Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Votubia (everolimus) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XE10

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaVotubia
ATK šifraL01XE10
Tvareverolimus
ProizvođačNovartis Europharm Ltd

Sadržaj članka

1.NAZIV LIJEKA

Votubia 2,5 mg tablete

Votubia 5 mg tablete

Votubia 10 mg tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Votubia 2,5 mg tablete

Jedna tableta sadrži 2,5 mg everolimusa.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna tableta sadrži 74 mg laktoze.

Votubia 5 mg tablete

Jedna tableta sadrži 5 mg everolimusa.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna tableta sadrži 149 mg laktoze.

Votubia 10 mg tablete

Jedna tableta sadrži 10 mg everolimusa.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna tableta sadrži 297 mg laktoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta.

Votubia 2,5 mg tablete

Bijele do žućkaste, izdužene tablete ukošenoga ruba bez ureza, s utisnutom oznakom „LCL“ na jednoj te oznakom „NVR“ na drugoj strani.

Votubia 5 mg tablete

Bijele do žućkaste, izdužene tablete ukošenoga ruba bez ureza, s utisnutom oznakom „5” na jednoj te oznakom „NVR“ na drugoj strani.

Votubia 10 mg tablete

Bijele do žućkaste, izdužene tablete ukošenoga ruba bez ureza, s utisnutom oznakom „UHE” na jednoj te oznakom „NVR“ na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Angiomiolipom bubrega povezan s kompleksom tuberozne skleroze

Votubia je indicirana za liječenje odraslih bolesnika s angiomiolipomom bubrega povezanim s kompleksom tuberozne skleroze kod kojih postoji rizik od komplikacija (na temelju čimbenika kao što su veličina tumora ili prisutnost aneurizme, ili prisutnost višestrukih ili obostranih tumora), ali koji ne zahtijevaju hitno kirurško liječenje.

Dokazi se temelje na analizi promjene u ukupnom volumenu angiomiolipoma.

Subependimalni astrocitom orijaških stanica povezan s kompleksom tuberozne skleroze Votubia je indicirana za liječenje bolesnika sa subependimalnim astrocitomom orijaških stanica

(SEGA; engl. Subependymal Giant Cell Astrocytoma) povezanim s kompleksom tuberozne skleroze (KTS), u kojih je nužna terapijska intervencija, a nisu podobni za kirurški zahvat.

Dokazi se temelje na analizi promjene volumena SEGA-e. Dodatna klinička korist, poput poboljšanja simptoma povezanih s bolešću, nije dokazana.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje Votubiom mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s KTS-om i praćenju terapijskih učinaka lijeka.

Doziranje

Angiomiolipom bubrega povezan s KTS-om

Preporučena doza je 10 mg everolimusa jedanput dnevno. Liječenje treba nastaviti dok god se uočava klinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

U slučaju propuštene doze, bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu, već treba uzeti uobičajeno propisanu sljedeću dozu.

SEGA povezana s KTS-om

Postizanje optimalnoga terapijskoga učinka može zahtijevati pomno titriranje doze. Visine doza koje bolesnici podnose, i koje su učinkovite, variraju između bolesnika. Istodobno liječenje antiepilepticima može utjecati na metabolizam everolimusa i pridonijeti ovoj varijabilnosti (vidjeti dio 4.5).

Doza se određuje pojedinačno na temelju površine tijela (PT) korištenjem Dubois formule, pri čemu se tjelesna težina (T) izražava u kilogramima, a visina (V) u centimetrima:

PT = (T0,425 x V0,725) x 0,007184

Preporučena početna doza Votubie za liječenje bolesnika sa SEGA-om je 4,5 mg/m2. Viša početna doza od 7 mg/m2 preporučena je za bolesnike u dobi od 1 godine do mlađe od 3 godine na temelju farmakokinetičkih simulacija (vidjeti dio 5.2). Različite jačine Votubia tableta mogu se kombinirati da se postigne željena doza.

Najniže koncentracije everolimusa u punoj krvi potrebno je odrediti najmanje 1 tjedan nakon početka liječenja. Dozu je potrebno titrirati tako da se postignu najniže koncentracije od 5 do 15 ng/ml. Dozu je moguće povećati kako bi se postigla viša vrijednost najniže koncentracije unutar ciljanog raspona te tako postigla optimalna djelotvornost, ovisno o podnošljivosti lijeka.

Dozu za pojedinog bolesnika potrebno je titrirati povećavanjem doze za po 2,5 mg kako bi se postigla ciljana najniža koncentracija za optimalan klinički odgovor. Prilikom planiranja titriranja doze, potrebno je uzeti u obzir djelotvornost, sigurnost primjene, istodobno primjenjivanu terapiju i trenutnu najnižu koncentraciju. Titriranje doze za pojedinog bolesnika može se temeljiti na jednostavnom omjeru:

Nova doza everolimusa = sadašnja doza x (ciljana koncentracija / sadašnja koncentracija)

Na primjer, bolesnikova sadašnja doza temeljena na PT-u je 2,5 mg s koncentracijom u stanju dinamičke ravnoteže od 4 ng/ml. Da bi se postigla ciljana koncentracija iznad donje granice Cmin od

5 ng/ml, npr. 8 ng/ml, nova doza everolimusa bila bi 5 mg (povećanje od 2,5 mg u odnosu na sadašnju dnevnu dozu). U slučajevima gdje razmatrana doza nije višekratnik od 2,5 mg, potrebno ju je zaokružiti na sljedeću dostupnu jačinu tablete.

Preporuke za doziranje u pedijatrijskih bolesnika sa SEGA-om su usklađene s onima za odraslu populaciju sa SEGA-om, osim za bolesnike u rasponu dobi od 1 godine do mlađe od 3 godine te u onih s oštećenjem jetre (vidjeti „Oštećenje funkcije jetre“ u nastavku i dio 5.2).

Volumen SEGA-e se treba procijeniti otprilike 3 mjeseca nakon početka liječenja Votubiom, te nakon toga prilagoditi dozu lijeka uzevši u obzir promjenu volumena SEGA-e, pripadajuće najniže koncentracije lijeka u krvi i podnošljivost lijeka.

Nakon što se postigne stabilna doza, potrebno je za vrijeme trajanja liječenja pratiti najniže koncentracije lijeka svakih 3 do 6 mjeseci u bolesnika s promjenjivom površinom tijela ili svakih 6 do 12 mjeseci u bolesnika sa stabilnom površinom tijela.

Liječenje treba nastaviti dok god se uočava klinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

U slučaju propuštene doze, bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu, već treba uzeti uobičajeno propisanu sljedeću dozu.

Prilagođavanje doze zbog nuspojava

Zbrinjavanje teških i/ili nepodnošljivih suspektnih nuspojava moglo bi zahtijevati smanjenje doze i/ili privremeni prekid terapije Votubiom. Za nuspojave stupnja 1, prilagođavanje doze obično nije potrebno. Ako je potrebno smanjenje doze, preporučuje se doza koja je otprilike 50% niža od prethodno primjenjivane dnevne doze. Za smanjenja doze niža od najniže dostupne jačine, potrebno je razmotriti alternativno dnevno doziranje.

U Tablici 1 sažete su preporuke za prilagođavanje doze kod specifičnih nuspojava (vidjeti također dio 4.4).

Tablica 1 Preporuke za prilagođavanje doze Votubie

Nuspojava

Težina1

Prilagođavanje doze Votubie

Neinfektivni

Stupanj 2

Razmotriti prekid terapije dok se simptomi ne poboljšaju do

pneumonitis

 

stupnja 1.

 

 

Ponovno započeti primjenu Votubie u dozi koja je otprilike

 

 

50% niža od prethodno primjenjivane dnevne doze.

 

 

Prekinuti liječenje ako nema oporavka u roku od 4 tjedna.

 

Stupanj 3

Prekinuti primjenu Votubie dok simptomi ne dođu do

 

 

stupnja ≤1.

 

 

Razmotriti ponovno započinjanje primjene Votubie u dozi

 

 

koja je otprilike 50% niža od prethodno primjenjivane

 

 

dnevne doze. Ako se vrati toksičnost stupnja 3, razmotriti

 

 

prekid terapije.

 

Stupanj 4

Prekinuti primjenu Votubie.

Stomatitis

Stupanj 2

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 1.

 

 

Ponovno započeti primjenu Votubie u istoj dozi.

 

 

Ako se vrati stomatitis stupnja 2, prekinuti primjenu do

 

 

oporavka do stupnja 1. Ponovno započeti primjenu Votubie

 

 

u dozi koja je otprilike 50% niža od prethodno

 

 

primjenjivane dnevne doze.

 

Stupanj 3

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 1.

 

 

Ponovno započeti primjenu Votubie u dozi koja je otprilike

 

 

50% niža od prethodno primjenjivane dnevne doze.

 

Stupanj 4

Prekinuti primjenu Votubie.

Druge

Stupanj 2

Ako je toksičnost podnošljiva, nije potrebno prilagođavanje

nehematološke

 

doze.

toksičnosti

 

Ako toksičnost postane nepodnošljiva, privremeno prekinuti

(isključujući

 

primjenu do oporavka do stupnja 1. Ponovno započeti

metaboličke

 

primjenu Votubie u istoj dozi.

događaje)

 

Ako se vrati toksičnost stupnja 2, prekinuti primjenu

 

 

Votubie do oporavka do stupnja 1. Ponovno započeti

 

 

primjenu Votubie u dozi koja je otprilike 50% niža od

 

 

prethodno primjenjivane dnevne doze.

 

Stupanj 3

Privremeno prekinuti primjenu do oporavka na stupanj 1.

 

 

Razmotriti ponovno započinjanje primjene Votubie u dozi

 

 

koja je otprilike 50% niža od prethodno primjenjivane

 

 

dnevne doze. Ako se vrati toksičnost stupnja 3, razmotriti

 

 

prekid terapije.

 

Stupanj 4

Prekinuti primjenu Votubie.

Metabolički

Stupanj 2

Nije potrebno prilagođavanje doze.

događaji

 

 

(npr.

 

 

hiperglikemija,

 

 

dislipidemija)

 

 

 

Stupanj 3

Privremeni prekid primjene.

 

 

Ponovno započeti primjenu Votubie u dozi koja je otprilike

 

 

50% niža od prethodno primjenjivane dnevne doze.

 

Stupanj 4

Prekinuti primjenu Votubie.

Trombocitopenija

Stupanj 2

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 1

 

(<75, ≥50x109/l)

(≥75x109/l). Ponovno započeti primjenu Votubie u istoj

 

 

dozi.

 

Stupanj 3 & 4

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 1

 

(<50x109/l)

(≥75x109/l). Ponovno započeti primjenu Votubie u dozi koja

 

 

je otprilike 50% niža od prethodno primjenjivane dnevne

 

 

doze.

Neutropenija

Stupanj 2

Nije potrebno prilagođavanje doze.

 

(≥1x109/l)

 

 

Stupanj 3

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 2

 

(<1, ≥0,5x109/l)

(≥1x109/l). Ponovno započeti primjenu Votubie u istoj dozi.

 

Stupanj 4

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 2

 

(<0,5x109/l)

(≥1x109/l). Ponovno započeti primjenu Votubie u dozi koja

 

 

je otprilike 50% niža od prethodno primjenjivane dnevne

 

 

doze.

Febrilna

Stupanj 3

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 2

neutropenija

 

(≥1,25x109/l) i povlačenja vrućice.

 

 

Ponovno započeti primjenu Votubie u dozi koja je otprilike

 

 

50% niža od prethodno primjenjivane dnevne doze.

 

Stupanj 4

Prekinuti primjenu Votubie.

1Stupnjevi se temelje na Zajedničkoj terminologiji za nuspojave (CTCAE) v3.0 Nacionalnog instituta za rak (NCI)

Praćenje terapijskih učinaka lijeka

U bolesnika koji se liječe zbog SEGA-e potrebno je praćenje terapijskih koncentracija everolimusa u krvi korištenjem neke od validiranih metoda. Najniže koncentracije lijeka u krvi potrebno je odrediti najmanje 1 tjedan nakon davanja početne doze, nakon svake promjene visine doze ili farmaceutskog oblika, nakon uvođenja ili promjene istodobno primjenjivanih CYP3A4 inhibitora (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5) ili nakon bilo koje promjene u stanju jetre (Child-Pugh) (vidjeti „Oštećenje funkcije jetre“ u nastavku i dio 5.2). Najniže koncentracije lijeka u krvi potrebno je odrediti 2 do 4 tjedna nakon uvođenja ili promjene istodobno primjenjivanih CYP3A4 induktora (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5), jer se mora uzeti u obzir vrijeme prirodne razgradnje induciranih enzima.

Praćenje terapijskih koncentracija everolimusa u krvi, korištenjem neke od validiranih metoda, je mogućnost koju treba razmotriti u bolesnika koji se liječe zbog angiomiolipoma bubrega povezanog s KTS-om (vidjeti dio 5.1) nakon uvođenja ili promjene doze istodobno primjenjivanih CYP3A4 induktora ili inhibitora (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5) ili nakon bilo koje promjene u stanju jetre (Child-Pugh) (vidjeti „Oštećenje funkcije jetre“ u nastavku i dio 5.2).

Kad je to moguće, tijekom liječenja potrebno je koristiti iste testove i laboratorij za praćenje terapijskih učinaka lijeka.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (≥65 godina)

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s bubrežnim angiomiolipomom povezanim s KTS-om:

Blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh A): preporučena doza je 7,5 mg dnevno.

Umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh B): preporučena doza je 5 mg dnevno.

Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C): Votubia se preporučuje samo ako željena dobit

od liječenja premašuje potencijalni rizik. U tom slučaju, doza ne smije biti veća od 2,5 mg dnevno (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Dozu se mora prilagoditi ako se bolesnikov jetreni status (prema Child-Pugh klasifikaciji) promijeni tijekom liječenja.

Bolesnici sa SEGA-om povezanom s KTS-om: Bolesnici mlađi od 18 godina:

Votubia se ne preporučuje za bolesnike mlađe od 18 godina sa SEGA-om i oštećenjem funkcije jetre.

Bolesnici u dobi od 18 godina ili stariji:

Blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh A): 75% preporučene početne doze izračunate na temelju PT-a (zaokruženo na najbližu jačinu)

Umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh B): 50% preporučene početne doze izračunate na temelju PT-a (zaokruženo na najbližu jačinu)

Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C): Votubia se preporučuje samo ako je željena korist veća od rizika. U tom se slučaju ne smije premašiti 25% doze izračunate na temelju PT-a

(zaokruženo na najbližu jačinu).

Najniže koncentracije everolimusa u punoj krvi potrebno je odrediti najmanje 1 tjedan nakon bilo kakve promjene u statusu jetre (Child-Pugh).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Votubie u djece starosti od 0 do 18 godina oboljele od angiomiolipoma bubrega povezanog s KTS-om u odsutnosti SEGA-e nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetički profil Votubie u djece mlađe od 1 godine s KTS-om koji imaju SEGA-u nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Rezultati kliničkih ispitivanja nisu pokazali utjecaj Votubie na rast i pubertetski razvoj.

Način primjene

Votubiu je potrebno uzimati peroralno, jednom dnevno, svaki dan u isto vrijeme, dosljedno ili uz obrok ili bez obroka (vidjeti dio 5.2). Votubia tablete moraju se progutati cijele sa čašom vode. Tablete se ne smiju žvakati niti drobiti. Za bolesnike s KTS-om koji imaju SEGA-u i koji ne mogu gutati tablete, tableta(e) Votubie se može(gu) potpuno dispergirati u čaši s oko 30 ml vode laganim miješanjem sve dok se tableta(e) u potpunosti ne raspadne(u) (otprilike 7 minuta), neposredno prije nego će se popiti. Nakon što je bolesnik popio otopinu, sve ostatke treba iznova otopiti u jednakom volumenu vode i popiti (vidjeti dio 5.2).

Mijenjanje farmaceutskih oblika

Votubia je dostupna u dva farmaceutska oblika: tablete i tablete za oralnu suspenziju. Votubia tablete i Votubia tablete za oralnu suspenziju ne smiju se međusobno zamjenjivati. Navedena dva farmaceutska oblika ne smiju se kombinirati da bi se postigla željena doza. Isti farmaceutski oblik mora se dosljedno uzimati, kako je primjereno za indikaciju koja se liječi.

Pri promjeni farmaceutskog oblika, dozu je potrebno prilagoditi na najbližu jačinu u miligramima novog farmaceutskog oblika te odrediti najnižu koncentraciju everolimusa najmanje 1 tjedan kasnije

(vidjeti „Praćenje terapijskih učinaka lijeka” gore u tekstu).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge derivate rapamicina ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Neinfektivni pneumonitis

Neinfektivni pneumonitis je učinak specifičan za cijelu skupinu derivata rapamicina, uključujući everolimus. Neinfektivni pneumonitis (uključujući intersticijsku bolest pluća) vrlo je učestalo opisivan u oboljelih od uznapredovaloga raka bubrežnih stanica liječenih everolimusom (vidjeti dio 4.8). Neki su slučajevi bili teški i rijetko doveli do smrtnog ishoda. Dijagnozu neinfektivnog pneumonitisa mora se uzeti u obzir u bolesnika s nespecifičnim respiratornim znakovima i simptomima kao što su hipoksija, pleuralni izljev, kašalj ili dispneja, te u kojih su odgovarajućim

pretragama isključeni infekcija, novotvorine i drugi ne medicinski uzroci. Pri diferencijalnoj dijagnozi neinfektivnog pneumonitisa potrebno je isključiti oportunističke infekcije kao što je pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) (vidjeti niže „Infekcije“). Bolesnike se mora savjetovati da odmah prijave nove respiratorne simptome ili pogoršanje postojećih simptoma.

Bolesnici u kojih se razviju radiološke promjene koje govore u prilog neinfektivnog pneumonitisa, a koji imaju malo simptoma, ili uopće nemaju simptoma, mogu nastaviti liječenje Votubiom bez prilagodbe doze. Ako su simptomi umjereni, mora se razmisliti o prekidu liječenja do poboljšanja simptoma. Možda će biti indicirana primjena kortikosteroida. Votubia se može iznova započeti u dnevnoj dozi približno 50% nižoj od prethodno primjenjivane.

U slučajevima kada su simptomi neinfektivnog pneumonitisa teški mora se prekinuti terapija Votubiom, a primjena kortikosteroida može biti indicirana do prestanka kliničkih simptoma. Ovisno o kliničkom okolnostima pojedinog bolesnika, Votubia se može iznova započeti u dnevnoj dozi približno 50% nižoj od prethodno primjenjivane.

U bolesnika koji zahtijevaju primjenu kortikosteroida za liječenje neinfektivnog pneumonitisa može se razmotriti profilaksa pneumonije koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Infekcije

Everolimus ima imunosupresivna svojstva i može povećati sklonost bolesnika prema bakterijskim, gljivičnim, virusnim ili protozoalnim infekcijama, uključujući infekcije uzrokovane oportunističkim uzročnicima (vidjeti dio 4.8). Lokalizirane i sistemske infekcije, uključujući upalu pluća, druge bakterijske infekcije, invazivne gljivične infekcije, kao što je aspergiloza, kandidijaza ili pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) i virusne infekcije uključujući reaktivaciju hepatitis B virusa, opisane su u bolesnika koji su uzimali everolimus. Neke od ovih infekcija su bile teške (npr. dovele su do sepse [uključujući septički šok], zatajenja disanja ili jetre) i ponekad sa smrtnim ishodom u odraslih i pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.8).

Liječnici i bolesnici moraju biti svjesni povećanog rizika za nastanak infekcije tijekom primjene Votubie. Već postojeće infekcije potrebno je pravilno liječiti i potpuno izliječiti prije početka liječenja Votubiom. Za vrijeme uzimanja Votubie, potrebno je biti na oprezu zbog mogućnosti pojave simptoma i znakova infekcije; u slučaju potvrde dijagnoze infekcije, odmah je potrebno započeti odgovarajuće liječenje i razmotriti privremeni ili trajni prekid primjene Votubie.

Ako je postavljena dijagnoza invazivne sistemske gljivične infekcije, liječenje Votubiom potrebno je odmah i trajno prekinuti i u bolesnika provesti odgovarajuće antifungalno liječenje.

U bolesnika koji su primali everolimus prijavljeni su slučajevi pneumonije koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), ponekad sa smrtnim ishodom. PJP/PCP se može povezati s istodobnom primjenom kortikosteroida ili drugih imunosupresiva. Kada je potrebna istodobna primjena kortikosteroida ili drugih imunosupresiva, potrebno je razmotriti profilaksu za PJP/PCP.

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti koje se očituju simptomima koji uključuju, ali nisu ograničeni na anafilaksiju, dispneju, crvenilo, bol u prsima ili angioedem (tj. oticanje dišnih puteva ili jezika, s ili bez poremećaja disanja) zabilježene su pri primjeni everolimusa (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE)

Bolesnici koji istodobno uzimaju terapiju ACE inhibitorima (npr. ramipril) mogu imati povećan rizik od angioedema (npr. oticanje dišnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratornog oštećenja) (vidjeti

dio 4.5).

Ulceracije u usnoj šupljini

Ulkusi usne šupljine, stomatitis i upala sluznice usne šupljine zabilježeni su u bolesnika liječenih

Votubiom (vidjeti dio 4.8). U takvim se slučajevima preporučuje topikalno liječenje, ali moraju se izbjegavati vodice za ispiranje usta koje sadrže alkohol, vodikov peroksid, jod i derivate majčine dušice, jer one mogu dovesti do pogoršanja stanja. Ne smiju se koristiti antimikotici ako nije dijagnosticirana gljivična infekcija (vidjeti dio 4.5).

Krvarenje

Ozbiljni slučajevi krvarenja, od kojih su neki imali smrtni ishod, prijavljeni su u bolesnika s onkološkim bolestima liječenih everolimusom. Nisu prijavljeni ozbiljni slučajevi krvarenja bubrega u osoba s KTS-om.

Savjetuje se oprez u bolesnika koji uzimaju Votubiu, osobito tijekom istodobne primjene s djelatnim tvarima za koje se zna da utječu na funkciju trombocita ili koje mogu povećati rizik od krvarenja, kao i u bolesnika s poremećajima krvarenja u anamnezi. Zdravstveni djelatnici i bolesnici moraju budno pratiti pojavu znakova i simptoma krvarenja tijekom razdoblja liječenja, osobito ako postoje združeni čimbenici rizika za krvarenje.

Slučajevi zatajenja bubrega

Slučajevi zatajenja bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega), od kojih neki sa smrtnim ishodom, su primjećeni u bolesnika liječenih Votubiom (vidjeti dio 4.8). Kod bolesnika se mora pratiti funkciju bubrega osobito ako bolesnici imaju dodatne čimbenike rizika koji bi mogli dodatno oštetiti funkciju bubrega.

Laboratorijski testovi i praćenje

Funkcija bubrega

U bolesnika liječenih Votubiom prijavljeno je povišenje kreatinina u serumu, obično blago, te proteinurija (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se praćenje funkcije bubrega, uključujući mjerenje dušika iz uree u krvi (BUN – engl. blood urea nitrogen), proteina u mokraći ili kreatinina u serumu, prije početka terapije Votubiom i redovito nakon toga.

Glukoza u krvi

U bolesnika koji uzimaju Votubiu prijavljena je hiperglikemija (vidjeti dio 4.8). Praćenje glukoze u serumu natašte preporučuje se prije početka terapije Votubiom i redovito nakon toga. Preporučuje se češće praćenje kada se Votubia istodobno primjenjuje s drugim lijekovima koji mogu inducirati hiperglikemiju. Kada je moguće, treba postići optimalnu kontrolu glukoze u krvi prije nego bolesnik počne uzimati Votubiu.

Lipidi u krvi

U bolesnika koji uzimaju Votubiu prijavljena je dislipidemija (uključujući hiperkolesterolemiju i hipertrigliceridemiju). Također se preporučuje praćenje kolesterola i triglicerida u krvi prije početka terapije Votubiom i redovito nakon toga, kao i liječenje odgovarajućom terapijom.

Hematološki parametri

Sniženje vrijednosti hemoglobina, broja limfocita, neutrofila i trombocita zabilježeno je u bolesnika liječenih Votubiom (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se kontrola kompletne krvne slike prije početka liječenja Votubiom i redovito nakon toga.

Interakcije

Mora se izbjegavati istodobna primjena s inhibitorima i induktorima CYP3A4 i/ili pumpe za izbacivanje mnogih lijekova P-glikoproteinom (PgP). Ako se ne može izbjeći istodobna primjena umjerenog inhibitora ili induktora CYP3A4 i/ili PgP, potrebno je razmotriti prilagodbu doze Votubie (vidjeti dio 4.5).

Istodobno liječenje s potentnim inhibitorima CYP3A4 dovodi do dramatičnog povišenja koncentracije everolimusa u krvi (vidjeti dio 4.5). Za sada nema dovoljno podataka iz kojih bi se moglo preporučiti doziranje u ovoj situaciji. Dakle, istodobno liječenje Votubiom i potentnim inhibitorima se ne preporučuje.

Potreban je oprez pri uzimanju Votubie u kombinaciji s peroralno primijenjenim CYP3A4 supstratima s uskim terapijskim indeksom zbog mogućih interakcija među lijekovima. Ako se Votubia uzima s peroralno primijenjenim CYP3A4 supstratima s uskim terapijskim indeksom (npr. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin, derivati ergot alkaloida ili karbamazepin), bolesnike je potrebno pratiti kako bi se uočile nuspojave opisane u informacijama o lijeku peroralno primijenjenih supstrata CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje funkcije jetre

Votubia se ne preporučuje za primjenu u bolesnika:

s angiomiolipomom bubrega povezanim s KTS-om i istodobnim teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C), osim ako potencijalna korist ne premašuje rizik (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

u dobi od 18 godina ili starijih sa SEGA-om i istodobnim teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C), osim ako je potencijalna korist veća od rizika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

mlađih od 18 godina sa SEGA-om i istodobnim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A, B i C) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Cijepljenja

Tijekom liječenja Votubiom mora se izbjegavati primjena živih cjepiva (vidjeti dio 4.5). Za pedijatrijske bolesnike sa SEGA-om kojima nije potrebno hitno liječenje, savjetuje se dovršetak preporučenog ciklusa cijepljenja živim cjepivima prije početka terapije u skladu s lokalnim smjernicama za liječenje.

Komplikacije pri cijeljenju rane

Odgođeno cijeljenje rane je učinak povezan sa skupinom derivata rapamicina, uključujući Votubiu.

Potreban je oprez pri primjeni Votubie neposredno prije i poslije kirurškog zahvata.

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Everolimus je supstrat za CYP3A4, te također supstrat i umjereni inhibitor PgP. Prema tome, apsorpcija i posljedična eliminacija everolimusa mogu biti pod utjecajem lijekova koji utječu na

CYP3A4 i/ili PgP. In vitro, everolimus je kompetitivni inhibitor CYP3A4 i miješani inhibitor CYP2D6.

Poznate i teoretske interakcije s izabranim inhibitorima i induktorima CYP3A4 i PgP-a navedene su niže u Tablici 2.

CYP3A4 i PgP inhibitori povisuju koncentraciju everolimusa

Tvari koje inhibiraju CYP3A4 ili PgP mogu povisiti koncentraciju everolimusa u krvi smanjenjem metabolizma everolimusa ili njegovog izbacivanja iz stanica crijeva.

CYP3A4 i PgP induktori snižavaju koncentraciju everolimusa

Tvari koje induciraju CYP3A4 ili PgP mogu sniziti koncentraciju everolimusa u krvi povećanjem metabolizma everolimusa ili njegovog izbacivanja iz stanica crijeva.

Tablica 2 Učinci drugih djelatnih tvari na everolimus

Djelatna tvar po

Interakcija – promjena u

Preporuke za istodobnu primjenu

interakciji

AUC/Cmax everolimusa

 

 

Omjer geometrijskih sredina

 

 

(zapaženi raspon)

 

 

 

Potentni inhibitori CYP3A4/PgP

 

Ketokonazol

AUC ↑15,3-puta

Istodobna primjena Votubie i

 

(raspon 11,2-22,5)

potentnih inhibitora se ne

 

Cmax ↑4,1-puta

preporučuje.

 

(raspon 2,6-7,0)

 

Itrakonazol,

Nije ispitano. Očekuje se veliko

 

posakonazol, vorikonazol

povećanje koncentracije

 

Telitromicin,

everolimusa.

 

klaritromicin

 

 

Nefazodon

 

 

Ritonavir, atazanavir,

 

 

sakvinavir, darunavir,

 

 

indinavir, nelfinavir

 

 

 

 

 

Umjereni inhibitori CYP3A4/PgP

Eritromicin

AUC ↑4,4-puta

Potreban je oprez ako se ne može

 

(raspon 2,0-12,6)

izbjeći istodobna primjena s

 

Cmax ↑2,0-puta

umjerenim inhibitorima CYP3A4 ili

 

(raspon 0,9-3,5)

PgP.

Imatinib

AUC ↑3,7-puta

 

 

Cmax ↑2,2-puta

Za bolesnike s angiomiolipomom

Verapamil

AUC ↑3,5-puta

bubrega povezanim s KTS-om:

 

(raspon 2,2-6,3)

Ako je u bolesnika potrebno

 

Cmax ↑2,3-puta

istodobno primijeniti umjereni

 

(raspon 1,3-3,8)

inhibitor CYP3A4 ili PgP, može se

Oralni ciklosporin

AUC ↑2,7-puta

razmotriti sniženje doze na 5 mg ili

 

(raspon 1,5-4,7)

2,5 mg dnevno. Međutim, ne postoje

 

Cmax ↑1,8-puta

klinički podaci uz tu prilagodbu doze.

 

(raspon 1,3-2,6)

Zbog varijabilnosti između ispitanika

Flukonazol

Nije ispitano. Očekuje se

preporučene prilagodbe doze možda

Diltiazem

povećana izloženost.

nisu optimalne u svih pojedinaca,

Dronedaron

Nije ispitano. Očekuje se

stoga se preporučuje pažljivo

praćenje nuspojava. Ako se prekine

 

povećana izloženost.

 

 

Amprenavir,

Nije ispitano. Očekuje se

primjena umjerenog inhibitora,

potrebno je uzeti u obzir period

fosamprenavir

povećana izloženost.

ispiranja organizma od najmanje 2 do

 

 

 

 

3 dana (prosječno vrijeme eliminacije

 

 

za najčešće korištene umjerene

 

 

inhibitore) prije povratka doze

 

 

Votubie na dozu primjenjivanu prije

 

 

početka istodobne primjene (također

 

 

vidjeti Praćenje terapijskih učinaka

 

 

lijeka u dijelu 4.2).

 

 

Za bolesnike sa SEGA-om povezanom

 

 

s KTS-om:

 

 

Ako je u bolesnika potrebno

 

 

istodobno primijeniti umjereni

 

 

inhibitor CYP3A4 ili PgP, potrebno

 

 

je sniziti dnevnu dozu za približno

 

 

50%. U cilju zbrinjavanja nuspojava,

 

 

dozu će možda trebati dodatno sniziti

 

 

(vidjeti dio 4.2 i 4.4). Najniže

 

 

koncentracije everolimusa potrebno

 

 

je odrediti najmanje 1 tjedan nakon

 

 

uvođenja umjerenog inhibitora

 

 

CYP3A4 ili PgP. Ako se prekine

 

 

primjena umjerenog inhibitora,

 

 

potrebno je uzeti u obzir period

 

 

ispiranja organizma od najmanje 2 do

 

 

3 dana (prosječno vrijeme eliminacije

 

 

za najčešće korištene umjerene

 

 

inhibitore) prije povratka doze

 

 

Votubie na dozu primjenjivanu prije

 

 

početka istodobne primjene. Najniža

 

 

koncentracija everolimusa treba se

 

 

odrediti najmanje 1 tjedan kasnije

 

 

(vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Sok od grejpa ili druga

Nije ispitano. Očekuje se

Kombinaciju je potrebno izbjegavati.

hrana koja utječe na

povećana izloženost (učinak

 

CYP3A4/PgP

znatno varira).

 

 

 

 

Potentni i umjereni induktori CYP3A4

 

Rifampicin

 

AUC ↓63%

Potrebno je izbjegavati istodobnu

 

 

(raspon 0-80%)

primjenu potentnih induktora

 

 

Cmax ↓58%

CYP3A4.

 

 

(raspon 10-70%)

 

Deksametazon

 

Nije ispitivano. Očekuje se

Za bolesnike s angiomiolipomom

 

 

snižena izloženost.

bubrega povezanim s KTS-om:

Antiepileptici

 

Nije ispitivano. Očekuje se

Ako je u bolesnika potrebna

(npr. karbamazepin,

 

snižena izloženost.

istodobna primjena potentnog

fenobarbital, fenitoin)

 

 

CYP3A4 induktora, mora se

Efavirenz, nevirapin

 

Nije ispitivano. Očekuje se

razmotriti povećanje doze Votubie s

 

 

snižena izloženost.

10 mg dnevno do najviše 20 mg

 

 

 

dnevno s povišenjima od po 5 mg ili

 

 

 

manje primijenjenima na 4. i 8. dan

 

 

 

nakon početka primjene induktora.

 

 

 

Predviđa se da će ta doza Votubie

 

 

 

prilagoditi AUC na raspon uočen bez

 

 

 

induktora. Međutim, nema kliničkih

 

 

 

podataka za ovakvu prilagodbu doze.

 

 

 

Ako se prekine liječenje induktorom,

 

 

 

potrebno je uzeti u obzir period

 

 

 

ispiranja organizma od najmanje 3 do

 

 

 

5 dana (prihvatljivo vrijeme za

 

 

 

značajno smanjenje indukcije

 

 

 

enzima) prije povratka doze Votubie

 

 

 

na dozu primjenjivanu prije početka

 

 

 

istodobne primjene (vidjeti također

 

 

 

Praćenje terapijskih učinaka lijeka u

 

 

 

dijelu 4.2).

 

 

 

Za bolesnike sa SEGA-om povezanom

 

 

 

s KTS-om:

 

 

 

U bolesnika koji istodobno uzimaju

 

 

 

potentne induktore CYP3A4 može se

 

 

 

ukazati potreba za povišenjem doze

 

 

 

Votubie u cilju postizanja iste

 

 

 

izloženosti kao i u bolesnika koji ne

 

 

 

uzimaju potentne induktore. Dozu

 

 

 

Votubie se mora titrirati na način da

 

 

 

se postigne najniža koncentracija

 

 

 

lijeka od 5 do 15 ng/ml. Ukoliko su

 

 

 

koncentracije niže od 5 ng/ml, dnevna

 

 

 

doza može se povisiti svaka 2 tjedna

 

 

 

za 2,5 mg, uz prethodnu provjeru

 

 

 

najnižih koncentracija lijeka i

 

 

 

podnošljivosti lijeka.

 

 

 

Dodavanje još jednog istodobno

 

 

 

primijenjenog snažnog induktora

 

 

 

CYP3A4 neće nužno zahtijevati

 

 

 

dodatno prilagođavanje doze.

 

 

 

 

Potrebno je odrediti najnižu razinu

 

 

everolimusa 2 tjedna nakon početka

 

 

primjene dodatnog induktora.

 

 

Prilagođavajte dozu povećanjima za

 

 

po 2,5 mg prema potrebi da bi se

 

 

održala ciljana najniža koncentracija.

 

 

Prekid primjene jednog od više

 

 

snažnih induktora CYP3A4 neće

 

 

nužno zahtijevati dodatno

 

 

prilagođavanje doze. Potrebno je

 

 

odrediti najnižu razinu everolimusa

 

 

2 tjedna nakon prekida primjene

 

 

jednog od više snažnih induktora

 

 

CYP3A4. Ako se prekine primjena

 

 

svih potentnih induktora, potrebno je

 

 

uzeti u obzir period ispiranja

 

 

organizma od najmanje 3 do 5 dana

 

 

(prihvatljivo vrijeme za značajno

 

 

smanjenje indukcije enzima) prije

 

 

povratka doze Votubie na dozu

 

 

primjenjivanu prije početka istodobne

 

 

primjene. Najniže koncentracije

 

 

everolimusa potrebno je odrediti 2 do

 

 

4 tjedna kasnije, jer se mora uzeti u

 

 

obzir vrijeme prirodne razgradnje

 

 

induciranih enzima (vidjeti

 

 

dijelove 4.2 i 4.4).

Gospina trava (Hypericum

Nije ispitano. Očekuje se jako

Pripravci koji sadrže gospinu travu se

perforatum)

smanjena izloženost.

ne smiju koristiti tijekom liječenja

 

 

everolimusom

Lijekovi čiju koncentraciju u plazmi everolimus može promijeniti

Na temelju in vitro rezultata, sistemske koncentracije postignute nakon dnevne peroralne doze od 10 mg vjerojatno ne utječu na inhibiciju PgP-a, CYP3A4 i CYP2D6. Međutim, ne može se isključiti inhibicija CYP3A4 i PgP-a u crijevu. Ispitivanje interakcije u zdravih ispitanika pokazalo je da je istodobna primjena peroralne doze midazolama, osjetljivog CYP3A4 supstrata, s everolimusom rezultirala 25%-tnim povećanjem Cmax midazolama i 30%-tnim povećanjem AUC(0-inf) midazolama.

Učinak je vjerojatno posljedica inhibicije CYP3A4 u crijevu izazvane everolimusom. Dakle, everolimus može utjecati na bioraspoloživost istodobno peroralno primijenjenih supstrata CYP3A4. Međutim ne očekuje se klinički značajna promjena izloženosti sistemski primijenjenih CYP3A4 supstrata (vidjeti dio 4.4).

U EXIST-3 ispitivanju (CRAD001M2304), everolimus je povećao koncentracije antiepileptika karbamazepina, klobazama, i metabolita klobazama N-desmetilklobazama prije doziranja za oko 10%.

Povećanje koncentracija ovih antiepileptika prije doziranja možda nije klinički značajno, ali se može razmotriti prilagođavanje doze antiepileptika s uskim terapijskim indeksom, npr. karbamazepina.

Everolimus nije imao utjecaja na koncentracije antiepileptika koji su supstrati CYP3A4 (klonazepam, diazepam, felbamat i zonisamid) prije doziranja.

Istodobna primjena inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE)

Bolesnici koji istodobno uzimaju terapiju ACE inhibitorima (npr. ramipril) mogu imati povećan rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4).

Cijepljenja

Votubia može utjecati na imunološki odgovor na cijepljenje, pa stoga cijepljenje može biti manje djelotvorno tijekom liječenja Votubiom. Primjenu živih cjepiva potrebno je izbjegavati tijekom liječenja Votubiom. Primjeri živih cjepiva su: intranazalno cjepivo protiv gripe, ospice, zaušnjaci, rubeola, oralni polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), žuta groznica, vodene kozice i TY21a tifoidna cjepiva.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visoko učinkovitu kontracepciju tijekom primanja everolimusa i do 8 tjedana nakon završetka liječenja (npr. hormonski kontraceptivi koji ne sadrže estrogene namijenjeni za oralnu, injekcijsku ili implantacijsku primjenu, kontraceptivi koji sadrže progesteron, histerektomija, podvezivanje jajovoda, potpuna seksualna apstinencija, metode barijere, intrauterini uložak i/ili sterilizacija žene/muškarca).

Bolesnicima muškoga spola ne treba zabraniti da pokušaju postati očevi.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni everolimusa u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Ne preporučuje se koristiti everolimus tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se everolimus u majčino mlijeko u ljudi. Međutim, u štakora se everolimus i/ili njegovi metaboliti lako izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Stoga žene koje uzimaju everolimus ne smiju dojiti.

Plodnost

Nije poznato izaziva li everolimus u muških i ženskih bolesnika neplodnost, no u bolesnica je uočena sekundarna amenoreja i s njome povezana neravnoteža luteinizirajućeg hormona (LH) i hormona koji stimulira folikule (FSH) (vidjeti također dio 5.3 za pretklinička zapažanja na reproduktivni sustav muškaraca i žena). Na temelju nekliničkih podataka, plodnost u muškaraca i žena može biti smanjena zbog liječenjem everolimusom (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja o učincima na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima je potrebno savjetovati da budu oprezni pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima ako tijekom liječenja Votubiom osjete umor.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Tri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ključna ispitivanja faze III, uključujući dvostruko slijepa i otvorena razdoblja liječenja, i jedno ne-randomizirano, otvoreno ispitivanje faze II s jednom skupinom doprinose sigurnosnom profilu Votubie (n=612, uključujući 409 bolesnika mlađih od 18 godina; medijan trajanja izloženosti 27,4 mjeseca [raspon 0,5 do 83,2]).

EXIST-3 (CRAD001M2304): Ovo je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, kontrolirano ispitivanje faze III u kojem se uspoređivala pomoćna terapija s niskom i visokom izloženošću everolimusu (donji najniži [DN] raspon od 3-7 ng/ml [n=117] i gornji najniži [GN] raspon od

9-15 ng/ml [n=130]) u odnosu na placebo (n=119), u bolesnika s KTS-om i refraktornim parcijalnim napadajima koji su primali 1 do 3 antiepileptika. Medijan trajanja dvostruko slijepog razdoblja bio je 18 tjedana. Kumulativni medijan trajanja izloženosti Votubii

(361 bolesnik koji je uzeo barem jednu dozu everolimusa) bio je 20,8 mjeseci (raspon od 0,5 do 37,9).

EXIST-2 (CRAD001M2302): Ovo je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, kontrolirano ispitivanje faze III u kojem se ispitivao everolimus (n=79) u usporedbi s placebom (n=39) u bolesnika oboljelih bilo od KTS-a i angiomiolipoma bubrega (n=113) ili od sporadične limfangiolejomiomatoze i angiomiolipoma bubrega (n=5). Medijan trajanja slijepog ispitivanja liječenja bio je 48,1 tjedana (raspon 2 do 115) za bolesnike koji su primali Votubiu i

45,0 tjedana (raspon 9 do 115) za one koji su primali placebo. Kumulativni medijan trajanja izloženosti Votubii (112 bolesnika koji su uzeli najmanje jednu dozu everolimusa) bio je 46,9 mjeseci (raspon od 0,5 do 63,9).

EXIST-1 (CRAD001M2301): Ovo je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, kontrolirano ispitivanje faze III u kojem se ispitivao everolimus (n=78) u usporedbi s placebom (n=39) u bolesnika s KTS-om oboljelih od SEGA-e, bez obzira na dob. Medijan trajanja slijepog ispitivanja liječenja bio je 52,2 tjedna (raspon 24 do 89) za bolesnike koji su primali Votubiu i 46,6 tjedana (raspon 14 do 88) za one koji su primali placebo. Kumulativni medijan trajanja izloženosti Votubii (111 bolesnika koji su uzeli najmanje jednu dozu everolimusa) bio je

47,1 mjesec (raspon od 1,9 do 58,3).

CRAD001C2485: Ovo je bilo prospektivno, otvoreno ispitivanje faze II s jednom skupinom za ispitivanje everolimusa u bolesnika sa SEGA-om (n=28). Medijan trajanja izloženosti bio je 67,8 mjeseci (raspon od 4,7 do 83,2).

Štetni događaji za koje se smatra da su povezani s primjenom Votubie (nuspojave), temeljem pregleda i medicinske procjene svih štetnih događaja prijavljenih u gore navedenim ispitivanjima, opisani su ispod.

Najčešće nuspojave (incidencija ≥1/10) iz objedinjenih sigurnosnih podataka su (prema padajućem redoslijedu): stomatitis, nazofaringitis, pireksija, proljev, infekcije gornjeg dijela dišnog sustava, povraćanje, kašalj, glavobolja, osip, amenoreja, akne, neredovita menstruacija, pneumonija, sinusitis, infekcija mokraćnog sustava, faringitis, smanjeni apetit, umor i hiperkolesterolemija.

Najučestalije nuspojave stupnja 3-4 (incidencija ≥1%) bile su pneumonija, stomatitis, amenoreja, neutropenija, pireksija, neredovita menstruacija, celulitis i hipofosfatemija. Stupnjevi slijede CTCAE Verziju 3.0 i 4.03.

Tablični sažetak nuspojava

Tablica 3 prikazuje incidenciju nuspojava na temelju objedinjenih podataka o bolesnicima koji su primali everolimus u tri ispitivanja KTS-a (što uključuje i dvostruko slijepu fazu i fazu otvorenog produžetka, ako je postojala). Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Prikaz učestalosti nuspojava definiran je na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥ /100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato

(ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 3 Nuspojave zabilježene u ispitivanjima KTS-a

Infekcije i infestacije

Vrlo često

Nazofaringitis, infekcija gornjeg dijela dišnog sustava, pneumonija a, sinusitis,

 

 

infekcija mokraćnog sustava, faringitis

Često

 

Upala srednjeg uha, celulitis, streptokokni faringitis, virusni gastroenteritis,

 

 

gingivitis

Manje često

Herpes zoster, sepsa, virusni bronhitis

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često

 

Anemija, neutropenija, leukopenija, trombocitopenija, limfopenija

Poremećaji imunološkog sustava

Često

 

Preosjetljivost

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često

Smanjeni apetit, hiperkolesterolemija

Često

 

Hipertrigliceridemija, hiperlipidemija, hipofosfatemija, hiperglikemija

Psihijatrijski poremećaji

Često

 

Insomnija, agresivnost, razdražljivost

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često

Glavobolja

Manje često

Disgeuzija

Krvožilni poremećaji

Često

 

Hipertenzija, limfedem

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo često

Kašalj

Često

 

Epistaksa, pneumonitis

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

Stomatitis b, proljev, povraćanje

Često

 

Konstipacija, mučnina, bol u abdomenu, flatulencija, bol u ustima, gastritis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često

Osip c, akne

Često

 

Suha koža, akneiformni dermatitis, pruritus, alopecija

Manje često

Angioedem

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Manje često

Rabdomioliza

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Često

 

Proteinurija

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Vrlo često

Amenoreja d, neredovita menstruacija d

Često

 

Menoragija, ciste na jajnicima, vaginalno krvarenje

Manje često

Kašnjenje menstruacije d

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često

Pireksija, umor

Pretrage

 

Često

 

Povišenje laktat dehidrogenaze u krvi, povišeni luteinizirajući hormon u krvi,

 

 

smanjenje težine

Manje često

Povišeni folikulostimulirajući hormon u krvi

a

Uključuje pneumoniju koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP)

 

b

Uključuje (vrlo često) stomatitis, ulceracije u usnoj šupljini, aftozne ulceracije; (često)

 

 

ulceracije na jeziku, ulceracije na usnicama i (manje često) bol u zubnom mesu, glositis

c

Uključuje (vrlo često) osip; (često) eritematozni osip i (manje često) generalizirani osip,

 

 

eritem, makulopapularni osip, makularni osip

d

Učestalost temeljena na broju žena od 10 do 55 godina tijekom liječenja u objedinjenim

 

 

podacima

 

Opis odabranih nuspojava

U kliničkim ispitivanjima everolimus je bio povezan s ozbiljnim slučajevima reaktivacije hepatitisa B, uključujući smrtni ishod. Reaktivacija infekcije je očekivani događaj tijekom razdoblja imunosupresije.

U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet everolimus je bio povezan s događajima zatajenja bubrega (uključujući smrtni ishod), proteinurije i povišenog kreatinina u serumu. Preporučuje se praćenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima everolimus je bio povezan s događajima krvarenja. U rijetkim slučajevima uočeni su smrtni ishodi kod onkoloških bolesti (vidjeti dio 4.4). Nisu prijavljeni ozbiljni slučajevi krvarenja bubrega u osoba s KTS-om.

U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan sa slučajevima pneumonije koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Dodatne značajne nuspojave uočene u onkološkim kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet bile su zatajenje srca, plućna embolija, duboka venska tromboza, odgođeno zacjeljivanje rana i hiperglikemija.

U kliničkim ispitivanjima i izvještajima nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljen je angioedem sa i bez istodobne primjene ACE inhibitora (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

U ključnom ispitivanju faze II, 22 od 28 bolesnika oboljelih od SEGA-e uključenih u ispitivanje bila su mlađa od 18 godina, a u ključnom ispitivanju faze III, 101 od 117 ispitivanih bolesnika oboljelih od SEGA-e bilo je mlađe od 18 godina. U ključnom ispitivanju faze III u bolesnika s KTS-om i refraktorrnim napadajima, 299 od 366 ispitivanih bolesnika bilo je mlađe od 18 godina. Ukupno su vrsta, učestalost i težina nuspojava primijećenih u djece i adolescenata u načelu bile u skladu s onima primijećenim u odraslih bolesnika, uz iznimku infekcija koje su bile zabilježene uz veću učestalost i težinu kod djece mlađe od 6 godina. Ukupno je 46 od 137 bolesnika (34%) mlađih od 6 godina imalo infekcije stupnja 3/4, u usporedbi s 49 od 272 bolesnika (18%) u dobi od 6 do ispod 18 godina te 24 od 203 bolesnika (12%) u dobi od 18 i više godina. Između 409 bolesnika mlađih od 18 godina koji su primali everolimus, zabilježena su dva smrtna slučaja uzrokovana infekcijom.

Starije osobe

U objedinjenim onkološkim sigurnosnim podacima, 37% bolesnika liječenih everolimusom bilo je u dobi od 65 godina ili starije. Broj onkoloških bolesnika s nuspojavama zbog kojih je došlo do prekida primjene everolimusa bio je viši u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih (20% u odnosu na 13%). Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida primjene bile su pneumonitis (uključujući intersticijsku plućnu bolest), umor, dispneja i stomatitis.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Prijavljeno iskustvo s predoziranjem u ljudi je vrlo ograničeno. Jednokratne doze do 70 mg su davane uz prihvatljivu akutnu podnošljivost u odrasloj populaciji.

Pri sumnji na predoziranje od ključnog je značaja odrediti razinu everolimusa u krvi. U svim slučajevima predoziranja mora se započeti s općim potpornim mjerama. Ne smatra se da se everolimus može dijalizirati do nekog značajnog stupnja (kroz 6 sati hemodijalize uklonjeno je manje od 10% lijeka).

Pedijatrijska populacija

Doze lijeka više od 10 mg/m2/dan primio je tek ograničen broj pedijatrijskih bolesnika. U ovim slučajevima nisu prijavljeni nikakvi znaci akutne toksičnosti.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, ostali antineoplasci, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01XE10

Mehanizam djelovanja

Everolimus je selektivni mTOR (engl. mammalian target of rapamycin) inhibitor. mTOR je serin-treonin kinaza od ključne važnosti, čija je aktivnost povećana u raznih karcinoma u ljudi. Everolimus se veže na unutarstanični protein FKBP-12, pri čemu stvara kompleks koji inhibira aktivnost mTOR kompleksa-1 (mTORC1). Inhibicija mTORC1 signalnog puta interferira s translacijom i sintezom proteina tako da smanjuje aktivnost S6 ribosomske protein kinaze (S6K1) i proteina koji veže eukariotski faktor elongacije 4E (4EBP-1 - engl. 4E-binding protein) koje reguliraju proteine uključene u stanični ciklus, angiogenezu i glikolizu. Everolimus može sniziti razine vaskularnog endotelnog čimbenika rasta (VEGF). U bolesnika s KTS-om, liječenje everolimusom povisuje razinu VEGF-A, a snižava razinu VEGF-D. Everolimus je potentni inhibitor rasta i proliferacije tumorskih stanica, endotelnih stanica, fibroblasta i glatkih mišićnih stanica u krvnim žilama te je in vitro i in vivo pokazano da smanjuje glikolizu u solidnim tumorima.

Dva glavna regulatora signalnih putova mTORC1 su onkogeni supresori kompleksi tuberozne skleroze 1 & 2 (TSC1, TSC2). Gubitak bilo TSC1, bilo TSC2, dovodi do povišene razine rheb-GTP, GTP-aze koja pripada ras obitelji proteina i ostvaruje međudjelovanje s mTORC1 kompleksom dovodeći do njegove aktivacije. Aktivacija mTORC1 dovodi do aktivacije kinaznog kaskadnog silaznog puta, uključujući i aktivaciju S6 kinaza. U sklopu sindroma kompleksa tuberozne skleroze, inaktivacijska mutacija gena TSC1 ili gena TSC2, dovodi do stvaranja hamartoma na brojnim mjestima u organizmu.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Angiomiolipom bubrega povezan s KTS-om

EXIST-2 (ispitivanje CRAD001M2302), randomizirano, kontrolirano ispitivanje faze III bilo je provedeno kako bi se ocijenila djelotvornost i sigurnost primjene Votubie u bolesnika s KTS-om i angiomiolipomom bubrega. Za uključenje je bila potrebna prisutnost barem jednog angiomiolipoma veličine ≥3 cm u najduljem promjeru zabilježenog CT-om/MR-om (na temelju lokalne radiološke procjene).

Primarni ishod djelotvornosti bio je stopa odgovora angiomiolipoma na temelju neovisnog centralnog radiološkog očitanja. Analiza je bila stratificirana prema primjeni antiepileptika koji induciraju enzime pri randomizaciji (da/ne).

Ključni sekundarni ishodi uključivali su vrijeme do progresije angiomiolipoma i stopu odgovora kožnih lezija.

Ukupno je 118 bolesnika bilo randomizirano, 79 na 10 mg Votubie dnevno i 39 na placebo. Medijan dobi bio je 31 godina (raspon: 18 do 61 godine; 46,6% bilo je mlađe od 30 godina kod uključenja), 33,9% bilo je muškoga spola, a 89,0% bjelaca. Od uključenih bolesnika, 83,1% imalo je angiomiolipome veličine ≥4 cm (28,8% ≥8 cm), 78,0% imalo je obostrane angiomiolipome, a 39,0% ranije je bilo podvrgnuto embolizaciji bubrega/nefrektomiji; 96,6% imalo je kožne lezije na početku, a 44,1% imalo je ciljane SEGA-e (najmanje jedna SEGA ≥1 cm u najduljem promjeru).

Rezultati su pokazali da je primarni cilj povezan s najboljim ukupnim odgovorom angiomiolipoma bio ispunjen s najboljim ukupnim stopama odgovora od 41,8% (95% CI: 30,8, 53,4) za skupinu koja je primala Votubiu u usporedbi s 0% (95% CI: 0,0, 9,0) za skupinu koja je primala placebo (p<0,0001) (Tablica 4).

Bolesnicima koji su inicijalno primali placebo bio je dozvoljen prelazak na everolimus u trenutku progresije angiomiolipoma te po utvrđivanju superiornosti liječenja everolimusom u odnosu na primanje placeba. U trenutku završne analize (4 godine nakon randomizacije zadnjeg bolesnika), medijan trajanja izloženosti everolimusu bio je 204,1 tjedan (raspon 2 do 278). Najbolja ukupna stopa odgovora angiomiolipoma se povećala na 58,0% (95% CI: 48,3, 67,3), uz stopu stabilne bolesti od 30,4% (Tablica 4).

Među bolesnicima liječenim everolimusom tijekom ispitivanja, nije bilo prijavljenih slučajeva nefrektomije povezane s angiomiolipomom te je prijavljen samo jedan slučaj embolizacije bubrega.

Tablica 4 EXIST-2 - Odgovor angiomiolipoma

 

Primarna analiza3

Završna

 

 

 

 

analiza4

 

Votubia

Placebo

p-vrijednost

Votubia

 

n=79

n=39

 

n=112

 

 

 

 

 

Primarna analiza

 

 

 

 

Stopa odgovora angiomiolipoma1,2 – %

41,8

<0,0001

58,0

95% CI

30,8, 53,4

0,0, 9,0

 

48,3, 67,3

Najbolji ukupni odgovor angiomiolipoma – %

 

 

 

Odgovor

41,8

 

58,0

Stabilna bolest

40,5

79,5

 

30,4

Progresija

1,3

5,1

 

0,9

Ne može se ocijeniti

16,5

15,4

 

10,7

1Prema neovisnom centralnom radiološkom očitanju

2Odgovori angiomiolipoma bili su potvrđeni ponovljenim snimanjem. Odgovor je bio definiran kao: smanjenje ≥50% u zbroju volumena angiomiolipoma u odnosu na početnu vrijednost, plus odsutnost novog angiomiolipoma veličine ≥1,0 cm u najduljem promjeru, plus bez povećanja u volumenu bubrega >20% od najniže vrijednosti, plus odsutnost krvarenja stupnja ≥2 povezanog s angiomiolipomom.

3Primarna analiza za dvostruko slijepo razdoblje

4Završna analiza uključuje bolesnike koji su prešli iz placebo skupine; medijan trajanja izloženosti everolimusu bio je 204,1 tjedan

Dosljedni učinci liječenja na stopu odgovora angiomiolipoma bili su uočeni u svim ocijenjenim podskupinama (tj. primjena antiepileptika koji induciraju enzime u odnosu na neprimjenu antiepileptika koji induciraju enzime, spol, dob i rasa) u primarnoj analizi djelotvornosti.

U završnoj analizi, smanjenje volumena angiomiolipoma se poboljšalo s duljim trajanjem liječenja Votubiom. U 12., 96. i 192. tjednu, uočena su smanjenja u volumenu ≥30% u 75,0%, 80,6%, odnosno 85,2% liječenih bolesnika. Slično, u istim vremenskim točkama, smanjenja u volumenu ≥50% uočena su u 44,2%, 63,3%, odnosno 68,9% liječenih bolesnika.

Medijan vremena do progresije angiomiolipoma bio je 11,4 mjeseci u skupini koja je primala placebo i nije bio postignut u everolimus skupini (HR 0,08; 95% CI: 0,02, 0,37; p<0,0001). Progresije su bile uočene u 3,8% bolesnika u skupini koja je primala everolimus u usporedbi s 20,5% u placebo skupini. Procijenjene stope bez progresije nakon 6 mjeseci bile su 98,4% za skupinu koja je primala everolimus i 83,4% za placebo skupinu. U završnoj analizi, medijan vremena do progresije angiomiolipoma nije dosegnut. Progresija angiomiolipoma uočena je u 14,3% bolesnika. Procijenjene stope bez progresije angiomiolipoma u 24. mjesecu i 48. mjesecu bile su 91,6%, odnosno 83,1%.

U primarnoj analizi, zabilježene su stope odgovora kožnih lezija od 26,0% (95% CI: 16,6, 37,2) za skupinu koja je primala Votubiu i 0% (95% CI: 0,0, 9,5) za placebo skupinu (p=0,0002). U završnoj analizi, stopa odgovora kožnih lezija se povećala na 68,2% (95% CI: 58,5, 76,9), uz jednog bolesnika koji je prijavio potpuni klinički odgovor kožnih lezija te niti jednog bolesnika koji je doživio progresiju bolesti kao najbolji odgovor.

U eksploratornoj analizi bolesnika s KTS-om s angiomiolipomom koji su također imali SEGA-u, stopa odgovora SEGA-e (udio bolesnika sa smanjenjem ≥50% od početne vrijednosti u ciljanim volumenima lezije u odsutnosti progresije) bila je 10,3% u everolimus skupini u primarnoj analizi (u odnosu na odsustvo odgovora prijavljeno u 13 bolesnika sa SEGA lezijama na početku koji su randomizirani na placebo) te se povećala na 48,0% u završnoj analizi.

Post-hoc analiza podskupine u ispitivanju EXIST-2 (ispitivanje CRAD001M2302) provedena u vrijeme primarne analize pokazala je da je stopa odgovora angiomiolipoma smanjena ispod praga od 5 ng/ml (Tablica 5).

Tablica 5 EXIST-2 - Stope odgovora angiomiolipoma prema vremenski uprosječenoj kategoriji Cmin, u primarnoj analizi

Prosječna Cmin

Broj bolesnika

Stopa odgovora

95%-tni interval pouzdanosti

kategorija u zadanom

 

 

 

vremenu

 

 

 

≤5 ng/ml

0,300

0,099, 0,501

>5 ng/ml

0,524

0,373, 0,675

Razlika1

 

-0,224

-0,475, 0,027

1 Razlika je „≤5 ng/ml” minus „>5 ng/ml”

SEGA povezana s KTS-om

Ispitivanje faze III u bolesnika oboljelih od SEGA-e

EXIST-1 (ispitivanje CRAD001M2301), randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze III u kojem se ispitivala Votubia u usporedbi s placebom, provedeno je u bolesnika oboljelih od SEGA-e, bez obzira na dob. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 za primanje ili Votubie ili odgovarajućeg placeba. Za uključenje je bila potrebna prisutnost barem jedne SEGA lezije od

≥1,0 cm u najduljem promjeru zabilježene MR-om (na temelju lokalne radiološke procjene). Uz navedeno, za uključenje su bili potrebni i uzastopni radiološki dokaz rasta SEGA-e, prisutnost nove SEGA lezije od ≥1 cm u najduljem promjeru te ili novi ili pogoršanje postojećeg hidrocefalusa.

Mjera primarnog ishoda za djelotvornost bila je stopa odgovora SEGA-e prema neovisnom centralnom radiološkom očitanju. Analiza je bila stratificirana prema primjeni antiepileptika koji induciraju enzime pri randomizaciji (da/ne).

Ključne mjere sekundarnog ishoda uključivale su, prema redu važnosti, apsolutnu promjenu u učestalosti ukupnih događaja napadaja po 24-satnom EKG-u od početnih vrijednosti do 24. tjedna, vrijeme do progresije SEGA-e i stopu odgovora kožnih lezija.

Ukupno je 117 bolesnika bilo randomizirano, 78 na primanje Votubie i 39 na primanje placeba. Dvije terapijske skupine bile su općenito dobro uravnotežene s obzirom na demografske značajke i početne značajke bolesti te prijašnje terapije za liječenje SEGA-e. U ukupnoj populaciji, 57,3% bolesnika bilo je muškog spola, a 93,2% bijele rase. Medijan dobi u ukupnoj populaciji bio je 9,5 godina (raspon za skupinu koja je primala Votubiu: 1,0 do 23,9; raspon za placebo skupinu: 0,8 do 26,6); 69,2% bolesnika imalo je 3 do <18 godina, a 17,1% imalo je <3 godine pri uključenju.

Od uključenih bolesnika, 79,5% imalo je bilateralne SEGA-e, 42,7% imalo je ≥2 ciljane SEGA lezije, 25,6% imalo je inferioran rast, u 9,4% bilo je dokaza postojanja dubinske parenhimalne invazije, u

6,8% bilo je radioloških dokaza postojanja hidrocefalusa, a 6,8% prethodno je imalo operaciju povezanu s liječenjem SEGA-e. 94,0% imalo je kožne lezije pri određivanju početnih vrijednosti, a

37,6% imalo je ciljane lezije angiomiolipoma bubrega (barem jedan angiomiolipom od ≥1 cm u najduljem promjeru).

Medijan trajanja slijepog ispitivanog liječenja bio je 9,6 mjeseci (raspon: 5,5 do 18,1) za bolesnike koji su primali Votubiu te 8,3 mjeseca (raspon: 3,2 do 18,3) za bolesnike koji su primali placebo.

Rezultati su pokazali da je Votubia superiorna u odnosu na placebo kada je riječ o mjeri primarnog ishoda najboljeg ukupnog odgovora SEGA-e (p<0,0001). Stope odgovora bile su 34,6% (95% CI: 24,2, 46,2) za skupinu koja je primala Votubiu, u usporedbi s 0% (95% CI: 0,0, 9,0) za skupinu koja je primala placebo (Tablica 6). Nadalje, kod svih 8 bolesnika u skupini koja je primala Votubiu koji su imali radiološki dokaz prisutnosti hidrocefalusa pri određivanju početnih vrijednosti došlo je do smanjenja u volumenu moždanih klijetki.

Bolesnici koji su u početku primali placebo smjeli su prijeći na everolimus u vrijeme progresije SEGA-e te nakon što je potvrđeno da je liječenje everolimusom superiorno u odnosu na liječenje placebom. Svi bolesnici koji su primili najmanje jednu dozu everolimusa bili su praćeni do prekida uzimanja lijeka ili dovršetka ispitivanja. U vrijeme završne analize, medijan trajanja izloženosti među svim takvim bolesnicima bio je 204,9 tjedana (raspon: 8,1 do 253,7). Najbolja ukupna stopa odgovora SEGA-e povećala se na 57,7% (95% CI: 47,9, 67,0) na završnoj analizi.

Nijedan bolesnik nije trebao kiruršku intervenciju zbog SEGA-e tijekom cjelokupnog trajanja ovog ispitivanja.

Tablica 6 EXIST-1 – odgovor SEGA-e

 

Primarna analiza3

 

Završna

 

 

 

 

analiza4

 

Votubia

Placebo

p-vrijed

Votubia

 

 

 

nost

 

 

N=78

N=39

 

N=111

Stopa odgovora SEGA-e1,2 - (%)

34,6

<0,0001

57,7

95% CI

24,2, 46,2

0,0, 9,0

 

47,9, 67,0

Najbolji ukupni odgovor SEGA-e - (%)

 

 

 

 

Odgovor

34,6

 

57,7

Stabilna bolest

62,8

92,3

 

39,6

Progresija

7,7

 

Ne može se ocijeniti

2,6

 

2,7

1prema neovisnom centralnom radiološkom očitanju

2odgovori SEGA-e potvrđeni su ponovljenim snimanjem. Odgovor je bio definiran kao: smanjenje od ≥50% u ukupnom volumenu SEGA-e u odnosu na početne vrijednosti, plus izostanak jasnog pogoršanja neciljanih lezija SEGA-e, plus odsutnost nove SEGA-e ≥1 cm u najduljem promjeru, plus izostanak novog ili pogoršanja postojećeg hidrocefalusa

3Primarna analiza za dvostruko slijepo razdoblje

4Završna analiza uključuje bolesnike koji su prešli iz placebo skupine; medijan trajanja izloženosti everolimusu bio je 204,9 tjedana

Dosljedni učinci liječenja primijećeni su u svim ocijenjenim podskupinama (tj. primjena antiepileptika koji induciraju enzime u odnosu na neprimjenu antiepileptika koji induciraju enzime, spol i dob) kod primarne analize.

Tijekom dvostruko slijepog razdoblja, smanjenje volumena SEGA-e zabilježeno je unutar prvih 12 tjedana liječenja Votubiom: 29,7% (22/74) bolesnika imalo je smanjenja volumena od ≥50%, a

73,0% (54/74) bolesnika imalo je smanjenja volumena od ≥30%. Održana smanjenja uočena su u 24. tjednu, 41,9% (31/74) bolesnika imalo je smanjenja od ≥50%, a 78,4% (58/74) bolesnika imalo je smanjenja volumena SEGA-e od ≥30%.

U populaciji koja je u ispitivanju bila liječena everolimusom (N=111), što uključuje i bolesnike koji su prešli iz placebo skupine, odgovor tumora, koji je počeo već nakon 12 tjedana, na everolimusu, održao se u kasnijim vremenskim točkama. Udio bolesnika koji su postigli smanjenja volumena SEGA-e od najmanje 50% bio je 45,9% (45/98) odnosno 62,1% (41/66) 96 odnosno 192 tjedna nakon početka liječenja everolimusom. Slično tome, udio bolesnika koji su postigli smanjenja volumena

SEGA-e od najmanje 30% bio je 71,4% (70/98) odnosno 77,3% (51/66) 96 odnosno 192 tjedna nakon početka liječenja everolimusom.

Analiza prve ključne mjere sekundarnog ishoda, promjene u učestalosti napadaja, nije dala definitivne rezultate; stoga, usprkos uočenim pozitivnim rezultatima za iduće dvije mjere sekundarnog ishoda (vrijeme do progresije SEGA-e i stopa odgovora kožnih lezija), nije bilo moguće te rezultate proglasiti statistički značajnima.

Medijan vremena do progresije SEGA-e na temelju centralnog radiološkog očitanja nije bio postignut ni u jednoj terapijskoj skupini. Progresije su uočene samo u skupini koja je primala placebo (15,4%; p=0,0002). Procijenjene stope bez progresije nakon 6 mjeseci bile su 100% za skupinu koja je primala Votubiu i 85,7% za skupinu koja je primala placebo. Dugoročno praćenje bolesnika kojima je randomizacijom dodijeljen everolimus i onih kojima je dodijeljen placebo koji su nakon toga prešli na everolimus pokazalo je dugotrajne odgovore.

U vrijeme primarne analize Votubia je pokazala klinički značajna poboljšanja u odgovoru kožnih lezija (p=0,0004), sa stopama odgovora od 41,7% (95% CI: 30,2, 53,9) za skupinu koja je primala Votubiu i 10,5% (95% CI: 2,9, 24,8) za skupinu koja je primala placebo. Kod završne analize stopa odgovora kožnih lezija povećala se na 58,1% (95% CI: 48,1, 67,7).

Ispitivanje faze II u bolesnika oboljelih od SEGA-e

U svrhu utvrđivanja sigurnosti primjene i djelotvornosti Votubie u oboljelih od SEGA-e, provedeno je prospektivno otvoreno ispitivanje faze II s jednom skupinom (ispitivanje CRAD001C2485).

Radiološki dokaz uzastopnog rasta SEGA-e je bio potreban za uključivanje u ispitivanje.

Promjena volumena SEGA-e postignuta tijekom prvih 6 mjeseci liječenja, prema neovisnom centralnom radiološkom očitanju, je bio primarni ishod djelotvornosti. Nakon početne terapijske faze bolesnike se moglo uključiti u nastavak ispitivanja, tijekom kojega je volumen SEGA-e kontroliran svakih 6 mjeseci.

Votubiom je liječeno ukupno 28 bolesnika: medijan dobi je bio 11 godina (raspon 3 do 34), od kojih je 61% bilo muškoga spola, a 86% bijele rase. Trinaest bolesnika (46%) imalo je sekundarnu, veličinom manju SEGA-u, koja je u 12 bolesnika bila smještena u kontralateralnoj moždanoj klijetki.

Nakon 6 mjeseci liječenja, volumen primarne SEGA-e bio je manji od početnog (p<0,001 [vidjeti Tablicu 7.]). Ni u jednog bolesnika nisu se razvile nove lezije niti je došlo do pogoršanja postojećeg hidrocefalusa ili porasta intrakranijalnoga tlaka, te nije bilo nužno učiniti kiruršku resekciju niti uvesti drugu terapiju SEGA-e.

Tablica 7 Promjena primarnoga volumena SEGA-e kroz vrijeme

SEGA

Neovisno centralno očitanje

 

 

 

 

volumen

 

 

 

 

 

 

 

(cm3)

 

 

 

 

 

 

 

 

Početno

6. mjesec

12. mjesec

24. mjesec

36. mjesec

48. mjesec

60. mjesec

 

n=28

n=27

n=26

n=24

n=23

n=24

n=23

Primarni volumen tumora

 

 

 

 

 

Srednja

2,45

1,33

1,26

1,19

1,26

1,16

1,24

vrijednost

(2,813)

(1,497)

(1,526)

(1,042)

(1,298)

(0,961)

(0,959)

(standardno

 

 

 

 

 

 

 

odstupanje)

 

 

 

 

 

 

 

Medijan

1,74

0,93

0,84

0,94

1,12

1,02

1,17

Raspon

0,49 –

0,31 – 7,98

0,29 –

0,20 –

0,22 –

0,18 –

0,21 –

 

14,23

 

8,18

4,63

6,52

4,19

4,39

Smanjenje od početne vrijednosti

 

 

 

 

 

Srednja

 

1,19

1,07

1,25

1,41

1,43

1,44

vrijednost

 

(1,433)

(1,276)

(1,994)

(1,814)

(2,267)

(2,230)

(standardno

 

 

 

 

 

 

 

odstupanje)

 

 

 

 

 

 

 

Medijan

 

0,83

0,85

0,71

0,71

0,83

0,50

Raspon

 

0,06 – 6,25

0,02 –

-0,55

0,15 –

0,00 –

-0,74

 

 

 

6,05

9,60

7,71

10,96

9,84

Postotak smanjenja od početne vrijednosti, n (%)

≥50%

9 (33,3)

9 (34,6)

(50,0)

10 (43,5)

(58,3)

(52,2)

≥30%

21 (77,8)

20 (76,9)

(79,2)

18 (78,3)

(79,2)

(60,9)

>0%

 

 

 

 

(100,0)

(100,0)

(95,8)

(100,0)

(95,8)

(91,3)

Bez

 

(4,2)

 

promjene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Porast

(4,2)

 

(8,7)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Robustnost i dosljednost primarne analize bili su potkrijepljeni:

promjenom u primarnom volumenu SEGA-e prema procjeni lokalnog ispitivača (p<0,001), pri čemu je u 75,0% bolesnika došlo do smanjenja ≥30%, a u 39,3% bolesnika došlo je do smanjenja ≥50%

promjenom u ukupnom volumenu SEGA-e prema neovisnom centralnom očitanju (p<0,001) ili prema procjeni lokalnog ispitivača (p<0,001).

Jedan je bolesnik udovoljio unaprijed specificiranim kriterijima prosudbe uspješnosti liječenja

(smanjenje volumena SEGA-e za >75%) te je privremeno prekinuto liječenje u okviru ispitivanja; no kako je pri sljedećoj procjeni nakon 4,5 mjeseci ponovno uočen rast tumora, liječenje je nastavljeno.

Dugoročno praćenje do medijana trajanja od 67,8 mjeseci (raspon: 4,7 do 83,2) pokazalo je održanu djelotvornost.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Votubia u svim podskupinama pedijatrijske populacije u angiomiolipomu (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Votubia u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u refraktornoj epilepsiji povezanoj s kompleksom tuberozne skleroze (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

U bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima, vršne koncentracije (Cmax) everolimusa dosežu se u medijanu vremena od jednog sata nakon primjene dnevne doze od 5 i 10 mg everolimusa, uzete natašte ili uz lagani bezmasni obrok. U rasponu doza od 5 do 10 mg, Cmax je razmjeran primijenjenoj dozi. Everolimus je supstrat i umjereni inhibitor PgP-a.

Učinak hrane

U zdravih ispitanika, obroci s visokim sadržajem masti smanjili su sistemsku izloženost Votubia tabletama od 10 mg (mjerenu putem AUC-a) za 22%, a vršnu koncentraciju u krvi Cmax za 54%.

Obroci s malom količinom masti smanjili su AUC za 32%, a Cmax za 42%.

U zdravih ispitanika koji su uzimali jednokratnu dozu od 9 mg (3 x 3 mg) Votubia tableta za oralnu suspenziju u obliku suspenzije, obroci s visokim sadržajem masti smanjili su AUC za 11,7%, a vršnu koncentraciju u krvi Cmax za 59,8%. Obroci s malom količinom masti smanjili su AUC za 29,5%, a

Cmax za 50,2%.

Međutim, 24 sata nakon primjene bilo kojeg farmaceutskog oblika hrana nije imala nikakvoga vidljivoga učinka na profil koncentracije u ovisnosti o vremenu u fazi nakon apsorpcije lijeka.

Relativna bioraspoloživost/bioekvivalencija

U ispitivanju relativne bioraspoloživosti, AUC0-inf tableta everolimusa 5 x 1 mg primijenjenih kao suspenzija u vodi bio je ekvivalentan onome tableta everolimusa 5 x 1 mg primijenjenih kao cjelovite tablete, a Cmax tableta everolimusa 5 x 1 mg u suspenziji bio je 72% onoga cjelovitih tableta everolimusa 5 x 1 mg.

U ispitivanju bioekvivalencije, AUC0-inf tableta za oralnu suspenziju od 5 mg primijenjenih kao suspenzija u vodi bio je ekvivalentan cjelovitim tabletama everolimusa 5 x 1 mg, a Cmax tableta za oralnu suspenziju od 5 mg bio je 64% onoga za cjelovite tablete everlimusa 5 x 1 mg.

Distribucija

Omjer koncentracija everolimusa u krvi i plazmi, koji je u rasponu doza od 5 do 5000 ng/ml ovisan o dozi, iznosi 17% do 73%. U bolesnika oboljelih od raka liječenih Votubiom u dozi od 10 mg/dan, približno 20% koncentracije everolimusa u punoj krvi bilo je ograničeno na plazmu. I u zdravih ispitanika i u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, postotak vezanja everolimusa za proteine plazme iznosi 74%. U bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima, Vd je u prividnom središnjem odjeljku iznosio 191 l, a u prividnom perifernom odjeljku 517 l.

Neklinička ispitivanja na štakorima ukazuju:

na brzu apsorpciju everolimusa u mozgu nakon čega slijedi spori efluks

da radioaktivni metaboliti [3H]everolimusa značajno ne prelaze krvno-moždanu barijeru

na prodiranje everolimusa u mozak ovisno o dozi, što je sukladno pretpostavci o zasićenju efluks pumpe prisutne u endotelnim stanicama moždanih kapilara

da istodobna primjena PgP inhibitora ciklosporina pojačava izloženost everolimusu u moždanoj kori, što se podudara s inhibicijom PgP-a na krvno-moždanoj barijeri.

Nema kliničkih podataka o distribuciji everolimusa u ljudskom mozgu. Neklinička ispitivanja na štakorima pokazala su distribuciju u mozgu nakon primjene i intravenskim i peroralnim putem.

Biotransformacija

Everolimus je supstrat CYP3A4 i PgP-a. Nakon peroralne primjene lijeka, glavnu cirkulirajuću komponentu u krvi ljudi predstavlja everolimus. U ljudskoj je krvi nađeno 6 glavnih metabolita everolimusa, uključujući tri monohidroksilirana metabolita, dva hidrolitička produkta otvorene prstenaste stereokonfiguracije, te fosfatidilkolinski konjugat everolimusa. Ovi metaboliti nađeni su i u životinjskih vrsta korištenih u ispitivanjima toksičnosti, a pokazali su se približno 100 puta manje aktivnima od samoga everolimusa. Stoga se smatra da je veći dio ukupne farmakološke aktivnosti lijeka pripisiv everolimusu.

Eliminacija

Nakon primjene dnevne doze od 10 mg, u bolesnika sa uznapredovalim solidnim tumorima srednja vrijednost CL/F everolimusa iznosila je 24,5 l/h. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije everolimusa iznosi približno 30 sati.

U bolesnika oboljelih od raka nisu provedena posebna ispitivanja eliminacije, no postoje podaci iz ispitivanja provedenih na transplantiranim bolesnicima. Nakon primjene jednokratne doze radioaktivno obilježenog everolimusa i ciklosporina, 80% radioaktivnosti izmjereno je u stolici, a 5% je bilo izlučeno u mokraći. Ni u mokraći ni u stolici nije nađena ishodišna tvar.

Farmakokinetika u stanju dinamičke ravnoteže

Nakon primjene everolimusa u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima AUC0-τ u stanju dinamičke ravnoteže bio je razmjeran dozi u rasponu dnevnih doza od 5 do 10 mg. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je unutar dva tjedna. U rasponu doza od 5 do 10 mg, Cmax je razmjeran dozi. Tmax se postiže 1 do 2 sata nakon primjene. Između AUC0-τ i najniže koncentracije lijeka u plazmi, zabilježene u stanju dinamičke ravnoteže neposredno prije primjene, ustanovljena je značajna korelacija.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Sigurnost primjene, podnošljivost i farmakokinetika Votubie ocjenjivane su u dva ispitivanja jednokratne peroralne doze tableta Votubia provedena u 8 odnosno 34 odrasla ispitanika s oštećenom funkcijom jetre u odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom jetre.

U prvom ispitivanju, prosječni AUC everolimusa u 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) bio je dvostruko veći od AUC-a uočenoga u 8 ispitanika s normalnom funkcijom jetre.

U drugom ispitivanju provedenom u 34 ispitanika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije jetre u usporedbi s normalnim ispitanicima, došlo je do povećanja od 1,6, 3,3 odnosno 3,6 puta u izloženosti (tj. AUC0-inf) u ispitanika s blagim (Child-Pugh A), umjerenim (Child-Pugh B), odnosno teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre.

Simulacije farmakokinetike višestrukih doza podupiru preporuke o doziranju u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre na temelju njihovog Child-Pugh statusa.

Na temelju rezultata ovih dvaju ispitivanja, za bolesnike s oštećenjem funkcije jetre preporučuje se prilagodba doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

U analizi populacijske farmakokinetike u 170 bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima, nije zabilježen značajni utjecaj klirensa kreatinina (25-178 ml/min) na CL/F everolimusa. Oštećenje bubrega nakon presađivanja (raspon klirensa kreatinina 11-107 ml/min) nije utjecalo na farmakokinetiku everolimusa u bolesnika s presatkom.

Pedijatrijska populacija

U bolesnika oboljelih od SEGA-e, Cmin everolimusa bio je otprilike proporcionalan dozi unutar raspona doze od 1,35 mg/m2 do 14,4 mg/m2.

U bolesnika oboljelih od SEGA-e, geometrijske srednje vrijednosti Cmin normalizirane na dozu u mg/m2 u bolesnika mlađih od 10 godina i 10-18 godina bile su niže za 54% odnosno 40% od vrijednosti uočenih kod odraslih osoba (dob >18 godina), što upućuje na to da je klirens everolimusa veći kod mlađih bolesnika. Ograničeni podaci u bolesnika mlađih od 3 godine (n=13) ukazuju da je klirens normaliziran na površinu tijela (PT) oko 2 puta viši u bolesnika s niskim PT-om (PT od

0,556 m2) nego u odraslih. Stoga se pretpostavlja da se stanje dinamičke ravnoteže može postići ranije u bolesnika mlađih od 3 godine (vidjeti dio 4.2 za preporuke za doziranje).

Farmakokinetika everolimusa nije ispitivana u bolesnika mlađih od 1 godine. Zabilježeno je, međutim, da je CYP3A4 aktivnost smanjena pri rođenju te da raste tijekom prve godine života, što može utjecati na klirens u toj populaciji bolesnika.

Analiza populacijske farmakokinetike koja obuhvaća 111 bolesnika sa SEGA-om u rasponu od 1,0 do 27,4 godine (uključujući 18 bolesnika u dobi od 1 godine do mlađe od 3 godine s PT-om 0,42 m2 do 0,74 m2) pokazala je da je klirens normaliziran na PT općenito viši u mlađih bolesnika. Simulacije modela populacijske farmakokinetike pokazale su da bi početna doza od 7 mg/m2 bila neophodna za postizanje Cmin unutar raspona od 5 do 15 ng/ml u bolesnika mlađih od 3 godine. Stoga se viša početna doza od 7 mg/m2 preporučuje za bolesnike u dobi od 1 godine do mlađe od 3 godine sa SEGA-om (vidjeti dio 4.2).

Stariji bolesnici

Procjena populacijske farmakokinetike u bolesnika oboljelih od raka nije pokazala značajan utjecaj dobi (27-85 godina) na oralni klirens everolimusa.

Etnička pripadnost

Oralni klirens (CL/F) je sličan u Japanaca i bijelaca oboljelih od raka, uz sličnu funkciju jetre. Oralni klirens u crnaca s presatkom (CL/F) je u prosjeku 20% viši na temelju analize populacijske farmakokinetike.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički profil sigurnosti everolimusa bio je ispitivan u miševa, štakora, patuljastih svinja, majmuna i kunića. Najčešći ciljni organi su bili muški i ženski reproduktivni sustav (testikularna tubularna degeneracija, smanjen sadržaj sperme u epididimusu i atrofija uterusa) u nekoliko vrsta; pluća (povećani broj alveolarnih makrofaga) u štakora i miševa; gušterača (degranulacija i vakuolizacija egzokrinih stanica u majmuna odnosno u patuljastih svinja te degeneracija stanica otočića u majmuna) te oči samo u štakora (zamućenje prednje linije leće). Manje promjene bubrega zabilježene su u štakora (egzacerbacija lipofuscina vezanog uz dob u epitelu tubula, povećanje hidronefroze) i miševa (egzacerbacija postojećih lezija). Nije bilo znakova bubrežne toksičnosti u majmuna ili patuljastih svinja.

Čini se da everolimus spontano dovodi do egzacerbacije postojećih bolesti (kronični miokarditis u štakora, infekcije plazme i srca coxsackie-virusom u majmuna, infestacija kokcidijom probavnog sustava u patuljastih svinja, kožne lezije u miševa i majmuna). Ovi nalazi su općenito zabilježeni pri razinama sistemske izloženosti unutar raspona terapijske izloženosti ili iznad nje, uz izuzetak nalaza u štakora koji se pojavio ispod razine terapijske izloženosti zbog visoke distribucije u tkivima.

U ispitivanjima učinaka lijeka na plodnost mužjaka štakora, morfologija testisa bila je promijenjena pri primjeni doza od 0,5 mg/kg i višim, a do smanjenja motiliteta spermija, broja glavica spermija i razine testosterona u plazmi došlo je pri primjeni doze od 5 mg/kg, koje se nalaze u terapijskom rasponu izloženosti, te koje su izazvale smanjenje plodnosti mužjaka. Nađeni su dokazi da su opisane promjene reverzibilne.

U ispitivanjima reprodukcije provedenim na životinjama nije bilo utjecaja na plodnost ženki. Međutim, peroralne doze everolimusa u ženki štakora pri dozi od ≥0,1 mg/kg (otprilike 4% AUC0-24h u bolesnika koji primaju dnevnu dozu od 10 mg) rezultirale su povećanjem u gubitku ploda prije implantacije.

Everolimus je prošao placentarnu barijeru i bio je toksičan za plod. U štakora izloženih sistemskim dozama nižim od terapijskih, everolimus se pokazao embrio/fetotoksičnim. Ovo se očitovalo smrtnošću i smanjenjem težine ploda. Pri primjeni doza od 0,3 i 0,9 mg/kg porasla je incidencija skeletnih varijacija i malformacija (npr. rascjepa prsne kosti). U kunića se embriotoksičnost očitovala porastom učestalosti kasnih resorpcija zametka.

U ispitivanjima toksičnosti provedenim na mladim štakorima, sistemska toksičnost očitovala se usporenim dobivanjem na težini, smanjenjem unosa hrane i odgođenim postignućem nekih razvojnih obilježja, uz potpun ili djelomičan oporavak nakon obustavljanja tretmana. Uz mogući izuzetak promjena na leći, specifično uočenih u štakora (čija se mladunčad doimala podložnijom ovoj promjeni), razlika u osjetljivosti mladunčadi na tretman everolimusom u odnosu na odrasle životinje nije bilo. Ispitivanja toksičnosti na mladunčadi majmuna nisu otkrila nikakve značajne toksične učinke.

Ispitivanja genotoksičnosti koja su obuhvatila sve značajne ishode genotoksičnosti nisu pokazala klastogenu, odnosno mutagenu aktivnost lijeka. Primjena everolimusa u trajanju do 2 godine, nije pokazala onkogeni potencijal u miševa odnosno štakora čak ni u najvišim dozama koje odgovaraju dozi 4,3 odnosno 0,2 puta višoj od procijenjene kliničke izloženosti.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

butilhidroksitoluen (E321) magnezijev stearat laktoza hidrat hipromeloza

krospovidon tipa A laktoza, bezvodna

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Aluminij/poliamid/aluminij/PVC blister sadrži 10 tableta.

Votubia 2,5 mg tablete

Pakiranja sadrže 10, 30 ili 100 tableta.

Votubia 5 mg tablete

Pakiranja sadrže 30 ili 100 tableta.

Votubia 10 mg tablete

Pakiranja sadrže 10, 30 ili 100 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nije poznato do koje se mjere everolimus apsorbira putem topičkog izlaganja. Njegovateljima se stoga savjetuje da izbjegavaju kontakt sa suspenzijom lijeka. Ruke treba temeljito oprati prije i nakon pripreme suspenzije.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Votubia 2,5 mg tablete

EU/1/11/710/001-003

Votubia 5 mg tablete

EU/1/11/710/004-005

Votubia 10 mg tablete

EU/1/11/710/006-008

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 02. rujna 2011.

Datum posljednje obnove odobrenja: 28. srpnja 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1.NAZIV LIJEKA

Votubia 2 mg tablete za oralnu suspenziju

Votubia 3 mg tablete za oralnu suspenziju

Votubia 5 mg tablete za oralnu suspenziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Votubia 2 mg tablete za oralnu suspenziju

Jedna tableta za oralnu suspenziju sadrži 2 mg everolimusa.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna tableta za oralnu suspenziju sadrži 1,96 mg laktoze.

Votubia 3 mg tablete za oralnu suspenziju

Jedna tableta za oralnu suspenziju sadrži 3 mg everolimusa.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna tableta za oralnu suspenziju sadrži 2,94 mg laktoze.

Votubia 5 mg tablete za oralnu suspenziju

Jedna tableta za oralnu suspenziju sadrži 5 mg everolimusa.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna tableta za oralnu suspenziju sadrži 4,90 mg laktoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta za oralnu suspenziju.

Votubia 2 mg tablete za oralnu suspenziju

Bijele do žućkaste, okrugle, plosnate tablete ukošenoga ruba bez ureza, s utisnutom oznakom „D2“ na jednoj te oznakom „NVR“ na drugoj strani.

Votubia 3 mg tablete za oralnu suspenziju

Bijele do žućkaste, okrugle, plosnate tablete ukošenoga ruba bez ureza, s utisnutom oznakom „D3“ na jednoj te oznakom „NVR“ na drugoj strani.

Votubia 5 mg tablete za oralnu suspenziju

Bijele do žućkaste, okrugle, plosnate tablete ukošenoga ruba bez ureza, s utisnutom oznakom „D5“ na jednoj te oznakom „NVR“ na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Refraktorni napadaji povezani s kompleksom tuberozne skleroze (KTS)

Votubia je indicirana kao pomoćna terapija za bolesnike u dobi od 2 i više godina čiji su refraktorni parcijalni napadaji, sa ili bez sekundarne generalizacije, povezani s kompleksom tuberozne skleroze (KTS).

Subependimalni astrocitom orijaških stanica (SEGA) povezan s kompleksom tuberozne skleroze

(KTS)

Votubia je indicirana za liječenje bolesnika sa subependimalnim astrocitomom orijaških stanica

(SEGA; engl. Subependymal Giant Cell Astrocytoma) povezanim s kompleksom tuberozne skleroze

(KTS), u kojih je nužna terapijska intervencija, a nisu podobni za kirurški zahvat.

Dokazi se temelje na analizi promjene volumena SEGA-e. Dodatna klinička korist, poput poboljšanja simptoma povezanih s bolešću, nije dokazana.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje Votubiom mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s KTS-om i praćenju terapijskih učinaka lijeka.

Doziranje

Postizanje optimalnoga terapijskoga učinka može zahtijevati pomno titriranje doze. Visine doza koje bolesnici podnose, i koje su učinkovite, variraju između bolesnika. Istodobno liječenje antiepilepticima može utjecati na metabolizam everolimusa i pridonijeti ovoj varijabilnosti (vidjeti dio 4.5).

Doza se određuje pojedinačno na temelju površine tijela (PT) korištenjem Dubois formule, pri čemu se tjelesna težina (T) izražava u kilogramima, a visina (V) u centimetrima:

PT = (T0,425 x V0,725) x 0,007184

Početna doza i ciljane najniže koncentracije kod SEGA-e povezane s KTS-om

Preporučena početna doza Votubie za liječenje bolesnika sa SEGA-om je 4,5 mg/m2. Viša početna doza od 7 mg/m2 preporučena je za bolesnike u dobi od 1 godine do mlađe od 3 godine na temelju farmakokinetičkih simulacija (vidjeti dio 5.2). Različite jačine Votubia tableta za oralnu suspenziju mogu se kombinirati da se postigne željena doza.

Preporuke za doziranje u pedijatrijskih bolesnika sa SEGA-om su usklađene s onima za odraslu populaciju sa SEGA-om, osim za bolesnike u rasponu dobi od 1 godine do mlađe od 3 godine te u onih s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti „Oštećenje funkcije jetre“ u nastavku i dio 5.2).

Početna doza i ciljane najniže koncentracije kod KTS-a s refraktornim napadajima

Preporučena početna doza Votubie za liječenje bolesnika s napadajima prikazana je u Tablici 1.

Različite jačine Votubia tableta za oralnu suspenziju mogu se kombinirati da bi se postigla željena doza.

Tablica 1 Početna doza Votubie za bolesnike s KTS-om i refraktornim napadajima

Dob

Početna doza bez istodobne

 

primjene induktora

 

CYP3A4/PgP-a

Početna doza uz istodobnu primjenu induktora CYP3A4/PgP-a

<6 godina

6 mg/m2

9 mg/m2

≥6 godina

5 mg/m2

8 mg/m2

Preporuke za doziranje kod pedijatrijskih bolesnika s napadajima u skladu su s onima za odraslu populaciju, osim za bolesnike u dobi od 2 godine do mlađe od 6 godina te za one s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti „Oštećenje funkcije jetre“ u nastavku i dio 5.2).

Praćenje doze

Najniže koncentracije everolimusa u punoj krvi potrebno je odrediti najmanje 1 tjedan nakon početka liječenja. Dozu je potrebno titrirati tako da se postignu najniže koncentracije od 5 do 15 ng/ml. Dozu je moguće povećati kako bi se postigla viša vrijednost najniže koncentracije unutar ciljanog raspona te tako postigla optimalna djelotvornost, ovisno o podnošljivosti lijeka.

Titriranje doze

Dozu za pojedinog bolesnika potrebno je titrirati povećavanjem doze za po 1 do 4 mg kako bi se postigla ciljana najniža koncentracija za optimalan klinički odgovor. Prilikom planiranja titriranja doze, potrebno je uzeti u obzir djelotvornost, sigurnost primjene, istodobno primjenjivanu terapiju i trenutnu najnižu koncentraciju. Titriranje doze za pojedinog bolesnika može se temeljiti na jednostavnom omjeru:

Nova doza everolimusa = sadašnja doza x (ciljana koncentracija / sadašnja koncentracija)

Na primjer, bolesnikova sadašnja doza temeljena na PT-u je 4 mg s koncentracijom u stanju dinamičke ravnoteže od 4 ng/ml. Da bi se postigla ciljana koncentracija iznad donje granice Cmin od 5 ng/ml, npr. 8 ng/ml, nova doza everolimusa bila bi 8 mg (povećanje od 4 mg u odnosu na sadašnju dnevnu dozu).

Dugoročno praćenje

Za bolesnike s KTS-om koji imaju SEGA-u, volumen SEGA-e se treba procijeniti otprilike 3 mjeseca nakon početka liječenja Votubiom, te nakon toga prilagoditi dozu lijeka uzevši u obzir promjenu volumena SEGA-e, pripadajuće najniže koncentracije lijeka u krvi i podnošljivost lijeka.

Za bolesnike s KTS-om koji imaju SEGA-u i bolesnike s KTS-om i refraktornim napadajima, nakon

što se postigne stabilna doza, potrebno je za vrijeme trajanja liječenja pratiti najniže koncentracije lijeka svakih 3 do 6 mjeseci u bolesnika s promjenjivom površinom tijela ili svakih 6 do 12 mjeseci u bolesnika sa stabilnom površinom tijela.

Liječenje treba nastaviti dok god se uočava klinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

U slučaju propuštene doze, bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu, već treba uzeti uobičajeno propisanu sljedeću dozu.

Prilagođavanje doze zbog nuspojava

Zbrinjavanje teških i/ili nepodnošljivih suspektnih nuspojava moglo bi zahtijevati smanjenje doze i/ili privremeni prekid terapije Votubiom. Za nuspojave stupnja 1, prilagođavanje doze obično nije potrebno. Ako je potrebno smanjenje doze, preporučuje se doza koja je otprilike 50% niža od prethodno primjenjivane dnevne doze. Za smanjenja doze niža od najniže dostupne jačine, potrebno je razmotriti alternativno dnevno doziranje.

U Tablici 2 sažete su preporuke za prilagođavanje doze kod specifičnih nuspojava (vidjeti također dio 4.4).

Tablica 2 Preporuke za prilagođavanje doze Votubie

Nuspojava

Težina1

Prilagođavanje doze Votubie

Neinfektivni

Stupanj 2

Razmotriti prekid terapije dok se simptomi ne poboljšaju do

pneumonitis

 

stupnja 1.

 

 

Ponovno započeti primjenu Votubie u dozi koja je otprilike

 

 

50% niža od prethodno primjenjivane dnevne doze.

 

 

Prekinuti liječenje ako nema oporavka u roku od 4 tjedna.

 

Stupanj 3

Prekinuti primjenu Votubie dok simptomi ne dođu do

 

 

stupnja ≤1.

 

 

Razmotriti ponovno započinjanje primjene Votubie u dozi

 

 

koja je otprilike 50% niža od prethodno primjenjivane

 

 

dnevne doze. Ako se vrati toksičnost stupnja 3, razmotriti

 

 

prekid terapije.

 

Stupanj 4

Prekinuti primjenu Votubie.

Stomatitis

Stupanj 2

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 1.

 

 

Ponovno započeti primjenu Votubie u istoj dozi.

 

 

Ako se vrati stomatitis stupnja 2, prekinuti primjenu do

 

 

oporavka do stupnja 1. Ponovno započeti primjenu Votubie

 

 

u dozi koja je otprilike 50% niža od prethodno

 

 

primjenjivane dnevne doze.

 

Stupanj 3

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 1.

 

 

Ponovno započeti primjenu Votubie u dozi koja je otprilike

 

 

50% niža od prethodno primjenjivane dnevne doze.

 

Stupanj 4

Prekinuti primjenu Votubie.

Druge

Stupanj 2

Ako je toksičnost podnošljiva, nije potrebno prilagođavanje

nehematološke

 

doze.

toksičnosti

 

Ako toksičnost postane nepodnošljiva, privremeno prekinuti

(isključujući

 

primjenu do oporavka do stupnja 1. Ponovno započeti

metaboličke

 

primjenu Votubie u istoj dozi.

događaje)

 

Ako se vrati toksičnost stupnja 2, prekinuti primjenu

 

 

Votubie do oporavka do stupnja 1. Ponovno započeti

 

 

primjenu Votubie u dozi koja je otprilike 50% niža od

 

 

prethodno primjenjivane dnevne doze.

 

Stupanj 3

Privremeno prekinuti primjenu do oporavka na stupanj 1.

 

 

Razmotriti ponovno započinjanje primjene Votubie u dozi

 

 

koja je otprilike 50% niža od prethodno primjenjivane

 

 

dnevne doze. Ako se vrati toksičnost stupnja 3, razmotriti

 

 

prekid terapije.

 

Stupanj 4

Prekinuti primjenu Votubie.

Metabolički

Stupanj 2

Nije potrebno prilagođavanje doze.

događaji

 

 

(npr.

 

 

hiperglikemija,

 

 

dislipidemija)

 

 

 

Stupanj 3

Privremeni prekid primjene.

 

 

Ponovno započeti primjenu Votubie u dozi koja je otprilike

 

 

50% niža od prethodno primjenjivane dnevne doze.

 

Stupanj 4

Prekinuti primjenu Votubie.

Trombocitopenija

Stupanj 2

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 1

 

(<75, ≥50x109/l)

(≥75x109/l). Ponovno započeti primjenu Votubie u istoj

 

 

dozi.

 

Stupanj 3 & 4

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 1

 

(<50x109/l)

(≥75x109/l). Ponovno započeti primjenu Votubie u dozi koja

 

 

je otprilike 50% niža od prethodno primjenjivane dnevne

 

 

doze.

Neutropenija

Stupanj 2

Nije potrebno prilagođavanje doze.

 

(≥1x109/l)

 

 

Stupanj 3

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 2

 

(<1, ≥0,5x109/l)

(≥1x109/l). Ponovno započeti primjenu Votubie u istoj dozi.

 

Stupanj 4

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 2

 

(<0,5x109/l)

(≥1x109/l). Ponovno započeti primjenu Votubie u dozi koja

 

 

je otprilike 50% niža od prethodno primjenjivane dnevne

 

 

doze.

Febrilna

Stupanj 3

Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja 2

neutropenija

 

(≥1,25x109/l) i povlačenja vrućice.

 

 

Ponovno započeti primjenu Votubie u dozi koja je otprilike

 

 

50% niža od prethodno primjenjivane dnevne doze.

 

Stupanj 4

Prekinuti primjenu Votubie.

1Stupnjevi se temelje na Zajedničkoj terminologiji za nuspojave (CTCAE) v3.0 Nacionalnog instituta za rak (NCI)

Praćenje terapijskih učinaka lijeka

Potrebno je praćenje terapijskih koncentracija everolimusa u krvi korištenjem neke od validiranih metoda. Najniže koncentracije lijeka u krvi potrebno je odrediti najmanje 1 tjedan nakon davanja početne doze, nakon svake promjene visine doze ili farmaceutskog oblika, nakon uvođenja ili promjene istodobno primjenjivanih CYP3A4 inhibitora (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5) ili nakon bilo koje promjene u stanju jetre (Child-Pugh) (vidjeti „Oštećenje funkcije jetre“ u nastavku i dio 5.2). Najniže koncentracije lijeka u krvi potrebno je odrediti 2 do 4 tjedna nakon uvođenja ili promjene istodobno primjenjivanih CYP3A4 induktora (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5), jer se mora uzeti u obzir vrijeme prirodne razgradnje induciranih enzima. Kad je to moguće, tijekom liječenja potrebno je koristiti iste testove i laboratorij za praćenje terapijskih učinaka lijeka.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (≥65 godina)

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici mlađi od 18 godina:

Votubia se ne preporučuje za bolesnike mlađe od 18 godina sa SEGA-om ili refraktornim napadajima i oštećenjem funkcije jetre.

Bolesnici u dobi od 18 godina ili stariji:

Blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh A): 75% preporučene početne doze izračunate na temelju PT-a (zaokruženo na najbližu jačinu)

Umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh B): 50% preporučene početne doze izračunate na temelju PT-a (zaokruženo na najbližu jačinu)

Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C): Votubia se preporučuje samo ako je željena korist veća od rizika. U tom se slučaju ne smije premašiti 25% doze izračunate na temelju PT-a (zaokruženo na najbližu jačinu).

Najniže koncentracije everolimusa u punoj krvi potrebno je odrediti najmanje 1 tjedan nakon bilo kakve promjene u statusu jetre (Child-Pugh).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetički profil Votubie u djece mlađe od 1 godine s KTS-om koji imaju SEGA-u nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetički profil Votubie u djece mlađe od 2 godine s KTS-om i refraktornim napadajima nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Rezultati kliničkih ispitivanja nisu pokazali utjecaj Votubie na rast i pubertetski razvoj.

Način primjene

Votubiu je potrebno uzimati peroralno, jednom dnevno, svaki dan u isto vrijeme, dosljedno ili uz obrok ili bez obroka (vidjeti dio 5.2).

Votubia tablete za oralnu suspenziju moraju se uzimati samo kao suspenzija i ne smiju se gutati cijele,

žvakati ili drobiti. Suspenzija se može pripremiti ili u štrcaljki za usta ili u maloj čaši. Potrebno je pobrinuti se da se uzme cijela doza.

Suspenziju je potrebno popiti odmah nakon pripreme. Ako se ne popije unutar 60 minuta od pripreme, suspenziju je potrebno baciti. Kao disperzno sredstvo se treba koristiti samo voda.

Za daljnje detalje o rukovanju lijekom vidjeti dio 6.6.

Mijenjanje farmaceutskih oblika

Votubia je dostupna u dva farmaceutska oblika: tablete i tablete za oralnu suspenziju. Votubia tablete i Votubia tablete za oralnu suspenziju ne smiju se međusobno zamjenjivati. Navedena dva farmaceutska oblika ne smiju se kombinirati da bi se postigla željena doza. Isti farmaceutski oblik mora se dosljedno uzimati, kako je primjereno za indikaciju koja se liječi.

Pri promjeni farmaceutskog oblika, dozu je potrebno prilagoditi na najbližu jačinu u miligramima novog farmaceutskog oblika te odrediti najnižu koncentraciju everolimusa najmanje 1 tjedan kasnije

(vidjeti „Praćenje terapijskih učinaka lijeka” gore u tekstu).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge derivate rapamicina ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Neinfektivni pneumonitis

Neinfektivni pneumonitis je učinak specifičan za cijelu skupinu derivata rapamicina, uključujući everolimus. Neinfektivni pneumonitis (uključujući intersticijsku bolest pluća) vrlo je učestalo opisivan u oboljelih od uznapredovaloga raka bubrežnih stanica liječenih everolimusom (vidjeti dio 4.8). Neki su slučajevi bili teški i rijetko doveli do smrtnog ishoda. Dijagnozu neinfektivnog pneumonitisa mora se uzeti u obzir u bolesnika s nespecifičnim respiratornim znakovima i simptomima kao što su hipoksija, pleuralni izljev, kašalj ili dispneja, te u kojih su odgovarajućim

pretragama isključeni infekcija, novotvorine i drugi ne medicinski uzroci. Pri diferencijalnoj dijagnozi neinfektivnog pneumonitisa potrebno je isključiti oportunističke infekcije kao što je pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) (vidjeti niže „Infekcije“). Bolesnike se mora savjetovati da odmah prijave nove respiratorne simptome ili pogoršanje postojećih simptoma.

Bolesnici u kojih se razviju radiološke promjene koje govore u prilog neinfektivnog pneumonitisa, a koji imaju malo simptoma, ili uopće nemaju simptoma, mogu nastaviti liječenje Votubiom bez prilagodbe doze. Ako su simptomi umjereni, mora se razmisliti o prekidu liječenja do poboljšanja simptoma. Možda će biti indicirana primjena kortikosteroida. Votubia se može iznova započeti u dnevnoj dozi približno 50% nižoj od prethodno primjenjivane.

U slučajevima kada su simptomi neinfektivnog pneumonitisa teški mora se prekinuti terapija Votubiom, a primjena kortikosteroida može biti indicirana do prestanka kliničkih simptoma. Ovisno o kliničkom okolnostima pojedinog bolesnika, Votubia se može iznova započeti u dnevnoj dozi približno 50% nižoj od prethodno primjenjivane.

U bolesnika koji zahtijevaju primjenu kortikosteroida za liječenje neinfektivnog pneumonitisa može se razmotriti profilaksa pneumonije koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Infekcije

Everolimus ima imunosupresivna svojstva i može povećati sklonost bolesnika prema bakterijskim, gljivičnim, virusnim ili protozoalnim infekcijama, uključujući infekcije uzrokovane oportunističkim uzročnicima (vidjeti dio 4.8). Lokalizirane i sistemske infekcije, uključujući upalu pluća, druge bakterijske infekcije, invazivne gljivične infekcije, kao što je aspergiloza, kandidijaza ili pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) i virusne infekcije uključujući reaktivaciju hepatitis B virusa, opisane su u bolesnika koji su uzimali everolimus. Neke od ovih infekcija su bile teške (npr. dovele su do sepse [uključujući septički šok], zatajenja disanja ili jetre) i ponekad sa smrtnim ishodom u odraslih i pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.8).

Liječnici i bolesnici moraju biti svjesni povećanog rizika za nastanak infekcije tijekom primjene Votubie. Već postojeće infekcije potrebno je pravilno liječiti i potpuno izliječiti prije početka liječenja Votubiom. Za vrijeme uzimanja Votubie, potrebno je biti na oprezu zbog mogućnosti pojave simptoma i znakova infekcije; u slučaju potvrde dijagnoze infekcije, odmah je potrebno započeti odgovarajuće liječenje i razmotriti privremeni ili trajni prekid primjene Votubie.

Ako je postavljena dijagnoza invazivne sistemske gljivične infekcije, liječenje Votubiom potrebno je odmah i trajno prekinuti i u bolesnika provesti odgovarajuće antifungalno liječenje.

U bolesnika koji su primali everolimus prijavljeni su slučajevi pneumonije koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), ponekad sa smrtnim ishodom. PJP/PCP se može povezati s istodobnom primjenom kortikosteroida ili drugih imunosupresiva. Kada je potrebna istodobna primjena kortikosteroida ili drugih imunosupresiva, potrebno je razmotriti profilaksu za PJP/PCP.

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti koje se očituju simptomima koji uključuju, ali nisu ograničeni na anafilaksiju, dispneju, crvenilo, bol u prsima ili angioedem (tj. oticanje dišnih puteva ili jezika, s ili bez poremećaja disanja) zabilježene su pri primjeni everolimusa (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE)

Bolesnici koji istodobno uzimaju terapiju ACE inhibitorima (npr. ramipril) mogu imati povećan rizik od angioedema (npr. oticanje dišnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratornog oštećenja) (vidjeti

dio 4.5).

Ulceracije u usnoj šupljini

Ulkusi usne šupljine, stomatitis i upala sluznice usne šupljine zabilježeni su u bolesnika liječenih Votubiom (vidjeti dio 4.8). U takvim se slučajevima preporučuje topikalno liječenje, ali moraju se izbjegavati vodice za ispiranje usta koje sadrže alkohol, vodikov peroksid, jod i derivate majčine dušice, jer one mogu dovesti do pogoršanja stanja. Ne smiju se koristiti antimikotici ako nije dijagnosticirana gljivična infekcija (vidjeti dio 4.5).

Krvarenje

Ozbiljni slučajevi krvarenja, od kojih su neki imali smrtni ishod, prijavljeni su u bolesnika s onkološkim bolestima liječenih everolimusom. Nisu prijavljeni ozbiljni slučajevi krvarenja bubrega u osoba s KTS-om.

Savjetuje se oprez u bolesnika koji uzimaju Votubiu, osobito tijekom istodobne primjene s djelatnim tvarima za koje se zna da utječu na funkciju trombocita ili koje mogu povećati rizik od krvarenja, kao i u bolesnika s poremećajima krvarenja u anamnezi. Zdravstveni djelatnici i bolesnici moraju budno pratiti pojavu znakova i simptoma krvarenja tijekom razdoblja liječenja, osobito ako postoje združeni čimbenici rizika za krvarenje.

Slučajevi zatajenja bubrega

Slučajevi zatajenja bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega), od kojih neki sa smrtnim ishodom, su primjećeni u bolesnika liječenih Votubiom (vidjeti dio 4.8). Kod bolesnika se mora pratiti funkciju bubrega osobito ako bolesnici imaju dodatne čimbenike rizika koji bi mogli dodatno oštetiti funkciju bubrega.

Laboratorijski testovi i praćenje

Funkcija bubrega

U bolesnika liječenih Votubiom prijavljeno je povišenje kreatinina u serumu, obično blago, te proteinurija (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se praćenje funkcije bubrega, uključujući mjerenje dušika iz uree u krvi (BUN – engl. blood urea nitrogen), proteina u mokraći ili kreatinina u serumu, prije početka terapije Votubiom i redovito nakon toga.

Glukoza u krvi

U bolesnika koji uzimaju Votubiu prijavljena je hiperglikemija (vidjeti dio 4.8). Praćenje glukoze u serumu natašte preporučuje se prije početka terapije Votubiom i redovito nakon toga. Preporučuje se češće praćenje kada se Votubia istodobno primjenjuje s drugim lijekovima koji mogu inducirati hiperglikemiju. Kada je moguće, treba postići optimalnu kontrolu glukoze u krvi prije nego bolesnik počne uzimati Votubiu.

Lipidi u krvi

U bolesnika koji uzimaju Votubiu prijavljena je dislipidemija (uključujući hiperkolesterolemiju i hipertrigliceridemiju). Također se preporučuje praćenje kolesterola i triglicerida u krvi prije početka terapije Votubiom i redovito nakon toga, kao i liječenje odgovarajućom terapijom.

Hematološki parametri

Sniženje vrijednosti hemoglobina, broja limfocita, neutrofila i trombocita zabilježeno je u bolesnika liječenih Votubiom (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se kontrola kompletne krvne slike prije početka liječenja Votubiom i redovito nakon toga.

Interakcije

Mora se izbjegavati istodobna primjena s inhibitorima i induktorima CYP3A4 i/ili pumpe za izbacivanje mnogih lijekova P-glikoproteinom (PgP). Ako se ne može izbjeći istodobna primjena umjerenog inhibitora ili induktora CYP3A4 i/ili PgP, potrebno je razmotriti prilagodbu doze Votubie (vidjeti dio 4.5).

Istodobno liječenje s potentnim inhibitorima CYP3A4 dovodi do dramatičnog povišenja koncentracije everolimusa u krvi (vidjeti dio 4.5). Za sada nema dovoljno podataka iz kojih bi se moglo preporučiti doziranje u ovoj situaciji. Dakle, istodobno liječenje Votubiom i potentnim inhibitorima se ne preporučuje.

Potreban je oprez pri uzimanju Votubie u kombinaciji s peroralno primijenjenim CYP3A4 supstratima s uskim terapijskim indeksom zbog mogućih interakcija među lijekovima. Ako se Votubia uzima s peroralno primijenjenim CYP3A4 supstratima s uskim terapijskim indeksom (npr. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin, derivati ergot alkaloida ili karbamazepin), bolesnike je potrebno pratiti kako bi se uočile nuspojave opisane u informacijama o lijeku peroralno primijenjenih supstrata CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje funkcije jetre

Votubia se ne preporučuje za primjenu u bolesnika:

u dobi od 18 godina ili starijih sa SEGA-om ili refraktornim napadajima i istodobnim teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C), osim ako je potencijalna korist veća od rizika

(vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

mlađih od 18 godina sa SEGA-om ili refraktornim napadajima i istodobnim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A, B i C) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Cijepljenja

Tijekom liječenja Votubiom mora se izbjegavati primjena živih cjepiva (vidjeti dio 4.5). Za pedijatrijske bolesnike kojima nije potrebno hitno liječenje, savjetuje se dovršetak preporučenog ciklusa cijepljenja živim cjepivima prije početka terapije u skladu s lokalnim smjernicama za liječenje.

Komplikacije pri cijeljenju rane

Odgođeno cijeljenje rane je učinak povezan sa skupinom derivata rapamicina, uključujući Votubiu. Potreban je oprez pri primjeni Votubie neposredno prije i poslije kirurškog zahvata.

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Everolimus je supstrat za CYP3A4, te također supstrat i umjereni inhibitor PgP. Prema tome, apsorpcija i posljedična eliminacija everolimusa mogu biti pod utjecajem lijekova koji utječu na CYP3A4 i/ili PgP. In vitro, everolimus je kompetitivni inhibitor CYP3A4 i miješani inhibitor

CYP2D6.

Poznate i teoretske interakcije s izabranim inhibitorima i induktorima CYP3A4 i PgP-a navedene su niže u Tablici 3.

CYP3A4 i PgP inhibitori povisuju koncentraciju everolimusa

Tvari koje inhibiraju CYP3A4 ili PgP mogu povisiti koncentraciju everolimusa u krvi smanjenjem metabolizma everolimusa ili njegovog izbacivanja iz stanica crijeva.

CYP3A4 i PgP induktori snižavaju koncentraciju everolimusa

Tvari koje induciraju CYP3A4 ili PgP mogu sniziti koncentraciju everolimusa u krvi povećanjem metabolizma everolimusa ili njegovog izbacivanja iz stanica crijeva.

Tablica 3 Učinci drugih djelatnih tvari na everolimus

Djelatna tvar po

Interakcija – promjena u

Preporuke za istodobnu primjenu

interakciji

AUC/Cmax everolimusa

 

 

Omjer geometrijskih sredina

 

 

(zapaženi raspon)

 

 

 

Potentni inhibitori CYP3A4/PgP

 

Ketokonazol

AUC ↑15,3-puta

Istodobna primjena Votubie i

 

(raspon 11,2-22,5)

potentnih inhibitora se ne

 

Cmax ↑4,1-puta

preporučuje.

 

(raspon 2,6-7,0)

 

Itrakonazol,

Nije ispitano. Očekuje se veliko

 

posakonazol, vorikonazol

povećanje koncentracije

 

Telitromicin,

everolimusa.

 

klaritromicin

 

 

Nefazodon

 

 

Ritonavir, atazanavir,

 

 

sakvinavir, darunavir,

 

 

indinavir, nelfinavir

 

 

 

 

 

Umjereni inhibitori CYP3A4/PgP

Eritromicin

AUC ↑4,4-puta

Potreban je oprez ako se ne može

 

(raspon 2,0-12,6)

izbjeći istodobna primjena s

 

Cmax ↑2,0-puta

umjerenim inhibitorima CYP3A4 ili

 

(raspon 0,9-3,5)

PgP.

Imatinib

AUC ↑3,7-puta

 

 

Cmax ↑2,2-puta

Ako je u bolesnika potrebno

Verapamil

AUC ↑3,5-puta

istodobno primijeniti umjereni

 

(raspon 2,2-6,3)

inhibitor CYP3A4 ili PgP, potrebno

 

Cmax ↑2,3-puta

je sniziti dnevnu dozu za približno

 

(raspon 1,3-3,8)

50%. U cilju zbrinjavanja nuspojava,

Oralni ciklosporin

AUC ↑2,7-puta

dozu će možda trebati dodatno sniziti

 

(raspon 1,5-4,7)

(vidjeti dio 4.2 i 4.4). Najniže

 

Cmax ↑1,8-puta

koncentracije everolimusa potrebno

 

(raspon 1,3-2,6)

je odrediti najmanje 1 tjedan nakon

Flukonazol

Nije ispitano. Očekuje se

uvođenja umjerenog inhibitora

Diltiazem

povećana izloženost.

CYP3A4 ili PgP. Ako se prekine

Dronedaron

Nije ispitano. Očekuje se

primjena umjerenog inhibitora,

potrebno je uzeti u obzir period

 

povećana izloženost.

 

 

Amprenavir,

Nije ispitano. Očekuje se

ispiranja organizma od najmanje 2 do

3 dana (prosječno vrijeme eliminacije

fosamprenavir

povećana izloženost.

za najčešće korištene umjerene

 

 

 

 

 

 

inhibitore) prije povratka doze

 

 

 

Votubie na dozu primjenjivanu prije

 

 

 

početka istodobne primjene. Najniža

 

 

 

koncentracija everolimusa treba se

 

 

 

odrediti najmanje 1 tjedan kasnije

 

 

 

(vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Sok od grejpa ili druga

Nije ispitano. Očekuje se

Kombinaciju je potrebno izbjegavati.

hrana koja utječe na

povećana izloženost (učinak

 

CYP3A4/PgP

znatno varira).

 

 

 

 

Potentni i umjereni induktori CYP3A4

 

Rifampicin

 

AUC ↓63%

Potrebno je izbjegavati istodobnu

 

 

(raspon 0-80%)

primjenu potentnih induktora

 

 

Cmax ↓58%

CYP3A4.

 

 

(raspon 10-70%)

 

Deksametazon

 

Nije ispitivano. Očekuje se

U bolesnika sa SEGA-om koji

 

 

snižena izloženost.

istodobno uzimaju potentne induktore

Antiepileptici

 

Nije ispitivano. Očekuje se

CYP3A4 može se ukazati potreba za

(npr. karbamazepin,

 

snižena izloženost.

povišenjem doze Votubie u cilju

fenobarbital, fenitoin)

 

 

postizanja iste izloženosti kao i u

Efavirenz, nevirapin

 

Nije ispitivano. Očekuje se

bolesnika koji ne uzimaju potentne

 

 

snižena izloženost.

induktore. Dozu Votubie se mora

 

 

 

titrirati na način da se postigne

 

 

 

najniža koncentracija lijeka od 5 do

 

 

 

15 ng/ml kako je opisano u nastavku.

 

 

 

Bolesnicima s napadajima koji

 

 

 

istodobno primaju snažne induktore

 

 

 

CYP3A4 (npr. antiepileptike koji

 

 

 

induciraju enzime karbamazepin,

 

 

 

fenobarbital i fenitoin) na početku

 

 

 

liječenja everolimusom potrebna je

 

 

 

povećana početna doza da bi postigli

 

 

najniže koncentracije od 5 do

 

 

15 ng/ml (vidjeti Tablicu 1).

 

 

Za bolesnike koji ne primaju

 

 

istodobno snažne induktore na

 

 

početku liječenja everolimusom,

 

 

istodobna primjena mogla bi

 

 

zahtijevati povećanu dozu Votubie.

 

 

Ako su koncentracije ispod 5 ng/ml,

 

 

dnevna doza može se povećavati za

 

 

po 1 do 4 mg, uz provjeravanje

 

 

najnižih razina i procjenjivanje

 

 

podnošljivosti prije povećavanja

 

 

doze.

 

 

Dodavanje još jednog istodobno

 

 

primijenjenog snažnog induktora

 

 

CYP3A4 neće nužno zahtijevati

 

 

dodatno prilagođavanje doze.

 

 

Potrebno je odrediti najnižu razinu

 

 

everolimusa 2 tjedna nakon početka

 

 

primjene dodatnog induktora.

 

 

Prilagođavajte dozu povećanjima za

 

 

po 1 do 4 mg prema potrebi da bi se

 

 

održala ciljana najniža koncentracija.

 

 

Prekid primjene jednog od više

 

 

snažnih induktora CYP3A4 neće

 

 

nužno zahtijevati dodatno

 

 

prilagođavanje doze. Potrebno je

 

 

odrediti najnižu razinu everolimusa

 

 

2 tjedna nakon prekida primjene

 

 

jednog od više snažnih induktora

 

 

CYP3A4. Ako se prekine primjena

 

 

svih potentnih induktora, potrebno je

 

 

uzeti u obzir period ispiranja

 

 

organizma od najmanje 3 do 5 dana

 

 

(prihvatljivo vrijeme za značajno

 

 

smanjenje indukcije enzima) prije

 

 

povratka doze Votubie na dozu

 

 

primjenjivanu prije početka istodobne

 

 

primjene. Najniže koncentracije

 

 

everolimusa potrebno je odrediti 2 do

 

 

4 tjedna kasnije, jer se mora uzeti u

 

 

obzir vrijeme prirodne razgradnje

 

 

induciranih enzima (vidjeti

 

 

dijelove 4.2 i 4.4).

Gospina trava (Hypericum

Nije ispitano. Očekuje se jako

Pripravci koji sadrže gospinu travu se

perforatum)

smanjena izloženost.

ne smiju koristiti tijekom liječenja

 

 

everolimusom

Lijekovi čiju koncentraciju u plazmi everolimus može promijeniti

Na temelju in vitro rezultata, sistemske koncentracije postignute nakon dnevne peroralne doze od 10 mg vjerojatno ne utječu na inhibiciju PgP-a, CYP3A4 i CYP2D6. Međutim, ne može se isključiti inhibicija CYP3A4 i PgP-a u crijevu. Ispitivanje interakcije u zdravih ispitanika pokazalo je da je istodobna primjena peroralne doze midazolama, osjetljivog CYP3A4 supstrata, s everolimusom rezultirala 25%-tnim povećanjem Cmax midazolama i 30%-tnim povećanjem AUC(0-inf) midazolama.

Učinak je vjerojatno posljedica inhibicije CYP3A4 u crijevu izazvane everolimusom. Dakle, everolimus može utjecati na bioraspoloživost istodobno peroralno primijenjenih supstrata CYP3A4. Međutim ne očekuje se klinički značajna promjena izloženosti sistemski primijenjenih CYP3A4 supstrata (vidjeti dio 4.4).

U EXIST-3 ispitivanju (CRAD001M2304), everolimus je povećao koncentracije antiepileptika karbamazepina, klobazama, i metabolita klobazama N-desmetilklobazama prije doziranja za oko 10%. Povećanje koncentracija ovih antiepileptika prije doziranja možda nije klinički značajno, ali se može razmotriti prilagođavanje doze antiepileptika s uskim terapijskim indeksom, npr. karbamazepina. Everolimus nije imao utjecaja na koncentracije antiepileptika koji su supstrati CYP3A4 (klonazepam, diazepam, felbamat i zonisamid) prije doziranja.

Istodobna primjena inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE)

Bolesnici koji istodobno uzimaju terapiju ACE inhibitorima (npr. ramipril) mogu imati povećan rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4).

Istodobna ketogena dijeta

Učinak ketogene dijete može biti posredovan mTOR inhibicijom. U odsustvu kliničkih podataka, mogućnost dodatnog učinka na štetne događaje se ne može isključiti kada se everolimus daje u kombinaciji s ketogenom dijetom.

Cijepljenja

Votubia može utjecati na imunološki odgovor na cijepljenje, pa stoga cijepljenje može biti manje djelotvorno tijekom liječenja Votubiom. Primjenu živih cjepiva potrebno je izbjegavati tijekom liječenja Votubiom. Primjeri živih cjepiva su: intranazalno cjepivo protiv gripe, ospice, zaušnjaci, rubeola, oralni polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), žuta groznica, vodene kozice i TY21a tifoidna cjepiva.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visoko učinkovitu kontracepciju tijekom primanja everolimusa i do 8 tjedana nakon završetka liječenja (npr. hormonski kontraceptivi koji ne sadrže estrogene namijenjeni za oralnu, injekcijsku ili implantacijsku primjenu, kontraceptivi koji sadrže progesteron, histerektomija, podvezivanje jajovoda, potpuna seksualna apstinencija, metode barijere, intrauterini uložak i/ili sterilizacija žene/muškarca).

Bolesnicima muškoga spola ne treba zabraniti da pokušaju postati očevi.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni everolimusa u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Ne preporučuje se koristiti everolimus tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se everolimus u majčino mlijeko u ljudi. Međutim, u štakora se everolimus i/ili njegovi metaboliti lako izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Stoga žene koje uzimaju everolimus ne smiju dojiti.

Plodnost

Nije poznato izaziva li everolimus u muških i ženskih bolesnika neplodnost, no u bolesnica je uočena sekundarna amenoreja i s njome povezana neravnoteža luteinizirajućeg hormona (LH) i hormona koji stimulira folikule (FSH) (vidjeti također dio 5.3 za pretklinička zapažanja na reproduktivni sustav muškaraca i žena). Na temelju nekliničkih podataka, plodnost u muškaraca i žena može biti smanjena zbog liječenjem everolimusom (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja o učincima na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima je potrebno savjetovati da budu oprezni pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima ako tijekom liječenja Votubiom osjete umor.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Tri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ključna ispitivanja faze III, uključujući dvostruko slijepa i otvorena razdoblja liječenja, i jedno ne-randomizirano, otvoreno ispitivanje faze II s jednom skupinom doprinose sigurnosnom profilu Votubie (n=612, uključujući 409 bolesnika mlađih od 18 godina; medijan trajanja izloženosti 27,4 mjeseca [raspon 0,5 do 83,2]).

EXIST-3 (CRAD001M2304): Ovo je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, kontrolirano ispitivanje faze III u kojem se uspoređivala pomoćna terapija s niskom i visokom izloženošću everolimusu (donji najniži [DN] raspon od 3-7 ng/ml [n=117] i gornji najniži [GN] raspon od 9-15 ng/ml [n=130]) u odnosu na placebo (n=119), u bolesnika s KTS-om i refraktornim parcijalnim napadajima koji su primali 1 do 3 antiepileptika. Medijan trajanja dvostruko slijepog razdoblja bio je 18 tjedana. Kumulativni medijan trajanja izloženosti Votubii

(361 bolesnik koji je uzeo barem jednu dozu everolimusa) bio je 20,8 mjeseci (raspon od 0,5 do 37,9).

EXIST-2 (CRAD001M2302): Ovo je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, kontrolirano ispitivanje faze III u kojem se ispitivao everolimus (n=79) u usporedbi s placebom (n=39) u bolesnika oboljelih bilo od KTS-a i angiomiolipoma bubrega (n=113) ili od sporadične limfangiolejomiomatoze i angiomiolipoma bubrega (n=5). Medijan trajanja slijepog ispitivanja liječenja bio je 48,1 tjedana (raspon 2 do 115) za bolesnike koji su primali Votubiu i

45,0 tjedana (raspon 9 do 115) za one koji su primali placebo. Kumulativni medijan trajanja izloženosti Votubii (112 bolesnika koji su uzeli najmanje jednu dozu everolimusa) bio je 46,9 mjeseci (raspon od 0,5 do 63,9).

EXIST-1 (CRAD001M2301): Ovo je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, kontrolirano ispitivanje faze III u kojem se ispitivao everolimus (n=78) u usporedbi s placebom (n=39) u bolesnika s KTS-om oboljelih od SEGA-e, bez obzira na dob. Medijan trajanja slijepog ispitivanja liječenja bio je 52,2 tjedna (raspon 24 do 89) za bolesnike koji su primali Votubiu i 46,6 tjedana (raspon 14 do 88) za one koji su primali placebo. Kumulativni medijan trajanja izloženosti Votubii (111 bolesnika koji su uzeli najmanje jednu dozu everolimusa) bio je

47,1 mjesec (raspon od 1,9 do 58,3).

CRAD001C2485: Ovo je bilo prospektivno, otvoreno ispitivanje faze II s jednom skupinom za ispitivanje everolimusa u bolesnika sa SEGA-om (n=28). Medijan trajanja izloženosti bio je 67,8 mjeseci (raspon od 4,7 do 83,2).

Štetni događaji za koje se smatra da su povezani s primjenom Votubie (nuspojave), temeljem pregleda i medicinske procjene svih štetnih događaja prijavljenih u gore navedenim ispitivanjima, opisani su ispod.

Najčešće nuspojave (incidencija ≥1/10) iz objedinjenih sigurnosnih podataka su (prema padajućem redoslijedu): stomatitis, nazofaringitis, pireksija, proljev, infekcije gornjeg dijela dišnog sustava, povraćanje, kašalj, glavobolja, osip, amenoreja, akne, neredovita menstruacija, pneumonija, sinusitis, infekcija mokraćnog sustava, faringitis, smanjeni apetit, umor i hiperkolesterolemija.

Najučestalije nuspojave stupnja 3-4 (incidencija ≥1%) bile su pneumonija, stomatitis, amenoreja, neutropenija, pireksija, neredovita menstruacija, celulitis i hipofosfatemija. Stupnjevi slijede CTCAE Verziju 3.0 i 4.03.

Tablični sažetak nuspojava

Tablica 4 prikazuje incidenciju nuspojava na temelju objedinjenih podataka o bolesnicima koji su primali everolimus u tri ispitivanja KTS-a (što uključuje i dvostruko slijepu fazu i fazu otvorenog produžetka, ako je postojala). Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Prikaz učestalosti nuspojava definiran je na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥ /100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato

(ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 4 Nuspojave zabilježene u ispitivanjima KTS-a

Infekcije i infestacije

Vrlo često Nazofaringitis, infekcija gornjeg dijela dišnog sustava, pneumonija a, sinusitis, infekcija mokraćnog sustava, faringitis

ČestoUpala srednjeg uha, celulitis, streptokokni faringitis, virusni gastroenteritis, gingivitis

Manje često Herpes zoster, sepsa, virusni bronhitis

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često

Anemija, neutropenija, leukopenija, trombocitopenija, limfopenija

Poremećaji imunološkog sustava

Često

Preosjetljivost

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često

Smanjeni apetit, hiperkolesterolemija

Često

Hipertrigliceridemija, hiperlipidemija, hipofosfatemija, hiperglikemija

Psihijatrijski poremećaji

Često

Insomnija, agresivnost, razdražljivost

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često

Glavobolja

Manje često

Disgeuzija

Krvožilni poremećaji

Često

Hipertenzija, limfedem

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo često

Kašalj

Često

Epistaksa, pneumonitis

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

Stomatitis b, proljev, povraćanje

Često

Konstipacija, mučnina, bol u abdomenu, flatulencija, bol u ustima, gastritis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često

Osip c, akne

Često

Suha koža, akneiformni dermatitis, pruritus, alopecija

Manje često

Angioedem

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Manje često

Rabdomioliza

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Često

Proteinurija

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Vrlo često

Amenoreja d, neredovita menstruacija d

Često

Menoragija, ciste na jajnicima, vaginalno krvarenje

Manje često

Kašnjenje menstruacije d

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često

Pireksija, umor

Pretrage

 

Često

Povišenje laktat dehidrogenaze u krvi, povišeni luteinizirajući hormon u krvi,

 

smanjenje težine

Manje često

Povišeni folikulostimulirajući hormon u krvi

aUključuje pneumoniju koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP)

bUključuje (vrlo često) stomatitis, ulceracije u usnoj šupljini, aftozne ulceracije; (često) ulceracije na jeziku, ulceracije na usnicama i (manje često) bol u zubnom mesu, glositis

cUključuje (vrlo često) osip; (često) eritematozni osip i (manje često) generalizirani osip, eritem, makulopapularni osip, makularni osip

dUčestalost temeljena na broju žena od 10 do 55 godina tijekom liječenja u objedinjenim podacima

Opis odabranih nuspojava

U kliničkim ispitivanjima everolimus je bio povezan s ozbiljnim slučajevima reaktivacije hepatitisa B, uključujući smrtni ishod. Reaktivacija infekcije je očekivani događaj tijekom razdoblja imunosupresije.

U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet everolimus je bio povezan s događajima zatajenja bubrega (uključujući smrtni ishod), proteinurije i povišenog kreatinina u serumu. Preporučuje se praćenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima everolimus je bio povezan s događajima krvarenja. U rijetkim slučajevima uočeni su smrtni ishodi kod onkoloških bolesti (vidjeti dio 4.4). Nisu prijavljeni ozbiljni slučajevi krvarenja bubrega u osoba s KTS-om.

U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan sa slučajevima pneumonije koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Dodatne značajne nuspojave uočene u onkološkim kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet bile su zatajenje srca, plućna embolija, duboka venska tromboza, odgođeno zacjeljivanje rana i hiperglikemija.

U kliničkim ispitivanjima i izvještajima nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljen je angioedem sa i bez istodobne primjene ACE inhibitora (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

U ključnom ispitivanju faze II, 22 od 28 bolesnika oboljelih od SEGA-e uključenih u ispitivanje bila su mlađa od 18 godina, a u ključnom ispitivanju faze III, 101 od 117 ispitivanih bolesnika oboljelih od SEGA-e bilo je mlađe od 18 godina. U ključnom ispitivanju faze III u bolesnika s KTS-om i refraktorrnim napadajima, 299 od 366 ispitivanih bolesnika bilo je mlađe od 18 godina. Ukupno su vrsta, učestalost i težina nuspojava primijećenih u djece i adolescenata u načelu bile u skladu s onima primijećenim u odraslih bolesnika, uz iznimku infekcija koje su bile zabilježene uz veću učestalost i težinu kod djece mlađe od 6 godina. Ukupno je 46 od 137 bolesnika (34%) mlađih od 6 godina imalo infekcije stupnja 3/4, u usporedbi s 49 od 272 bolesnika (18%) u dobi od 6 do ispod 18 godina te 24 od 203 bolesnika (12%) u dobi od 18 i više godina. Između 409 bolesnika mlađih od 18 godina koji su primali everolimus, zabilježena su dva smrtna slučaja uzrokovana infekcijom.

Starije osobe

U objedinjenim onkološkim sigurnosnim podacima, 37% bolesnika liječenih everolimusom bilo je u dobi od 65 godina ili starije. Broj onkoloških bolesnika s nuspojavama zbog kojih je došlo do prekida primjene everolimusa bio je viši u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih (20% u odnosu na 13%).

Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida primjene bile su pneumonitis (uključujući intersticijsku plućnu bolest), umor, dispneja i stomatitis.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Prijavljeno iskustvo s predoziranjem u ljudi je vrlo ograničeno. Jednokratne doze do 70 mg su davane uz prihvatljivu akutnu podnošljivost u odrasloj populaciji.

Pri sumnji na predoziranje od ključnog je značaja odrediti razinu everolimusa u krvi. U svim slučajevima predoziranja mora se započeti s općim potpornim mjerama. Ne smatra se da se everolimus može dijalizirati do nekog značajnog stupnja (kroz 6 sati hemodijalize uklonjeno je manje od 10% lijeka).

Pedijatrijska populacija

Doze lijeka više od 10 mg/m2/dan primio je tek ograničen broj pedijatrijskih bolesnika. U ovim slučajevima nisu prijavljeni nikakvi znaci akutne toksičnosti.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, ostali antineoplasci, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01XE10

Mehanizam djelovanja

Everolimus je selektivni mTOR (engl. mammalian target of rapamycin) inhibitor. mTOR je serin-treonin kinaza od ključne važnosti, čija je aktivnost povećana u raznih karcinoma u ljudi. Everolimus se veže na unutarstanični protein FKBP-12, pri čemu stvara kompleks koji inhibira aktivnost mTOR kompleksa-1 (mTORC1). Inhibicija mTORC1 signalnog puta interferira s translacijom i sintezom proteina tako da smanjuje aktivnost S6 ribosomske protein kinaze (S6K1) i proteina koji veže eukariotski faktor elongacije 4E (4EBP-1 - engl. 4E-binding protein) koje reguliraju proteine uključene u stanični ciklus, angiogenezu i glikolizu. Everolimus može sniziti razine vaskularnog endotelnog čimbenika rasta (VEGF). U bolesnika s KTS-om, liječenje everolimusom povisuje razinu VEGF-A, a snižava razinu VEGF-D. Everolimus je potentni inhibitor rasta i proliferacije tumorskih stanica, endotelnih stanica, fibroblasta i glatkih mišićnih stanica u krvnim žilama te je in vitro i in vivo pokazano da smanjuje glikolizu u solidnim tumorima.

Dva glavna regulatora signalnih putova mTORC1 su onkogeni supresori kompleksi tuberozne skleroze 1 & 2 (TSC1, TSC2). Gubitak bilo TSC1, bilo TSC2, dovodi do povišene razine rheb-GTP, GTP-aze koja pripada ras obitelji proteina i ostvaruje međudjelovanje s mTORC1 kompleksom dovodeći do njegove aktivacije. Aktivacija mTORC1 dovodi do aktivacije kinaznog kaskadnog silaznog puta, uključujući i aktivaciju S6 kinaza. U sklopu sindroma kompleksa tuberozne skleroze, inaktivacijska mutacija gena TSC1 ili gena TSC2, dovodi do stvaranja hamartoma na brojnim mjestima u organizmu. Osim patoloških promjena u tkivu mozga (kao što su kortikalni tuberi) koji mogu izazvati napadaje, mTOR put je također uključen u patogenezu epilepsije kod KTS-a. mTOR regulira sintezu proteina i višestruke silazne stanične funkcije koje mogu utjecati na podražljivost neurona i epileptogenezu. Prekomjerna aktivacija mTOR-a rezultira neuronskom displazijom, aberantnom aksonogenezom i stvaranjem dendrita, pojačanim strujama u ekscitatornim sinapsama, smanjenom mijelinizacijom te prekidom kortikalne laminarne strukture koja uzrokuje abnormanosti u razvoju i funkciji neurona. Pretklinička ispitivanja na modelima disreguliranog mTOR-a u mozgu pokazala su da liječenje mTOR inhibitorom kao što je everolimus može produžiti preživljenje, potisnuti napadaje, spriječiti razvoj novih napadaja i spriječiti prijevremenu smrt. Sažeto, everolimus je visoko aktivan u ovom neuronskom modelu KTS-a, pri čemu se korist izgleda može pripisati učincima inhibicije mTORC1. Međutim, točni mehanizam djelovanja u smanjenju napadaja povezanih s KTS-om nije potpuno razjašnjen.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ispitivanje faze III u bolesnika s KTS-om i refraktornim napadajima

EXIST-3 (Ispitivanje CRAD001M2304), randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze III s tri paralelne skupine u kojem se ispitivala Votubia u odnosu na placebo kao pomoćna terapija, provedeno je u bolesnika s KTS-om i refraktornim parcijalnim napadajima. U ispitivanju, parcijalni napadaji su definirani kao svi senzorni napadaji ili motorički napadaji potvrđeni elektroencefalogramom (EEG-om) kod kojih pojavnost generaliziranih napadaja nije potvrđena na prethodnim EEG-ima. Bolesnici su bili liječeni istodobnom i stabilnom dozom 1 do 3 antiepileptika prije uključivanja u ispitivanje. Ispitivanje se sastojalo od tri faze: 8-tjedne početne faze opažanja; 18-tjedne dvostruko slijepe, placebom kontrolirane faze osnovnog liječenja (koje se sastojalo od titriranja doze i razdoblja održavanja) te faze nastavka liječenja od ≥48 tjedana u kojoj su svi bolesnici primali Votubiu.

U ispitivanju su se neovisno testirale dvije različite mjere primarnog ishoda: 1) stopa odgovora definirana kao smanjenje od najmanje 50% u odnosu na početnu vrijednost u učestalosti parcijalnih napadaja tijekom razdoblja održavanja u osnovnoj fazi; i 2) postotno smanjenje u odnosu na početnu vrijednost u učestalosti parcijalnih napadaja tijekom razdoblja održavanja u osnovnoj fazi.

Mjere sekundarnog ishoda uključivale su izostanak napadaja, udio bolesnika sa smanjenjem učestalosti napadaja >25% u odnosu na početnu vrijednost, distribuciju smanjenja učestalosti napadaja u odnosu na početnu vrijednost (≤-25%, >-25% do <25%; ≥25% do <50%; ≥50% do <75%; ≥75% do <100%; 100%), dugoročnu ocjenu učestalosti napadaja i cjelokupnu kvalitetu života.

Ukupno je 366 bolesnika bilo randomizirano u omjeru 1:1,09:1 na primanje Votubie (n=117) u donjem najnižem (DN) rasponu (3 do 7 ng/ml), Votubie (n=130) u gornjem najnižem (GN) rasponu (9 do 15 ng/ml) ili placeba (n=119). Medijan dobi za ukupnu populaciju bio je 10,1 godina (raspon: 2,2-56,3; 28,4% <6 godina, 30,9% 6 do <12 godina, 22,4% 12 do <18 godina i 18,3% >18 godina). Medijan trajanja liječenja bio je 18 tjedana za sve tri skupine u osnovnoj fazi i 90 tjedana (21 mjesec) kad se uzmu o obzir i osnovna faza i faza nastavka liječenja.

Na početku je 19,4% bolesnika imalo fokalne napadaje sa zadržavanjem svijesti (senzorne prethodno potvrđene na EEG-u ili motoričke), 45,1% imalo je fokalne napadaje sa smanjenom sviješću

(uglavnom nemotoričke), 69,1% imalo je fokalne motoričke napadaje (npr. fokalne motoričke napadaje sa smanjenom svješću i/ili sekundarne generalizirane napadaje), a 1,6% je imalo generalizirane napadaje (prethodno potvrđene EEG-om). Medijan učestalosti napadaja na početku u svim terapijskim skupinama bio je 35, 38 odnosno 42 napadaja u 28 dana u skupinama koje su primale Votubiu DN, Votubiu GN, odnosno placebo. U većine bolesnika (67%) je terapija s 5 ili više antiepileptika bila neuspješna prije ispitivanja, a 41,0% odnosno 47,8% bolesnika uzimalo je 2 odnosno ≥3 antiepileptika tijekom ispitivanja. Početni podaci ukazivali su na blagu do umjerenu mentalnu retardaciju u bolesnika u dobi od 6-18 godina (rezultati od 60-70 za Adaptivni kompozit ponašanja u domenama Komunikacije, Vještina svakodnevnog života i Socijalizacije).

Rezultati djelotvornosti za mjeru primarnog ishoda sažeto su prikazani u tablici 5.

Tablica 5 EXIST-3 – Stopa odgovora s obzirom na učestalost napadaja (mjera primarnog ishoda)

 

Votubia

Placebo

 

DN ciljana

GN ciljana

 

 

vrijednost od

vrijednost od

 

 

3-7 ng/ml

9-15 ng/ml

 

Statistički

N=117

N=130

N=119

 

 

 

 

Osobe s odgovorom – n (%)

33 (28,2)

52 (40,0)

18 (15,1)

Stopa odgovora 95% CI a

20,3; 37,3

31,5; 49,0

9,2; 22,8

Omjer izgleda (u odnosu na placebo) b

2,21

3,93

 

95% CI

1,16; 4,20

2,10; 7,32

 

p-vrijednost (u odnosu na placebo) c

0,008

<0,001

 

Statistički značajno prema Bonferroni-

Da

Da

 

Holmovom postupku d

 

 

 

Osobe bez odgovora – n (%)

84 (71,8)

78 (60,0)

101 (84,9)

aTočan 95% CI dobiven pomoću Clopper-Pearsonove metode

bOmjer izgleda i pripadajući 95% CI dobiveni pomoću logističke regresije stratificirane prema dobnoj podskupini. Omjer izgleda >1 govori u prilog skupini s everolimusom.

cp-vrijednosti izračunate iz Cochran-Mantel-Haenszelovog testa stratificiranog prema dobnoj podskupini

dVjerojatnost pojave greške tipa I (engl. family-wise error rate) od 2,5% jednostrano

Konzistentni rezultati su nađeni kod suportivne analize medijana postotnog smanjenja od početne vrijednosti u učestalosti napadaja (druga mjera primarnog ishoda): 29,3% (95% CI: 18,8; 41,9) u skupini Votubia DN, 39,6% (95% CI: 35,0; 48,7) u skupini Votubia GN te 14,9% (95% CI: 0,1; 21,7) u placebo skupini. P-vrijednosti za superiornost u odnosu na placebo bile su 0,003 (DN) i <0,001 (GN).

Stopa izostanka napadaja (udio bolesnika u kojih nije bilo napadaja tijekom faze održavanja u osnovnoj fazi) bila je 5,1% (95% CI: 1,9; 10,8) odnosno 3,8% (95% CI: 1,3; 8,7) u skupinama Votubia DN, odnosno GN, u odnosu na 0,8% (95% CI: 0,0; 4,6) bolesnika u placebo skupini.

Viši udjeli bolesnika s odgovorom bili su očigledni za sve kategorije odgovora u skupinama Votubia DN i GN u odnosu na placebo (Slika 1). Nadalje, gotovo dvostruko više bolesnika u placebo skupini imalo je egzacerbaciju napadaja u odnosu na skupine Votubia DN i GN.

Slika 1 EXIST-3 – Distribucija smanjenja učestalosti napadaja u odnosu na početnu vrijednost

 

 

 

 

 

 

 

Votubia 3-7 ng/ml

 

 

 

 

 

 

 

Votubia 9-15 ng/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

41,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

35,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bolesnika

 

30,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

23,9

22,7

 

 

 

 

 

Udio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

20,2

 

 

20,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

18,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

17,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

15,4

 

 

 

 

12,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

11,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6,0

5,0

5,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,8

0,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Egzacerbacija

Bez promjene

25% osoba s

50% osoba s

75% osoba s

Bez napadaja

Nedostaje

 

≤-25

>-25 do <25

odgovorom

odgovorom

odgovorom

 

 

 

 

 

25 do <50

 

50 do <75

75 do <100

 

 

 

 

 

 

Smanjenje napadaja u odnosu na početnu vrijednost (%)

 

Homogeni i dosljedni učinak everolimusa uočen je u svim podskupinama kod kojih su se ocjenjivale mjere primarnog ishoda djelotvornosti prema: dobnim kategorijama (Tablica 6), spolu, rasi i etničkom podrijetlu, vrstama napadaja, učestalosti napadaja na početku, broju i nazivu istodobno primjenjivanih antiepileptika te obilježjima KTS-a (angiomiolipom, SEGA, status kortikalnih tubera). Učinak everolimusa na infantilne/epileptičke spazme ili napadaje povezane s Lennox-Gastaut sindromom nije ispitivan i nije ustanovljen za generalizirane napadaje i ispitinike bez kortikalnih tubera.

Tablica 6 EXIST-3 – Stopa odgovora s obzirom na učestalost napadaja prema dobi

 

Votubia

Placebo

 

DN ciljana

GN ciljana

 

 

vrijednost od

vrijednost od

 

 

3-7 ng/ml

9-15 ng/ml

 

Dobna kategorija

N=117

N=130

N=119

<6 godina

n=33

n=37

n=34

Stopa odgovora (95% CI) a

30,3 (15,6; 48,7)

59,5 (42,1; 75,2)

17,6 (6,8; 34,5)

6 do <12 godina

n=37

n=39

n=37

Stopa odgovora (95% CI) a

29,7 (15,9; 47,0)

28,2 (15,0; 44,9)

10,8 (3,0; 25,4)

12 do <18 godina

n=26

n=31

n=25

Stopa odgovora (95% CI) a

23,1 (9,0; 43,6)

32,3 (16,7; 51,4)

16,0 (4,5; 36,1)

≥18 godina b

n=21

n=23

n=23

Stopa odgovora (95% CI) a

28,6 (11,3; 52;2)

39,1 (19,7; 61,5)

17,4 (5,0; 38,8)

aTočan 95% CI dobiven pomoću Clopper-Pearsonove metode

bNema podataka o djelotvornosti u starijih bolesnika

Na kraju osnovne faze, ukupna kvaliteta života bolesnika u dobi od 2 do <11 godina (mjereno srednjom promjenom od početne vrijednosti u ukupnom rezultatu na Upitniku o kvaliteti života s dječjom epilepsijom [QOLCE]) održala se u svakoj od terapijskih skupina s Votubiom, kao i u placebo skupini.

Smanjenje učestalosti napadaja održalo se tijekom razdoblja ocjenjivanja od otprilike 2 godine. Na temelju analize osjetljivosti u kojoj su razmatrani bolesnici koji su prijevremeno prekinuli liječenje everolimusom kao bolesnici bez odgovora, u 54. tjednu opažena je stopa odgovora od 38,8% (95% CI: 33,7; 44,1), a u 102. tjednu od 41,0% (95% CI: 34,6; 47,7).

Ispitivanje faze III u bolesnika oboljelih od SEGA-e

EXIST-1 (ispitivanje CRAD001M2301), randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze III u kojem se ispitivala Votubia u usporedbi s placebom, provedeno je u bolesnika oboljelih od SEGA-e, bez obzira na dob. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 za primanje ili Votubie ili odgovarajućeg placeba. Za uključenje je bila potrebna prisutnost barem jedne SEGA lezije od

≥1,0 cm u najduljem promjeru zabilježene MR-om (na temelju lokalne radiološke procjene). Uz navedeno, za uključenje su bili potrebni i uzastopni radiološki dokaz rasta SEGA-e, prisutnost nove SEGA lezije od ≥1 cm u najduljem promjeru te ili novi ili pogoršanje postojećeg hidrocefalusa.

Mjera primarnog ishoda za djelotvornost bila je stopa odgovora SEGA-e prema neovisnom centralnom radiološkom očitanju. Analiza je bila stratificirana prema primjeni antiepileptika koji induciraju enzime pri randomizaciji (da/ne).

Ključne mjere sekundarnog ishoda uključivale su, prema redu važnosti, apsolutnu promjenu u učestalosti ukupnih događaja napadaja po 24-satnom EKG-u od početnih vrijednosti do 24. tjedna, vrijeme do progresije SEGA-e i stopu odgovora kožnih lezija.

Ukupno je 117 bolesnika bilo randomizirano, 78 na primanje Votubie i 39 na primanje placeba. Dvije terapijske skupine bile su općenito dobro uravnotežene s obzirom na demografske značajke i početne značajke bolesti te prijašnje terapije za liječenje SEGA-e. U ukupnoj populaciji, 57,3% bolesnika bilo je muškog spola, a 93,2% bijele rase. Medijan dobi u ukupnoj populaciji bio je 9,5 godina (raspon za skupinu koja je primala Votubiu: 1,0 do 23,9; raspon za placebo skupinu: 0,8 do 26,6); 69,2% bolesnika imalo je 3 do <18 godina, a 17,1% imalo je <3 godine pri uključenju.

Od uključenih bolesnika, 79,5% imalo je bilateralne SEGA-e, 42,7% imalo je ≥2 ciljane SEGA lezije, 25,6% imalo je inferioran rast, u 9,4% bilo je dokaza postojanja dubinske parenhimalne invazije, u

6,8% bilo je radioloških dokaza postojanja hidrocefalusa, a 6,8% prethodno je imalo operaciju povezanu s liječenjem SEGA-e. 94,0% imalo je kožne lezije pri određivanju početnih vrijednosti, a

37,6% imalo je ciljane lezije angiomiolipoma bubrega (barem jedan angiomiolipom od ≥1 cm u najduljem promjeru).

Medijan trajanja slijepog ispitivanog liječenja bio je 9,6 mjeseci (raspon: 5,5 do 18,1) za bolesnike koji su primali Votubiu te 8,3 mjeseca (raspon: 3,2 do 18,3) za bolesnike koji su primali placebo.

Rezultati su pokazali da je Votubia superiorna u odnosu na placebo kada je riječ o mjeri primarnog ishoda najboljeg ukupnog odgovora SEGA-e (p<0,0001). Stope odgovora bile su 34,6% (95% CI: 24,2, 46,2) za skupinu koja je primala Votubiu, u usporedbi s 0% (95% CI: 0,0, 9,0) za skupinu koja je primala placebo (Tablica 7). Nadalje, kod svih 8 bolesnika u skupini koja je primala Votubiu koji su imali radiološki dokaz prisutnosti hidrocefalusa pri određivanju početnih vrijednosti došlo je do smanjenja u volumenu moždanih klijetki.

Bolesnici koji su u početku primali placebo smjeli su prijeći na everolimus u vrijeme progresije SEGA-e te nakon što je potvrđeno da je liječenje everolimusom superiorno u odnosu na liječenje placebom. Svi bolesnici koji su primili najmanje jednu dozu everolimusa bili su praćeni do prekida uzimanja lijeka ili dovršetka ispitivanja. U vrijeme završne analize, medijan trajanja izloženosti među svim takvim bolesnicima bio je 204,9 tjedana (raspon: 8,1 do 253,7). Najbolja ukupna stopa odgovora SEGA-e povećala se na 57,7% (95% CI: 47,9, 67,0) na završnoj analizi.

Nijedan bolesnik nije trebao kiruršku intervenciju zbog SEGA-e tijekom cjelokupnog trajanja ovog ispitivanja.

Tablica 7 EXIST-1 – odgovor SEGA-e

 

Primarna analiza3

 

Završna

 

 

 

 

analiza4

 

Votubia

Placebo

p-vrijed

Votubia

 

 

 

nost

 

 

N=78

N=39

 

N=111

Stopa odgovora SEGA-e1,2 - (%)

34,6

<0,0001

57,7

95% CI

24,2, 46,2

0,0, 9,0

 

47,9, 67,0

Najbolji ukupni odgovor SEGA-e - (%)

 

 

 

 

Odgovor

34,6

 

57,7

Stabilna bolest

62,8

92,3

 

39,6

Progresija

7,7

 

Ne može se ocijeniti

2,6

 

2,7

1prema neovisnom centralnom radiološkom očitanju

2odgovori SEGA-e potvrđeni su ponovljenim snimanjem. Odgovor je bio definiran kao: smanjenje od ≥50% u ukupnom volumenu SEGA-e u odnosu na početne vrijednosti, plus izostanak jasnog pogoršanja neciljanih lezija SEGA-e, plus odsutnost nove SEGA-e ≥1 cm u najduljem promjeru, plus izostanak novog ili pogoršanja postojećeg hidrocefalusa

3Primarna analiza za dvostruko slijepo razdoblje

4Završna analiza uključuje bolesnike koji su prešli iz placebo skupine; medijan trajanja izloženosti everolimusu bio je 204,9 tjedana

Dosljedni učinci liječenja primijećeni su u svim ocijenjenim podskupinama (tj. primjena antiepileptika koji induciraju enzime u odnosu na neprimjenu antiepileptika koji induciraju enzime, spol i dob) kod primarne analize.

Tijekom dvostruko slijepog razdoblja, smanjenje volumena SEGA-e zabilježeno je unutar prvih

12 tjedana liječenja Votubiom: 29,7% (22/74) bolesnika imalo je smanjenja volumena od ≥50%, a

73,0% (54/74) bolesnika imalo je smanjenja volumena od ≥30%. Održana smanjenja uočena su u 24. tjednu, 41,9% (31/74) bolesnika imalo je smanjenja od ≥50%, a 78,4% (58/74) bolesnika imalo je smanjenja volumena SEGA-e od ≥30%.

U populaciji koja je u ispitivanju bila liječena everolimusom (N=111), što uključuje i bolesnike koji su prešli iz placebo skupine, odgovor tumora, koji je počeo već nakon 12 tjedana, na everolimusu, održao se u kasnijim vremenskim točkama. Udio bolesnika koji su postigli smanjenja volumena SEGA-e od najmanje 50% bio je 45,9% (45/98) odnosno 62,1% (41/66) 96 odnosno 192 tjedna nakon početka liječenja everolimusom. Slično tome, udio bolesnika koji su postigli smanjenja volumena

SEGA-e od najmanje 30% bio je 71,4% (70/98) odnosno 77,3% (51/66) 96 odnosno 192 tjedna nakon početka liječenja everolimusom.

Analiza prve ključne mjere sekundarnog ishoda, promjene u učestalosti napadaja, nije dala definitivne rezultate; stoga, usprkos uočenim pozitivnim rezultatima za iduće dvije mjere sekundarnog ishoda (vrijeme do progresije SEGA-e i stopa odgovora kožnih lezija), nije bilo moguće te rezultate proglasiti statistički značajnima.

Medijan vremena do progresije SEGA-e na temelju centralnog radiološkog očitanja nije bio postignut ni u jednoj terapijskoj skupini. Progresije su uočene samo u skupini koja je primala placebo (15,4%; p=0,0002). Procijenjene stope bez progresije nakon 6 mjeseci bile su 100% za skupinu koja je primala Votubiu i 85,7% za skupinu koja je primala placebo. Dugoročno praćenje bolesnika kojima je randomizacijom dodijeljen everolimus i onih kojima je dodijeljen placebo koji su nakon toga prešli na everolimus pokazalo je dugotrajne odgovore.

U vrijeme primarne analize Votubia je pokazala klinički značajna poboljšanja u odgovoru kožnih lezija (p=0,0004), sa stopama odgovora od 41,7% (95% CI: 30,2, 53,9) za skupinu koja je primala Votubiu i 10,5% (95% CI: 2,9, 24,8) za skupinu koja je primala placebo. Kod završne analize stopa odgovora kožnih lezija povećala se na 58,1% (95% CI: 48,1, 67,7).

Ispitivanje faze II u bolesnika oboljelih od SEGA-e

U svrhu utvrđivanja sigurnosti primjene i djelotvornosti Votubie u oboljelih od SEGA-e, provedeno je prospektivno otvoreno ispitivanje faze II s jednom skupinom (ispitivanje CRAD001C2485).

Radiološki dokaz uzastopnog rasta SEGA-e je bio potreban za uključivanje u ispitivanje.

Promjena volumena SEGA-e postignuta tijekom prvih 6 mjeseci liječenja, prema neovisnom centralnom radiološkom očitanju, je bio primarni ishod djelotvornosti. Nakon početne terapijske faze bolesnike se moglo uključiti u nastavak ispitivanja, tijekom kojega je volumen SEGA-e kontroliran svakih 6 mjeseci.

Votubiom je liječeno ukupno 28 bolesnika: medijan dobi je bio 11 godina (raspon 3 do 34), od kojih je 61% bilo muškoga spola, a 86% bijele rase. Trinaest bolesnika (46%) imalo je sekundarnu, veličinom manju SEGA-u, koja je u 12 bolesnika bila smještena u kontralateralnoj moždanoj klijetki.

Nakon 6 mjeseci liječenja, volumen primarne SEGA-e bio je manji od početnog (p<0,001 [vidjeti Tablicu 8.]). Ni u jednog bolesnika nisu se razvile nove lezije niti je došlo do pogoršanja postojećeg hidrocefalusa ili porasta intrakranijalnoga tlaka, te nije bilo nužno učiniti kiruršku resekciju niti uvesti drugu terapiju SEGA-e.

Tablica 8 Promjena primarnoga volumena SEGA-e kroz vrijeme

SEGA

Neovisno centralno očitanje

 

 

 

 

volumen

 

 

 

 

 

 

 

(cm3)

 

 

 

 

 

 

 

 

Početno

6. mjesec

12. mjesec

24. mjesec

36. mjesec

48. mjesec

60. mjesec

 

n=28

n=27

n=26

n=24

n=23

n=24

n=23

Primarni volumen tumora

 

 

 

 

 

Srednja

2,45

1,33

1,26

1,19

1,26

1,16

1,24

vrijednost

(2,813)

(1,497)

(1,526)

(1,042)

(1,298)

(0,961)

(0,959)

(standardno

 

 

 

 

 

 

 

odstupanje)

 

 

 

 

 

 

 

Medijan

1,74

0,93

0,84

0,94

1,12

1,02

1,17

Raspon

0,49 –

0,31 – 7,98

0,29 –

0,20 –

0,22 –

0,18 –

0,21 –

 

14,23

 

8,18

4,63

6,52

4,19

4,39

Smanjenje od početne vrijednosti

 

 

 

 

 

Srednja

 

1,19

1,07

1,25

1,41

1,43

1,44

vrijednost

 

(1,433)

(1,276)

(1,994)

(1,814)

(2,267)

(2,230)

(standardno

 

 

 

 

 

 

 

odstupanje)

 

 

 

 

 

 

 

Medijan

 

0,83

0,85

0,71

0,71

0,83

0,50

Raspon

 

0,06 – 6,25

0,02 –

-0,55

0,15 –

0,00 –

-0,74

 

 

 

6,05

9,60

7,71

10,96

9,84

Postotak smanjenja od početne vrijednosti, n (%)

≥50%

9 (33,3)

9 (34,6)

(50,0)

10 (43,5)

(58,3)

(52,2)

≥30%

21 (77,8)

20 (76,9)

(79,2)

18 (78,3)

(79,2)

(60,9)

>0%

 

 

 

 

(100,0)

(100,0)

(95,8)

(100,0)

(95,8)

(91,3)

Bez

 

(4,2)

 

promjene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Porast

(4,2)

 

(8,7)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Robustnost i dosljednost primarne analize bili su potkrijepljeni:

promjenom u primarnom volumenu SEGA-e prema procjeni lokalnog ispitivača (p<0,001), pri

čemu je u 75,0% bolesnika došlo do smanjenja ≥30%, a u 39,3% bolesnika došlo je do smanjenja ≥50%

promjenom u ukupnom volumenu SEGA-e prema neovisnom centralnom očitanju (p<0,001) ili prema procjeni lokalnog ispitivača (p<0,001).

Jedan je bolesnik udovoljio unaprijed specificiranim kriterijima prosudbe uspješnosti liječenja (smanjenje volumena SEGA-e za >75%) te je privremeno prekinuto liječenje u okviru ispitivanja; no kako je pri sljedećoj procjeni nakon 4,5 mjeseci ponovno uočen rast tumora, liječenje je nastavljeno.

Dugoročno praćenje do medijana trajanja od 67,8 mjeseci (raspon: 4,7 do 83,2) pokazalo je održanu djelotvornost.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Votubia u svim podskupinama pedijatrijske populacije u angiomiolipomu (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Votubia u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u refraktornoj epilepsiji povezanoj s kompleksom tuberozne skleroze (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

U bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima, vršne koncentracije (Cmax) everolimusa dosežu se u medijanu vremena od jednog sata nakon primjene dnevne doze od 5 i 10 mg everolimusa, uzete natašte ili uz lagani bezmasni obrok. U rasponu doza od 5 do 10 mg, Cmax je razmjeran primijenjenoj dozi. Everolimus je supstrat i umjereni inhibitor PgP-a.

Učinak hrane

U zdravih ispitanika, obroci s visokim sadržajem masti smanjili su sistemsku izloženost Votubia tabletama od 10 mg (mjerenu putem AUC-a) za 22%, a vršnu koncentraciju u krvi Cmax za 54%. Obroci s malom količinom masti smanjili su AUC za 32%, a Cmax za 42%.

U zdravih ispitanika koji su uzimali jednokratnu dozu od 9 mg (3 x 3 mg) Votubia tableta za oralnu suspenziju u obliku suspenzije, obroci s visokim sadržajem masti smanjili su AUC za 11,7%, a vršnu koncentraciju u krvi Cmax za 59,8%. Obroci s malom količinom masti smanjili su AUC za 29,5%, a

Cmax za 50,2%.

Međutim, 24 sata nakon primjene bilo kojeg farmaceutskog oblika hrana nije imala nikakvoga vidljivoga učinka na profil koncentracije u ovisnosti o vremenu u fazi nakon apsorpcije lijeka.

Relativna bioraspoloživost/bioekvivalencija

U ispitivanju relativne bioraspoloživosti, AUC0-inf tableta everolimusa 5 x 1 mg primijenjenih kao suspenzija u vodi bio je ekvivalentan onome tableta everolimusa 5 x 1 mg primijenjenih kao cjelovite tablete, a Cmax tableta everolimusa 5 x 1 mg u suspenziji bio je 72% onoga cjelovitih tableta everolimusa 5 x 1 mg.

U ispitivanju bioekvivalencije, AUC0-inf tableta za oralnu suspenziju od 5 mg primijenjenih kao suspenzija u vodi bio je ekvivalentan cjelovitim tabletama everolimusa 5 x 1 mg, a Cmax tableta za oralnu suspenziju od 5 mg bio je 64% onoga za cjelovite tablete everlimusa 5 x 1 mg.

Distribucija

Omjer koncentracija everolimusa u krvi i plazmi, koji je u rasponu doza od 5 do 5000 ng/ml ovisan o dozi, iznosi 17% do 73%. U bolesnika oboljelih od raka liječenih Votubiom u dozi od 10 mg/dan, približno 20% koncentracije everolimusa u punoj krvi bilo je ograničeno na plazmu. I u zdravih ispitanika i u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, postotak vezanja everolimusa za proteine plazme iznosi 74%. U bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima, Vd je u prividnom središnjem odjeljku iznosio 191 l, a u prividnom perifernom odjeljku 517 l.

Neklinička ispitivanja na štakorima ukazuju:

na brzu apsorpciju everolimusa u mozgu nakon čega slijedi spori efluks

da radioaktivni metaboliti [3H]everolimusa značajno ne prelaze krvno-moždanu barijeru

na prodiranje everolimusa u mozak ovisno o dozi, što je sukladno pretpostavci o zasićenju efluks pumpe prisutne u endotelnim stanicama moždanih kapilara

da istodobna primjena PgP inhibitora ciklosporina pojačava izloženost everolimusu u moždanoj kori, što se podudara s inhibicijom PgP-a na krvno-moždanoj barijeri.

Nema kliničkih podataka o distribuciji everolimusa u ljudskom mozgu. Neklinička ispitivanja na štakorima pokazala su distribuciju u mozgu nakon primjene i intravenskim i peroralnim putem.

Biotransformacija

Everolimus je supstrat CYP3A4 i PgP-a. Nakon peroralne primjene lijeka, glavnu cirkulirajuću komponentu u krvi ljudi predstavlja everolimus. U ljudskoj je krvi nađeno 6 glavnih metabolita everolimusa, uključujući tri monohidroksilirana metabolita, dva hidrolitička produkta otvorene prstenaste stereokonfiguracije, te fosfatidilkolinski konjugat everolimusa. Ovi metaboliti nađeni su i u životinjskih vrsta korištenih u ispitivanjima toksičnosti, a pokazali su se približno 100 puta manje aktivnima od samoga everolimusa. Stoga se smatra da je veći dio ukupne farmakološke aktivnosti lijeka pripisiv everolimusu.

Eliminacija

Nakon primjene dnevne doze od 10 mg, u bolesnika sa uznapredovalim solidnim tumorima srednja vrijednost CL/F everolimusa iznosila je 24,5 l/h. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije everolimusa iznosi približno 30 sati.

U bolesnika oboljelih od raka nisu provedena posebna ispitivanja eliminacije, no postoje podaci iz ispitivanja provedenih na transplantiranim bolesnicima. Nakon primjene jednokratne doze radioaktivno obilježenog everolimusa i ciklosporina, 80% radioaktivnosti izmjereno je u stolici, a 5% je bilo izlučeno u mokraći. Ni u mokraći ni u stolici nije nađena ishodišna tvar.

Farmakokinetika u stanju dinamičke ravnoteže

Nakon primjene everolimusa u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima AUC0-τ u stanju dinamičke ravnoteže bio je razmjeran dozi u rasponu dnevnih doza od 5 do 10 mg. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je unutar dva tjedna. U rasponu doza od 5 do 10 mg, Cmax je razmjeran dozi. Tmax se postiže 1 do 2 sata nakon primjene. Između AUC0-τ i najniže koncentracije lijeka u plazmi, zabilježene u stanju dinamičke ravnoteže neposredno prije primjene, ustanovljena je značajna korelacija.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Sigurnost primjene, podnošljivost i farmakokinetika Votubie ocjenjivane su u dva ispitivanja jednokratne peroralne doze tableta Votubia provedena u 8 odnosno 34 odrasla ispitanika s oštećenom funkcijom jetre u odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom jetre.

U prvom ispitivanju, prosječni AUC everolimusa u 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) bio je dvostruko veći od AUC-a uočenoga u 8 ispitanika s normalnom funkcijom jetre.

U drugom ispitivanju provedenom u 34 ispitanika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije jetre u usporedbi s normalnim ispitanicima, došlo je do povećanja od 1,6, 3,3 odnosno 3,6 puta u izloženosti

(tj. AUC0-inf) u ispitanika s blagim (Child-Pugh A), umjerenim (Child-Pugh B), odnosno teškim

(Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre.

Simulacije farmakokinetike višestrukih doza podupiru preporuke o doziranju u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre na temelju njihovog Child-Pugh statusa.

Na temelju rezultata ovih dvaju ispitivanja, za bolesnike s oštećenjem funkcije jetre preporučuje se prilagodba doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

U analizi populacijske farmakokinetike u 170 bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima, nije zabilježen značajni utjecaj klirensa kreatinina (25-178 ml/min) na CL/F everolimusa. Oštećenje bubrega nakon presađivanja (raspon klirensa kreatinina 11-107 ml/min) nije utjecalo na farmakokinetiku everolimusa u bolesnika s presatkom.

Pedijatrijska populacija

U bolesnika oboljelih od SEGA-e, Cmin everolimusa bio je otprilike proporcionalan dozi unutar raspona doze od 1,35 mg/m2 do 14,4 mg/m2.

U bolesnika oboljelih od SEGA-e, geometrijske srednje vrijednosti Cmin normalizirane na dozu u mg/m2 u bolesnika mlađih od 10 godina i 10-18 godina bile su niže za 54% odnosno 40% od vrijednosti uočenih kod odraslih osoba (dob >18 godina), što upućuje na to da je klirens everolimusa veći kod mlađih bolesnika. Ograničeni podaci u bolesnika mlađih od 3 godine (n=13) ukazuju da je klirens normaliziran na površinu tijela (PT) oko 2 puta viši u bolesnika s niskim PT-om (PT od

0,556 m2) nego u odraslih. Stoga se pretpostavlja da se stanje dinamičke ravnoteže može postići ranije u bolesnika mlađih od 3 godine (vidjeti dio 4.2 za preporuke za doziranje).

Farmakokinetika everolimusa nije ispitivana u bolesnika mlađih od 1 godine. Zabilježeno je, međutim, da je CYP3A4 aktivnost smanjena pri rođenju te da raste tijekom prve godine života, što može utjecati na klirens u toj populaciji bolesnika.

Analiza populacijske farmakokinetike koja obuhvaća 111 bolesnika sa SEGA-om u rasponu od 1,0 do 27,4 godine (uključujući 18 bolesnika u dobi od 1 godine do mlađe od 3 godine s PT-om 0,42 m2 do 0,74 m2) pokazala je da je klirens normaliziran na PT općenito viši u mlađih bolesnika. Simulacije modela populacijske farmakokinetike pokazale su da bi početna doza od 7 mg/m2 bila neophodna za postizanje Cmin unutar raspona od 5 do 15 ng/ml u bolesnika mlađih od 3 godine. Stoga se viša početna doza od 7 mg/m2 preporučuje za bolesnike u dobi od 1 godine do mlađe od 3 godine sa SEGA-om (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika s KTS-om i refraktornim napadajima koji su primali Votubia tablete za oralnu suspenziju, uočen je trend prema nižem Cmin normaliziranom prema dozi (kao mg/m2) u mlađih bolesnika. Medijan Cmin normaliziranog prema dozi u mg/m2 bio je niži za mlađe dobne skupine, što ukazuje na to da je klirens everolimusa (normaliziran prema tjelesnoj površini) bio viši u mlađih bolesnika.

Stariji bolesnici

Procjena populacijske farmakokinetike u bolesnika oboljelih od raka nije pokazala značajan utjecaj dobi (27-85 godina) na oralni klirens everolimusa.

Etnička pripadnost

Oralni klirens (CL/F) je sličan u Japanaca i bijelaca oboljelih od raka, uz sličnu funkciju jetre. Oralni klirens u crnaca s presatkom (CL/F) je u prosjeku 20% viši na temelju analize populacijske farmakokinetike.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

U bolesnika s KTS-om i refraktornim napadajima, uvjetna logistička regresijska analiza temeljena na osnovnoj fazi ispitivanja CRAD001M2304 za procjenu vjerojatnosti odgovora s obzirom na napadaje u odnosu na vremenski normaliziran(VN)-Cmin stratificiran prema dobnoj podskupini ukazala je na to da je dvostruko povećanje VN-Cmin bilo povezano s povećanjem od 2,172 puta (95% CI: 1,339; 3,524) u izgledima za odgovor s obzirom na napadaje u opaženim rasponima VN-Cmin od 0,97 ng/ml do 16,40 ng/ml. Početna učestalost napadaja bila je značajan čimbenik u odgovoru s obzirom na napadaje (s omjerom izgleda od 0,978 [95% CI: 0,959; 0,998]). Taj je ishod bio u skladu s rezultatima linearnog regresijskog modela koji predviđaju log apsolutne učestalosti napadaja tijekom razdoblja održavanja u osnovnoj fazi i koji su ukazali na to da je za dvostruko povećanje VN-Cmin postojalo statistički značajno smanjenje od 28% (95% CI: 12%, 42%) u apsolutnoj učestalosti napadaja. Početna učestalost napadaja i VN-Cmin bili su oboje značajni čimbenici (α=0,05) u predviđanju apsolutne učestalosti napadaja u linearnom regresijskom modelu.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički profil sigurnosti everolimusa bio je ispitivan u miševa, štakora, patuljastih svinja, majmuna i kunića. Najčešći ciljni organi su bili muški i ženski reproduktivni sustav (testikularna tubularna degeneracija, smanjen sadržaj sperme u epididimusu i atrofija uterusa) u nekoliko vrsta; pluća (povećani broj alveolarnih makrofaga) u štakora i miševa; gušterača (degranulacija i vakuolizacija egzokrinih stanica u majmuna odnosno u patuljastih svinja te degeneracija stanica otočića u majmuna) te oči samo u štakora (zamućenje prednje linije leće). Manje promjene bubrega zabilježene su u štakora (egzacerbacija lipofuscina vezanog uz dob u epitelu tubula, povećanje hidronefroze) i miševa (egzacerbacija postojećih lezija). Nije bilo znakova bubrežne toksičnosti u majmuna ili patuljastih svinja.

Čini se da everolimus spontano dovodi do egzacerbacije postojećih bolesti (kronični miokarditis u štakora, infekcije plazme i srca coxsackie-virusom u majmuna, infestacija kokcidijom probavnog sustava u patuljastih svinja, kožne lezije u miševa i majmuna). Ovi nalazi su općenito zabilježeni pri razinama sistemske izloženosti unutar raspona terapijske izloženosti ili iznad nje, uz izuzetak nalaza u štakora koji se pojavio ispod razine terapijske izloženosti zbog visoke distribucije u tkivima.

U ispitivanjima učinaka lijeka na plodnost mužjaka štakora, morfologija testisa bila je promijenjena pri primjeni doza od 0,5 mg/kg i višim, a do smanjenja motiliteta spermija, broja glavica spermija i razine testosterona u plazmi došlo je pri primjeni doze od 5 mg/kg, koje se nalaze u terapijskom rasponu izloženosti, te koje su izazvale smanjenje plodnosti mužjaka. Nađeni su dokazi da su opisane promjene reverzibilne.

U ispitivanjima reprodukcije provedenim na životinjama nije bilo utjecaja na plodnost ženki. Međutim, peroralne doze everolimusa u ženki štakora pri dozi od ≥0,1 mg/kg (otprilike 4% AUC0-24h u bolesnika koji primaju dnevnu dozu od 10 mg) rezultirale su povećanjem u gubitku ploda prije implantacije.

Everolimus je prošao placentarnu barijeru i bio je toksičan za plod. U štakora izloženih sistemskim dozama nižim od terapijskih, everolimus se pokazao embrio/fetotoksičnim. Ovo se očitovalo smrtnošću i smanjenjem težine ploda. Pri primjeni doza od 0,3 i 0,9 mg/kg porasla je incidencija skeletnih varijacija i malformacija (npr. rascjepa prsne kosti). U kunića se embriotoksičnost očitovala porastom učestalosti kasnih resorpcija zametka.

U ispitivanjima toksičnosti provedenim na mladim štakorima, sistemska toksičnost očitovala se usporenim dobivanjem na težini, smanjenjem unosa hrane i odgođenim postignućem nekih razvojnih obilježja, uz potpun ili djelomičan oporavak nakon obustavljanja tretmana. Uz mogući izuzetak promjena na leći, specifično uočenih u štakora (čija se mladunčad doimala podložnijom ovoj promjeni), razlika u osjetljivosti mladunčadi na tretman everolimusom u odnosu na odrasle životinje nije bilo. Ispitivanja toksičnosti na mladunčadi majmuna nisu otkrila nikakve značajne toksične učinke.

Ispitivanja genotoksičnosti koja su obuhvatila sve značajne ishode genotoksičnosti nisu pokazala klastogenu, odnosno mutagenu aktivnost lijeka. Primjena everolimusa u trajanju do 2 godine, nije pokazala onkogeni potencijal u miševa odnosno štakora čak ni u najvišim dozama koje odgovaraju dozi 4,3 odnosno 0,2 puta višoj od procijenjene kliničke izloženosti.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

butilhidroksitoluen (E321) magnezijev stearat laktoza hidrat hipromeloza

krospovidon tipa A manitol

celuloza, mikrokristalična

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Aluminij/poliamid/aluminij/PVC blister sadrži 10 tableta za oralnu suspenziju.

Votubia 2 mg tablete za oralnu suspenziju

Pakiranja sadrže 10, 30 ili 100 tableta za oralnu suspenziju.

Votubia 3 mg tablete za oralnu suspenziju

Pakiranja sadrže 30 ili 100 tableta za oralnu suspenziju.

Votubia 5 mg tablete za oralnu suspenziju

Pakiranja sadrže 30 ili 100 tableta za oralnu suspenziju.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za uporabu i rukovanje

Uporaba štrcaljke za usta

Staviti propisanu dozu Votubia tableta za oralnu suspenziju u štrcaljku za usta od 10 ml s oznakama za doziranje u razmaku od 1 ml. Paziti da se ne premaši doza od ukupno 10 mg Votubia tableta za oralnu suspenziju po štrcaljki. Ako je potrebna veća doza, pripremiti za to dodatnu štrcaljku. Tablete za oralnu suspenziju se ne smiju lomiti ili drobiti. Uvući otprilike 5 ml vode i 4 ml zraka u štrcaljku. Napunjenu štrcaljku staviti u posudu (s vrhom okrenutim prema gore) na 3 minute dok se Votubia tablete za oralnu suspenziju ne suspendiraju. Nježno okretati štrcaljku 5 puta neposredno prije uporabe. Nakon primjene pripremljene suspenzije, uvući otprilike 5 ml vode i 4 ml zraka u istu

štrcaljku i lagano promućkati sadržaj kako bi se suspendirale preostale čestice. Primijeniti cjelokupni sadržaj iz štrcaljke.

Uporaba male čaše

Staviti propisanu dozu Votubia tableta za oralnu suspenziju u malu čašu (maksimalne veličine od

100 ml) koja je prethodno napunjena s otprilike 25 ml vode. Paziti da se ne premaši doza od ukupno 10 mg Votubia tableta za oralnu suspenziju po čaši. Ako je potrebna veća doza, pripremiti za to dodatnu čašu. Tablete za oralnu suspenziju se ne smiju lomiti ili drobiti. Pričekati tri minute za suspendiranje. Sadržaj treba nježno žlicom promiješati i zatim odmah ispiti. Nakon primjene pripremljene suspenzije potrebno je dodati 25 ml vode i promiješati istom žlicom kako bi se suspendirale sve preostale čestice. Primijeniti cjelokupni sadržaj iz čaše.

Potpuni i ilustrirani skup uputa za uporabu nalazi se na kraju upute o lijeku „Upute za uporabu“.

Važne upute za njegovatelje

Nije poznato do koje se mjere everolimus apsorbira putem topičkog izlaganja. Njegovateljima se stoga savjetuje da izbjegavaju kontakt sa suspenzijom lijeka. Ruke treba temeljito oprati prije i nakon pripreme suspenzije.

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Votubia 2 mg tablete za oralnu suspenziju

EU/1/11/710/009-011

Votubia 3 mg tablete za oralnu suspenziju

EU/1/11/710/012-013

Votubia 5 mg tablete za oralnu suspenziju

EU/1/11/710/014-015

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 02. rujna 2011.

Datum posljednje obnove odobrenja: 28. srpnja 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept