Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vpriv (velaglucerase alfa) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A16AB10

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaVpriv
ATK šifraA16AB10
Tvarvelaglucerase alfa
ProizvođačShire Pharmaceuticals Ireland Ltd  

1.NAZIV LIJEKA

VPRIV 400 jedinica prašak za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadržava 400 jedinica* velagluceraze alfa**.

Nakon rekonstitucije, jedan ml otopine sadržava 100 jedinica velagluceraze alfa.

* Enzimska jedinica definirana je kao količina enzima koja je potrebna da bi se jedan mikromol p-nitrofenil β-D-glukopiranozida pretvorio u p-nitrofenol po minuti na 37 ºC.

**Proizvodena tehnologijom rekombinantne DNK u staničnoj liniji humanih fibroblasta HT-1080.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna bočica sadržava 12,15 mg natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za otopinu za infuziju.

Bijeli do gotovo bijeli prašak.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

VPRIV je indiciran za dugotrajno enzimsko nadomjesno liječenje bolesnika s Gaucherovom bolešću tipa 1.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje VPRIV-om treba nadgledati liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s Gaucherovom bolešću.

Doziranje

Preporučena doza je 60 jedinica/kg primijenjena svaki drugi tjedan.

Doza se može individualno prilagoditi na temelju uspjeha i održavanja terapijskih ciljeva. Klinička ispitivanja ocijenila su doze u rasponu od 15 do 60 jedinica/kg svaki drugi tjedan. Doze više od

60 jedinica/kg nisu proučavane.

Bolesnici koji trenutno primaju enzimsku nadomjesnu terapiju za Gaucherovu bolest tipa 1 u obliku imigluceraze, mogu se prebaciti na terapiju sa VPRIV-om, u istoj dozi i s istom učestalošću.

Posebne populacije

Poremećaj funkcije bubrega ili jetre

Na temelju trenutnih saznanja o farmakokinetici i farmakodinamici velagluceraze alfa nije potrebna prilagodba doze kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Pogledajte dio 5.2.

Stariji bolesnici (u dobi ≥65 godina)

Stariji bolesnici mogu se liječiti u istom rasponu doze (od 15 do 60 jedinica/kg) kao drugi odrasli bolesnici. Pogledajte dio 5.1.

Pedijatrijska populacija

Dvadeset od 94 bolesnika (21%) koji su primili velaglucerazu alfa tijekom kliničkih ispitivanja bili su u pedijatrijskom ili adolescentskom rasponu dobi (od 4 do 17 godina). Profili sigurnosti i djelotvornosti bili su slični kod pedijatrijskih i odraslih bolesnika. Dodatne informacije potražite

u dijelu 5.1.

Način primjene

Samo za primjenu u obliku intravenske infuzije.

Primijeniti kao 60-minutnu intravensku infuziju.

Mora se primijeniti kroz filtar od 0,22 µm.

Primjena kod kuće pod nadzorom zdravstvenog radnika može se razmotriti samo u onih bolesnika koji su primili najmanje tri infuzije i dobro su ih podnosili. Tijekom primjene velagluceraze alfa treba biti brzo dostupna odgovarajuća medicinska potpora, uključujući osoblje koje je primjereno uvježbano u primjeni hitnih mjera. Ako nastupi anafilaktička ili druga akutna reakcija, infuzija se mora odmah prekinuti i uvesti odgovarajuće medicinsko liječenje (pogledajte dio 4.4).

Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Teška alergijska reakcija na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preosjetljivost

Reakcije preosjetljivosti, uključujući simptome koji odgovaraju anafilaksiji, zabilježene su kod bolesnika u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet. Većina reakcija preosjetljivosti događa se do 12 sati nakon infuzije. Najčešće zabilježeni simptomi preosjetljivosti uključuju mučninu, osip, dispneju, bol u leđima, nelagodu u prsištu (uključujući stezanje u prsištu), urtikariju, artralgiju i glavobolju.

Reakcije povezane s infuzijom

Reakcija povezana s infuzijom definirana je kao bilo koja nuspojava koja nastane unutar 24 sata od početka infuzije velagluceraze alfa. Reakcije povezane s infuzijom bile su najčešće opažene nuspojave kod bolesnika liječenih u kliničkim ispitivanjima. Reakcija povezana s infuzijom često izgleda kao reakcija preosjetljivosti. Najčešće zabilježeni simptomi preosjetljivosti uključuju mučninu, osip, dispneju, bol u leđima, nelagodu u prsištu (uključujući stezanje u prsištu), urtikariju, artralgiju i glavobolju. U kliničkim ispitivanjima te nakon stavljanja lijeka u promet, u bolesnika su zabilježeni simptomi koji se podudaraju s anafilaksijom. Osim simptoma povezanih s reakcijama preosjetljivosti, reakcije povezane s infuzijom mogu se očitovati kao umor, omaglica, pireksija, povišenje krvnog tlaka ili pruritus. Kod prethodno neliječenih bolesnika, većina reakcija povezanih s infuzijom dogodila se tijekom prvih 6 mjeseci liječenja.

Sprječavanje i zbrinjavanje reakcija povezanih s infuzijom, uključujući reakcije preosjetljivosti Zbrinjavanje reakcija povezanih s infuzijom treba se temeljiti na težini reakcije te uključivati usporavanje brzine infuzije, terapiju lijekovima poput antihistaminika, antipiretika i/ili kortikosteroida, i/ili prekid te ponovno uvođenje liječenja s duljim vremenom infuzije.

Zbog rizika od reakcija preosjetljivosti uključujući anafilaksiju, tijekom primjene velagluceraze alfa treba biti brzo dostupna odgovarajuća medicinska potpora, uključujući osoblje koje je primjereno uvježbano u primjeni hitnih mjera. Ako anafilaktička ili druga akutna reakcija nastupi u kliničkom okruženju ili tijekom primjene kod kuće, infuzija se mora odmah prekinuti i uvesti odgovarajuće medicinsko liječenje. Za bolesnike koji razviju anafilaksiju prilikom primjene kod kuće, treba razmotriti nastavak liječenja u kliničkom okruženju.

Liječenju treba pristupiti s oprezom u bolesnika koji su pokazali simptome preosjetljivosti na velaglucerazu alfa ili drugu enzimsku nadomjesnu terapiju.

Premedikacija antihistaminicima i/ili kortikosteroidima može spriječiti daljnje reakcije u slučajevima u kojima je bilo potrebno simptomatsko liječenje.

Imunogenost

Protutijela mogu igrati ulogu u reakcijama u vezi s liječenjem koje su zabilježene u primjeni velagluceraze alfa. Kako bi se dodatno procijenila povezanost, u slučajevima teških reakcija povezanih s infuzijom te u slučajevima gubitka ili smanjenja učinka lijeka, bolesnike treba testirati na prisutnost protutijela, a rezultate prijaviti tvrtki.

U kliničkim ispitivanjima, jedan od 94 (1%) bolesnika razvio je protutijela IgG razreda na velaglucerazu alfa. U ovom jednom slučaju, pomoću in vitro analize utvrđena su neutralizirajuća protutijela. Kod ovog bolesnika nisu utvrđene reakcije u vezi s infuzijom. Ni jedan bolesnik nije razvio IgE protutijela na velaglucerazu alfa.

Natrij

Ovaj lijek sadržava 12,15 mg natrija po bočici. To se treba uzeti u obzir kod bolesnika na dijeti s kontroliranim unosom natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnoj dobi

Bolesnice koje imaju Gaucherovu bolest i ostanu trudne mogu ući u razdoblje pojačane aktivnosti bolesti tijekom trudnoće i babinja. Procjena rizika i koristi nužna je za žene s Gaucherovom bolesti koje planiraju trudnoću.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni velagluceraze alfa u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama nisu uputila na direktne ili indirektne štetne učinke na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj. Da bi terapija bila prilagođena pojedinoj bolesnici, potrebno je pažljivo pratiti trudnoću i kliničke manifestacije Gaucherove bolesti. Treba biti oprezan prilikom propisivanja lijeka trudnicama.

Dojenje

Za dojilje ne postoje podaci iz ispitivanja. Nije poznato izlučuje li se velagluceraza alfa u majčino mlijeko. Potreban je oprez prilikom propisivanja dojiljama.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama nisu pružila dokaz o poremećaju plodnosti.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

VPRIV ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Niže opisani podaci dobiveni su na temelju izloženosti 94 bolesnika s Gaucherovom bolešću tipa 1 velaglucerazi alfa u dozama u rasponu od 15 do 60 jedinica/kg svaki drugi tjedan u 5 kliničkih ispitivanja. Pedeset četiri bolesnika nisu bila liječena enzimskom nadomjesnom terapijom,

a 40 bolesnika koji su primali imiglucerazu prebačeni su na VPRIV. Bolesnici su u vrijeme prve terapije VPRIV-om bili u dobi od 4 do 71 godine te je bilo 46 muškaraca i 48 žena.

Najozbiljnije nuspojave kod bolesnika u kliničkim ispitivanjima bile su reakcije preosjetljivosti.

Najčešće nuspojave bile su reakcije u vezi s infuzijom. Najčešće zabilježeni simptomi reakcija u vezi s infuzijom bili su: glavobolja, omaglica, hipotenzija, hipertenzija, mučnina, umor/astenija te vrućica/povišena tjelesna temperatura (dodatne informacije potražite u dijelu 4.4). Jedina nuspojava koja je dovela do prekida liječenja bila je reakcija povezana s infuzijom.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave zabilježene kod bolesnika s Gaucherovom bolešću tipa 1 navedene su u tablici 1. Podaci su navedeni prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti u skladu s MedDRA konvencijom. Učestalost je definirana kao vrlo česta ( 1/10) i česta ( 1/100 do <1/10). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane prema opadanju ozbiljnosti. Nuspojave koje potječu iz prijava nakon stavljanja lijeka u promet, a ne iz intervencijskih kliničkih ispitivanja, otisnute su u kurzivu.

Tablica 1: Nuspojave zabilježene kod primjene VPRIV-a u bolesnika s Gaucherovom

bolešću tipa 1. Tekst u kurzivu označava događaj zabilježen nakon stavljanja lijeka u promet.

Klasifikacija organskih

 

Nuspojava

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrlo često

 

Često

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog

 

 

reakcije preosjetljivosti (uključuju

sustava

 

 

alergijski dermatitis i

 

 

 

anafilaktičke/anafilaktoidne

 

 

 

reakcije)

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja, omaglica

 

 

Srčani poremećaji

 

 

tahikardija

Poremećaji dišnog sustava,

 

 

dispneja

prsišta i sredoprsja

 

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

hipertenzija, hipotenzija, crvenilo

 

 

 

uz osjećaj vrućine

Poremećaji probavnog sustava

bol u abdomenu/ bol u

 

mučnina

 

gornjem dijelu abdomena

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

 

 

osip, urtikarija, pruritus

tkiva

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog

bol u kostima, bol u

 

 

sustava i vezivnog tkiva

zglobovima, bol u leđima

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

reakcija povezana s

 

nelagoda u prsištu

mjestu primjene

infuzijom, astenija/umor,

 

 

 

vrućica/povišena tjelesna

 

 

 

temperatura

 

 

Pretrage

 

 

produljeno aktivirano parcijalno

 

 

 

tromboplastinsko vrijeme,

 

 

 

pozitivna neutralizirajuća

 

 

 

protutijela

Pedijatrijska populacija

Profil sigurnosti VPRIV-a u kliničkim ispitivanjima koja su obuhvaćala djecu i adolescente u dobi od 4 do 17 godina bio je sličan onom zabilježenom kod odraslih bolesnika.

Starija populacija (≥65 godina)

Profil sigurnosti VPRIV-a u kliničkim ispitivanjima koja su obuhvaćala bolesnike starosti 65 godina i više bio je sličan onome u drugih odraslih bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema iskustva s predoziranjem velaglucerazom alfa. Maksimalna doza velagluceraze alfa u kliničkim ispitivanjima bila je 60 jedinica/kg. Pogledajte dio 4.4.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: ostali lijekovi za probavni sustav i metabolizam - enzimi, ATK oznaka: A16AB10.

Gaucherova bolest je autosomno recesivni poremećaj izazvan mutacijama u genu GBA koji dovodi do manjka lizosomalnog enzima beta-glukocerebrozidaze. Taj manjak enzima dovodi do nakupljanja glukocerebrozida prvenstveno u makrofagima, zbog čega nastaju pjenaste stanice ili „Gaucherove stanice“. U ovom lizosomalnom poremećaju nakupljanja, kliničke značajke odraz su distribucije Gaucherovih stanica u jetri, slezeni, koštanoj srži, kostima i plućima. Nakupljanje glukocerebrozida u jetri i slezeni dovodi do organomegalije. Zahvaćanje kostiju dovodi do abnormalnosti skeleta te deformiteta kao i do kriza s bolovima u kostima. Nakupine u koštanoj srži te sekvestracija u slezeni dovode do klinički značajne anemije i trombocitopenije.

Djelatna tvar VPRIV-a je velagluceraza alfa, koja se proizvodi tehnologijom aktivacije gena u ljudskoj staničnoj liniji. Velagluceraza alfa je glikoprotein. Monomer ima oko 63 kDa,

497 aminokiselina, te isti slijed aminokiselina kao i glukocerebrozidaza, ljudski enzim koji se pojavljuje u prirodi. Postoji 5 potencijalno N-veznih mjesta glikozilacije, od kojih su 4 zauzeta. Velagluceraza alfa se proizvodi tako da sadržava prvenstveno glikane visoko manoznog tipa kako bi se olakšala internalizacija enzima od strane ciljanih fagocitnih stanica putem receptora za manozu.

Velagluceraza alfa nadomješta ili zamjenjuje beta-glukocerebrozidazu, enzim koji katalizira hidrolizu glukocerebrozida do glukoze i ceramida u lizosomu, smanjujući količinu nakupljenog glukocerebrozida i ispravljajući patofiziologiju Gaucherove bolesti. Velagluceraza alfa povećava koncentraciju hemoglobina i broj trombocita te smanjuje volumen jetre i slezene kod bolesnika s Gaucherovom bolešću tipa 1.

U ispitivanjima 025EXT i 034, bolesnicima se nudila terapija kod kuće. U ispitivanju 025EXT, 7 od 10 bolesnika primilo je terapiju kod kuće najmanje jednom tijekom 60 mjeseci liječenja. U ispitivanju 034, 25 od 40 bolesnika primilo je terapiju kod kuće barem jednom tijekom 12-mjesečnog ispitivanja.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ispitivanja na prethodno neliječenim bolesnicima

Ispitivanje 025 bilo je devetomjesečno, otvoreno ispitivanje na 12 odraslih bolesnika (≥18 godina) koji nisu bili liječeni enzimskom nadomjesnom terapijom (što je bilo definirano tako da nisu bili liječeni enzimskom nadomjesnom terapijom barem 12 mjeseci prije ulaska u ispitivanje). Velagluceraza alfa je u početku primjenjivan postupnim povećanjem doze kod prva 3 bolesnika (15, 30, 60 jedinica/kg) te sa 60 jedinica/kg kod preostalih 9 bolesnika.

Klinički značajno poboljšanje u odnosu na početno stanje bilo je zabilježeno u koncentraciji hemoglobina i broju trombocita već nakon 3 mjeseca, a u volumenu jetre i slezene nakon 6 i 9 mjeseci od početka liječenja velaglucerazom alfa.

Deset bolesnika koji su završili ispitivanje 025 bilo je uključeno u otvoreni produžetak ispitivanja (025EXT), te je njih 8 dovršilo ispitivanje. Nakon najmanje 12 mjeseci kontinuiranog liječenja velaglucerazom alfa, svi su se bolesnici kvalificirali za postupno smanjenje doze velagluceraze alfa sa 60 na 30 jedinica/kg nakon postizanja najmanje 2 od 4 terapijska cilja enzimskog nadomjesnog liječenja za Gaucherovu bolest tipa 1 za „prvu godinu“. Bolesnici su primili doze u rasponu od 30 do 60 jedinica/kg (medijan doze od 35 jedinica/kg) svaki drugi tjedan kroz najviše 84 mjeseca

(7 godina). Održana klinička aktivnost nastavila se pokazivati tijekom liječenja, a primijećena je na temelju poboljšanja koncentracije hemoglobina i broja trombocita te smanjenja volumena jetre i slezene.

Do 57. mjeseca, 8 od 8 bolesnika postiglo je redukciju od najmanje 2 točke u rezultatu opterećenja koštane srži (BMB, engl. Bone Marrow Burden) lumbalnog dijela kralježnice prema procjenama s MR snimki. Poboljšanja u odnosu na početnu vrijednost u srednjim Z-rezultatima mineralne gustoće kostiju (BMD, engl. bone mineral density) lumbalne kralježnice uočena su u 24. mjesecu (0,4; 95% CI 0,1; 0,7), odnosno vrata femura u 33. mjesecu (0,4; 95% CI 0,2; 0,6). Nakon sedam godina liječenja srednje povećanje Z-rezultata u odnosu na početnu vrijednost iznosilo je 0,7 (95% CI 0,4; 1,0) za lumbalnu kralježnicu i 0,5 (95% CI 0,2; 0,7) za vrat femura. Nijedan od bolesnika nije bio klasificiran po strožoj klasifikaciji SZO za gustoću kostiju u usporedbi s početnim vrijednostima.

Ispitivanje 032 bilo je 12-mjesečno, randomizirano, dvostruko slijepo, ispitivanje djelotvornosti s paralelnim skupinama od 25 bolesnika u dobi od 2 godine i starijim koji nisu bili liječeni enzimskom nadomjesnom terapijom (definirano kao neuzimanje enzimske nadomjesne terapije barem 30 mjeseci prije uključenja u ispitivanje). Zahtijevalo se da bolesnici imaju anemiju povezanu s Gaucherovom bolešću te trombocitopeniju ili organomegaliju. Bolesnici su bili randomizirani na primanje velagluceraze alfa u dozi od 45 jedinica/kg (N=13) ili 60 jedinica/kg (N=12) svaki drugi tjedan.

Velagluceraza alfa od 60 jedinica/kg dana intravenski svaki drugi tjedan pokazala je klinički značajan porast u odnosu na početnu vrijednost srednje vrijednosti koncentracije hemoglobina (+2,4 g/dl) i broja trombocita (+50,9 x 109/l), volumen jetre bio je smanjen s 1,46 na 1,22 puta normalnu vrijednost (srednja vrijednost smanjenja od 17%), a volumen slezene bio je smanjen s 14,0 na 5,75 puta normalnu vrijednost (srednja vrijednost smanjenja od 50%). Značajan porast od početne vrijednosti bio je primijećen u skupini koja je primala dozu od 45 jedinica/kg u koncentraciji hemoglobina

(+2,4 g/dl) i broju trombocita (+40,9 x 109/l), volumen jetre bio je smanjen s 1,40 na 1,24 puta normalnu vrijednost (srednja vrijednost smanjenja od 6%), a volumen slezene bio je smanjen s 14,5 na 9,50 puta normalnu vrijednost (srednja vrijednost smanjenja od 40%).

Ispitivanje 039 bilo je 9-mjesečno, randomizirano, dvostruko slijepo, neinferiornog dizajna, aktivno- kontrolirano (imiglucerazom) ispitivanje djelotvornosti na paralelnim skupinama od 34 bolesnika

u dobi od 2 godine i starijim koji nisu bili liječeni enzimskom nadomjesnom terapijom (definirano kao neuzimanje enzimske nadomjesne terapije barem 12 mjeseci prije uključenja u ispitivanje). Zahtijevalo se da bolesnici imaju anemiju povezanu s Gaucherovom bolešću te trombocitopeniju ili organomegaliju. Bolesnici su primili ili velaglucerazu alfa od 60 jedinica/kg (N=17) ili imiglucerazu od 60 jedinica/kg (N=17) svaki drugi tjedan.

Srednja vrijednost apsolutnog porasta u odnosu na početnu vrijednost koncentracije hemoglobina nakon 9 mjeseci liječenja velaglucerazom alfa bila je 1,624 g/dl (±0,223 SE). Taj se porast koncentracije hemoglobina pokazao klinički i statistički neinferioran u odnosu na imiglucerazu (srednja vrijednost razlike liječenja u promjeni od početne vrijednosti do 9 mjeseci [velagluceraza alfa – imigluceraza]: 0,135 g/dl). Nije bilo statistički značajnih razlika između velagluceraze alfa i imigluceraze u promjeni broja trombocita i volumena jetre i slezene nakon 9 mjeseci liječenja velaglucerazom alfa te u vremenu do prvog odgovora hemoglobina (definiranog kao porast od 1 g/dl u odnosu na početnu vrijednost).

Ispitivanje na bolesnicima koji su prešli s liječenja imiglucerazom na VPRIV

Ispitivanje 034 bilo je 12-mjesečno, otvoreno ispitivanje sigurnosti na 40 bolesnika u dobi od

2 godine i starijim koji su primali terapiju imiglucerazom u dozama u rasponu od 15 do 60 jedinica/kg kroz najmanje 30 mjeseci zaredom. Zahtijevalo se da bolesnici imaju stabilnu dozu imigluceraze kroz najmanje 6 mjeseci prije uključenja u ispitivanje. Liječenje velaglucerazom alfa bilo je primijenjeno u istom broju jedinica te režimu liječenja kao što je bila njihova doza imigluceraze. Koncentracija hemoglobina i broj trombocita procijenjeni su kao promjene u odnosu na početnu vrijednost, koja je bila definirana kao kraj bolesnikova liječenja imiglucerazom.

Kod bolesnika koji su prešli s imigluceraze na velaglucerazu alfa, održani su koncentracija hemoglobina i broj trombocita na terapijskoj razini kroz 12 mjeseci liječenja.

Ispitivanje 058 bilo je otvoreno kliničko ispitivanje sigurnosti na 211 bolesnika uključujući

205 bolesnika koji su ranije primali terapiju imiglucerazom, 6 bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni i 57 bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih (56/57 je prešlo s imigluceraze na velaglucerazu alfa). Bolesnici koji su prešli s imigluceraze primili su infuzije velagluceraze alfa svakog drugog tjedna s istim brojem jedinica kao i imigluceraze u rasponu od 15 do 60 jedinica/kg. Bolesnici koji su prešli s doze od <15 jedinica/kg imigluceraze primili su 15 jedinica/kg velagluceraze alfa.

Bolesnici koji su prije bili liječeni imiglucerazom primili su medijan od 8 infuzija velagluceraze alfa s medijanom trajanja liječenja od 15,1 tjedana. Profil sigurnosti je u tih bolesnika bio sličan onome zabilježenom u drugim kliničkim ispitivanjima. Samo je 1 od 163 bolesnika koji su bili ocjenjivani razvio anti-velagluceraza alfa protutijela tijekom ispitivanja.

Srednja koncentracija hemoglobina i broj trombocita u bolesnika koji su prethodno bili liječeni imiglucerazom održavali su se tijekom cijelog ispitivanja i ostali su u referentnim intervalima.

Produžetak ispitivanja 044

Ukupno 95 bolesnika (73 odraslih i 22 pedijatrijska) koji su sudjelovali u ispitivanjima 032, 034 i 039 bili su uključeni u otvoreni produžetak ispitivanja i liječeni velaglucerazom alfa. 57 bolesnika nije prethodno bilo liječeno. Svi su bolesnici primali najmanje 2 godine enzimsko nadomjesno liječenje i bili su praćeni prosječno 4,5 godina (min. 2,3 godine, maks. 5,8 godina).

U tom ispitivanju procijenjene su koncentracija hemoglobina, broj trombocita, volumen jetre i slezene nakon 24 mjeseca liječenja u bolesnika koji nisu prethodno bili liječeni. Rezultati su predstavljeni u Tablici 2.

Tablica 2: Rezultati nakon 24 mjeseca – promjena u odnosu na početnu vrijednost – ispitivanje 044 - ITT populacija

Klinički parameteri

Ukupna skupina

Bolesnici liječeni

Bolesnici koji su prešli s

 

velagluceraze alfa

imiglucerazom

dugotrajnog liječenja

 

(N=39)

9 mjeseci i zatim

imiglucerazom na

 

 

velaglucerazom

velaglucerazu alfa

 

 

alfa 15 mjeseci

(N=38)

 

-

(N=16)

-

 

Srednja promjena u

-

Srednja promjena u

 

odnosu na početnu

Srednja

odnosu na početnu

 

vrijednost (95% CI)

promjena u

vrijednost (95% CI)

 

 

odnosu na

 

 

 

početnu

 

 

 

vrijednost

 

 

 

(95% CI)

 

Koncentracija hemoglobina

2,75

2,00

-0,05

(g/dl)

(2,28, 3,22)

(1,25, 2,75)

(-0,34, 0,25)

Broj trombocita (x 109/l)

87,85

160,94

9,03

 

(72,69, 103,00)

(117,22, 204,66)

(-2,60, 20,66)

Normalizirani volumen jetre*

-1,21

-1,69

-0,03

(%TT)

(-1,50, -0,91 )

(-2,16, -1,21)

(-0,10, 0,05)

Normalizirani volumen

-2,66

-3,63

-0,11

slezene*

(-3,50, -1,82)

(-7,25, - 0,02)

(-0,19, -0,03)

(%TT)§

 

 

 

§ Isključuje bolesnike sa splenektomijom. N=30, 6 i 34 za gornje 3 skupine.

*Volumen jetre i slezene normalizira se kao postotak tjelesne težine. Normalna slezena definira se kao 0,2% tjelesne težine; normalna jetra kao 2,5% tjelesne težine

Napomena: Za podatke koji ponegdje nedostaju primijenjena je imputacija.

U tom je ispitivanju BMD procijenjen primjenom denzitometrije kostiju lumbalne kralježnice i vrata bedrene kosti. Od 31 odraslih bolesnika liječenih velaglucerazom alfa koji nisu bili prethodno liječeni, srednji Z-rezultat BMD-a lumbalne kralježnice na početku ispitivanja bio je -1,820 (95% CI: -2,21, - 1,43) i povećao se za 0,62 (95% CI: 0,39, 0,84) u odnosu na početnu vrijednost nakon 24 mjeseca liječenja velaglucerazom alfa. Slični rezultati primijećeni su u bolesnika koji nisu prethodno bili liječeni, a koji su dobivali imiglucerazu tijekom 9 mjeseci, a nakon toga velaglucerazu alfa tijekom 15 mjeseci. Kod bolesnika koji su prešli s dugotrajnog liječenja imiglucerazom na velaglucerazu alfa, održan je BMD lumbalne kralježnice nakon 24 mjeseca. Za razliku od toga, nije zapažena značajna promjena u BMD-u vrata bedrene kosti.

U pedijatrijskoj populaciji (ispitana je dob od 4 do 17 godina), porast u srednjem Z-rezultatu visine primijećen je tijekom 60 mjeseci liječenja u ukupnoj populaciji koja nije prethodno liječena, što ukazuje na koristan učinak liječenja velaglucerazom alfa na linearni rast. Slični učinci liječenja primijećeni su tijekom 48 mjeseci u pedijatrijskoj populaciji koja je dobivala imiglucerazu tijekom 9 mjeseci, a nakon toga velaglucerazu alfa. Pedijatrijski ispitanici koji su prešli s dugotrajnog liječenja imiglucerazom na velaglucerazu alfa u ispitivanju 034 imali su veći srednji Z-rezultat visine na početku ispitivanju i njihovi srednji Z-rezultati visine ostali su stabilni tijekom vremena.

Ti su učinci liječenja na hemoglobin, broj trombocita, volumen organa, mineralnu gustoću kostiju i visinu održani do kraja liječenja.

Pedijatrijska populacija

Primjena u dobnoj skupini od 4 do 17 godina podržana je dokazima iz kontroliranih ispitivanja na odraslim i pedijatrijskim bolesnicima [20 od 94 (21%)]. Profili sigurnosti i djelotvornosti bili su slični kod pedijatrijskih i odraslih bolesnika. Ispitivanja su dopuštala uključivanje bolesnika u dobi od 2 ili više godina te se očekivalo da će profili sigurnosti i djelotvornosti biti slični sve do dobi od 2 godine. Međutim ne postoje dostupni podaci za djecu mlađu od 4 godine. Učinak na visinu procijenjen je u ispitivanju 044 (vidjeti dio 5.1, Produžetak ispitivanja 044).

Ispitivanje faze I/II, HGT-GCB-068, provedeno je da bi se istražile djelotvornost i sigurnost primjene velagluceraze alfa kao enzimskog nadomjesnog liječenja djece i adolescenata s Gaucherovom bolešću tipa 3, koji prethodno nisu bili liječeni. To je bilo multicentrično, otvoreno ispitivanje u kojem se

60 jedinica/kg velagluceraze alfa primjenjivalo intravenskom infuzijom svaki drugi tjedan tijekom 12 mjeseci u 6 bolesnika (u dobi od 2 do 17 godina u vrijeme uključenja) s potvrđenom dijagnozom Gaucherove bolesti tipa 3.

Podaci o djelotvornosti izvan neuroloških manifestacija i sigurnosni profil intravenski primijenjene velagluceraze alfa u bolesnika s Gaucherovom bolešću tipa 3 dobiveni u tom malom eksplorativnom ispitivanju podudarali su se s onima opaženima u bolesnika s Gaucherovom bolešću tipa 1. U tom ispitivanju nije bilo pokazatelja značajnih poboljšanja neuroloških manifestacija Gaucherove bolesti tipa 3, osim u jednog bolesnika.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s VPRIV-om u svim podskupinama pedijatrijske populacije s Gaucherovom bolešću tipa 2.

5.2Farmakokinetička svojstva

Nije bilo očitih farmakokinetičkih razlika između muških i ženskih bolesnika s Gaucherovom bolešću tipa 1. Ni jedan od ispitanika u farmakokinetičkim ispitivanjima nije bio pozitivan na protutijela anti- velagluceraza alfa na dane farmakokinetičke evaluacije. Stoga nije bilo moguće procijeniti učinak odgovora protutijela na farmakokinetički profil velagluceraze alfa.

Apsorpcija

Koncentracija velagluceraze alfa u serumu naglo je porasla u prvih 20 minuta 60-minutne infuzije prije početka pada, a Cmax se tipično postizao između 40 i 60 minuta nakon početka infuzije. Nakon završetka infuzije, koncentracija velagluceraze alfa u serumu naglo je pala, monofazično ili bifazično, sa srednjom vrijednošću t1/2 u rasponu od 5 do 12 minuta pri dozama od 15, 30, 45 i 60 jedinica/kg.

Distribucija

Velagluceraza alfa pokazala je otprilike linearan (tj. prvog reda) farmakokinetički profil te su se Cmax i AUC povećavali otprilike proporcionalno dozi unutar raspona doza od 15 do 60 jedinica/kg. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je oko 10% tjelesne težine. Visoki klirens velagluceraze alfa iz seruma (srednja vrijednost od 6,7 do 7,6 ml/min/kg) u skladu je s brzim preuzimanjem velagluceraze alfa od makrofaga putem manoznih receptora.

Eliminacija

Raspon klirensa velagluceraze alfa kod pedijatrijskih bolesnika (N=7, raspon dobi od 4 do 17 godina) bio je unutar raspona vrijednosti klirensa kod odraslih bolesnika (N=15, raspon dobi od 19 do

62 godine).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne i razvojne toksičnosti.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

saharoza

natrijev citrat dihidrat (E331) citratna kiselina hidrat (E330) polisorbat 20

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine

Pripremljena i razrijeđena otopina za infuziju:

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni iznosi 24 sata pri 2 °C do 8 °C i zaštićeno od svjetlosti.

S mikrobiološkog stajališta, lijek treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika te ne smiju prijeći 24 sata pri 2 °C do 8 °C.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 C - 8 C). Ne zamrzavati.

Čuvati bočicu u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od 20 ml (staklo tipa I) s čepom (butilnom gumom prevučenom fluoro-rezinom), jednodijelnim zatvaračem i „flip-off“ poklopcem.

Veličine pakiranja od 1, 5 i 25 bočica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

VPRIV zahtijeva rekonstituciju i razrjeđivanje i namijenjen je isključivo primjeni putem intravenske infuzije. Isključivo je za jednokratnu primjenu te se primjenjuje kroz filtar od 0,22 µm.

Mora se primijeniti aseptička tehnika.

Pripremite VPRIV na sljedeći način:

1.Broj bočica za pripremu određuje se na temelju tjelesne težine pojedinog bolesnika te propisane doze.

2.Bočice potrebne za pripremu izvadite iz hladnjaka. Svaka bočica od 400 jedinica priprema se za primjenu s 4,3 ml sterilne vode za injekcije.

3.Nakon rekonstitucije, bočice je potrebno promiješati pažljivo . Bočice se ne smiju tresti. Svaka će bočica sadržavati volumen od 4,0 ml (100 jedinica/ml) koji se može izvući.

4.Prije dodatnog razrjeđivanja, potrebno je vizualno pregledati otopinu u bočicama; otopina treba biti bistra do lagano opalescentna i bezbojna; otopina se ne smije koristiti ako je promijenila boju ili ako su prisutne vidljive čestice.

5.Izračunati volumen lijeka izvlači se iz odgovarajućeg broja bočica te se ukupni potrebni volumen razrjeđuje u 100 ml 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijeva klorida za infuziju. Lijek je potrebno promiješati pažljivo. Ne smije se tresti. Infuziju treba započeti unutar 24 sati od vremena rekonstitucije.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

5 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/10/646/002

EU/1/10/646/005

EU/1/10/646/006

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 26. kolovoza 2010.

Datum posljednje obnove odobrenja: 19. lipnja 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept