Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Wakix (pitolisant) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N07XX11

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaWakix
ATK šifraN07XX11
Tvarpitolisant
ProizvođačBioprojet Pharma

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Wakix 4,5 mg filmom obložene tablete

Wakix 18 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Wakix 4,5 mg filmom obložena tableta

Svaka tableta sadrži 5 mg pitolizantklorida što odgovara 4,45 mg pitolizanta.

Wakix 18 mg filmom obložena tableta

Svaka tableta sadrži 20 mg pitolizantklorida što odgovara 17,8 mg pitolizanta.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

Wakix 4,5 mg filmom obložena tableta

Bijela, okrugla, bikonveksna filmom obložena tableta, promjera 3,7 mm, s oznakom “5” na jednoj strani.

Wakix 18 mg filmom obložena tableta

Bijela, okrugla, bikonveksna filmom obložena tableta, promjera 7,5 mm, s oznakom “20” na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Wakix je indiciran za liječenje narkolepsije u odraslih, s katapleksijom ili bez nje (vidjeti također dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju poremećaja spavanja.

Doziranje

Wakix treba primjenjivati u najmanjoj učinkovitoj dozi, ovisno o odgovoru i podnošljivosti pojedinog bolesnika, u skladu s planom povećanja doze lijeka, bez prekoračenja doze od 36 mg na dan:

-1. tjedan: početna doza je 9 mg (dvije tablete od 4,5 mg) dnevno.

-2. tjedan: doza se može povećati na 18 mg (jedna tableta od 18 mg) dnevno ili smanjiti na 4,5 mg (jedna tableta od 4,5 mg) dnevno.

-3. tjedan: doza se može povećati na 36 mg (dvije tablete od 18 mg) dnevno.

Doza se u svakom trenutku može smanjiti (na 4,5 mg dnevno) ili povećati (do 36 mg dnevno) ovisno o procjeni liječnika i odgovoru bolesnika.

Ukupnu dnevnu dozu treba uzeti kao jednu dozu ujutro tijekom doručka.

Održavanje djelotvornosti

Budući da su podaci o dugotrajnoj djelotvornosti ograničeni (vidjeti dio 5.1), liječnik treba redovito provjeravati kontinuiranu djelotvornost liječenja.

Posebne populacije

Starije osobe

Za starije osobe dostupni su ograničeni podaci. Stoga, doza se treba prilagoditi prema njihovom statusu bubrega i jetre.

Oštećenje bubrega

U bolesnika s oštećenjem bubrega, maksimalna dnevna doza treba iznositi 18 mg.

Oštećenje jetre

U bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh B) dva tjedna nakon početka liječenja, dnevna doza se može povećati bez prekoračenja maksimalne doze od 18 mg (vidjeti dio 5.2).

Pitolizant je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C) (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s blagim oštećenjem jetre nije potrebna prilagodba doze.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost pitolizanta u djece dobi od 0 do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Kroz usta.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Teško oštećenje jetre (Child-Pugh C).

Dojenje (vidjeti dio 4.6).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Psihijatrijski poremećaji

Pitolizant treba primjenjivati oprezno u bolesnika koji u anamnezi imaju psihijatrijske poremećaje, kao što su teška anksioznost ili teška depresija s rizikom od suicidalne ideacije.

Oštećenje bubrega ili jetre

Pitolizant treba primjenjivati oprezno u bolesnika s oštećenjem bubrega ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh B), a doziranje treba prilagoditi prema dijelu 4.2.

Poremećaji probavnog sustava

Uz primjenu pitolizanta zabilježeni su želučani poremećaji te ga stoga treba primjenjivati oprezno u bolesnika sa želučanim poremećajima povezanim s kiselinom (vidjeti dio 4.8) ili kad se uzima u

kombinaciji s lijekovima koji nadražuju želudac, kao što su kortikosteroidi ili nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL).

Poremećaji prehrane

Pitolizant treba primjenjivati oprezno u bolesnika s teškom pretilosti ili teškom anoreksijom (vidjeti dio 4.8). U slučaju značajne promjene težine, liječnik treba ponovno procijeniti liječenje.

Srčani poremećaji

U dva ispitivanja provedena u svrhu određivanja QT intervala, supraterapijske doze pitolizanta (3 – 6 puta veće od terapijske doze, odnosno od 108 mg do 216 mg) proizvele su blago do umjereno produljenje QTc intervala (10 – 13 ms). U kliničkim ispitivanjima nije utvrđen određeni srčani sigurnosni signal pri terapijskim dozama pitolizanta. Bez obzira na to, bolesnike sa srčanim bolestima koji uzimaju druge lijekove koji produljuju QT interval ili za koje se zna da povećavju rizik za poremećaje repolarizacije ili koji uzimaju druge lijekove koji značajno povećavaju omjer Cmax i AUC-a pitolizanta (vidjeti dio 4.5), ili bolesnike s teškim oštećenjem bubrega ili umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.4) treba pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.5).

Epilepsija

Kod životinjskih modela, pri visokim dozama zabilježene su konvulzije (vidjeti dio 5.3). U kliničkim ispitivanjima zabilježeno je jedno pogoršanje epilepsije u jednog bolesnika s epilepsijom. Potrebno je biti na oprezu u bolesnika s teškom epilepsijom.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i barem 21 dan nakon prekida liječenja (na temelju poluvijeka pitolizanta/metabolita). Pitolizant može smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva. Stoga, treba koristiti alternativnu metodu učinkovite kontracepcije ako bolesnica koristi hormonske kontraceptive (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6).

Interakcije lijekova

Treba izbjegavati kombiniranje pitolizanta i supstrata CYP3A4 te onih s uskom terapijskom širinom (vidjeti dio 4.5).

Povratni učinak

U kliničkim ispitivanjima nije zabilježen povratni učinak (engl. rebound effect). Međutim, prekid liječenja treba nadzirati.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Antidepresivi

Triciklični ili tetraciklični antidepresivi (npr. imipramin, klomipramin, mirtazapin) mogu smanjiti djelotvornost pitolizanta, jer pokazuju aktivnost antagonista H1-receptora histamina te mogu poništiti učinak endogenog histamina koji se liječenjem otpušta u mozak.

Antihistaminici

Antihistaminici (antagonisti H1-receptora) koji prelaze hemato-encefalnu barijeru (npr. feniraminmaleat, klorfeniramin, difenhidramin, prometazin, mepiramin) mogu smanjiti djelotvornost pitolizanta.

Tvari koje produljuju QT interval ili za koje se zna da povećavaju rizik za poremećaje repolarizacije

Kombiniranje lijekova s pitolizantom mora se provesti uz pažljivo praćenje (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetičke interakcije

Lijekovi koji utječu na metabolizam pitolizanta

-Induktori enzima

Istodobna primjena pitolizanta s rifampicinom u višestrukim dozama značajno smanjuje omjer srednje vrijednosti Cmax i AUC-a pitolizanta za približno 39 % i 50 %. Stoga, istodobnu primjenu pitolizanta s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin) treba provoditi uz oprez. Zbog jakog indukcijskog učinka gospine trave (Hypericum perforatum) na CYP3A4, potreban je oprez kada se uzima istodobno s pitolizantom. Treba provesti klinički nadzor pri kombinaciji obiju djelatnih tvari, i na kraju prilagodbu doze tijekom kombiniranja lijekova i jedan tjedan nakon liječenja induktorom.

-Inhibitori CYP2D6

Istodobna primjena pitolizanta s paroksetinom značajno povećava omjer srednje vrijednosti Cmax i AUC0—72h pitolizanta za 47 % i 105 %. Uzimajući u obzir dvostruko povećanje izloženosti pitolizantu, njegova istodobna primjena s inhibitorima CYP2D6 (npr. paroksetin, fluoksetin, venlafaksin, duloksetin, bupropion, kinidin, terbinafin, cinakalcet) treba se provesti uz oprez. Na kraju se može razmotriti prilagodba doze tijekom kombiniranja lijekova.

Lijekovi na čiji metabolizam pitolizant može utjecati

-Supstrati CYP3A4 i CYP2B6

Na temelju in vitro podataka, pitolizant i njegovi glavni metaboliti mogu inducirati CYP3A4 i CYP2B6 pri terapijskim koncentracijama i ekstrapolacijom, CYP2C, UGT-ove i P-gp. Klinički podaci o jačini te interakcije nisu dostupni. Stoga, kombinaciju pitolizanta i supstrata CYP3A4 te onih s uskom terapijskom širinom (npr. imunosupresivi, docetaksel, inhibitori kinaze, cisaprid, pimozid, halofantrin) treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4). U pogledu drugih supstrata CYP3A4, CYP2B6 (npr.

efavirenz, bupropion), CYP2C (npr. repaglinid, fenitoin, varfarin), P-gpa (npr. dabigatran, digoksin) i UGT-a (npr. morfin, paracetamol, irinotekan) potreban je oprez uz klinički nadzor njihove djelotvornosti.

Kombinaciju pitolizanta i oralnih kontraceptiva treba izbjegavati te je potrebno koristiti drugu pouzdanu kontracepcijsku metodu.

-Supstrati OCT1

Pitolizant pokazuje inhibiciju veću od 50 % prema OCT1 (prijenosnik organskih kationa 1) pri 1,33 µM, ekstrapolirani IC50 pitolizanta je 0,795 µM.

Čak i ako se klinička relevantnost tog učinka ne ustanovi, savjetuje se oprez kada se pitolizant uzima sa supstratom OCT1 (npr. metformin (bigvanidi)) (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i barem 21 dan nakon prekida liječenja (na temelju poluvijeka pitolizanta/metabolita). Pitolizant/metaboliti mogu smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva. Stoga, treba koristiti alternativnu metodu učinkovite kontracepcije ako bolesnica koristi hormonske kontraceptive (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni pitolizanta u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući teratogenost. U štakora se pokazalo da pitolizant/metaboliti prolaze kroz posteljicu (vidjeti dio 5.3).

Pitolizant se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je moguća korist veća od mogućeg rizika za fetus.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama pokazala su da se pitolizant/metaboliti izlučuju u mlijeko. Stoga, dojenje je kontraindicirano tijekom liječenja pitolizantom (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su učinak na parametre sjemena, bez značajnog utjecaja na reproduktivnu sposobnost u mužjaka i smanjenje postotka živih fetusa u liječenih ženki (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Pitolizant malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Bolesnike s abnormalnim stupnjem pospanosti koji uzimaju pitolizant treba upozoriti da se njihov stupanj budnosti možda neće vratiti u normalu. U bolesnika s pretjeranom pospanošću tijekom dana, uključujući one koji uzimaju pitolizant, treba često procjenjivati stupanj pospanosti te ih prema potrebi savjetovati da izbjegavaju vožnju ili neku drugu potencijalno opasnu aktivnost.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave na lijek (ADR) zabilježene kod uzimanja pitolizanta bile su nesanica (8,4 %), glavobolja (7,7 %), mučnina (4,8 %), anksioznost (2,1 %), razdražljivost (1,8 %), omaglica (1,4 %), depresija (1,3 %), tremor (1,2 %), poremećaji spavanja (1,1 %), umor (1,1 %), povraćanje (1,0 %), vrtoglavica (1,0 %), dispepsija (1,0 %), povećanje težine (0,9 %), bol u gornjem abdomenu (0,9 %). Najozbiljnije nuspojave su abnormalno smanjenje težine (0,09 %) i spontani pobačaji (0,09 %).

Tablični popis nuspojava

Tijekom kliničkih ispitivanja s pitolizantom u kojima je sudjelovalo više od 1094 bolesnika s narkolepsijom i drugim indikacijama, zabilježene su nuspojave navedene u nastavku prema preporučenim izrazima MedDRA-e, klasificirane po organskim sustavima i učestalosti; učestalost je definirana kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000); unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom prema padajućoj ozbiljnosti.

 

Često

 

Manje često

Rijetko

Infekcije i infestacije

 

 

Znojenje

 

Poremećaji metabolizma i

 

 

Smanjeni apetit

Anoreksija

prehrane

 

 

Povećani apetit

Hiperfagija

 

 

 

Zadržavanje tekućine

Poremećaj apetita

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

Nesanica

Agitacija

Abnormalno ponašanje

 

Anksioznost

Halucinacije

Stanje konfuzije

 

Razdražljivost

Vizualne i auditivne

Depresivno

 

Depresija

halucinacije

raspoloženje

 

Poremećaj spavanja

Labilnost afekta

Ekscitabilnost

 

 

Abnormalni snovi

Opsesivne misli

 

 

Disomnija

Disforija

 

 

Nesanica s buđenjem

Hipnopompne

 

 

tijekom noći

halucinacije

 

 

Nesanica s otežanim

Simptomi depresije

 

 

usnivanjem

Hipnagogne

 

 

Nesanica s ranim

halucinacije

 

 

buđenjem

Mentalno oštećenje

 

 

Nervoza

 

 

 

Napetost

 

 

 

Apatija

 

 

 

Noćne more

 

 

 

Nemir

 

 

 

Napadaj panike

 

 

 

Smanjenje libida

 

 

 

Povećanje libida

 

Poremećaji živčanog

Glavobolja

Diskinezija

Gubitak svijesti

sustava

Omaglica

Poremećaj ravnoteže

Tenzijska glavobolja

 

Tremor

Katapleksija

Oštećenje pamćenja

 

 

Poremećaj pažnje

Loša kvaliteta sna

 

 

Distonija

 

 

 

On-off fenomen

 

 

 

Hipersomnija

 

 

 

Migrena

 

 

 

Psihomotorna

 

 

 

hiperaktivnost

 

 

 

Sindrom nemirnih nogu

 

 

 

Somnolencija

 

 

 

Epilepsija

 

 

 

Bradikinezija

 

 

 

Parestezija

 

Poremećaji oka

 

Smanjena oštrina vida

 

 

 

Blefarospazam

 

 

 

 

 

Poremećaji uha i labirinta

Vrtoglavica

Tinitus

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

Ekstrasistole

 

 

 

Bradikardija

 

Krvožilni poremećaji

 

Hipertenzija

 

 

 

Hipotenzija

 

 

 

Navala vrućine

 

Poremećaji dišnog sustava,

 

Zijevanje

 

prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog

Mučnina

Suha usta

Distenzija abdomena

sustava

Povraćanje

Bol u abdomenu

Disfagija

 

Dispepsija

Proljev

Flatulencija

 

 

Nelagoda u abdomenu

Odinofagija

 

 

Bol u gornjem dijelu

Enterokolitis

 

 

abdomena

 

 

 

Zatvor

 

 

 

Gastroezofagealna

 

 

 

refluksna bolest

 

 

 

Gastritis

 

 

 

Bol u probavnom

 

 

 

sustavu

 

 

 

Hiperaciditet

 

 

 

Oralna parestezija

 

 

 

Nelagoda u želucu

 

Poremećaji kože i

 

Eritem

Toksične kožne

potkožnog tkiva

 

Svrbež

erupcije

 

 

Osip

Fotoosjetljivost

 

 

Hiperhidroza

 

Poremećaji mišićno-

 

Artralgija

Bol u vratu

koštanog sustava i vezivnog

 

Bol u leđima

Mišićno-koštani bol u

tkiva

 

Ukočenost mišića

prsištu

 

 

Slabost mišića

 

 

 

Mišićno-koštani bol

 

 

 

Mialgija

 

 

 

Bol u ekstremiteta

 

Poremećaji bubrega i

 

Polakizurija

 

mokraćnog sustava

 

 

 

Stanja vezana uz trudnoću,

 

 

Spontani pobačaj

babinje i perinatalno

 

 

 

razdoblje

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog

 

Metroragija

 

sustava i dojki

 

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije

Umor

Astenija

Bol

na mjestu primjene

 

Bol u prsištu

Noćno znojenje

 

 

Abnormalno osjećanje

Osjećaj opresije

 

 

Malaksalost

 

 

 

Edem

 

 

 

Periferni edem

 

 

 

 

 

Pretrage

 

Povećanje tjelesne

Povišena vrijednost

 

 

težine

kreatin fosfokinaza

 

 

Smanjenje tjelesne

 

 

 

težine

 

 

 

Povišene vrijednosti

 

 

 

jetrenih enzima

 

 

 

Produljeni QT na

Abnormalno opće

 

 

elektrokardiogramu

fizičko stanje

 

 

Ubrzani otkucaji srca

Abnormalnost

 

 

Povišena vrijednost

repolarizacije na

 

 

gama-glutamil

elektrokardiogramu

 

 

transferaze

Inverzija T vala na

 

 

 

elektrokardiogramu

Opis odabranih nuspojava

 

 

 

Glavobolja i nesanica

Tijekom kliničkih ispitivanja, zabilježene su epizode glavobolje i nesanice (7,7 % do 8,4 %). Većina tih nuspojava bile su blage do umjerene. Ako simptomi ustraju, treba razmotriti smanjenje dnevne doze ili prekid uzimanja lijeka.

Želučani poremećaji

Tijekom kliničkih ispitivanja zabilježeni su želučani poremećaji uzrokovani hiperaciditetom kod 3,5 % bolesnika koji su primali pitolizant. Ti su učinci uglavnom bili blagi do umjereni. Ako se nastave, moglo bi se započeti korektivno liječenje inhibitorima protonske pumpe.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V..

4.9Predoziranje

Simptomi

Simptomi predoziranja lijekom Wakix mogu uključivati glavobolju, nesanicu, razdražljivost, mučninu i bol u abdomenu.

Zbrinjavanje

U slučaju predoziranja, preporučuje se hospitalizacija i praćenje vitalnih funkcija. Ne postoji jasno utvrđeni protulijek.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: ostali lijekovi koji djeluju na živčani sustav, ATK oznaka: N07XX11.

Mehanizam djelovanja

Pitolizant je potentan, oralno aktivan antagonist/inverzni agonist histaminskog H3receptora koji pomoću blokade histaminskih autoreceptora poboljšava aktivnost histaminergičkih neurona mozga, velikog sustava budnosti s projekcijama proširenim na cijeli mozak. Pitolizant također utječe na razne neurotransmiterske sustave, povećano otpuštanje acetilkolina, noradrenalina i dopamina u mozgu. Međutim, povećano otpuštanje dopamina u strijatalnom kompleksu, uključujući nucleus accumbens, nije primijećeno pri uzimanju pitolizanta.

Farmakodinamički učinci

Kod narkoleptičnih bolesnika s katapleksijom ili bez nje, pitolizant poboljšava razinu i trajanje budnosti i dnevne pozornosti na temelju procjene objektivnih mjera sposobnosti održavanja budnosti (npr. test održavanja budnosti (engl. Maintenance of Wakefulness Test, MWT)) i pažnje (npr. test održavanja pažnje za odgovor (engl. Sustained Attention to Response Task, SART)).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Narkolepsija (s katapleksijom ili bez nje) kronično je stanje. Učinkovitost pitolizanta u dozi do 36 mg jednom dnevno za liječenje narkolepsije s katapleksijom ili bez nje, utvrđena je u dva glavna, 8-tjedna, multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja na usporednim skupinama (Harmony I i Harmony CTP). Harmony Ibis, slično osmišljeno istraživanje, bilo je ograničeno na 18 mg jednom dnevno. Do danas su prikupljene ograničene količine podataka iz otvorenog ispitivanja o dugotrajnoj djelotvornosti Wakixa za ovu indikaciju.

Dvostruko slijepo, randomizirano pivotalno ispitivanje (Harmony 1), naspram ispitivanja s placebom i modafinilom (400 mg na dan) na usporednim skupinama, s prilagodljivom promjenom doze,

obuhvatilo je 94 ispitanika (31 ispitanik primao je pitolizant, 30 ih je primalo placebo, a 33 modafinil). Doziranje je započelo s 9 mg jednom dnevno i povećavalo se u skladu s odgovorom djelotvornosti i tolerancijom na 18 mg ili 36 mg jednom dnevno u intervalu od 1 tjedna. Većina bolesnika (60 %) dosegla je dozu od 36 mg dnevno. Da bi se procijenila djelotvornost pitolizanta na pretjeranu dnevnu pospanost (engl. Excessive Daytime Sleepiness, EDS), kao primarni kriterij djelotvornosti korištena je Epworthova ljestvica pospanosti (engl. Epworth Sleepiness Scale, ESS). Rezultati u skupini koja je primala pitolizant bili su značajno superiorniji u odnosu na rezultate skupine koja je primala placebo (srednja razlika: -3,33; 95 %CI [-5,83 do -0,83]; p < 0,05), ali se nisu značajno razlikovali od rezultata skupine koja je primala modafinil (srednja razlika: 0,12; 95 %CI [-2,5 do 2,7]). Utvrđene su slične stope učinka na budnost dviju djelatnih tvari (slika 1).

Slika 1: Promjene rezultata na Epworthovoj ljestvici pospanosti (ESS) (srednja vrijednost ± standardna pogreška) od početka do 8. tjedna u ispitivanju Harmony 1

Placebo

Pitolizant

Modafinil

Rezultat ESS ljestvice

Početak

2. tjedan

3. tjedan

7. tjedan

8. tjedan

 

 

 

 

 

Učinak na Epworthovoj ljestvici poduprla su dva laboratorijska testa pozornosti (engl. vigilance) i pažnje (test održavanja budnosti (MWT) (p=0,044) i test održavanja pažnje za odgovor (SART) (p=0,053, zamalo, ali nije značajno)).

Učestalost napadaja katapleksije u bolesnika koji su pokazivali taj simptom, značajno je smanjen (p=0,034) primjenom pitolizanta (-65 %), u usporedbi s placebom (-10 %). Dnevna stopa katapleksije (geometrijske sredine) iznosila je za pitolizant 0,52 na početku i 0,18 na posljednjem dolasku u ispitivanju, a za placebo 0,43 na početku i 0,39 na posljednjem dolasku, s relativnom stopom rR=0,38 [0,16 ; 0,93] (p=0,034).

Drugo pivotalno ispitivanje (Harmony Ibis) obuhvaćalo je 165 bolesnika (67 je primalo pitolizant, 33 placebo i 65 modafinil). Dizajn ispitivanja je bio sličan onom u ispitivanju Harmony I, osim što je maksimalna doza pitolizanta koju je doseglo 75 % bolesnika iznosila 18 mg jednom dnevno, dok je u ispitivanju Harmony I ta doza iznosila 36 mg. Budući da je važna neravnoteža dovela do usporedbe rezultata s grupiranjem ispitivačkih mjesta u klastere ili bez toga, najkonzervativniji pristup pokazao je kod usporedbe pitolizanta i placeba smanjenje ESS rezultata koje nije bilo značajno

(pitolizant placebo=-1,94 uz p=0,065). Rezultati stope katapleksije pri dozi od 18 mg jednom dnevno nisu se podudarali s rezultatima prvog pivotalnog ispitivanja (36 mg jednom dnevno).

Uz pitolizant, poboljšanje dvaju objektivnih testova budnosti i pažnje, MWT i SART, bilo je značajno u usporedbi s placebom (p=0,009 i p=0,002), a nije bilo značajno u usporedbi s modafinilom (p=0,713 i p=0,294).

Harmony CTP, potporno dvostruko slijepo, randomizirano pivotalno ispitivanje pitolizanta naspram placebu, provedeno na usporednim skupinama, osmišljeno je radi utvrđivanja djelotvornosti pitolizanta u bolesnika s velikom učestalošću katapleksije u narkolepsiji. Primarni ishod djelotvornosti bila je promjena prosječnog broja napadaja katapleksije tjedno između 2 tjedna na početku ispitivanja i 4 tjedna stabilnog liječenja na kraju ispitivanja. Obuhvaćeno je 105 narkoleptičnih ispitanika s vrlo učestalim tjednim napadajima katapleksije (54 bolesnika primalo je pitolizant, a 51 placebo). Doziranje je započelo s 4,5 mg jednom dnevno, a povećavalo se u skladu s odgovorom djelotvornosti i tolerancijom na 9 mg, 18 mg ili 36 mg jednom dnevno u intervalima od 1 tjedna. Većina bolesnika (65 %) dosegla je dozu od 36 mg jednom dnevno.

U pogledu tjedne stope epizoda katapleksije (engl. Weekly Rate of Cataplexy, WRC) kao primarnog ishoda djelotvornosti, rezultati skupine koja je primala pitolizant bili su značajno superiorniji onima u skupini koja je primala placebo (p < 0,0001), uz progresivno smanjenje od 64 % od početka do kraja liječenja (slika 2). Na početku liječenja, geometrijska sredina WRC-a iznosila je 7,31 (medijan=6,5 [4,5; 12]) za placebo i 9,15 (medijan=8,5 [5,5; 15,5]) za pitolizant. Tijekom stabilnog razdoblja (do kraja liječenja), geometrijska sredina WRC-a smanjila se na 6,79 (medijan=6 [3; 15]) za placebo i 3,28 (medijan=3 [1,3; 6]) za pitolizant u bolesnika koji su imali barem jednu epizodu katapleksije. Zabilježeni WRC u skupini koja je primala pitolizant iznosio je približno polovicu vrijednosti WRC-a skupine koja je primala placebo: opseg učinka pitolizanta u usporedbi s placebom izražen je relativnom stopom rR(Pt/Pb), rR=0,512; 95 %CI [0,435 do 0,603]; p < 0,0001). Opseg učinka pitolizanta u usporedbi s placebom prema modelu WRC-a na temelju početnog zapažanja prenesenog dalje (engl. baseline observation carried forward, BOCF) sa središtem kao fiksnim učinkom iznosio je 0,581, 95 %CI [0,493 do 0,686]; p < 0,0001.

Slika 2: Promjene učestalosti tjednih epizoda katapleksije (geometrijska sredina) od početka do 7. tjedna u ispitivanju Harmony CTP

Placebo

Pitolizant

Tjedna stopa katapleksije

Početak 1. tjedan 2. tjedan 3. tjedan 4. tjedan 5. tjedan 6. tjedan 7. tjedan

*p<0,0001 u odnosu na placebo

U ovoj populaciji učinak pitolizanta na EDS procijenjen je također na temelju rezultata ESS-a. U skupini koja je primala pitolizant, ESS se značajno smanjio od početka do kraja liječenja u odnosu na skupinu koja je primala placebo, uz opaženu srednju vrijednost promjene od -1,9 ± 4,3 za placebo

i -5,4 ± 4,3 (srednja vrijednost ± SD) za pitolizant (p<0,0001) (slika 3). Taj učinak na EDS potvrdili su

rezultati testa održavanja budnosti (MWT). Geometrijska sredina omjera (MWTkraj/MWTpočetak) iznosila je 1,8 (95 %CI 1,19; 2,71, p=0,005). Vrijednost MWT-a u skupini koja je primala pitolizant

bila je 80 % viša nego u skupini koja je primala placebo.

Slika 3: Promjene rezultata Epworthove ljestvice pospanosti (ESS) (srednja vrijednost ± standardna pogreška) od početka do 7. tjedna u ispitivanju Harmony CTP

Placebo

Pitolizant

Rezultat ESS ljestvice

Početak

2. tjedan

3. tjedan

6. tjedan

7. tjedan

 

 

 

 

 

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Wakix u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za narkolepsiju s katapleksijom ili bez nje (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Izloženost pitolizantu procijenjena je u zdravih dobrovoljaca u ispitivanjima koja su obuhvatila više od 200 ispitanika, koji su primili doze pitolizanta u jednoj primjeni do 216 mg u trajanju do 28 dana.

Apsorpcija

Pitolizant se brzo i dobro apsorbira, pri čemu se vršna koncentracija u plazmi dostiže približno tri sata nakon primjene.

Distribucija

Pitolizant ima svojstvo visokog vezivanja serumskih proteina (>90 %) i otprilike se jednako distribuira između crvenih krvnih stanica i plazme.

Biotransformacija

Metabolizacija pitolizanta kod ljudi nije potpuno karakterizirana. Dostupni podaci pokazuju da su mu glavni nekonjugirani metaboliti hidroksilni derivati na nekoliko položaja. Glavni neaktivni metabolit faze I je 5-aminovaleratna kiselina, a nalazi se u urinu i serumu. Nastaje djelovannje CYP3A4 i CYP2D6. Utvrđeno je nekoliko konjugiranih metabolita, pri čemu su glavni (neaktivni) konjugat glicina kiselinskog metabolita O-dealkiliranog nezasićenog pitolizanta i glukuronid metabolita ketona monohidroksi nezasićenog pitolizanta.

Pitolizant na jetrenim mikrosomima ne inhibira značajno djelovanje citokroma CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 ili CYP3A4 i izoforme uridindifosfatglukuroniltransferaze UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7 do koncentracije od 13,3 µM, razine koja je znatno viša od razina koje se postižu terapijskom dozom. Pitolizant je inhibitor CYP2D6 umjerene potentnosti (IC50 = 2,6 µM).

Pitolizant in vitro inducira CYP3A4, CYP1A2 i CYP2B6. Klinički relevantne interakcije očekuju se sa supstratima CYP3A4 i CYP2B6 te ekstrapolacijom, sa supstratima UGTova, CYP2C i P-gp-a (vidjeti dio 4.5).

In vitro ispitivanja ukazuju da pitolizant nije ni supstrat ni inhibitor ljudskog P-glikoproteina i proteina rezistencije na karcinom dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP). Pitolizant nije supstrat prijenosnika OATP1B1, OATP1B3. Pitolizant nije značajni inhibitor prijenosnika OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ili MATE2K pri ispitivanoj koncentraciji. Pitolizant pokazuje inhibiciju veću od 50 % prema OCT1 (prijenosnik organskih kationa 1) pri 1,33 µM, ekstrapolirani IC50 pitolizanta je 0,795 µM (vidjeti dio 4.5).

Eliminacija

Pitolizantov poluvijek u plazmi je 10 – 12 sati. Nakon ponovljene primjene, stanje dinamičke ravnoteže postiže se 5 – 6 dana nakon primjene što dovodi do povećane razine serume za otprilike 100 %. Interindividualna varijabilnost prilično je visoka, neki dobrovoljci pokazuju naglašeno visoki profil (bez problema s tolerancijom).

Izlučivanje se uglavnom postiže putem urina (otprilike 63 %) putem neaktivnog nekonjugiranog metabolita (BP2.951) i konjugiranog metabolita glicina. Izdahnutim zrakom izlučuje se 25 % doze, a mala frakcija (<3%) nađe se u stolici, gdje je količina pitolizanta ili BP2.951 bila zanemariva.

Linearnost/nelinearnost

Kad se doza pitolizanta udvostruči s 27 na 54 mg, AUC0-∞ se povećava za otprilike 2,3.

Posebne populacije

Starije osobe

Farmakokinetika pitolizanta u bolesnika u dobi od 68 do 80 godina ne razlikuje se od one u mlađih bolesnika (dobi od 18 do 45 godina). Kod bolesnika u dobi iznad 80 godina, kinetika pokazuje neznatne varijacije bez kliničke značajnosti. Za starije osobe dostupni su ograničeni podaci. Stoga dozu treba prilagoditi u skladu sa statusom njihovih bubrega i jetre (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Oštećenje bubrega

Kod bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (od 2. do 4. stupnja prema međunarodnoj klasifikaciji kroničnih bolesti bubrega, odnosno klirens kreatinina između 15 i 89 ml/min), Cmax i AUC pokazuju tendenciju povećanja za faktor od 2,5 bez ikakvog utjecaja na poluvijek (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetre

Kod bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh A), nije bilo značajnih promjena u farmakokinetici u odnosu na normalne zdrave dobrovoljce. Kod bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh B), AUC se povećao za faktor 2,4, pri čemu se poluvijek udvostručio (vidjeti dio 4.2). Farmakokinetika pitolizanta nakon ponovljene primjene kod bolesnika s oštećenjem jetre još nije procijenjena.

Rasa

Nije istraživan utjecaj rase na metabolizam pitolizanta.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nakon 1 mjeseca primjene u miševa, 6 mjeseci u štakora i 9 mjeseci u majmuna, razina bez zapaženih štetnih učinaka (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) iznosila je 75, 30 i 12 mg/kg na dan, p.o., pružajući sigurnosne granice od 9, 1 i 0,4, kad se usporedi s izloženosti lijeku pri terapijskim dozama u ljudi. U štakora su zabilježene prolazne reverzibilne epizode konvulzija pri Tmax, što se može pripisati metabolitu koji je u velikoj mjeri prisutan kod štakora, ali ne kod ljudi. Kod majmuna, pri najvećim dozama zabilježeni su prolazni klinički znakovi povezani sa središnjim živčanim

sustavom, uključujući povraćanje, tremor i konvulzije. Pri najvećim dozama kod majmuna nisu zabilježene histopatološke promjene, a kod štakora su zabilježene ograničene histopatološke promjene na nekim organima (jetra, dvanaesnik, timus, nadbubrežna žlijezda i pluća).

Pitolizant nije ni genotoksičan niti kancerogen.

Teratogeni učinak pitolizanta zabilježen je pri dozama toksičnim za majku (u štakora i kunića teratogenske sigurnosne granice < 1 ). Pri visokim dozama, pitolizant je inducirao abnormalnosti morfologije sperme i smanjenu pokretljivost bez značajnog učinka na indekse plodnosti kod mužjaka štakora te smanjio postotak živih embrija i povećao gubitak nakon implantacije kod ženki štakora (sigurnosna granica 1). Uzrokovao je odgodu postnatalnog razvoja (sigurnosna granica 1).

Utvrđeno je da u životinja pitolizant/metaboliti prolaze kroz posteljicu.

Juvenilna ispitivanja toksičnosti kod štakora otkrila su da je primjena pitolizanta u velikim dozama inducirala smrtnost povezanu s dozom i epizodu konvulzije koje se mogu pripisati metabolitu koji je u velikoj mjeri prisutan kod štakora, ali ne kod ljudi.

Pitolizant je blokirao hERG kanal s IC50 koji premašuje terapijske koncentracije i inducirao je lagano produljenje intervala QTc kod pasa.

U pretkliničkim ispitivanjima, ispitivanja u pogledu ovisnosti o lijeku i zlouporabi lijeka provedena su na miševima, majmunima i štakorima. Međutim, ispitivanja tolerancije, ovisnosti i samoprimjene lijeka nisu dovela do definitivnog zaključka.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična krospovidon tip A

talk

magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Ovojnica

polivinilni alkohol titanijev dioksid (E171) makrogol 3350

talk

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

Wakix 4,5 mg tableta 30 mjeseci

Wakix 18 mg tableta 3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa zatvaračem s navojem sigurnim za djecu i evidencijom otvaranja, od polipropilena, napunjenim sredstvom za sušenje (silika gelom).

Boca s 30 filmom obloženih tableta.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bioprojet Pharma 9, rue Rameau 75002 Pariz Francuska

Tel: +33 (0)1 47 03 66 33 Fax: +33 (0)1 47 03 66 30 e-mail: contact@bioprojet.com

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1068/001

EU/1/15/1068/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept