Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xaluprine (Mercaptopurine Nova Laboratories) (6-mercaptopurine monohydrate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01BB02

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaXaluprine (Mercaptopurine Nova Laboratories)
ATK šifraL01BB02
Tvar6-mercaptopurine monohydrate
ProizvođačNova Laboratories Ltd

1.NAZIV LIJEKA

Xaluprine 20 mg/ml oralna suspenzija

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml suspenzije sadrži 20 mg merkaptopurina (u obliku hidrata).

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Jedan ml suspenzije sadrži 3 mg aspartama, 1 mg metilhidroksibenzoata (u obliku natrijeve soli), 0,5 mg etilhidroksibenzoata (u obliku natrijeve soli) i saharozu (u tragovima).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Oralna suspenzija.

Suspenzija je ružičaste do smeđe boje.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Xaluprine je indiciran za liječenje akutne limfoblastične leukemije (ALL) u odraslih, adolescenata i djece.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje Xaluprineom treba nadzirati liječnik ili drugi zdravstveni radnici iskusni u liječenju bolesnika s ALL-om.

Doziranje

Doza se pažljivo prilagođava uzimajući u obzir uočenu hematotoksičnost i individualne potrebe bolesnika u okviru aktivnog protokola liječenja. Ovisno o fazi liječenja, početne ili ciljne doze općenito se kreću između 25 i 75 mg/m2 tjelesne površine po danu, ali bi trebale biti niže u bolesnika s reduciranom ili odsutnom aktivnošću enzima tiopurin metiltransferaze (TPMT) (vidjeti dio 4.4).

25 mg/m2

 

50 mg/m2

 

75 mg/m2

 

TJELESNA

Doza

Volumen

TJELESNA

Doza

Volumen

TJELESNA

Doza

Volumen

POVRŠINA

POVRŠINA

POVRŠINA

(m2)

(mg)

(ml)

(m2)

(mg)

(ml)

(m2)

(mg)

(ml)

0,20 - 0,29

0,3

0,20 - 0,23

0,5

0,20 - 0,23

0,8

0,30 - 0,36

0,4

0,24 - 0,26

0,6

0,24 - 0,26

1,0

0,37 - 0,43

0,5

0,27 - 0,29

0,7

0,27 - 0,34

1,2

0,44 - 0,51

0,6

0,30 - 0,33

0,8

0,35 - 0,39

1,4

0,52 - 0,60

0,7

0,34 - 0,37

0,9

0,40 - 0,43

1,6

0,61 - 0,68

0,8

0,40 - 0,44

1,0

0,44 - 0,49

1,8

0,69 - 0,75

0,9

0,45 - 0,50

1,2

0,50 - 0,55

2,0

0,76 - 0,84

1,0

0,51 - 0,58

1,4

0,56 - 0,60

2,2

0,85 - 0,99

1,2

0,59 - 0,66

1,6

0,61 - 0,65

2,4

1,0 - 1,16

1,4

0,67 - 0,74

1,8

0,66 - 0,70

2,6

1,17 - 1,33

1,6

0,75 - 0,82

2,0

0,71 - 0,75

2,8

1,34 - 1,49

1,8

0,83 - 0,90

2,2

0,76 - 0,81

3,0

1,50 - 1,64

2,0

0,91 - 0,98

2,4

0,82 - 0,86

3,2

1,65 - 1,73

2,2

0,99 - 1,06

2,6

0,87 - 0,92

3,4

 

 

 

1,07 - 1,13

2,8

0,93 - 0,97

3,6

 

 

 

1,14 - 1,22

3,0

0,98 - 1,03

3,8

 

 

 

1,23 - 1,31

3,2

1,04 - 1,08

4,0

 

 

 

1,32 - 1,38

3,4

1,09 - 1,13

4,2

 

 

 

1,39 - 1,46

3,6

1,14 - 1,18

4,4

 

 

 

1,47 - 1,55

3,8

1,19 - 1,24

4,6

 

 

 

1,56 - 1,63

4,0

1,25 - 1,29

4,8

 

 

 

1,64 - 1,70

4,2

1,30 - 1,35

5,0

 

 

 

1,71 - 1,73

4,4

1,36 - 1,40

5,2

 

 

 

 

 

 

1,41 - 1,46

5,4

 

 

 

 

 

 

1,47 - 1,51

5,6

 

 

 

 

 

 

1,52 - 1,57

5,8

 

 

 

 

 

 

1,58 - 1,62

6,0

 

 

 

 

 

 

1,63 - 1,67

6,2

 

 

 

 

 

 

1,68 - 1,73

6,4

6-merkaptopurin se metabolizira putem polimorfnog enzima TPMT. Bolesnici s naslijeđenom niskom aktivnošću ili nepostojanjem aktivnosti TPMT-a pod povećanim su rizikom od izrazite toksičnosti standardnih doza merkaptopurina te im je općenito potrebno znatno smanjiti dozu. Za identifikaciju bolesnika bez aktivnosti ili s reduciranom aktivnošću TPMT-a može se koristiti TPMT genotipiziranje ili fenotipiziranje. TPMT testiranje ne može biti zamjena za praćenje hematoloških parametara u

bolesnika koji primaju Xaluprine. Optimalna početna doza za bolesnike koji su homozigoti za deficit enzima nije utvrđena (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Starije osobe

Nisu provedena specifična ispitivanja na starijim osobama. No, preporučuje se nadzor funkcije bubrega i jetre u ovih bolesnika te, u slučaju bilo kakvog oštećenja, eventualno smanjenje doze Xaluprina.

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da farmakokinetika merkaptopurina nije službeno ispitivana u osoba s oštećenjem funkcije bubrega, ne mogu se dati posebne preporuke o doziranju. Budući da oštećena funkcija bubrega može dovesti do sporije eliminacije merkaptopurina i njegovih metabolita i time do većeg kumulativnog učinka, dolazi u obzir smanjenje početne doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. Potrebno je pažljivo pratiti bolesnike zbog razvoja nuspojava povezanih s dozom.

Oštećenje funkcije jetre

Budući da farmakokinetika merkaptopurina nije službeno ispitivana u osoba s oštećenjem funkcije jetre, ne mogu se dati posebne preporuke o doziranju. S obzirom na mogućnost smanjene eliminacije merkaptopurina, dolazi u obzir smanjenje početne doze u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre. Potrebno je pažljivo pratiti bolesnike zbog mogućeg razvoja nuspojava povezanih s dozom (vidjeti dio 4.4).

Prijelaz s tableta na oralnu suspenziju i obrnuto

6-merkaptopurin je dostupan i u tabletama. Oralna suspenzija 6-merkaptopurina i tablete nisu bioekvivalentne s obzirom na vršne koncentracije u plazmi te se stoga savjetuje intenzivno praćenje hematoloških parametara u bolesnika pri zamjeni farmaceutskih oblika lijeka (vidjeti dio 5.2).

Kombinacija s inhibitorima ksantin oksidaze

Alopurinol i drugi inhibitori ksantin oksidaze smanjuju brzinu katabolizma 6-merkaptopurina. Kad se alopurinol i 6-merkaptopurin primjenjuju istodobno, nužno je primijeniti samo četvrtinu uobičajene doze 6-merkaptopurina. Druge inhibitore ksantin oksidaze potrebno je izbjegavati (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s varijantom NUDT15

Bolesnici s naslijeđenim mutiranim genom NUDT15 pod povećanim su rizikom od teške toksičnosti

6-merkaptopurina (vidjeti 4.4). Tim je bolesnicima općenito potrebno smanjiti dozu, osobito onima koji su homozigoti za varijantu NUDT15 (vidjeti 4.4). Prije početka liječenja 6-merkaptopurinom može se uzeti u obzir genotipizacija varijanti NUDT15. U svakom slučaju, potrebno je pomno praćenje krvne slike.

Način primjene

Xaluprine je namijenjen za peroralnu primjenu i zahtijeva redisperziju (snažnim protresanjem najmanje 30 sekundi) prije doziranja.

Dvije štrcaljke za doziranje (ljubičasta graduirana štrcaljka od 1 ml i bijela graduirana štrcaljka od 5 ml) dostupne su za točnu primjenu propisane doze oralne suspenzije. Zdravstvenom djelatniku se

preporučuje da savjetuje bolesniku ili njegovom njegovatelju koje štrcaljke koristiti kako bi osigurao primjenu točnog volumena.

Xaluprine se može uzimati s hranom ili natašte, ali uvijek na isti način. Dozu se ne smije uzeti s mlijekom ili mliječnim proizvodima (vidjeti dio 4.5). Xaluprine je potrebno uzeti najmanje sat vremena prije ili 2 sata nakon konzumiranja mlijeka ili mliječnih proizvoda.

6-merkaptopurin pokazuje diurnalne varijacije u farmakokinetici i djelotvornosti. Primjena navečer u usporedbi s onom ujutro može smanjiti rizik od relapsa. Stoga je dnevnu dozu Xaluprina potrebno uzeti navečer.

Kako bi se omogućila isporuka točne i konzistentne dnevne doze do želuca, nakon svake doze Xaluprina potrebno je popiti vodu.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna uporaba s cjepivom protiv žute groznice (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Citotoksičnost i praćenje hematoloških parametara

Liječenje 6-merkaptopurinom uzrokuje supresiju koštane srži koja dovodi do leukopenije i trombocitopenije te rjeđe do anemije. Tijekom liječenja potrebno je pažljivo pratiti hematološke parametre. Broj leukocita i trombocita se nastavlja smanjivati i nakon završetka liječenja pa je odmah po pojavi znatnijeg pada broja stanica liječenje potrebno prekinuti. Supresija koštane srži je reverzibilna ako se liječenje 6-merkaptopurinom prekine dovoljno rano.

Postoje osobe s naslijeđenim manjkom aktivnosti enzima TPMT koji su vrlo osjetljivi na mijelosupresivni učinak 6-merkaptopurina i skloni brzom razvijanju supresije koštane srži nakon početka liječenja 6-merkaptopurinom. Problem može pogoršati istodobna primjena s djelatnim tvarima koje inhibiraju TPMT poput olsalazina, mesalazina ili sulfalazina. Neki laboratoriji provode testiranje deficita TPMT iako se nije pokazalo da takvi testovi otkrivaju sve bolesnike pod rizikom od izrazite toksičnosti. Stoga je potrebno pomno praćenje krvne slike. Znatne redukcije doze općenito su nužne u bolesnika koji su homozigoti za deficit TPMT-a kako bi se izbjegla životno ugrožavajuća supresije koštane srži.

Moguća povezanost smanjenja aktivnosti TPMT-a i sekundarnih leukemija i mijelodisplazija uočena je u osoba koji primaju 6-merkaptopurin u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekovima (vidjeti dio 4.8).

Imunosupresija

Imunizacija uporabom živih cjepiva može uzrokovati infekcije u imunokompromitiranih osoba. Stoga se ne preporučuje imunizacija živim cjepivima.

Hepatotoksičnost

Xaluprine je hepatotoksičan pa je potrebno svaki tjedan tijekom liječenja ponavljati testove jetrene funkcije. Češće praćenje može biti preporučljivo u onih bolesnika koji imaju već postojeću bolest jetre ili u onih koji primaju potencijalno hepatotoksično liječenje. Bolesnike je potrebno savjetovati da u slučaju pojave žutice odmah prekinu liječenje Xaluprineom (vidjeti dio 4.8).

Bubrežna toksičnost

Tijekom indukcije remisije kada dolazi do izrazitog raspadanja stanica, potrebno je pratiti razinu urične kiseline u krvi i mokraći zbog mogućnosti razvoja hiperuricemije i/ili hiperurikozurije te posljedično akutne uratne nefropatije. Hidracija i alkalizacija mokraće mogu smanjiti rizik od nastanka bubrežnih komplikacija.

Pankreatitis u liječenju bolesnika s upalnim bolestima crijeva izvan odobrene indikacije Učestalost pankreatitisa u bolesnika liječenih zbog upalne bolesti crijeva, koja nije odobrena indikacija, bila je od ≥ 1/100 do < 1/10 („često“).

Mutagenost i kancerogenost

U bolesnika koji primaju terapiju imunosupresivima, uključujući merkaptopurin postoji povećani rizik od nastanka limfoproliferativnih poremećaja i drugih zloćudnih bolesti, posebice raka kože

(melanomski i nemelanomski), sarkoma (Kaposijev i ne-Kaposijev) te raka vrata maternice in situ.

Smatra se da je povećani rizik povezan sa stupnjem i trajanjem imunosupresije. Zabilježeno je da prekidom imunosupresije može doći do djelomične regresije limfoproliferativnog poremećaja.

Stoga je potreban oprez pri primjeni režima liječenja koji sadrži višestruke imunosupresive (uključujući tiopurine) jer bi moglo doći do limfoproliferativnih poremećaja, među kojima su zabilježeni i neki sa smrtnim ishodom. Kombinacija višestrukih imunosupresiva koji se istodobno primjenjuju povećava rizik od limfoproliferativnih poremećaja povezanih s Epstein-Barrovim virusom (EBV).

Povećani broj kromosomskih aberacija zabilježen je u perifernim limfocitima bolesnika s leukemijom, u bolesnika s karcinomom bubrežnih stanica koji je primao nepoznatu dozu 6-merkaptopurina te u bolesnika s kroničnom bolešću bubrega liječenih dozama od 0,4 do 1,0 mg/kg/danu.

S obzirom na njegov učinak na staničnu deoksiribonukleinsku kiselinu (DNK) 6-merkaptopurin je potencijalno kancerogen pa je tijekom liječenja potrebno uzeti u obzir teorijski rizik od kancerogeneze.

Hepatosplenični T-stanični limfom prijavljen je u bolesnika s upalnom bolesti crijeva* liječenih azatioprinom (predlijek 6-merkaptopurina) ili 6-merkaptopurinom, sa ili bez istodobnog liječenja s anti-TNF alfa antitijelima. Ovaj rijetki oblik T-staničnog limfoma ima agresivan tijek i obično je smrtonosan (vidjeti također dio 4.8).

*upalna bolest crijeva (UBC) nije odobrena indikacija

Sindrom aktivacije makrofaga.

Sindrom aktivacije makrofaga poznat je i po život opasan poremećaj koji se može razviti u bolesnika s autoimunim bolestima, osobito s upalnom bolesti crijeva (neodobrena indikacija) te bi mogla postojati povećana podložnost za razvoj te bolesti pri primjeni merkaptopurina. Ako se pojavi sindrom aktivacije makrofaga ili se na njega posumnja, potrebno je započeti procjenu i liječenje što je prije moguće te je potrebno prekinuti liječenje merkaptopurinom. Liječnici trebaju obratiti pozornost na simptome infekcije, kao što su one izazvane EBV-om i citomegalovirusom (CMV), jer su one poznati pokretači sindroma aktivacije makrofaga.

Infekcije

Bolesnici liječeni samo 6-merkaptopurinom ili u kombinaciji s drugim imunosupresivnim agensima, uključujući kortikosteroide, pokazali su povećanu podložnost virusnim, gljivičnim i baketrijskim infekcijama, uključujući teške ili atipične infekcije i reaktivaciju virusa. Zarazna bolest i komplikacije mogu biti puno teže u tih bolesnika za razliku od neliječenih bolesnika.

Prije početka liječenja trebalo bi uzeti u obzir je li bolesnik prethodno izložen virusu varicella zoster ili zaražen virusom varicella zoster. Mogu se razmotriti lokalne smjernice, uključujući profilaktičko liječenje, prema potrebi. Trebalo bi razmotriti serološko ispitivanje prije početka liječenja s obzirom na hepatitis B. Mogu se razmotriti lokalne smjernice, uključujući profilaktičko liječenje za slučajeve koji su se na serološkom ispitivanju pokazali pozitivni. Slučajevi neutropenične sepse prijavljeni su u bolesnika koji primaju 6-merkaptopurin za ALL.

Bolesnici s varijantom NUDT15

Bolesnici s naslijeđenim mutiranim genom NUDT15 pod povećanim su rizikom od teške toksičnosti 6-merkaptopurina, kao što su rana leukopenija i alopecija, od uobičajenih doza tiopurina. Njima je općenito potrebno smanjiti dozu, osobito onima koji su homozigoti za varijantu NUDT15 (vidjeti 4.2). Učestalost NUDT15 c.415C>T ima etničku varijabilnost od otprilike 10 % u istočnih Azijata, 4 % u Latinoamerikanaca, 0,2 % u Europljana i 0 % u Afrikanaca. U svakom slučaju, potrebno je pomno praćenje krvne slike.

Pedijatrijska populacija

Slučajevi simptomatske hipoglikemije prijavljeni su u djece s ALL-om koja primaju 6-merkaptopurin (vidjeti dio 4.8). U većini prijavljenih slučajeva djeca su bila mlađa od 6 godina ili su imala nizak indeks tjelesne mase.

Interakcije

Preporučuje se pojačano praćenje INR-a (od engl. International Normalised Ratio) pri istodobnoj primjeni peroralnih antikoagulansa i 6-merkaptopurina (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži aspartam (E951), izvor fenilalanina. Može štetiti osobama koje boluju od fenilketonurije.

Također sadrži natrijev metilparahidroksibenzoat i natrijev etilparahidroksibenzoat koji mogu uzrokovati alergijske reakcije (koje mogu biti odgođene).

S obzirom da lijek sadrži saharozu bolesnici s nasljednom intolerancijom fruktoze, malapsorpcijom glukoze-galaktoze ili insuficijencijom saharaza-izomaltaze ne smiju uzimati ovaj lijek. Dugotrajna uporaba povećava rizik od zubnog karijesa te je neophodno provoditi odgovarajuću zubnu higijenu.

Sigurno rukovanje suspenzijom

Roditelji i njegovatelji trebaju izbjegavati kontakt Xaluprina s kožom ili sluznicama. Ako suspenzija dođe u dodir s kožom ili sluznicama, potrebno je odmah temeljito isprati vodom i sapunom (vidjeti dio 6.6).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Primjena 6-merkaptopurina s hranom može malo smanjiti sistemsku izloženost, ali nije vjerojatno da će to biti klinički značajno. Stoga se Xaluprine može uzimati s hranom ili natašte, ali uvijek na isti način. Dozu se ne smije uzeti s mlijekom ili mliječnim proizvodima jer oni sadrže ksantin oksidazu, enzim koji metabolizira 6-merkaptopurin i stoga može uzrokovati smanjene koncentracije merkaptopurina u plazmi.

Utjecaj merkaptopurina na druge lijekove

Istodobna primjena cjepiva protiv žute groznice kontraindicirana je zbog rizika od smrtonosne bolesti u imunokompromitiranih bolesnika (vidjeti dio 4.3)

Cijepljenje drugim živim cjepivima ne preporučuje se u imunokompromitiranih osoba (vidjeti dio 4.4).

Zabilježena je inhibicija antikoagulantnog učinka varfarina pri istodobnoj primjeni sa 6-merkaptopurinom. Preporučuje se praćenje INR-a tijekom istodobne primjene s oralnim antikoagulansima.

Citotoksični agensi mogu smanjiti crijevnu apsorpciju fenitoina. Preporučuje se pažljivo praćenje serumskih razina fenitoina. Moguće je da se razine drugih antiepileptičkih lijekova također promijene. Serumske razine antiepileptika potrebno je pomno pratiti tijekom liječenja Xaluprineom te prema potrebi prilagođavati dozu.

Utjecaj drugih lijekova na merkaptopurin

Pri istodobnoj primjeni alopurinola i Xaluprina, nužno je primijeniti samo četvrtinu uobičajene doze Xaluprina budući da alopurinol smanjuje brzinu metabolizma 6-merkaptopurina putem ksantin oksidaze. I drugi inhibitori ksantin oksidaze, poput febuksostata, također mogu smanjiti metabolizam merkaptopurina te se ne preporučuje istodobna primjena jer podaci nisu dostatni za određivanje odgovarajućeg smanjenja doze.

S obzirom na postojeće in vitro dokaze inhibicije TPMT-a koji metabolizira 6-merkaptopurin derivatima aminosalicilata (primjerice, olsalazinom, mesalazinom ili sulfasalazinom) potreban je oprez pri njihovoj primjeni u bolesnika koji istovremeno primaju Xaluprine (vidjeti dio 4.4).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija u muškaraca i žena

Teratogenost 6-merkaptopurina u ljudi nije definitivno potvrđena. Seksualno aktivni muškarci i žene moraju koristiti djelotvorne metode kontracepcije za vrijeme trajanja liječenja i najmanje tri mjeseca nakon primitka posljednje doze. Ispitivanja na životinjama upućuju na embriotoksičnost i smrtonosne učinke na embrij (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Xaluprine se ne smije davati trudnim bolesnicama ili onima koje će vjerojatno ostati trudne bez pažljive procjene odnosa rizika i dobiti.

Postoje izvješća o preuranjenom porodu i niskoj porođajnoj težini djeteta nakon izloženosti majke 6-merkaptopurinu. Postoje također i izvješća o kongenitalnim malformacijama i spontanim pobačajima nakon izloženosti majke ili oca. Višestruke kongenitalne malformacije zabilježene su nakon liječenja majke 6-merkaptopurinom u kombinaciji s drugim kemoterapijskim agensima.

Novije epidemiološko izvješće ne ukazuje na povećani rizik od preuranjenog poroda, niske porođajne težine novorođenčeta ili kongenitalnih malformacija u žena izloženih merkaptopurinu tijekom trudnoće.

Preporučuje se praćenje novorođenčadi žena izloženih merkaptopurinu tijekom trudnoće zbog mogućih poremećaja hematološkog i imunološkog sustava.

Dojenje

6-merkaptopurin je nađen u kolostrumu i majčinom mlijeku žena koje primaju azatioprin pa stoga žene koje primaju Xaluprine ne smiju dojiti.

Plodnost

Učinak 6-merkaptopurina na plodnost u ljudi nije poznat, ali postoje izvješća o uspješnom očinstvu/majčinstvu nakon liječenja tijekom djetinjstva ili adolescencije. Prolazna izrazita oligospermija zabilježena je nakon izloženosti 6-merkaptopurinu u kombinaciji s kortikosteroidima.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Štetni učinak na ove aktivnosti ne može se predvidjeti iz farmakoloških svojstava djelatne tvari.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Glavna nuspojava liječenja 6-merkaptopurinom je supresija koštane srži koja dovodi do leukopenije i trombocitopenije.

Za merkaptopurin nedostaje novija klinička dokumentacija na temelju koje bi sa mogla točno procijeniti učestalost nuspojava.

Tablični popis nuspojava

Sljedeći događaji mogu se identificirati kao nuspojave. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i < 1/10), manje često

(≥1/1000 i < 1/100), rijetko (≥1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane od najozbiljnije prema manje ozbiljnima.

 

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojave

 

sustava

 

 

 

 

 

 

Bakterijske i virusne

 

Infekcije i infestacije

Manje često

infekcije, infekcije povezane

 

 

 

s neutropenijom

 

 

 

Novotvorine uključujući

 

 

 

limfoproliferativne

 

 

 

poremećaje, rak kože

 

 

Rijetko

(melanomski i

 

Dobroćudne, zloćudne i

nemelanomski), sarkome

 

 

 

 

(Kaposijev i ne-Kaposijev) te

 

nespecificirane novotvorine

 

 

 

rak vrata maternice in situ

 

(uključujući ciste i polipe)

 

 

 

(vidjeti dio 4.4.).

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

Sekundarna leukemija i

 

 

 

mijelodisplazija

 

 

Nije poznato

Hepatosplenični T-stanični

 

 

limfom* (vidjeti dio 4.4)

 

 

 

 

 

 

Supresija koštane srži;

 

Poremećaji krvi i limfnog

Vrlo često

leukopenija i

 

sustava

 

trombocitopenija

 

 

Često

Anemija

 

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog

Manje često

Artralgija, osip na koži,

 

jatrogena vrućica

 

sustava

 

 

Rijetko

Edem lica

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma i

Često

Anoreksija

 

prehrane

Nije poznato

Hipoglikemija

 

 

Često

Stomatitis, proljev,

 

 

povraćanje, mučnina

 

Poremećaji probavnog

 

 

Manje često

Pankreatitis, ulceracije u

 

sustava

 

usnoj šupljini

 

 

 

 

 

Vrlo rijetko

Ulceracije na crijevima

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

Često

Zastoj žuči, hepatoksičnost

 

 

 

 

Manje često

Nekroza jetre

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

Rijetko

Alopecija

 

tkiva

Nije poznato

Reakcija fotoosjetljivosti

 

 

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog

Rijetko

Prolazna oligospermija

 

sustava i dojki

 

 

 

 

*U bolesnika s upalnom bolesti

crijeva (UBC), nije odobrena

indikacija.

U pedijatrijskoj populaciji.

 

 

Opis odabranih nuspojava

 

 

6–merkaptopurin je hepatotoksičan u životinja i ljudi. Histološke analize u ljudi pokazale su nekrozu jetre i zastoj žuči.

Incidencija hepatotoksičnosti značajno varira i može se razviti pri bilo kojoj dozi, ali je češća pri primjeni veće doze od preporučene.

Praćenje testova jetrene funkcije može omogućiti rano otkrivanje hepatotoksičnosti. Ona je obično reverzibilna ako se liječenje 6-merkaptopurinom prekine dovoljno rano, ali su zabilježeni i slučajevi smrtonosnog oštećenja funkcije jetre.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi i znakovi

Učinci na probavni sustav, uključujući mučninu, povraćanje i proljev te anoreksiju mogu biti rani simptomu predoziranja. Glavno toksično djelovanje je na koštanu srž, a rezultira mijelosupresijom.

Hematološka toksičnost bit će izraženija kod kroničnog predoziranja nego pri primjeni jedne doze Xaluprina. Može doći i do disfunkcije jetre i gastroenteritisa.

Rizik od predoziranja također je povećan pri istodobnoj primjeni inhibitora ksantin oksidaze (vidjeti dio 4.5).

Liječenje

Budući da ne postoji antidot, potrebno je pomno provjeravati krvnu sliku te prema potrebi provesti potporno liječenje zajedno s odgovarajućom transfuzijom krvnih pripravaka. Aktivne mjere (poput uporabe aktivnog ugljena ili ispiranja želuca) možda neće biti djelotvorne kod 6-merkaptopurina, osim ako se postupak ne provede unutar 60 minuta od ingestije.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastični agensi, antimetaboliti, analozi purina, ATK oznaka: L01BB02

Mehanizam djelovanja

6-merkaptopurin je neaktivni predlijek koji djeluje kao antagonist purina, ali mu je za citotoksični učinak potreban unos u stanicu i unutarstanična dogradnja do tiogvaninskih nukleotida. Metaboliti 6-merkaptopurina inhibiraju de novo sintezu purina i interkonverziju purinskih nukleotida.

Tiogvaninski nukleotidi također se ugrađuju u nukleinske kiseline, a to pridonosi citotoksičnim učincima djelatne tvari.

Ukrižena rezistencija obično postoji između 6-merkaptopurina i 6-tiogvanina.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Bioraspoloživost oralnog 6-merkaptopurina pokazuje znatnu interindividualnu varijabilnost, što je vjerojatno posljedica metabolizma prvog prolaza. Pri peroralnoj primjeni u dozi od 75 mg/m2 u

7 pedijatrijskih bolesnika bioraspoloživost je u prosjeku iznosila 16% primijenjene doze s rasponom od 5 do 37%.

U komparativnom ispitivanju bioraspoloživosti u zdravih odraslih dobrovoljaca (n=60) 50 mg oralne suspenzije Xaluprina bilo je bioekvivalentno referentnoj tableti od 50 mg za AUC, ali ne i za Cmax.

Srednji (90% CI) Cmax za oralnu suspenziju bio je 39% (22% – 58%) viši od onog kod tableta iako je varijabilnost između ispitanika (%C.V) bila manja pri primjeni oralne suspenzije (46%) nego tableta (69%).

Biotransformacija

Unutarstaničnu dogradnju 6-merkaptopurina katalizira nekoliko enzima do konačnog stvaranja nukleotida 6-tiogvanina, ali pri tome nastaje niz međuspojeva nukleotida 6-tiogvanina. Prvi korak katalizira hipoksantin-gvaninfosforibozil transferaza pri čemu nastaje tioinozin monofosfat. 6-merkaptopurin također prolazi S-metilaciju pomoću tiopurin S-metiltransferaze (TPMT) kojom nastaje metilmerkaptopurin, koji je inaktivan. Međutim, TPMT također katalizira S-metilaciju glavnog nukleotidnog metabolita tioinozin monofosfata pri čemu nastaje metiltioinozin monofosfat. I tioinozin monofosfat i metiltioinozin monofosfat su inhibitori fosforibozil pirofosfat amidotransferaze, enzima koji je važan u de novo sintezi purina. Ksantin oksidaza je glavni katabolički enzim koji pretvara 6-merkaptopurin u inaktivni metabolit, 6-tiouričnu kiselinu. Ona se izlučuje urinom. Približno 7% oralne doze izlučuje se kao nepromijenjeni 6-merkaptopurin unutar 12 sati nakon primjene.

Eliminacija

Poluvijek eliminacije 6-merkaptopurina iznosi 90 ± 30 minuta, ali aktivni metaboliti imaju dulji poluvijek (približno 5 sati) od ishodišnog spoja. Prividni tjelesni klirens iznosi

4832 ± 2562 ml/min/m2. Prolazak 6-merkaptopurina u cerebrospinalni likvor je nizak.

Glavni put eliminacije 6-merkaptopurina jest metabolizmom.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Genotoksičnost

6-merkaptopurin, kao i drugi antimetaboliti, mutagen je i uzrokuje kromosomske aberacije in vitro i in vivo u miševa i štakora.

Kancerogenost

S obzirom na svoj genotoksični potencijal 6-merkaptopurin je potencijalno kancerogen.

Teratogenost

6-merkaptopurin uzrokuje smrt embrija i teške teratogene učinke na mišu, štakoru, hrčku i kuniću u dozama koje nisu toksične za majku. U svih vrsta stupanj embriotoksičnosti i tip malformacija ovise o dozi i stadiju gestacije u vrijeme primjene.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

ksantanska guma aspartam (E951) koncentrirani sok malina saharoza

natrijev metilparahidroksibenzoat (E219) natrijev etilparahidroksibenzoat (E215) kalijev sorbat (E202)

natrijev hidroksid pročišćena voda

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

1 godina

Nakon prvog otvaranja: 56 dana.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C.

Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu (vidjeti dio 6.6).

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Smeđa staklena bočica tipa III sa zatvaračem sigurnim za djecu s evidencijom otvaranja (HDPE s ekspandiranim polietilenskim umetkom) koja sadrži 100 ml oralne suspenzije.

Jedno pakiranje sadrži jednu bočicu, HDPE nastavak za bočicu i 2 polietilenske štrcaljke za doziranje (ljubičastu graduiranu štrcaljku od 1 ml i bijelu graduiranu štrcaljku od 5 ml).

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Sigurno rukovanje

Svatko tko rukuje lijekom Xaluprine treba oprati ruke prije i nakon primjene doze lijeka. Kako bi se smanjio rizik od izloženosti, roditelji i njegovatelji trebaju nositi rukavice za jednokratnu uporabu dok rukuju Xaluprineom.

Mora se izbjegavati kontakt Xaluprina s kožom ili sluznicama. Ako Xaluprine dođe u dodir s kožom ili sluznicama,treba ih odmah temeljito isprati sapunom i vodom. Proliveni lijek se mora odmah obrisati.

Žene koje su trudne, koje planiraju zatrudnjeti ili dojiti ne smiju rukovati Xaluprineom.

Roditelje / njegovatelje i bolesnike potrebno je savjetovati da čuvaju Xaluprine izvan dohvata i pogleda djece, po mogućnosti u zaključanom ormariću. Slučajno gutanje može biti smrtonosno za djecu.

Bočicu čuvajte čvrsto zatvorenu kako bi se zaštitio integritet lijeka i maksimalno smanjio rizik od slučajnog prolijevanja.

Bočicu je potrebno snažno tresti najmanje 30 sekundi kako biste osigurali da je oralna suspenzija dobro promiješana.

Zbrinjavanje

Xaluprine je citotoksičan. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Nova Laboratories Limited

Martin House

Gloucester Crescent

Wigston, Leicester

LE18 4YL

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/727/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 09. Ožujka 2012.

Datum posljednje obnove odobrenja: 18. studeni 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept