Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xadago (safinamide methanesulfonate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N04B

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaXadago
ATK šifraN04B
Tvarsafinamide methanesulfonate
ProizvođačZambon SpA

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Xadago 50 mg filmom obložene tablete

Xadago 100 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Xadago 50 mg filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži safinamidmetansulfonat što odgovara 50 mg safinamida.

Xadago 100 mg filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži safinamidmetansulfonat što odgovara 100 mg safinamida.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta)

Xadago 50 mg filmom obložene tablete

Narančasta do bakrena, okrugla, bikonkavna, filmom obložena tableta promjera 7 mm metalik odsjaja s otisnutom jačinom „50“ na jednoj strani tablete.

Xadago 100 mg filmom obložene tablete

Narančasta do bakrena, okrugla, bikonkavna, filmom obložena tableta promjera 9 mm metalik odsjaja s otisnutom jačinom „100“ na jednoj strani tablete.

4.KLINIČKI PODACI

4.1.Terapijske indikacije

Xadago je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću (PB) kao dodatna terapija stabilnoj dozi levodope (L-dopa) same ili u kombinaciji s drugim lijekovima za Parkinsonovu bolest u bolesnika u srednjem do kasnom stadiju s fluktuacijama.

4.2.Doziranje i način primjene

Doziranje

Liječenje lijekom Xadago potrebno je započeti s 50 mg dnevno. Ta se dnevna doza može povećati na

100 mg/dan na temelju individualne kliničke potrebe.

Ako se doza propusti, sljedeću dozu potrebno je uzeti u uobičajeno vrijeme sljedećeg dana.

Stariji

Nije potrebna promjena doze u starijih bolesnika.

Iskustvo korištenja safinamida u bolesnika preko 75 godina starosti je ograničeno.

Oštećenje jetre

Kontraindicirana je primjena lijeka Xadago u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.3).

Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blagim oštećenjem jetre. Niža doza od 50 mg/dan se preporučuje za bolesnike s umjerenim oštećenjem jetre. Ako bolesnici uznapreduju od umjerenog do teškog oštećenja jetre Xadago je potrebno prekinuti (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje bubrega

Nije potrebna promjena doze u bolesnika s oštećenjem bubrega.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost safinamida u djece i adolescenata ispod 18 godina starosti nisu još ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Xadago je potrebno uzeti s vodom.

Xadago se može uzeti sa ili bez hrane.

4.3.Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari (vidjeti dio 6.1.).

Istovremeno liječenje s drugim inhibitorima monoaminooksidaze (MAO) (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5).

Istovremeno liječenje petidinom (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5) Primjena u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Primjena u bolesnika s albinizmom, degeneracijom mrežnice, uveitisom, naslijeđenom retinopatijom ili teškom progresivnom dijabetičkom retinopatijom (vidjeti dijelove 4.4. i 5.3.).

4.4.Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Opća upozorenja

Općenito, Xadago se može primjenjivati sa selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina (engl. selective serotonin re-uptake inhibitors, SSRI) u najnižoj učinkovitoj dozi uz oprez za serotoninergičke simptome. Osobito, istovremenu primjenu lijeka Xadago i fluoksetina ili fluvoksamina potrebno je izbjegavati, ili ako je potrebno istovremeno liječenje ti se lijekovi moraju koristiti u niskim dozama (vidjeti dio 4.5). Razdoblje ispiranja, koje odgovara trajanju 5 poluživota prethodno primijenjenog SSRI-ja, potrebno je uzeti u obzir prije uvođenja liječenja lijekom Xadago.

Mora proći najmanje 7 dana između prestanka liječenja lijekom Xadago i početka liječenja MAO inhibitorima ili petidinom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Oštećenje jetre

Potreban je oprez prilikom početka liječenja lijekom Xadago u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre. U slučaju da bolesnici uznapreduju od umjerenog do teškog oštećenja jetre, liječenje lijekom

Xadago potrebno je prekinuti (vidjeti dio 4.2, 4.3 i 5.2).

Moguća degeneracija mrežnice u bolesnika s prisutnom/prethodnom povijesti bolesti mrežnice

Xadago se ne smije primjenjivati u bolesnika s oftalmološkom poviješću koja bi u njih povećala rizik za mogući učinak na mrežnicu (npr. albino bolesnici, obiteljska povijest nasljedne bolesti mrežnice, retinitis pigmentosa, bilo koja aktivna retinopatija ili uveitis) vidjeti dio 4.3. i 5.3.

Poremećaji kontrole impulsa

Poremećaji kontrole impulsa mogu se pojaviti u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili dopaminergičkim lijekovima. Neki izvještaji o poremećajima kontrole impulsa također su primijećeni s drugim MAO inhibitorima. Liječenje safinamidom nije povezano s porastom pojave poremećaja kontrole impulsa.

Bolesnici i njegovatelji moraju biti upoznati s bihevioralnim simptomima poremećaja kontrole impulsa koji su uočeni u bolesnika liječenih MAO inhibitorima, uključujući slučajeve kompulzije, opsesivnih misli, patološkog kockanja, povećanog libida, hiperseksualnosti, impulzivnog ponašanja i kompulzivnog trošenja ili kupovanja.

Dopaminergičke nuspojave

Safinamid primijenjen kao dodatni lijek uz levodopu može pojačati nuspojave levodope, a već postojeća diskinezija može se pogoršati, zahtijevajući smanjenje levodope. Taj učinak nije uočen kada je safinamid primijenjen kao dodatni lijek uz agoniste dopamina u bolesnika u ranom stadiju PB-a.

4.5.Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

In vivo i in vitro farmakodinamičke interakcije lijekova

MAO inhibitori i petidin

Xadago se ne smije primjenjivati zajedno s drugim MAO inhibitorima (uključujući moklobemid), jer može postojati rizik od neselektivne MAO inhibicije koja može dovesti do hipertenzivne krize (vidjeti dio 4.3).

Ozbiljne nuspojave prijavljene su pri istovremenoj primjeni petidina i MAO inhibitora. Kako to može biti učinak skupine, istovremena primjena lijeka Xadago i petidina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Postoje izvještaji o interakcijama lijekova prilikom istovremene primjene MAO inhibitora i simpatomimetičkih lijekova. S obzirom na MAO inhibicijsku aktivnost safinamida, istovremena primjena lijeka Xadago i simpatomimetika, kao što su oni prisutni u nazalnim i oralnim dekongestivima ili lijekovima za prehladu koji sadrže efedrin ili pseudoefedrin, zahtijeva oprez (vidjeti dio 4.4).

Dekstrometorfan

Postoje izvještaji o interakcijama lijekova prilikom istovremene primjene dekstrometorfana i neselektivnih MAO inhibitora. S obzirom na MAO inhibicijsku aktivnost safinamida, istovremena primjena lijeka Xadago i dekstrometorfana se ne preporučuje, ili ako je istovremeno liječenje neophodno, potrebno ga je oprezno primijeniti (vidjeti dio 4.4).

Antidepresivi

Potrebno je izbjegavati istovremenu upotrebu lijeka Xadago i fluoksetina ili fluvoksamina (vidjeti dio 4.4), ova se mjera opreza temelji na pojavi ozbiljnih nuspojava (npr. serotoninski sindrom), iako rijetko, koji se javlja kada se SSRI-i i dekstrometorfan primjenjuju s MAO inhibitorima. Ako je neophodno, istovremena primjena tih lijekova mora biti u najnižoj učinkovitoj dozi. Razdoblje

ispiranja, koje odgovara trajanju 5 poluživota prethodno primijenjenog SSRI-ja, potrebno je razmotriti prije uvođenja liječenja lijekom Xadago.

Ozbiljne nuspojave su prijavljene pri istovremenoj primjeni selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitora ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI), tricikličnih/tetracikličnih antidepresiva i MAO inhibitora

(vidjeti dio 4.4). S obzirom na selektivnu i reverzibilnu MAO-B inhibicijsku aktivnost safinamida,

antidepresivi se mogu primijeniti, ali u najnižoj potrebnoj dozi.

Interakcija tiramin/safinamid

Rezultati jednog intravenskog i dva kratkoročna ispitivanja izloženosti oralnom tiraminu, kao i rezultati kućnog praćenja krvnog tlaka nakon obroka tijekom kroničnog doziranja u dva terapijska ispitivanja u bolesnika s PB-om, nisu otkrili nikakva klinički važna povećanja krvnog tlaka. Tri terapijska ispitivanja provedena na bolesnicima s PB-om bez ograničenja tiramina također nisu otkrila nikakve dokaze pojačavanja učinka tiramina. Stoga se Xadago može sigurno primjenjivati bez ikakvih dijetalnih ograničenja tiramina.

In vivo i in vitro farmakokinetičke interakcije lijekova

Nije bilo učinka na klirens safinamida u bolesnika s PB-om koji su primali safinamid kao dodatak kroničnom liječenju L-dopom i/ili agonistima dopamina, a liječenje safinamidom nije promijenilo farmakokinetički profil zajedno primjenjivane L-dope.

U in vivo ispitivanju interakcija lijekova provedenom s ketokonazolom nije bilo klinički relevantnog učinka na razine safinamida. Ispitivanja u ljudi koja procjenjuju interakciju safinamida sa CYP1A2 i

CYP3A4 supstratima (kofeinom i midazolamom), nisu pokazala nikakve klinički značajne učinke na farmakokinetički profil safinamida. To je u skladu s rezultatima in vitro testova u kojima nije uočena značajna CYP indukcija ili inhibicija safinamidom, a pokazano je da CYP enzimi igraju manju ulogu u biotransformaciji safinamida (vidjeti dio 5.2)

Safinamid može prolazno inhibirati BCRP in vitro. Međutim, u ispitivanju interakcije među lijekovima s diklofenakom u ljudi, nisu uočene značajne interakcije. Stoga, nisu potrebne nikakve mjere predostrožnosti kada se safinamid uzima s lijekovima koji su BCRP supstrati (npr., pitavastatin, pravastatin, ciprofloksacin, metotreksat, topotekan, diklofenak ili gliburid).

Safinamid se gotovo isključivo eliminira putem metabolizma, najvećim dijelom amidazama visokog kapaciteta koje još nisu okarakterizirane. Safinamid se eliminira uglavnom urinom. U ljudskim mikrosomima jetre (engl. human liver microsomes, HLM), čini se da je korak N-dealkilacije kataliziran s CYP3A4, jer je klirens safinamida u HLM-u inhibiran ketokonazolom za 90 %. Na tržištu trenutno nema lijekova za koje je poznato da uzrokuju klinički značajne interakcije među lijekovima kroz inhibiciju ili indukciju enzima amidaza.

Safinamid inhibira OCT1 in vitro pri klinički relevantnim koncentracijama u portalnoj veni. Stoga je potreban oprez kada se safinamid uzima istodobno s lijekovima koji su supstrati OCT1 i imaju Tmax sličan safinamidu (2 sata) (npr. metformin, aciklovir, ganciklovir) budući da se posljedično može povećati izloženost tim supstratima.

Metabolit NW-1153 je supstrat za OAT3 u klinički relevantnim koncentracijama.

Lijekovi koji su inhibitori OAT3 kada se daju istovremeno sa safinamidom mogu smanjiti klirens NW-1153, tj., i tako mogu povećati njegovu sistemsku izloženost. Sistemska izloženost NW-1153 je niska (1/10 ishodišnog safinamida). Taj mogući rast najvjerojatnije nije od kliničke važnosti, jer NW- 1153, prvi produkt u metaboličkom putu, dalje se transformira u sekundarne i tercijarne metabolite.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6.Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnoj dobi

Xadago se ne smije davati ženama u reproduktivnoj dobi osim ako se koristi odgovarajuća kontracepcija.

Trudnoća

Nisu dostupni klinički podaci za izloženost safinamidu u trudnoći. Ispitivanja na životinjama pokazala su nuspojave kada su životinje bile izložene safinamidu tijekom trudnoće ili laktacije (vidjeti dio 5.3). Žene u reproduktivnoj dobi potrebno je savjetovati da ne zatrudne tijekom terapije safinamidom.

Xadago se ne smije davati tijekom trudnoće.

Dojenje

Očekuje se da se safinamid izlučuje u mlijeko, jer su nuspojave uočene u mladunaca štakora izloženim preko mlijeka (vidjeti dio 5.3). Rizik za dojeno dijete ne može se isključiti. Xadago se ne smije davati dojiljama.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama ukazuju da je liječenje safinamidom povezano s nuspojavama koje se odnose na reproduktivnu sposobnost ženki štakora i kvalitetu sperme. Nema utjecaja na plodnost mužjaka štakora (vidjeti dio 5.3).

4.7.Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Xadago ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, međutim, bolesnike je potrebno upozoriti na oprez pri upravljanju opasnim strojevima uključujući motorna vozila, sve dok nisu razumno sigurni da Xadago ne utječe na njih negativno.

4.8.Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupni sigurnosni profil lijeka Xadago temelji se na kliničkom razvojnom programu provedenom na preko 3000 ispitanika, od kojih je preko 500 liječeno više od 2 godine

Poznato je da se ozbiljne nuspojave pojavljuju s istovremenom uporabom SSRI-ja, SNRI-ja, tricikličnih/tetracikličnih antidepresiva i MAO inhibitora, kao što je hipertenzivna kriza (visok krvni tlak, kolaps), neuroleptički maligni sindrom (konfuzija, znojenje, rigidnost mišića, hipertermija, povećanje CPK-a), serotoninski sindrom (konfuzija, hipertenzija, rigidnost mišića, halucinacije) i hipotenzija. U vezi s MAO-inhibitorima bilo je izvještaja o interakciji između lijekova prilikom istovremene uporabe simpatomimetičkih lijekova.

Poremećaji kontrole impulsa; patološko kockanje, povećani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje mogu se pojaviti u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lijekovima.

Tablični popis nuspojava

Tablični prikaz u nastavku uključuje sve nuspojave u kliničkim ispitivanjima gdje su štetni događaji smatrani povezanima.

Nuspojave su rangirane prema učestalosti korištenjem sljedećih konvencija: vrlo često (≥1/10) često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Klasifikacija

Vrlo

Često

Manje često

Rijetko

organskih sustava

često

 

 

 

Infekcije i

 

 

Infekcija mokraćnog

Bronhopneumonija,

infestacije

 

 

sustava

furunkul,

 

 

 

 

Klasifikacija

Vrlo

Često

Manje često

Rijetko

organskih sustava

često

 

 

 

 

 

 

 

nazofaringitis,

 

 

 

 

pioderma,

 

 

 

 

rinitis,

 

 

 

 

infekcija zuba,

 

 

 

 

virusna infekcija

Dobroćudne,

 

 

Karcinom bazalnih stanica

Akrohordon,

zloćudne i

 

 

 

melanocitni nevus,

nespecifirane

 

 

 

seboroična keratoza,

novotvorine,

 

 

 

papilom na koži

(uključujući ciste i

 

 

 

 

polipe)

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

 

Anemija,

Eozinofilija,

limfnog sustava

 

 

leukopenija,

limfopenija

 

 

 

poremećaj crvenih krvnih

 

 

 

 

stanica

 

Poremećaji

 

 

Smanjen apetit,

Kaheksija,

metabolizma i

 

 

hipertrigliceridemija,

hiperkalemija

prehrane

 

 

povećan apetit,

 

 

 

 

hiperkolesterolemija,

 

 

 

 

hiperglikemija,

 

Psihijatrijski

 

Nesanica

Halucinacije,

Kompulzije,

poremećaji

 

 

depresija,

delirij,

 

 

 

poremećeni snovi,

dezorijentacija,

 

 

 

anksioznost,

iluzija,

 

 

 

konfuzno stanje,

impulzivno ponašanje,

 

 

 

afektivna labilnost,

gubitak libida,

 

 

 

pojačan libido,

opsesivne misli,

 

 

 

psihotični poremećaj,

paranoja,

 

 

 

nemir,

preuranjena ejakulacija,

 

 

 

poremećaj spavanja

napadi spavanja,

 

 

 

 

društvene fobije,

 

 

 

 

suicidalne ideje

Poremećaji

 

Diskinezija

Parestezija,

Poremećena koordinacija,

živčanog sustava

 

somnolencij

poremećaj ravnoteže,

smetnja pažnje,

 

 

a,

hipoestezija,

disgeuzija,

 

 

omaglica,

distonija,

hiporefleksija,

 

 

glavobolja,

nelagoda u glavi,

radikularna bol,

 

 

Parkinsonov

dizartrija,

sindrom nemirnih nogu,

 

 

a bolest

sinkopa,

sedacija

 

 

 

kognitivni poremećaj

 

Poremećaji oka

 

Katarakta

Zamagljen vid,

Ambliopija,

 

 

 

skotom,

kromatopsija,

 

 

 

diplopija,

dijabetička retinopatija,

 

 

 

fotofobija,

eritropsija,

 

 

 

poremećaj mrežnice,

krvarenje u oku,

 

 

 

konjuktivitis,

bol u oku,

 

 

 

glaukom

edem kapka,

 

 

 

 

hipermetropija,

 

 

 

 

keratitis,

 

 

 

 

pojačano suzenje,

 

 

 

 

noćno sljepilo,

 

 

 

 

edem papile,

 

 

 

 

prezbiopija,

 

 

 

 

strabizam

Poremećaji uha i

 

 

Vrtoglavica

 

Klasifikacija

Vrlo

Često

Manje često

Rijetko

organskih sustava

često

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

Palpitacije,

Infarkt miokarda

 

 

 

tahikardija,

 

 

 

 

sinusna bradikardija,

 

 

 

 

aritmija

 

Krvožilni

 

Ortostatska

Hipertenzija,

Spazam arterija,

poremećaji

 

hipotenzija

hipotenzija,

arterioskleroza,

 

 

 

varikozne vene

hipertenzivna kriza

Poremećaji dišnog

 

 

Kašalj,

Bronhospazam,

sustava, prsišta i

 

 

dispneja,

disfonija,

sredoprsja

 

 

rinoreja

orofaringealna bol,

 

 

 

 

orofaringealni spazam

Poremećaji

 

Mučnina

Zatvor,

Peptički ulkus,

probavnog sustava

 

 

dispepsija,

dizanje želuca,

 

 

 

povraćanje,

krvarenje u gornjem dijelu

 

 

 

suha usta,

gastrointestinalnog sustava

 

 

 

proljev,

 

 

 

 

bol u abdomenu,

 

 

 

 

gastritis,

 

 

 

 

flatulencija,

 

 

 

 

distenzija abdomena,

 

 

 

 

hipersekrecija sline,

 

 

 

 

bolest gastroezofagealnog

 

 

 

 

refluksa,

 

 

 

 

aftozni stomatitis

 

Poremećaji jetre i

 

 

 

Hiperbilirubinemija

žuči

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

 

Hiperhidroza,

Alopecija,

potkožnog tkiva

 

 

opći svrbež,

mjehurići,

 

 

 

reakcija fotoosjetljivosti,

kontaktni dermatitis,

 

 

 

eritem

dermatoza,

 

 

 

 

ekhimoza,

 

 

 

 

lihenoidna keratoza,

 

 

 

 

noćno znojenje,

 

 

 

 

bolna koža,

 

 

 

 

poremećaj pigmentacije,

 

 

 

 

psorijaza,

 

 

 

 

seboroični dermatitis

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

Bol u leđima,

Ankilozantni spondilitis,

mišićno-koštanog

 

 

artralgija,

bol u boku,

sustava i vezivnog

 

 

spazam mišića,

oticanje zglobova,

tkiva

 

 

rigidnost mišića,

mišićno-koštana bol,

 

 

 

bol u ekstremitetima,

mialgija,

 

 

 

slabost u mišićima,

bol u vratu,

 

 

 

osjećaj težine

osteoartritis,

 

 

 

 

sinovijalna cista

Poremećaji

 

 

Noćno mokrenje,

Hitno mokrenje,

bubrega i

 

 

dizurija

poliurija, piurija,

mokraćnog sustava

 

 

 

otežan početak mokrenja

Poremećaji

 

 

Erektilna disfunkcija

Benigna hiperplazija

reproduktivnog

 

 

 

prostate,

sustava i dojki

 

 

 

poremećaj dojke,

 

 

 

 

bol u dojci

Opći poremećaji i

 

 

Umor,

Smanjeni učinak lijeka,

Klasifikacija

Vrlo

Često

Manje često

Rijetko

organskih sustava

često

 

 

 

reakcije na mjestu

 

 

astenija,

nepodnošenje lijeka,

primjene

 

 

poremećaj hoda,

osjećaj hladnoće,

 

 

 

periferni edem,

malaksalost,

 

 

 

bol,

pireksija,

 

 

 

osjećaj vrućine

kseroza

Pretrage

 

 

Smanjena tjelesna težina,

Snižen kalcij u krvi,

 

 

 

povećana tjelesna težina,

snižen kalij u krvi,

 

 

 

povišena kreatin

snižen kolesterol u krvi,

 

 

 

fosfokinaza u krvi,

povišena tjelesna

 

 

 

povišeni trigliceridi u krvi,

temperatura,

 

 

 

povišena glukoza u krvi,

srčani šum,

 

 

 

povišena urea u krvi,

abnormalni nalaz testa

 

 

 

povišena alkalna fosfataza

opterećenja srca,

 

 

 

u krvi,

snižen hematokrit,

 

 

 

povišen bikarbonat u krvi,

snižen hemoglobin,

 

 

 

povišen kreatinin u krvi,

snižen međunarodni

 

 

 

produljen QT

normaliziran omjer,

 

 

 

elektrokardiograma,

smanjen broj limfocita,

 

 

 

abnormalni nalaz pretrage

smanjen broj trombocita,

 

 

 

funkcije jetre,

povišen lipoprotein vrlo

 

 

 

abnormalni nalaz analize

niske gustoće

 

 

 

urina,

 

 

 

 

povišeni krvni tlak,

 

 

 

 

sniženi krvni tlak,

 

 

 

 

abnormalni nalaz

 

 

 

 

postupaka očne

 

 

 

 

dijagnostike

 

Ozljede, trovanja i

 

Pad

Fraktura stopala

Kontuzija,

proceduralne

 

 

 

masna embolija,

komplikacije

 

 

 

ozljeda glave,

 

 

 

 

ozljeda usta,

 

 

 

 

ozljeda kostiju

Socijalne okolnosti

 

 

 

Kockanje

Opis odabranih nuspojava lijeka

Diskinezija je najčešća nuspojava opisana u bolesnika koji uzimaju safinamid u kombinaciji sa samim lijekom L-dopa ili u kombinaciji s drugim terapijama za PB. Diskinezija se javila rano u liječenju, ocijenjena je kao „teška“, dovela je do prekida liječenja u vrlo malom broju bolesnika (oko 1,5 %) i nije zahtijevala smanjenje doze kod niti jednog bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog uDodatku V.

4.9.Predoziranje

U jednog bolesnika za kojeg se sumnja da je konzumirao više od propisane dnevne doze od 100 mg u trajanju od jednog mjeseca, prijavljeni su simptomi konfuzije, pospanosti, zaboravnosti i proširenih zjenica. Ti simptomi riješeni su prekidom lijeka bez posljedica.

Očekivani uzorak događaja ili simptoma nakon namjernog ili slučajnog predoziranja lijekom Xadago bio bi povezan s njegovim farmakodinamičkim profilom. MAO-B inhibicija s inhibicijom ovisnom o aktivnosti Na+ kanala. Simptomi pretjerane MAO-B inhibicije (povećanje razine dopamina) mogu

uključivati hipertenziju, posturalnu hipotenziju, halucinacije, agitaciju, mučninu, povraćanje i diskineziju.

Nema poznatog antidota za safinamid ili specifičnog liječenja za predoziranje safinamidom. Ako se dogodi važno predoziranje, liječenje lijekom Xadago mora se prekinuti i potrebno je primijeniti potporno liječenje kako je klinički indicirano.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1.Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antiparkinsonici, inhibitori monoaminooksidaze B, ATK oznaka: N04BD03

Mehanizam djelovanja

Safinamid djeluje i dopaminergičkim i nedopaminergičkim mehanizmima djelovanja. Safinamid je visoko selektivni i reverzibilni MAO-B inhibitor koji uzrokuje porast u ekstracelularnim razinama dopamina u striatumu. Safinamid je povezan s inhibicijom ovisnom o stanju natrijskih (Na+) kanala reguliranih naponom i modulaciji stimuliranog oslobađanja glutamata. U kojoj mjeri nedopaminergički učinci doprinose ukupnom učinku nije ustanovljeno.

Farmakodinamički učinci

Modeli populacijske FK razvijeni iz ispitivanja u bolesnika s Parkinsonovom bolešću ukazuju da farmakokinetički i farmakodinamički učinci safinamida ne ovise o dobi, spolu, težini, funkciji bubrega i izloženosti levodopi, što ukazuje da neće biti potrebna prilagodba doze na temelju tih varijabli.

Objedinjene analize podataka o štetnim događajima iz placebom kontroliranih ispitivanja bolesnika s

Parkinsonovom bolešću ukazuju na to da istovremena primjena safinamida zajedno sa širokom kategorijom uobičajeno primjenjivanih lijekova u populaciji tih bolesnika (antihipertenzivi, beta blokatori, lijekovi za snižavanje kolesterola, nesteroidni protuupalni lijekovi, inhibitori protonske pumpe, antidepresivi, itd.) nije povezana s povećanim rizikom za štetne događaje. Ispitivanja nisu stratificirana za prateće lijekove i nisu provedena randomizirana ispitivanja interakcije za te lijekove.

Klinička djelotvornost

Ispitivanja na PB bolesnicima u srednjem do kasnom stadiju

Djelotvornost lijeka Xadago kao dodatka liječenju u srednjem do kasnom stadiju PB bolesnika s fluktuacijama motorike, koji trenutno primaju samu L-dopu ili u kombinaciji s drugim PB lijekovima, procijenjena je u dva dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja: Ispitivanje SETTLE (Ispitivanje 27919; 50 - 100 mg/dan; 24 tjedna) i Ispitivanje 016/018 (50 i 100 mg/dan; dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 2 godine).

Parametar primarne djelotvornosti bio je promjena od početne vrijednosti do ishoda u „ON razdoblju bez problematične diskinezije“.

Parametar sekundarne djelotvornosti uključivao je OFF razdoblje, dijelove II i III ujedinjene ljestvice za ocjenu Parkinsonove bolesti ( engl. Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – sections II and III) i ljestvicu Općeg kliničkog dojma promjene ( engl. Clinical Global Impression of Change, CGI-C)

Oba ispitivanja, i SETTLE i 016/018, pokazala su značajnu superiornost safinamida u usporedbi s placebom, u ciljanim dozama od 50 i 100 mg/dan za primarnu i odabranu sekundarnu varijablu djelotvornosti, kako je sažeto u tablici u nastavku. Učinak ON razdoblja održavan je na kraju razdoblja dvostruko slijepog liječenja u trajanju od 24 mjeseca za obje doze safinamida u usporedbi s placebom.

Ispitivanje

 

 

016/018

 

27919 (SETTLE)

 

 

(24 tjedna)

(2 godine)

 

(24 tjedna)

Doza (mg/dan) (a)

placebo

safinamid

placebo

safinamid

placebo

safinami

 

 

 

 

 

 

 

 

d

 

 

 

 

50-100

 

 

 

 

(d)

 

 

 

 

 

 

 

 

Randomizirano

Dob (godine) (b)

59,4

60,1

60,1 (9,2)

59,4 (9,5)

60,1

60,1

62,1 (9,0)

61,7 (9,0)

 

(9,5)

(9,7)

(9,7)

(9,2)

Trajanje PB-a

8,4

7,9

8,2 (3,8)

8,4 (3,8)

7,9

8,2

9,0 (4,9)

8,9 (4,4)

(godine) (b)

(3,8)

(3,9)

(3,9)

(3,8)

 

 

 

 

ON razdoblje bez

problematične diskinezije (sati)

(c)

 

 

 

 

Početna vrijednost (b)

9,3

9,4

9,6 (2,5)

9,3 (2,2)

9,4

9,6

9,1 (2,5)

9,3 (2,4)

 

(2,2)

(2,2)

(2,2)

(2,5)

 

 

 

 

 

Promjena LSM (SE)

0,5

1,0

1,2 (0,2)

0,8 (0,2)

1,4

1,5

0,6 (0,1)

1,4 (0,1)

 

(0,2)

(0,2)

(0,2)

(0,2)

 

 

 

 

 

LS razl. naspram

 

0,5

0,7

 

0,6

0,7

 

0,9

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[0,1,

[0,3, 1,0]

 

[0,1,

[0,2,

 

[0,6,

95 % CI

 

0,9]

 

1,0]

1,1]

 

1,2]

 

 

 

 

p-vrijednost

 

0,0054

0,0002

 

0,0110

0,002

 

< 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

OFF razdoblje (sati)

(c)

 

 

 

 

 

 

 

Početna vrijednost (b)

5,3

5,2

5,2 (2,2)

5,3 (2,1)

5,2

5,2

5,4 (2,0)

5,3 (2,0)

 

(2,1)

(2,0)

(2,2)

(2,1)

 

 

 

 

 

Promjena LSM (SE)

-0,8

-1,4

-1,5

-1,0

-1,5

-1,6

-0,5

-1,5

 

(0,20)

(0,20)

(0,20)

(0,20)

(0,19)

(0,19)

(0,10)

(0,10)

LS razl. naspram

 

-0,6

-0,7

 

-0,5

-0,6

 

-1,0

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[-0,9,

[-1,0,

 

[-0,8,

[-0,9,

 

[-1,3,

95 % CI

 

-0,3]

-0,4]

 

-0,2]

-0,3]

 

-0,7]

p-vrijednost

 

0,0002

<0,0001

 

0,0028

0,000

 

<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

UPDRS III (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

Početna vrijednost (b)

28,6

27,3

28,4

28,6

27,3

28,4

23,0

22,3

 

(12,0)

(12,8)

(13,5)

(12,0)

(12,8)

(13,5)

(12,8)

(11,8)

Promjena LSM (SE)

-4,5

-6,1

-6,8

-4,4

-5,6

-6,5

-2,6

-3,5

 

(0,83)

(0,82)

(0,82)

(0,85)

(0,84)

(0,84)

(0,34)

(0,34)

LS razl. naspram

 

-1,6

-2,3

 

-1,2

-2,1

 

-0,9

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[-3,0,

[-3,7,

 

[-2,6,

[-3,5,

 

[-1,8,

95 % CI

 

-0,2]

-0,9]

 

0,2]

-0,6]

 

0,0]

p-vrijednost

 

0,0207

0,0010

 

0,0939

0,004

 

0,0514

 

 

 

 

 

 

 

UPDRS II (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

Početna vrijednost (b)

12,2

11,8

12,1 (5,9)

12,2 (5,9)

11,8

12,1

10,4 (6,3)

10,0 (5,6)

 

(5,9)

(5,7)

(5,7)

(5,9)

Promjena LSM (SE)

-1,2

-1,9

-2,3 (0,4)

-1,4 (0,3)

-2,0

-2,5

-0,8 (0,2)

-1,2 (0,2)

 

(0,4)

(0,4)

(0,3)

(0,3)

LS razl. naspram

 

-0,7

-1,1

 

-0,6

-1,1

 

-0,4

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[-1.3,

[-1,7,

 

[-1,3,

[-1,8,

 

[-0,9,

95 % CI

 

-0,0]

-0,5]

 

0,0]

-0,4]

 

0,0]

 

 

 

 

 

 

 

 

Ispitivanje

 

 

 

016/018

 

27919 (SETTLE)

 

 

(24 tjedna)

 

(2 godine)

 

(24 tjedna)

Doza (mg/dan) (a)

placebo

safinamid

 

placebo

safinamid

placebo

safinami

 

 

 

 

 

 

 

 

 

d

 

 

 

 

 

50-100

 

 

 

 

 

(d)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

 

0,0367

0,0007

 

 

0,0676

0,001

 

0,0564

 

 

 

 

 

 

 

 

Analiza ispitanika s

odgovorom (post-hoc) (e) n(%)

 

 

 

 

 

 

Produljenje ON

 

razdoblja ≥ 60 minuta

(43,9)

(54,8)

(56,0)

 

(47,2)

(57,6)

(54,2)

(42,5)

(56,3)

p-vrijednost

 

0,0233

0,0122

 

 

0,0308

0,148

 

0,0013

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 60 minuta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

produljenje ON

 

 

 

 

 

 

 

 

 

razdoblja i

56 (25,9)

 

28 (13,2)

24 (8,8)

49 (18,1)

skraćivanje OFF

 

(15,1)

(24,0)

 

(19,8)

(19,4)

razdoblja i ≥ 30 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

poboljšanja UPDRS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

III

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

 

0,0216

0,0061

 

 

0,0671

0,082

 

0,0017

 

 

 

 

 

 

 

 

CGI-C: bolesnici koji

 

 

 

 

 

su se mnogo/vrlo

78 (36,1)

 

46 (21,7)

26 (9,5)

66 (24,4)

(19,8)

(33,2)

 

(28,6)

(29,6)

mnogo poboljšali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost(f)

 

0,0017

0,0002

 

 

0,0962

0,057

 

<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

(a) Dnevna ciljana doza, (b) Srednja vrijednost (SD), (c) analiza populacije (mITT, engl. modified intention-to-treat); MMRM model (engl. mixed effects model repeated measures) za promjenu od početne vrijednosti do ishoda uključuje liječenje, regiju i posjetu kao fiksne učinke, a početnu vrijednost kao kovarijatu; (d) ciljana doza od 100 mg/dan; (e) analiza populacije (mITT); podaci su predstavljeni kao broj (postotak) bolesnika u svakoj skupini koji ispunjavaju definiciju ispitanika s odgovorom; (f) hi- kvadrat test omjera izgleda liječenih skupina u usporedbi s placebom primjenom modela logističke regresije s fiksnim učincima liječenja i zemljom. SE (engl. Standard Error) standardna greška, SD (engl

.Standard Deviation) standardna devijacija, LSM (engl. Least Square Mean) srednja vrijednost procijenjena metodom najmanjih kvadrata, LS razl. razlika najmanjeg kvadrata naspram placebo mITT populacija: Ispitivanje 016/018 - placebo (n = 212), safinamid 50 mg/dan (n = 217) i 100 mg/dan (n = 216) i SETTLE - placebo (n = 270), safinamid 50 - 100 mg/dan (n = 273).

Pedijatrijska populacija

Farmakodinamički učinci safinamida nisu procijenjeni u djece i adolescenata.

5.2.Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Apsorpcija safinamida je brza nakon jednog i više peroralnih doziranja, dostižući Tmax u rasponu vremena od 1,8 - 2,8 h nakon doziranja na tašte. Apsolutna bioraspoloživost je visoka (95%) pokazujući tako da se safinamid gotovo u potpunosti apsorbira nakon peroralne primjene i metabolizam prvog prolaza je zanemariv. Visoka apsorpcija klasificira safinamid kao visoko propusnu tvar.

Distribucija

Volumen distribucije (Vss) je oko 165 l što je 2,5 puta volumen tijela što ukazuje na opsežnu ekstravaskularnu distribuciju lijeka safinamida. Ukupan klirens određen je u vrijednosti od 4,6 l/h što klasificira safinamid kao tvar niskog klirensa.

Vezivanje safinamida na proteine plazme je 88 - 90 %.

Biotransformacija

U ljudi, safinamid se gotovo isključivo eliminira metabolizmom (ekskrecija nepromijenjenog safinamida urinom bila je <10%) posredovanim prvenstveno amidazama visokog kapaciteta, koje još uvijek nisu okarakterizirane. In vitro eksperimenti pokazuju da je inhibicija amidaza u humanih hepatocita dovela do potpunog potiskivanja stvaranja NW-1153. Amidaza prisutna u krvi, plazmi, serumu, simuliranoj želučanoj tekućini i simuliranoj crijevnoj tekućini, kao i ljudske karboksilesteraze hCE-1 i hCE-2 nisu odgovorne za biotransformaciju safinamida u NW-1153. Amidaza FAAH mogla je katalizirati stvaranje NW-1153 samo u niskim stopama. Stoga, druge amidaze su vjerojatno uključene u pretvorbu u NW-1153. Metabolizam safinamida ne ovisi o enzimima citokroma P450 (CYP).

Rasvjetljavanje strukture metabolita otkrilo je tri metabolička puta safinamida. Glavni put uključuje hidrolitičku oksidaciju amidne skupine što vodi prema primarnom metabolitu „safinamidnoj kiselini“ (NW-1153). Drugi put uključuje oksidativno cijepanje eterske veze stvarajući

O-debenziliran safinamid“ (NW-1199). Konačno N-dealkilirana kiselina“ (NW-1689) stvara se oksidativnim cijepanjem aminske veze ili safinamida (manje) ili primarnog metabolita safinamidne kiseline (NW-1153) (znatno). N-dealkilirana kiselina“ (NW-1689) podliježe konjugaciji s glukuronskom kiselinom dajući svoj acil glukuronid. Niti jedan od tih metabolita nije farmakološki aktivan.

Izgleda da safinamid značajno ne inducira i ne inhibira enzime u klinički relevantnim sistemskim koncentracijama. In vitro ispitavanja metabolizma pokazala su da ne postoji značajna indukcija ili inhibicija citokroma P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A3/5 u koncentracijama koje su relevantne (Cmax slobodnog safinamida 0,4 µM kod 100 mg/dan) u ljudi. Namjenska ispitivanja interakcija između lijekova provedena s ketokonazolom, L-dopom i supstratima CYP1A2 i CYP3A4 (kofein i midazolam), nisu otkrila nikakve klinički značajne učinke na farmakokinetiku safinamida ili L-dope, kofeina i midazolama.

Ispitivanje masene bilance pokazalo je da AUC0-24h nepromijenjenog 14C-safinamida u plazmi čini oko 30% AUC0-24h ukupne radioaktivnosti, ukazujući na opsežan metabolizam.

Transporteri

Preliminarna in vitro ispitivanja pokazala su da safinamid nije supstrat za transportere P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 ili OAT2P1. Metabolit NW-1153 nije supstrat za OCT2 ili OAT1, ali je supstrat za OAT3. Ta interakcija ima potencijal smanjivanja klirensa NW-1153 i povećanja njegove izloženosti; međutim, sistemska izloženost NW-1153 je niska (1/10 ishodišnog safinamida), a kako se metabolizira u sekundarne i tercijarne metabolite, malo je vjerojatno da će biti od kliničke važnosti.

Safinamid prolazno inhibira BCRP u tankom crijevu (vidjeti dio 4.5). Pri koncentracijama od 50μM, safinamid je inhibirao OATP1A2 i OATP2P1. Relevantne koncentracije safinamida u plazmi su znatno manje, stoga klinički relevantne interakcije s istovremeno primjenjivanim supstratima tih transportera su malo vjerojatne. NW-1153 nije inhibitor OCT2, MATE1 ili MATE2-K do koncentracije od 5 µM.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika safinamida je linearna nakon jedne i ponovljenih doza. Nije uočena vremenska ovisnost.

Eliminacija

Safinamid prolazi gotovo potpunu metaboličku transformaciju (<10% primijenjene doze pronađeno je nepromijenjeno u urinu). Radioaktivnost povezana s tvari obilato se izlučuje urinom (76%), a samo u maloj mjeri fecesom (1,5%) nakon 192 sata. Terminalni poluvijek eliminacije ukupne radioaktivnosti bio je otprilike 80 sati.

Poluvijek eliminacije safinamida je 20 - 30 sati. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je u roku od jednog tjedna.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Izloženost safinamidu u bolesnika s blagim bolestima jetre neznatno se povećala (30% u AUC-u), dok je u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre izloženost povećana za oko 80% (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Umjereno ili teško oštećenje bubrega nije promijenilo izloženost safinamidu u usporedbi sa zdravim ispitanicima (vidjeti dio 4.2).

5.3.Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Degeneracija mrežnice uočena je u glodavaca nakon ponovljenih doziranja safinamida što je rezultiralo sistemskom izloženošću ispod očekivane sistemske izloženosti u bolesnika koji su primili maksimalnu terapijsku dozu. Degeneracija mrežnice nije uočena u majmuna usprkos većoj sistemskoj izloženosti nego u glodavaca ili u bolesnika na maksimalnoj ljudskoj dozi.

Dugoročna ispitivanja na životinjama pokazala su konvulzije (pri kliničkoj izloženosti 1,6 do 12,8 puta većoj od one u ljudi, na temelju AUC-a u plazmi). Hipertrofija jetre i masne promjene

uočene su samo u jetri glodavaca pri izloženosti sličnoj onoj u ljudi. Fosfolipidi su uglavnom uočeni u plućima glodavaca (u izloženosti sličnoj onoj u ljudi) i u majmuna (u izloženostima većim od 12 puta od one u ljudi).

Safinamid nije predstavljao genotoksični potencijal ni u in vivo ni u nekoliko in vitro sustava koji koriste bakterije ili stanice sisavaca.

Rezultati dobiveni iz ispitivanja kancerogenosti u miševa i štakora nisu pokazali dokaze tumorigenog potencijala povezanog sa safinamidom pri sistemskoj izloženosti do 2,3 odnosno 4,0 puta većoj od očekivane sistemske izloženosti u bolesnika koji su primili maksimalnu terapijsku dozu.

Ispitivanja plodnosti u ženki štakora pokazala su smanjen broj implantacija i žutog tijela pri izloženostima 3 puta većim od očekivane izloženosti u ljudi. Mužjaci štakora pokazali su manju abnormalnu morfologiju i smanjenu brzinu stanica sperme, pri izloženostima 1,4 puta većim od očekivane izloženosti u ljudi. Nije bilo učinka na plodnost mužjaka štakora.

U ispitivanjima embriofetalnog razvoja u štakora i kunića inducirane su malformacije pri izloženosti safinamidu 2 odnosno 3 puta iznad kliničke izloženosti u ljudi. Kombinacija safinamida s levodopom/karbidopom rezultirala je aditivnim učincima u ispitivanjima embriofetalnog razvoja s višom incidencijom fetalnih koštanih abnormalnosti nego što je uočeno u samostalnom liječenju.

U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja štakora, mortalitet mladunaca, odsustvo mlijeka u trbuhu i neonatalna hepatotokičnost uočeni su pri dozama sličnim očekivanoj kliničkoj izloženosti. Toksični učinci na jetru i prateći simptomi kao žuta/narančasta koža i lubanja, u mladunaca izloženih safinamidu tijekom dojenja posredovani su uglavnom in utero izloženošću, dok je izloženost preko majčinog mlijeka imala samo manji utjecaj.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1.Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

Celuloza, mikrokristalična

Krospovidon vrste A

Magnezijev stearat

Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Filmska ovojnica

Hipromeloza Polietilenglikol 6000 Titanijev dioksid (E171) Željezov oksid, crveni (E172) Mica (E555)

6.2.Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3.Rok valjanosti

36 mjeseci

6.4.Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5.Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/PVDC/aluminij blister pakiranja od 14, 28, 30, 90 i 100 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6.Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10 20091 Bresso (MI) - Italija tel: +39 02 665241

fax: +39 02 66501492

e-mail: info.zambonspa@zambongroup.com

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Xadago 50 mg filmom obložene tablete

EU/1/14/984/001

EU/1/14/984/002

EU/1/14/984/003

EU/1/14/984/004

EU/1/14/984/005

Xadago 100 mg filmom obložene tablete

EU/1/14/984/006

EU/1/14/984/007

EU/1/14/984/008

EU/1/14/984/009

EU/1/14/984/010

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 24. veljače 2015

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept