom (34,2%). U ispitivanju u kojem je kanagliflozin od 300 mg jedanput na dan uspoređen sa sitagliptinom od 100 mg u trojnoj terapiji s metforminom i sulfonilurejom, kanagliflozin je pokazao neinferiorno (p < 0,05) i superiorno (p < 0,05) smanjenje HbA1c u odnosu na sitagliptin. Incidencija za epizodu/događaj hipoglikemije s kanagliflozinom od 300 mg jedanput na dan i sa sitagliptinom od 100 mg bila je 40,7% odnosno 43,2%. Također su uočena značajna poboljšanja tjelesne težine i smanjenja sistoličkog krvnog tlaka u usporedbi i s glimepiridom i sa sitagliptinom.

Tablica 5: Rezultati djelotvornosti iz aktivno-kontroliranih ispitivanjaa

Usporedba s glimepiridom kao dvojnom terapijom s metforminom (52 tjedna)

 

Kanagliflozin + metformin

Glimepirid

 

100 mg

300 mg

(titrirani) +

 

metformin

 

(N = 483)

(N = 485)

 

(N = 482)

 

 

 

HbA1c (%)

Početna vrijednost (srednja vrijednost)

Promjena u odnosu na početnu vrijednost (prilagođena srednja vrijednost)

Razlika u odnosu na glimepirid (prilagođena srednja vrijednost) (95% CI)

Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c < 7%

Tjelesna težina

Početna (srednja) vrijednost u kg

% promjene u odnosu na početnu vrijednost (prilagođena srednja vrijednost)

Razlika u odnosu na glimepirid (prilagođena srednja vrijednost) (95% CI)

7,83

-0,81

N/Pc

55,8

86,6

1,0

N/Pc

Usporedba s sitagliptinom kao trojnom terapijom s metforminom i sulfonilurejom (52 tjedna)

Sitagliptin 100mg + metformin i sulfonilureja

(N = 378)

HbA1c (%)

Početna vrijednost (srednja vrijednost)

8,12

8,13

Promjena u odnosu na početnu

 

 

vrijednost (prilagođena srednja

-1,03

-0,66

vrijednost)

 

 

Razlika u odnosu na sitagliptin

-0,37b

c

(prilagođena srednja vrijednost) (95%

(-0,50; -0,25)

N/P

CI)

 

 

 

Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c

47,6

35,3

< 7%

 

 

Tjelesna težina

 

 

Početna (srednja) vrijednost u kg

87,6

89,6

% promjene u odnosu na početnu

 

 

vrijednost (prilagođena srednja

 

 

vrijednost)

-2,5

0,3

Razlika u odnosu na sitagliptin

-2,8d

c

(prilagođena srednja vrijednost) (95%

(-3,3; -2,2)

N/P

CI)

 

 

 

a„Intent to treat“ populacija (planirana za liječenje) koristeći posljednje zapažanje u ispitivanju prije hitnog liječenja glikemije drugim lijekovima.

bp < 0,05.

cNije primjenjivo.

dp < 0,001.

Posebne populacije

U dva ispitivanja provedena s posebnim populacijama (stariji bolesnici i bolesnici s kardiovaskularnom bolešću ili s visokim rizikom za kardiovaskularne bolesti), kanagliflozin je bolesnicima dodan uz trenutno stabilno liječenje dijabetesa (dijeta, monoterapija ili kombinirano liječenje).

Stariji bolesnici

Ukupno 714 bolesnika starosti ≥ 55 godina do ≤ 80 godina (227 bolesnika starosti 65 godina do

< 75 godina i 46 bolesnika starosti 75 godina do ≤ 80 godina) s neprikladnom regulacijom glikemije s dosadašnjom terapijom dijabetesa (lijekovi koji snižavaju glukozu i/ili dijeta i tjelovježba) sudjelovalo je u dvostruko slijepom, placebom-kontroliranom ispitivanju kroz 26 tjedana. Statistički značajne

(p < 0,001) promjene početne vrijednosti HbA1c u odnosu na placebo od -0,57% i -0,70% uočene su uz 100 mg jedanput na dan odnosno 300 mg jedanput na dan (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Bolesnici s GFR 45 ml/min do < 60 ml/min

U analizi udruženih podataka bolesnika (N = 721) s početnom vrijednošću GFR 45 ml/min do

< 60 ml/min, kanagliflozin je pružio klinički značajno smanjenje HbA1c u usporedbi s placebom, s - 0,47% za kanagliflozin od 100 mg i -0,52% za kanagliflozin od 300 mg. Bolesnici s početnom vrijednošću GFR 45 ml/min do < 60 ml/min liječeni kanagliflozinom od 100 mg i 300 mg pokazala su srednju vrijednost poboljšanja u postotku promjene tjelesne težine u odnosu na placebo od -1,8% odnosno -2,0%.

Većina bolesnika s početnom vrijednošću GFR 45 ml/min do < 60 ml/min bila je na inzulinu i/ili sulfonilureji (85% [614/721]). U skladu s očekivanim porastom hipoglikemije kada se lijek koji nije povezan s hipoglikemijom dodavao na inzulin i/ili sulfonilureju, bilo je zabilježeno povećanje epizoda/događaja hipoglikemije kada je kanagliflozin dodan na inzulin i/ili sulfonilureju (vidjeti dio 4.8).

Glukoza u plazmi natašte

U četiri placebom-kontrolirana ispitivanja, liječenje kanagliflozinom kao monoterapijom ili dodatnom terapijom s jednim ili dva oralna lijeka koji snižavaju glukozu rezultiralo je promjenom srednje vrijednosti FPG od početne vrijednosti u odnosu na placebo, od -1,2 mmol/L do -1,9 mmol/L za kanagliflozin od 100 mg jedanput na dan odnosno -1,9 mmol/L do -2,4 mmol/L za kanagliflozin od 300 mg jedanput na dan. Ova smanjenja održala su se tijekom liječenja, a približile su se maksimalnim nakon prvog dana liječenja.

Postprandijalna glukoza

Uz mještoviti obrok kao poticaj, kanagliflozin kao monoterapija ili dodatna terapija s jednim ili dva oralna lijeka koji snižavaju glukozu, je smanjio postprandijalnu glukozu (PPG) od početne vrijednosti u odnosu na placebo za -1,5 mmol/L do -2,7 mmol/L za kanagliflozin od 100 mg jedanput na dan odnosno -2,1 mmol/L do -3,5 mmol/L za kanagliflozin od 300 mg jedanput na dan, zbog smanjenja koncentracija glukoze prije jela i smanjena ekskurzije postprandijalne glukoze.

Tjelesna težina

Kanagliflozin od 100 mg i 300 mg jedanput na dan kao dodatna dvojna i trojna terapija s metforminom dovela je do statistički značajnog postotka smanjenja tjelesne težine u 26 tjedana, u odnosu na placebo. U dva 52-tjedna aktivno-kontrolirana ispitivanja koja su usporedila kanagliflozin s glimepiridom i sitagliptinom, postojane i statistički značajne srednje vrijednosti postotka smanjenja tjelesne težine za kanagliflozin kao dodatne terapije na metformin bile su -4,2% i -4,7% za kanagliflozin od 100 mg, odnosno 300 mg jedanput na dan, u usporedbi s kombinacijom glimepirida i metforminom (1,0%) i -2,5% za kanagliflozin od 300 mg jedanput na dan u kombinaciji s metforminom i sulfonilurejom u usporedbi sa sitagliptinom u kombinaciji s metforminom i sulfonilurejom (0,3%).

Podskupina bolesnika (N = 208) iz dvojne terapije ispitivanja s aktivnim usporednim lijekom s metforminom u kojem su bili podvrgnuti denzitometriji X-zrakama dualne energije (DXA) i kompjuteriziranoj tomografiji (CT) abdomena za procjenu sastava tijela, pokazao je da se oko dvije trećine gubitka težine s kanagliflozinom dogodio zbog gubitka mase masnoće uz sličan gubitak visceralne i abdominalne supkutane masnoće. Dvjesto i jedanaest (211) bolesnika iz kliničkih ispitivanja sa starijim bolesnicima sudjelovali su u podispitivanju sastava tijela korištenjem DXA analize sastava tijela. Ono je pokazalo da je približno dvije trećine gubitka težine povezanih s kanagliflozinom u odnosu na placebo bilo uzrokovano gubitkom težine masnoće. Nije bilo značajnih promjena gustoće kostiju trabekularnih i kortikalnih regija.

Kardiovaskularna sigurnost

Unaprijed planirana prijevremena meta-analiza provedena je s definiranim velikim kardiovaskularnim događajima iz ispitivanja faze 2 i 3 u 9632 bolesnika s dijabetesom tipa 2, uključujući 4327 bolesnika (44,9%) s kardiovaskularnim bolestima ili s visokim rizikom za kardiovaskularne bolesti, koji su sudjelovali u kardiovaskularnom ispitivanju koje je bilo u tijeku. Omjer rizika za mještoviti primarni ishod (vrijeme do događaja kardiovaskularne smrti, ne-smrtonosnog moždanog udara, ne-smrtonosnog infarkta miokarda i nestabilne angina koja je zahtijevala hospitalizaciju) za kanagliflozin (udružene obje doze) naspram kombinirane usporedne aktivne lijekove i placebo komparatore bio je 0,91

(95% CI: 0,68; 1,22); stoga, nije bilo dokaza o porastu kardiovaskularnog rizika s kanagliflozinom u usporedbi s komparatorima. Omjer rizika za doze od 100 mg i 300 mg jedanput na dan bio je sličan.

Krvni tlak

Analizom četiri 26-tjedna, placebom-kontrolirana ispitivanja (N = 2313), liječenje kanagliflozinom od 100 mg i 300 mg jedanput na dan dovelo je do smanjenja srednjih vrijednosti sistoličkog krvnog tlaka od -3,9 mmHg odnosno -5,3 mmHg, u usporedbi s placebom (-0,1 mmHg) i manjeg učinka na dijastolički krvni tlak s promjenom srednjih vrijednosti uz kanagliflozin od 100 mg jedanput na dan i 300 mg jedanput na dan od -2,1 mmHg odnosno -2,5 mmHg, u usporedbi s placebom (-0,3 mmHg). Nije bilo značajnije promjene srčane frekvencije.

Bolesnici s početnom vrijednosti HbA1c > 10% do ≤ 12%

Podispitivanje bolesnika s početnim vrijednostima HbA1c > 10% do ≤ 12% uz kanagliflozin kao monoterapiju rezultiralo je smanjenjem od početne vrijednosti HbA1c (koji nije prilagođen prema placebu) od -2,13% odnosno -2,56% za kanagliflozin od 100 mg odnosno 300 mg, jedanput na dan.

METFORMIN

Prospektivno randomizirano (UKPDS) ispitivanje ustanovilo je dugotrajnu korist intenzivne kontrole glukoze u krvi kod dijabetesa tipa 2. Prikazana je analiza rezultata za pretile bolesnike liječene metforminom nakon neuspjeha liječenja samo dijetom:

značajna redukcija apsolutnog rizika za pojavu bilo koje komplikacije povezane s dijabetesom u skupini s metforminom (29,8 događaja/1000 bolesnik-godini) u odnosu na samu dijetu

(43,3 događaja/1000 bolesnik-godini), p = 0,0023, te u odnosu na skupinu s kombinacijom sulfonilureje i inzulinom u monoterapiji (40,1 događaja/1000 bolesnik-godini), p = 0,0034

značajna redukcija apsolutnog rizika za smrt povezane s dijabetesom: metformin

7,5 događaja/1000 bolesnik-godini, dijeta sama 12,7 događaja/1,000 bolesnik-godini, p = 0,017

značajna redukcija apsolutnog rizika za smrt općenito: metformin 13,5 događaja /1,000 bolesnik-godini u odnosu na samu dijetu 20,6 događaja/1000 bolesnik-godini,

(p = 0,011), i naspram skupina s kombinacijom sulfonilureje i s inzulinom u monoterapiji 18,9 događaja/1000 bolesnik-godini (p = 0,021)

značajna redukcija apsolutnog rizika za infarkt miokarda: metformin

11 događaja/1000 bolesnik-godini, dijeta sama 18 događaja/1000 bolesnik-godini, (p = 0,01).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Vokanamet u svim podskupinama pedijatrijske populacije u dijabetesu tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

VOKANAMET

Ispitivanja bioekvivalencije u zdravih ispitanika pokazala su da su tablete lijeka Vokanamet od 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg, 150 mg/850 mg i 150 mg/1000 mg bioekvivalentne istovremenoj primjeni odgovarajućih doza kanagliflozina i metformina u pojedinačnim tabletama.

Primjena lijeka Vokanamet od 150 mg/1000 mg uz hranu nije dovela do promjene u ukupnoj izloženosti kanagliflozinu. AUC metformina nije bio promijenjen, međutim, srednja vršna koncentracija metformina u plazmi bila je snižena za 16% kada je lijek primijenjen s hranom. U uvjetima sitosti uočeno je zakašnjelo vrijeme do vršnih koncentracija u plazmi za obje komponente (2 sata za kanagliflozin i 1 sat za metformin). Ove promjene vjerojatno nisu klinički značajne. S obzirom da je preporučeno da se metformin primjenjuje uz obrok, radi smanjenja incidencije gastrointestinalnih nuspojava, preporučeno je Vokanamet uzeti uz obrok radi smanjenja gstrointestinalnog nepodnošenja povezanog s metforminom.

KANAGLIFLOZIN

Farmakokinetika kanagliflozina je u osnovi slična u zdravih ispitanika i u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Nakon primjene jedne peroralno primijenjene doze od 100 mg i 300 mg, u zdravih ispitanika, kanagliflozin se brzo apsorbirao, uz pojavu vršnih koncentracija (medijan Tmax) 1 sat do 2 sata nakon uzimanja doze. Cmax i AUC kanagliflozina u plazmi povisili su se proporcionalno dozi od 50 mg do 300 mg. Prividno završno poluvrijeme (t1/2) (izraženo kao srednja vrijednost ± standardna devijacija) bilo je 10,6 ± 2,13 sati i 13,1 ± 3,28 sati za dozu od 100 mg odnosno od 300 mg. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je nakon 4 dana do 5 dana pri doziranju od jedanput na dan sa 100 mg do 300 mg kanagliflozina. Kanagliflozin ne pokazuje farmakokinetiku ovisnu o vremenu, te se akumulirao u plazmi do 36% nakon višekratnih doza od 100 mg i 300 mg.

Apsorpcija

Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti kanagliflozina uzetog peroralno približno je 65%. Istovremena primjena obroka s visokim udjelom masti s kanagliflozinom nije imala učinak na farmakokinetiku kanagliflozina; stoga se kanagliflozin može uzeti s ili bez hrane (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije (Vd) kanagliflozina u stanju dinamičke ravnoteže nakon jedne intravenske infuzije u zdravih ispitanika bila je 83,5 litara, što ukazuje na opsežnu distribuciju u tkiva. Kanagliflozin se opsežno veže na proteine u plazmi (99%), uglavnom na albumin. Vezanje na proteine je neovisno o koncentraciji kanagliflozina u plazmi. Vezanje na proteine nije značajno promijenjeno u bolesnika s oštećenjem bubrežne ili jetrene funkcije.

Biotransformacija

O-glukuronidacija je glavni metabolički put eliminacije za kanagliflozin, koji većinom prolazi glukuronidaciju putem UGT1A9 i UGT2B4 u dva neaktivna O-glukuronidna metabolita. Metabolizam kanagliflozina posredovan s CYP3A4 (oksidativni) u ljudi je minimalan (približno 7%).

U in vitro ispitivanjima, pri koncentracijama višim od terapijskih, kanagliflozin niti je inhibirao citokrome P450 CYP1A2,CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, ili CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, niti je inducirao CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4. In vivo nije zabilježen klinički značajan učinak na CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Eliminacija

Nakon primjene jedne oralne doze [14C]kanagliflozina u zdravih ispitanika, 41,5%; 7,0% i 3,2% primijenjene radioaktivne doze se ponovno našlo u stolici kao kanagliflozin, kao hidroksilirani odnosno O-glukuronidni metabolit. Enterohepatička cirkulacija kanagliflozina bila je zanemariva.

Približno 33% primijenjene radioaktivne doze bilo je izlučeno u mokraći, uglavnom kao O-glukuronidni metaboliti (30,5%). Manje od 1% doze bilo je izlučeno u mokraći kao nepromijenjeni kanagliflozin. Bubrežni klirens kanagliflozina za doze od 100 mg i 300 mg bio je u rasponu od

1,30 ml/min do 1,55 ml/min.

Kanagliflozin je tvar niskog klirensa, uz srednju vrijednost sistemskog klirensa od približno 192 ml/min u zdravih ispitanika nakon intravenske primjene.

Posebne populacije

Oštećenje bubrežne funkcije

Otvoreno ispitivanje jedne doze procijenilo je farmakokinetiku kanagliflozina od 200 mg u ispitanika s nejednakim stupnjem oštećenja bubrega (klasificirano pomoću CrCl temeljeno na Cockroft-Gaultovoj jednadžbi) u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Ispitivanje je uključilo 8 ispitanika s normalnom funkcijom bubrega (CrCl ≥ 80 ml/min), 8 ispitanika s blagim oštećenjem bubrega (CrCl 50 ml/min do < 80 ml/min), 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCl 30 ml/min do < 50 ml/min),

8 ispitanika s teškim oštećenjem bubrega (CrCl < 30 ml/min), kao i 8 ispitanika u završnom stadiju bubrežne bolesti.

Cmax kanagliflozina bio je umjereno povišen za 13%, 29% i 29% u bolesnika s blagim, umjerenim odnosno teškim zatajenjem bubrega, ali ne i u ispitanika na hemodijalizi. U usporedbi sa zdravim ispitanicima, AUC kanagliflozina u plazmi bio je povišen za približno 17%, 63% odnosno 50% u bolesnika s blagim, umjerenim odnosno teškim zatajenjem bubrega, ali bio je sličan za ispitanike u završnom stadiju bubrežne bolesti i zdrave ispitanike.

Kanagliflozin se zanemarivo uklanjao hemodijalizom.

Oštećenje jetrene funkcije

U odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom jetre, geometrijske srednje vrijednosti omjera za Cmax i AUCkanagliflozina bile su 107% odnosno 110%, u ispitanika s Child-Pugh stadijem A (blago oštećenje jetrene funkcije) i 96% odnosno 111%, u ispitanika s Child-Pugh stadijem B (umjereno) oštećenje jetrene funkcije nakon primjene pojedinačne doze kanagliflozina od 300 mg.

Te razlike ne smatraju se klinički značajnim.

Stariji (≥ 65 godina starosti)

Dob nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku kanagliflozina na temelju analize populacijske farmakokinetike (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijsko ispitivanje faze 1, ispitalo je farmakokinetiku i farmakodinamiku kanagliflozina u djece i adolescenata s dijabetesom tipa 2 starosti ≥ 10 do < 18 godina. Zabilježeni farmakokinetički i farmakodinamički odgovori bili su u skladu s onim nađenim u odraslih ispitanika.

.

Druge posebne populacije

Farmakogenetika

I UGT1A9 i UGT2B4 podložni su genskom polimorfizmu. Analizom udruženih kliničkih podataka, bila su uočena povišenja AUC-a kanagliflozina od 26% u UGT1A9*1/*3 nositelja i 18% u UGT2B4*2/*2 nositelja. Ne očekuje se da će ova povišenja izloženosti kanagliflozinu biti klinički značajna. Homozigotno svojstvo (UGT1A9*3/*3, učestalost < 0,1%) je vjerojatno više izraženo, ali nije bilo istraženo.

Rasa/etnička pripadnost ili indeks tjelesne mase nisu imali značajan klinički učinak na farmakokinetiku kanagliflozina temeljenu na analizi populacijske farmakokinetike.

METFORMIN

Apsorpcija

Nakon oralne doze tablete metforminklorida, Cmax dostižu se za otprilike 2,5 sata (Tmax). Apsolutna bioraspoloživost tablete od 500 mg ili 850 mg metforminklorida je približno 50-60% u zdravih ispitanika. Nakon oralne doze, neapsorbirana frakcija koja se pojavila u fecesu bila je 20-30%.

Nakon peroralne primjene, apsorpcija metformina je sklona zasićivanju i nepotpuna je. Pretpostavlja se da je farmakokinetika apsorpcije metformina nelinearna.

Pri preporučenim dozama metformina i rasporedu doziranja, koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže dostižu se unutar 24-48 sati te su općenito niže od 1 μg/ml. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, Cmax nisu prešle 5 μg/ml, čak i pri maksimalnim dozama.

Hrana snižava opseg apsorpcije metformina i neznatno ju odgađa. Nakon peroralne primjene tablete od 850 mg, uočene su 40% niže vršne koncentracije u plazmi, 25%-tno sniženje AUC-a i produljenje vremena do postizanja vršnih koncentracija za 35 minuta. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat.

Distribucija

Vezanje na proteine plazme je zanemarivo. Metformin se rapodjeljuje u eritrocite. Vršna razina u krvi je niža nego vršna razina u plazmi, a pojavljuju se u približno isto vrijeme. Eritrociti vrlo vjerojatno predstavljaju drugi odjeljak distribucije. Srednji Vd bio je u rasponu od 63 – 276 litara.

Biotransformacija

Metformin se izlučuje nepromijenjen putem mokraće. U ljudi nisu identificirani metaboliti.

Eliminacija

Bubrežni klirens metformina je > 400 ml/min i ukazuje na to da se metforminklorid eliminira glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon oralne doze, prividno poluvrijeme eliminacije je približno 6,5 sati.

U slučaju oštećenja bubrežne funkcije, bubrežni klirens je snižen proporcionalno kreatininu, stoga je poluvrijeme eliminacije produljeno, što dovodi do povišenih razina metformina u plazmi.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje jedne doze: Nakon jedne doze metforminklorida od 500 mg, pedijatrijski bolesnici pokazali su sličan farmakokinetički profil, u odnosu na onaj koji je uočen u zdravih odraslih osoba.

Ispitivanje ponovljenih doza: Podaci su ograničeni na jedno ispitivanje. Nakon ponovljenih doza od 500 mg dva puta na dan tijekom 7 dana u pedijatrijskih bolesnika, vršne Cmax i AUC0-t bile su snižene za otprilike 33% odnosno 40%, u usporedbi s odraslim s dijabetesom koji su primili ponovljene doze od 500 mg dva puta na dan tijekom 14 dana. Budući da se doza titrira individualno, temeljeno na kontroli glikemije, klinički značaj je ograničen.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Kanagliflozin

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Kanagliflozin nije pokazao učinak na plodnost i rani embrionalni razvoj u štakora pri ekspozicijama do 19 puta maksimalno preporučenih doza u ljudi (MRHD od engl. maximum recommended human dose).

U embrio-fetalno m razvojnom ispitivanju u štakora, uočene su zakašnjele osifikacije metatarzalnih kostiju pri sistemskim izloženostima koje su bile 73 puta i 19 puta više u odnosu na kliničke izloženosti pri dozama od 100 mg i 300 mg. Nije poznato mogu li se zakašnjele osifikacije pripisati učincima kanagliflozina na homeostazu kalcija koja je primijećena u odraslih štakora.

U pre- i postnatalnom razvojnom ispitivanju, kanagliflozin primijenjen ženkama štakora od gestacijskog dana 6 do dana dojenja 20 rezultiralo je smanjenim tjelesnim težinama i muške i ženske mladunčadi pri toksičnim dozama za majku > 30 mg/kg/dan (izloženosti ≥ 5,9 puta izloženosti kanagliflozinu u ljudi pri MHRD). Toksičnost koja se odnosi na majku bila je ograničena na smanjeno dobivanje na tjelesnoj težini.

Ispitivanje u mladunčadi štakora kojima je kanagliflozin primijenjen od dana 1 do dana 90 postnatalno, nije pokazalo povećanu osjetljivost u usporedbi s učincima koji su uočeni u odraslih štakora. Međutim, dilatacija bubrežne nakapnice primijećena je na razinama izloženosti pri kojoj nema uočljivih učinaka (NOEL od engl. No Observed Effect Level) pri izloženostima 2,4 puta i 0,6 puta kliničke izloženosti pri dozama od 100 mg odnosno 300 mg, te se nije u potpunosti povratila tijekom otprilike 1-mjesečnog razdoblja oporavka. Trajni bubrežni nalazi u mladunčadi štakora najvjerojatnije se mogu pripisati smanjenoj sposobnosti bubrega u razvoju štakora koji bi mogao podnijeti kanagliflozinom izazvan porast volumena mokraće, budući da funkcionalno sazrijevanje bubrega u štakora traje tijekom 6 tjedna starosti.

Kanagliflozin nije povisio incidenciju tumora u mužjaka i ženki miševa u 2-godišnjem ispitivanju pri dozama od 10, 30, i 100 mg/kg. Najviša doza od 100 mg/kg pružila je i do 14 puta kliničke doze od 300 mg na temelju izloženosti AUC. Kanagliflozin je povisio incidenciju tumora Leydigovih stanica testisa u mužjaka štakora pri svim ispitanim dozama (10, 30 i 100 mg/kg); najniža doza od 10 mg/kg je približno 1,5 puta kliničke doze od 300 mg na temelju izloženosti AUC. Više doze kanagliflozina (100 mg/kg) u mužjaka i ženki štakora povisile su incidenciju feokromocitoma i bubrežnih tubularnih tumora. Temeljeno na izloženosti AUC, NOEL od 30 mg/kg/ dan za feokromocitome i bubrežne tubularne tumore je približno 4,5 puta izloženosti pri dnevnoj kliničkoj dozi od 300 mg. Na temelju pretkliničkih i kliničkih mehanističkih ispitivanja, tumori Leydigovih stanica, tumori bubrežnih tubula i feokromocitomi se smatraju da su specifični za štakore. Čini se da su tumori bubrežnih tubula i feokromocitomi uzrokovani kanagliflozinom u štakora uzrokovani malapsorpcijom ugljikohidrata kao posljedicom inhibitornog djelovanja kanagliflozina na crijevni SGLT1 u crijevima štakora; mehanistička klinička ispitivanja nisu pokazala malapsorpciju ugljikohidrata u ljudi pri dozama kanagliflozina do 2-puta maksimalne preporučene kliničke doze. Tumori Leydigovih stanica povezani su s povišenjem luteinizirajućeg hormona (LH), koji je poznat mehanizam nastajanja tumora

Leydigovih stanica u štakora. U 12-tjednom kliničkom ispitivanju, nestimulirani LH nije se povisio u muških bolesnika liječenih kanagliflozinom.

Metformin

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i plodnosti.

Procjena rizika za okoliš: ne očekuje se utjecaj na okoliš koji bi proizašao iz kliničke primjene bilo koje od djelatnih tvari u lijekuVokanamet, kanagliflozina ili metformina.

Kanagliflozin/metformin

U ispitivanju embriofetalnog razvoja u štakora, metformin sam (300 mg/kg/dan) je uzrokovao izostanak/nepotpunu osifikaciju, dok kanagliflozin sam (60 mg/kg/dan) nije pokazao učinke. Kada je kanagliflozin/metformin bio primijenjen u dozi od 60/300 mg/kg/dan (razine izloženosti 11 odnosno 13 puta veće od kliničkih izloženosti za kanagliflozin i metformin, pri dozama od 300/2000 mg), učinici su bili izraženiji u usporedbi sa samim metformin.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična hipromeloza karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat

Film ovojnica

Vokanamet 50 mg/850 mg filmom obložene tablete makrogol (3350)

poli(vinilni alkohol) talk

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, crni (E172)

Vokanamet 50 mg/1000 mg filmom obložene tablete makrogol (3350)

poli(vinilni alkohol) talk

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172)

Vokanamet 150 mg/850 mg filmom obložene tablete makrogol (3350)

poli(vinilni alkohol) talk

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172)

Vokanamet 150 mg/1000 mg filmom obložene tablete makrogol (3350)

poli(vinilni alkohol) talk

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, crni (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Nemojte čuvati na temperaturi iznad 30 C.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

HDPE boca sa sigurnosnim zatvaračem za djecu, sa zaštitnom folijom i sredstvom za sušenje. Boce sadrže 20 ili 60 filmom obloženih tableta.

Veličine pakiranja:

1 x 20 filmom obloženih tableta

1 x 60 filmom obloženih tableta

180 (3 x 60) filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Vokanamet 50 mg/850 mg filmom obložene tablete

EU/1/14/918/001 (20 tableta)

EU/1/14/918/002 (60 tableta)

EU/1/14/918/003 (180 tableta)

Vokanamet 50 mg/1000 mg filmom obložene tablete

EU/1/14/918/004 (20 tableta)

EU/1/14/918/005 (60 tableta)

EU/1/14/918/006 (180 tableta)

Vokanamet 150 mg/850 mg filmom obložene tablete

EU/1/14/918/007 (20 tableta)

EU/1/14/918/008 (60 tableta)

EU/1/14/918/009 (180 tableta)

Vokanamet 150 mg/1000 mg filmom obložene tablete

EU/1/14/918/010 (20 tableta)

EU/1/14/918/011 (60 tableta)

EU/1/14/918/012 (180 tableta)

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 23. travnja 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept