Xalkori (crizotinib) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XE16

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

XALKORI 200 mg tvrde kapsule

XALKORI 250 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

XALKORI 200 mg tvrde kapsule

Jedna tvrda kapsula sadrži 200 mg krizotiniba.

XALKORI 250 mg tvrde kapsule

Jedna tvrda kapsula sadrži 250 mg krizotiniba.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

XALKORI 200 mg tvrde kapsule

Bijele neprozirne i ružičaste neprozirne tvrde kapsule, s otisnutom oznakom "Pfizer" na kapici i "CRZ 200" na tijelu.

XALKORI 250 mg tvrde kapsule

Ružičaste neprozirne tvrde kapsule, s otisnutom oznakom “Pfizer” na kapici i “CRZ 250” na tijelu.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

XALKORI je kao monoterapija indiciran za:

prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC), pozitivnim na kinazu anaplastičnog limfoma (engl. anaplastic lymphoma kinase, ALK)

liječenje odraslih bolesnika s prethodno liječenim uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC), pozitivnim na kinazu anaplastičnog limfoma (engl. anaplastic lymphoma kinase, ALK)

liječenje odraslih s ROS1-pozitivnim uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica (NSCLC).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom XALKORI mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni lijekova za liječenje raka.

Testiranje na ALK i ROS1

Pri odabiru bolesnika za liječenje lijekom XALKORI neophodno je provesti testiranje za ALK ili ROS1 pomoću točnog i validiranog testa (vidjeti dio 5.1 za podatke o testovima koji su korišteni u ispitivanjima).

Prije početka liječenja krizotinibom mora se utvrditi ili ALK-pozitivni ili ROS1-pozitivni status NSCLC-a. Testiranje se mora provoditi u laboratoriju koji je dokazano stručan u primjeni odabrane tehnologije ispitivanja (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Preporučena doza lijeka XALKORI je 250 mg dvaput na dan (ukupno 500 mg na dan), a uzima se kontinuirano.

Propusti li bolesnik dozu lijeka, treba je uzeti čim se sjeti, osim ako do sljedeće doze nije preostalo manje od 6 sati. U tom slučaju bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu. Bolesnici ne smiju uzeti dvije doze odjednom kako bi nadoknadili propuštenu dozu.

Prilagodbe doze

Ovisno o sigurnosti i podnošljivosti lijeka za pojedinog bolesnika, može biti potrebno privremeno prekinuti primjenu i/ili smanjiti dozu lijeka. U 1722 bolesnika liječenih krizotinibom s ALK-ili ROS1- pozitivnim NSCLC-om u kliničkim ispitivanjima, najčešće nuspojave (≥3%) povezane s prekidom terapije su bile neutropenija, povišene transaminaze, povraćanje i mučnina. Najčešće nuspojave (≥3%) povezane sa smanjenjem doze bile su povišenje transaminaza i neutropenija. Ako je potrebno smanjenje doze, tada dozu lijeka XALKORI treba sniziti na 200 mg dvaput na dan. Ako je potrebno daljnje smanjenje, doziranje treba promijeniti na 250 mg jedanput na dan, ovisno o sigurnosti i podnošljivosti lijeka za pojedinog bolesnika. Smjernice za smanjenje doze u slučaju hematološke i nehematološke toksičnosti navedene su u Tablicama 1 i 2.

Tablica 1: Prilagodba doze lijeka XALKORI - hematološka toksičnosta,b

a.Isključujući limfopeniju (osim ako nije povezana s kliničkim događajima, npr. oportunističke infekcije).

b.Za bolesnike u kojih se razvije neutropenija ili leukopenija, vidjeti i dijelove 4.4 i 4.8.

c.Opći terminološki kriteriji za nuspojave američkog Nacionalnog instituta za rak.

d.U slučaju ponovne pojave toksičnosti treba prekinuti primjenu lijeka dok ne dođe do poboljšanja do stupnja ≤2,

azatim nastaviti u dozi od 250 mg jedanput na dan. Primjena lijeka XALKORI mora se trajno obustaviti u slučaju ponovne pojave toksičnosti stupnja 4.

a.Opći terminološki kriteriji za nuspojave američkog Nacionalnog instituta za rak.

b.Primjena lijeka XALKORI mora se trajno obustaviti u slučaju ponovne pojave toksičnosti stupnja ≥3. Pogledajte dijelove 4.4 i 4.8.

c.Pogledajte dijelove 4.4 i 4.8.

d.Brzina otkucaja srca manja od 60 otkucaja u minuti.

e.Trajno obustaviti zbog mogućnosti ponovne pojave.

Oštećenje funkcije jetre

Krizotinib nije ispitivan u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre. U klinička ispitivanja nisu uključivani bolesnici kojima su vrijednosti AST-a ili ALT-a bile >2,5 × gornje granice normale (GGN), odnosno, ako su uzrokovane osnovnom malignom bolešću >5,0 × GGN ili su im vrijednosti ukupnog bilirubina bile >1,5 × GGN. Krizotinib treba primjenjivati oprezno u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Krizotinib se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 4.8).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati početnu dozu lijeka u bolesnika s blagim

(60≤ klirens kreatinina [CLcr] <90 ml/min) ili umjerenim (30≤ CLcr <60 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, budući da populacijska farmakokinetička analiza nije pokazala klinički značajne promjene u tih bolesnika kod izloženosti krizotinibu u stanju dinamičke ravnoteže. Plazmatska koncentracija krizotiniba može biti povećana u bolesnika s teškim bubrežnim oštećenjem (CLcr <30 mL/min). U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega koji ne zahtjeva peritonealnu dijalizu ili hemodijalizu početnu dozu krizitiniba treba prilagoditi na 250 mg jednom dnevno primijenjenog peroralno. Nakon barem 4 tjedna liječenja doza se može povisiti na 200 mg dvaput dnevno ovisno o sigurnosti i podnošljivosti za pojedinog bolesnika (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2).

Starije osobe

Nije potrebno prilagoditi početnu dozu (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost krizotiniba u pedijatrijskih bolesnika nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Kapsule treba progutati cijele, najbolje s vodom, a ne smiju se drobiti, otapati niti otvarati. Mogu se uzimati s hranom ili bez nje. Treba izbjegavati grejp i sok od grejpa jer mogu povećati koncentracije krizotiniba u plazmi; treba izbjegavati uzimanje gospine trave jer ona može sniziti koncentracije krizotiniba u plazmi (vidjeti dio 4.5).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na krizotinib ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Teško oštećenje jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Procjena ALK i ROS1 statusa

Pri procjeni ALK ili ROS1 statusa bolesnika, važno je odabrati dobro validiranu i robusnu metodu kako bi se izbjeglo lažno negativno ili lažno pozitivno određivanje.

Hepatotoksičnost

U bolesnika liječenih krizotinibom u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8) zabilježena je hepatotoksičnost uzrokovana lijekom (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom). Krizotinib se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (uključujući bolesnike s vrijednostima ukupnog bilirubina > 3× GGN, bez obzira na ALT/AST) (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.8). Testove jetrene funkcije, uključujući ALT, AST i ukupni bilirubin, treba raditi jednom tjedno u prva 2 mjeseca liječenja, a zatim jedanput mjesečno, odnosno sukladno kliničkoj indikaciji, s tim da testove treba ponavljati češće u slučaju porasta vrijednosti stupnja 2, 3 ili 4. Za bolesnike u kojih dođe do porasta vrijednosti transaminaza, vidjeti dio 4.2.

Intersticijska bolest pluća/pneumonitis

U bolesnika liječenih krizotinibom mogu se pojaviti teška, po život opasna ili smrtonosna intersticijska bolest pluća (IBP)/pneumonitis. Potrebno je nadzirati bolesnike s plućnim simptomima koji ukazuju na IBP/pneumonitis. Posumnja li se na IBP/pneumonitis, primjena krizotiniba se mora privremeno prekinuti. Treba voditi računa o IBP-u/pneumonitisu izazvanim lijekom pri razmatranju diferencijalne dijagnoze u bolesnika sa stanjima sličnima IBP-u kao što su: pneumonitis, radijacijski pneumonitis, alergijski pneumonitis, intersticijski pneumonitis, plućna fibroza, sindrom akutnog respiracijskog distresa (ARDS), alveolitis, infiltracija pluća, pneumonija, plućni edem, kronična opstruktivna bolest pluća, pleuralni izljev, aspiracijska pneumonija, bronhitis, obliterirajući bronhiolitis i bronhiektazije. Treba isključiti druge moguće uzroke IBP-a/pneumonitisa, a primjena krizotiniba mora se trajno obustaviti ako se postavi dijagnoza IBP-a/pneumonitisa povezanog s liječenjem (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Produljenje QT-intervala

Zabilježeno je produljenje QTc-intervala u kliničkim ispitivanjima u bolesnika liječenih krizotinibom (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2), koje može dovesti do povećanog rizika za nastanak ventrikularnih tahiaritmija (npr. torsade de pointes) ili iznenadne smrti. Potrebno je razmotriti koristi i moguće rizike krizotiniba prije započinjanja terapije u bolesnika s postojećom bradikardijom, s anamnezom ili

sklonošću za produljenje QTc-intervala, koji uzimaju antiaritmike ili druge lijekove za koje je poznato da produljuju QT interval i u bolesnika sa značajnijom postojećom bolešću srca i/ili poremećajem ravnoteže elektrolita. Krizotinib treba primjenjivati uz oprez u tih bolesnika i potrebne su povremene kontrole elektrokardiograma (EKG), elektrolita i funkcije bubrega. Kod primjene krizotiniba, rezultati EKG-a i elektrolita (npr. kalcij, magnezij, kalij) trebaju biti dobiveni neposredno prije prve doze i preporučuju se povremene kontrole EKG-a i elektrolita, naročito na početku liječenja u slučaju povraćanja, proljeva, dehidracije ili oštećenja funkcije bubrega. Korigirajte elektrolite po potrebi. Ako se QTc poveća za 60 msek ili više u odnosu na početne vrijednosti, ali je QTc < 500 msek, potrebno je privremeno prekinuti primjenu krizotiniba i potražiti savjet kardiologa. Ako se QTc poveća na 500 msek ili više, mora se odmah potražiti savjet kardiologa. Za bolesnike u kojih dođe do produljenja QTc-intervala, vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2.

Bradikardija

Bradikardija svih uzroka bila je prijavljena u kliničkim ispitivanjima u 13% bolesnika liječenih krizotinibom. Simptomatska bradikardija (npr. sinkopa, omaglica, hipotenzija) može se pojaviti u bolesnika koji primaju krizotinib. Potpuni učinak krizotiniba na smanjenje brzine otkucaja srca možda se neće razviti do nekoliko tjedana nakon početka liječenja. Izbjegavajte primjenu krizotiniba u kombinaciji s drugim lijekovima koji uzrokuju bradikardiju (npr. beta-blokatori, nedihidropiridinski blokatori kalcijevih kanala poput verapamila i diltiazema, klonidin, digoksin) što je više moguće, zbog povećanog rizika od simptomatske bradikardije. Redovito provjeravajte srčanu frekvenciju i krvni tlak. Nije potrebna prilagodba doze u slučajevima asimptomatske bradikardije. Za liječenje bolesnika u kojima se razvije simptomatska bradikardija, vidjeti dijelove Prilagodba doze i Nuspojave (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Zatajenje srca

U kliničkim ispitivanjima s krizotinibom i tijekom nadzora nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su teške, po život opasne ili smrtonosne nuspojave zatajenja srca (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike s postojećim srčanim oboljenjima i one bez njih koji primaju krizotinib potrebno je nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma zatajenja srca (dispneje, edema, ubrzanog porasta tjelesne težine uslijed zadržavanja tekućine). U slučaju da se primijete takvi simptomi, treba razmotriti privremeni prekid doziranja, smanjenje doze ili trajni prekid liječenja, ovisno o tome što je prikladno.

Neutropenija i leukopenija

U kliničkim ispitivanjima s krizotinibom u bolesnika s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC- om, neutropenija stupnja 3 ili 4 vrlo često je prijavljivana (12%). Leukopenija stupnja 3 ili 4 često (3%) je prijavljivana (vidjeti dio 4.8). U kliničkim ispitivanjima s krizotinibom, febrilna neutropenija javila se u manje od 0,5% bolesnika. Potrebno je kontrolirati kompletnu krvnu sliku, uključujući i diferencijalni broj bijelih krvnih stanica, sukladno kliničkoj indikaciji, a pretrage treba češće ponavljati ako se uoče odstupanja stupnja 3 ili 4 ili ako nastupi vrućica ili infekcija (vidjeti dio 4.2).

Gastrointestinalna perforacija

U kliničkim ispitivanjima s krizotinibom, prijavljene su gastrointestinalne perforacije. Bilo je izvješća o smrtnim slučajevima gastrointestinalne perforacije tijekom uporabe krizotiniba nakon stavljanja u promet (vidjeti dio 4.8).

Krizotinib treba upotrebljavati s oprezom u bolesnika koji su pod rizikom od gastrointestinalne perforacije (primjerice bolesnici s anamnezom divertikulitisa, metastaze u gastrointestinalnom traktu, istovremena uporaba lijekova s prepoznatim rizikom za gastrointestinalnu perforaciju).

Primjenu krizotiniba treba prekinuti u bolesnika koji su razvili gastrointestinalnu perforaciju. Bolesnike treba informirati o tome koji su prvi znakovi gastrointestinalne perforacije i savjetovati da u tom slučaju hitno zatraže savjet.

Učinci na bubrege

Porast kreatinina u krvi i smanjen klirens kreatinina uočeni su kod bolesnika u kliničkim ispitivanjima s krizotinibom. Zatajenje bubrega i akutno zatajenje bubrega je prijavljeno kod bolesnika liječenih krizotinibom u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet. Također su uočeni slučajevi sa smrtnim ishodom, slučajevi koji zahtijevaju hemodijalizu i slučajevi hiperkalijemije 4. stupnja. Preporučuje se praćenje bubrežne funkcije bolesnika na početku i tijekom terapije krizotinibom s posebnom pozornosti na one bolesnike koji imaju čimbenike rizika ili prethodnu anamnezu oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.8).

Oštećenje funkcije bubrega

Ako bolesnici imaju teško oštećenje funkcije bubrega koje ne zahtjeva peritonealnu dijalizu ili hemodijalizu, doza krizotiniba se treba prilagoditi (vidjeti dio 4.2 i 5.2).

Učinci na vid

U kliničkim ispitivanjima s krizotinibom kod bolesnika s ALK pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC-om (N=1772), ispad vidnog polja stupnja 4 s gubitkom vida prijavljen je kod 4 (0,2 %) bolesnika. Optička atrofija i poremećaj vidnog živca prijavljeni su kao mogući uzroci gubitka vida.

Kod bolesnika s novom pojavom teškog gubitka vida (najbolja korigirana vidna oštrina manja od 6/60 na jednom ili na oba oka) potrebno je prekinuti liječenje krizotinibom (vidjeti dio 4.2). Potrebno je napraviti oftalmološki pregled koji se sastoji od najbolje korigirane vidne oštrine, fotografija mrežnice, vidnih polja, optičke koherentne tomografije (OCT) i drugih pregleda prikladnih kod nove pojave teškog gubitka vida. Nema dovoljno informacija za karakterizaciju rizika od nastavka terapije krizotinibom kod bolesnika s teškim gubitkom vida. Prilikom donošenja odluke o nastavku terapije krizotinibom treba uzeti u obzir potencijalnu korist za bolesnika.

Preporučuje se oftalmološki pregled ako poremećaj vida ne prolazi ili se pogoršava (vidjeti dio 4.8).

Interakcije s drugim lijekovima

Treba izbjegavati istodobnu primjenu krizotiniba sa snažnim inhibitorima CYP 3A4 ili sa snažnim ili umjerenim induktorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Treba izbjegavati istodobnu primjenu krizotiniba sa supstratima CYP3A4 uske terapijske širine (vidjeti dio 4.5). Izbjegavajte primjenu krizotiniba u kombinaciji s drugim lijekovima koji uzrokuju bradikardiju, s lijekovima za koje je poznato da produljuju QT interval i/ili s antiaritmicima (vidjeti dio 4.4 Produljenje QT intervala, Bradikardija i dio 4.5).

Tumor koji histološki nije adenokarcinom

Ograničeni su podaci o bolesnicima koji imaju ALK-pozitivan i ROS1-pozitivan NSCLC, koji po histološkom tipu nije adenokarcinom, uključujući i karcinom skvamoznih stanica (SCC, engl. squamous cell carcinoma) (vidjeti dio 5.1).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Farmakokinetičke interakcije

Lijekovi koji mogu povisiti koncentraciju krizotiniba u plazmi

Istodobna primjena krizotiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A može povisiti koncentraciju krizotiniba u plazmi. Istodobna primjena jedne peroralne doze od 150 mg krizotiniba i snažnog inhibitora CYP3A ketokonazola (200 mg dvaput na dan) dovela je do povećane sistemske izloženosti krizotinibu, pri čemu je površina ispod krivulje koncentracije krizotiniba u plazmi naspram vremena

od vremena 0 do beskonačnosti (AUCinf) i maksimalna uočena koncentracija u plazmi (Cmax) krizotiniba bila približno 3,2 puta odnosno 1,4 puta veća od vrijednosti zabilježenih kada se krizotinib primjenjivao samostalno.

Stoga treba izbjegavati istodobnu primjenu snažnih inhibitora CYP3A (nekih inhibitora proteaze poput atazanavira, indinavira, nelfinavira, ritonavira i sakvinavira, nekih azolnih antimikotika poput itrakonazola, ketokonazola i vorikonazola i nekih makrolida poput klaritromicina, telitromicina i troleandomicina). Grejp i sok od grejpa također mogu povećati koncentracije krizotiniba u plazmi te ih treba izbjegavati (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Nadalje, nije utvrđen učinak inhibitora CYP3A na izloženost krizotinibu u stanju dinamičke ravnoteže.

Lijekovi koji mogu sniziti koncentraciju krizotiniba u plazmi

Istodobna primjena ponovljenih doza krizotiniba (250 mg dvaput dnevno) s ponovljenim dozama rifampicina (600 mg jedanput dnevno), snažnim induktorom CYP3A, rezultirala je smanjenjem AUCtau i Cmax krizotiniba u stanju dinamičke ravnoteže za 84% odnosno za 79% u odnosu na vrijednosti zabilježene kada se krizotinib primjenjivao samostalno. Treba izbjegavati istodobnu primjenu snažnih induktora CYP3A, uključujući, no ne ograničavajući se na karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin i gospinu travu (vidjeti dio 4.4).

Učinak umjerenog induktora, uključujući između ostalog efavirenz ili rifabutin, nije jasno ustanovljen, stoga treba izbjegavati kombinaciju s krizotinibom (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena s lijekovima koji povisuju želučani pH

Topljivost krizotiniba u vodi ovisi o pH, a veća je topljivost kod niskog (kiselog) pH. Primjena jedne doze od 250 mg krizotiniba nakon liječenja esomeprazolom 40 mg jednom dnevno tijekom 5 dana dovela je do približno 10% smanjenja ukupne izloženosti krizotinibu (AUCinf), a nije bilo promjene u vršnoj izloženosti (Cmax); opseg promjene u ukupnoj izloženosti nije bio klinički značajan. Stoga nije potrebno prilagođavati početnu dozu kod istodobne primjene krizotiniba s lijekovima koji povisuju želučani pH (poput inhibitora protonske pumpe, H2 blokatora, ili antacida).

Lijekovi čiju koncentraciju u plazmi može promijeniti krizotinib

Nakon 28-dnevne primjene krizotiniba u dozi od 250 mg dvaput na dan u onkoloških bolesnika, AUC peroralno primijenjenog midazolama bio je 3,7 puta veći nego kada se midazolam davao samostalno, što ukazuje na to da je krizotinib umjeren inhibitor CYP3A. Stoga treba izbjegavati istodobnu primjenu krizotiniba sa supstratima CYP3A uskog terapijskog indeksa, uključujući, no ne ograničavajući se na alfentanil, cisaprid, ciklosporin, derivate ergota, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus i takrolimus (vidjeti dio 4.4). Ako je takva kombinacija neophodna, potreban je pažljiv klinički nadzor.

In vitro ispitivanja pokazala su da je krizotinib inhibitor enzima CYP2B6. Stoga krizotinib može imati potencijal za povećanje koncentracije istodobno primijenjenih lijekova koji se metaboliziraju putem enzima CYP2B6 (npr. bupropion, efavirenz) u plazmi.

In vitro ispitivanja na ljudskim hepatocitima pokazala su da krizotinib može inducirati enzime koje reguliraju receptor pregnana X (engl. pregnane X receptor, PXR) i konstitutivni androstan receptor (CAR) (npr. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Međutim, nije primijećena indukcija in vivo kod istodobne primjene krizotiniba s probnim supstratom CYP3A, midazolamom. Potreban je oprez kada se krizotinib primjenjuje u kombinaciji s lijekovima koji se pretežno metaboliziraju pomoću tih enzima. Treba napomenuti da se može smanjiti djelotvornost istodobno primijenjenih oralnih kontraceptiva.

In vitro ispitivanja pokazuju da je krizotinib slabi inhibitor uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT)1A1 i UGT2B7. Ipak ponekad je učinak krizotiniba povećanje koncentracije u plazmi istodobno primijenjenih lijekova koji se metaboliziraju prvenstveno preko UGT1A1 (npr. raltegravir, irinotekan) ili UGT2B7 (npr. morfin, nalokson).

Na temelju rezultata ispitivanja in vitro, pretpostavlja se da krizotinib inhibira P-gp u crijevima. Stoga primjena krizotiniba s lijekovima koji su supstrati za P-gp (npr. digoksin, dabigatran, kolhicin, pravastatin) može pojačati njihov terapijski učinak i nuspojave. Preporučuje se pažljiv klinički nadzor kad se krizotinib primjenjuje s tim lijekovima.

Krizotinib je inhibitor OCT1 i OCT2 in vitro. Stoga krizotinib može imati potencijal povećati koncentracije u plazmi istodobno primijenjenih lijekova koji su supstrati OCT1 ili OCT2 (npr. metformin, prokainamid).

Farmakodinamičke interakcije

U kliničkim je ispitivanjima kod primjene krizotiniba opaženo produljenje QT-intervala. Stoga treba pažljivo razmotriti istodobnu primjenu krizotiniba s lijekovima koji produljuju QT-interval, odnosno lijekovima koji mogu izazvati torsades de pointes (npr. antiaritmici skupine IA [kinidin, dizopiramid] ili skupine III [amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid], metadon, cisaprid, moksifloksacin, antipsihotici, itd.). U slučaju primjene kombinacije takvih lijekova treba kontrolirati QT-interval (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

U kliničkim je ispitivanjima prijavljena bradikardija; stoga je, zbog rizika od prekomjerne bradikardije, potreban oprez kod primjene krizotiniba u kombinaciji s drugim lijekovima koji uzrokuju bradikardiju (npr. nedihidropiridinski blokatori kalcijevih kanala poput verapamila i diltiazema, beta- blokatori, klonidin, gvanfacin, digoksin, meflokin, antikolinesteraze, pilokarpin) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija u muškaraca i žena

Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da izbjegavaju začeće dok uzimaju XALKORI.

Potrebno je koristiti odgovarajuće metode kontracepcije tijekom liječenja i još najmanje 90 dana nakon završetka liječenja (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

XALKORI može uzrokovati oštećenja ploda kada se primjenjuje kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Nema podataka o primjeni krizotiniba u trudnica. Ovaj lijek se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje. Trudnice ili bolesnice koje zatrudne dok primaju krizotinib, odnosno muške bolesnike koji se liječe, a partnerica im je trudna, treba upozoriti na moguće rizike za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se krizotinib i njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Zbog mogućeg štetnog djelovanja na dojenče majkama treba savjetovati da izbjegavaju dojenje dok primaju XALKORI (vidjeti dio 5.3).

Plodnost

Na temelju nalaza iz nekliničkih ispitivanja liječenje lijekom XALKORI može ugroziti plodnost muškaraca i žena (vidjeti dio 5.3). I muškarci i žene trebaju prije liječenja potražiti savjet o očuvanju plodnosti.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Prilikom upravljanja vozilima i rada sa strojevima potreban je oprez jer se u bolesnika koji uzimaju XALKORI mogu javiti simptomatska bradikardija (npr. sinkopa, omaglica, hipotenzija), poremećaji vida, ili umor (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Podaci opisani u nastavku odražavaju izloženost lijeku XALKORI u 1669 bolesnika s ALK- pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om koji su sudjelovali u 2 randomizirana ispitivanja faze 3 (Ispitivanja 1007 i 1014) i u dva klinička ispitivanja s jednom skupinom bolesnika (Ispitivanja 1001 i 1005), te u 53 bolesnika s ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om koji su sudjelovali u Ispitivanju 1001 s jednom skupinom bolesnika, za ukupno 1722 bolesnika (vidjeti dio 5.1). Ti su bolesnici kontinuirano primali početnu peroralnu dozu lijeka od 250 mg dvaput na dan. U ispitivanju 1014, medijan trajanja ispitivanja liječenja bio je 47 tjedna za bolesnike u skupini koja je primala krizotinib (N=171); medijan trajanja liječenja bio je 23 tjedna za bolesnike koji su prešli iz skupine koja je primala kemoterapiju u skupinu koja se liječila krizotinibom (N=109). U ispitivanju 1007, medijan trajanja ispitivanja liječenja bio je 48 tjedana za bolesnike u skupini koja je primala krizotinib (N=172). Za bolesnike s ALK-pozitivnim NSCLC-om u ispitivanjima 1001 (N=154) i 1005 (N=1063), medijan trajanja liječenja bio je 57 odnosno 45 tjedana. Za bolesnike s ROS1-pozitivnim NSCLC-om u ispitivanju 1001 (N=53), medijan trajanja liječenja iznosio je 101 tjedan.

Najozbiljnije nuspojave u 1722 bolesnika bilo s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om bile su hepatotoksičnost, IBP/pneumonitis, neutropenija i produljenje QT-intervala (vidjeti dio 4.4). Najčešće nuspojave (≥ 25%) u bolesnika bilo s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC-om bile su poremećaj vida, mučnina, proljev, povraćanje, edem, konstipacija, povišene transaminaze, umor, smanjeni apetit, omaglica i neuropatija.

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 3 prikazane su nuspojave prijavljene u 1722 bolesnika bilo s ALK-pozitivnim ili ROS1- pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om koji su primali krizotinib u 2 randomizirana klinička ispitivanja faze 3 (1007 i 1014) i 2 klinička ispitivanja s jednom skupinom bolesnika (1001 i 1005) (vidjeti dio 5.1).

Najčešće nuspojave (≥3%, učestalost svih uzroka) povezane s prekidom primjene lijeka bile su neutropenija (11 %), povišene transaminaze (7%), povraćanje (5%) i mučnina (4%). Najčešće nuspojave (≥3%, učestalost svih uzroka) povezane uz smanjenja doze bile su povišene transaminaze (4%) i neutropenija (3%). Nuspojave svih uzroka povezane s trajnom obustavom liječenja, javile su se u 302 (18%) bolesnika, od kojih su najčešće (≥1%) bile intersticijska bolest pluća (1%) i povišene transaminaze (1%).

Nuspojave navedene u Tablici 3 prikazane su prema klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti pojavljivanja, a definirane su na sljedeći način: vrlo često ( 1/10), često ( 1/100 i <1/10, manje često ( 1/1000 i <1/100), rijetko ( 1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) . Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 3: Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima s krizotinibom (N=1722)

Pojmovi događaja koji predstavljaju isti medicinski koncept ili stanje grupirani su zajedno i prijavljeni kao pojedinačna nuspojava u Tablici 3. Pojmovi uistinu prijavljeni u ispitivanju do zaključnog datuma prikupljanja podataka i koji doprinose relevantnoj nuspojavi navedeni su u zagradama kako je naznačeno u nastavku.

a.Neutropenija (febrilna neutropenija, neutropenija, smanjen broj neutrofila).

b.Anemija (anemija, snižene vrijednosti hemoglobina, hipokromna anemija).

c.Leukopenija (leukopenija, smanjeni broj leukocita).

d.. Neuropatija (osjećaj žarenja, dizestezija, mravinjanje, poremećaj hoda, hiperestezija, hipoestezija, hipotonija, motorna disfunkcija, atrofija mišića, slabost mišića, neuralgija, neuritis, periferna neuropatija, neurotoksičnost, parestezije, periferna motorna neuropatija, periferna senzorno-motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, paraliza peronealnog živca, polineuropatija, poremećaj osjeta, osjećaj žarenja na koži).

e.Poremećaj vida (diplopija, halo vid, fotofobija, fotopsija, zamagljen vid, smanjena oštrina vida, svjetlina pri gledanju, oštećenje vida, vidna perseveracija, leteće mutnine u vidnom polju).

f.Omaglica (poremećaj ravnoteže, omaglica, posturalna omaglica, presinkopa).

g.Bradikardija (bradikardija, usporen rad srca, sinusna bradikardija).

h.Zatajenje srca (zatajenje srca, kongestivno zatajenje srca, smanjena istisna frakcija, zatajenje lijeve klijetke, plućni edem). U kliničkim ispitivanjima (n=1722), 19 (1,1%) bolesnika liječenih krizotinibom imalo je zatajenje srca bilo kojeg stupnja, 8 (0,5%) bolesnika stupnja 3 ili 4, a 3 (0,2%) bolesnika imala su smrtni ishod.

i.Intersticijska bolest pluća (sindrom akutnog respiracijskog distresa, alveolitis, intersticijska bolest pluća, pneumonitis).

j.Bol u abdomenu (nelagoda u abdomenu, bol u abdomenu, bol u donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena, osjetljivost abdomena).

k.Ezofagitis (ezofagitis, ezofagealni ulkus).

l.Gastrointestinalna perforacija (gastrointestinalna perforacija, intestinalna perforacija, perforacija debelog crijeva).

m.Povišene vrijednosti transaminaza (porast vrijednosti alanin-aminotransferaze, porast vrijednosti aspartat aminotransferaze, porast vrijednosti gama-glutamiltransferaze, porast jetrenih enzima, poremećaj jetrene funkcije, poremećene vrijednosti pretraga funkcije jetre, povišene vrijednosti transaminaza).

n.Bubrežna cista (bubrežni apsces, bubrežna cista, krvarenje bubrežne ciste, infekcija bubrežne ciste).

o.Povišeni kreatinin u krvi (povišeni kreatinin u krvi, smanjen bubrežni klirens kreatinina).

p.Edem (edem lica, generalizirani edem, lokalno oticanje, lokalizirani edem, edem, periferni edem, periorbitalni edem).

q.Smanjene vrijednosti testosterona u krvi (smanjene vrijednosti testosterona u krvi, hipogonadizam, sekundarni hipogonadizam).

Opis odabranih nuspojava

Hepatotoksičnost

Hepatotoksičnost izazvana lijekom, sa smrtnim ishodom, dogodila se u 0,1% od 1722 bolesnika liječenih krizotinibom u kliničkim ispitivanjima. Istodobni porast ALT-a i/ili AST-a ≥3× GGN i ukupnog bilirubina ≥2× GGN, bez značajnih porasta alkalne fosfataze (≤2× GGN), opažen je u manje od 1% bolesnika liječenih krizotinibom.

Povišenje ALT-a i AST-a do stupnja 3 ili 4 opaženo je u 187 (11%) odnosno 95 (6%) bolesnika. Sedamnaest (1%) bolesnika zahtijevalo je trajnu obustavu liječenja povezanu s povišenim transaminazama, što upućuje da su ti događaji općenito stavljani pod kontrolu promjenom doze kako je navedeno u Tablici 2 (vidjeti dio 4.2). U randomiziranom Ispitivanju 1014 Faze 3, povišenja do stupnja 3 ili 4 ALT-a ili AST-a opažena su u 15% i 8% bolesnika koji su primali krizotinib naspram 2% i 1% bolesnika koji su primali kemoterapiju. U randomiziranom Ispitivanju 1007 Faze 3, povišenje vrijednosti ALT-a ili AST-a do stupnja 3 ili 4 opažena su u 18% i 9% bolesnika koji su primali krizotinib te u 5% i <1% bolesnika koji su primali kemoterapiju.

Do porasta transaminaza obično je dolazilo u prva dva mjeseca liječenja. U ispitivanjima s krizotinibom u bolesnika bilo s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim NSCLC-om, medijan vremena do nastupa povišenja transaminaza stupnja 1 ili 2 bio je 23 dana. Medijan vremena do nastupa povišenja transaminaza stupnja 3 ili 4 bio je 43 dana.

Porasti vrijednosti transaminaza stupnja 3 ili 4 općenito su bili reverzibilni nakon prekida primjene lijeka. U ispitivanjima s krizotinibom u bolesnika s ALK-pozitivnim ili s ROS1-pozitivnim NSCLC- om (N=1722), doza je zbog povišenja transaminaza smanjena u 76 (4%) bolesnika. Sedamnaest (1%) bolesnika moralo je trajno prekinuti liječenje.

Krizotinib se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4). Bolesnike treba nadzirati zbog hepatotoksičnosti i liječiti u skladu s preporukama u dijelovima 4.2 i 4.4.

Gastrointestinalni učinci

Mučnina (57%), proljev (54%), povraćanje (51%) i konstipacija (43%) bile su najčešće prijavljene gastrointestinalne nuspojave svih uzroka. Većina tih događaja bila je blage do umjerene težine. Medijan vremena do nastupa mučnine i povraćanja bio je 3 dana a učestalost tih događaja je opadala nakon 3 tjedna liječenja. Potporno liječenje treba obuhvaćati primjenu antiemetika. Medijan vremena do nastupa proljeva i konstipacije bili su 13 odnosno 17 dana. Potporno liječenje proljeva i konstipacije treba obuhvaćati primjenu standardnih antidijaroika, odnosno laksativa.

U kliničkim ispitivanjima s krizotinibom prijavljeni su slučajevi gastrointestinalnih perforacija. Bilo je izvješća o smrtnim slučajevima gastrointestinalnih perforacija tijekom uporabe krizotinibas nakon stavljanja u promet (vidjeti dio 4.4).

Produljenje QT-intervala

U ispitivanjima u bolesnika bilo s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om, zabilježen je QTcF (QT interval korigiran prema Fridericijevoj metodi) ≥500 msek u 34 (2,1%) od 1619 bolesnika s najmanje jednim EKG snimanjem nakon početka ispitivanja, a najveći porast u odnosu na početnu vrijednost QTcF za ≥60 msek opažen je u 79 (5,0%) od 1585 bolesnika s početnim i barem 1 EKG snimanjem nakon početka ispitivanja. Produljenje QT-intervala na EKG-u stupnja 3 ili 4 svih uzroka prijavljeno je u 27 (1,6%) od 1722 bolesnika (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 4.5 i 5.2).

U podispitivanju EKG-a s jednom skupinom bolesnika (vidjeti dio 5.2) provedenom slijepim ručnim mjerenjima EKG-a, kod 11 (21%) bolesnika opaženo je povećanje u odnosu na početne vrijednosti QTcF-intervala ≥ 30 do < 60 msek, a kod jednog bolesnika (2%) opaženo je povećanje u odnosu na početne vrijednosti QTcF-intervala od ≥ 60 msek. Niti jedan bolesnik nije imao maksimalnu vrijednost QTcF ≥ 480 msek. Analiza središnje tendencije pokazala je da je najveća srednja vrijednost promjene u odnosu na početne vrijednosti QTcF-intervala bila 12,3 msek (95% CI 5,1-19,5 msek, srednja vrijednost procijenjena metodom najmanjih kvadrata [LS] iz analize varijance [ANOVA]) i javila se 6 sati nakon doze 1. dana 2. ciklusa. Sve gornje granice 90%-tnog CI za srednju vrijednost promjene dobivenu metodom najmanjih kvadrata u odnosu na početne vrijednosti QTcF-intervala u svim vremenskim točkama 1. dana 2. ciklusa bile su < 20 msek.

Produljenje QT intervala može dovesti do aritmija što je faktor rizika za iznenadnu smrt. QT produljenje može se klinički manifestirati kao bradikardija, omaglica i sinkopa. Promjene elektrolita, dehidracija i bradikardija mogu u budućnosti dovesti do povećanja rizika QTc produljenja i zbog toga se preporučuje periodičko praćenje EKG-a i razine elektrolita u bolesnika sa gastrointestinalnom toksičnošću (vidjeti dio 4.4).

Bradikardija

U ispitivanjima s krizotinibom u bolesnika bilo s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om, bradikardija svih uzroka javila se u 219 (13%) od 1722 bolesnika liječenih krizotinibom. Većina događaja bila je umjerene težine. Ukupno 259 (16%) od 1666 bolesnika s najmanje 1 procjenom vitalnih znakova nakon početka ispitivanja, imalo je srčanu frekvenciju <50 otkucaja u minuti.

Treba pažljivo razmotriti istodobnu primjenu lijekova povezanih s bradikardijom. Bolesnici kod kojih se razvije simptomatska bradikardija trebaju se liječiti u skladu s preporukama u dijelovima Prilagodba doze i Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4 i 4.5).

Intersticijska bolest pluća/pneumonitis

Teška, po život opasna ili smrtonosna intersticijska bolest pluća (IBP)/pneumonitis može se javiti u bolesnika liječenih krizotinibom. U ispitivanjima u bolesnika bilo s ALK-pozitivnim ili ROS1- pozitivnim NSCLC-om (N=1722), 50 (3%) bolesnika liječenih krizotinibom imalo je bilo koji stupanj IBP-a svih uzroka uključujući 18 (1%) bolesnika sa stupnjem 3 ili 4, te 8 (<1%) bolesnika sa smrtnim slučajem. Prema ocjeni Nezavisnog odbora za procjenu bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om (N=1669), 20 (1,2%) bolesnika je imalo IBP/pneumonitis, uključujući 10 (<1%) bolesnika sa smrtnim slučajem. Ti su slučajevi općenito nastupili unutar 3 mjeseca nakon započinjanja liječenja. Potrebno je nadzirati bolesnike s plućnim simptomima koji ukazuju na IBP/pneumonitis. Treba isključiti druge moguće uzroke IBP-a/pneumonitisa (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Učinci na vid

U kliničkim ispitivanjima s krizotinibom u bolesnika bilo s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om (N=1722). Ispad vidnog polja stupnja 4 s gubitkom vida prijavljen je kod 4 (0,2 %) bolesnika. Optička atrofija i poremećaj vidnog živca prijavljeni su kao mogući uzroci gubitka vida (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji vida svih uzroka i svih stupnjeva težine, najčešće oštećenje vida, fotopsija, zamagljen vid, i leteće mutnine u vidnom polju, javili su se kod 1084 (63 %) od 1722 bolesnika liječenih krizotinibom. Od 1084 bolesnika koji su imali poremećaj vida, 95% njih imalo je događaje koji su bili umjereno teški. U sedam (0,4%) bolesnika liječenje je privremeno prekinuto, a u 2 (0,1%) bolesnika

došlo je do smanjenja doze povezanog s poremećajem vida. Nije došlo do trajnog prekida liječenja povezanog s poremećajem vida niti kod jednog od 1722 bolesnika liječenih krizotinibom.

Na temelju upitnika Visual Symptom Assessment Questionnaire (VSAQ-ALK), bolesnici liječeni krizotinibom u Ispitivanju 1007 i Ispitivanju 1014 prijavili su višu incidenciju poremećaja vida u usporedbi s bolesnicima liječenima kemoterapijom. Poremećaj vida općenito je nastupio u prvom tjednu primjene lijeka. Većina bolesnika (>50%) u skupini koja je primala krizotinib u randomiziranim ispitivanjima faze 3, 1007 i 1014, prijavila je poremećaje vida; oni su se javljali učestalošću od 4 do 7 dana svakog tjedna, trajali su do 1 minute i imali su blagi utjecaj, ili nisu imali utjecaj (bodovi 0 do 3 od najviše 10 bodova) na dnevne aktivnosti kako je zabilježeno u upitniku VSAQ-ALK.

Oftalmološko podispitivanje u kojem su korištene određene oftalmološke procjene u određenim vremenskim točkama provedeno je na 54 bolesnika s NSCLC-om, koji su primali krizotinib od 250 mg dvaput dnevno. Trideset i osam (70,4%) od 54 bolesnika doživjelo je štetan događaj svih

uzroka nastao tijekom liječenja iz skupine poremećaja oka prema klasifikaciji organskih sustava , od čega je 30 bolesnika pristupilo oftalmološkim pregledima. Od tih 30 bolesnika, oftalmološki poremećaj bilo kojeg oblika prijavljen je u 14 (36,8%) bolesnika, a u 16 (42,1%) bolesnika nije bilo nalaza oftalmološkog poremećaja. Najčešći nalazi odnosili su se na biomikroskopski pregled slit lampom (21,1%), fundoskopiju (15,8%) i vidnu oštrinu (13,2%). Prethodno postojeći oftalmološki poremećaji i istodobno postojeća zdravstvena stanja koja bi mogla pridonijeti oftalmološkim nalazima zabilježena su kod mnogo bolesnika, te se nije mogla uspostaviti uvjerljiva uzročno-posljedična veza s krizotinibom. Nisu zabilježeni nalazi povezani s brojem stanica u očnoj vodici i procjenom opalesciranja očne vodice u prednjoj očnoj komori pri prosvjetljavanju. Čini se da nijedna smetnja vida povezana s krizotinibom nije bila povezana s promjenama u najboljoj korigiranoj vidnoj oštrini, staklovini, mrežnici ili optičkom živcu.

Kod bolesnika s novim nastupom gubitka vida stupnja 4, potrebno je prekinuti liječenje krizotinibom i napraviti oftalmološki pregled. Preporučuje se napraviti oftalmološki pregled ako poremećaj vida ne prolazi ili se pogoršava (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Učinci na živčani sustav

Neuropatija svih uzroka nastala tijekomliječenja, kako je definirana u Tablici 3, javila se u 435 (25%) od 1722 bolesnika liječenih krizotinibom. U ovim je ispitivanjima vrlo često prijavljena i disgeuzija, a bila je prvenstveno stupnja težine 1.

Bubrežna cista

Kompleksne bubrežne ciste svih uzroka nastale tijekom liječenja javile su se u 52 (3%) od 1772 bolesnika liječenih krizotinibom. U nekih bolesnika opažena je lokalna invazija cisti izvan bubrega. U bolesnika u kojih se razviju bubrežne ciste treba razmotriti povremene kontrole oslikavanjem i analizom mokraće.

Neutropenija i leukopenija

U ispitivanjima u bolesnika bilo s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om (N=1722), neutropenija stupnja 3 ili 4 opažena je u 212 (12%) bolesnika liječenih krizotinibom. Medijan vremena do nastupa neutropenije bilo kojeg stupnja bio je 89 dana. Neutropenija je bila povezana sa smanjenjem doze ili trajnim prekidom liječenja kod 3%, odnosno <1% bolesnika. U kliničkim ispitivanjima s krizotinibom, febrilna neutropenija javila se u manje od 0,5% bolesnika.

U ispitivanjima u bolesnika bilo s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om (N=1722), leukopenija stupnja 3 ili 4 opažena je u 48 (3%) bolesnika liječenih krizotinibom. Medijan vremena do nastupa leukopenije bilo kojeg stupnja bio je 85 dana.

Leukopenija je bila povezana sa smanjenjem doze kod <0,5% bolesnika i niti u jednog bolesnika nije bilo trajnog prekida liječenja povezanog s leukopenijom.

U kliničkim ispitivanjima krizotiniba u bolesnika bilo s ALK-pozitivnim ili ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om, pomaci prema smanjenjima leukocita i neutrofila stupnja 3 ili 4 opaženi su s učestalosti od 4%, odnosno 13%.

Potrebno je kontrolirati kompletnu krvnu sliku, uključujući i diferencijalnu krvnu sliku, kako je klinički indicirano, a pretrage treba češće ponavljati ako se uoče odstupanja stupnja 3 ili 4 ili ako nastupi vrućica ili infekcija. Za bolesnike u kojih dođe do hematoloških laboratorijskih odstupanja, vidjeti dio 4.2.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Liječenje predoziranja ovim lijekom sastoji se od općih potpornih mjera. Ne postoji protulijek za XALKORI.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, ATK oznaka: L01XE16.

Mehanizam djelovanja

Krizotinib je selektivan malomolekulski inhibitor ALK receptorske tirozin kinaze (RTK) i njezinih onkogenih inačica (tj. ALK-inačica nastalih fuzijom i odabranih mutacija ALK-a). Krizotinib je također inhibitor receptorske tirozin kinaze hepatocitnog faktora rasta (engl. hepatocyte growth factor receptor, HGFR, c-Met), ROS1 (c-ros) i RON (franc. Recepteur d’Origine Nantais). U biokemijskim je testovima krizotinib pokazao inhibiciju kinazne aktivnosti ALK, ROS1 i c-Met ovisno o koncentraciji, dok je u staničnim testovima inhibirao fosforilaciju i modulirao o kinazi ovisne fenotipove. Krizotinib je pokazao snažno i selektivno djelovanje na inhibiciju rasta te je poticao apoptozu u tumorskim staničnim linijama koje su sadržavale ALK-inačice nastale fuzijom (uključujući echinoderm microtubule-associated protein-like 4 [EML4]-ALK i nukleofozmin [NPM]-ALK), ROS1-inačice nastale fuzijom ili koje su sadržavale amplifikacije lokusa gena za ALK ili MET. Krizotinib je dokazao djelotvornost protiv tumora, uključujući izraženo citoreduktivno antitumorsko djelovanje, u miševa s tumorskim ksenograftima koji su izražavali proteine ALK-inačica nastalih fuzijom. Antitumorska djelotvornost krizotiniba bila je ovisna o dozi i odgovarala je farmakodinamičkoj inhibiciji fosforilacije proteina ALK-inačica nastalih fuzijom (isključujući EML4- ALK i NPM-ALK) u tumorima in vivo. Krizotinib je također iskazao izraženu antitumorsku aktivnost u ispitivanju ksenografta u miševa u kojih su tumori izazvani primjenom panela NIH-3T3 staničnih linija modificiranih kako bi eksprimirale ključne ROS1-fuzije identificirane kod ljudskih tumora. Antitumorska djelotvornost krizotiniba bila je ovisna o dozi i pokazala je korelaciju s inhibicijom ROS1 fosforilacije in vivo.

Klinička ispitivanja

Prethodno neliječeni ALK-pozitivni uznapredovali NSCLC –randomizirano Ispitivanje 1014 faze 3

Djelotvornost i sigurnost krizotiniba u liječenju bolesnika s ALK-pozitivnim, metastatskim NSCLC- om, koji nisu primili prethodno sustavno liječenje za uznapredovalu bolest, dokazane su u globalnom, randomiziranom, otvorenom Ispitivanju 1014.

Potpuna analiza populacije uključivala je 343 bolesnika s ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC- om, kako je utvrđeno testom fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) prije randomizacije: 172 bolesnika bila su randomizirana u skupinu krizotiniba, a 171 bolesnik u kemoterapijsku skupinu (pemetreksed + karboplatin ili cisplatin; do 6 ciklusa liječenja). Demografska obilježja i obilježja bolesti ukupne ispitivane populacije bila su: 62% žene, medijan dobi 53 godina, početno opće stanje prema ljestvici ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ili 1 (95%), 51% bijelci i 46% azijati, 4% trenutni pušači, 32% bivši pušači i 64% nikad nisu pušili. Obilježja bolesti ukupne ispitivane populacije bila su: metastatska bolest u 98% bolesnika, 92% tumora bolesnika po histološkom tipu bilo je klasificirano kao adenokarcinom, a 27% bolesnika imalo je moždane metastaze.

Bolesnici su mogli nastaviti liječenje krizotinibom nakon vremena progresije bolesti definirane prema Kriterijima procjene odgovora kod solidnih tumora (RECIST), prema odluci ispitivača, ako je bolesnik još uvijek imao kliničku korist. Šezdeset pet od 89 (73%) bolesnika liječenih krizotinibom i 11 od 132 (8,3%) bolesnika liječenih kemoterapijom nastavilo je liječenje najmanje 3 tjedna nakon objektivne progresije bolesti. Bolesnici randomizirani u kemoterapijsku skupinu mogli su preći u skupinu krizotiniba nakon što je progresija bolesti definirana RECIST-om potvrđena neovisnom radiološkom procjenom (engl. indipendent radiology review, IRR). Sto dvadeset (70%) bolesnika u skupini koja je primala kemoterapiju primilo je nakon toga liječenje krizotinibom.

Krizotinib je značajno produžio preživljenje bez progresije bolesti (engl. Progression-Free Survival, PFS), što je bio primarni cilj ispitivanja, u usporedbi s kemoterapijom koja je procijenjena IRR-om. Korist krizotiniba za PFS bila je konzistentna u podskupinama svih početnih obilježja bolesnika kao što su dob, spol, rasa, pušački status, vrijeme od dijagnoze, opće stanje prema ljestvici ECOG i prisutnost moždanih metastaza. Podaci o djelotvornosti u Ispitivanju 1014 faze 3 sažeti su u Tablici 4, a Kaplan-Meierove krivulje za PFS i ukupno preživljenje (engl. Overall Survival, OS) prikazane su na Slici 1, odnosno 2. Podaci o ukupnom preživljenju (OS) nisu bili spremni u trenutku analize PFS.

Tablica 4: Podaci djelotvornosti u randomiziranom Ispitivanju 1014 faze 3 (potpuna analiza populacije) u bolesnika s prethodno neliječenim ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om

Kratice: CI= interval pouzdanosti; HR= omjer hazarda; IRR= neovisna radiološka procjena; N/n=broj bolesnika; NR= nije dostignuto; PFS= preživljenje bez progresije bolesti; OS= ukupno preživljenje.

a.Medijan PFS vremena bio je 6,9 mjeseci (95% CI: 6,6; 8,3) za pemetreksed/cisplatin (HR= 0,49; p-

vrijednost <0,0001 za krizotinib u usporedbi s pemetreksedom/cisplatinom) i 7,0 mjeseca (95% CI: 5,9; 8,3) za pemetreksed/karboplatin (HR= 0,45; p-vrijednost <0,0001 za krizotinib u usporedbi s

pemetreksedom/karboplatinom).

b.Na temelju Coxove stratificirane analize proporcionalnih hazarda.

c.Na temelju stratificiranog log-rang testa (1-stranog).

d.OS analiza nije prilagođena za potencijalno zbunjujuće učinke križne zamjene.

e.Stope objektivnog odgovora (ORR) bile su 47% (95% CI: 37, 58) za pemetreksed/cisplatin (p-vrijednost <0,0001 u usporedbi s krizotinibom) i 44% (95% CI: 32, 55) za pemetreksed/karboplatin (p-

vrijednost <0,0001 u usporedbi s krizotinibom).

f.Na temelju stratificiranog Cochran-Mantel-Haenszelovog testa (2-stranog).

g.Procijenjeno Kaplan-Meierovom metodom.

Slika 1. Kaplan-Meierove krivulje za preživljenje bez progresije (na temelju IRR-a) po liječenoj skupini u randomiziranom Ispitivanju 1014 faze 3 (potpuna analiza populacije) u bolesnika s prethodno neliječenim ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om

Omjer hazarda=0,45 95% CI (0,35; 0,60) p<0,0001

Slika 2. Kaplan-Meierove krivulje za ukupno preživljenje po liječenoj skupini u randomiziranom Ispitivanju 1014 faze 3 (potpuna analiza populacije) u bolesnika s prethodno neliječenim ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om

Omjer hazarda=0,82 95% CI (0,54; 1,26) P=0,1804

Za bolesnike s prethodno liječenim metastazama na mozgu na početku ispitivanja, medijan intrakranijalnog vremena do progresije bolesti (IC-TTP) bio je 15,7 mjeseci u skupini krizotiniba (N=39) i 12,5 mjeseci u kemoterapijskoj skupini (N=40) (HR=0,45 [95% CI: 0,19; 1,07]; 1-strana p- vrijednost=0,0315). Za bolesnike bez moždanih metastaza na početku ispitivanja, medijan IC-TTP nije

dostignut u skupini krizotiniba (N=132) ili kemoterapijskoj skupini (N=131) (HR=0,69 [95% CI: 0,33; 1,45]; 1-strana p-vrijednost=0,1617).

Simptomi koje su prijavili bolesnici i globalna kvaliteta života prikupljeni su upitnikom EORTC QLQ-C30 i njegovim modulom za rak pluća (EORTC QLQ-LC13). Ukupno 166 bolesnika u skupini krizotiniba i 163 bolesnika u kemoterapijskoj skupini ispunilo je upitnike EORTC QLQ-C30 i LC13 na početku ispitivanja i najmanje jedanput nakon početnog posjeta. Značajno veće poboljšanje u globalnoj kvaliteti života zapaženo je u skupini krizotiniba u usporedbi s kemoterapijskom skupinom (ukupna razlika u promjeni u odnosu na početne bodove 13,8; p-vrijednost <0,0001).

Vrijeme do pogoršanja bilo je unaprijed određeno kao prva pojava povećanja ≥10 bodova u odnosu na početne vrijednosti u simptomima boli u prsištu, kašlja ili dispneje kao što je procijenjeno upitnikom EORTC QLQ-LC13.

Krizotinib je imao povoljan učinak na simptome tako što je značajno produljio vrijeme do pogoršanja u usporedbi s kemoterapijom (medijan 2,1 mjeseca naspram 0,5 mjeseca; HR=0,59; 95% CI: 0,45; 0,77; prilagođen log-rang 2-strani prema Hochbergu p-vrijednost=0,0005).

Prethodno liječeni ALK-pozitivni uznapredovali NSCLC –randomizirano Ispitivanje 1007 faze 3

Djelotvornost i sigurnost krizotiniba u liječenju bolesnika s ALK-pozitivnim metastatskim NSCLC- om, koji su primali prethodno sustavno liječenje za uznapredovalu bolest, dokazane su u globalnom, randomiziranom, otvorenom Ispitivanju 1007.

Potpuna analiza populacije uključivala je 347 bolesnika s ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC- om, kako je utvrđeno testom fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) prije randomizacije. Sto sedamdeset tri (173) bolesnika bilo je randomizirano u skupinu krizotiniba i 174 bolesnika u kemoterapijsku skupinu (pemetreksed ili docetaksel). Demografska obilježja i obilježja bolesti ukupne ispitivane populacije bila su: 56% žene, medijan dobi 50 godina, početno opće stanje prema ljestvici ECOG 0 (39%) ili 1 (52%), 52% bijelci i 45% azijati, 4% trenutni pušači, 33% bivši pušači, 63% nikad nisu pušili, metastatska bolest u 93% slučajeva i 93% tumora klasificirano po histološkom tipu kao adenokarcinom.

Bolesnici su mogli nastaviti liječenje nakon vremena progresije bolesti definirane RECIST-om prema odluci ispitivača ako se smatralo da bolesnik ima kliničku korist. Pedeset osam od 84 (69%) bolesnika liječenih krizotinibom, i 17 od 119 (14%) bolesnika liječenih kemoterapijom, nastavilo je liječenje najmanje 3 tjedna nakon objektivne progresije bolesti. Bolesnici randomizirani za kemoterapiju mogli su preći u skupinu koja je primala krizotinib nakon što je IRR-om potvrđena progresija bolesti definirana RECIST-om.

Krizotinib je značajno produljio PFS, primarni cilj ispitivanja, u usporedbi s kemoterapijom prema procjeni IRR-om. Korist krizotiniba za PFS bila je konzistentna u podskupinama svih početnih obilježja bolesnika kao što su dob, spol, rasa, pušački status, vrijeme od dijagnoze, opće stanje prema ljestvici ECOG, prisutnost moždanih metastaza i prethodno liječenje inhibitorom tirozin kinaze EGFR-a.

Podaci o djelotvornosti u Ispitivanju 1007 navedeni su u Tablici 5, a Kaplan-Meierove krivulje PFS-a i OS-a prikazane su u Slici 3, odnosno 4.

Tablica 5. Podaci djelotvornosti u randomiziranom Ispitivanju 1007 faze 3 (potpuna analiza populacije) u bolesnika s prethodno liječenim ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om*

Kratice: CI= interval pouzdanosti; HR=omjer hazarda; IRR=neovisna radiološka procjena; N/n=broj bolesnika; PFS=preživljenje bez progresije bolesti; OS=ukupno preživljenje.

*PFS, stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora temelje se na podacima zaključnog datuma prikupljanja podataka od 30. ožujka 2012; OS se temelji na podacima od zaključnog datuma prikupljanja podatakaod 31. kolovoza 2015.

a.Medijan vremena PFS-a bio je 4,2 mjeseca (95% CI: 2,8; 5,7) za pemetreksed (HR=0,59; p-vrijednost=0,0004 za krizotinib u usporedbi s pemetreksedom) i 2,6 mjeseca (95% CI: 1,6; 4,0) za docetaksel (HR=0,30; p- vrijednost <0,0001 za krizotinib u usporedbi s docetakselom).

b.Na temelju Coxove stratificirane analize proporcionalnih hazarda.

c.Na temelju stratificiranog log-rang testa (1-stranog).

d.Ažurirano na temelju konačne analize OS-a. Konačna analiza OS-a nije prilagođena za potencijalno zbunjujuće učinke križne zamjene (154 [89%] bolesnika primilo je naknadno liječenje krizotinibom).

e.Procijenjeno Kaplan-Meierovom metodom.

f.Stope objektivnog odgovora (ORR) bile su 29% (95% CI: 21, 39) za pemetreksed (p-vrijednost<0,0001 u usporedbi s krizotinibom) i 7% (95% CI: 2, 16) za docetaksel (p-vrijednost<0,0001 u usporedbi s krizotinibom).

g.Na temelju stratificiranog Cochran-Mantel-Haenszelovog testa (2-stranog).

Slika 3. Kaplan-Meierove krivulje za preživljenje bez progresije (na temelju IRR-a) po liječenoj skupini u randomiziranom Ispitivanju 1007 faze 3 (potpuna analiza populacije) u bolesnika s prethodno liječenim ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om

Omjer hazarda=0,49 95% CI (0,37; 0,64) p<0,0001

Slika 4. Kaplan-Meierove krivulje za ukupno preživljenje po liječenoj skupini u randomiziranom Ispitivanju 1007 faze 3 (potpuna analiza populacije) u bolesnika s prethodno liječenim ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om

Pedeset dva (52) bolesnika liječena krizotinibom i 57 bolesnika liječena kemoterapijom s prethodno liječenim ili neliječenim asimptomatskim metastazama na mozgu bilo je uključeno u randomiziranom Ispitivanju 1007 faze 3. Intrakranijalna stopa kontrole bolesti (IC-DCR) nakon 12 tjedna bila je 65% i 46% za bolesnike liječene krizotinibom, odnosno kemoterapijom.

Simptomi koje su prijavili bolesnici i globalna kvaliteta života prikupljeni su upitnikom EORTC QLQ-C30 i njegovim modulom za rak pluća (EORTC QLQ-LC13) na početku ispitivanja (1. dan 1. ciklusa) i 1. dana svakog naknadnog ciklusa liječenja. Ukupno 162 bolesnika u skupini krizotiniba i 151 bolesnika u kemoterapijskoj skupini ispunilo je upitnike EORTC QLQ-C30 i LC-13 na početku ispitivanja i najmanje 1 nakon početnog posjeta.

Krizotinib je ostvario korist na simptome tako što je značajno produljio vrijeme do pogoršanja (medijan 4,5 mjeseci naspram 1,4 mjeseca) kod bolesnika koji su prijavili simptome boli u prsištu, dispneje ili kašlja, u usporedbi s kemoterapijom (omjer hazarda 0,50; 95% CI: 0,37; 0,66; log-rang prilagođen 2-strani prema Hochbergu p-vrijednost< 0,0001).

Krizotinib je pokazao značajno veće poboljšanje u odnosu na početne vrijednosti u usporedbi s kemoterapijom kod alopecije (Ciklusi od 2. do 15.; p-vrijednost<0,05), kašlja (Ciklusi od 2. do 20.; p- vrijednost<0,0001), dispneje (Ciklusi od 2. do 20.; p<0,0001), hemoptize (Ciklusi od 2. do 20.; p- vrijednost<0,05), boli u ruci ili ramenu (Ciklusi od 2. do 20.; p-vrijednost<0,0001), boli u prsištu (Ciklusi od 2. do 20.; p-vrijednost<0,0001) i boli u drugim predjelima (Ciklusi od 2. do 20.; p- vrijednost<0,05). Krizotinib je rezultirao značajno manjim pogoršanjem u odnosu na početne vrijednosti kod periferne neuropatije (Ciklusi od 6. do 20.; p-vrijednost<0,05), disfagije (Ciklusi od 5. do 11.; p-vrijednost<0,05) i boli u ustima (Ciklus od 2. do 20.; p-vrijednost<0,05) u usporedbi s kemoterapijom.

Krizotinib je pokazao korist za ukupnu opću kvalitetu života sa značajnim poboljšanjem u odnosu na početne vrijednosti opaženim u skupini krizotiniba u usporedbi s kemoterapijskom skupinom (Ciklusi od 2. do 20.; p-vrijednost<0,05).

Ispitivanja s jednom skupinom kod ALK-pozitivnog uznapredovalog NSCLC-a

Primjena krizotiniba kao jedinog lijeka u liječenju ALK-pozitivnog uznapredovalog NSCLC-a ispitana je u dva multinacionalna ispitivanja s jednom skupinom bolesnika (Ispitivanja 1001 i 1005). Među bolesnicima uključenima u ta ispitivanja, bolesnici opisani u nastavku prethodno su primali sustavnu terapiju za liječenje lokalno uznapredovale ili metastatske bolesti. Primarna mjera ishoda za djelotvornost u oba je ispitivanja bila objektivna stopa odgovora (ORR) prema kriterijima za procjenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST).

Do zaključnog datuma prikupljanja podataka za analize PFS i ORR u Ispitivanje 1001 uključeno je ukupno 149 bolesnika s ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om, uključujući 125 prethodno liječenih bolesnika s ALK-pozitivnim, uznapredovalim NSCLC-om. Demografska obilježja i obilježja bolesti bila su: 50% žene, medijan dobi 51 godina, početno opće stanje prema ljestvici ECOG 0 (32%) ili 1 (55%), 61% bijelci i 30% azijati, manje od 1% trenutni pušači, 27% bivši pušači, 72% nikad nisu pušili, metastatska bolest u 94% slučajeva i 98% tumora klasificirano je po histološkom tipu kao adenokarcinom. Medijan trajanja liječenja iznosio je 42 tjedna.

Do zaključnog datuma prikupljanja podataka za analize PFS i ORR, u ispitivanje 1005 ukupno 934 bolesnika s ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om liječeno je krizotinibom. Demografska obilježja i obilježja bolesti bila su: 57% žene, medijan dobi 53 godina, početno opće stanje prema ljestvici ECOG 0/1 (82%) ili 2/3 (18%), 52% bijelci i 44% azijati, 4% trenutni pušači, 30% bivši pušači, 66% nikad nisu pušili, metastatska bolest u 92% slučajeva i 94% tumora klasificirano je po histološkom tipu kao adenokarcinom. Medijan trajanja liječenja tih bolesnika iznosio je 23 tjedna. Bolesnici su mogli nastaviti liječenje nakon vremena progresije bolesti definirane RECIST-om, prema odluci ispitivača. Sedamdeset sedam od 106 bolesnika (73%) nastavilo je liječenje krizotinibom najmanje 3 tjedna nakon objektivne progresije bolesti.

U Tablici 6 prikazani su podaci o djelotvornosti u Ispitivanjima 1001 i 1005.

Tablica 6. Rezultati djelotvornosti u ALK-pozitivnom, uznapredovalom NSCLC-u u Ispitivanjima 1001 i 1005

Kratice: CI = interval pouzdanosti; N/n=broj bolesnika.

a.Prema zaključnim datumima prikupljanja podataka 1. lipnja 2011. (Ispitivanje 1001) i 15. veljače 2012. (Ispitivanje 1005).

b.Nije se mogao procijeniti odgovor u 3 bolesnika u Ispitivanju 1001 te u 42 bolesnika u Ispitivanju 1005.

c.Procijenjeno Kaplan-Meierovom metodom.

d.Podaci o PFS-u i OS-u iz Ispitivanja 1005 uključivali su 807 bolesnika u analizi sigurnosnih podataka populacije utvrđenih testom FISH (zaključni datum prikupljanja podataka 15. veljače 2012.).

e.Prema zaključnom datumu prikupljanja podataka 30. studenog 2013.

ROS1-pozitivni uznapredovali NSCLC

Primjena krizotiniba kao monoterapije u liječenju ROS1-pozitivnog uznapredovalog NSCLC-a ispitana je u multicentričnom, multinacionalnom Ispitivanju 1001 s jednom skupinom bolesnika. Ukupno 53 bolesnika s ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om bilo je uključeno u ispitivanje do zaključnog datuma prikupljanja podataka uključujući 46 bolesnika s prethodno liječenim ROS1- pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om i ograničeni broj bolesnika (N=7) koji prethodno nisu primali sistemsko liječenje. Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bila je ORR prema RECIST kriterijima. Mjere sekundarnog ishoda uključivale su vrijeme do tumorskog odgovora, trajanje odgovora, preživljenje bez progresije bolesti i ukupno preživljenje. Bolesnici su primali krizotinib od 250 mg peroralno dva puta na dan.

Demografske karakteristike bile su: 57% žene; medijan dobi 55 godina; početno opće stanje prema ECOG ljestvici 0 ili 1 (98%) ili 2 (2%), 57% bijelaca i 40% azijata; 25% bivših pušača i 75% osoba koje nisu nikada pušile. Karakteristike bolesti bile su: 91% metastatska bolest, 96% histologija adenokarcinoma i 13% bez prethodne sistemske terapije za metastatsku bolest.

U ispitivanju 1001, bolesnici su morali imati uznapredovali ROS1-pozitivni uznapredovali NSCLC prije uključivanja u kliničko ispitivanje. Za većinu bolesnika, ROS1-pozitivni NSCLC identificiran je putem FISH-a. Medijan trajanja liječenja iznosio je 101 tjedan. Bilo je 5 potpunih odgovora i 32 parcijalna odgovora za ORR od 70% (95% CI: 56%, 82%). Medijan trajanja odgovora nije dosegnut (95% CI: 15,2 mjeseca, NR). Pedeset i jedan posto objektivnih tumorskih odgovora postignuto je tijekom prvih 8 tjedana liječenja. Medijan PFS-a na zaključni datum prikupljanja podataka iznosio je 19,3 mjeseci (95% CI: 14,8, NR). Podaci o ukupnom preživljenju nisu bili zreli na zaključni datum prikupljanja podataka.

Podaci o djelotvornosti u bolesnika s ROS1-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om iz Ispitivanja 1001 nalaze se u tablici 7.

Tablica 7. Rezultati djelotvornosti za ROS1-pozitivni uznapredovali NSCLC iz ispitivanja 1001

Kratice: CI=interval pouzdanosti; N=broj bolesnika; NR=nije dosegnuto.

a.Prema zaključnom datumu prikupljanja podataka 30. studenog 2014.

b.Procijenjeno Kaplan-Meierovom metodom.

Tumor koji histološki nije adenokarcinom

U randomizirana Ispitivanja 1014, odnosno 1007 faze 3 uključen je 21 bolesnik s prethodno neliječenim i 12 bolesnika s prethodno liječenim, uznapredovalim, ALK-pozitivnim NSCLC-om koji po histološkom tipu nije bio adenokarcinom. Podskupine u tim ispitivanjima bile su premale da bi se izvukli pouzdani zaključci. Vrijedno je napomenuti da nijedan bolesnik sa SCC-om po histološkom tipu nije randomiziran u skupinu krizotiniba u Ispitivanju 1007 i da nijedan bolesnik sa SCC-om nije bio uključen u Ispitivanje 1014 zbog režima temeljenog na pemetreksedu koji se koristio kao lijek usporedbe.

Dostupni su podaci za samo 45 bolesnika čiji se odgovor mogao ocijeniti u Ispitivanju 1005, a koji su imali prethodno liječen NSCLC koji nije bio adenokarcinom (uključujući 22 bolesnika sa SCC-om). Djelomičan odgovor zabilježen je u 20 od 45 bolesnika koji su imali NSCLC koji nije bio adenokarcinom za ORR od 44% i 9 od 22 bolesnika sa SCC NSCLC-om za ORR od 41%, što je u oba slučaja manje nego ORR zabilježen u Ispitivanju 1005 (54%) za sve bolesnike.

Ponovno liječenje krizotinibom

Nisu dostupni podaci o sigurnosti i djelotvornosti kod ponovnog liječenja krizotinibom u bolesnika koji su dobili krizotinib u prethodnim linijama liječenja.

Starije osobe

Od 171 bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om liječenih krizotinibom u randomiziranom Ispitivanju 1014 faze 3, 22 (13%) ih je imalo 65 ili više godina, a od 109 ALK-pozitivnih bolesnika liječenih krizotinibom koji su prešli iz kemoterapijske skupine, 26 (24%) ih je imalo 65 ili više godina. Od 172 ALK-pozitivnih bolesnika liječenih krizotinibom u randomiziranom Ispitivanju 1007 faze 3, 27 (16%) ih je imalo 65 ili više godina. Od 154 odnosno 1063 bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om u ispitivanjima 1001 odnosno 1005, s jednom skupinom bolesnika, 22 (14%) odnosno 173 (16%) ih je imalo 65 ili više godina. Kod bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om, učestalost nuspojava bila je općenito slična za bolesnike <65 godina starosti i bolesnike 65 godina starosti s izuzetkom edema i konstipacije, koji su prijavljivani s većom učestalosti (razlika ≥15%) u Ispitivanju 1014 među bolesnicima liječenima krizotinibom 65 godina starosti. Niti jedan bolesnik u skupini krizotiniba u randomiziranim Ispitivanjima 1007 i 1014 faze 3 i u Ispitivanju 1005 s jednom skupinom bolesnika nije imao >85 godina. Od 154 bolesnika u Ispitivanju 1001 s jednom skupinom bolesnika jedan je ALK-pozitivni bolesnik bio u dobi >85 godina (vidjeti također dio 4.2 i 5.2). Od 53 bolesnika s ROS1- pozitivnim NSCLC-om u Ispitivanju 1001 s jednom skupinom bolesnika, 15 (28%) je imalo 65 godina ili više. Nije bilo ROS1-pozitivnih bolesnika starijih od 85 godina u Ispitivanju 1001.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka XALKORI u svim podskupinama pedijatrijske populacije u indikaciji karcinoma pluća nemalih stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene jedne doze natašte, krizotinib se apsorbira s medijanom vremena do postizanja vršne koncentracije od 4 do 6 sati. Kod doziranja dvaput na dan stanje dinamičke ravnoteže postiže se u roku od 15 dana. Utvrđena je apsolutna bioraspoloživost krizotiniba od 43% nakon primjene jedne peroralne doze od 250 mg.

Primjena jedne doze od 250 mg u zdravih dobrovoljaca a uz punomastan obrok smanjila je AUCinf i Cmax krizotiniba za približno 14%. Krizotinib se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Geometrijska sredina volumena distribucije (Vss) krizotiniba iznosila je 1772 l nakon intravenske primjene doze od 50 mg, što upućuje na opsežnu raspodjelu iz plazme u tkiva.

Vezivanje krizotiniba za proteine u plazmi in vitro iznosi 91% i ne ovisi o koncentraciji lijeka. Ispitivanja in vitro ukazuju na to da je krizotinib supstrat P-glikoproteina (P-gp).

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro pokazala su da su CYP3A4/5 glavni enzimi uključeni u metabolički klirens krizotiniba. Osnovni metabolički putevi u ljudi su oksidacija piperidinskog prstena u krizotinib laktam i O-dealkilacija s naknadnom konjugacijom metabolita dobivenih O-dealkilacijom u fazi II.

Ispitivanja na ljudskim jetrenim mikrosomima in vitro pokazala su da je krizotinib inhibitor CYP2B6 i CYP3A ovisan o vremenu (vidjeti dio 4.5). Ispitivanja in vitro pokazala su da nisu vjerojatne kliničke interakcije s drugim lijekovima kao posljedica krizotinibom posredovane inhibicije metabolizma lijekova koji su supstrati za CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6.

In vitro ispitivanja pokazala su da je krizotinib slabi inhibitor UGT1A1 i UGT2B7 (vidjeti dio 4.5). Međutim, in vitro ispitivanja pokazala su da nisu vjerojatne kliničke interakcije s drugim lijekovima kao posljedica krizotinibom posredovane inhibicije metabolizma lijekova koji su supstrati za UGT1A4, UGT1A6, ili UGT1A9.

Ispitivanja na ljudskim hepatocitima in vitro pokazala su da nisu vjerojatne kliničke interakcije s drugim lijekovima kao posljedica krizotinibom posredovane indukcije metabolizma lijekova koji su supstrati za CYP1A2.

Eliminacija

Nakon primjene jedne doze krizotiniba prividan terminalni poluvijek krizotiniba u plazmi u bolesnika iznosi 42 sata.

Nakon primjene jedne doze od 250 mg radioaktivno označenog krizotiniba u zdravih ispitanika, 63% primijenjene doze ustanovljeno je u fecesu, a 22% u mokraći. Nepromijenjen krizotinib činio je približno 53% primijenjene doze u fecesu, odnosno 2,3% primijenjene doze u mokraći.

Istodobna primjena s lijekovima koji su supstrati transportnih proteina

Krizotinib je inhibitor P-glikoproteina (P-gp) in vitro te stoga može povećati plazmatske koncentracije istodobno primijenjenih lijekova koji su supstrati za P-gp (vidjeti dio 4.5).

Krizotinib je inhibitor OCT1 i OCT2 in vitro. Stoga krizotinib može povećati koncentracije u plazmi istodobno primijenjenih lijekova koji su supstrati OCT1 ili OCT2 (vidjeti dio 4.5).

Krizotinib u klinički značajnim koncentracijama nije in vitro inhibirao humane jetrene transportne proteine unosa: polipeptide za prijenos organskih aniona (OATP)1B1 ili OATP1B3, niti bubrežne transportne proteine unosa: transportere organskih aniona (OAT)1 ili OAT3. Stoga nisu vjerojatne kliničke interakcije s drugim lijekovima kao posljedica krizotinibom posredovane inhibicije jetrenih ili bubrežnih transportera unosa lijekova koji su njihovi supstrati.

Učinak na druge transportne proteine

In vitro, krizotinib nije inhibitor pumpe za izbacivanje žučnih soli (BSEP) pri klinički značajnim koncentracijama.

Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika

Oštećenje jetre

Budući da se krizotinib opsežno metabolizira u jetri, oštećenje funkcije jetre vjerojatno će povećati koncentracije krizotiniba u plazmi. Međutim, krizotinib nije ispitivan u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre. U klinička ispitivanja nisu uključivani bolesnici kojima su vrijednosti AST-a ili ALT- a bile >2,5× GGN, odnosno, ako su uzrokovane osnovnom malignom bolešću, >5,0× GGN ili su im vrijednosti ukupnog bilirubina bile >1,5× GGN (vidjeti dio 4.2). Populacijska farmakokinetička analiza podataka iz tih ispitivanja pokazala je da početne vrijednosti ukupnog bilirubina ili razine AST-a nisu imale klinički značajni učinak na farmakokinetiku krizotiniba.

Oštećenje bubrega

Bolesnici s blagim (60≤ CLcr <90 ml/min) i umjerenim (30≤ CLcr <60 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega uključeni su u Ispitivanja 1001 i 1005 s jednom skupinom bolesnika. Ocjenjivan je učinak funkcije bubrega mjerenjem početne vrijednosti CLcr-a na opaženim najnižim koncentracijama krizotiniba u stanju dinamičke ravnoteže (Ctrough, ss). U Ispitivanju 1001, prilagođena geometrijska

sredina Ctrough, ss u plazmi u bolesnika s blagim (N=35) i umjerenim (N=8) oštećenjem funkcije bubrega bila je 5,1% odnosno 11% viša nego u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. U

Ispitivanju 1005, prilagođena geometrijska sredina Ctrough, ss krizotiniba u skupinama s blagim (N=191) i umjerenim (N=65) oštećenjem funkcije bubrega bila je 9,1% odnosno 15% viša nego u bolesnika s

normalnom funkcijom bubrega. Nadalje, populacijska farmakokinetička analiza podataka iz Ispitivanja 1001, 1005 i 1007 pokazala je da CLcr nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku krizotiniba. Zbog malih povećanja izloženosti krizotinibu (5%-15%), nije potrebno prilagođavati početnu dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Nakon pojedinačne doze od 250 mg u bolesnika sa teškim oštećenjem bubrega (CLcr <30 mL/min) koje ne zahtjeva peritonealnu dijalizu ili hemodijalizu, AUC i Cmax je očekivano povećana 79% i 34%, u usporedbi sa bolesnicima normalne bubrežne funkcije. Prilagodba doze krizotiniba se preporuča kada primjenjujući krizotinib u bolesnika sa teškim oštećenjem bubrega koje ne zahtjeva peritonealnu dijalizu ili hemodijalizu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Dob

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize podataka iz Ispitivanja 1001, 1005 i 1007, dob ne utječe na farmakokinetiku krizotiniba (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Tjelesna težina i spol

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize podataka iz Ispitivanja 1001, 1005 i 1007, tjelesna težina i spol nisu imali klinički značajan učinak na farmakokinetiku krizotiniba.

Etničko podrijetlo

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize podataka iz Ispitivanja 1001, 1005 i 1007, očekivani AUC u stanju dinamičke ravnoteže (95% CI) bio je 23%-37% viši u bolesnika azijskog podrijetla (N=523) nego u bolesnika drugih rasa (N=691).

U ispitivanjima u bolesnika s ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om (N=1669), sljedeće nuspojave prijavljivane su s apsolutnom razlikom od ≥10% u bolesnika azijskog podrijetla (N=753), za razliku od bolesnika drugih rasa (N=916): povišene transaminaze, oslabljen apetit, neutropenija i leukopenija. Nisu prijavljene nuspojave na lijek s apsolutnom razlikom od ≥15%.

Gerijatrijski bolesnici

Ograničeni su podaci za ovu podskupinu bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1). Na temelju populacijske farmakokinetičke analize podataka iz Ispitivanja 1001, 1005 i 1007, dob ne utječe na farmakokinetiku krizotiniba.

Elektrofiziologija srca

Potencijal krizotiniba da produlji QT-interval ispitan je u bolesnika s ALK-pozitivnim ili ROS1- pozitivnim NSCLC-om koji su primali krizotinib u dozi od 250 mg dvaput na dan. Kako bi se ocijenio učinak krizotiniba na QT-interval, rađeni su serijski EKG-i u triplikatu nakon primjene jedne doze i u stanju dinamičke ravnoteže. Automatiziranim strojnim očitanjem EKG-a u trideset i četiri od

1619 bolesnika (2,1%) s najmanje jednim EKG snimanjem nakon početka ispitivanja, utvrđen je QTcF-interval ≥500 msek, a u 79 od 1585 bolesnika (5,0%) s početnim i barem jednim EKG snimanjem nakon početka ispitivanja utvrđeno je produljenje QTcF-intervala za ≥60 msek u odnosu na početne vrijednosti (vidjeti dio 4.4).

Podispitivanje EKG-a provedeno je slijepim ručnim mjerenjima EKG-a u 52 bolesnika s ALK- pozitivnim NSCLC-om koji su dobivali 250 mg krizotiniba dvaput na dan. Jedanaest (21%) bolesnika imalo je povećanje u odnosu na početne vrijednosti QTcF-intervala ≥ 30 do < 60 msek, a 1 bolesnik (2%) imao je povećanje u odnosu na početne vrijednosti QTcF-intervala od ≥ 60 msek. Niti jedan bolesnik nije imao maksimalnu vrijednost QTcF ≥ 480 msek. Analiza središnje tendencije pokazala je da su sve gornje granice 90%-tnog CI za srednju vrijednost promjene dobivenu metodom najmanjih kvadrata u odnosu na početne vrijednosti QTcF-intervala u svim vremenskim točkama 1. dana 2. ciklusa bile < 20 msek. Farmakokinetička/farmakodinamička analiza ukazala je na to da postoji povezanost između koncentracije krizotiniba u plazmi i QTc-intervala. Nadalje, smanjenje srčane frekvencije bilo je povezano s povećanjem koncentracije krizotiniba u plazmi (vidjeti dio 4.4), s maksimalnom srednjom vrijednosti smanjenja od 17,8 otkucaja u minuti nakon 8 sati 1.dana 2.ciklusa.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na štakorima i psima u trajanju do 3 mjeseca, primarni učinci na ciljnim organima zabilježeni su u probavnom (povraćanje, promjene fecesa, kongestija), hematopoetskom (hipocelularnost koštane srži), kardiovaskularnom (blokada različitih ionskih kanala, usporena srčana frekvencija i snižen krvni tlak, povišen LVEDP (krajnji dijastolički tlak lijeve pretklijetke), produljen QRS- i PR-interval te smanjena kontraktilnost miokarda) i reproduktivnom sustavu (pahitenska degeneracija spermatocita u testisima, nekroza pojedinačnih stanica folikula u jajnicima). Razine izloženosti pri kojima nisu opaženi štetni učinci (engl. No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) kod tih su nalaza bile ili ispod terapijske izloženosti ili do 2,6 puta veće od kliničke izloženosti u ljudi na temelju AUC-a. Drugi nalazi uključuju učinke na jetru (povišene vrijednosti jetrenih transaminaza) i mrežnicu te moguću fosfolipidozu u više organa bez korelacijske toksičnosti.

Krizotinib se nije pokazao mutagenim in vitro u testu reverzne mutacije bakterija (Amesov test). Krizotinib se pokazao aneugenim u in vitro mikronukleusnom testu na stanicama jajnika kineskog hrčka i u in vitro testu kromosomske aberacije na ljudskim limfocitima. Na ljudskim je limfocitima opažen malo povećan broj strukturnih kromosomskih aberacija pri citotoksičnim koncentracijama.

NOAEL razina za aneugenost bila je približno 1,8 puta veća od razine kliničke izloženosti u ljudi na temelju AUC-a.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti krizotiniba.

Nisu provedena posebna ispitivanja na životinjama kako bi se ocijenio učinak na plodnost, no na temelju nalaza ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza na štakorima smatra se da krizotinib može štetno djelovati na reproduktivnu funkciju i plodnost ljudi. Nalazi na muškim spolnim organima uključuju pahitensku degeneraciju spermatocita u testisima štakora koji su primali dozu od ≥ 50 mg/kg na dan tijekom 28 dana (približno 1,1 puta veća izloženost u odnosu na kliničku izloženost u ljudi na temelju AUC-a). Nalazi na ženskim spolnim organima uključuju nekrozu pojedinačnih stanica folikula u jajnicima štakorica koje su primale dozu od 500 mg/kg na dan tijekom 3 dana.

Krizotinib se nije pokazao teratogenim u skotnih ženki štakora i kunića. U štakora je zabilježen povećan gubitak ploda nakon implantacije pri dozama od ≥ 50 mg/kg na dan (izloženost približno 0,4 puta veća od AUC-a pri preporučenoj dozi za ljude), dok se štetnim učinkom smatrala smanjena tjelesna težina ploda u štakora i kunića pri dozama od 200 odnosno 60 mg/kg na dan (približno 1,2 puta veća izloženost u odnosu na kliničku, na temelju AUC-a).

U nezrelih je štakora pri dozi od 150 mg/kg na dan primijenjenoj jedanput na dan tijekom 28 dana (približno 3,3 puta veća izloženost u odnosu na kliničku, na temelju AUC-a) opaženo smanjeno okoštavanje dugih kostiju u rastu. U mladih životinja nisu ispitivani drugi nalazi toksičnosti koji bi se mogli ticati pedijatrijskih bolesnika.

Rezultati ispitivanja fototoksičnosti in vitro pokazali su da krizotinib može biti fototoksičan.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni celuloza, mikrokristalična

kalcijev hidrogenfosfat bezvodni natrijev škroboglikolat, vrste A magnezijev stearat

Ovojnica kapsule želatina

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172)

Tinta za označavanje šelak

propilenglikol kalijev hidroksid

željezov oksid, crni (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

XALKORI 200 mg tvrde kapsule

HDPE boce s polipropilenskim zatvaračem koje sadrže 60 tvrdih kapsula.

Blisteri od PVC folije koji sadrže 10 tvrdih kapsula.

Jedna kutija sadrži 60 tvrdih kapsula.

XALKORI 250 mg tvrde kapsule

HDPE boce s polipropilenskim zatvaračem koje sadrže 60 tvrdih kapsula.

Blisteri od PVC folije koji sadrže 10 tvrdih kapsula.

Jedna kutija sadrži 60 tvrdih kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

XALKORI 200 mg tvrde kapsule

EU/1/12/793/001

EU/1/12/793/002

XALKORI 250 mg tvrde kapsule

EU/1/12/793/003

EU/1/12/793/004

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 23. listopada 2012.

Datum posljednje obnove : 29. srpnja 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.