Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Odaberite jezik stranice

Voriconazole Hikma (Voriconazole Hospira) (voriconazole) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J02AC03

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaVoriconazole Hikma (Voriconazole Hospira)
ATK šifraJ02AC03
Tvarvoriconazole
ProizvođačHikma Farmaceutica (Portugal) S.A.

1.NAZIV LIJEKA

Vorikonazol Hikma 200 mg prašak za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 200 mg vorikonazola.

Nakon pripreme, 1 ml sadrži 10 mg vorikonazola. Pripremljenu otopinu prije primjene treba dodatno razrijediti.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna bočica sadrži 217,6 mg natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za otopinu za infuziju (prašak za infuziju)

Bijeli ili gotovo bijeli liofilizirani kolačić.

pH pripremljene otopine je 4,0 do 7,0.

Osmolalnost: 500 ± 50 mOsm/kg

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Vorikonazol je antimikotik širokog spektra iz skupine triazola i namjenjen je za primjenu u odraslih i djece u dobi od 2 ili više godina u sljedećim indikacijama:

liječenje invazivne aspergiloze,

liječenje kandidemije u bolesnika koji nemaju neutropeniju,

liječenje teških invazivnih infekcija uzrokovanih kandidom (uključujući C. krusei) rezistentnih na flukonazol,

liječenje teških gljivičnih infekcija uzrokovanih vrstama iz rodova Scedosporium i Fusarium.

Vorikonazol treba primjenjivati prvenstveno u bolesnika s progresivnim, moguće i po život opasnim infekcijama.

Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija u visokorizičnih primatelja alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT, engl. hematopoietic stem cell transplant).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Poremećaje elektrolita poput hipokalemije, hipomagnezemije i hipokalcemije treba nadzirati i po potrebi korigirati prije započinjanja i tijekom liječenja vorikonazolom (vidjeti dio 4.4).

Preporučuje se primjenjivati vorikonazol tijekom razdoblja od 1 do 3 sata, uz maksimalnu brzinu infuzije

od 3 mg/kg na sat.

Liječenje

Odrasli

Vorikonazol Hikma 200 mg prašak za otopinu za infuziju je namijenjen samo za intravensku primjenu. Oralni dozirni oblici vorikonazola su dostupni od drugih proizvođača.

Liječenje mora započeti primjenom odgovarajuće udarne doze intravenskog ili peroralnog oblika voriknazola, kako bi se već prvog dana dosegle koncentracije lijeka u plazmi približne onima u stanju dinamičke ravnoteže. S obzirom na visoku bioraspoloživost lijeka nakon peroralne primjene (96%; vidjeti dio 5.2.), moguće je prelaziti s intravenske na peroralnu primjenu i obrnuto kada je to klinički indicirano.

Detaljne upute o preporučenom doziranju nalaze se u sljedećoj tablici:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Intravenski

 

Peroralno*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici tjelesne

 

Bolesnici tjelesne

 

 

 

 

 

 

težine 40 kg i više**

 

težine manje od

 

 

 

 

 

 

 

 

40 kg**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Udarna doza

 

6 mg/kg svakih 12

 

400 mg svakih 12

 

200 mg svakih 12

 

 

(prva 24 sata)

 

sati

 

sati

 

sati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doza održavanja

 

4 mg/kg dvaput na

 

200 mg dvaput na dan

 

100 mg dvaput na dan

 

 

(nakon prva 24 sata)

 

dan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* oralni dozirni oblici vorikonazola su dostupni od drugih proizvođača **odnosi se također na bolesnike u dobi od 15 godina ili više godina

Trajanje liječenja

Trajanje liječenja mora biti što kraće ovisno o kliničkom i mikološkom odgovoru bolesnika. Dugotrajno izlaganje vorikonazolu, duže od 180 dana (6 mjeseci) zahtjeva temeljitu procjenu omjera koristi i rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Prilagodba doze (odrasli)

Ako bolesnik ne podnosi intravensko liječenje dozom od 4 mg/kg dvaput na dan, treba smanjiti dozu na 3 mg/kg dvaput na dan.

Ako bolesnik ne postiže zadovoljavajući odgovor na liječenje, peroralna doza održavanja može se povećati na 300 mg dvaput na dan. U bolesnika tjelesne težine manje od 40 kg peroralna doza se može povećati na 150 mg dvaput na dan.

Ako bolesnik ne podnosi liječenje tom povišenom dozom, treba smanjivati peroralnu dozu u koracima od 50 mg do doze održavanja od 200 mg dvaput na dan (odnosno 100 mg dvaput na dan u bolesnika tjelesne težine manje od 40 kg).

U slučaju primjene kao profilakse, pogledajte u nastavku.

Djeca (2 do < 12 godina) i mlađi adolescenti male tjelesne težine (12 do 14 godina i <50 kg)

Vorikonazol se treba dozirati kao kod djece jer mlađi adolescenti mogu metabolizirati vorikonazol sličnije djeci nego odraslima.

Preporučeni režim doziranja je kako slijedi:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Intravenski

 

Peroralno *

 

 

 

 

 

 

 

 

Udarna doza

 

9 mg/kg svakih 12 sati

 

Ne preporučuje se

 

 

(prva 24 sata)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doza održavanja

 

8 mg/kg dvaput na dan

 

9 mg/kg dvaput na dan

 

 

(nakon prva 24 sata)

 

 

 

(maksimalna doza je 350 mg

 

 

 

 

 

 

dvaput na dan)

 

 

 

 

 

 

* oralni dozirni oblici vorikonazola su dostupni od drugih proizvođača

 

 

Napomena: na temelju populacijske farmakokinetičke analize u 112 imunokompromitiranih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do <12 godina te 26 imunokompromitiranih adolescenata u dobi od 12 do <17 godina.

Preporučuje se započeti liječenje intravenskim režimom, a prelazak na peroralnu primjenu treba razmotriti tek kad dođe do značajnog kliničkog poboljšanja. Treba napomenuti da će intravenska doza od 8 mg/kg dovesti do približno dvostruke izloženosti vorikonazolu u odnosu na peroralnu dozu od 9 mg/kg.

Svi ostali adolescenti (12 do 14 godina i ≥ 50 kg; 15 do 17 godina neovisno o tjelesnoj težini)

Vorikonazol se treba dozirati kao kod odraslih.

Prilagodba doze (djeca [2 do <12 godina] i mladi adolescenti male tjelesne težine [12 do 14 godina i <50 kg])

Ako bolesnik ne postiže zadovoljavajući odgovor na liječenje, doza se može povećavati u koracima od 1 mg/kg. Ako bolesnik ne podnosi liječenje, treba smanjivati dozu u koracima od 1 mg/kg.

Nije se ispitivala primjena u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina s oštećenjem jetre ili bubrega (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

Profilaksa u odraslih i djece

Profilaksu je potrebno započeti na dan transplantacije i smije se davati najviše 100 dana. Profilaksa treba trajati što kraće ovisno o riziku od nastanka invazivne gljivične infekcije definirane neutropenijom ili imunosupresijom. Smije se nastaviti najviše 180 dana nakon transplantacije u slučaju nastavka imunosupresije ili reakcije presatka protiv primatelja (GvHD) (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Preporučen režim doziranja za profilaksu isti je kao i za liječenje u odgovarajućim dobnim skupinama. Pogledajte tablice liječenja u gornjem tekstu.

Trajanje profilakse

Sigurnost i djelotvornost primjene vorikonazola duže od 180 dana nisu prikladno ispitivane u kliničkim ispitivanjima.

Upotreba vorikonazola u profilaksi duže od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva temeljitu procjenu omjera koristi i rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1.)

Sljedeće informacije odnose se i na liječenje i na profilaksu.

Prilagodba doze

Pri upotrebi u profilaksi, prilagodba doze se ne preporučuje u slučaju izostanka djelotvornosti ili štetnih događaja povezanih s liječenjem.U slučaju štetnih događaja povezanih s liječenjem, treba razmisliti o prekidu uzimanja vorikonazola i primjeni alternativnih antimikotika (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Prilagodba doze u slučaju istodobne primjene

Rifabutin ili fenitoin se smije istodobno primijeniti s vorikonazolom ako se doza održavanja vorikonazola poveća na 5 mg/kg intravenski dvaput na dan, vidjeti dijelove 4.4 i 4.5.

Efavirenz se smije istodobno primijeniti s vorikonazolom ako se doza održavanja vorikonazola poveća na 400 mg svakih 12 sati, a doza efavirenza smanji za 50%, tj. na 300 mg jedanput na dan. Kada se prekine liječenje vorikonazolom, treba ponovno uspostaviti početnu dozu efavirenza (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5.).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

U bolesnika s umjerenom do teškom disfunkcijom bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min), dolazi do kumulacije intravenskog vehikuluma, natrijevog sulfobutileter beta ciklodekstrina (SBECD). U tih bolesnika vorikonazol treba primijeniti peroralnim putem, osim ako omjer rizika i koristi ne opravdava intravensku primjenu lijeka. Treba pažljivo nadzirati razine kreatinina u serumu tih bolesnika te, porastu li, razmisliti o prelasku na peroralnu primjenu vorikonazola (vidjeti dio 5.2).

Vorikonazol se odstranjuje hemodijalizom klirensom od 121 ml/min. Tijekom četverosatne hemodijalize ne odstrani se dovoljna količina vorikonazola koja bi opravdavala prilagodbu doze.

Intravenski vehikulum SBECD odstranjuje se hemodijalizom klirensom od 55 ml/min.

Oštećenje jetre

Preporučuje se da se u bolesnika s blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh stadij A i B) koji dobivaju vorikonazol liječenje započne standardnom udarnom dozom, no da se doza održavanja prepolovi (vidjeti dio 5.2).

Vorikonazol nije ispitivan u bolesnika s teškom kroničnom cirozom jetre (Child-Pugh stadij C).

Podaci o sigurnosti vorikonazola u bolesnika s abnormalnim testovima funkcije jetre (aspartat transaminaza [AST], alanin transaminaza [ALT], alkalna fosfataza [ALP] ili ukupan bilirubin > 5 puta od gornje granice normalne vrijednosti) su ograničeni.

Vorikonazol je povezan s povišenjem vrijednosti testova funkcije jetre i s kliničkim znakovima oštećenja jetre, kao što je žutica pa ga u bolesnika s teškim oštećenjem jetre treba primjenjivati samo ako korist od njegove primjene nadilazi mogući rizik. Bolesnike s teškim oštećenjem jetre mora se pomno nadzirati kako bi se uočila eventualna toksičnost lijeka (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost vorikonazola u djece mlađe od 2 godine nisu ustanovljene. Do sada dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1, ali ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Način primjene

Vorikonazol Hikma se mora pripremiti i razrijediti (vidjeti dio 6.6) prije primjene intravenskom infuzijom. Lijek nije namijenjen za primjenu u obliku bolusne injekcije.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena sa supstratima enzima CYP3A4, terfenadinom, astemizolom, cisapridom, pimozidom ili kinidinom, jer porast koncentracije ovih lijekova u plazmi može dovesti do produljenja QTc intervala i u rijetkim slučajevima do pojave torsades de pointes (vidjeti dio 4.5.).

Istodobna primjena s rifampicinom, karbamazepinom i fenobarbitalom, jer će navedeni lijekovi vjerojatno dovesti do značajnog smanjenja koncentracije vorikonazola u plazmi (vidjeti dio 4.5.).

Istodobna primjena standardne doze vorikonazola s dozama efavirenza od 400 mg jedanput na dan ili više je kontraindicirana, jer efavirenz u toj dozi značajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi zdravih ispitanika. Vorikonazol također značajno povećava koncentraciju efavirenza u plazmi (vidjeti dio 4.5; za manje doze vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena s visokom dozom ritonavira (400 mg i više dvaput na dan), jer ritonavir u toj dozi značajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.5; za manje doze vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena s ergot alkaloidima (ergotamin, dihidroergotamin) koji su supstrati CYP3A4, jer porast njihove koncentracije u plazmi može dovesti do ergotizma (vidjeti dio 4.5.)

Istodobna primjena sa sirolimusom, jer će vorikonazol vjerojatno dovesti do značajnog povećanja koncentracije sirolimusa u plazmi (vidjeti dio 4.5.).

Istodobna primjena s gospinom travom (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preosjetljivost

Potreban je oprez kod propisivanja lijeka Vorikonazol Hikma bolesnicima preosjetljivima na ostale azole (vidjeti i dio 4.8).

Trajanje liječenja

Trajanje liječenje intravenskim oblikom ne smije biti dulje od 6 mjeseci (vidjeti dio 5.3).

Srce i krvne žile

Vorikonazol se povezuje s produljenjem QTc-intervala. Opisani su rijetki slučajevi torsades de pointes u bolesnika koji su uzimali vorikonazol, a uz to su imali i neke dodatne faktore rizika, kao što su prethodna kardiotoksična kemoterapija, kardiomiopatija, hipokalemija te istodobno uzimanje nekih lijekova koji su mogli pridonijeti nastanku torsades de pointes.

Vorikonazol treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s potencijalno proaritmijskim stanjima, kao što su:

prirođeno ili stečeno produljenje QTc-intervala

kardiomiopatija, posebice ako je prisutno i zatajenje srca

sinusna bradikardija

postojeće simptomatske aritmije

istodobna primjena lijekova koji produljuju QTc-interval. Poremećaje elektrolita poput hipokalemije, hipomagnezemije i hipokalcemije treba nadzirati i po potrebi korigirati prije početka i tijekom liječenja vorikonazolom (vidjeti dio 4.2). U kliničkom ispitivanju provedenom u zdravih dobrovoljaca ispitivao se učinak vorikonazola na QTc-interval uz primjenu pojedinačnih doza i do 4 puta većih od uobičajene dnevne doze. Niti u jednog ispitanika nije primijećeno produljenje intervala iznad potencijalno značajne kliničke granice od 500 ms (vidjeti dio 5.1).

Reakcije povezane s infuzijom

Tijekom primjene intravenskog oblika vorikonazola zabilježene su reakcije povezane s infuzijom, pretežno crvenilo praćeno osjećajem užarenosti i mučnina. Ovisno o težini simptoma, treba razmotriti potrebu za prestankom liječenja (vidjeti dio 4.8).

Hepatotoksičnost

U kliničkim ispitivanjima za vrijeme liječenja vorikonazolom zabilježeni su slučajevi ozbiljnih jetrenih reakcija (uključujući klinički hepatitis, kolestazu i fulminantno zatajenje jetre, neke sa smrtnim ishodom). Primijećeno je da se jetrene reakcije pojavljuju prvenstveno u bolesnika s teškim popratnim bolestima (pretežno s malignim hematološkim bolestima). U bolesnika u kojih nisu uočeni dodatni faktori rizika zabilježene su uglavnom prolazne jetrene reakcije, uključujući hepatitis i žuticu. Obično je nakon prekida terapije došlo do oporavka funkcije jetre (vidjeti dio 4.8).

Praćenje funkcije jetre

U bolesnika koji uzimaju vorikonazol mora se pažljivo pratiti hepatotoksičnost. Kliničko zbrinjavanje trebalo bi uključivati laboratorijsku procjenu funkcije jetre (osobito AST-a i ALT-a) na samom početku uzimanja vorikonzola i zatim barem svaki tjedan tijekom prvog mjeseca uzimanja. Liječenje bi trebalo trajati što je kraće moguće, međutim ako se ono temelji na procjeni koristi i rizika, liječenje se nastavlja (vidjeti dio 4.2), a učestalost praćenja se može smanjiti na mjesečne provjere ako nema promjena u testovima funkcije jetre.

Ako testovi funkcije jetre postanu značajno povišeni, mora se prekinuti uzimanje lijeka Vorikonazol Hikma, osim ako medicinska procjena rizika i koristi liječenja za pacijenta opravdava nastavak korištenja.

Praćenje funkcije jetre treba provoditi i u djece i odraslih. Vidne nuspojave

Prijavljeni su slučajevi produljenih nuspojava vida koje uključuju zamagljen vid, optički neuritis i papiloedem (vidjeti dio 4.8)

Bubrežne nuspojave

Tijekom primjene vorikonazola u teških je bolesnika zamijećeno akutno zatajenje bubrega. Tijekom liječenja vorikonazolom bolesnici će vjerojatno istodobno primati neki nefrotoksičan lijek i imati popratnu bolest koja može dovesti do slabljenja bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.8).

Nadzor bubrežne funkcije

Bolesnike treba nadzirati zbog mogućeg poremećaja bubrežne funkcije. To uključuje laboratorijske pretrage, a naročito određivanje vrijednosti kreatinina u serumu.

Nadzor funkcije gušterače

Bolesnike, pogotovo djecu, u kojih postoje faktori rizika za razvoj akutnog pankreatitisa (npr. nedavna kemoterapija, transplantacija hematopoetskih matičnih stanica) treba pomno nadzirati tijekom liječenja vorikonazolom. Pri ovakvom kliničkom stanju može se razmotriti praćenje vrijednosti amilaza ili lipaza u serumu.

Kožne nuspojave

Tijekom primjene vorikonazola u bolesnika javljale su se eksfolijativne kožne reakcije, poput Stevens- Johnsonovog sindroma. Pojavi li se osip, bolesnika treba pomno nadzirati te prekinuti liječenje lijekom Vorikonazol Hikma ako se lezije pogoršaju.

Uz to, vorikonazol se povezuje s fototoksičnošću, uključujući reakcije kao što su pjege, lentigo i aktinična keratoza, i pseudoporfirijom. Preporučuje se da svi bolesnici tijekom primjene lijeka Vorikonazol Hikma, uključujući djecu, izbjegavaju izlaganje izravnoj sunčevoj svjetlosti te po potrebi koriste zaštitnu odjeću i sredstvo za sunčanje s visokim faktorom zaštite od sunca (SPF).

Dugotrajno liječenje

Dugotrajno izlaganje (liječenje ili profilaksa) duže od 180 dana (6 mjeseci) zahtijeva temeljitu procjenu omjera koristi i rizika pa stoga liječnici trebaju razmotriti treba li ograničiti izloženost vorikonazolu (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1). Tijekom dugotrajne primjene vorikonazola prijavljene su sljedeće teške nuspojave:

Karcinom skvamoznih stanica kože (SCC, engl. squamous cell carcinoma) prijavljen je u bolesnika od kojih su neki prethodno prijavili fototoksične reakcije. Ako se pojave fototoksične reakcije, treba zatražiti savjet multidisciplinarnog tima te bolesnika uputiti dermatologu. Treba razmotriti prekid primjene lijeka Vorikonazol Hikma i primjenu alternativnih antimikotika. Dermatološku procjenu treba provoditi sistematično i redovito, kad god se nastavlja primjena lijeka Vorikonazol Hikma unatoč pojavi lezija povezanih s fototoksičnošću, kako bi se omogućila rana detekcija i liječenje predmalignih lezija. Vorikonazol Hikma treba ukinuti ako se uoče predmaligne lezije kože ili karcinom skvamoznih stanica.

Neinfektivni periostitis s povišenim vrijednostima fluorida i alkalne fosfataze prijavljen je u transplantiranih bolesnika. Ako se u bolesnika razvije bol u skeletu, a radiološki nalazi upućuju na periostitis, nakon multidisciplinarnog savjetovanja treba razmotriti prekid primjene lijeka Vorikonazol Hikma.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost vorikonazola u pedijatrijskih ispitanika mlađih od dvije godine nisu ustanovljene (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Vorikonazol je indiciran u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2

ili više godina. . Kod pedijatrijske populacije primijećena je veća učestalost povišenih enzima jetre (vidjeti dio 4.8). Funkciju jetre je potrebno pratiti i u djece i u odraslih. Bioraspoloživost nakon peroralne primjene može biti ograničena u djece u dobi od 2 do < 12 godina ako imaju malapsorpciju ili premalu tjelesnu težinu za dob. U takvim se slučajevima preporučuje intravenska primjena vorikonazola.

Učestalost fototoksičnih reakcija veća je u pedijatrijskoj populaciji. Budući je prijavljen razvoj SCC-a, obavezne su stroge mjere fotozaštite u ovoj populaciji bolesnika. U djece s lezijama uzrokovanih fotostarenjem, kao što su lentigo ili pjege, preporučuje se izbjegavanje sunca i dermatološki kontrolni pregledi čak i nakon prekida liječenja.

Profilaksa

U slučaju štetnih događaja povezanih s liječenjem (hepatotoksičnost, teške kožne reakcije uključujući fototoksičnost i SCC, teški ili produženi poremećaji vida i periostitis) treba razmisliti o prekidu liječenja vorikonazolom i primjeni alternativnih antimikotika.

Fenitoin (supstrat CYP2C9 i snažan induktor CYP450)

Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije fenitoina kada ga se primjenjuje istodobno s vorikonazolom. Treba izbjegavati istodobnu primjenu vorikonazola i fenitoina, osim u slučajevima kada korist nadilazi rizik (vidjeti dio 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor i supstrat CYP3A4)

Kada se vorikonazol primjenjuje istodobno s efavirenzom, dozu vorikonazola treba povećati na 400 mg svakih 12 sati, a dozu efavirenza smanjiti na 300 mg svaka 24 sata (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.5).

Rifabutin (potentni induktor CYP450)

Preporučuje se pažljivo praćenje kompletne krvne slike i nuspojava rifabutina (npr. uveitisa) kada ga se primjenjuje istodobno s vorikonazolom. Treba izbjegavati istodobnu primjenu vorikonazola i rifabutina, osim u slučajevima kada korist nadilazi rizik (vidjeti dio 4.5).

Ritonavir (snažan induktor CYP450; inhibitor i supstrat CYP3A4)

Treba izbjegavati istodobnu primjenu vorikonazola i niske doze ritonavira (100 mg dvaput na dan) osim ako se procijeni da omjer koristi i rizika za bolesnika opravdava primjenu vorikonazola (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Everolimus (supstrat CYP3A4, supstrat P-glikoproteina):

Ne preporučuje se istodobna primjena vorikonazola s everolimusom jer se očekuje da će vorikonazol značajno povisiti koncentracije everolimusa. Trenutno nema dovoljno podataka da bi se mogle dati preporuke za doziranje u tom slučaju (vidjeti dio 4.5).

Metadon (supstrat CYP3A4)

Budući da je nakon istodobne primjene s vorikonazolom došlo do povećanja razine metadona, kod istodobne primjene metadona i vorikonazola preporučuju se česte kontrole zbog mogućih nuspojava i toksičnih učinaka metadona, uključujući produljenje QTc-intervala. Možda će biti potrebno smanjiti dozu metadona (vidjeti dio 4.5).

Opijati kratkog djelovanja (supstrati CYP3A4)

Kada se primjenjuju istodobno s vorikonazolom, treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i ostalih kratkodjelujućih opijata koji imaju strukturu sličnu alfentanilu i metaboliziraju se pomoću CYP3A4 (npr. sufentanil) (vidjeti dio 4.5). Budući da je poluvijek alfentanila četverostruko produljen pri istodobnoj primjeni alfentanila s vorikonazolom, a u neovisnom je objavljenom ispitivanju istodobna primjena vorikonazola s fentanilom rezultirala povećanjem prosječnog AUC 0-∞ fentanila, možda će biti potrebne česte kontrole zbog mogućih nuspojava povezanih s opijatima (uključujući dulji nadzor respiratorne funkcije).

Opijati dugog djelovanja (supstrati CYP3A4)

Treba razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opijata dugog djelovanja koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. hidrokodon) kada se primjenjuju istodobno s vorikonazolom. Možda će biti potrebne česte kontrole zbog mogućih nuspojava povezanih s opijatima (vidjeti dio 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)

Istodobna primjena peroralnog vorikonazola i peroralnog flukonazola dovela je do značajnog povećanja vrijednosti Cmax i AUCτ vorikonazola u zdravih ispitanika. Nije utvrđeno koja bi smanjena doza i/ili učestalost primjene vorikonazola i flukonazola poništila ovaj učinak. Preporučuje se nadzor kako bi se uočile nuspojave povezane s vorikonazolom ako se vorikonazol primjenjuje nakon liječenja flukonazolom (vidjeti dio 4.5).

Sadržaj natrija

Jedna bočica Vorikonazola Hikma sadrži 217,6 mg natrija. O tome treba voditi računa u bolesnika s ograničenjem unosa natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Vorikonazol se metabolizira putem izoenzima citokroma P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 i inhibira njihovu aktivnost. Inhibitori ovih izoenzima mogu povisiti, a njihovi induktori sniziti koncentraciju vorikonazola u plazmi, a vorikonazol potencijalno može povećati plazmatske koncentracije lijekova koji se metaboliziraju putem navedenih izoenzima citokroma P450.

Ako nije navedeno drugačije, ispitivanja interakcija s drugim lijekovima provedena su u zdravih odraslih muškaraca, uz višekratnu primjenu peroralne doze vorikonazola od 200 mg dvaput na dan do postizanja stanja dinamičke ravnoteže. Ti su rezultati važni i za druge populacije i puteve primjene.

Vorikonazol treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji istodobno primaju lijek koji produljuju QTc-interval. Istodobna je primjena kontraindicirana kada postoji mogućnost da će vorikonazol povećati plazmatske koncentracije lijekova koji se metaboliziraju pomoću izoenzima CYP3A4 (određeni antihistaminici, kinidin, cisaprid, pimozid), (vidjeti u nastavku i dio 4.3).

Tablica interakcija

Interakcije između vorikonazola i drugih lijekova navedene su u sljedećoj tablici (oznaka "QD" znači jedanput na dan, "BID" dvaput na dan, "TID" triput na dan, a "ND" znači da nije određeno). Smjer strelice kod svakog farmakokinetičkog parametra određen je ovisno o tome nalazi li se vrijednost koja predstavlja 90%-tni interval pouzdanosti omjera geometrijske sredine unutar (↔), ispod (↓) ili iznad

(↑) granica raspona od 80-125%. Zvjezdicom (*) je označena dvosmjerna interakcija. AUCτ predstavlja područje ispod krivulje koncentracija:vrijeme tijekom intervala doziranja, AUCt područje ispod krivulje od početne, nulte točke do vremena kad se izmjerila prva koncentracija lijeka, a AUC0- ∞ područje ispod krivulje od početne, nulte točke do beskonačnosti.

Interakcije su u tablici prikazane sljedećim redoslijedom: kontraindikacije, one koje zahtijevaju prilagodbu doze i pažljivo kliničko i/ili biološko praćenje te na kraju one kod kojih nema značajnije farmakokinetičke interakcije, ali mogu biti od kliničkog interesa za ovo terapijsko područje.

 

 

 

 

 

 

 

 

Lijek

 

Interakcija

 

Preporuke za istodobnu

 

 

[Mehanizam interakcije]

 

Promjene geometrijske sredine

 

primjenu

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Astemizol, cisaprid, pimozid,

 

Iako nije ispitivano, povišene

 

Kontraindicirana (vidjeti dio

 

 

kinidin i terfenadin

 

koncentracije ovih lijekova u

 

4.3)

 

 

[supstrati CYP3A4]

 

plazmi mogu dovesti do

 

 

 

 

 

 

produljenja QTc-intervala, a u

 

 

 

 

 

 

rijetkim slučajevima i do

 

 

 

 

 

 

torsades de pointes.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Karbamazepin i barbiturati

 

Iako nije ispitivano,

 

Kontraindicirana (vidjeti dio

 

 

dugog djelovanja (npr.

 

karbamazepin i barbiturati

 

4.3)

 

 

 

 

 

 

 

 

Lijek

[Mehanizam interakcije]

fenobarbital, mefobarbital)

[snažni induktori CYP450]

Efavirenz (nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze)

[induktor CYP450; inhibitor i supstrat CYP3A4]

Efavirenz 400 mg QD, primijenjeno istodobno s vorikonazolom u dozi od 200 mg BID*

Efavirenz 300 mg QD, primijenjeno istodobno s vorikonazolom u dozi od 400 mg BID*

Ergot alkaloidi (npr. ergotamin i dihidroergotamin)

[supstrati CYP3A4]

Rifabutin

[snažan induktor CYP450]

300 mg QD

300 mg QD (primijenjeno istodobno s vorikonazolom u dozi od 350 mg BID)*

300 mg QD (primijenjeno istodobno s vorikonazolom u dozi od 400 mg BID) *

Interakcija

Promjene geometrijske sredine

(%)

dugog djelovanja vjerojatno će značajno sniziti koncentracije vorikonazola u plazmi.

Efavirenz Cmax 38%

Efavirenz AUCτ 44%

Vorikonazol Cmax 61%

Vorikonazol AUCτ 77%

U usporedbi s dozom efavirenza

od 600 mg QD: Efavirenz Cmax

Efavirenz AUCτ 17%

U usporedbi s dozom vorikonazola od 200 mg BID:,

Vorikonazol Cmax 23% Vorikonazol AUCτ 7%

Iako nije ispitivano, primjena vorikonazola vjerojatno će povisiti koncentracije ergot alkaloida u plazmi i dovesti do ergotizma.

Vorikonazol Cmax 69%

Vorikonazol AUCτ 78%

U usporedbi s dozom vorikonazola od 200 mg BID,

Voriconazole Cmax 4% Voriconazole AUCτ 32%

Rifabutin Cmax 195% Rifabutin AUCτ 331% U usporedbi s dozom

vorikonazola od 200 mg BID, Vorikonazol Cmax 104%

Preporuke za istodobnu primjenu

Primjena standardnih doza vorikonazola s dozama efavirenza od 400 mg QD ili više je kontraindicirana

(vidjeti dio 4.3).

Vorikonazol se smije primijeniti istodobno s efavirenzom ako se doza održavanja vorikonazola povisi na 400 mg BID, a doza efavirenza snizi na 300 mg QD. Kad se prekine liječenje vorikonazolom, treba se vratiti na početnu dozu efavirenza (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Kontraindikacije (vidjeti dio

4.3)

Istodobnu primjenu vorikonazola i rifabutina treba izbjegavati, osim kad korist nadilazi rizik liječenja.

Doza održavanja vorikonazola može se povisiti na 5 mg/kg BID intravenski, ili s 200 mg na 350 mg BID peroralno (sa 100 mg na 200 mg BID peroralno u bolesnika tjelesne težine manje od 40 kg) (vidjeti dio 4.2).

Preporučuje se pažljivo praćenje kompletne krvne slike i nuspojava rifabutina (npr. uveitisa) kada ga se

Lijek

 

Interakcija

 

Preporuke za istodobnu

[Mehanizam interakcije]

 

Promjene geometrijske sredine

 

primjenu

 

 

(%)

 

 

Vorikonazol AUCτ 87%

primjenjuje istodobno s vorikonazolom.

Rifampicin (600 mg QD)

 

Vorikonazol Cmax 93%

 

Kontraindicirana (vidjeti dio

[snažan induktor CYP450]

 

Vorikonazol AUCτ 96%

 

4.3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ritonavir (inhibitor proteaze)

 

 

 

 

[snažan induktor CYP450;

 

 

 

 

inhibitor i supstrat CYP3A4]

 

 

 

 

 

 

 

 

Istodobna primjena

Visoka doza (400 mg BID)

 

Ritonavir Cmax i AUCτ↔

 

vorikonazola i visokih doza

 

 

Vorikonazol Cmax 66%

 

ritonavira (400 mg BID i više)

 

 

Vorikonazol AUCτ 82%

 

je kontraindicirana

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.3).

 

 

Ritonavir Cmax 25%

 

Istodobnu primjenu

 

 

 

vorikonazola i niske doze

Niska doza (100 mg BID)*

 

Ritonavir AUCτ 13%

 

ritonavira (100 mg BID) treba

 

 

Vorikonazol Cmax 24%

 

izbjegavati, osim kad procjena

 

 

Vorikonazol AUCτ 39%

 

odnosa koristi i rizika za

 

 

 

 

bolesnika opravdava primjenu

 

 

 

 

vorikonazola.

 

 

 

 

 

Gospina trava

 

 

 

 

[induktor CYP450; induktor

 

 

 

 

P-glikoproteina]

 

U objavljenom neovisnom

 

Kontraindicirana (vidjeti dio

300 mg TID (primijenjeno

 

Ispitivanju:

 

4.3)

istodobno s jednom dozom

 

vorikonazol

 

 

vorikonazola od 400 mg)

 

AUC0-∞ 59%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus

 

Iako nije ispitivano, vorikonazol

 

Istodobna primjena

[supstrat CYP3A4, supstrat

 

će vjerojatno značajno povisiti

 

vorikonazola i everolimusa se

P-glikoproteina]

 

koncentracije

 

ne preporučuje jer se očekuje

 

 

everolimusa u plazmi.

 

da bi vorikonazol značajno

 

 

 

 

povisio koncentracije

 

 

 

 

everolimusa (vidjeti dio 4.4).

 

 

 

 

 

Flukonazol (200 mg QD)

 

Vorikonazol Cmax 57%

 

Nije utvrđeno koja bi

[inhibitor CYP2C9, CYP2C19 I

 

Vorikonazol AUCτ 79%

 

smanjena doza i/ili učestalost

CYP3A4]

 

Flukonazol Cmax ND

 

primjene vorikonazola i

 

 

Flukonazol AUCτ ND

 

flukonazola poništila ovaj

 

 

 

 

učinak. Preporučuje se nadzor

 

 

 

 

kako bi se uočile nuspojave

 

 

 

 

povezane s vorikonazolom

 

 

 

 

ako se vorikonazol

 

 

 

 

primjenjuje nakon

 

 

 

 

liječenja flukonazolom.

Fenitoin

[supstrat CYP2C9 i snažan induktor CYP450]

Istodobnu primjenu vorikonazola i fenitoina treba izbjegavati, osim

Lijek

[Mehanizam interakcije]

300 mg QD

300 mg QD (primijenjeno istodobno s vorikonazolom u dozi od 400 mg BID)*

Antikoagulansi

Varfarin (jedna doza od

30 mg, primijenjena istodobno s vorikonazolom u dozi od 300 mg BID)

[supstrat CYP2C9]

Drugi kumarinski lijekovi koji se uzimaju peroralno (npr. fenprokumon, acenokumarol)

[supstrati CYP2C9 i CYP3A4]

Benzodiazepini (npr. midazolam, triazolam, alprazolam) [supstrati CYP3A4]

Imunosupresivi

[supstrati CYP3A4]

Sirolimus (jedna doza od 2 mg)

Ciklosporin (u primatelja presatka bubrega stabilnog stanja koji se dugotrajno liječe

Interakcija

Promjene geometrijske sredine

(%)

Vorikonazol Cmax 49%

Vorikonazol AUCτ 69%

Fenitoin Cmax 67% Fenitoin AUCτ 81%

U usporedbi s dozom vorikonazola od 200 mg BID,

Vorikonazol Cmax 34% Vorikonazol AUCτ 39%

Maksimalno produljenje protrombinskog vremena bilo je približno dvostruko.

Iako nije ispitivano, vorikonazol može povisiti koncentracije kumarina u plazmi, što može produljiti protrombinsko vrijeme.

Preporuke za istodobnu primjenu

kad korist nadilazi rizik liječenja. Preporučuje se pažljivo praćenje razine fenitoina u plazmi.

Fenitoin se može primjenjivati istodobno s vorikonazolom ako se doza održavanja vorikonazola povisi na 5 mg/kg BID

intravenski, ili s 200 mg na 400 mg BID peroralno (sa 100 mg na 200 mg BID peroralno u bolesnika s manje od 40 kg) (vidjeti dio 4.2).

Preporučuje se pažljivo pratiti protrombinsko vrijeme ili druge primjerene testove antikoagulacije te prema tome prilagođavati dozu antikoagulansa.

Iako ova interakcija nije klinički ispitana, vorikonazol će vjerojatno povisiti plazmatske koncentracije

benzodiazepina koji se metaboliziraju putem CYP3A4 i time produljiti sedativni učinak

U objavljenom neovisnom ispitivanju:

Sirolimus Cmax 6,6 puta Sirolimus AUC0-∞ 11 puta

Ciklosporin Cmax 13%

Ciklosporin AUCτ 70%

Treba razmotriti smanjenje doze benzodiazepina.

Istodobna primjena vorikonazola i sirolimusa je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Kad se započinje primjena vorikonazola u bolesnika koji već primaju ciklosporin,

 

 

 

 

 

 

 

 

Lijek

 

Interakcija

 

Preporuke za istodobnu

 

 

[Mehanizam interakcije]

 

Promjene geometrijske sredine

 

primjenu

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ciklosporinom)

 

 

 

preporučuje se prepoloviti

 

 

 

 

 

 

dozu ciklosporina i pažljivo

 

 

 

 

 

 

kontrolirati razinu

 

 

 

 

 

 

ciklosporina. Povišene razine

 

 

 

 

 

 

ciklosporina povezuju se s

 

 

 

 

 

 

nefrotoksičnošću. Nakon

 

 

 

 

 

 

prekida primjene

 

 

 

 

 

 

vorikonazola moraju se

 

 

 

 

 

 

pažljivo pratiti razine

 

 

 

 

 

 

ciklosporina i po potrebi

 

 

 

 

 

 

povećati doza.

 

 

 

 

 

 

Kad se započinje primjena

 

 

Takrolimus (jedna doza od 0,1

 

Takrolimus Cmax 117%

 

vorikonazola u bolesnika koji

 

 

mg/kg)

 

 

već primaju takrolimus,

 

 

 

 

Takrolimus AUCt 221%

 

preporučuje se smanjiti dozu

 

 

 

 

 

 

takrolimusa na jednu trećinu

 

 

 

 

 

 

prijašnje doze i pažljivo

 

 

 

 

 

 

kontrolirati razinu

 

 

 

 

 

 

takrolimusa. Povišene razine

 

 

 

 

 

 

takrolimusa povezuju se s

 

 

 

 

 

 

nefrotoksičnošću. Nakon

 

 

 

 

 

 

prekida primjene

 

 

 

 

 

 

vorikonazola moraju se

 

 

 

 

 

 

pažljivo pratiti razine

 

 

 

 

 

 

takrolimusa i po potrebi

 

 

 

 

 

 

povisiti doza.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Opijati dugog djelovanja

 

 

 

Treba razmotriti smanjenje

 

 

[supstrati CYP3A4]

 

 

 

doze oksikodona i drugih

 

 

 

 

U neovisnom objavljenom

 

opijata dugog djelovanja koji

 

 

Oksikodon (jedna doza od 10

 

ispitivanju:

 

se metaboliziraju pomoću

 

 

mg)

 

Oksikodon Cmax 1,7 puta

 

CYP3A4 (npr. hidrokodon).

 

 

 

 

Oksikodon AUC0-∞ 3,6 puta

 

Možda će biti potrebne česte

 

 

 

 

 

 

kontrole zbog mogućih

 

 

 

 

 

 

nuspojava povezanih s

 

 

 

 

 

 

opijatima.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metadon (32-100 mg QD)

 

R-metadon (aktivni) Cmax 31%

 

Preporučuju se česte kontrole

 

 

[supstrat CYP3A4]

 

R-metadon (aktivni) AUCτ

 

zbog mogućih nuspojava i

 

 

 

 

47%

 

toksičnosti vezanih uz

 

 

 

 

S-metadon Cmax 65%

 

metadon,

 

 

 

 

S-metadon AUCτ 103%

 

uključujući produljenje QT

 

 

 

 

 

 

intervala. Možda će biti

 

 

 

 

 

 

potrebno smanjiti dozu

 

 

 

 

 

 

metadona.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nesteroidni protuupalni lijekovi

 

 

 

 

 

 

(NSAIL)

 

 

 

 

 

 

[supstrati CYP2C9]

 

 

 

Preporučuju se česte kontrole

 

 

 

 

S-ibuprofen Cmax 20%

 

 

 

Ibuprofen (jedna doza od 400

 

 

zbog mogućih nuspojava i

 

 

 

 

 

 

 

 

Lijek

[Mehanizam interakcije]

mg)

Diklofenak (jedna doza od 50 mg)

Omeprazol (40 mg QD)*

[inhibitor CYP2C19; supstrat CYP2C19 i CYP3A4]

Oralni kontraceptivi*

[supstrati CYP3A4; inhibitori CYP2C19]

Noretisteron/etinilestradiol (1 mg/0,035 mg QD)

Opijati kratkog djelovanja

[supstrati CYP3A4]

Alfentanil (jedna doza od 20 μg/kg primijenjena istodobno s naloksonom)

Fentanil (jedna doza od 5 μg/kg)

Statini (npr. lovastatin)

[supstrati CYP3A4]

Sulfonilureje (npr. tolbutamid, glipizid, gliburid)

[supstrati CYP2C9]

Vinka alkaloidi (npr. vinkristin i vinblastin)

Interakcija

Promjene geometrijske sredine

(%)

S-ibuprofen AUC0- 100%

Diklofenak Cmax 114%

Diklofenak AUC0-∞ 78%

Omeprazol Cmax 116%

Omeprazol AUCτ 280%

Vorikonazol Cmax 15%

Vorikonazol AUCτ 41%

Vorikonazol može inhibirati metabolizam i drugih inhibitora protonske pumpe koji su supstrati CYP2C19, što može dovesti do povećanja koncentracije

tih lijekova u plazmi.

Etinilestradiol Cmax 36%

Einilestradiol AUCτ 61%

Noretisteron Cmax 15%

Noretisteron AUCτ 53%

Vorikonazol Cmax 14%

Vorikonazol AUCτ 46%

U objavljenom neovisnom ispitivanju:

Alfentanil AUC0-∞ 6 puta

U objavljenom neovisnom ispitivanju:

Fentanil AUC0-∞ 1,34 puta

Iako ova interakcija nije klinički ispitana, vorikonazol će vjerojatno povisiti plazmatske koncentracije statina koji se metaboliziraju putem CYP3A4, što može dovesti do rabdomiolize.

Iako nije ispitivano, primjena vorikonazola vjerojatno će povećati koncentracije sulfonilureje u plazmi i izazvati hipoglikemiju.

Iako nije ispitivano, primjena vorikonazola vjerojatno će

Preporuke za istodobnu primjenu

toksičnosti NSAIL-a. Možda će biti potrebno smanjiti dozu NSAIL-a.

Ne preporučuje se prilagodba doze vorikonazola.

Kad se započinje primjena vorikonazola u bolesnika koji već primaju omeprazol u dozi od 40 mg ili većoj, preporučuje se prepoloviti dozu omeprazola.

Preporučuje se nadzor zbog nuspojava povezanih s oralnim kontraceptivima, koje mogu nastupiti uz one povezane s primjenom vorikonazola.

Treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i drugih opijata kratkog djelovanja strukturno sličnih alfentanilu koji se metaboliziraju pomoću CYP3A4 (npr. sufentanil). Preporučuju se opsežne i česte kontrole zbog moguće depresije disanja i drugih nuspojava povezanih s opijatima.

Treba razmotriti smanjenje doze statina.

Preporučuje se pažljivo praćenje razine glukoze u krvi. Treba razmotriti smanjenje doze sulfonilureje.

Treba razmotriti smanjenje doze vinka alkaloida.

Lijek

[Mehanizam interakcije]

[supstrati CYP3A4]

Drugi inhibitori HIV proteaze

(npr. sakvinavir, amprenavir i nelfinavir)*

[supstrati i inhibitori CYP3A4]

Ostali nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) (npr., delavirdin, nevirapin)*

[supstrati CYP3A4, inhibitori ili induktori CYP450]

Cimetidin (400 mg BID)

[nespecifičan inhibitor CYP450 koji povisuje želučani pH]

Digoksin (0,25 mg QD)

[supstrat P-glikoproteina]

Indinavir (800 mg TID)

[inhibitor i supstrat CYP3A4]

Makrolidni antibiotici

Eritromicin (1 g BID)

[inhibitor CYP3A4]

Azitromicin (500 mg QD)

Mikofenolna kiselina (jedna doza od 1 g)

[supstrat UDP-glukuronil transferaze]

Prednizolon (jedna doza od 60 mg)

[supstrat CYP3A4]

Interakcija

Promjene geometrijske sredine

(%)

povećati koncentracije vinka alkaloida u plazmi i dovesti do neurotoksičnosti.

Interakcija nije klinički ispitana.

Ispitivanja in vitro pokazuju da vorikonazol može inhibirati metabolizam inhibitora HIV proteaze, ali i da inhibitori HIV proteaze također mogu inhibirati

metabolizam vorikonazola.

Interakcija nije klinički ispitana.

Ispitivanja in vitro pokazuju da NNRTI-i mogu inhibirati metabolizam vorikonazola kao i da

vorikonazol može inhibirati metabolizam NNRTI-ja. Nalazi o učinku efavirenza na vorikonazol upućuju na to NNRTI može inducirati metabolizam vorikonazola.

Vorikonazol Cmax 18%

Vorikonazol AUCτ 23%

Digoksin Cmax

Digoksin AUCτ ↔

Indinavir Cmax

Indinavir AUCτ ↔

Vorikonazol Cmax

Vorikonazol AUCτ ↔

Vorikonazol Cmax and AUCτ ↔

Vorikonazol Cmax and AUCτ ↔

Nije poznat učinak vorikonazola ni na eritromicin ni na azitromicin.

Mikofenolna kiselina Cmax

Mikofenolna kiselina AUCt

Prednizolon Cmax 11%

Prednizolon AUC0-∞ 34%

Preporuke za istodobnu primjenu

Možda će biti potrebno pomno pratiti bolesnika zbog moguće toksičnosti i/ili nedovoljne djelotvornosti lijeka te eventualno prilagoditi dozu.

Možda će biti potrebno pomno pratiti bolesnika zbog moguće toksičnosti i/ili nedovoljne djelotvornosti lijeka te eventualno prilagoditi dozu.

Nije potrebna prilagodba doze

Nije potrebna prilagodba doze

Nije potrebna prilagodba doze

Nije potrebna prilagodba doze

Nije potrebna prilagodba doze

Nije potrebna prilagodba doze

 

 

 

 

 

 

 

 

Lijek

 

Interakcija

 

Preporuke za istodobnu

 

 

[Mehanizam interakcije]

 

Promjene geometrijske sredine

 

primjenu

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranitidin (150 mg BID) [povisuje

 

Vorikonazol Cmax and AUCτ ↔

 

Nije potrebna prilagodba

 

 

želučani pH]

 

 

 

doze

 

 

 

 

 

 

 

 

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema dostupnih odgovarajućih podataka o primjeni vorikonazola u trudnica.

Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.). Nije poznat potencijalan rizik za ljude.

Vorikonazol Hikma se ne smije primjenjivati u trudnoći osim ako korist liječenja za majku jasno ne nadilazi mogući rizik za plod.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi uvijek moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja vorikonazolom.

Dojenje

Nije se ispitivalo izlučivanje vorikonazola u majčino mlijeko. Dojenje se mora prekinuti prije početka liječenja lijekom Vorikonazol Hikma.

Plodnost

U istraživanjima na životinjama nisu zabilježeni štetni učinci na plodnost mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Vorikonazol Hikma umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Može izazvati prolazne i reverzibilne promjene vida, uključujući zamagljen vid, promijenjenu/pojačanu vidnu percepciju i/ili fotofobiju. Dok traju navedeni simptomi, bolesnici moraju izbjegavati potencijalno opasne radnje, kao što je upravljanje vozilima ili rukovanje strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil vorikonazola u odraslih temelji se na objedinjenoj bazi podataka o sigurnosti primjene u više od 2000 ispitanika (uključujući 1603 odrasla bolesnika u terapijskim kliničkim ispitivanjima) i dodatnih 270 odraslih ispitanika u ispitivanjima profilakse. Riječ je o heterogenoj populaciji sastavljenoj od bolesnika s malignim hematološkim bolestima, bolesnika s kandidijazom jednjaka i refraktornim gljivičnim infekcijama zaraženih virusom HIV-a, bolesnika bez neutropenije s kandidemijom ili aspergilozom te zdravih dobrovoljaca.

Najčešće prijavljene nuspojave bile su oštećenje vida, pireksija, osip, povraćanje, mučnina, proljev, glavobolja, periferni edem, abnormalne vrijednosti testova funkcije jetre, respiratorni distres i bol u abdomenu.

Nuspojave su općenito bile blage do umjereno teške. Nisu uočene klinički značajne razlike kada su sigurnosni podaci analizirani vezano uz dob, rasu ili spol.

Tablični prikaz nuspojava

S obzirom da je većina ispitivanja bila otvorenog tipa, u sljedećoj su tablici navedene nuspojave svih

uzroka i kategorije učestalosti kod 1873 odrasle osobe iz kombiniranih terapeutskih (1603) i profilaktičkih (270) ispitivanja, razvrstane prema organskim sustavima.

Kategorije učestalosti izražene su kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i <1/10), manje često (≥ 1 / 1000 i <1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Nuspojave prijavljene u ispitanika koji su primali vorikonazol:

Klasa

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Učestalost

organskih

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 i <

≥ 1/10 000 i <

nepoznata

sustava

 

i < 1/10

1/100

1/1000

(ne može se

 

 

 

 

 

procijeniti

 

 

 

 

 

iz

 

 

 

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

podataka)

 

 

 

 

 

 

Infekcije i

 

sinusitis

pseudomembransk

 

 

infestacije

 

 

i kolitis

 

 

 

 

 

 

 

 

Dobroćudne,

 

 

 

 

karcinom

zloćudne i

 

 

 

 

skvamoznih

nespecificiran

 

 

 

 

stanica*

e novotvorine

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

agranulocitoza1,

zatajenje koštane

diseminirana

 

krvi i limfnog

 

pancitopenija,

srži,

intravaskularna

 

sustava

 

trombocitopenija 2,

limfadenopatija,

koagulacija

 

 

 

leukopenija,

eozinofilija

 

 

 

 

anemija

 

 

 

Poremećaji

 

 

preosjetljivost

anafilaktoidna

 

imunološkog

 

 

 

reakcija

 

sustava

 

 

 

 

 

Endokrini

 

 

insuficijencija

hipertireoidizam

 

poremećaji

 

 

nadbubrežnih

 

 

 

 

 

žlijezda,

 

 

 

 

 

hipotireoidizam

 

 

Poremećaji

periferni edem

hipoglikemija,

 

 

 

metabolizma i

 

hipokalijemija,

 

 

 

prehrane

 

hiponatremija

 

 

 

Psihijatrijski

 

depresija,

 

 

 

poremećaji

 

halucinacije,

 

 

 

 

 

anksioznost,

 

 

 

 

 

nesanica, agitacija,

 

 

 

 

 

smetenost

 

 

 

Poremećaji

glavobolja

konvulzije,

edem mozga,

jetrena

 

živčanog

 

sinkopa, tremor,

encefalopatija4,

encefalopatija,

 

sustava

 

hipertonija3,

ekstrapiramidni

Guillain-

 

 

 

parestezija,

poremećaj5,

Barréov

 

 

 

somnolencija,

periferna

sindrom,

 

 

 

omaglica

neuropatija,

nistagmus

 

 

 

 

ataksija,

 

 

 

 

 

hipoestezija,

 

 

 

 

 

disgeuzija

 

 

Klasa

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Učestalost

organskih

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 i <

≥ 1/10 000 i <

nepoznata

sustava

 

i < 1/10

1/100

1/1000

(ne može se

 

 

 

 

 

procijeniti

 

 

 

 

 

iz

 

 

 

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

podataka)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

oštećenje

krvarenje u retini

poremećaj vidnog

atrofija vidnog

 

oka

vida6

 

živca7,

živca,

 

 

 

 

papiloedem8,

zamućenje

 

 

 

 

okulogirična kriza,

rožnice

 

 

 

 

diplopija, skleritis,

 

 

 

 

 

blefaritis

 

 

Poremećaji

 

 

hipoakuzija,

 

 

uha i labirinta

 

 

vrtoglavica, tinitus

 

 

 

 

 

 

 

 

Srčani

 

supraventrikularna

ventrikularna

torsades de

 

poremećaji

 

aritmija,

fibrilacija,

pointes,

 

 

 

tahikardija,

ventrikularne

kompletna

 

 

 

bradikardija

ekstrasistole,

atrioventrikularn

 

 

 

 

ventrikularna

a blokada,

 

 

 

 

tahikardija,

blokada

 

 

 

 

produljenje QT-

provodnog

 

 

 

 

intervala na EKG-

sustava srca,

 

 

 

 

u,

nodalni ritam

 

 

 

 

supraventrikularna

 

 

 

 

 

tahikardija

 

 

Krvožilni

 

hipotenzija,

tromboflebitis,

 

 

poremećaji

 

flebitis

limfangitis

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

respiratorni

akutni respiratorni

 

 

 

dišnog

distres9

sindrom, edem

 

 

 

sustava,

 

pluća

 

 

 

prsišta i

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

Poremećaji

proljev,

heilitis, dispepsija,

peritonitis,

 

 

probavnog

povraćanje,

konstipacija,

pankreatitis,

 

 

sustava

bol u

gingivitis

otečeni jezik,

 

 

 

abdomenu,

 

duodenitis,

 

 

 

mučnina

 

gastroenteritis,

 

 

 

 

 

glositis

 

 

Poremećaji

abnormalne

žutica, žutica

zatajenje jetre,

 

 

jetre i žuči

vrijednosti

kolestatska,

hepatomegalija,

 

 

 

testova

hepatitis10

kolecistitis,

 

 

 

funkcije jetre

 

kolelitijaza

 

 

Poremećaji

osip

eksfolijativni

Stevens-

toksična

kožni lupus

kože i

 

dermatitis,

Johnsonov

epidermalna

eritematodes

potkožnog

 

alopecija,

sindrom,

nekroliza, angio

*, pjege*,

tkiva

 

makulopapulozni

fototoksičnost,

edem, aktinična

lentigo*

 

 

osip, pruritus,

purpura, urtikarija,

keratoza*,

 

 

 

eritem

alergijski

multiformni

 

 

 

 

dermatitis,

pseudoporfrijski

 

 

 

 

papularni osip,

eritem,

 

 

 

 

makularni osip,

psorijaza,

 

 

 

 

ekcem

reakcija na koži

 

Klasa

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Učestalost

organskih

≥ 1/10

≥ 1/100

≥ 1/1000 i <

≥ 1/10 000 i <

nepoznata

sustava

 

i < 1/10

1/100

1/1000

(ne može se

 

 

 

 

 

procijeniti

 

 

 

 

 

iz

 

 

 

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

podataka)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

bol u leđima

artritis

 

periostitis*

mišićno-

 

 

 

 

 

koštanog

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

akutno zatajenje

bubrežna

 

 

bubrega i

 

bubrega,

tubularna nekroza,

 

 

mokraćnog

 

hematurija

proteinurija,

 

 

sustava

 

 

nefritis

 

 

Opći

pireksija

bol u prsištu,

reakcija na mjestu

 

 

poremećaji i

 

edem lica11,

injekcije, bolest

 

 

reakcije na

 

astenija, zimica

nalik gripi

 

 

mjestu

 

 

 

 

 

primjene

 

 

 

 

 

Pretrage

 

povišene

povišene

 

 

 

 

vrijednosti

vrijednosti ureje u

 

 

 

 

kreatinina

krvi, povišene

 

 

 

 

 

vrijednosti

 

 

 

 

 

kolesterola

 

 

*Neželjeni događaji prijavljeni nakon stavljanja lijeka u promet.

1Uključuje febrilnu neutropeniju i neutropeniju.

2Uključuje imunu trombocitopeničnu purpuru.

3Uključuje zakočenost šije i tetaniju.

4Uključuje hipoksičnu-ishemičnu encefalopatiju i metaboličku encefalopatiju.

5Uključuje akatiziju i parkinsonizam.

6Vidjeti “Oštećenja vida” u dijelu 4.8.

7Produženi optički neuritis prijavljen je nakon stavljanja lijeka u promet. Vidjeti dio 4.4.

8Vidjeti dio 4.4.

9Uključuje teško disanje i teško disanje uslijed napora.

10Uključuje oštećenja jetre uzrokovana lijekovima, toksični hepatitis, hepatocelularne ozljede i hepatotoksičnost.

11Uključuje periorbitalni edem, edem usana i usne šupljine.

Opis odabranih nuspojava

Oštećenja vida

Oštećenja vida s vorikonazolom bila su vrlo česta u kliničkim ispitivanjima (uključujući zamagljeni vid, fotofobiju, kloropsiju, kromatopsiju, sljepoću za boje, cijanopsiju, poremećaj oka, halo vid, noćnu sljepoću, oscilopsiju, fotopsiju, svjetlucajuću skotomu, smanjenje oštrine vida, svjetlinu vida, ispade vidnog polja, skotome i ksanatopsiju). Ta su oštećenja vida bila prolazna i potpuno reverzibilna, a većina ih se spontano povukla u roku od 60 minuta te nisu primijećeni klinički značajni dugoročni poremećaji vida. Postoje dokazi o smanjenju intenziteta oštećenja vida kod primjene višekratnih doza vorikonazola. Oštećenja vida su uglavnom bila blaga, rijetko su dovela do prekida primjene lijeka i nisu bila povezana s dugoročnim posljedicama. Moguće je da su povezana s višim koncentracijama lijeka u plazmi i/ili višim dozama.

Mehanizam ovih reakcija nije poznat, iako je mjesto njihova nastanka najvjerojatnije u mrežnici. U zdravih je dobrovoljaca provedeno ispitivanje utjecaja vorikonazola na funkciju mrežnice, u kojem je vorikonazol uzrokovao smanjenje valnih amplituda elektroretinograma (ERG). ERG mjeri električne struje u mrežnici. Promjene na ERG-u nisu se pogoršavale tijekom 29 dana primjene lijeka i u cijelosti su se povukle nakon prestanka primjene vorikonazola.

Nakon što je lijek stavljen u promet bile su prijavljene produljene nuspojave vida (vidjeti dio 4.4).

Kožne reakcije

Kožne su reakcije bile vrlo česte u bolesnika liječenih vorikonazolom u kliničkim ispitivanjima, no to su

bili bolesnici s ozbiljnim osnovnim bolestima koji su istodobno primali velik broj lijekova. U većini slučajeva radilo se o blagim do umjereno teškim osipima. Bolesnici su tijekom primjene vorikonazola razvijali ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (manje često), toksičnu epidermalnu nekrolizu (rijetko) i multiformni eritem (rijetko).

Ako se u bolesnika pojavi osip, treba ga pomno nadzirati te prekinuti primjenu Vorikonazola Hikma u slučaju progresije lezija. Opisane su i reakcije fotoosjetljivosti, kao što su pjege, lentigo i aktinična keratoza, posebice tijekom dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.4).

Prijavljen je karcinom skvamoznih stanica na koži u bolesnika koji su liječeni vorikonazolom kroz duži vremenski period, mehanizam djelovanja još nije utvrđen (vidjeti dio 4.4).

Testovi funkcije jetre

Ukupna incidencija povećanja vrijednosti transaminaza >3 x ULN (ne nužno uključujući i nuspojavu) u ispitanika koji su u kliničkim ispitivanjima primali vorikonazol iznosila je 18,0 % (319/1768) ) u odraslih i 25,8% (73/283) kod pedijatrijskih ispitanika koji su primili vorikonazol u kombiniranu terapeutsko-profilaktičku svrhu. Moguće je da su poremećaji testova funkcije jetre povezani s višim koncentracijama vorikonazola u plazmi i/ili višim dozama. Većina odstupanja vrijednosti parametara funkcije jetre se tijekom primjene lijeka normalizirala bez prilagodbe doze, ili nakon prilagodbe doze, uključujući i prekid primjene lijeka.

U bolesnika s ozbiljnom osnovnom bolešću liječenje vorikonazolom se povezivalo sa slučajevima ozbiljne hepatotoksičnosti. Tu se ubrajaju slučajevi žutice, hepatitisa i zatajenja jetre sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Reakcije povezane s infuzijom

Tijekom infuzije intravenskog oblika vorikonazola u zdravih ispitanika su nastupile anafilaktoidne reakcije, uključujući crvenilo praćeno osjećajem užarenosti, vrućicu, znojenje, tahikardiju, stezanje u prsima, zaduhu, nesvjesticu, mučninu, svrbež i osip. Simptomi su se pojavili odmah po započinjanju infuzije (vidjeti dio 4.4).

Profilaksa

U otvorenom, usporednom, multicentričnom ispitivanju, u kojem su uspoređivani vorikonazol i itrakonazol kao primarna profilaksa u odraslih i u adolescentnih primatelja alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica, bez prethodne dokazane ili vjerojatne invazije gljivične infekcije, trajni prekid liječenja vorikonazolom zbog nuspojava prijavljen je u 39,3% ispitanika u usporedbi s 39,6% ispitanika u skupini koja je primala itrakonazol. Jetrene nuspojave izazvane liječenjem rezultirale su trajnim prekidom ispitivanog lijeka u 50 ispitanika (21,4%) liječenih vorikonazolom i 18 ispitanika (7,1%) liječenih itrakonazolom.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost vorikonazola ispitana je u 288 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina (169) i 12 do <18 godina (119) koji su primili vorikonazol kao profilaksu (183) ili terapiju (105) u kliničkim ispitivanjima. Sigurnost vorikonazola ispitana je također u 158 dodatnih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do <12 godina u programima milosrdne primjene lijeka. Općenito, sigurnosni profil vorikonazola u pedijatrijskoj populaciji bio je sličan onom u odraslih. Međutim, u odnosu na odrasle

bolesnike, kod pedijatrijskih je bolesnika u kliničkim ispitivanjima, kao nuspojava, zabilježen trend povećanja učestalosti povišenog enzima jetre (14,2% povećanih tranzaminaza u pedijatrijskih bolesnika u odnosu na 5,3% kod odraslih). Podaci nakon stavljanja lijeka u promet upućuju na to da je u pedijatrijskoj populaciji moguća veća pojavnost kožnih reakcija (poglavito eritema) u odnosu na odrasle. U 22 bolesnika mlađa od 2 godine koja su dobivala vorikonazol u okviru programa milosrdne primjene lijeka zabilježene su sljedeće nuspojave (za koje se nije mogla isključiti povezanost s vorikonazolom): reakcija fotoosjetljivosti (1), aritmija (1), pankreatitis (1), povišenje vrijednosti bilirubina u krvi (1), povišenje vrijednosti jetrenih enzima (1), osip (1), papiloedem (1). Nakon stavljanja lijeka u promet u pedijatrijskih su bolesnika prijavljeni slučajevi pankreatitisa.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V*.

4.9Predoziranje

Tijekom kliničkih ispitivanja zabilježena su 3 slučajna predoziranja. Sva 3 slučaja zabilježena su u djece koja su dobila do 5 puta veću intravensku dozu vorikonazola od preporučene. Prijavljena je samo jedna nuspojava i to fotofobija u trajanju od 10 minuta.

Antidot za vorikonazol nije poznat.

Vorikonazol se odstranjuje hemodijalizom klirensom od 121 ml/min. Intravenski vehikulum, SBECD, odstranjuje se hemodijalizom, klirensom od 55 ml/min. U slučaju predoziranja hemodijaliza može pomoći u odstranjivanju vorikonazola i SBECD-a iz organizma.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antimikotici za sistemsku primjenu, derivati triazola. ATK oznaka: J02AC03

Mehanizam djelovanja

Vorikonazol je triazolski antimikotik. Primarni je način djelovanja vorikonazola inhibicija gljivičnim citokromom P450 posredovane demetilacije 14-alfa-lanosterola, što predstavlja ključni korak u biosintezi gljivičnog ergosterola. Akumulacija 14-alfa-metil sterola povezana je s posljedičnim nestajanjem ergosterola iz gljivične stanične membrane i može biti odgovorna za antifungalno djelovanje vorikonazola. Vorikonazol je pokazao veću selektivnost za enzime gljivičnog citokroma P450 nego za različite enzimske sustave citokroma P450 u sisavaca.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

U 10 ispitivanja s terapijskom primjenom lijeka medijan prosječnih plazmatskih koncentracija u pojedinačnih ispitanika u svim ispitivanjima bio je 2425 ng/ml (interkvartilni raspon od 1193 do 4380 ng/ml), dok je medijan maksimalnih plazmatskih koncentracija iznosio 3742 ng/ml (interkvartilni raspon od 2027 do 6302 ng/ml). Nije utvrđena pozitivna povezanost između prosječne, maksimalne ili minimalne koncentracije vorikonazola u plazmi i djelotvornosti lijeka u terapijskim ispitivanjima, niti je ta povezanost istražena u ispitivanjima profilakse.

Farmakokinetičko-farmakodinamičke analize podataka iz kliničkih ispitivanja otkrile su pozitivnu povezanost između koncentracija vorikonazola u plazmi i poremećaja testova funkcije jetre kao i poremećaja vida. Prilagodbe doze nisu istražene u ispitivanjima profilakse.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Vorikonazol pokazuje širok spektar antifungalne aktivnosti in vitro, sa snažnim djelovanjem protiv vrsta iz roda Candida (uključujući C. krusei rezistentnu na flukonazol i rezistentne sojeve C. glabrata i C. albicans) te fungicidnim djelovanjem protiv svih ispitanih vrsta iz roda Aspergillus. Nadalje, vorikonazol in vitro djeluje fungicidno na nove gljivične patogene, uključujući i rodove Scedosporium ili Fusarium, čija je osjetljivost na postojeće antimikotike ograničena.

Klinička je djelotvornost, definirana kao djelomičan ili potpun odgovor, dokazana za vrste iz roda

Aspergillus uključujući A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, vrste iz roda Candida uključujući C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C.parapsilosis i C. tropicalis i za ograničen broj C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, vrste iz roda Scedosporium uključujući S. apiospermum, S. prolificans te vrste iz roda Fusarium.

Ostale liječene gljivične infekcije (često s djelomičnim ili potpunim odgovorom) obuhvaćaju izolirane slučajeve infekcija uzrokovanih vrstama iz roda Alternaria, Blastomyces dermatitidis,

Blastoschizomyces capitatus, vrstama iz roda Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, vrstama iz roda Penicillium uključujući P.marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis i vrstama iz roda Trichosporon, uključujući T. beigelii.

Zabilježena je aktivnost in vitro protiv kliničkih izolata vrsta iz rodova Acremonium, Alternaria,

Bipolaris i Cladophialophora te Histoplasma capsulatum, gdje je najveći broj sojeva bio inhibiran pri koncentracijama vorikonazola u rasponu od 0,05 do 2 µg/ml.

Dokazana je i aktivnost in vitro protiv vrsta iz rodova Curvularia i Sporothrix, no klinički značaj tog nalaza nije poznat.

Granične vrijednosti

Prije početka liječenja treba uzeti uzorke za mikokulturu i druge relevantne laboratorijske pretrage (serologija, histopatologija) kako bi se izoliralo i identificiralo uzročnike. S liječenjem se može započeti prije nego budu poznati rezultati kulture i drugih laboratorijskih pretraga; međutim, kad ti rezultati budu poznati, antimikrobnu terapiju treba uskladiti s dobivenim nalazima.

Vrste koje najčešće uzrokuju infekcije u ljudi uključuju C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei, a uobičajene minimalne inhibicijske koncentracije (MIK) vorikonazola za sve navedene vrste iznose manje od 1 mg/l.

Međutim, djelovanje vorikonazola in vitro na vrste iz roda Candida nije ujednačeno. Konkretno, kod C. glabrata, vrijednosti MIK-a vorikonazola za izolate rezistentne na flukonazol proporcionalno su veće od onih za izolate osjetljive na flukonazol. Stoga svakako treba učiniti napor da se Candida identificira do razine vrste. Ako je dostupno ispitivanje osjetljivosti na antimikotike, rezultati MIK-a mogu se interpretirati pomoću kriterija graničnih vrijednosti utvrđenih od strane Europskog odbora za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobne lijekove (EUCAST).

EUCAST granične vrijednosti

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrste iz roda Candida

 

Granična vrijednost MIK-a (mg/L)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≤S (Osjetljivi)

 

>R (Rezistentni)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Candida albicans1

0,125

0,125

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Candida tropicalis1

0,125

0,125

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Candida glabrata2

 

Nedovoljno podataka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Candida krusei3

 

Nedovoljno podataka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Druge vrste iz roda Candida spp.4

 

Nedovoljno podataka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1Sojevi s MIK vrijednostima iznad granične vrijednosti osjetljivosti (S) su rijetki ili do sada nisu zabilježeni. Testovi identifikacije i osjetljivosti na antimikrobne lijekove se na svakom takvom izolatu moraju ponoviti te se, ako se rezultati potvrde, izolat mora poslati u referentni laboratorij.

2U kliničkim ispitivanjima je odgovor na vorikonazol u bolesnika s infekcijama uzročnika C. glabrata bio 21% niži u odnosu na one infekcije čiji su uzročnici bili C. albicans, C. parapsilosis i C. tropicalis. Međutim, ovaj smanjeni odgovor nije bio povezan s povećanim vrijednostima MIK-a.

3U kliničkim ispitivanjima je odgovor na vorikonazol u infekcijama čiji je uzročnik bila C. krusei bio podjednak kao u infekcijama uzročnika C. albicans, C. parapsilosis i C. tropicalis. Međutim, s obzirom da je bilo samo 9 slučajeva dostupnih za EUCAST analizu, za sada nema dovoljno podataka za utvrđivanje graničnih vrijednosti za C. krusei.

4EUCAST za vorikonazol nije utvrdio granične vrijednosti nevezane za vrstu.

Kliničko iskustvo

Pozitivan ishod u ovom je odjeljku definiran kao potpun ili djelomičan odgovor.

Infekcije uzročnikom Aspergillus – djelotvornost u bolesnika s aspergilozom s lošom prognozom Vorikonazol in vitro djeluje fungicidno na vrste iz roda Aspergillus. Djelotvornost vorikonazola i korist s obzirom na preživljenje, u odnosu na konvencionalni amfotericin B, u primarnom liječenju akutne invazivne aspergiloze dokazana je u otvorenom, randomiziranom, multicentričnom ispitivanju s 277 imunokompromitiranih bolesnika liječenih tijekom 12 tjedana. Vorikonazol se primjenjivao intravenski, počevši s udarnom dozom od 6 mg/kg svakih 12 sati tijekom prva 24 sata i nastavljajući dozom održavanja od 4 mg/kg svakih 12 sati tijekom najmanje 7 dana. Nakon toga se moglo prijeći na peroralni oblik lijeka u dozi od 200 mg svakih 12 sati. Medijan trajanja intravenske primjene vorikonazola bio je 10 dana (raspon 2-85 dana). Nakon intravenskog liječenja medijan trajanja peroralne primjene vorikonazola je iznosio 76 dana (raspon 2-232 dana).

Zadovoljavajući opći odgovor (potpuno ili djelomično povlačenje svih simptoma bolesti kao i rendgenskih/bronhoskopskih promjena prisutnih na početku liječenja) uočen je u 53% bolesnika liječenih vorikonazolom u usporedbi s 31% bolesnika liječenih usporednim lijekom. Stopa 84- dnevnog preživljenja je kod primjene vorikonazola bila statistički značajno veća od one kod primjene usporednog lijeka, a pokazala se i klinički i statistički značajna korist vorikonazola s obzirom na vrijeme do nastupa smrti i vrijeme do prekida terapije zbog toksičnih učinaka lijeka.

Ovo je ispitivanje potvrdilo rezultate ranijeg prospektivnog ispitivanja, u kojem je zabilježen pozitivan ishod u bolesnika s faktorima rizika za lošu prognozu, uključujući reakciju presatka protiv primatelja, te posebice infekcije mozga (obično povezane s gotovo 100%-tnom smrtnošću).

U ispitivanja su bili uključeni bolesnici s aspergilozom mozga, sinusa, pluća ili diseminiranom aspergilozom koji su imali transplantaciju koštane srži ili solidnih organa, ili su bolovali od hematoloških malignih bolesti, karcinoma i AIDS-a.

Kandidemija u bolesnika bez neutropenije

Djelotvornost vorikonazola u odnosu na primjenu režima liječenja amfotericinom B nakon kojeg se davao flukonazol u primarnom liječenju kandidemije dokazana je u otvorenom komparativnom ispitivanju. U ispitivanje je bilo uključeno 370 bolesnika (starijih od 12 godina) s dokazanom kandidemijom no bez neutropenije, od kojih je njih 248 liječeno vorikonazolom. Devet bolesnika iz skupine liječene vorikonazolom i 5 iz skupine liječene amfotericinom B pa potom flukonazolom, imali su i mikološki dokazanu infekciju dubokih tkiva. Bolesnici sa zatajenjem bubrega nisu bili uključeni u ispitivanje. Medijan trajanja liječenja u obje je terapijske skupine iznosio 15 dana. U primarnoj je analizi, a prema kriterijima Povjerenstva za analizu rezultata (engl. Data Review Committee - DRC) koje nije znalo koji su lijek ispitanici uzimali, pozitivan odgovor definiran kao povlačenje/poboljšanje svih kliničkih znakova i simptoma infekcije uz eradikaciju kandide iz krvi i inficiranih dubokih tkiva 12 tjedana po završetku liječenja. Bolesnici u kojih nije učinjena procjena 12 tjedana po završetku liječenja ubrojeni su među one koji nisu odgovorili na liječenje. U toj je analizi pozitivan odgovor na liječenje utvrđen u 41% bolesnika u obje skupine.

U sekundarnoj analizi u kojoj su korištene ocjene DRC-a u posljednjoj ocjenjivoj vremenskoj točki (završetak liječenja, odnosno 2, 6 ili 12 tjedana po završetku liječenja), stopa pozitivnog odgovora u skupini liječenoj vorikonazolom iznosila je 65%, a u skupini liječenoj amfotericinom B pa potom flukonazolom 71%. Procjena ispitivača o uspješnosti liječenja u svakoj od navedenih vremenskih točaka prikazana je u sljedećoj tablici:

 

 

 

 

 

 

 

 

Vremenska točka

 

Vorikonazol

 

Amfotericin B→ flukonazol

 

 

 

 

(N=248)

 

(N=122)

 

 

 

 

 

 

 

Završetak liječenja

 

178 (72 %)

 

88 (72 %)

 

 

 

 

 

 

 

2 tjedna po završetku

 

125 (50 %)

 

62 (51 %)

 

 

liječenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6 tjedana po završetku

 

104 (42 %)

 

55 (45 %)

 

 

liječenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12 tjedana po završetku

 

104 (42 %)

 

51 (42 %)

 

 

liječenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ozbiljne refraktorne infekcije gljivicom Candida

U ispitivanje je bilo uključeno 55 bolesnika s ozbiljnim refraktornim sistemskim infekcijama čiji je uzročnik bila Candida (uključujući kandidemiju, diseminiranu i druge oblike invazivne kandidijaze), u kojih prethodno liječenje drugim antimikoticima, posebice flukonazolom, nije bilo djelotvorno. Pozitivan odgovor postignut je u 24 bolesnika (u 15 potpun, a u 9 djelomičan). Kod infekcija uzrokovanih drugim vrstama kandide osim C. albicans rezistentnima na flukonazol, pozitivan je odgovor zabilježen u 3/3 slučaja za C. krusei (potpun odgovor) i u 6/8 slučajeva za C. glabrata (5 potpunih, 1 djelomičan odgovor). Podaci o kliničkoj djelotvornosti bili su potkrijepljeni ograničenim podacima o osjetljivosti.

Infekcije uzročnicima Scedosporium i Fusarium

Vorikonazol se pokazao djelotvornim protiv sljedećih rijetkih patogenih gljiva:

Vrsta iz roda Scedosporium: Pozitivan odgovor na liječenje vorikonazolom postignut je u 16 (6 potpunih, 10 djelomičnih odgovora) od 28 bolesnika s infekcijom uzročnika S. apiospermum te u 2 (oba djelomična odgovora) od 7 bolesnika s infekcijom uzročnika S. prolificans. Uz to, uspješan odgovor je zabilježen i u 1 od 3 bolesnika s infekcijama izazvanima više nego jednim uzročnikom, uključujući i nekim iz roda Scedosporium.

Vrsta iz roda Fusarium: Sedam od ukupno 17 bolesnika liječenih vorikonazolom uspješno je odgovorilo na terapiju (3 potpuna, 4 djelomična odgovora). Od 7 navedenih bolesnika, 3 su imala infekciju oka, 1 infekciju sinusa, a u 3 je bolesnika infekcija bila diseminirana. Još su 4 bolesnika s fuzariozom imala infekciju izazvanu više nego jednim uzročnikom, a u 2 od njih je ishod liječenja bio pozitivan.

U većine bolesnika liječenih vorikonazolom zbog spomenutih rijetkih infekcija prethodno liječenje drugim antimikoticima nije bilo uspješno ili ih nisu podnosili.

Primarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija – djelotvornost u primatelja transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT, engl. hematopoietic stem cell transplant) bez prethodne dokazane ili vjerojatne invazivne gljivične infekcije

Vorikonazol je uspoređen s itrakonazolom kao primarna profilaksa u otvorenom, usporednom, multicentričnom ispitivanju u odraslih i adolescentnih primatelja alogene HSCT bez prethodne dokazane ili vjerojatne invazivne gljivične infekcije. Uspjeh je definiran kao sposobnost nastavljanja profilakse ispitivanim lijekom 100 dana nakon HSCT-a (bez prekida >14 dana) i preživljenje bez dokazane ili vjerojatne invazivne gljivične infekcije 180 dana nakon HSCT-a. Skupina modificirane ITT populacije (engl. modified intent-to-treat, MITT) uključivala je 465 primatelja alogene HSCT, a 45% bolesnika imalo je akutnu mijeloičnu leukemiju (AML). Od svih bolesnika, 58% podvrgnuto je

mijeloablativnom postupku. Profilaksa ispitivanim lijekom započeta je neposredno nakon HSCT-a: 224 primilo je vorikonazol, a 241 primilo je itrakonazol. Medijan trajanja profilakse ispitivanim lijekom bio je 96 dana za vorikonazol i 68 dana za itrakonazol u skupini MITT.

Stope uspjeha i drugi sekundarni ishodi prikazani su u tablici u nastavku:

Ishodi ispitivanja

Vorikonazol

Itrakonazol

Razlika u udjelima i

P-

 

N=224

N=241

95%-tni interval

vrijednos

 

 

 

pouzdanosti

ti

 

 

 

 

(CI)

 

Uspjeh na 180. dan*

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16., % (7,7%, 25,1%)**

0,0002**

Uspjeh na 100. dan

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4% (6,6%, 24,2%)**

0,0006**

Dovršeno najmanje 100 dana

120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6%

(5,6%, 23,5%)

0,0015

profilakse ispitivanim lijekom

 

 

 

 

 

Preživljenje do 180. dana

184 (82,1%)

197 (81,7%)

0,4% (-6,6%, 7,4%)

0,9107

Nastala dokazana ili vjerojatna

3 (1,3%)

5 (2,1%)

-0,7%

(-3,1%, 1,6%)

0,5390

invazivna gljivična infekcija do

 

 

 

 

 

180. dana

 

 

 

 

 

Nastala dokazana ili vjerojatna

2 (0,9%)

4 (1,7%)

-0,8%

(-2,8%, 1,3%)

0,4589

invazivna gljivična infekcija do

 

 

 

 

 

100. dana

 

 

 

 

 

Nastala dokazana ili vjerojatna

3 (1,2%)

-1,2%

(-2,6%, 0,2%)

0,0813

invazivna gljivična infekcija

 

 

 

 

 

tijekom uzimanja ispitivanog

 

 

 

 

 

lijeka

 

 

 

 

 

*Primarni ishod ispitivanja

**Razlika u udjelima, 95%-tni CI i p-vrijednosti dobivene nakon prilagodbe za randomizaciju

Stopa pojave invazivne gljivične infekcije (IFI) do 180. dana i primarni ishod ispitivanja, tj. uspjeh na 180. dan, za bolesnike s akutnom mijeloičnom leukemijom (AML), odnosno s mijeloablativnim postupkom, prikazani su u tablici u nastavku:

Akutna mijeloična leukemija (AML)

Ishodi ispitivanja

Vorikonazol

Itrakonazol

Razlika u udjelima i

 

(N=98)

(N=109)

95%-tni interval

 

 

 

pouzdanosti interval

 

 

 

(CI)

Pojava invazivne gljivične

1 (1,0%)

2 (1,8%)

-0,8% (-4,0%, 2,4%) **

infekcije – 180. dan

 

 

 

Uspjeh na 180. dan*

55 (56,1%)

45 (41,3%)

14,7% (1,7%, 27,7%)***

 

 

 

 

*Primarni ishod ispitivanja

**Uz primjenu granice od 5%, dokazana je neinferiornost

***Razlika u udjelima, 95%-tni CI dobiven nakon prilagodbe za randomizaciju

Mijeloablativni postupci liječenja

Ishodi ispitivanja

Vorikonazol

Itrakonazol

Razlika u udjelima i

 

(N=125)

(N=143)

95%-tni interval

 

 

 

pouzdanosti interval

 

 

 

(CI)

Pojava invazivne gljivične

2 (1,6%)

3 (2,1%)

-0,5% (-3,7%, 2,7%) **

infekcije – 180. dan

 

 

 

Uspjeh na 180. dan*

70 (56,0%)

53 (37,1%)

20,1% (8,5%, 31,7%)***

 

 

 

 

*Primarni ishod ispitivanja

**Uz primjenu tolerancije od 5%, dokazana je neinferiornost

*** Razlika u udjelima, 95%-tni CI dobiven nakon prilagodbe za randomizaciju

Sekundarna profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija – djelotvornost u primatelja HSCT s prethodnom dokazanom ili vjerojatnom invazivnom gljivičnom infekcijom

Vorikonazol je ispitan kao sekundarna profilaksa u otvorenom, neusporednom, multicentričnom ispitivanju u odraslih primatelja alogene HSCT s prethodnom dokazanom ili vjerojatnom invazivnomgljivičnom infekcijom. Primarni ishod bila je stopa pojave dokazane i vjerojatne invazivne gljivične infekcije tijekom prve godine nakon HSCT-a. Skupina MITT obuhvaćala je 40 bolesnika s prethodnom invazivnom gljivičnom infekcijom, uključujući 31 s aspergilozom, 5 s kandidijazom i 4 s drugom invazivnom gljivičnom infekcijom. Medijan trajanja profilakse ispitivanim lijekom bio je 95,5 dana u skupini MITT.

Dokazane ili vjerojatne invazivne gljivične infekcije nastale su u 7,5% (3/40) bolesnika tijekom prve godine nakon HSCT-a, uključujući jedan slučaj kandidemije, jedan slučaj scedosporioze (oba relapse prethodne invazivne gljivične infekcije) te jedan slučaj zigomikoze. Stopa preživljenja na 180. Dan bila je 80,0% (32/40), a u 1. godini bila je 70,0% (28/40).

Trajanje liječenja

U kliničkim je ispitivanjima 705 bolesnika primalo vorikonazol dulje od 12 tjedana, a 164 bolesnika dulje od 6 mjeseci.

Pedijatrijska populacija

Vorikonazolom je liječeno 53 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do <18 godina u dva prospektivna, otvorena, nekomparativna, multicentrična klinička ispitivanja. Jedno je ispitivanje uključivalo 31 bolesnika s mogućom, dokazanom ili vjerojatnom invazivnom aspergilozom (IA), od čega je 14 bolesnika imalo dokazanu ili vjerojatnu IA i bilo je uključeno u analize djelotvornosti MITT. Drugo je ispitivanje uključivalo 22 bolesnika s invazivnom kandidijazom, uključujući kandidemiju (ICC) i ezofagalnu kandidijazu (EC) koje zahtijevaju primarno liječenje ili postupke spašavanja života bolesnika, od kojih je 17 uključeno u analize djelotvornosti MITT. Kod bolesnika s IA-om ukupne stope globalne reakcije nakon 6 tjedana bile su 64,3% (9/14), stopa globalne reakcije bila je 40% (2/5) za bolesnike u dobi od 2 do <12 godina i 77,8% (7/9) kod bolesnika u dobi od 12 do <18 godina. Kod bolesnika s ICC-om, stopa globalne reakcije po završetku liječenja bila je 85,7% (6/7), a za bolesnike s EC-om, stopa globalne reakcije po završetku liječenja bila je 70% (7/10). Ukupna stopa reakcije (ICC i EC zajedno) bila je 88,9% (8/9) za bolesnike u dobi od 2 do <12 godina i 62,5% (5/8) za bolesnike u dobi od 12 do <18 godina.

Klinička ispitivanja u kojima je ispitivan QTc-interval

U placebom kontroliranom, randomiziranom, ukrižanom ispitivanju s primjenom jednokratne doze lijeka praćen je učinak lijeka na QTc-interval u zdravih dobrovoljaca. Ispitivanje je provedeno sa 3 različite peroralne doze vorikonazola i ketokonazolom. Srednja vrijednost maksimalnog produljenja QTcintervala u odnosu na početne vrijednosti, korigirana za placebo, iznosila je 5,1 ms kod primjene doze vorikonazola od 800 mg, 4,8 ms kod primjene doze od 1200 mg te 8,2 ms kod primjene doze od 1600 mg, dok je kod primjene ketokonazola u dozi od 800 mg produljenje iznosilo 7,0 ms. Niti u jednog ispitanika iz bilo koje skupine se QTc-interval nije produljio za ≥ 60 ms u odnosu na početnu vrijednost. Niti u jednog ispitanika nije primijećeno produljenje intervala preko potencijalno klinički značajnog praga od 500 ms.

5.2Farmakokinetička svojstva

Opća farmakokinetička obilježja

Određena su farmakokinetička svojstva vorikonazola u zdravih ispitanika, u posebnim populacijskim skupinama te u bolesnika. Tijekom 14-dnevne peroralne primjene vorikonazola u dozi od 200-300 mg dvaput na dan u bolesnika s rizikom za razvoj aspergiloze (uglavnom bolesnika s malignim neoplazmama limfatičkog i hematopoetskog sustava) opažena farmakokinetička svojstva - brza i stabilna apsorpcija, kumulacija i nelinearna farmakokinetika - odgovarala su onima opaženima u zdravih ispitanika.

Farmakokinetika vorikonazola je nelinearna zbog zasićenja njegova metabolizma. S povećanjem doze se izloženost lijeku povećava više nego proporcionalno dozi. Procjenjuje se da, u prosjeku, povećanje peroralne doze s 200 na 300 mg dvaput na dan dovodi do povećanja izloženosti lijeku (AUCτ) za 2,5 puta. Peroralnom dozom održavanja od 200 mg (ili 100 mg za bolesnike tjelesne težine manje od 40 kg) postiže se podjednaka izloženost vorikonazolu kao kod intravenske primjene doze od 3 mg/kg. Peroralnom dozom održavanja od 300 mg (ili 150 mg za bolesnike tjelesne težine manje od 40 kg) postiže se podjednaka izloženost kao kod intravenske primjene doze od 4 mg/kg. Kada se primjenjuju preporučene intravenske ili peroralne udarne doze, koncentracije lijeka u plazmi približne vrijednostima u stanju dinamičke ravnoteže postižu se tijekom prva 24 sata nakon primjene. Bez primjene udarne doze dolazi do akumulacije lijeka tijekom višekratne primjene dva puta na dan, a u većine se ispitanika stanje dinamičke ravnoteže vorikonazola u plazmi postiže do 6. dana primjene.

Apsorpcija

Vorikonazol se brzo i gotovo u potpunosti apsorbira nakon peroralne primjene, a vršne koncentracije u plazmi (Cmax) dostižu se 1-2 sata nakon primjene. Procjenjuje se da apsolutna bioraspoloživost vorikonazola nakon peroralne primjene iznosi oko 96%. Nakon višekratne primjene vorikonazola s punomasnim obrokom Cmax se smanjuje za 34%, a AUCτ za 24%. Na apsorpciju vorikonazola ne utječu promjene želučanog pH.

Distribucija

Volumen distribucije vorikonazola u stanju dinamičke ravnoteže procjenjuje se na 4,6 l/kg, što ukazuje na opsežnu raspodjelu u tkiva. Procjenjuje se da vezanje na proteine plazme iznosi 58%. U svim uzorcima cerebrospinalnog likvora osmero bolesnika iz programa milosrdne primjene lijeka utvrđene su mjerljive koncentracije vorikonazola.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro pokazala su da se vorikonazol metabolizira pomoću jetrenih izoenzima citokroma P450, i to CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.

Interindividualna varijabilnost farmakokinetike vorikonazola je velika.

Ispitivanja in vivo ukazuju na značajnu ulogu enzima CYP2C19 u metabolizmu vorikonazola. Ovaj enzim iskazuje genetski polimorfizam. Primjerice, može se očekivati da će 15-20% azijske populacije biti spori metabolizatori. Među pripadnicima bijele i crne rase prevalencija sporih metabolizatora iznosi 3-5%. Ispitivanja provedena u zdravih bijelaca i Japanaca pokazala su da spori metabolizatori imaju prosječno 4 puta veću izloženost vorikonazolu (AUCτ ) nego odgovarajući im homozigotni brzi metabolizatori. Ispitanici koji su heterozigotni brzi metabolizatori izloženi su vorikonazolu u prosjeku dvostruko više nego odgovarajući im homozigotni brzi metabolizatori.

Glavni metabolit vorikonazola je N-oksid, koji čini 72% radioaktivno obilježenih metabolita koji cirkuliraju u plazmi. Ovaj metabolit ima minimalno antifungalno djelovanje i kao takav ne pridonosi ukupnoj djelotvornosti vorikonazola.

Eliminacija

Vorikonazol se eliminira putem jetrenog metabolizma, a svega 2% doze izlučuje se mokraćom u nepromijenjenom obliku.

Nakon primjene doze radioaktivno obilježenog vorikonazola približno se 80% radioaktivnosti nađe u mokraći nakon višekratne intravenske primjene, a 83% u mokraći nakon višekratne peroralne primjene. Većina (> 94%) ukupne radioaktivnosti izluči se tijekom prvih 96 sati i nakon peroralne i nakon intravenske primjene.

Terminalni poluvijek vorikonazola ovisan je o dozi i iznosi približno 6 sati pri dozi od 200 mg (peroralno). Zbog nelinearne farmakokinetike terminalni poluvijek nije koristan pretkazatelj kumulacije ni eliminacije vorikonazola.

Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika

Spol

U ispitivanju s višekratnom primjenom peroralne doze lijeka Cmax i AUCτ je u zdravih mladih žena bio 83%, odnosno 113% veći nego u zdravih mladih muškaraca (18-45 godina). U istom ispitivanju nisu zabilježene značajne razlike u Cmax i AUCτ između zdravih starijih muškaraca i žena (≥ 65 godina).

U kliničkom programu doze se nisu prilagođavale s obzirom na spol. Sigurnosni profil i koncentracije u plazmi zabilježene u muških i ženskih bolesnika bili su podjednaki. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu na temelju spola.

Starije osobe

U jednom ispitivanju s višekratnom primjenom peroralne doze lijeka Cmax i AUCτ je u zdravih starijih muškaraca bio je 61% , odnosno 86% veći nego u zdravih mladih muškaraca (18-45 godina). Nisu zabilježene značajne razlike u Cmax i AUCτ između zdravih starijih žena (≥ 65 godina) i zdravih mladih žena (18-45 godina).

U ispitivanjima s terapijskom primjenom lijeka doze se nisu prilagođavale s obzirom na dob. Uočena je povezanost koncentracije u plazmi i dobi. Sigurnosni je profil vorikonazola podjednak u mladih i starijih bolesnika te stoga nije potrebno prilagođavati dozu u starijih osoba (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Preporučene doze u djece i adolescenata temelje se na populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka prikupljenih u 112 imunokompromitiranih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina i 26 imunokompromitiranih adolescentnih bolesnika u dobi 12 do < 17 godina. Primjena višekratnih intravenskih doza od 3, 4, 6, 7 i 8 mg/kg dvaput na dan te višekratnih peroralnih doza (koristeći prašak za oralnu suspenziju) od 4 mg/kg i 6 mg/kg te 200 mg dvaput na dan ocijenjena je u 3 pedijatrijska farmakokinetička ispitivanja. U jednom farmakokinetičkom ispitivanju u adolescenata ocijenjena je primjena intravenske udarne doze od 6 mg/kg dvaput na dan prvog dana, nakon čega je slijedila intravenska doza od 4 mg/kg dvaput na dan i peroralna primjena tableta od 300 mg dvaput na dan. U usporedbi s odraslima, u pedijatrijskih je bolesnika zabilježena veća varijabilnost između ispitanika.

Usporedba farmakokinetičkih podataka u pedijatrijskoj i odrasloj populaciji pokazala je da je predviđena ukupna izloženost (AUCτ) u djece nakon intravenske primjene udarne doze od 9 mg/kg bila usporediva s onom u odraslih nakon intravenske primjene udarne doze od 6 mg/kg. Predviđena ukupna izloženost u djece nakon i.v. primjene doze održavanja od 4 mg/kg dvaput na dan bila je usporediva s onom u odraslih nakon i.v. primjene 3 mg/kg dvaput na dan, dok je izloženost u djece nakon i.v. primjene doze od 8 mg/kg dvaput na dan bila usporediva s onom u odraslih nakon i.v. primjene doze od 4 mg/kg dvaput na dan. Predviđena ukupna izloženost u djece nakon primjene peroralne doze održavanja od 9 mg/kg (najviše 350 mg) dvaput na dan bila je usporediva s onom

u odraslih nakon primjene doze od 200 mg dvaput na dan. Primjenom intravenske doze od 8 mg/kg omogućuje se približno dvostruko veća izloženost vorikonazolu u odnosu na peroralnu dozu od 9 mg/kg.

Viša intravenska doza održavanja u djece u odnosu na odrasle odražava veći kapacitet eliminacije lijeka u pedijatrijskih bolesnika zbog većeg omjera između jetrene mase i tjelesne mase. Međutim, bioraspoloživost nakon peroralne primjene može biti ograničena u pedijatrijskih bolesnika s malapsorpcijom i vrlo malom tjelesnom težinom za njihovu dob. U tom se slučaju preporučuje intravenska primjena vorikonazola.

Izloženost vorikonazolu u većine adolescenata bila je usporediva s onom u odraslih koji su primali isti režim doziranja. Međutim, opažena je niža izloženost vorikonazolu u nekih mlađih adolescenata male tjelesne težine u odnosu na odrasle. Ti ispitanici vjerojatno mogu metabolizirati vorikonazol sličnije djeci nego adolescentima/odraslima. Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, adolescenti u dobi od 12-14 godina koji teže manje od 50 kg trebaju primati doze za djecu (vidjeti dio 4.2)

Oštećenje bubrega

U bolesnika s umjerenom do teškom disfunkcijom bubrega (razine kreatinina u serumu > 2,5 mg/dl) dolazi do kumulacije intravenskog vehikuluma, SBECD-a (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje jetre

Nakon primjene jedne peroralne doze (200 mg) AUC je bio 233% veći u ispitanika s blagom do umjereno teškom cirozom jetre (Child-Pugh stadij A i B) u usporedbi s ispitanicima s normalnom jetrenom funkcijom. Oštećenje funkcije jetre nije utjecalo na vezivanje vorikonazola za proteine.

U ispitivanju primjene višekratnih peroralnih doza AUCτ je bio podjednak u ispitanika s umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh stadij B) koji su dobivali dozu održavanja od 100 mg dvaput na dan i u ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom koji su primali dozu od 200 mg dvaput na dan. Nema podataka o farmakokinetici u bolesnika s teškom cirozom jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza vorikonazola pokazala su da je jetra ciljni organ. Kao i kod drugih antimikotika, hepatotoksičnost je zabilježena pri razinama izloženosti u plazmi koje su podjednake onima koje se postižu primjenom terapijskih doza u ljudi. U štakora, miševa i pasa vorikonazol je također izazvao minimalne promjene nadbubrežne žlijezde. Standardna ispitivanja sigurnosne farmakologije, genotoksičnosti odnosno kancerogenosti nisu otkrila poseban rizik za ljude.

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti vorikonazol se pokazao teratogenim u štakora te embriotoksičnim u kunića, pri sustavnoj izloženosti jednakoj onoj koja se postiže u ljudi primjenom terapijskih doza.U istraživanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja na štakorima, pri nižim razinama izloženosti od onih koje se postižu primjenom terapijskih doza u ljudi, vorikonazol je produljio gestacijski period i trajanje okota, uz otežan okot koji je za posljedicu imao veći mortalitet majki i manje perinatalno preživljenje mladunčadi. Ovi učinci na okot vjerojatno su posredovani mehanizmima specifičnima za pojedinu vrstu koji uključuju smanjenje razina estradiola i odgovaraju učincima ostalih azolskih antimikotika. Primjena vorikonazola nije proizvela poremećaje plodnosti mužjaka i ženski štakora pri izloženosti sličnoj onoj koja se postiže u ljudi primjenom terapijskih doza.

Pretklinički podaci o intravenskom vehikulumu SBECD-u pokazali su da su glavni učinci bili vakuolizacija epitela mokraćnog sustava i aktiviranje makrofaga u jetri i plućima u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza. S obzirom da je rezultat GPMT testa (testa senzibilizacije na zamorcima) bio pozitivan, liječnici propisivači moraju imati na umu da intravenski oblik vorikonazola može izazvati reakcije preosjetljivosti. Stadardna ispitivanja genotoksičnosti i reproduktivne toksičnosti pomoćne tvari SBECD-a nisu otkrila poseban rizik za ljude. Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti SBECD-a. Pokazalo se da je onečišćenje prisutno u SBECD-u alkilirajuća mutagena tvar, dokazano kancerogena u glodavaca. To onečišćenje treba smatrati tvari s kancerogenim potencijalom u ljudi. U svjetlu tih podataka, liječenje intravenskim oblikom ne smije trajati dulje od 6 mjeseci.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Natrijev sulfobutileter beta ciklodekstrin (SBECD)

6.2Inkompatibilnosti

Vorikonazol Hikma se ne smije infundirati istodobno s drugim lijekovima u istoj infuzijskoj liniji ili kanili. Kada se dovrši infuzija lijeka Vorikonazol Hikma, ista se linija može upotrijebiti za primjenu drugih intravenskih lijekova.

Krvni pripravci i kratkotrajna infuzija koncentriranih otopina elektrolita:

Poremećaje elektrolita poput hipokalemije, hipomagnezemije i hipokalcemije treba korigirati prije započinjanja liječenja vorikonazolom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Vorikonazol Hikma se ne smije primjenjivati u isto vrijeme s bilo kojim krvnim pripravkom ili kratkotrajnom infuzijom koncentriranih otopina elektrolita, čak ni ako se koriste dvije odvojene infuzijske linije.

Potpuna parenteralna prehrana:

Infuzija pripravka potpune parenteralne prehrane (TPN – total parenteral nutrition) ne mora se prekidati ako se istodobno primjenjuje Vorikonazol Hikma, ali je treba davati u zasebnoj infuzijskoj liniji. Ako se primjenjuju putem višelumenskog katetera, za pripravak potpune parenteralne prehrane i Vorikonazola Hikma moraju se koristiti različiti ulazi. Vorikonazol Hikma se ne smije razrjeđivati s 4,2% otopinom natrijevog bikarbonata za infuziju. Kompatibilnost s drugim koncentracijama nije poznata.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6

6.3Rok valjanosti

2 godine

Nakon pripreme

Za pripremljenu otopinu kemijska i fizikalna stabilnost dokazana je tijekom 36 sati na 2°C do 8°C.

Nakon razrjeđivanja:

Za razrijeđenu otopinu za infuziju kemijska i fizikalna stabilnost dokazana je tijekom 36 sati na 2°C do 8°C nakon čega slijedi 3 sata na sobnoj temperaturi.

S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora primijeniti odmah nakon pripreme. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja lijeka prije primjene odgovornost su korisnika i obično ne bi smjeli premašiti 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C (u hladnjaku), osim ako priprema nije provedena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uvjete čuvanja. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon pripreme lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Staklena bočica od 30 ml (prozirno staklo tipa I) s klorobutilnim gumenim čepom i zaštitnom aluminijskom kapicom s mat crvenim plastičnim zatvaračem. Pakiranja s 1 do 5 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Prašak se priprema za primjenu ili s 19 ml vode za injekcije ili s 19 ml otopine natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%), kako bi se dobio iskoristivi volumen od 20 ml bistrog koncentrata koji sadrži 10 mg/ml vorikonazola. Preporučuje se uporaba standardne (neautomatizirane) štrcaljke od 20 ml, kako bi se osiguralo odmjeravanje točne količine (19,0 ml) vode za injekcije ili otopine natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%).

Nakon pripreme s 19 ml vode za injekcije ili otopine natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) dobiva se bistra otopina.

Lijek je samo za jednokratnu upotrebu. Neupotrijebljenu otopinu treba odbaciti. Smije se upotrijebiti samo bistra otopina bez vidljivih čestica.

Prije primjene se potreban volumen pripremljenog koncentrata dodaje u jednu od preporučenih kompatibilnih infuzijskih otopina (detaljnije su navedene u nastavku), kako bi se dobila konačna otopina vorikonazola koja sadrži 0,5 – 5 mg/ml.

Potreban volumen koncentrata lijeka Vorikonazola Hikma od 10 mg/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tjelesna

 

Volumen koncentrata lijeka Vorikonazol Hikma (10 mg/ml) potreban za:

 

 

težina (kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dozu od 3

dozu od 4

dozu od 6

dozu od 8

dozu od 9 mg/kg

 

 

 

 

mg/kg

 

mg/kg

 

mg/kg

 

mg/kg

 

(broj bočica)

 

 

 

 

(broj

 

(broj

 

(broj

 

(broj

 

 

 

 

 

 

bočica)

 

bočica)

 

bočica)

 

bočica)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-

 

4,0 ml (1)

 

-

 

8,0 ml (1)

 

9,0 ml (1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-

 

6,0 ml (1)

 

-

 

12,0 ml (1)

 

13,5 ml (1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-

 

8,0 ml (1)

 

-

 

16,0 ml (1)

 

18,0 ml (1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-

 

10,0 ml (1)

 

-

 

20,0 ml (1)

 

22,5 ml (2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9,0 ml (1)

 

12,0 ml (1)

 

18,0 ml (1)

 

24,0 ml (2)

 

27,0 ml (2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10,5 ml (1)

 

14,0 ml (1)

 

21,0 ml (2)

 

28,0 ml (2)

 

31,5 ml (2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12,0 ml (1)

 

16,0 ml (1)

 

24,0 ml (2)

 

32,0 ml (2)

 

36,0 ml (2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

13,5 ml (1)

 

18,0 ml (1)

 

27,0 ml (2)

 

36,0 ml (2)

 

40,5 ml (3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

15,0 ml (1)

 

20,0 ml (1)

 

30,0 ml (2)

 

40,0 ml (2)

 

45,0 ml (3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

16,5 ml (1)

 

22,0 ml (2)

 

33,0 ml (2)

 

44,0 ml (3)

 

49,5 ml (3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

18,0 ml (1)

 

24,0 ml (2)

 

36,0 ml (2)

 

48,0 ml (3)

 

54,0 ml (3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

19,5 ml (1)

 

26,0 ml (2)

 

39,0 ml (2)

 

52,0 ml (3)

 

58,5 ml (3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

21,0 ml (2)

 

28,0 ml (2)

 

42,0 ml (3)

 

-

 

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

22,5 ml (2)

 

30,0 ml (2)

 

45,0 ml (3)

 

-

 

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24,0 ml (2)

 

32,0 ml (2)

 

48,0 ml (3)

 

-

 

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

25,5 ml (2)

 

34,0 ml (2)

 

51,0 ml (3)

 

-

 

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

27,0 ml (2)

 

36,0 ml (2)

 

54,0 ml (3)

 

-

 

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

28,5 ml (2)

 

38,0 ml (2)

 

57,0 ml (3)

 

-

 

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,0 ml (2)

 

40,0 ml (2)

 

60,0 ml (3)

 

-

 

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pripremljena otopina može se razrijediti sa:

otopinom natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) složenom otopinom natrijevog laktata za intravensku infuziju

otopinom 5% glukoze i Ringerove otopine s laktatom za intravensku infuziju otopinom 5% glukoze i 0,45% natrijevog klorida za intravensku infuziju otopinom 5% glukoze za intravensku infuziju

otopinom 5% glukoze u otopini kalijevog klorida od 20 mEq za intravensku infuziju otopinom 0,45% natrijevog klorida za intravensku infuziju

otopinom 5% glukoze i 0,9% natrijevog klorida za intravensku infuziju

Nije poznata kompatibilnost vorikonazola s drugim otopinama za razrjeđivanje, osim onih navedenih u prethodnom odlomku ili u dijelu 6.2.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B, Fervença 2705-906 Terrugem SNT

Portugal

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1004/001 pakiranje s 1 bočicom

EU/1/15/1004/002 pakiranje s 5 bočica

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 27 Svibanj 2015

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept