Sadržaj članka
- 1. NAZIV LIJEKA
- 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
- 3. FARMACEUTSKI OBLIK
- 4. KLINIČKI PODACI
- 4.1 Terapijske indikacije
- 4.2 Doziranje i način primjene
- 4.3 Kontraindikacije
- 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
- 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
- 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
- 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
- 4.8 Nuspojave
- 4.9 Predoziranje
- 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
- 6. FARMACEUTSKI PODACI
- 7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
- 8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
- 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA
- 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.
1.NAZIV LIJEKA
XALKORI 200 mg tvrde kapsule
XALKORI 250 mg tvrde kapsule
2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
XALKORI 200 mg tvrde kapsule
Jedna tvrda kapsula sadrži 200 mg krizotiniba.
XALKORI 250 mg tvrde kapsule
Jedna tvrda kapsula sadrži 250 mg krizotiniba.
Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.
3.FARMACEUTSKI OBLIK
Tvrda kapsula.
XALKORI 200 mg tvrde kapsule
Bijele neprozirne i ružičaste neprozirne tvrde kapsule, s otisnutom oznakom "Pfizer" na kapici i "CRZ 200" na tijelu.
XALKORI 250 mg tvrde kapsule
Ružičaste neprozirne tvrde kapsule, s otisnutom oznakom “Pfizer” na kapici i “CRZ 250” na tijelu.
4.KLINIČKI PODACI
4.1Terapijske indikacije
XALKORI je kao monoterapija indiciran za:
prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica (engl.
liječenje odraslih bolesnika s prethodno liječenim uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica (engl.
liječenje odraslih s
4.2Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom XALKORI mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni lijekova za liječenje raka.

Testiranje na ALK i ROS1
Pri odabiru bolesnika za liječenje lijekom XALKORI neophodno je provesti testiranje za ALK ili ROS1 pomoću točnog i validiranog testa (vidjeti dio 5.1 za podatke o testovima koji su korišteni u ispitivanjima).
Prije početka liječenja krizotinibom mora se utvrditi ili
Doziranje
Preporučena doza lijeka XALKORI je 250 mg dvaput na dan (ukupno 500 mg na dan), a uzima se kontinuirano.
Propusti li bolesnik dozu lijeka, treba je uzeti čim se sjeti, osim ako do sljedeće doze nije preostalo manje od 6 sati. U tom slučaju bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu. Bolesnici ne smiju uzeti dvije doze odjednom kako bi nadoknadili propuštenu dozu.
Prilagodbe doze
Ovisno o sigurnosti i podnošljivosti lijeka za pojedinog bolesnika, može biti potrebno privremeno prekinuti primjenu i/ili smanjiti dozu lijeka. U 1722 bolesnika liječenih krizotinibom s
Tablica 1: Prilagodba doze lijeka XALKORI - hematološka toksičnosta,b
Stupanj težine prema CTCAEc | Liječenje lijekom XALKORI |
Stupanj 3 | Privremeno prekinuti do poboljšanja na stupanj ≤2, a |
| zatim nastaviti u istoj dozi. |
Stupanj 4 | Privremeno prekinuti do poboljšanja na stupanj ≤2, a |
| zatim nastaviti u dozi od 200 mg dvaput na dand. |
a.Isključujući limfopeniju (osim ako nije povezana s kliničkim događajima, npr. oportunističke infekcije).
b.Za bolesnike u kojih se razvije neutropenija ili leukopenija, vidjeti i dijelove 4.4 i 4.8.
c.Opći terminološki kriteriji za nuspojave američkog Nacionalnog instituta za rak.
d.U slučaju ponovne pojave toksičnosti treba prekinuti primjenu lijeka dok ne dođe do poboljšanja do stupnja ≤2,
azatim nastaviti u dozi od 250 mg jedanput na dan. Primjena lijeka XALKORI mora se trajno obustaviti u slučaju ponovne pojave toksičnosti stupnja 4.
Tablica 2: | Prilagodba doze lijeka XALKORI - nehematološka toksičnost | |
Stupanj težine prema CTCAEa | Liječenje lijekom XALKORI | |
Porast vrijednosti | Privremeno prekinuti do sniženja vrijednosti na | |
(ALT) ili | stupanj ≤1 ili do početnih vrijednosti, a zatim nastaviti u | |
(AST) stupnja 3 ili 4, uz vrijednosti | dozi od 250 mg jedanput na dan i povećati do 200 mg | |
ukupnog bilirubina stupnja ≤1. | dvaput na dan ako se klinički podnosib. | |
Porast vrijednosti | Trajno obustaviti | |
stupnja 2, 3 ili 4, uz istodobni porast |
| |
vrijednosti ukupnog bilirubina stupnja 2, 3 |
| |
ili 4 (bez kolestaze ili hemolize). |
| |
Intersticijska bolest pluća | Privremeno prekinuti u slučaju sumnje na | |
(IBP)/pneumonitis bilo kojeg stupnja | IBP/pneumonitis, a trajno obustaviti ako se dokaže | |
|
| IBP/pneumonitis povezan s liječenjemc. |

Stupanj težine prema CTCAEa | Liječenje lijekom XALKORI |
Produljenje | Privremeno prekinuti do poboljšanja na stupanj ≤1, |
| provjeriti i, ako je potrebno, korigirati elektrolite, a |
| zatim nastaviti u dozi od 200 mg dvaput na danb. |
Produljenje | Trajno obustaviti |
Bradikardija stupnja 2, 3c, d | Privremeno prekinuti do poboljšanja na stupanj ≤1 ili do |
Simptomatska, može biti teška i | otkucaja srca 60 ili više. |
| |
medicinski značajna, indicirana je | Ocijenite druge istodobno davane lijekove za koje se zna |
medicinska intervencija. | da uzrokuju bradikardiju, kao i antihipertenzivne |
| lijekove. |
| Ako utvrdite i obustavite istodobno davan lijek koji |
| doprinosi bradikardiji, ili mu prilagodite dozu, nastavite |
| s prethodnom dozom do poboljšanja na stupanj ≤1 ili do |
| otkucaja srca 60 ili više. |
| Ako ne utvrdite, ili ne obustavite istodobno davan lijek |
| koji doprinosi bradikardiji, ili ako mu ne promijenite |
| dozu, nastavite sa smanjenom dozom do poboljšanja na |
| stupanj ≤1 ili do 60 ili više otkucaja srca. |
Bradikardija stupnja 4c,d,e | Trajno obustavite ako ne utvrdite istodobno davan lijek |
| koji doprinosi bradikardiji. |
Posljedice opasne po život, indicirana je | Ako utvrdite i obustavite istodobno davan lijek koji |
hitna medicinska intervencija. | doprinosi bradikardiji, ili mu prilagodite dozu, nastavite |
| u dozi od 250 mg jednom na dan do poboljšanja na |
| stupanj ≤1 ili do 60 ili više otkucaja srca, uz česte |
| kontrole. |
Okularni poremećaj stupnja 4 (gubitak | Prekinite tijekom procjene teškog gubitka vida |
vida) |
|
a.Opći terminološki kriteriji za nuspojave američkog Nacionalnog instituta za rak.
b.Primjena lijeka XALKORI mora se trajno obustaviti u slučaju ponovne pojave toksičnosti stupnja ≥3. Pogledajte dijelove 4.4 i 4.8.
c.Pogledajte dijelove 4.4 i 4.8.
d.Brzina otkucaja srca manja od 60 otkucaja u minuti.
e.Trajno obustaviti zbog mogućnosti ponovne pojave.
Oštećenje funkcije jetre
Krizotinib nije ispitivan u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre. U klinička ispitivanja nisu uključivani bolesnici kojima su vrijednosti
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati početnu dozu lijeka u bolesnika s blagim
(60≤ klirens kreatinina [CLcr] <90 ml/min) ili umjerenim (30≤ CLcr <60 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, budući da populacijska farmakokinetička analiza nije pokazala klinički značajne promjene u tih bolesnika kod izloženosti krizotinibu u stanju dinamičke ravnoteže. Plazmatska koncentracija krizotiniba može biti povećana u bolesnika s teškim bubrežnim oštećenjem (CLcr <30 mL/min). U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega koji ne zahtjeva peritonealnu dijalizu ili hemodijalizu početnu dozu krizitiniba treba prilagoditi na 250 mg jednom dnevno primijenjenog peroralno. Nakon barem 4 tjedna liječenja doza se može povisiti na 200 mg dvaput dnevno ovisno o sigurnosti i podnošljivosti za pojedinog bolesnika (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2).
Starije osobe
Nije potrebno prilagoditi početnu dozu (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost krizotiniba u pedijatrijskih bolesnika nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Kapsule treba progutati cijele, najbolje s vodom, a ne smiju se drobiti, otapati niti otvarati. Mogu se uzimati s hranom ili bez nje. Treba izbjegavati grejp i sok od grejpa jer mogu povećati koncentracije krizotiniba u plazmi; treba izbjegavati uzimanje gospine trave jer ona može sniziti koncentracije krizotiniba u plazmi (vidjeti dio 4.5).
4.3Kontraindikacije
Preosjetljivost na krizotinib ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Teško oštećenje jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).
4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Procjena ALK i ROS1 statusa
Pri procjeni ALK ili ROS1 statusa bolesnika, važno je odabrati dobro validiranu i robusnu metodu kako bi se izbjeglo lažno negativno ili lažno pozitivno određivanje.
Hepatotoksičnost
U bolesnika liječenih krizotinibom u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8) zabilježena je hepatotoksičnost uzrokovana lijekom (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom). Krizotinib se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (uključujući bolesnike s vrijednostima ukupnog bilirubina > 3× GGN, bez obzira na ALT/AST) (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.8). Testove jetrene funkcije, uključujući ALT, AST i ukupni bilirubin, treba raditi jednom tjedno u prva 2 mjeseca liječenja, a zatim jedanput mjesečno, odnosno sukladno kliničkoj indikaciji, s tim da testove treba ponavljati češće u slučaju porasta vrijednosti stupnja 2, 3 ili 4. Za bolesnike u kojih dođe do porasta vrijednosti transaminaza, vidjeti dio 4.2.
Intersticijska bolest pluća/pneumonitis
U bolesnika liječenih krizotinibom mogu se pojaviti teška, po život opasna ili smrtonosna intersticijska bolest pluća (IBP)/pneumonitis. Potrebno je nadzirati bolesnike s plućnim simptomima koji ukazuju na IBP/pneumonitis. Posumnja li se na IBP/pneumonitis, primjena krizotiniba se mora privremeno prekinuti. Treba voditi računa o
Produljenje
Zabilježeno je produljenje
sklonošću za produljenje
Bradikardija
Bradikardija svih uzroka bila je prijavljena u kliničkim ispitivanjima u 13% bolesnika liječenih krizotinibom. Simptomatska bradikardija (npr. sinkopa, omaglica, hipotenzija) može se pojaviti u bolesnika koji primaju krizotinib. Potpuni učinak krizotiniba na smanjenje brzine otkucaja srca možda se neće razviti do nekoliko tjedana nakon početka liječenja. Izbjegavajte primjenu krizotiniba u kombinaciji s drugim lijekovima koji uzrokuju bradikardiju (npr.
Zatajenje srca
U kliničkim ispitivanjima s krizotinibom i tijekom nadzora nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su teške, po život opasne ili smrtonosne nuspojave zatajenja srca (vidjeti dio 4.8).
Bolesnike s postojećim srčanim oboljenjima i one bez njih koji primaju krizotinib potrebno je nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma zatajenja srca (dispneje, edema, ubrzanog porasta tjelesne težine uslijed zadržavanja tekućine). U slučaju da se primijete takvi simptomi, treba razmotriti privremeni prekid doziranja, smanjenje doze ili trajni prekid liječenja, ovisno o tome što je prikladno.
Neutropenija i leukopenija
U kliničkim ispitivanjima s krizotinibom u bolesnika s
Gastrointestinalna perforacija
U kliničkim ispitivanjima s krizotinibom, prijavljene su gastrointestinalne perforacije. Bilo je izvješća o smrtnim slučajevima gastrointestinalne perforacije tijekom uporabe krizotiniba nakon stavljanja u promet (vidjeti dio 4.8).
Krizotinib treba upotrebljavati s oprezom u bolesnika koji su pod rizikom od gastrointestinalne perforacije (primjerice bolesnici s anamnezom divertikulitisa, metastaze u gastrointestinalnom traktu, istovremena uporaba lijekova s prepoznatim rizikom za gastrointestinalnu perforaciju).
Primjenu krizotiniba treba prekinuti u bolesnika koji su razvili gastrointestinalnu perforaciju. Bolesnike treba informirati o tome koji su prvi znakovi gastrointestinalne perforacije i savjetovati da u tom slučaju hitno zatraže savjet.
Učinci na bubrege
Porast kreatinina u krvi i smanjen klirens kreatinina uočeni su kod bolesnika u kliničkim ispitivanjima s krizotinibom. Zatajenje bubrega i akutno zatajenje bubrega je prijavljeno kod bolesnika liječenih krizotinibom u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet. Također su uočeni slučajevi sa smrtnim ishodom, slučajevi koji zahtijevaju hemodijalizu i slučajevi hiperkalijemije 4. stupnja. Preporučuje se praćenje bubrežne funkcije bolesnika na početku i tijekom terapije krizotinibom s posebnom pozornosti na one bolesnike koji imaju čimbenike rizika ili prethodnu anamnezu oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.8).
Oštećenje funkcije bubrega
Ako bolesnici imaju teško oštećenje funkcije bubrega koje ne zahtjeva peritonealnu dijalizu ili hemodijalizu, doza krizotiniba se treba prilagoditi (vidjeti dio 4.2 i 5.2).
Učinci na vid
U kliničkim ispitivanjima s krizotinibom kod bolesnika s ALK pozitivnim ili
Kod bolesnika s novom pojavom teškog gubitka vida (najbolja korigirana vidna oštrina manja od 6/60 na jednom ili na oba oka) potrebno je prekinuti liječenje krizotinibom (vidjeti dio 4.2). Potrebno je napraviti oftalmološki pregled koji se sastoji od najbolje korigirane vidne oštrine, fotografija mrežnice, vidnih polja, optičke koherentne tomografije (OCT) i drugih pregleda prikladnih kod nove pojave teškog gubitka vida. Nema dovoljno informacija za karakterizaciju rizika od nastavka terapije krizotinibom kod bolesnika s teškim gubitkom vida. Prilikom donošenja odluke o nastavku terapije krizotinibom treba uzeti u obzir potencijalnu korist za bolesnika.
Preporučuje se oftalmološki pregled ako poremećaj vida ne prolazi ili se pogoršava (vidjeti dio 4.8).
Interakcije s drugim lijekovima
Treba izbjegavati istodobnu primjenu krizotiniba sa snažnim inhibitorima CYP 3A4 ili sa snažnim ili umjerenim induktorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).
Treba izbjegavati istodobnu primjenu krizotiniba sa supstratima CYP3A4 uske terapijske širine (vidjeti dio 4.5). Izbjegavajte primjenu krizotiniba u kombinaciji s drugim lijekovima koji uzrokuju bradikardiju, s lijekovima za koje je poznato da produljuju QT interval i/ili s antiaritmicima (vidjeti dio 4.4 Produljenje QT intervala, Bradikardija i dio 4.5).
Tumor koji histološki nije adenokarcinom
Ograničeni su podaci o bolesnicima koji imaju
4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Farmakokinetičke interakcije
Lijekovi koji mogu povisiti koncentraciju krizotiniba u plazmi
Istodobna primjena krizotiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A može povisiti koncentraciju krizotiniba u plazmi. Istodobna primjena jedne peroralne doze od 150 mg krizotiniba i snažnog inhibitora CYP3A ketokonazola (200 mg dvaput na dan) dovela je do povećane sistemske izloženosti krizotinibu, pri čemu je površina ispod krivulje koncentracije krizotiniba u plazmi naspram vremena
od vremena 0 do beskonačnosti (AUCinf) i maksimalna uočena koncentracija u plazmi (Cmax) krizotiniba bila približno 3,2 puta odnosno 1,4 puta veća od vrijednosti zabilježenih kada se krizotinib primjenjivao samostalno.
Stoga treba izbjegavati istodobnu primjenu snažnih inhibitora CYP3A (nekih inhibitora proteaze poput atazanavira, indinavira, nelfinavira, ritonavira i sakvinavira, nekih azolnih antimikotika poput itrakonazola, ketokonazola i vorikonazola i nekih makrolida poput klaritromicina, telitromicina i troleandomicina). Grejp i sok od grejpa također mogu povećati koncentracije krizotiniba u plazmi te ih treba izbjegavati (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Nadalje, nije utvrđen učinak inhibitora CYP3A na izloženost krizotinibu u stanju dinamičke ravnoteže.
Lijekovi koji mogu sniziti koncentraciju krizotiniba u plazmi
Istodobna primjena ponovljenih doza krizotiniba (250 mg dvaput dnevno) s ponovljenim dozama rifampicina (600 mg jedanput dnevno), snažnim induktorom CYP3A, rezultirala je smanjenjem AUCtau i Cmax krizotiniba u stanju dinamičke ravnoteže za 84% odnosno za 79% u odnosu na vrijednosti zabilježene kada se krizotinib primjenjivao samostalno. Treba izbjegavati istodobnu primjenu snažnih induktora CYP3A, uključujući, no ne ograničavajući se na karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin i gospinu travu (vidjeti dio 4.4).
Učinak umjerenog induktora, uključujući između ostalog efavirenz ili rifabutin, nije jasno ustanovljen, stoga treba izbjegavati kombinaciju s krizotinibom (vidjeti dio 4.4).
Istodobna primjena s lijekovima koji povisuju želučani pH
Topljivost krizotiniba u vodi ovisi o pH, a veća je topljivost kod niskog (kiselog) pH. Primjena jedne doze od 250 mg krizotiniba nakon liječenja esomeprazolom 40 mg jednom dnevno tijekom 5 dana dovela je do približno 10% smanjenja ukupne izloženosti krizotinibu (AUCinf), a nije bilo promjene u vršnoj izloženosti (Cmax); opseg promjene u ukupnoj izloženosti nije bio klinički značajan. Stoga nije potrebno prilagođavati početnu dozu kod istodobne primjene krizotiniba s lijekovima koji povisuju želučani pH (poput inhibitora protonske pumpe, H2 blokatora, ili antacida).
Lijekovi čiju koncentraciju u plazmi može promijeniti krizotinib
Nakon
In vitro ispitivanja pokazala su da je krizotinib inhibitor enzima CYP2B6. Stoga krizotinib može imati potencijal za povećanje koncentracije istodobno primijenjenih lijekova koji se metaboliziraju putem enzima CYP2B6 (npr. bupropion, efavirenz) u plazmi.
In vitro ispitivanja na ljudskim hepatocitima pokazala su da krizotinib može inducirati enzime koje reguliraju receptor pregnana X (engl. pregnane X receptor, PXR) i konstitutivni androstan receptor (CAR) (npr. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Međutim, nije primijećena indukcija in vivo kod istodobne primjene krizotiniba s probnim supstratom CYP3A, midazolamom. Potreban je oprez kada se krizotinib primjenjuje u kombinaciji s lijekovima koji se pretežno metaboliziraju pomoću tih enzima. Treba napomenuti da se može smanjiti djelotvornost istodobno primijenjenih oralnih kontraceptiva.
In vitro ispitivanja pokazuju da je krizotinib slabi inhibitor uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT)1A1 i UGT2B7. Ipak ponekad je učinak krizotiniba povećanje koncentracije u plazmi istodobno primijenjenih lijekova koji se metaboliziraju prvenstveno preko UGT1A1 (npr. raltegravir, irinotekan) ili UGT2B7 (npr. morfin, nalokson).
Na temelju rezultata ispitivanja in vitro, pretpostavlja se da krizotinib inhibira
Krizotinib je inhibitor OCT1 i OCT2 in vitro. Stoga krizotinib može imati potencijal povećati koncentracije u plazmi istodobno primijenjenih lijekova koji su supstrati OCT1 ili OCT2 (npr. metformin, prokainamid).
Farmakodinamičke interakcije
U kliničkim je ispitivanjima kod primjene krizotiniba opaženo produljenje
U kliničkim je ispitivanjima prijavljena bradikardija; stoga je, zbog rizika od prekomjerne bradikardije, potreban oprez kod primjene krizotiniba u kombinaciji s drugim lijekovima koji uzrokuju bradikardiju (npr. nedihidropiridinski blokatori kalcijevih kanala poput verapamila i diltiazema, beta- blokatori, klonidin, gvanfacin, digoksin, meflokin, antikolinesteraze, pilokarpin) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
4.6Plodnost, trudnoća i dojenje
Kontracepcija u muškaraca i žena
Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da izbjegavaju začeće dok uzimaju XALKORI.
Potrebno je koristiti odgovarajuće metode kontracepcije tijekom liječenja i još najmanje 90 dana nakon završetka liječenja (vidjeti dio 4.5).
Trudnoća
XALKORI može uzrokovati oštećenja ploda kada se primjenjuje kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Nema podataka o primjeni krizotiniba u trudnica. Ovaj lijek se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje. Trudnice ili bolesnice koje zatrudne dok primaju krizotinib, odnosno muške bolesnike koji se liječe, a partnerica im je trudna, treba upozoriti na moguće rizike za plod.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se krizotinib i njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Zbog mogućeg štetnog djelovanja na dojenče majkama treba savjetovati da izbjegavaju dojenje dok primaju XALKORI (vidjeti dio 5.3).
Plodnost
Na temelju nalaza iz nekliničkih ispitivanja liječenje lijekom XALKORI može ugroziti plodnost muškaraca i žena (vidjeti dio 5.3). I muškarci i žene trebaju prije liječenja potražiti savjet o očuvanju plodnosti.
4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Prilikom upravljanja vozilima i rada sa strojevima potreban je oprez jer se u bolesnika koji uzimaju XALKORI mogu javiti simptomatska bradikardija (npr. sinkopa, omaglica, hipotenzija), poremećaji vida, ili umor (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).
4.8Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Podaci opisani u nastavku odražavaju izloženost lijeku XALKORI u 1669 bolesnika s ALK- pozitivnim uznapredovalim
Najozbiljnije nuspojave u 1722 bolesnika bilo s
Tablični prikaz nuspojava
U Tablici 3 prikazane su nuspojave prijavljene u 1722 bolesnika bilo s
Najčešće nuspojave (≥3%, učestalost svih uzroka) povezane s prekidom primjene lijeka bile su neutropenija (11 %), povišene transaminaze (7%), povraćanje (5%) i mučnina (4%). Najčešće nuspojave (≥3%, učestalost svih uzroka) povezane uz smanjenja doze bile su povišene transaminaze (4%) i neutropenija (3%). Nuspojave svih uzroka povezane s trajnom obustavom liječenja, javile su se u 302 (18%) bolesnika, od kojih su najčešće (≥1%) bile intersticijska bolest pluća (1%) i povišene transaminaze (1%).
Nuspojave navedene u Tablici 3 prikazane su prema klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti pojavljivanja, a definirane su na sljedeći način: vrlo često ( 1/10), često ( 1/100 i <1/10, manje često ( 1/1000 i <1/100), rijetko ( 1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) . Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 3: Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima s krizotinibom (N=1722)
Klasifikacija organskih | Vrlo često | Često | Manje često |
sustava |
|
|
|
Poremećaji krvi i | neutropenijaa (22%) |
|
|
limfnog sustava | anemijab (15%) |
|
|
| leukopenijac (15%) |
|
|
Poremećaji | smanjen apetit (30%) | hipofosfatemija (6%) |
|
metabolizma i prehrane |
|
|
|
Poremećaji živčanog | neuropatijad (25%) |
|
|
sustava | disgeuzija (21%) |
|
|
Poremećaji oka | poremećaj vidae (63%) |
|
|
Srčani poremećaji | omaglicaf (26%) | zatajenje srcah (1%) |
|
| bradikardijag (13%) | produljenje |
|
|
| na |
|
|
| sinkopa (3%) |
|
Poremećaji dišnog |
| intersticijska bolest plućai |
|
sustava, prsišta i |
| (3%) |
|
sredoprsja |
|
|
|
Poremećaji probavnog | povraćanje (51%) | ezofagitisk (2 %) | gastrointestinalna |
sustava | proljev (54%) | dispepsija (8%) | perforacijal |
| mučnina (57%) |
| (<1%) |
| konstipacija (43%) |
|
|
| bol u abdomenuj (21%) |
|
|
Poremećaji jetre i žuči | povišene vrijednosti | porast vrijednosti alkalne | zatajenje jetre |
| transaminazam | fosfataze u krvi (7%) | (<1%) |
| (32%) |
|
|
Poremećaji kože i | osip (13%) |
|
|
potkožnog tkiva |
|
|
|
Poremećaji bubrega i |
| bubrežna cistan (3%) | akutno zatajenje |
mokraćnog sustava |
| povećanje kreatinina u | bubrega (<1%) |
|
| krvio (8%) | zatajenje bubrega |
|
|
| (<1%) |
Opći poremećaji i | edemp (47%) |
|
|
reakcije na mjestu | umor (30%) |
|
|
primjene |
|
|
|
Pretrage |
| smanjene vrijednosti |
|
|
| testosterona u krviq (2 %) |
|
Pojmovi događaja koji predstavljaju isti medicinski koncept ili stanje grupirani su zajedno i prijavljeni kao pojedinačna nuspojava u Tablici 3. Pojmovi uistinu prijavljeni u ispitivanju do zaključnog datuma prikupljanja podataka i koji doprinose relevantnoj nuspojavi navedeni su u zagradama kako je naznačeno u nastavku.
a.Neutropenija (febrilna neutropenija, neutropenija, smanjen broj neutrofila).
b.Anemija (anemija, snižene vrijednosti hemoglobina, hipokromna anemija).
c.Leukopenija (leukopenija, smanjeni broj leukocita).
d.. Neuropatija (osjećaj žarenja, dizestezija, mravinjanje, poremećaj hoda, hiperestezija, hipoestezija, hipotonija, motorna disfunkcija, atrofija mišića, slabost mišića, neuralgija, neuritis, periferna neuropatija, neurotoksičnost, parestezije, periferna motorna neuropatija, periferna
e.Poremećaj vida (diplopija, halo vid, fotofobija, fotopsija, zamagljen vid, smanjena oštrina vida, svjetlina pri gledanju, oštećenje vida, vidna perseveracija, leteće mutnine u vidnom polju).
f.Omaglica (poremećaj ravnoteže, omaglica, posturalna omaglica, presinkopa).
g.Bradikardija (bradikardija, usporen rad srca, sinusna bradikardija).
h.Zatajenje srca (zatajenje srca, kongestivno zatajenje srca, smanjena istisna frakcija, zatajenje lijeve klijetke, plućni edem). U kliničkim ispitivanjima (n=1722), 19 (1,1%) bolesnika liječenih krizotinibom imalo je zatajenje srca bilo kojeg stupnja, 8 (0,5%) bolesnika stupnja 3 ili 4, a 3 (0,2%) bolesnika imala su smrtni ishod.
i.Intersticijska bolest pluća (sindrom akutnog respiracijskog distresa, alveolitis, intersticijska bolest pluća, pneumonitis).

j.Bol u abdomenu (nelagoda u abdomenu, bol u abdomenu, bol u donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena, osjetljivost abdomena).
k.Ezofagitis (ezofagitis, ezofagealni ulkus).
l.Gastrointestinalna perforacija (gastrointestinalna perforacija, intestinalna perforacija, perforacija debelog crijeva).
m.Povišene vrijednosti transaminaza (porast vrijednosti
n.Bubrežna cista (bubrežni apsces, bubrežna cista, krvarenje bubrežne ciste, infekcija bubrežne ciste).
o.Povišeni kreatinin u krvi (povišeni kreatinin u krvi, smanjen bubrežni klirens kreatinina).
p.Edem (edem lica, generalizirani edem, lokalno oticanje, lokalizirani edem, edem, periferni edem, periorbitalni edem).
q.Smanjene vrijednosti testosterona u krvi (smanjene vrijednosti testosterona u krvi, hipogonadizam, sekundarni hipogonadizam).
Opis odabranih nuspojava
Hepatotoksičnost
Hepatotoksičnost izazvana lijekom, sa smrtnim ishodom, dogodila se u 0,1% od 1722 bolesnika liječenih krizotinibom u kliničkim ispitivanjima. Istodobni porast
Povišenje
Do porasta transaminaza obično je dolazilo u prva dva mjeseca liječenja. U ispitivanjima s krizotinibom u bolesnika bilo s
Porasti vrijednosti transaminaza stupnja 3 ili 4 općenito su bili reverzibilni nakon prekida primjene lijeka. U ispitivanjima s krizotinibom u bolesnika s
Krizotinib se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4). Bolesnike treba nadzirati zbog hepatotoksičnosti i liječiti u skladu s preporukama u dijelovima 4.2 i 4.4.
Gastrointestinalni učinci
Mučnina (57%), proljev (54%), povraćanje (51%) i konstipacija (43%) bile su najčešće prijavljene gastrointestinalne nuspojave svih uzroka. Većina tih događaja bila je blage do umjerene težine. Medijan vremena do nastupa mučnine i povraćanja bio je 3 dana a učestalost tih događaja je opadala nakon 3 tjedna liječenja. Potporno liječenje treba obuhvaćati primjenu antiemetika. Medijan vremena do nastupa proljeva i konstipacije bili su 13 odnosno 17 dana. Potporno liječenje proljeva i konstipacije treba obuhvaćati primjenu standardnih antidijaroika, odnosno laksativa.
U kliničkim ispitivanjima s krizotinibom prijavljeni su slučajevi gastrointestinalnih perforacija. Bilo je izvješća o smrtnim slučajevima gastrointestinalnih perforacija tijekom uporabe krizotinibas nakon stavljanja u promet (vidjeti dio 4.4).
Produljenje
U ispitivanjima u bolesnika bilo s
U podispitivanju
Produljenje QT intervala može dovesti do aritmija što je faktor rizika za iznenadnu smrt. QT produljenje može se klinički manifestirati kao bradikardija, omaglica i sinkopa. Promjene elektrolita, dehidracija i bradikardija mogu u budućnosti dovesti do povećanja rizika QTc produljenja i zbog toga se preporučuje periodičko praćenje
Bradikardija
U ispitivanjima s krizotinibom u bolesnika bilo s
Treba pažljivo razmotriti istodobnu primjenu lijekova povezanih s bradikardijom. Bolesnici kod kojih se razvije simptomatska bradikardija trebaju se liječiti u skladu s preporukama u dijelovima Prilagodba doze i Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4 i 4.5).
Intersticijska bolest pluća/pneumonitis
Teška, po život opasna ili smrtonosna intersticijska bolest pluća (IBP)/pneumonitis može se javiti u bolesnika liječenih krizotinibom. U ispitivanjima u bolesnika bilo s
Učinci na vid
U kliničkim ispitivanjima s krizotinibom u bolesnika bilo s
Poremećaji vida svih uzroka i svih stupnjeva težine, najčešće oštećenje vida, fotopsija, zamagljen vid, i leteće mutnine u vidnom polju, javili su se kod 1084 (63 %) od 1722 bolesnika liječenih krizotinibom. Od 1084 bolesnika koji su imali poremećaj vida, 95% njih imalo je događaje koji su bili umjereno teški. U sedam (0,4%) bolesnika liječenje je privremeno prekinuto, a u 2 (0,1%) bolesnika
došlo je do smanjenja doze povezanog s poremećajem vida. Nije došlo do trajnog prekida liječenja povezanog s poremećajem vida niti kod jednog od 1722 bolesnika liječenih krizotinibom.
Na temelju upitnika Visual Symptom Assessment Questionnaire
Oftalmološko podispitivanje u kojem su korištene određene oftalmološke procjene u određenim vremenskim točkama provedeno je na 54 bolesnika s
uzroka nastao tijekom liječenja iz skupine poremećaja oka prema klasifikaciji organskih sustava , od čega je 30 bolesnika pristupilo oftalmološkim pregledima. Od tih 30 bolesnika, oftalmološki poremećaj bilo kojeg oblika prijavljen je u 14 (36,8%) bolesnika, a u 16 (42,1%) bolesnika nije bilo nalaza oftalmološkog poremećaja. Najčešći nalazi odnosili su se na biomikroskopski pregled slit lampom (21,1%), fundoskopiju (15,8%) i vidnu oštrinu (13,2%). Prethodno postojeći oftalmološki poremećaji i istodobno postojeća zdravstvena stanja koja bi mogla pridonijeti oftalmološkim nalazima zabilježena su kod mnogo bolesnika, te se nije mogla uspostaviti uvjerljiva
Kod bolesnika s novim nastupom gubitka vida stupnja 4, potrebno je prekinuti liječenje krizotinibom i napraviti oftalmološki pregled. Preporučuje se napraviti oftalmološki pregled ako poremećaj vida ne prolazi ili se pogoršava (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Učinci na živčani sustav
Neuropatija svih uzroka nastala tijekomliječenja, kako je definirana u Tablici 3, javila se u 435 (25%) od 1722 bolesnika liječenih krizotinibom. U ovim je ispitivanjima vrlo često prijavljena i disgeuzija, a bila je prvenstveno stupnja težine 1.
Bubrežna cista
Kompleksne bubrežne ciste svih uzroka nastale tijekom liječenja javile su se u 52 (3%) od 1772 bolesnika liječenih krizotinibom. U nekih bolesnika opažena je lokalna invazija cisti izvan bubrega. U bolesnika u kojih se razviju bubrežne ciste treba razmotriti povremene kontrole oslikavanjem i analizom mokraće.
Neutropenija i leukopenija
U ispitivanjima u bolesnika bilo s
U ispitivanjima u bolesnika bilo s
Leukopenija je bila povezana sa smanjenjem doze kod <0,5% bolesnika i niti u jednog bolesnika nije bilo trajnog prekida liječenja povezanog s leukopenijom.

U kliničkim ispitivanjima krizotiniba u bolesnika bilo s
Potrebno je kontrolirati kompletnu krvnu sliku, uključujući i diferencijalnu krvnu sliku, kako je klinički indicirano, a pretrage treba češće ponavljati ako se uoče odstupanja stupnja 3 ili 4 ili ako nastupi vrućica ili infekcija. Za bolesnike u kojih dođe do hematoloških laboratorijskih odstupanja, vidjeti dio 4.2.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
- Tygacil - Pfizer Ltd.
- Refacto af - Pfizer Ltd
- Benefix - Pfizer Ltd
- Inlyta - Pfizer Ltd
- Vyndaqel - Pfizer Ltd
Popisanih lijekova na recept. Proizvođač: "Pfizer Ltd"
4.9Predoziranje
Liječenje predoziranja ovim lijekom sastoji se od općih potpornih mjera. Ne postoji protulijek za XALKORI.
5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
5.1Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori
Mehanizam djelovanja
Krizotinib je selektivan malomolekulski inhibitor ALK receptorske tirozin kinaze (RTK) i njezinih onkogenih inačica (tj.
Klinička ispitivanja
Prethodno neliječeni
Djelotvornost i sigurnost krizotiniba u liječenju bolesnika s
Potpuna analiza populacije uključivala je 343 bolesnika s
Bolesnici su mogli nastaviti liječenje krizotinibom nakon vremena progresije bolesti definirane prema Kriterijima procjene odgovora kod solidnih tumora (RECIST), prema odluci ispitivača, ako je bolesnik još uvijek imao kliničku korist. Šezdeset pet od 89 (73%) bolesnika liječenih krizotinibom i 11 od 132 (8,3%) bolesnika liječenih kemoterapijom nastavilo je liječenje najmanje 3 tjedna nakon objektivne progresije bolesti. Bolesnici randomizirani u kemoterapijsku skupinu mogli su preći u skupinu krizotiniba nakon što je progresija bolesti definirana
Krizotinib je značajno produžio preživljenje bez progresije bolesti (engl.
Tablica 4: Podaci djelotvornosti u randomiziranom Ispitivanju 1014 faze 3 (potpuna analiza populacije) u bolesnika s prethodno neliječenim
Parametar odgovora | krizotinib |
| kemoterapija |
| N=172 |
| N=171 |
Preživljenje bez progresije bolesti (na temelju IRR- |
|
|
|
a) |
|
|
|
Broj s događajem, n (%) | 100 (58%) |
| 137 (80%) |
Medijan | 10,9 (8,3; 13,9) |
| 7,0a (6,8; 8,2) |
HR (95% CI)b | 0,45 (0,35; 0,60) | ||
| <0,0001 | ||
Ukupno preživljenjed |
|
|
|
Broj smrtnih slučajeva, n (%) | 44 (26%) |
| 46 (27%) |
Medijan | ND |
| ND |
HR (95% CI)b | 0,82 (0,54; 1,26) | ||
| 0,1804 | ||
83,5 (76,7; 88,5) |
| 78,6 (71,3; 84,2) | |
CI) |
|
|
|
68,6 (59,5; 76,1) |
| 67,3 (58,1; 74,9) | |
CI) |
|
|
|
Stopa objektivnog odgovora (na temelju |
|
|
|
Stopa objektivnog odgovora % (95% CI) | 74% (67, 81) |
| 45%e (37, 53) |
| <0,0001 | ||
Trajanje odgovora |
|
|
|
Mjesecig (95% CI) | 11,3 (8,1; 13,8) |
| 5,3 (4,1; 5,8) |
Kratice: CI= interval pouzdanosti; HR= omjer hazarda; IRR= neovisna radiološka procjena; N/n=broj bolesnika; NR= nije dostignuto; PFS= preživljenje bez progresije bolesti; OS= ukupno preživljenje.
a.Medijan PFS vremena bio je 6,9 mjeseci (95% CI: 6,6; 8,3) za pemetreksed/cisplatin (HR= 0,49; p-
vrijednost <0,0001 za krizotinib u usporedbi s pemetreksedom/cisplatinom) i 7,0 mjeseca (95% CI: 5,9; 8,3) za pemetreksed/karboplatin (HR= 0,45;

pemetreksedom/karboplatinom).
b.Na temelju Coxove stratificirane analize proporcionalnih hazarda.
c.Na temelju stratificiranog
d.OS analiza nije prilagođena za potencijalno zbunjujuće učinke križne zamjene.
e.Stope objektivnog odgovora (ORR) bile su 47% (95% CI: 37, 58) za pemetreksed/cisplatin
vrijednost <0,0001 u usporedbi s krizotinibom).
f.Na temelju stratificiranog
g.Procijenjeno
Slika 1.
Omjer hazarda=0,45 95% CI (0,35; 0,60) p<0,0001
Slika 2.
Omjer hazarda=0,82 95% CI (0,54; 1,26) P=0,1804
Za bolesnike s prethodno liječenim metastazama na mozgu na početku ispitivanja, medijan intrakranijalnog vremena do progresije bolesti
dostignut u skupini krizotiniba (N=132) ili kemoterapijskoj skupini (N=131) (HR=0,69 [95% CI: 0,33; 1,45];
Simptomi koje su prijavili bolesnici i globalna kvaliteta života prikupljeni su upitnikom EORTC
Vrijeme do pogoršanja bilo je unaprijed određeno kao prva pojava povećanja ≥10 bodova u odnosu na početne vrijednosti u simptomima boli u prsištu, kašlja ili dispneje kao što je procijenjeno upitnikom EORTC
Krizotinib je imao povoljan učinak na simptome tako što je značajno produljio vrijeme do pogoršanja u usporedbi s kemoterapijom (medijan 2,1 mjeseca naspram 0,5 mjeseca; HR=0,59; 95% CI: 0,45; 0,77; prilagođen
Prethodno liječeni
Djelotvornost i sigurnost krizotiniba u liječenju bolesnika s
Potpuna analiza populacije uključivala je 347 bolesnika s
Bolesnici su mogli nastaviti liječenje nakon vremena progresije bolesti definirane
Krizotinib je značajno produljio PFS, primarni cilj ispitivanja, u usporedbi s kemoterapijom prema procjeni
Podaci o djelotvornosti u Ispitivanju 1007 navedeni su u Tablici 5, a
Tablica 5. Podaci djelotvornosti u randomiziranom Ispitivanju 1007 faze 3 (potpuna analiza populacije) u bolesnika s prethodno liječenim
Parametar odgovora |
| krizotinib |
| kemoterapija |
|
| N=173 |
| N=174 |
Preživljenje bez progresije bolesti (na temelju |
|
|
| |
Broj s događajem, n (%) |
| 100 (58%) |
| 127 (73%) |
Vrsta događaja, n (%) |
|
|
|
|
Progresivna bolest |
| 84 (49%) |
| 119 (68%) |
Smrt bez objektivne progresije |
| 16 (9%) |
| 8 (5%) |
Medijan |
| 7,7 (6,0; 8,8) |
| 3,0a (2,6; 4,3) |
HR (95% CI)b |
| 0,49 (0,37; 0,64) | ||
|
| <0,0001 | ||
Ukupno preživljenjed |
|
|
| |
Broj smrtnih slučajeva, n (%) |
| 116 (67%) |
| 126 (72%) |
Medijan |
| 21,7 (18,9; 30,5) |
| 21,9 (16,8; 26,0) |
HR (95% CI)b |
| 0,85 (0,66; 1,10) | ||
|
| 0,1145 | ||
| 86,6 (80,5; 90,9) |
| 83,8 (77,4; 88,5) | |
CI) |
|
|
|
|
| 70,4 (62,9; 76,7) |
| 66,7 (59,1; 73,2) | |
CI) |
|
|
|
|
Stopa objektivnog odgovora (na temelju |
|
|
| |
Stopa objektivnog odgovora % (95% CI) |
| 65% (58, 72) |
| 20%f (14, 26) |
|
| <0,0001 | ||
Trajanje odgovora |
|
|
| |
Medijane, mjeseci (95% CI) |
| 7,4 (6,1; 9,7) |
| 5,6 (3,4; 8,3) |
Kratice: CI= interval pouzdanosti; HR=omjer hazarda; IRR=neovisna radiološka procjena; N/n=broj bolesnika; PFS=preživljenje bez progresije bolesti; OS=ukupno preživljenje.
*PFS, stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora temelje se na podacima zaključnog datuma prikupljanja podataka od 30. ožujka 2012; OS se temelji na podacima od zaključnog datuma prikupljanja podatakaod 31. kolovoza 2015.
a.Medijan vremena
b.Na temelju Coxove stratificirane analize proporcionalnih hazarda.
c.Na temelju stratificiranog
d.Ažurirano na temelju konačne analize
e.Procijenjeno
f.Stope objektivnog odgovora (ORR) bile su 29% (95% CI: 21, 39) za pemetreksed
g.Na temelju stratificiranog

Slika 3.
Omjer hazarda=0,49 95% CI (0,37; 0,64) p<0,0001
Slika 4.
Vjerojatnost preživljenja (%)
XALKORI(N=173)
Medijan 21,7 mj
eseci
Kemoterapija
(N=174)
Medijan 21,9
mjeseci
Omjer
hazard
a
=
0,85 95%
CI
(0,66
;
1,10)
p=0,1145
Broj bolesnika pod rizikom | Vrijeme (mjeseci) |
| |
XALKORI |
|
Kemoterapija |
|
Pedeset dva (52) bolesnika liječena krizotinibom i 57 bolesnika liječena kemoterapijom s prethodno liječenim ili neliječenim asimptomatskim metastazama na mozgu bilo je uključeno u randomiziranom Ispitivanju 1007 faze 3. Intrakranijalna stopa kontrole bolesti
Simptomi koje su prijavili bolesnici i globalna kvaliteta života prikupljeni su upitnikom EORTC
Krizotinib je ostvario korist na simptome tako što je značajno produljio vrijeme do pogoršanja (medijan 4,5 mjeseci naspram 1,4 mjeseca) kod bolesnika koji su prijavili simptome boli u prsištu, dispneje ili kašlja, u usporedbi s kemoterapijom (omjer hazarda 0,50; 95% CI: 0,37; 0,66;
Krizotinib je pokazao značajno veće poboljšanje u odnosu na početne vrijednosti u usporedbi s kemoterapijom kod alopecije (Ciklusi od 2. do 15.;
Krizotinib je pokazao korist za ukupnu opću kvalitetu života sa značajnim poboljšanjem u odnosu na početne vrijednosti opaženim u skupini krizotiniba u usporedbi s kemoterapijskom skupinom (Ciklusi od 2. do 20.;
Ispitivanja s jednom skupinom kod
Primjena krizotiniba kao jedinog lijeka u liječenju
Do zaključnog datuma prikupljanja podataka za analize PFS i ORR u Ispitivanje 1001 uključeno je ukupno 149 bolesnika s
Do zaključnog datuma prikupljanja podataka za analize PFS i ORR, u ispitivanje 1005 ukupno 934 bolesnika s
U Tablici 6 prikazani su podaci o djelotvornosti u Ispitivanjima 1001 i 1005.
Tablica 6. Rezultati djelotvornosti u
Parametar djelotvornosti | Ispitivanje 1001 | Ispitivanje 1005 | |
|
| N=125a | N=765a |
Stopa objektivnog odgovorab [% (95% CI)] | 60 (51; 69) | 48 (44; 51) | |
Vrijeme do postizanja tumorskog odgovora | 7,9 | (2,1; 39,6) | 6,1 (3; 49) |
[medijan (raspon)] u tjednima |
|
|
|
Trajanje odgovorac [medijan (95% CI)] u tjednima | 48,1 | (35,7; 64,1) | 47,3 (36; 54) |
Preživljenje bez progresije bolestic [medijan (95% | 9,2 | (7,3; 12,7) | 7,8 (6,9; 9,5)d |
CI)] u mjesecima |
|
|
|
|
| N=154e | N=905e |
Broj smrtnih slučajeva, n (%) | 83 (54%) | 504 (56%) | |
Ukupno preživljenjec [medijan (95% CI)] mjeseci | 28,9 | (21,1; 40,1) | 21,5 (19,3; 23,6) |
Kratice: CI = interval pouzdanosti; N/n=broj bolesnika.
a.Prema zaključnim datumima prikupljanja podataka 1. lipnja 2011. (Ispitivanje 1001) i 15. veljače 2012. (Ispitivanje 1005).
b.Nije se mogao procijeniti odgovor u 3 bolesnika u Ispitivanju 1001 te u 42 bolesnika u Ispitivanju 1005.
c.Procijenjeno
d.Podaci o
e.Prema zaključnom datumu prikupljanja podataka 30. studenog 2013.
Primjena krizotiniba kao monoterapije u liječenju
Demografske karakteristike bile su: 57% žene; medijan dobi 55 godina; početno opće stanje prema ECOG ljestvici 0 ili 1 (98%) ili 2 (2%), 57% bijelaca i 40% azijata; 25% bivših pušača i 75% osoba koje nisu nikada pušile. Karakteristike bolesti bile su: 91% metastatska bolest, 96% histologija adenokarcinoma i 13% bez prethodne sistemske terapije za metastatsku bolest.
U ispitivanju 1001, bolesnici su morali imati uznapredovali
Podaci o djelotvornosti u bolesnika s
Tablica 7. Rezultati djelotvornosti za
Parametar djelotvornosti | Ispitivanje 1001 | |
N=53a | ||
Stopa objektivnog odgovora [% (95% CI)] | (56, 82) | |
Vrijeme do tumorskog odgovora [medijan (raspon)] u tjednima | (4, 32) | |
Trajanje odgovorab [medijan (95% CI)] u tjednima | NR (15,2, NR) | |
Preživljenje bez progresije bolestib [medijan (95% CI)] u mjesecima | 19,3 (14,8, NR) |
Kratice: CI=interval pouzdanosti; N=broj bolesnika; NR=nije dosegnuto.
a.Prema zaključnom datumu prikupljanja podataka 30. studenog 2014.
b.Procijenjeno
Tumor koji histološki nije adenokarcinom
U randomizirana Ispitivanja 1014, odnosno 1007 faze 3 uključen je 21 bolesnik s prethodno neliječenim i 12 bolesnika s prethodno liječenim, uznapredovalim,
Dostupni su podaci za samo 45 bolesnika čiji se odgovor mogao ocijeniti u Ispitivanju 1005, a koji su imali prethodno liječen NSCLC koji nije bio adenokarcinom (uključujući 22 bolesnika sa
Ponovno liječenje krizotinibom
Nisu dostupni podaci o sigurnosti i djelotvornosti kod ponovnog liječenja krizotinibom u bolesnika koji su dobili krizotinib u prethodnim linijama liječenja.
Starije osobe
Od 171 bolesnika s
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka XALKORI u svim podskupinama pedijatrijske populacije u indikaciji karcinoma pluća nemalih stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2Farmakokinetička svojstva
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene jedne doze natašte, krizotinib se apsorbira s medijanom vremena do postizanja vršne koncentracije od 4 do 6 sati. Kod doziranja dvaput na dan stanje dinamičke ravnoteže postiže se u roku od 15 dana. Utvrđena je apsolutna bioraspoloživost krizotiniba od 43% nakon primjene jedne peroralne doze od 250 mg.
Primjena jedne doze od 250 mg u zdravih dobrovoljaca a uz punomastan obrok smanjila je AUCinf i Cmax krizotiniba za približno 14%. Krizotinib se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Geometrijska sredina volumena distribucije (Vss) krizotiniba iznosila je 1772 l nakon intravenske primjene doze od 50 mg, što upućuje na opsežnu raspodjelu iz plazme u tkiva.
Vezivanje krizotiniba za proteine u plazmi in vitro iznosi 91% i ne ovisi o koncentraciji lijeka. Ispitivanja in vitro ukazuju na to da je krizotinib supstrat
Biotransformacija
Ispitivanja in vitro pokazala su da su CYP3A4/5 glavni enzimi uključeni u metabolički klirens krizotiniba. Osnovni metabolički putevi u ljudi su oksidacija piperidinskog prstena u krizotinib laktam i
Ispitivanja na ljudskim jetrenim mikrosomima in vitro pokazala su da je krizotinib inhibitor CYP2B6 i CYP3A ovisan o vremenu (vidjeti dio 4.5). Ispitivanja in vitro pokazala su da nisu vjerojatne kliničke interakcije s drugim lijekovima kao posljedica krizotinibom posredovane inhibicije metabolizma lijekova koji su supstrati za CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6.
In vitro ispitivanja pokazala su da je krizotinib slabi inhibitor UGT1A1 i UGT2B7 (vidjeti dio 4.5). Međutim, in vitro ispitivanja pokazala su da nisu vjerojatne kliničke interakcije s drugim lijekovima kao posljedica krizotinibom posredovane inhibicije metabolizma lijekova koji su supstrati za UGT1A4, UGT1A6, ili UGT1A9.
Ispitivanja na ljudskim hepatocitima in vitro pokazala su da nisu vjerojatne kliničke interakcije s drugim lijekovima kao posljedica krizotinibom posredovane indukcije metabolizma lijekova koji su supstrati za CYP1A2.
Eliminacija
Nakon primjene jedne doze krizotiniba prividan terminalni poluvijek krizotiniba u plazmi u bolesnika iznosi 42 sata.
Nakon primjene jedne doze od 250 mg radioaktivno označenog krizotiniba u zdravih ispitanika, 63% primijenjene doze ustanovljeno je u fecesu, a 22% u mokraći. Nepromijenjen krizotinib činio je približno 53% primijenjene doze u fecesu, odnosno 2,3% primijenjene doze u mokraći.
Istodobna primjena s lijekovima koji su supstrati transportnih proteina
Krizotinib je inhibitor
Krizotinib je inhibitor OCT1 i OCT2 in vitro. Stoga krizotinib može povećati koncentracije u plazmi istodobno primijenjenih lijekova koji su supstrati OCT1 ili OCT2 (vidjeti dio 4.5).
Krizotinib u klinički značajnim koncentracijama nije in vitro inhibirao humane jetrene transportne proteine unosa: polipeptide za prijenos organskih aniona (OATP)1B1 ili OATP1B3, niti bubrežne transportne proteine unosa: transportere organskih aniona (OAT)1 ili OAT3. Stoga nisu vjerojatne kliničke interakcije s drugim lijekovima kao posljedica krizotinibom posredovane inhibicije jetrenih ili bubrežnih transportera unosa lijekova koji su njihovi supstrati.
Učinak na druge transportne proteine
In vitro, krizotinib nije inhibitor pumpe za izbacivanje žučnih soli (BSEP) pri klinički značajnim koncentracijama.
Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika
Oštećenje jetre
Budući da se krizotinib opsežno metabolizira u jetri, oštećenje funkcije jetre vjerojatno će povećati koncentracije krizotiniba u plazmi. Međutim, krizotinib nije ispitivan u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre. U klinička ispitivanja nisu uključivani bolesnici kojima su vrijednosti
Oštećenje bubrega
Bolesnici s blagim (60≤ CLcr <90 ml/min) i umjerenim (30≤ CLcr <60 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega uključeni su u Ispitivanja 1001 i 1005 s jednom skupinom bolesnika. Ocjenjivan je učinak funkcije bubrega mjerenjem početne vrijednosti
sredina Ctrough, ss u plazmi u bolesnika s blagim (N=35) i umjerenim (N=8) oštećenjem funkcije bubrega bila je 5,1% odnosno 11% viša nego u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. U
Ispitivanju 1005, prilagođena geometrijska sredina Ctrough, ss krizotiniba u skupinama s blagim (N=191) i umjerenim (N=65) oštećenjem funkcije bubrega bila je 9,1% odnosno 15% viša nego u bolesnika s
normalnom funkcijom bubrega. Nadalje, populacijska farmakokinetička analiza podataka iz Ispitivanja 1001, 1005 i 1007 pokazala je da CLcr nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku krizotiniba. Zbog malih povećanja izloženosti krizotinibu
Nakon pojedinačne doze od 250 mg u bolesnika sa teškim oštećenjem bubrega (CLcr <30 mL/min) koje ne zahtjeva peritonealnu dijalizu ili hemodijalizu, AUC i Cmax je očekivano povećana 79% i 34%, u usporedbi sa bolesnicima normalne bubrežne funkcije. Prilagodba doze krizotiniba se preporuča kada primjenjujući krizotinib u bolesnika sa teškim oštećenjem bubrega koje ne zahtjeva peritonealnu dijalizu ili hemodijalizu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Dob
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize podataka iz Ispitivanja 1001, 1005 i 1007, dob ne utječe na farmakokinetiku krizotiniba (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).
Tjelesna težina i spol
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize podataka iz Ispitivanja 1001, 1005 i 1007, tjelesna težina i spol nisu imali klinički značajan učinak na farmakokinetiku krizotiniba.
Etničko podrijetlo
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize podataka iz Ispitivanja 1001, 1005 i 1007, očekivani AUC u stanju dinamičke ravnoteže (95% CI) bio je
U ispitivanjima u bolesnika s
Gerijatrijski bolesnici
Ograničeni su podaci za ovu podskupinu bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1). Na temelju populacijske farmakokinetičke analize podataka iz Ispitivanja 1001, 1005 i 1007, dob ne utječe na farmakokinetiku krizotiniba.
Elektrofiziologija srca
Potencijal krizotiniba da produlji
1619 bolesnika (2,1%) s najmanje jednim EKG snimanjem nakon početka ispitivanja, utvrđen je
Podispitivanje
5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene
U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na štakorima i psima u trajanju do 3 mjeseca, primarni učinci na ciljnim organima zabilježeni su u probavnom (povraćanje, promjene fecesa, kongestija), hematopoetskom (hipocelularnost koštane srži), kardiovaskularnom (blokada različitih ionskih kanala, usporena srčana frekvencija i snižen krvni tlak, povišen LVEDP (krajnji dijastolički tlak lijeve pretklijetke), produljen QRS- i
Krizotinib se nije pokazao mutagenim in vitro u testu reverzne mutacije bakterija (Amesov test). Krizotinib se pokazao aneugenim u in vitro mikronukleusnom testu na stanicama jajnika kineskog hrčka i u in vitro testu kromosomske aberacije na ljudskim limfocitima. Na ljudskim je limfocitima opažen malo povećan broj strukturnih kromosomskih aberacija pri citotoksičnim koncentracijama.
NOAEL razina za aneugenost bila je približno 1,8 puta veća od razine kliničke izloženosti u ljudi na temelju
Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti krizotiniba.
Nisu provedena posebna ispitivanja na životinjama kako bi se ocijenio učinak na plodnost, no na temelju nalaza ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza na štakorima smatra se da krizotinib može štetno djelovati na reproduktivnu funkciju i plodnost ljudi. Nalazi na muškim spolnim organima uključuju pahitensku degeneraciju spermatocita u testisima štakora koji su primali dozu od ≥ 50 mg/kg na dan tijekom 28 dana (približno 1,1 puta veća izloženost u odnosu na kliničku izloženost u ljudi na temelju
Krizotinib se nije pokazao teratogenim u skotnih ženki štakora i kunića. U štakora je zabilježen povećan gubitak ploda nakon implantacije pri dozama od ≥ 50 mg/kg na dan (izloženost približno 0,4 puta veća od
U nezrelih je štakora pri dozi od 150 mg/kg na dan primijenjenoj jedanput na dan tijekom 28 dana (približno 3,3 puta veća izloženost u odnosu na kliničku, na temelju
Rezultati ispitivanja fototoksičnosti in vitro pokazali su da krizotinib može biti fototoksičan.
6.FARMACEUTSKI PODACI
6.1Popis pomoćnih tvari
Sadržaj kapsule
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni celuloza, mikrokristalična
kalcijev hidrogenfosfat bezvodni natrijev škroboglikolat, vrste A magnezijev stearat
Ovojnica kapsule želatina
titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172)
Tinta za označavanje šelak
propilenglikol kalijev hidroksid
željezov oksid, crni (E172)
6.2Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3Rok valjanosti
3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.
6.5Vrsta i sadržaj spremnika
XALKORI 200 mg tvrde kapsule
HDPE boce s polipropilenskim zatvaračem koje sadrže 60 tvrdih kapsula.
Blisteri od PVC folije koji sadrže 10 tvrdih kapsula.
Jedna kutija sadrži 60 tvrdih kapsula.
XALKORI 250 mg tvrde kapsule
HDPE boce s polipropilenskim zatvaračem koje sadrže 60 tvrdih kapsula.
Blisteri od PVC folije koji sadrže 10 tvrdih kapsula.
Jedna kutija sadrži 60 tvrdih kapsula.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
6.6Posebne mjere za zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.
7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Ujedinjeno Kraljevstvo
8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
XALKORI 200 mg tvrde kapsule
EU/1/12/793/001
EU/1/12/793/002
XALKORI 250 mg tvrde kapsule
EU/1/12/793/003
EU/1/12/793/004
9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA
Datum prvog odobrenja: 23. listopada 2012.
Datum posljednje obnove : 29. srpnja 2016.
10.DATUM REVIZIJE TEKSTA
Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.
Komentari