Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xarelto (rivaroxaban) – Sažetak opisa svojstava lijeka - B01AF01

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaXarelto
ATK šifraB01AF01
Tvarrivaroxaban
ProizvođačBayer Pharma AG

Sadržaj članka

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Xarelto 2,5 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka filmom obložena tableta sadrži 2,5 mg rivaroksabana.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Svaka filmom obložena tableta sadrži 33,92 mg laktoze (u obliku laktoze hidrata), vidjeti dio 4.4.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Svijetložute, okrugle, bikonveksne tablete (promjera 6 mm, polumjera zakrivljenosti 9 mm) označene s BAYER-ovim križićem na jednoj strani, te brojem "2,5" i trokutom na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Xarelto, primijenjen istodobno samo s acetilsalicilatnom kiselinom (ASA) ili s ASA-om uz klopidogrel ili tiklopidin, je indiciran za prevenciju aterotrombotskih događaja u odraslih bolesnika nakon akutnog koronarnog sindroma s povišenim srčanim biomarkerima (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza je 2,5 mg dvaput na dan.

Bolesnici također moraju svakodnevno uzimati dozu od 75-100 mg ASA ili dnevnu dozu od 75-100 mg ASA uz dodatak dnevne doze od 75 mg klopidogrela ili uobičajene dnevne doze tiklopidina.

Liječenje treba redovito procjenjivati za svakog pojedinog bolesnika važući rizik od ishemijskih događaja nasuprot riziku od krvarenja. O produljenju liječenja preko 12 mjeseci mora se odlučiti za svakog bolesnika individualno jer je iskustvo primjene do 24 mjeseca ograničeno (vidjeti dio 5.1).

Liječenje lijekom Xarelto mora se započeti čim prije nakon stabilizacije akutnog koronarnog sindroma

(uključujući postupke revaskularizacije), a najranije 24 sata nakon prijema u bolnicu i u vrijeme kad bi se parenteralna antikoagulantna terapija obično prekinula.

Ako propusti dozu, bolesnik treba nastaviti s redovitim uzimanjem preporučene doze prema rasporedu. Doza se ne smije udvostručiti kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Prelazak bolesnika s antagonista vitamina K (VKA) na Xarelto

Kada bolesnici prelaze s terapije antagonistima vitamina K na Xarelto, vrijednosti međunarodnog normaliziranog omjera (INR) lažno će se povećati nakon uzimanja lijeka Xarelto. INR nije odgovarajuća mjera antikoagulacijske aktivnosti lijeka Xarelto i stoga se ne smije koristiti (vidjeti dio 4.5).

Prelazak bolesnika s lijeka Xarelto na antagoniste vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost neodgovarajuće antikoagulacije tijekom prelaska s lijeka Xarelto na antagoniste vitamina K. Tijekom prelaska na zamjenski antikoagulans potrebno je osigurati neprekidnu adekvatnu antikoagulaciju. Mora se uzeti u obzir da Xarelto može pridonijeti povišenom INR-u.

U bolesnika koji se prelaze s lijeka Xarelto na antagoniste vitamina K, antagonisti vitamina K se moraju davati istodobno dok vrijednost INR ne bude ≥ 2,0. Tijekom prva dva dana razdoblja prebacivanja mora se koristiti standardno početno doziranje antagonista vitamina K, nakon čega slijedi doziranje antagonista vitamina K prema rezultatima mjerenja INR-a. Dok bolesnici istodobno uzimaju Xarelto i antagonist vitamina K, INR se ne smije mjeriti prije nego što je proteklo 24 sata od prethodne doze, nego prije sljedeće doze lijeka Xarelto. Nakon prestanka primjene lijeka Xarelto, INR se najranije može pouzdano izmjeriti 24 sata nakon zadnje doze (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Prelazak bolesnika s parenteralnih antikoagulansa na Xarelto

U bolesnika koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, mora se prekinuti primjena parenteralnog antikoagulansa i početi primjena lijeka Xarelto 0 do 2 sata prije nego bi bila sljedeća planirana primjena parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularni heparin) ili u vrijeme ukidanja kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr. intravenski nefrakcionirani heparin).

Prelazak bolesnika s lijeka Xarelto na parenteralne antikoagulanse

Prva doza parenteralnog antikoagulansa mora se dati u vrijeme kada bi se uzela sljedeća doza lijeka

Xarelto.

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega

Ograničeni klinički podaci za bolesnike s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina od 15-29 ml/min) upućuju da su koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povišene, stoga se Xarelto u takvih bolesnika mora primjenjivati s oprezom. Ne preporučuje se primjena lijeka u bolesnika s klirensom kreatinina <15 ml/min (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

U bolesnika s blago (klirens kreatinina od 50 do 80 ml/min) ili umjereno (klirens kreatinina od 30 do 49 ml/min) oštećenom funkcijom bubrega nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Xarelto je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre povezanom s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući bolesnike s cirozom jetre, Child-Pugh stadija B i C (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

Starija populacija

Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Tjelesna težina

Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Spol

Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto u djece u dobi od 0 do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Stoga se primjena lijeka Xarelto ne preporučuje u djece mlađe od 18 godina.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Xarelto se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Za bolesnike koji ne mogu progutati cijelu tabletu, Xarelto tableta može se zdrobiti i pomiješati s vodom ili kašom od jabuke, neposredno prije uzimanja te primijeniti peroralno.

Zdrobljena Xarelto tableta može se dati kroz želučanu sondu nakon potvrde da je sonda ispravno postavljena u želudac. Zdrobljenu tabletu treba primijeniti u maloj količini vode putem želučane sonde nakon čega je treba isprati vodom (vidjeti dio 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivno klinički značajno krvarenje.

Lezija ili stanje, ako se smatra da nosi značajan rizik od većeg krvarenja. To može uključivati postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisutnost zloćudne novotvorine s visokim rizikom od krvarenja, nedavna ozljeda mozga ili kralježnične moždine, nedavni kirurški zahvati na mozgu, kralježničnoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđeni ili sumnja na varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne i intracerebralne vaskularne abnormalnosti.

Istodobno liječenje s bilo kojim drugim antikoagulansom, npr. nefrakcioniranim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i drugi), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban i drugi) osim u specifičnim situacijama kad se mijenja antikoagulantna terapija (vidjeti dio 4.2) ili kad se nefrakcionirani heparin daje u dozama potrebnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5).

Istodobno liječenje akutnog koronarnog sindroma s antitrombocitnom terapijom u bolesnika s prethodnim moždanim udarom ili tranzitornom ishemijskom atakom (TIA) (vidjeti dio 4.4).

Bolest jetre povezana s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući bolesnika s cirozom jetre, Child-Pugh stadija B i C (vidjeti dio 5.2).

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Djelotvornost i sigurnost lijeka Xarelto ispitivane su u kombinaciji s antitrombocitnim lijekovima acetilsalicilatnom kiselinom i klopidogrelom/tiklopidinom. Liječenje u kombinaciji s drugim antitrombocitnim lijekovima npr. prasugrelom ili tikagrelorom nije ispitivano te se ne preporučuje.

Preporučuje se kliničko praćenje u skladu s praksom tijekom uzimanja antikoagulansa.

Rizik od krvarenja

Kao i s drugim antikoagulansima, kod bolesnika koji uzimaju Xarelto mora se paziti na znakove krvarenja. Preporučuje se njegova pažljiva primjena u stanjima s povišenim rizikom od krvarenja.

Primjena lijeka Xarelto mora se prekinuti ako se pojavi teško krvarenje.

U kliničkim ispitivanjima krvarenja iz sluznice (tj. epistaksa, krvarenja desni, gastrointestinalno te genitourinarno krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tijekom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom u usporedbi s jednostrukom ili dvojnom antitrombocitnom terapijom. Stoga, osim adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti vrijedno za otkrivanje okultnog krvarenja, prema procjeni.

U nekoliko podskupina bolesnika, detaljnije opisanih u nastavku, postoji povećani rizik od krvarenja. Stoga primjenu lijeka Xarelto u kombinaciji s dvojnom antitrombocitnom terapijom u bolesnika za

koje se zna da imaju povećan rizik od krvarenja treba uravnotežiti u odnosu na korist za sprječavanje aterotrombotskih događaja. Dodatno, u tih bolesnika nakon početka liječenja mora se pozorno pratiti pojava znakova i simptoma komplikacija zbog krvarenja i anemije (vidjeti dio 4.8).

Pri svakom neobjašnjenom padu vrijednosti hemoglobina ili krvnog tlaka potrebno je potražiti mjesto krvarenja.

Iako liječenje rivaroksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje izloženosti, mjerenje razine rivaroksabana kalibriranim kvantitativnim anti-faktor Xa testom može biti korisno u iznimnim situacijama gdje poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkim odlukama, npr. predoziranje i hitni kirurški zahvat (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) mogu se značajno povisiti razine rivaroksabana u plazmi (prosječno 1,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Xarelto se mora primjenjivati s opreznom u bolesnika s klirensom kreatinina 15 – 29 ml/min. Upotreba se ne preporučuje u bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti

dijelove 4.2 i 5.2).

U bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina od 30 - 49 ml/min) koji istodobno primaju druge lijekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi Xarelto se mora primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 4.5).

Interakcije s drugim lijekovima

Primjena lijeka Xarelto se ne preporučuje u bolesnika koji istodobno sistemski primaju azolne antimikotike (kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Te djelatne tvari snažni su inhibitori CYP3A4 i P-gp-a i stoga mogu klinički značajno povećati koncentraciju rivaroksabana u plazmi (prosječno 2,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Nužan je oprez ako su bolesnici istodobno liječeni lijekovima koji utječu na hemostazu, kao što su nestereoidni protuupalni lijekovi (NSAIL), acetilsalicilatna kiselina (ASA) i inhibitori agregacije trombocita. U bolesnika koji imaju rizik za razvoj ulcerozne gastrointestinalne bolesti, može se razmotriti prikladno profilaktično liječenje (vidjeti dio 4.5).

Nakon akutnog koronarnog sindroma, bolesnici koji se liječe lijekom Xarelto i ASA ili lijekom Xarelto i ASA uz dodatak klopidogrela/tiklopidina smiju biti istodobno liječeni nestereoidnim protuupalnim lijekovima samo ako je korist veća od rizika od krvarenja.

Ostali čimbenici rizika od krvarenja

Kao i s drugim antitromboticima, ne preporučuje se primjena rivaroksabana u bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja, kao što su bolesnici:

s prirođenim ili stečenim poremećajima krvarenja

s nekontroliranom teškom arterijskom hipertenzijom

s drugom gastrointestinalnom bolesti bez aktivnog ulkusa koja može dovesti do komplikacija s krvarenjem (npr. upalna bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest)

s vaskularnom retinopatijom

s bronhiektazijama ili anamnezom plućnog krvarenja

Mora se primjenjivati s oprezom u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom:

u dobi od > 75 godina ako se primjenjuje istodobno samo s ASA ili s ASA uz dodatak klopidogrela ili tiklopidina

male tjelesne težine (< 60 kg) ako se primjenjuje istodobno samo s ASA ili s ASA uz dodatak klopidogrela ili tiklopidina

Bolesnici koji su imali moždani udar ili TIA

Xarelto 2,5 mg kontraindiciran je za liječenje akutnog koronarnog sindroma u bolesnika koji su imali moždani udar ili TIA (vidjeti dio 4.3). Ispitana je nekolicina bolesnika s akutnim koronarnim sindromom koji su imali moždani udar ili TIA, ali ograničeni podaci o djelotvornosti koji su dostupni pokazuju da ovi bolesnici nemaju koristi od ovog liječenja.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Pri izvođenju neuroaksijalne anestezije (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalne/epiduralne punkcije, bolesnici koji primaju antitrombotike za prevenciju tromboembolijskih komplikacija izloženi su riziku razvoja epiduralnog ili spinalnog hematoma, koji mogu rezultirati dugotrajnom ili trajnom paralizom. Rizik od tih događaja može se povećati postoperativnim korištenjem trajnih epiduralnih katetera ili istodobnom primjenom lijekova koji utječu na hemostazu. Rizik se može povećati i traumatskom ili opetovanom epiduralnom ili spinalnom punkcijom. U bolesnika valja često pratiti pojavu znakova i simptoma neurološkog oštećenja (npr. utrnulost ili slabost u nogama, disfunkcija crijeva ili mokraćnog mjehura). Uoči li se neurološki poremećaj, potrebna je hitna dijagnostička obrada i liječenje. U bolesnika koji primaju antikoagulanse ili koji će ih primati za tromboprofilaksu, liječnik mora prije neuroaksijalne intervencije razmotriti potencijalnu korist u odnosu na rizik. Nema kliničkog iskustva s primjenom 2,5 mg rivaroksabana samo s ASA-om ili s ASA-om uz klopidogrel ili tiklopidin u ovakvim situacijama.

Da bi se smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezan s istodobnom primjenom rivaroksabana i neuroaksijalne (epiduralne/spinalne) anestezije ili spinalne punkcije, mora se uzeti u obzir farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili vađenje epiduralnog katetera ili lumbalna punkcija najbolje se provode kad je antikoagulacijski učinak rivaroksabana procijenjen kao nizak

(vidjeti dio 5.2). Ipak, točno vrijeme potrebno za postizanje dovoljno niskog antikoagulacijskog učinka u svakog bolesnika nije poznato.

Inhibitori agregacije trombocita moraju se prestati koristiti kao što se preporučuje u uputama proizvođača.

Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih postupaka i kirurškog zahvata

Ako je potreban invazivni postupak ili kirurški zahvat, Xarelto 2,5 mg se mora prekinuti najmanje

12 sati prije zahvata, ukoliko je to moguće i na temelju kliničke procjene liječnika. Ako se u bolesnika planira elektivni kirurški zahvat i antitrombocitni učinak nije poželjan, potrebno je prekinuti primjenu inhibitora agregacije trombocita sukladno uputama proizvođača. Ako se postupak ne može odgoditi, potrebno je procijeniti povećan rizik od krvarenja s obzirom na hitnost zahvata.

Primjena lijeka Xarelto mora se nastaviti čim prije nakon invazivnog postupka ili kirurškog zahvata pod uvjetom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza prema ocjeni nadležnog liječnika (vidjeti dio 5.2).

Starija populacija

S porastom dobi može biti povećan rizik od krvarenja (vidjeti dio 5.2).

Dermatološke reakcije

Ozbiljne kožne reakcije povezane s primjenom rivaroksabana, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom

/ toksičnu epidermalnu nekrolizu, prijavljene su tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Izgleda da su bolesnici pod najvišim rizikom od ovih reakcija na početku terapije: reakcije nastupaju u većini slučajeva unutar prvih tjedana liječenja. Potrebno je prekinuti primjenu rivaroksabana pri prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. koji se širi, intenzivan je i/ili praćen stvaranjem mjehurića) ili na bilo koji drugi znak preosjetljivosti povezan s lezijama sluznice.

Informacije o pomoćnim tvarima

Xarelto sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Inhibitori CYP3A4 i P-gp-a

Istodobna primjena rivaroksabana s ketokonazolom (400 mg jedanput na dan) ili ritonavirom (600 mg dvaput na dan) dovela je do porasta srednje vrijednosti AUC rivaroksabana za 2,6 puta / 2,5 puta te do porasta srednje vrijednosti Cmax rivaroksabana za 1,7 puta / 1,6 puta, uz značajno povećanje farmakodinamičkih učinaka, što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Stoga se primjena lijeka Xarelto ne preporučuje u bolesnika koji istodobno sistemski primaju azolne antimikotike poput ketokonazola, itrakonazola, varikonazola i posakonazola, ili inhibitore HIV proteaza. Te su djelatne tvari snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp-a (vidjeti dio 4.4).

Očekuje se da djelatne tvari koje snažno inhibiraju samo jedan od putova eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 bilo P-gp, u manjoj mjeri povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Na primjer, klaritromicin (500 mg dvaput na dan), koji se smatra jakim inhibitorom CYP3A4 i umjerenim

inhibitorom P-gp-a, doveo je do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax 1,4 puta. Taj se porast ne smatra klinički značajnim (Za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti

dio 4.4).

Eritromicin (500 mg triput na dan), koji umjereno inhibira CYP3A4 i P-gp, doveo je do povećanja

srednje vrijednosti AUC i Cmax rivaroksabana 1,3 puta. Taj se porast ne smatra klinički značajnim.

U ispitanika s blagim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin (500 mg tri puta na dan) je doveo do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,8 puta i do povećanja Cmax 1,6 puta u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. U ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega,

eritromicin je doveo do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 2,0 puta i do povećanja Cmax

1,6 puta u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Učinak eritromicina aditivan je onom oštećenju funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Flukonazol (400 mg jedanput na dan), koji se smatra umjerenim inhibitorom CYP3A4, doveo je do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,4 puta i srednje vrijednosti Cmax 1,3 puta. Taj se porast ne smatra klinički značajnim. (Za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4.4).

S obzirom da su dostupni klinički podaci s dronedaronom ograničeni, istodobna primjena s rivaroksabanom mora se izbjegavati.

Antikoagulansi

Nakon kombinirane primjene enoksaparina (40 mg u jednokratnoj dozi) i rivaroksabana (10 mg u jednokratnoj dozi) uočen je aditivni učinak na potiskivanje aktivnosti faktora Xa, bez ikakvih dodatnih učinaka na rezultate testova zgrušavanja (PV, APTV). Enoksaparin nije utjecao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, nužan je oprez ako su bolesnici istodobno liječeni bilo kojim drugim antikoagulansom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nakon istodobne primjene rivaroksabana (15 mg) s naproksenom u dozi od 500 mg nije uočeno klinički značajno produženje vremena krvarenja. Ipak, moguće je da ima osoba u kojih će farmakodinamički odgovor biti izraženiji.

Kad se rivaroksaban primijenio istodobno s 500 mg acetilsalicilatne kiseline, nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamičke interakcije.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, potom doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju s rivaroksabanom (15mg) , ali je uočeno značajno produženje vremena krvarenja u podskupini bolesnika, koje nije bilo u korelaciji s agregacijom trombocita, s razinama P- selektina ili GPIIb/IIIa-receptora.

Nužan je oprez ako su bolesnici istodobno liječeni s NSAIL-ima (uključujući acetilsalicilatnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, jer ti lijekovi tipično povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio

4.4).

Varfarin

Prelazak bolesnika s antagonista vitamina K, varfarina (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili s rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produljio je protrombinsko vrijeme/INR

(Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne vrijednosti INR do 12), dok su učinci na

APTV, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombinski potencijal bili aditivni.

Ako se žele ispitati farmakodinamički učinci rivaroksabana tijekom prijelaznog razdoblja, mogu se koristiti mjerenja anti-faktor Xa aktivnosti, PiCT i Heptest jer na njih varfarin ne utječe. Četvrtog dana nakon zadnje doze varfarina svi testovi (uključujući PV, APTV, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) odražavali su samo učinak rivaroksabana.

Ako se žele ispitati farmakodinamički učinci varfarina tijekom prijelaznog razdoblja, može se koristiti mjerenje INR-a kod Cmin rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utječe na ovaj test u to vrijeme.

Nije uočena farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istodobna primjena rivaroksabana s jakim induktorom CYP3A4 rifampicinom dovela je do smanjenja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana za oko 50 %, uz istodobno slabljenje njegovih farmakodinamičkih učinaka. Istodobna primjena rivaroksabana s drugim jakim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili gospinom travom (Hypericum perforatum)) također može dovesti do smanjene koncentracije rivaroksabana u plazmi. Stoga se istodobna primjena jakih induktora CYP3A4 mora izbjegavati osim ako se bolesnike pažljivo ne promatra zbog mogućih znakova i simptoma tromboze.

Ostali istodobno primjenjivani lijekovi

Pri istodobnoj primjeni rivaroksabana s midazolamom (supstrat CYP3A4), digoksinom (supstrat P-gp- a), atorvastatinom (supstrat CYP3A4 i P-gp-a) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe) nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamičke interakcije. Rivaroksaban ne inhibira niti inducira nijednu od glavnih CYP-izoformi, poput CYP3A4.

Nisu uočene nikakve klinički relevantne interakcije s hranom (vidjeti dio 4.2).

Laboratorijski parametri

Uočen je utjecaj na parametre zgrušavanja (npr. na PV, APTV, Heptest), kao što se i očekivalo s obzirom na način djelovanja rivaroksabana (vidjeti dio 5.1).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto u trudnica nisu ustanovljene. Ispitivanja u životinja pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Zbog potencijalne reproduktivne toksičnosti, intrinzičnog rizika od krvarenja i dokaza da rivaroksaban prolazi kroz posteljicu, Xarelto je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Žene reproduktivne dobi trebale bi izbjegavati trudnoću tijekom liječenja rivaroksabanom.

Dojenje

Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto u dojilja nisu ustanovljene. Podaci dobiveni u životinja indiciraju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko. Stoga je Xarelto kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Mora se donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje ili prekinuti uzimanje lijeka.

Plodnost

Specifična ispitivanja s rivaroksabanom u ljudi radi procjene učinka na plodnost nisu provedena. U ispitivanjima na mušku i žensku plodnost štakora, nisu uočeni učinci (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaji na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Xarelto malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Prijavljene su nuspojave poput sinkope (učestalost: manje često) i omaglice (učestalost: često) (vidjeti dio 4.8). Bolesnici u kojih se jave te nuspojave ne smiju upravljati vozilima niti raditi sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost rivaroksabana procjenjivana je u fazi III jedanaest ispitivanja, uključujući 32 625 bolesnika koji su bili izloženi rivaroksabanu (vidjeti tablicu 1).

Tablica 1: Broj ispitivanih bolesnika, maksimalna dnevna doza i trajanje liječenja u fazi III ispitivanja

Indikacija

Broj

Maksimalna dnevna

Maksimalno

 

bolesnika*

doza

trajanje liječenja

Prevencija venske tromboembolije

10 mg

39 dana

(VTE) u odraslih bolesnika koji su

 

 

 

podvrgnuti elektivnom kirurškom

 

 

 

zahvatu zamjene kuka ili koljena

 

 

 

Prevencija venske tromboembolije

10 mg

39 dana

hospitaliziranih nekirurških bolesnika

 

 

 

Liječenje duboke venske tromboze,

od 1. do 21 dana: 30 mg

21 mjesec

plućne embolije i prevencija njihovog

 

od 22. dana nadalje:

 

ponovnog javljanja

 

20 mg

 

Prevencija moždanog udara i sistemske

20 mg

41 mjesec

embolije u bolesnika s nevalvularnom

 

 

 

atrijskom fibrilacijom

 

 

 

Prevencija aterotrombotskih događaja u

10 225

5 mg odnosno 10 mg,

31 mjesec

bolesnika nakon akutnog koronarnog

 

istodobno uz ASA-u ili

 

sindroma (ACS)

 

ASA-u uz dodatak

 

 

 

klopidogrela ili

 

 

 

tiklopidina

 

*Bolesnici koji su bili izloženi najmanje jednoj dozi rivaroksabana

Najčešće prijavljene nuspojave u bolesnika koji su primali rivaroksaban bile su krvarenja (vidjeti dio 4.4 i 'Opis odabranih nuspojava' niže). Najčešće prijavljena krvarenja (≥4%) bila su epistaksa

(5,9%) i krvarenje iz gastrointestinalnog trakta (4,2%).

Nuspojave liječenja prijavljene su u ukupno oko 67 % bolesnika koji su bili izloženi najmanje jednoj dozi rivaroksabana. Oko 22% bolesnika imalo je nuspojave za koje su ispitivači smatrali da su povezane s liječenjem. U bolesnika koji su dobivali Xarelto 10 mg zbog kirurškog zahvata zamjene kuka ili koljena te u hospitaliziranih nekirurških bolesnika krvarenje se dogodilo u oko 6,8%, odnosno 12,6% bolesnika, a anemija u oko 5,9%, odnosno 2,1% bolesnika. U bolesnika koji su dobivali

Xarelto 15 mg dvaput na dan, a zatim 20 mg jedanput na dan za liječenje DVT-a ili plućne embolije, ili 20 mg jedanput na dan za prevenciju ponavljajućeg DVT-a i plućne embolije krvarenje se dogodilo u oko 27,8% bolesnika, a anemija u oko 2,2% bolesnika. U bolesnika koji su terapiju dobivali za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije prijavljeno je krvarenje bilo koje vrste ili težine sa stopom događaja od 28 na 100 bolesnik-godina te anemija sa stopom događaja od 2,5 na 100 bolesnik- godina. U bolesnika liječenih za prevenciju aterotrombotskih događaja nakon akutnog koronarnog sindroma, krvarenje bilo kojeg tipa ili težine prijavljeno je sa stopom događaja od 22 na 100 bolesnikovih godina. Anemija je prijavljena sa stopom događaja od 1,4 na 100 bolesnik-godina.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave prijavljene uz Xarelto navedene su niže u tablici 2, prema klasifikaciji organskih sustava (prema MedDRA-i) i prema učestalosti.

Učestalosti su definirane kao:

vrlo često

(≥ 1/10)

često

(≥ 1/100 i < 1/10)

manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100)

rijetko

(≥ 1/10 000 i < 1/1000)

vrlo rijetko

(<1/10 000)

nepoznato

(ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Tablica 2: Sve nuspojave liječenja prijavljene u bolesnika u fazi III ispitivanja

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

 

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

sustava

 

 

Anemija (uključujući

Trombocitopenija (uključujući

 

 

odgovarajuće

povišeni broj trombocita)A

 

 

laboratorijske

 

 

 

parametre)

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

 

Alergijska reakcija, alergijski

 

 

 

dermatitis

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

Omaglica, glavobolja

Cerebralno i intrakranijalno

 

 

 

krvarenje, sinkopa

 

 

Poremećaji oka

 

 

 

Krvarenje u oko

 

 

 

(uključujući krvarenje u

 

 

 

konjunktive)

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

Tahikardija

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

Hipotenzija, hematom

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

 

Epistaksa, hemoptiza

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

Krvarenje iz desni,

Suha usta

 

 

krvarenje u

 

 

 

gastrointestinalnom

 

 

 

traktu (uključujući

 

 

 

rektalno krvarenje),

 

 

 

gastrointestinalni i

 

 

 

abdominalni bolovi,

 

 

 

dispepsija, mučnina,

 

 

 

konstipacijaA, proljev,

 

 

 

povraćanjeA

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

 

Abnormalna jetrena funkcija

Žutica

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

Svrbež (uključujući

Urtikarija

 

 

rijetke slučajeve

 

 

 

generaliziranog svrbeža),

 

 

 

osip, ekhimoza, kožno i

 

 

 

potkožno krvarenje

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

Bol u ekstremitetimaA

Hemartroza

Krvarenje u mišiće

Kompartment

 

 

 

sindrom kao

 

 

 

sekundarna

 

 

 

posljedica krvarenja

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

 

 

 

 

Poremećaji bubrega i mo

kraćnog sustava

 

 

Krvarenje u urogenitalni

 

 

Zatajenje

sustav (uključujući

 

 

bubrega/akutno

hematuriju i

 

 

zatajenje bubrega

menoragijuB), oštećena

 

 

kao sekundarna

funkcija bubrega

 

 

posljedica krvarenja

(uključujući povišeni

 

 

dostatnog da

kreatinin u krvi i

 

 

uzrokuje

povišenu ureju u krvi)A

 

 

hipoperfuziju

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

VrućicaA, periferni edem,

Loše osjećanje (uključujući

Lokalizirani edemiA

 

smanjenje opće snage i

opće loše stanje)

 

 

energije (uključujući

 

 

 

umor i asteniju)

 

 

 

Pretrage

 

 

 

Povišene transaminaze

Povišeni bilirubin, povišena

Povišeni

 

 

alkalna fosfataza u krviA u

konjugirani

 

 

krvi, povišeni LDHA, povišena

bilirubin (sa ili bez

 

 

lipazaA, povišena amilazaA,

istodobnog porasta

 

 

povišen GGTA

ALT-a)

 

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

 

 

Postproceduralno

 

Vaskularna

 

krvarenje (uključujući

 

pseudoaneurizmaC

 

postoperativnu anemiju i

 

 

 

krvarenje iz rane),

 

 

 

kontuzija, sekrecija iz

 

 

 

raneA

 

 

 

A:uočeno kod prevencije venske tromboembolije (VTE) u odraslih bolesnika koji se podvrgavaju elektivnom kirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena

B:uočeno kod liječenja DVT-a, plućne embolije i prevencije ponovnog javljanja kao vrlo često kod

žena < 55 godina

C:uočeno kao manje često kod prevencije aterotrombotskih događaja u bolesnika nakon akutnog koronarnog sindroma (nakon perkutanog koronarnog zahvata)

Opis odabranih nuspojava

Zbog njegova načina farmakološkog djelovanja, primjena lijeka Xarelto može biti povezana s povećanim rizikom od prikrivenog (okultnog) ili vidljivog krvarenja iz bilo kojeg tkiva ili organa, što može rezultirati posthemoragijskom anemijom. Znakovi, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) varirat će ovisno o mjestu i stupnju ili opsegu krvarenja i/ili anemije (vidjeti dio 4.9 „Zbrinjavanje krvarenja“).

U kliničkim ispitivanjima krvarenje iz sluznica (npr. epistaksa, krvarenje desni, gastrointestinalno krvarenje, genitourinarno krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tijekom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom u usporedbi s liječenjem antagonistima vitamina K. Stoga, osim adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti vrijedno za otkrivanje okultnog krvarenja, prema procjeni. Rizik od krvarenja može u određenih skupina bolesnika biti povećan, npr. u bolesnika s jakom, nekontroliranom arterijskom hipertenzijom i/ili u onih koji istodobno primaju druge lijekove koji utječu na hemostazu (vidjeti „Rizik od krvarenja“ u dijelu 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produljeno. Komplikacije zbog krvarenja mogu se očitovati kao slabost, bljedilo, omaglica, glavobolja ili neobjašnjivo oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok. U nekim slučajevima, kao posljedica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput boli u prsima ili angine pektoris.

Kod primjene lijeka Xarelto prijavljene su poznate komplikacije kao sekundarna posljedica teškog krvarenja, kao što su kompartment sindrom i zatajenje bubrega zbog hipoperfuzije. Stoga, pri procjeni stanja svakog bolesnika koji uzima antikoagulans potrebno je uzeti u obzir i mogućnost krvarenja.

Opažanja nakon stavljanja lijeka u promet

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su sljedeće nuspojave vremenski povezane s primjenom lijeka Xarelto. Učestalost tih nuspojava prijavljenih iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet ne može se odrediti.

Poremećaji imunološkog sustava: angioedem i alergijski edem (u objedinjenim ispitivanjima faze III, ti su događaji bili manje česti (≥ 1/1000 i < 1/100)).

Poremećaji jetre i žuči: kolestaza, hepatitis (uključujući hepatocelularno oštećenje) (u objedinjenim ispitivanjima faze III, ti su događaji bili rijetki (≥ 1/10 000 i < 1/1000)).

Poremećaji krvi i limfnog sustava: trombocitopenija (u objedinjenim ispitivanjima faze III, ti su događaji bili manje česti (≥ 1/1000 i < 1/100)).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Stevens-Johnsonov sindrom / toksična epidermalna nekroliza (u objedinjenim ispitivanjima faze III, ovi događaji su procijenjeni kao vrlo rijetki (<1/10 000)).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja dozama do 600 mg bez komplikacija krvarenja ili drugih nuspojava. Zbog ograničene apsorpcije vršni učinak bez daljnjeg povećanja prosječne plazmatske izloženosti očekuje se kod doza koje su veće od terapijskih, a to je 50 mg rivaroksabana ili više. Specifični protulijek koji antagonizira farmakodinamički učinak rivaroksabana nije dostupan. U slučaju predoziranja rivaroksabanom može se razmotriti upotreba aktivnog ugljena kako bi se smanjila apsorpcija.

Zbrinjavanje krvarenja

Ako dođe do komplikacija krvarenja kod bolesnika koji uzimaju rivaroksaban, sljedeća primjena rivaroksabana se mora odgoditi ili se liječenje mora prekinuti na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvrijeme eliminacije od približno 5 do 13 sati (vidjeti dio 5.2). Zbrinjavanje mora biti individualno, prema težini i lokaciji krvarenja. Prema potrebi može se primijeniti primjereno simptomatsko liječenje, poput mehaničke kompresije (npr. za tešku epistaksu), kirurške hemostaze s postupcima kontrole krvarenja, nadoknade tekućine i hemodinamičke potpore, krvnih pripravaka

(koncentrat eritrocita ili svježe smrznuta plazma, ovisno o povezanoj anemiji ili koagulopatiji) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolirati navedenim mjerama, mora se razmotriti primjena specifičnog agensa za poticanje zgrušnjavanja poput koncentrata protrombinskog kompleksa, aktiviranog koncentrata protrombinskog kompleksa ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, trenutno je kliničko iskustvo primjene ovih proizvoda u bolesnika koji primaju rivaroksaban vrlo ograničeno. Preporuka se također temelji i na ograničenim nekliničkim podacima. Razmotrit će se ponovno doziranje rekombiniranog faktora VIIa i titriranje ovisno o poboljšanju krvarenja. Ovisno o lokalnoj dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa stručnjakom za koagulaciju (vidjeti dio 5.1).

Ne očekuje se da bi protamin-sulfat ni vitamin K utjecali na antikoagulacijsku aktivnost rivaroksabana. Iskustvo s primjenom traneksamatne kiseline je ograničeno te nema iskustva s primjenom aminokaproatne kiseline i aprotinina u bolesnika koji primaju rivaroksaban. Nema ni znanstvene osnove za korist ni iskustva s primjenom sistemskog hemostatika dezmopresina u osoba koje primaju rivaroksaban. Zbog visokog stupnja vezanja na proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: direktni inhibitori faktora Xa, ATK oznaka: B01AF01

Mehanizam djelovanja

Rivaroxaban je visokoselektivni, direktni inhibitor faktora Xa, bioraspoloživ nakon peroralne primjene. Inhibicijom faktora Xa prekida se unutarnji i vanjski put kaskade zgrušavanja krvi, čime se inhibira stvaranje trombina i razvoj tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II), a nisu pokazani ni učinci na trombocite.

Faramkodinamčki učinci

U ljudi je uočena o dozi ovisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban utječe na protrombinsko vrijeme (PV) na način ovisan o dozi, pri čemu postoji bliska korelacija s njegovom koncentracijom u plazmi (r vrijednost jednaka 0,98), ako se u testu koristi Neoplastin. Drugim bi se reagensima dobili drugačiji rezultati. Očitanja PV-a moraju se obaviti u sekundama jer je INR (engl. International Normalized Ratio) kalibriran i validiran samo za kumarine i ne može se koristiti za bilo koji drugi antikoagulans.

U kliničkom farmakološkom ispitivanju poništavanja farmakodinamičkog učinka rivaroksabana u zdravih odraslih osoba (n=22), ocijenjeni su učinci pojedinačne doze (50 IU/kg) dva različita tipa koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC), PCC-a koji sadrži 3 faktora (faktor II, IX i X) te PCC- a koji sadrži 4 faktora (faktor II, VII, IX i X). PCC koji sadrži 3 faktora smanjio je srednju vrijednost PV-a, koristeći Neoplastin reagens, za otprilike 1,0 sekundu unutar 30 minuta u usporedbi sa smanjenjem od otprilike 3,5 sekunde zabilježeno PCC-om koji sadrži 4 faktora. Suprotno tome, PCC koji sadrži 3 faktora imao je veći i brži ukupni učinak na poništavanje promjena u endogenom stvaranju trombina nego PCC koji sadrži 4 faktora (vidjeti dio 4.9)..Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (APTV) i vrijeme izmjereno Heptestom također se produžuju na način ovisan o dozi, no ti se pokazatelji ne preporučuju za procjenu farmakodinamičkih učinaka rivaroksabana. Tijekom liječenja rivaroksabanom nema potrebe za kliničkim rutinskim praćenjem koagulacijskih parametara. Međutim, ukoliko je klinički indicirano, razina rivaroksabana može se mjeriti kalibriranim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (vidjeti dio 5.2).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinički program za rivaroksaban osmišljen je da bi se pokazala djelotvornost lijeka Xarelto u sprječavanju kardiovaskularne (KV) smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara u ispitanika s nedavnim akutnim koronarnim sindromom (infarkt miokarda s povišenjem ST spojnice [STEMI], infarkt miokarda bez povišenja ST-spojnice [NSTEMI] ili nestabilnom anginom pektoris. U osnovnom dvostruko slijepom ispitivanju ATLAS ACS 2 TIMI 51, 15 526 bolesnika bilo je nasumično raspodijeljeno u omjeru 1:1:1 u jednu od tri terapijske skupine: Xarelto 2,5 mg peroralno dvaput na

dan, 5 mg peroralno dvaput na dan ili placebo dvaput na dan primijenjen istodobno s ASA samom ili s ASA uz dodatak tienopiridina (klopidogrel ili tiklopidin). Bolesnici s akutnim koronarnim sindromom, mlađi od 55 godina, morali su imati diabetes mellitus ili su prethodno morali imati infarkt miokarda. Medijan trajanja liječenja iznosio je 13 mjeseci i ukupno trajanje liječenja iznosilo je do gotovo 3 godine. 93,2 % bolesnika istodobno je primalo ASA uz dodatak tienopiridina, a 6,8 % samo ASA. Među bolesnicima koji su primali dvostruku antitrombocitnu terapiju, 98,8 % primalo je klopidogrel, 0,9 % primalo je tiklopidin, a 0,3 % primalo je prasugrel. Bolesnici su primili prvu dozu lijeka Xarelto najmanje 24 sata i najviše 7 dana (srednja vrijednost 4,7 dana) nakon prijema u bolnicu, ali čim je to bilo moguće nakon stabilizacije akutnog koronarnog sindroma, uključujući postupke revaskularizacije i kada bi se obično prekinula antikoagulantna terapija.

Oba režima primjene rivaroksabana, 2,5 mg dvaput na dan i 5 mg dvaput na dan, bila su djelotvorna u daljnjem smanjivanju incidencije kardiovaskularnih događaja u odnosu na standardno antitrombocitno liječenje. Režim od 2,5 mg dvaput na dan smanjio je smrtnost, a dokazi pokazuju da je niža doza imala manji rizik od krvarenja pa se stoga rivaroksaban od 2,5 mg dvaput na dan primijenjen istodobno samo s acetilsalicilatnom kiselinom (ASA) ili s ASA uz dodatak klopidogrela ili tiklopidina

preporučuje za prevenciju aterotrombotskih događaja u odraslih bolesnika nakon akutnog koronarnog sindroma s povišenim srčanim biomarkerima.

U odnosu na placebo, Xarelto je značajno smanjio primarni kompozitni ishod kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara. Korist je rezultat smanjenja KV smrti i IM i javlja se rano s neprekidnim učinkom kroz cijelo razdoblje liječenja (vidjeti tablicu 3 i sliku 1). Prvi sekundarni ishod (svi uzroci smrti, infarkt miokarda ili moždani udar) također je bio značajno smanjen. Dodatna je retrospektivna analiza pokazala nominalno značajno smanjenje stope incidencije tromboze stenta u usporedbi s placebom (vidjeti tablicu 3). Stope incidencije glavnog ishoda sigurnosti (ne-CABG TIMI veća krvarenja) bile su više u bolesnika liječenih lijekom Xarelto nego u bolesnika koji su primali placebo (vidjeti tablicu 5). Međutim, stope incidencije bile su slične kod lijeka Xarelto i placebo za komponente krvarenja sa smrtnim ishodom, hipotenzije koja je zahtijevala liječenje intravenskim inotropnim sredstvima i kirurških zahvata zbog krvarenja koje ne prestaje.

U tablici 4 prikazani su rezultati djelotvornosti u bolesnika koji su podvrgnuti perkutanom koronarnom zahvatu. Rezultati sigurnosti u ovoj podgrupi bolesnika koji su podvrgnuti perkutanom koronarnom zahvatu bili su usporedivi s ukupnim rezultatima sigurnosti.

Bolesnici s povišenim biomarkerima (troponin ili CK-MB) koji prethodno nisu imali moždani udar/TIA činili su 80% populacije uključene u ispitivanje. Rezultati ove populacije bolesnika bili su također u skladu s općenitim rezultatima djelotvornosti i sigurnosti.

Tablica 3: Rezultati djelotvornosti iz faze III ispitivanja ATLAS ACS 2 TIMI 51

Populacija uključena u ispitivanje

Bolesnici s nedavnim akutnim koronarnim sindromom a)

 

 

 

Terapijska doza

Xarelto 2,5 mg, dvaput na dan,

Placebo

 

N=5114

 

N=5113

 

n(%)

 

n (%)

 

omjer hazarda (95 % CI) p-vrijednost b)

 

 

Kardiovaskularna smrt, infarkt

313 (6,1 %)

376 (7,4 %)

miokarda ili moždani udar

0,84 (0,72,0,97) p = 0,020*

 

Smrt od svih uzroka, infarkt

320 (6,3 %)

386 (7,5 %)

miokarda ili moždani udar

0,83 (0,72,0,97) p = 0,016*

 

Kardiovaskularna smrt

94 (1,8 %)

143 (2,8 %)

 

0,66 (0,51,0,86) p = 0,002**

 

Smrt od svih uzroka

103 (2,0 %)

153 (3,0 %)

 

0,68 (0,53,0,87) p = 0,002**

 

Infarkt miokarda

205 (4,0 %)

229 (4,5 %)

 

0,90 (0,75,1,09) p = 0,270

 

Moždani udar

46 (0,9 %)

41 (0,8 %)

 

1,13 (0,74,1,73) p = 0,562

 

Tromboza stenta

61 (1,2 %)

87 (1,7 %)

 

0,70 (0,51, 0,97) p = 0,033**

 

a)modificirana analiza grupe bolesnika planirane za liječenje (analiza ukupne grupe bolesnika planirane za liječenje za trombozu stenta)

b)naspram placeba; Log-rank p-vrijednost

*statistički superioran

**nominalno značajan

Tablica 4: Rezultati djelotvornosti iz faze III ispitivanja ATLAS ACS 2 TIMI u bolesnika koji su podvrgnuti perkutanom koronarnom zahvatu

Populacija uključena u ispitivanje

Bolesnici s nedavnim akutnim koronarnim sindromom

 

bolesnika koji su podvrgnuti perkutanom koronarnom

 

zahvatu a)

 

Terapijska doza

Xarelto 2,5 mg, dvaput na dan, N=3114

Placebo

 

n (%)

N=3096

 

omjer hazarda (95 % CI) p-vrijednost b)

n (%)

Kardiovaskularna smrt, infarkt

153 (4,9 %)

165 (5,3 %)

miokarda ili moždani udar

0,94 (0,75; 1,17) p = 0,572

 

Kardiovaskularna smrt

24 (0,8 %)

45 (1,5 %)

 

0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013**

 

Smrt od svih uzroka

31 (1,0 %)

49 (1,6 %)

 

0,64 (0,41, 1,01) p = 0,053

 

Infarkt miokarda

115 (3,7 %)

113 (3,6 %)

 

1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829

 

Moždani udar

27 (0,9 %)

21 (0,7 %)

 

1,30 (0,74; 2,31) p = 0,360

 

Tromboza stenta

47 (1,5 %)

71 (2,3 %)

 

0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026**

 

a)modificirana analiza grupe bolesnika planirane za liječenje (analiza ukupne grupe bolesnika planirane za liječenje za trombozu stenta)

b)naspram placeba; Log-rank p-vrijednost

** nominalno značajan

Tablica 5: Rezultati sigurnosti iz faze III ispitivanja ATLAS ACS 2 TIMI 51

Populacija uključena u ispitivanje

Bolesnici s nedavnim akutnim koronarnim sindromom a)

Terapijska doza

Xarelto 2,5 mg, dvaput na dan, N=5115

Placebo

 

n (%)

N=5125

 

omjer hazarda (95 % CI) p-vrijednost b)

n (%)

Ne-CABG TIMI veće krvarenje*

65 (1,3 %)

19 (0,4 %)

 

3,46 (2,08; 5,77)p = < 0,001

 

Krvarenje sa smrtnim ishodom

6 (0,1 %)

9 (0,2 %)

 

0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450

 

Simptomatsko intrakranijalno

14 (0,3 %)

5 (0,1 %)

krvarenje

2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037

 

Hipotenzija koja zahtijeva liječenje

3 (0,1 %)

3 (0,1 %)

intravenskim inotropnim lijekovima

 

 

Kirurška zahvat zbog krvarenja koje

7 (0,1 %)

9 (0,2 %)

ne prestaje

 

 

Transfuzija 4 ili više jedinica krvi u

19 (0,4 %)

6 (0,1 %)

razdoblju od 48 sati

 

 

a)populacija za procjenu sigurnosti, na terapiji

b)naspram placeba; Log-rank p-vrijednost

*statistički značajno

Slika 1: Vrijeme do pojave primarnog ishoda djelotvornosti (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda ili moždani udar)

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Xarelto u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju tromboembolijskih događaja. Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja primjene lijeka Xarelto u svim podskupinama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Rivaroksaban se brzo apsorbira uz maksimalne koncentracije (Cmax) 2-4 sata nakon uzimanja tablete. Apsorpcija rivaroksabana nakon peroralne primjene gotovo je potpuna, a bioraspoloživost nakon peroralne primjene je visoka (80-100%) za dozu tablete od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na prazan/pun želudac. Unos s hranom ne utječe na površinu ispod krivulje rivaroksabana ili Cmax pri dozama od 2,5 mg i 10 mg. Rivaroksaban 2,5 mg i 10 mg tableta može se uzimati s hranom ili bez nje. Farmakokinetika rivaroksabana približno je linearna do doze od 15 mg jedanput na dan. Pri većim dozama rivaroksaban pokazuje apsorpciju ograničenu otapanjem, uz smanjenu bioraspoloživost i smanjenu brzinu apsorpcije s povećanjem doze. To je izraženije natašte nego u sitom stanju. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana umjerena je s interindividualnom varijabilnošću (CV%) u rasponu od 30 % do 40 %.

Apsorpcija rivaroksabana ovisi o mjestu njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu.

Zabilježeno je smanjenje AUC za 29% i Cmax za 56% u usporedbi s tabletom kad se rivaroksaban iz granulata oslobađa u proksimalnom tankom crijevu. Izloženost se dodatno smanji kad se rivaroksaban oslobađa u distalnom tankom crijevu ili uzlaznom debelom crijevu. Stoga treba izbjegavati primjenu rivaroksabana distalno od želuca budući da to može rezultirati smanjenom apsorpcijom i s time povezanom izloženošću rivaroksabanu.

Bioraspoloživost (AUC i Cmax) je bila usporediva za 20 mg rivaroksabana primijenjenog peroralno u obliku zdrobljene tablete umiješane u kašu od jabuke ili suspendiranog u vodi i primijenjenog putem

želučane sonde nakon čega je uslijedio tekući obrok, u usporedbi s cijelom tabletom. S obzirom na

predvidljiv farmakokinetički profil rivaroksabana proporcionalan dozi, rezultati ovog ispitivanja bioraspoloživosti vjerojatno su primjenjivi na niže doze rivaroksabana.

Distribucija

Stupanj vezanja na proteine u plazmi u ljudi je visok, oko 92 % do 95 %, pri čemu je glavna komponenta na koju se veže serumski albumin. Volumen distribucije je umjeren, a Vss iznosi oko 50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Oko 2/3 primijenjene doze rivaroksabana metabolički se razgradi, od čega se oko polovina eliminira bubrezima, a druga polovina putem crijeva. Preostala 1/3 primijenjene doze izlučuje se izravno putem bubrega u mokraću u obliku nepromijenjene djelatne tvari, pretežno aktivnom bubrežnom sekrecijom.

Rivaroksaban se metabolizira s pomoću CYP3A4, CYP2J2 i mehanizmima neovisnima o CYP- izoformama. Oksidacijska razgradnja morfolinonske skupine i hidroliza amidnih veza glavna su mjesta biotransformacije. Istraživanja in vitro pokazala su da je rivaroksaban supstrat transportnih proteina P-gp-a (P-glycoprotein) i Bcrp-a (breast cancer resistance protein).

Nepromijenjeni rivaroksaban najvažniji je spoj u ljudskoj plazmi, bez glavnih ili djelatnih cirkulirajućih metabolita. Budući da mu sistemni klirens iznosi oko 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati među lijekove s niskim klirensom. Nakon intravenski primijenjene doze od 1 mg, poluvrijeme eliminacije iznosi oko 4,5 sata. Nakon peroralne primjene eliminacija postaje ograničena brzinom apsorpcije. Eliminacija rivaroksabana iz plazme odvija se s poluvremenom od 5 do 9 sati kod mlađih pojedinaca, a 11 do 13 sati kod starijih.

Posebne populacije

Spol

Nisu uočene klinički značajne razlike ni u farmakokinetici ni u farmakodinamici između bolesnika i bolesnica.

Starija populacija

Stariji bolesnici su bili izloženi većim plazmatskim koncentracijama nego mlađi, pri čemu je srednja vrijednost AUC bila oko 1,5 puta veća, uglavnom zbog smanjenog (vidljivog) ukupnog i renalnog klirensa. Dozu ne treba prilagođavati.

Različite kategorije s obzirom na tjelesnu težinu

Krajnosti u tjelesnoj težini (< 50 kg i > 120 kg) samo su malo utjecale na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25 %). Dozu ne treba prilagođavati.

Međurasne razlike

Nisu uočene klinički značajne međurasne razlike u farmakokinetici ni u farmakodinamici rivaroksabana između bijelih, afroameričkih, latinoameričkih, japanskih i kineskih bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s cirozom s blago oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh stadija A) uočene su samo manje promjene u farmakokinetici rivaroksabana (AUC rivaroksabana prosječno 1,2 puta veća), što je bilo približno usporedivo s vrijednostima u odgovarajuće zdrave kontrolne skupine. U bolesnika s cirozom s umjereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh stadija B) srednja vrijednost AUC rivaroksabana značajno se povećala, 2,3 puta u usporedbi s onom u zdravih dobrovoljaca. AUC nevezanog rivaroksabana povećala se 2,6 puta. U tih se bolesnika smanjila i eliminacija rivaroksabana putem bubrega, slično kao i u bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega.

Nema podataka za bolesnike s teško oštećenom funkcijom jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala se za faktor 2,6 u bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom jetre u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. PV se slično produžilo za faktor 2,1. Bolesnici s umjereno oštećenom funkcijom jetre bili su osjetljiviji na rivaroksaban, što je rezultiralo većim nagibom krivulje odnosa FK/FD između koncentracije i PV.

Xarelto je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre povezanom s koagulopatijom i s klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući bolesnike s cirozom, Child-Pugh stadija B i C (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Postojalo je povećanje u izloženosti rivaroksabanu u korelaciji sa slabljenjem funkcije bubrega, sudeći prema izmjerenim vrijednostima klirensa kreatinina. U osoba s blago (klirens kreatinina 50 – 80 ml/min), umjereno (klirens kreatinina 30 – 49 ml/min) i jako (klirens kreatinina 15 – 29 ml/min) oštećenom funkcijom bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (AUC) povećale su se, redom, 1,4, 1,5 i 1,6 puta. Odgovarajući porast farmakodinamičkih učinaka bio je izraženiji. U osoba s blago, umjereno i teško oštećenom funkcijom bubrega ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala se, redom, za faktor 1,5, 1,9 i 2,0 u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Slično tome, PV se produžilo, redom, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za bolesnike s klirensom kreatinina < 15 ml/min. Zbog visokog stupnja vezanja na proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.

Ne preporučuje se primjena lijeka Xarelto u bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min. Xarelto se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s klirensom kreatinina 15 – 29 ml/min (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetički podaci u bolesnika

U bolesnika koji primaju rivaroksaban 2,5 mg dvaput na dan za prevenciju aterotrombotskih događaja u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom, geometrijska srednja vrijednost koncentracije (90 % interval predviđanja) 2 do 4 h i oko 12 sati nakon doze bila je 47 (13-123) i 9,2 (4,4-18) μg/l (što ugrubo predstavlja maksimalne i minimalne koncentracije tijekom intervala doziranja) .

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Farmakokinetički/farmakodinamički (FK/FD) odnos između plazmatskih koncentracije rivaroksabana i nekoliko farmakodinamičkih ishoda (inhibicija faktora Xa, PV, APTV, Heptest) procjenjivan je nakon primjene širokog raspona doza (5- 30 mg dvaput na dan). Odnos između koncentracije rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se može opisati modelom Emax. Podaci za PV općenito se bolje mogu opisati modelom linearnog sjecišta. Ovisno o različitim reagensima korištenim za mjerenje PV, nagib pravca znatno se razlikovao. Kad se za mjerenje PV koristio Neoplastin, početno PV iznosilo je oko 13 s, a nagib pravca bio je oko 3 do 4 s/(100 µg/l). Rezultati analiza FK/FD u fazama II i III podudarali su se s podacima ustanovljenim u zdravih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu ustanovljene.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne upućuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti jedne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i juvenilne toksičnosti.

Učinci uočeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze uglavnom su bili rezultat povećane farmakodinamičke aktivnosti rivaroksabana. U štakora su, pri izlaganju klinički značajnim dozama, uočene povišene razine IgG i IgA.

U štakora nisu uočeni učinci na plodnost mužjaka ili ženki. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, povezanu s načinom farmakološkog djelovanja rivaroksabana (npr. komplikacije zbog krvarenja). Pri klinički značajnim koncentracijama u plazmi uočeni su embrio- fetalna toksičnost (postimplantacijski gubitak, usporeno/ubrzano okoštavanje, višestruke svijetle mrlje u jetri), te povećana incidencija čestih malformacija, kao i promjena na posteljici. U prenatalnom i postnatalnom ispitivanju u štakora uočena je smanjena održivost potomstva pri dozama koje su bile toksične za gravidne ženke.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena laktoza hidrat hipromeloza

natrijev laurilsulfat magnezijev stearat

Film ovojnica: makrogol 3350 hipromeloza

titanijev dioksid (E 171) željezov oksid, žuti (E 172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Blisteri od PP/aluminijska folija u kutijama s po 14, 20, 28, 30, 56, 60, 98, 168 ili 196 filmom obloženih tableta ili perforirani blisteri s jediničnim dozama u kutijama s po 10 x 1 ili 100 x 1 ili u višestrukim pakiranjima koja sadrže 100 (10 pakiranja od 10 x 1) filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/472/025-035, EU/1/08/472/041

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 30. rujna 2008.

Datum posljednje obnove: 22. svibnja 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Xarelto 10 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka filmom obložena tableta sadrži 10 mg rivaroksabana.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Svaka filmom obložena tableta sadrži 26,51 mg laktoze (u obliku laktoze hidrata), vidjeti dio 4.4.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Svijetlocrvene, okrugle, bikonveksne tablete (promjera 6 mm, polumjera zakrivljenosti 9 mm) označene s BAYER-ovim križićem na jednoj strani, te brojem "10" i trokutom na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Prevencija venske tromboembolije (VTE) u odraslih bolesnika koji se podvrgavaju elektivnom kirurškom zahvatu ugradnje umjetnog kuka ili koljena.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza je 10 mg rivaroksabana peroralno jedanput na dan. Početnu doza mora se uzeti 6 do 10 sati nakon kirurškog zahvata pod uvjetom da je postignuta hemostaza.

Trajanje liječenja ovisi o individualnom riziku bolesnika za nastanak venske tromboembolije, što je određeno vrstom ortopedskog kirurškog zahvata.

Preporučeno trajanje liječenja u bolesnika podvrgnutih velikom kirurškom zahvatu na kuku je 5 tjedana.

Preporučeno trajanje liječenja u bolesnika podvrgnutih velikom kirurškom zahvatu na koljenu je 2 tjedna.

Ako propusti dozu, bolesnik mora odmah uzeti Xarelto, a potom od idućeg dana nastaviti uzimati lijek jedanput na dan kao i ranije.

Prelazak bolesnika s antagonista vitamina K (VKA) na Xarelto

Kada bolesnici prelaze s terapije antagonistima vitamina K na Xarelto, vrijednosti međunarodnog normaliziranog omjera (INR) lažno će se povećati nakon uzimanja lijeka Xarelto. INR nije odgovarajuća mjera antikoagulacijske aktivnosti lijeka Xarelto i stoga se ne smije koristiti (vidjeti dio 4.5).

Prelazak bolesnika s lijeka Xarelto na antagoniste vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost neodgovarajuće antikoagulaciju tijekom prelaska s lijeka Xarelto na antagoniste vitamina K. Tijekom prelaska na zamjenski antikoagulans potrebno je osigurati neprekidnu adekvatnu antikoagulaciju. Mora se uzeti u obzir da Xarelto može pridonijeti povišenom INR-u.

U bolesnika koji prelaze s lijeka Xarelto na antagoniste vitamina K, antagonisti vitamina K se moraju davati istodobno dok vrijednost INR ne bude ≥ 2,0. Tijekom prva dva dana razdoblja prebacivanja mora se koristiti standardno početno doziranje antagonista vitamina K, nakon čega slijedi doziranje antagonista vitamina K prema rezultatima mjerenja INR-a. Dok bolesnici istodobno uzimaju Xarelto i antagonist vitamina K, INR se ne smije određivati ranije od 24 sata od prethodne doze, nego se mora odrediti prije sljedeće doze lijeka Xarelto. Nakon što se Xarelto ukine, INR se može pouzdano izmjeriti najmanje 24 sata nakon zadnje doze (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Prelazak bolesnika s parenteralnih antikoagulansa na Xarelto

U bolesnika koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, mora se prekinuti primjena parenteralnog antikoagulansa i početi primjena lijeka Xarelto 0 do 2 sata prije nego bi bila sljedeća planirana primjena parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularni heparini) ili u vrijeme ukidanja kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr. intravenski nefrakcionirani heparin).

Prelazak bolesnika s lijeka Xarelto na parenteralne antikoagulanse

Prva doza parenteralnog antikoagulansa mora se dati u vrijeme kada bi se uzela sljedeća doza lijeka Xarelto.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ograničeni klinički podaci za bolesnike s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 15 -

29ml/min) upućuju da su koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povišene. Stoga se Xarelto u tih bolesnika mora primjenjivati s oprezom. Ne preporučuje se primjena lijeka u bolesnika s klirensom kreatinina <15 ml/min (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

U bolesnika s blago (klirens kreatinina od 50 do 80 ml/min) ili umjereno (klirens kreatinina od

30do 49 ml/min) oštećenom funkcijom bubrega nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Xarelto je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre povezanom s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući bolesnike s cirozom jetre, Child-Pugh stadija B i C (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

Starija populacija

Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

Tjelesna težina

Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

Spol

Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto u djece u dobi od 0 do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Stoga se primjena lijeka Xarelto ne preporučuje u djece mlađe od 18 godina.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Xarelto se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Za bolesnike koji ne mogu progutati cijelu tabletu, Xarelto tableta može se zdrobiti i pomiješati s vodom ili kašom od jabuke neposredno prije uzimanja te primijeniti peroralno.

Zdrobljena Xarelto tableta može se dati kroz želučanu sondu nakon potvrde da je sonda ispravno postavljena u želudac. Zdrobljenu tabletu treba primijeniti u maloj količini vode putem želučane sonde nakon čega je treba isprati vodom (vidjeti dio 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivno klinički značajno krvarenje.

Lezija ili stanje, ako se smatra da nosi značajan rizik od većeg krvarenja. To može uključivati postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisutnost zloćudne novotvorine s visokim rizikom od krvarenja, nedavna ozljeda mozga ili kralježnične moždine, nedavni kirurški zahvati na mozgu, kralježničnoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđeni ili sumnja na varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne i intracerebralne vaskularne abnormalnosti.

Istodobno liječenje s bilo kojim drugim antikoagulansom, npr. nefrakcioniranim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i drugi), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban i drugi) osim u specifičnim situacijama kad se mijenja antikoagulantna terapija (vidjeti dio 4.2) ili kad se nefrakcionirani heparin daje u dozama potrebnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5).

Bolest jetre povezana s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući bolesnike s cirozom jetre, Child-Pugh stadija B i C (vidjeti dio 5.2).

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Rizik od krvarenja

U nekoliko podskupina bolesnika, detaljnije opisanih u nastavku, postoji povećani rizik od krvarenja. U tih bolesnika mora se pozorno pratiti pojava znakova i simptoma komplikacija zbog krvarenja i anemije nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.8). To se može učiniti redovitim liječničkim pregledima bolesnika, pozornim praćenjem drenaže kirurške rane te povremenim mjerenjem hemoglobina.

Pri svakom neobjašnjenom padu vrijednosti hemoglobina ili krvnog tlaka potrebno je potražiti mjesto krvarenja.

Iako liječenje rivaroksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje izloženosti, mjerenje razine rivaroksabana kalibriranim kvantitativnim anti-faktor Xa testom može biti korisno u iznimnim situacijama gdje poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkim odlukama, npr. predoziranje ili hitni kirurški zahvat (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina manji 30 ml/min) mogu se značajno povisiti razine rivaroksabana u plazmi (prosječno 1,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Xarelto se mora primjenjivati oprezno u bolesnika s klirensom kreatinina od 15 - 29 ml/mm. U bolesnika s klirensom kreatinina <15 ml/mm ne preporučuje se primjena lijeka (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

U bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina od 30 - 49 ml/min) koji istodobno primaju druge lijekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi Xarelto se mora primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 4.5).

Interakcija s drugim lijekovima

Primjena lijeka Xarelto se ne preporučuje u bolesnika koji istodobno sistemski primaju azolne antimikotike (kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitore HIV

proteaze (npr. ritonavir). Te djelatne tvari snažni su inhibitori CYP3A4 i P-gp-a i stoga mogu klinički značajno povećati koncentraciju rivaroksabana u plazmi (prosječno 2,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.5.).

Nužan je oprez ako su bolesnici istodobno liječeni lijekovima koji utječu na hemostazu, kao što su nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL), acetilsalicilatna kiselina (ASA) i inhibitori agregacije trombocita. U bolesnika koji imaju rizik za razvoj ulcerozne gastrointestinalne bolesti, može se razmotriti prikladno profilaktično liječenje (vidjeti dio 4.5.).

Ostali čimbenici rizika od krvarenja

Kao i druge antitrombotike, i rivaroksaban treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja, kao što su bolesnici:

s prirođenim ili stečenim poremećajima krvarenja

s nekontroliranom teškom arterijskom hipertenzijom

s drugom gastrointestinalnom bolesti bez aktivnog ulkusa koja može dovesti do komplikacija s krvarenjem (npr. upalna bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest)

s vaskularnom retinopatijom

s bronhiektazijama ili anamnezom plućnog krvarenja

Kirurški zahvat zbog prijeloma kuka

Nisu provedena intervencijska klinička ispitivanja s rivaroksabanom u bolesnika podvrgnutih kirurškom zahvatu zbog prijeloma kuka, kojima bi se procijenila djelotvornost i sigurnost lijeka.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Pri izvođenju neuroaksijalne anestezije (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalne/epiduralne punkcije, bolesnici koji primaju antitrombotike za prevenciju tromboembolijskih komplikacija izloženi su riziku razvoja epiduralnog ili spinalnog hematoma, koji mogu rezultirati dugotrajnom ili trajnom paralizom. Rizik od tih događaja može se povećati postoperativnim korištenjem trajnih epiduralnih katetera ili istodobnom primjenom lijekova koji utječu na hemostazu. Rizik se može povećati i traumatskom ili opetovanom epiduralnom ili spinalnom punkcijom. U bolesnika valja često pratiti pojavu znakova i simptoma neurološkog oštećenja (npr. utrnulost ili slabost u nogama, disfunkcija crijeva ili mokraćnog mjehura). Uoči li se neurološki poremećaj, potrebna je hitna dijagnostička obrada i liječenje. U bolesnika koji primaju antikoagulanse ili koji će ih primati za tromboprofilaksu, liječnik mora prije neuroaksijalne intervencije razmotriti potencijalnu korist u odnosu na rizik.

Da bi se smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezan s istodobnom primjenom rivaroksabana i neuroaksijalne (epiduralne/spinalne) anestezije ili spinalne punkcije, mora se uzeti u obzir farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili vađenje epiduralnog katetera ili lumbalna punkcija najbolje se provode kad je antikoagulacijski učinak rivaroksabana procijenjen kao nizak (vidjeti dio 5.2).

Najmanje 18 sati mora proći od posljednje primjene rivaroksabana prije vađenja epiduralnog katetera. Nakon vađenja katetera, mora proći najmanje 6 sati prije primjene iduće doze rivaroksabana.

Dogodi li se traumatska punkcija, primjena rivaroksabana mora se odgoditi za 24 sata.

Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih postupaka i kirurškog zahvata koji nije elektivna operacija zamjene kuka ili koljena

Ako je potreban invazivni postupak ili kirurški zahvat, Xarelto 10 mg se mora prekinuti najmanje 24 sata prije zahvata, ukoliko je to moguće i na temelju kliničke procjene liječnika. Ako se postupak ne može odgoditi, potrebno je procijeniti povećan rizik od krvarenja s obzirom na hitnost zahvata.

Primjena lijeka Xarelto mora se nastaviti čim prije nakon invazivnog postupka ili kirurškog zahvata pod uvjetom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza prema ocjeni nadležnog liječnika (vidjeti dio 5.2).

Starija populacija

S porastom dobi može biti povećan rizik od krvarenja (vidjeti dio 5.2).

Dermatološke reakcije

Ozbiljne kožne reakcije povezane s primjenom rivaroksabana, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom / toksičnu epidermalnu nekrolizu, prijavljene su tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Izgleda da su bolesnici pod najvišim rizikom od ovih reakcija na početku terapije: reakcije nastupaju u većini slučajeva unutar prvih tjedana liječenja. Potrebno je prekinuti primjenu rivaroksabana pri prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. koji se širi, intenzivan je i/ili praćen stvaranjem mjehurića) ili na bilo koji drugi znak preosjetljivosti povezan s lezijama sluznice.

Informacije o pomoćnim tvarima

Xarelto sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Inhibitori CYP3A4 i P-gp-a

Istodobna primjena rivaroksabana s ketokonazolom (400 mg jedanput na dan) ili ritonavirom (600 mg dvaput na dan) dovela je do porasta srednje vrijednosti AUC rivaroksabana za 2,6 puta / 2,5 puta, te

do porasta srednje vrijednosti Cmax rivaroksabana za 1,7 puta / 1,6 puta, uz značajno povećanje farmakodinamičkih učinaka, što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Stoga se primjena

lijeka Xarelto ne preporučuje u bolesnika koji istodobno sistemski primaju azolne antimikotike poput ketokonazola, itrakonazola, varikonazola i posakonazola, ili inhibitore HIV proteaza. Te su djelatne tvari snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp-a (vidjeti dio 4.4.).

Očekuje se da djelatne tvari koje snažno inhibiraju samo jedan od putova eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 bilo P-gp, u manjoj mjeri povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Na primjer, klaritromicin (500 mg dvaput na dan), koji se smatra jakim inhibitorom CYP3A4 i umjerenim

inhibitorom P-gp-a, doveo je do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax 1,4 puta. Taj se porast ne smatra klinički značajnim (Za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti

dio 4.4).

Eritromicin (500 mg triput na dan), koji umjereno inhibira CYP3A4 i P-gp, doveo je do povećanja

srednje vrijednosti AUC i Cmax rivaroksabana 1,3 puta. Taj se porast ne smatra klinički značajnim. U ispitanika s blagim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin (500 mg tri puta na dan) je doveo do

povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,8 puta i do povećanja Cmax 1,6 puta u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. U ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega,

eritromicin je doveo do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 2,0 puta i do povećanja Cmax

1,6 puta u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Učinak eritromicina aditivan je onom oštećenju funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Flukonazol (400 mg jedanput na dan), koji se smatra umjerenim inhibitorom CYP3A4, doveo je do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,4 puta i srednje vrijednosti Cmax 1,3 puta. Taj se porast ne smatra klinički značajnim. (Za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4.4).

S obzirom da su dostupni klinički podaci s dronedaronom ograničeni, istodobna primjena s rivaroksabanom mora se izbjegavati.

Antikoagulansi

Nakon kombinirane primjene enoksaparina (40 mg u jednokratnoj dozi) i rivaroksabana (10 mg u jednokratnoj dozi) uočen je aditivni učinak na potiskivanje aktivnosti faktora Xa, bez ikakvih dodatnih učinaka na rezultate testova zgrušavanja (PV, APTV). Enoksaparin nije utjecao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, nužan je oprez ako su bolesnici istodobno liječeni bilo kojim drugim antikoagulansom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4.).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nakon istodobne primjene rivaroksabana (15 mg) s naproksenom u dozi od 500 mg nije uočeno klinički značajno produženje vremena krvarenja. Ipak, moguće je da ima osoba u kojih će farmakodinamički odgovor biti izraženiji.

Kad se rivaroksaban primijenio istodobno s 500 mg acetilsalicilatne kiseline, nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamičke interakcije.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, potom doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju s rivaroksabanom (15 mg), ali je uočeno značajno produženje vremena krvarenja u podskupini bolesnika, koje nije bilo u korelaciji s agregacijom trombocita, s razinama P- selektina ili GPIIb/IIIa-receptora.

Nužan je oprez ako su bolesnici istodobno liječeni s NSAIL-ima (uključujući acetilsalicilatnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, jer ti lijekovi tipično povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio

4.4).

Varfarin

Prebacivanje bolesnika s antagonista vitamina K varfarina (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili s rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produljilo je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne vrijednosti INR do 12), dok su učinci na APTV inhibiciju aktivnosti faktora Xa i potencijal endogenog trombina bili aditivni.

Ako se žele ispitati farmakodinamički učinci rivaroksabana tijekom prijelaznog razdoblja, mogu se koristiti mjerenja anti-faktor Xa, PiCT i HepTest jer na njih varfarin ne utječe. Četvrtog dana nakon zadnje doze varfarina svi testovi (uključujući PV, APTV inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) odražavali su samo učinak rivaroksabana.

Ako se žele ispitati farmakodinamički učinci varfarina tijekom prijelaznog razdoblja, može se koristiti mjerenje INR-a pri Cmin rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utječe na ovaj test u to vrijeme.

Nije uočena farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istodobna primjena rivaroksabana s jakim induktorom CYP3A4 rifampicinom dovela je do smanjenja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana za oko 50 %, uz istodobno slabljenje njegovih farmakodinamičkih učinaka. Istodobna primjena rivaroksabana s drugim jakim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili gospinom travom (Hypericum perforatum)) također može dovesti do smanjene koncentracije rivaroksabana u plazmi. Stoga se istodobna primjena jakih induktora CYP3A4 mora izbjegavati osim ako se bolesnika pažljivo ne promatra zbog mogućih znakova i simptoma tromboze.

Ostali istodobno primjenjivani lijekovi

Pri istodobnoj primjeni rivaroksabana s midazolamom (supstrat CYP3A4), digoksinom (supstrat P-gp- a), atorvastatinom (supstrat CYP3A4 i P-gp-a) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe) nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamičke interakcije. Rivaroksaban ne inhibira niti inducira nijednu od glavnih CYP-izoformi, poput CYP3A4.

Nisu uočene klinički značajne interakcije s hranom (vidjeti dio 4.2).

Laboratorijski parametri

Uočen je utjecaj na parametre zgrušavanja (npr. na PV, APTV, Heptest), kao što se i očekivalo s obzirom na način djelovanja rivaroksabana (vidjeti dio 5.1).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto nisu ustanovljene u trudnica. Ispitivanja u životinja pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Zbog potencijalne reproduktivne toksičnosti, intrinzičnog

rizika od krvarenja i dokaza da rivaroksaban prolazi kroz posteljicu, Xarelto je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Žene reproduktivne dobi moraju izbjegavati trudnoću tijekom liječenja rivaroksabanom.

Dojenje

Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto u dojilja nisu ustanovljene. Podaci dobiveni u životinja indiciraju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko. Stoga je Xarelto kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Mora se donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje ili prekinuti uzimanje lijeka.

Plodnost

Specifična ispitivanja s rivaroksabanom u ljudi radi procjene učinaka na plodnost nisu provedena. U ispitivanju plodnosti mužjaka i ženki provedenom na štakorima nisu uočeni nikakvi učinci (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaji na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Xarelto malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Prijavljene su nuspojave poput sinkope (učestalost: manje često) i omaglice (učestalost: često) (vidjeti dio 4.8.). Bolesnici u kojih se jave te nuspojave ne smiju upravljati vozilima niti raditi sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost rivaroksabana procjenjivana je u fazi III jedanaest ispitivanja, uključujući 32625 bolesnika koji su bili izloženi rivaroksabanu (vidjeti tablicu 1).

Tablica 1: Broj ispitivanih bolesnika, maksimalne dnevne doze i trajanje liječenja u fazi III ispitivanja

Indikacija

Broj

Maksimalna dnevna

Maksimalno

 

bolesnika*

doza

trajanje liječenja

Prevencija venske tromboembolije

10 mg

39 dana

(VTE) u odraslih bolesnika koji su

 

 

 

podvrgnuti elektivnom kirurškom

 

 

 

zahvatu zamjene kuka ili koljena

 

 

 

Prevencija venske tromboembolije u

10 mg

39 dana

hospitaliziranih nekirurških bolesnika

 

 

 

Liječenje DVT-a, plućne embolije i

od 1. do 21. dana: 30 mg

21 mjesec

prevencija recidiva

 

od 22. dana nadalje: 20

 

 

 

mg

 

Prevencija moždanog udara i

20 mg

41 mjesec

sistemske embolije u bolesnika s

 

 

 

nevalvularnom fibrilacijom atrija

 

 

 

Prevencija aterotrombotičkih događaja

10 225

5 mg odnosno 10 mg,

31 mjesec

u bolesnika nakon akutnog koronarnog

 

primijenjeni istodobno s

 

sindroma (ACS)

 

ASA ili ASA plus

 

 

 

klopidogrel ili tiklopidin

 

*Bolesnici koji su bili izloženi najmanje jednoj dozi rivaroksabana

Najčešće prijavljene nuspojave u bolesnika koji su primali rivaroksaban bile su krvarenja (vidjeti dio 4.4 i 'Opis odabranih nuspojava' niže). Najčešće prijavljena krvarenja (≥4%) bila su epistaksa

(5,9%) i krvarenje iz gastrointestinalnog trakta (4,2%).

Nuspojave liječenja prijavljene su u ukupno oko 67% bolesnika koji su bili izloženi najmanje jednoj dozi rivaroksabana. Oko 22% bolesnika imalo je nuspojave za koje su ispitivači smatrali da su povezane s liječenjem. U bolesnika koji su dobivali Xarelto 10 mg zbog kirurškog zahvata zamjene kuka ili koljena i u hospitaliziranih nekirurških bolesnika krvarenje se dogodilo u oko 6,8% odnosno 12,6% bolesnika, a anemija u oko 5,9% odnosno 2,1% bolesnika. U bolesnika koji su dobivali Xarelto

15 mg dvaput na dan, a zatim 20 mg jedanput na dan za liječenje DVT-a ili plućne embolije, ili 20 mg

jedanput na dan za prevenciju ponavljajućeg DVT-a i plućne embolije, krvarenje se dogodilo u oko

27,8% bolesnika, a anemija u oko 2,2% bolesnika. U bolesnika koji su terapiju dobivali za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije prijavljeno je krvarenje bilo koje vrste ili težine sa stopom događaja od 28 na 100 bolesnik-godina te anemija sa stopom događaja od 2,5 na 100 bolesnik-godina. U bolesnika liječenih za prevenciju aterotrombotskih događaja nakon akutnog koronarnog sindroma, krvarenje bilo kojeg tipa ili težine prijavljeno je sa stopom događaja od 22 na 100 bolesnik-godina.

Anemija je prijavljena sa stopom događaja od 1,4 na 100 bolesnik-godina.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave prijavljene uz Xarelto navedene su niže u tablici 2, prema klasifikaciji organskih sustava (prema MedDRA-i) i prema učestalosti.

Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10)

često (≥ 1/100 do < 1/10)

manje često (≥ 1/1000 do < 1/100) rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) vrlo rijetko (< 1/10 000)

Nepoznato (ne može se procijeniti i dostupnih podataka)

Tablica 2: Sve nuspojave liječenja prijavljene u bolesnika u fazi III ispitivanja

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

 

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

sustava

 

 

Anemija (uključujući

Trombocitemija (uključujući

 

 

odgovarajuće

povišeni broj trombocit)A

 

 

laboratorijske parametre)

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

 

Alergijska reakcija,

 

 

 

alergijski dermatitis

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

Omaglica,

Cerebralno i intrakranijalno

 

 

glavobolja

krvarenje, sinkopa

 

 

Poremećaji oka

 

 

 

Krvarenje u oko

 

 

 

(uključujući krvarenje u

 

 

 

konjunktive)

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

Tahikardija

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

Hipotenzija, hematom

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

 

Epistaksa, hemoptiza

 

 

 

 

 

 

 

Vaskularna pseudoaneurizmaC

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

 

 

 

 

Poremećaji probavnog su

stava

 

 

Krvarenje iz desni,

Suha usta

 

 

krvarenje u

 

 

 

gastrointestinalnom

 

 

 

traktu (uključujući

 

 

 

rektalno krvarenje),

 

 

 

gastrointestinalni i

 

 

 

abdominalni bolovi,

 

 

 

dispepsija, mučnina,

 

 

 

konstipacijaA, proljev,

 

 

 

povraćanjeA

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

 

Abnormalna jetrena funkcija

Žutica

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

Svrbež (uključujući

Urtikarija

 

 

manje česte slučajeve

 

 

 

generaliziranog svrbeža),

 

 

 

osip, ekhimoza, kožno i

 

 

 

potkožno krvarenje

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

Bol u ekstremitetimaA

Hemartroza

Krvarenje u mišić

Kompartment

 

 

 

sindrom kao

 

 

 

sekundarna

 

 

 

posljedica krvarenja

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

Krvarenje u urogenitalni

 

 

Zatajenje bubrega/

sustav (uključujući

 

 

akutno zatajenje

hematuriju i

 

 

bubrega kao

menoragijuB), oštećena

 

 

sekundarna

funkcija bubrega

 

 

posljedica krvarenja

(uključujući povišeni

 

 

dostatnog da

kreatinin u krvi i

 

 

uzrokuje

povišenu ureju u krvi)A

 

 

hipoperfuziju

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

VrućicaA, periferni edem,

Loše osjećanje (uključujući

Lokalizirani edemA

 

smanjenje opće snage i

malaksalost)

 

 

energije (uklj. umor i

 

 

 

asteniju)

 

 

 

Pretrage

 

 

 

povišene transaminaze

Povišeni bilirubin, povišena

Povišeni konjugirani

 

 

alkalna fosfataza u krviA u

bilirubin (sa ili bez

 

 

krvi, povišen LDHA,

istodobnog porasta

 

 

povišena lipazaA, povišena

ALT-a)

 

 

amilazaA, povišena GGTA

 

 

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

Postproceduralno krvarenje (uključujući postoperativnu anemiju i krvarenje iz rane), kontuzija, sekrecija iz raneA

A: opažene kod prevencije venske tromboembolije (VTE) u odraslih bolesnika koji se podvrgavaju elektivnom kirurškom zahvatu ugradnje umjetnog kuka ili koljena.

B:uočeno kod liječenja DVT-a, plućne embolije i prevencije recidiva kao vrlo čestog kod žena < 55 godina

C:uočeno kao manje često kod prevencije aterotrombotičkih događaja u bolesnika nakon akutnog koronarnog sindroma (nakon perkutanog koronarnog zahvata).

Opis odabranih nuspojava

Zbog njegova načina farmakološkog djelovanja, primjena lijeka Xarelto može biti povezana s povećanim rizikom od prikrivenog (okultnog) ili vidljivog krvarenja iz bilo kojeg tkiva ili organa, što može rezultirati posthemoragijskom anemijom. Znakovi, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) varirat će ovisno o mjestu i stupnju ili opsegu krvarenja i/ili anemije (vidjeti dio 4.9. „Zbrinjavanje krvarenja“). U kliničkim ispitivanjima krvarenje iz sluznica (npr. epistaksa, krvarenje desni, gastrointestinalno krvarenje, genitourinarno krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tijekom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom u usporedbi s liječenjem antagonistima vitamina K. Stoga, osim adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti vrijedno za otkrivanje okultnog krvarenja, prema procjeni. Rizik od krvarenja može u određenih skupina bolesnika biti povećan, npr. u bolesnika s jakom, nekontroliranom arterijskom hipertenzijom i/ili u onih koji istodobno primaju druge lijekove koji utječu na hemostazu (vidjeti „Rizik od krvarenja“ u dijelu 4.4.). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produljeno. Komplikacije zbog krvarenja mogu se očitovati kao slabost, bljedilo, omaglica, glavobolja ili neobjašnjivo oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok. U nekim slučajevima kao posljedica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput boli u prsima ili angine pektoris.

Kod primjene lijeka Xarelto prijavljene su poznate komplikacije kao sekundarna posljedica teškog krvarenja, kao što su kompartment sindrom i zatajenje bubrega zbog hipoperfuzije. Stoga, pri procjeni stanja svakog bolesnika koji uzima antikoagulans potrebno je uzeti u obzir i mogućnost krvarenja.

Opažanja nakon stavljanja lijeka u promet

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su sljedeće nuspojave vremenski povezane s primjenom lijeka Xarelto. Učestalost tih nuspojava prijavljenih iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet ne može se odrediti.

Poremećaji imunološkog sustava: angioedem i alergijski edem (u objedinjenim ispitivanjima faze III, ti su događaji bili manje česti (≥ 1/1000 i < 1/100)).

Poremećaji jetre i žuči: kolestaza, hepatitis (uključujući hepatocelularno oštećenje) (u objedinjenim ispitivanjima faze III, ti su događaji bili rijetki (≥ 1/10 000 i < 1/1000)).

Poremećaji krvi i limfnog sustava: trombocitopenija (u objedinjenim ispitivanjima faze III, ti su događaji bili manje česti (≥ 1/1000 i < 1/100)).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Stevens-Johnsonov sindrom / toksična epidermalna nekroliza (u objedinjenim ispitivanjima faze III, ovi događaji su procijenjeni kao vrlo rijetki (<1/10 000)).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja dozama do 600 mg bez komplikacija krvarenja ili drugih nuspojava. Zbog ograničene apsorpcije vršni učinak bez daljnjeg povećanja prosječne plazmatske izloženosti očekuje se kod doza koje su veće od terapijskih, a to je 50 mg rivaroksabana ili više. Specifični protulijek koji antagonizira farmakodinamički učinak rivaroksabana nije dostupan. U slučaju predoziranja rivaroksabanom može se razmotriti upotreba aktivnog ugljena kako bi se smanjila apsorpcija.

Zbrinjavanje krvarenja

Ako dođe do komplikacija krvarenja kod bolesnika koji uzimaju rivaroksaban, sljedeća primjena rivaroksabana se mora odgoditi ili se liječenje mora prekinuti na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvrijeme eliminacije od približno 5 do 13 sati (vidjeti dio 5.2.). Zbrinjavanje mora biti

individualno, prema težini i lokaciji krvarenja. Prema potrebi može se primijeniti primjereno simptomatsko liječenje, poput mehaničke kompresije (npr. za tešku epistaksu), kirurške hemostaze s postupcima kontrole krvarenja, nadoknade tekućine i hemodinamičke potpore, krvnih pripravaka

(koncentrat eritrocita ili svježe smrznuta plazma, ovisno o povezanoj anemiji ili koagulopatiji) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolirati gore navedenim mjerama, mora se razmotriti primjena specifičnog agensa za poticanje zgrušnjavanja poput koncentrata protrombinskog kompleksa, aktiviranog koncentrata protrombinskog kompleksa ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa).

Međutim, trenutno je kliničko iskustvo primjene ovih proizvoda u bolesnika koji primaju rivaroksaban vrlo ograničeno. Preporuka se također temelji i na ograničenim nekliničkim podacima. Razmotrit će se ponovno doziranje rekombiniranog faktora VIIa i titriranje ovisno o poboljšanju krvarenja. Ovisno o lokalnoj dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa stručnjakom za koagulaciju (vidjeti dio 5.1).

Ne očekuje se da bi protamin-sulfat i vitamin K utjecali na antikoagulacijsku aktivnost rivaroksabana. Iskustvo s primjenom traneksamnatne kiseline je ograničeno te nema iskustva s primjenom aminokaproatne kiseline i aprotinina u bolesnika koji primaju rivaroksaban. Nema ni znanstvene osnove za korist ni iskustva s primjenom sistemskog hemostatika dezmopresina u osoba koje primaju rivaroksaban. Zbog visokog stupnja vezanja na proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: direktni inhibitori faktora Xa, ATK oznaka: B01AF01

Mehanizam djelovanja

Rivaroksaban je visokoselektivni, direktni inhibitor faktora Xa, bioraspoloživ nakon peroralne primjene. Inhibicijom faktora Xa prekida se unutarnji i vanjski put kaskadnog zgrušavanja krvi, čime se inhibira stvaranje trombina i razvoj tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II), a nisu pokazani ni učinci na trombocite.

Farmakodinamčki učinci

U ljudi je uočena o dozi ovisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban utječe na protrombinsko vrijeme (PV) na način ovisan o dozi, pri čemu postoji bliska korelacija s njegovom koncentracijom u plazmi (r = 0,98) ako se u testu koristi neoplastin. Drugim bi se reagensima dobili drugačiji rezultati.

Očitanja PV-a valja obaviti u sekundama jer je INR (International Normalized Ratio, međunarodni normalizirani omjer) kalibriran i validiran samo za kumarine i ne može se koristiti za bilo koji drugi antikoagulans. U bolesnika koji su podvrgnuti velikom ortopedskom kirurškom zahvatu, protrombinsko vrijeme (neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme maksimalnog učinka) u 5 % slučajeva bilo je manje od 13 s, a u 5 % slučajeva dulje od 25 s (početne vrijednosti prije kirurškog zahvata bile su 12 do 15 s).

U kliničkom farmakološkom ispitivanju poništavanja farmakodinamičkog učinka rivaroksabana u zdravih odraslih osoba (n=22), ocijenjeni su učinci pojedinačne doze (50 IU/kg) dva različita tipa koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC), PCC-a koji sadrži 3 faktora (faktor II, IX i X) te PCC- a koji sadrži 4 faktora (faktor II, VII, IX i X). PCC koji sadrži 3 faktora smanjio je srednju vrijednost PV-a, koristeći Neoplastin reagens, za otprilike 1,0 sekundu unutar 30 minuta u usporedbi sa smanjenjem od otprilike 3,5 sekunde zabilježeno PCC-om koji sadrži 4 faktora. Suprotno tome, PCC koji sadrži 3 faktora imao je veći i brži ukupni učinak na poništavanje promjena u endogenom stvaranju trombina nego PCC koji sadrži 4 faktora (vidjeti dio 4.9). Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (APTV) i vrijeme izmjereno Heptestom također se produžuju na način ovisan o dozi, no ti se pokazatelji ne preporučuju za procjenu farmakodinamičkih učinaka rivaroksabana. Tijekom liječenja rivaroksabanom nema potrebe za kliničkim rutinskim praćenjem koagulacijskih parametara. Međutim, ukoliko je klinički indicirano, razina rivaroksabana može se mjeriti kalibriranim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (vidjeti dio 5.2).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Program kliničke primjene rivaroksabana bio je osmišljen tako da se pokaže djelotvornost rivaroksabana u prevenciji VTE-a, tj. proksimalne i distalne duboke venske tromboze (DVT) i u prevenciji plućne embolije (PE) u bolesnika podvrgnutih velikim ortopedskim kirurškim zahvatima na donjim udovima. U fazu III kontroliranih, randomiziranih, dvostruko slijepih kliničkih ispitivanja

(program RECORD) uključeno je bilo više od 9500 bolesnika (7050 s totalnom artroplastikom kuka i

2531 s totalnom artroplastikom koljena).

Primjena rivaroksabana u dozi od 10 mg jedanput na dan, koja je počela najranije 6 sati nakon operacije, uspoređena je s primjenom enoksaparina u dozi od 40 mg jedanput na dan, koja je započela

12 sati prije operacije.

U fazi III sva tri ispitivanja (vidjeti tablicu 3), rivaroksaban je značajno smanjio ukupnu stopu VTE-a (bilo venografski dokazan ili simptomatski DVT, PE bez smrtnog ishoda, te smrt) i teškog VTE-a (proksimalni DVT, PE bez smrtnog ishoda, te smrt povezana s VTE-om), kao i prethodno definiranih primarnih i glavnih sekundarnih ishoda djelotvornosti. Nadalje, u sva tri ispitivanja, stopa simptomatskih VTE-a (simptomatski DVT, PE bez smrtnog ishoda, smrt povezana s VTE-om) bila je niža u bolesnika koji su uzimali rivaroksaban nego u onih koji su uzimali enoksaparin.

Glavni ishod sigurnosti, veće krvarenje, pokazao je usporedivu stopu u bolesnika koji su uzimali rivaroksaban 10 mg s onom u bolesnika koji su uzimali enoksaparin 40 mg.

Tablica 3: Rezultati djelotvornosti i sigurnosti u fazi III kliničkih ispitivanja

 

RECORD 1

 

 

 

RECORD 2

 

 

 

RECORD 3

 

 

Ispitivana

4541 bolesnik podvrgnut kirurškom

2509 bolesnika podvrgnutih

 

2531 bolesnik podvrgnut kirurškom

populacija

zahvatu potpune zamjene kuka

kirurškom zahvatu potpune zamjene

zahvatu potpune zamjene koljena

 

 

 

 

 

kuka

 

 

 

 

 

 

Doza i

rivaroksaban

enoksaparin

p

rivaroksaban

enoksaparin

p

rivaroksaban

enoksaparin

p

trajanje

10 mg

40 mg

 

10 mg

40 mg

 

10 mg

40 mg

 

terapije

jedanput na

jedanput na

 

jedanput na

jedanput na

 

jedanput na

jedanput na

 

nakon

dan

dan

 

dan

dan

 

dan

dan

 

zahvata

35 ± 4 dana

± 4 dana

 

35 ± 4 dana

± 2 dana

 

12 ± 2 dana

12 ± 2 dana

 

Ukupni

18 (1,1 %)

(3,7 %)

< 0,001

17 (2,0 %)

(9,3 %)

< 0,001

79 (9,6 %)

166 (18,9 %)

< 0,001

VTE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Teški

4 (0,2 %)

(2,0 %)

< 0,001

6 (0,6 %)

(5,1 %)

< 0,001

9 (1,0 %)

24 (2,6 %)

0,01

VTE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Simptomats

6 (0,4 %)

(0,7 %)

 

3 (0,4 %)

(1,7 %)

 

8 (1,0 %)

24 (2,7 %)

 

ki VTE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Veća

6 (0,3 %)

2 (0,1 %)

 

1 (0,1 %)

1 (0,1 %)

 

7 (0,6 %)

6 (0,5 %)

 

krvarenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Analiza objedinjenih rezultata faza III ispitivanja potvrdila je podatke dobivene pojedinačnim ispitivanjima, o smanjenju pojavnosti ukupnog VTE-a, teškog VTE-a i simptomatskog VTE-a pri uzimanju rivaroksabana 10 mg jedanput na dan u usporedbi s uzimanjem enoksaparina 40 mg jedanput na dan.

Kao dodatak RECORD programu faze III, nakon stavljanja lijeka na tržište, provedeno je neintervencijsko, otvoreno kohortno ispitivanje (XAMOS) u 17413 bolesnika podvrgnutih velikom ortopedskom kirurškom zahvatu kuka ili koljena, da bi se rivaroksaban usporedio s drugom farmakološkom tromboprofilaksom (standardna terapija) u uvjetima stvarnog života. Simptomatski VTE pojavio se u 57 (0,6%) bolesnika u skupini na rivaroksabanu (n=8778) i 88 (1,0%) bolesnika u skupini na standardnoj terapiji (n=8635; HR 0,63; 95% CI 0,43-0,91); sigurnosna populacija). Veće krvarenje pojavilo se u 35 (0,4%) i 29 (0,3%) bolesnika u skupinama na rivaroksabanu i standardnoj terapiji (HR 1,10; 95% CI 0,67-1,80). Stoga su rezultati bili u skladu s rezultatima pivotalnih randomiziranih ispitivanja.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Xarelto u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju tromboembolijskih događaja. Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Xarelto u svim podskupinama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja. (vidjeti dio 4.2. za informacije o primjeni u pedijatriji).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Rivaroksaban se brzo apsorbira uz maksimalne koncentracije (Cmax) 2-4 sata nakon uzimanja tablete. Apsorpcija rivaroksabana nakon peroralne primjene gotovo je potpuna, a bioraspoloživost nakon peroralne primjene je visoka (80%-100%) za dozu tablete od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na prazan/pun želudac. Unos s hranom ne utječe na površinu ispod krivulje ili Cmax rivaroksabana pri dozi od 2,5 mg i 10 mg. Rivaroksaban 2,5 mg i 10 mg tablete mogu se uzimati s hranom ili bez nje. Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do doze od oko 15 mg jedanput na dan. Pri većim dozama rivaroksaban pokazuje apsorpciju ograničenu otapanjem, uz smanjenu bioraspoloživost i smanjenu brzinu apsorpcije s povećanjem doze. To je izraženije natašte nego u sitom stanju. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana umjerena je s interindividualnom varijabilnošću (CV %) u rasponu od 30 do 40 %, osim na dan kirurškog zahvata i dan kasnije, kada je varijabilnost u izloženosti lijeku velika (70 %).

Apsorpcija rivaroksabana ovisi o mjestu njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu.

Zabilježeno je smanjenje AUC za 29% i Cmax za 56% u usporedbi s tabletom kad se rivaroksaban iz granulata oslobađa u proksimalnom tankom crijevu. Izloženost se dodatno smanji kad se rivaroksaban oslobađa u distalnom tankom crijevu ili uzlaznom debelom crijevu. Stoga treba izbjegavati primjenu rivaroksabana distalno od želuca budući da to može rezultirati smanjenom apsorpcijom i s time povezanom izloženošću rivaroksabanu.

Bioraspoloživost (AUC i Cmax) je bila usporediva za 20 mg rivaroksabana primijenjenog peroralno u obliku zdrobljene tablete umiješane u kašu od jabuke ili suspendiranog u vodi i primijenjenog putem

želučane sonde nakon čega je uslijedio tekući obrok, u usporedbi s cijelom tabletom. S obzirom na predvidljiv farmakokinetički profil rivaroksabana proporcionalan dozi, rezultati ovog ispitivanja bioraspoloživosti vjerojatno su primjenjivi na niže doze rivaroksabana.

Distribucija

Stupanj vezanja na proteine plazme u ljudi je visok, oko 92 % do 95 %, pri čemu je glavna komponenta na koju se veže serumski albumin. Volumen distribucije je umjeren, pri čemu Vss iznosi oko 50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Oko 2/3 primijenjene doze rivaroksabana metabolički se razgradi, od čega se oko polovina eliminira bubrezima, a druga polovina putem crijeva. Preostala 1/3 primijenjene doze izlučuje se izravno putem bubrega u mokraću u obliku nepromijenjene djelatne tvari, pretežno aktivnom bubrežnom sekrecijom. Rivaroksaban se metabolizira s pomoću CYP3A4, CYP2J2 i mehanizmima neovisnima o CYP- izoformama. Oksidacijska razgradnja morfolinonske skupine i hidroliza amidnih veza glavna su mjesta biotransformacije. Istraživanja in vitro pokazala su da je rivaroksaban supstrat transportnih proteina P-gp-a (P-glycoprotein) i Bcrp-a (breast cancer resistance protein).

Nepromijenjeni rivaroksaban najvažniji je spoj u ljudskoj plazmi, bez glavnih ili djelatnih cirkulirajućih metabolita. Budući da mu sistemni klirens iznosi oko 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati među lijekove s niskim klirensom. Nakon intravenski primijenjene doze od 1 mg, poluvrijeme eliminacije iznosi oko 4,5 sata. Nakon peroralne primjene, eliminacija postaje ograničena brzinom apsorpcije. Eliminacija rivaroksabana iz plazme odvija se s poluvremenom od 5 do 9 sati kod mlađih pojedinaca, a 11 do 13 sati u starijih.

Posebne populacije

Spol

Nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici ni u farmakodinamici između bolesnika i bolesnica.

Starija populacija

Stariji bolesnici su bili izloženi većim plazmatskim koncentracijama nego mlađi, pri čemu je srednja vrijednost AUC bila oko 1,5 puta veća, uglavnom zbog smanjenog (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Dozu ne treba prilagođavati.

Različite kategorije s obzirom na tjelesnu težinu

Krajnosti u tjelesnoj težini (< 50 kg i > 120 kg) samo su malo utjecale na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25 %). Dozu ne treba prilagođavati.

Međurasne razlike

Nisu uočene klinički značajne međurasne razlike u farmakokinetici ni u farmakodinamici rivaroksabana između bijelih, afroameričkih, latinoameričkih, japanskih i kineskih bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s cirozom s blago oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh stadija A) uočene su samo manje promjene u farmakokinetici rivaroksabana (AUC rivaroksabana prosječno 1,2 puta veća), što je bilo približno usporedivo s vrijednostima u odgovarajuće zdrave kontrolne skupine. U bolesnika s cirozom s umjereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh stadija B), srednja vrijednost AUC rivaroksabana značajno se povećala 2,3 puta u usporedbi s onom u zdravih dobrovoljaca. AUC nevezanog rivaroksabana povećala se 2,6 puta. U tih se bolesnika smanjila i eliminacija rivaroksabana putem bubrega, slično kao i u bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega.

Nema podataka za bolesnike s teško oštećenom funkcijom jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala se za faktor 2,6 u bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom jetre u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. PV se slično produžilo za faktor 2,1. Bolesnici s umjereno oštećenom funkcijom jetre bili su osjetljiviji na rivaroksaban, što je rezultiralo većim nagibom krivulje odnosa FK/FD između koncentracije i PV.

Xarelto je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre povezanom s koagulopatijom i s klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući bolesnike s cirozom, Child-Pugh stadija B i C (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Postojalo je povećanje u izloženosti rivaroksabanu u korelaciji sa slabljenjem funkcije bubrega, sudeći prema izmjerenim vrijednostima klirensa kreatinina. U osoba s blago (klirens kreatinina 50 – 80 ml/min), umjereno (klirens kreatinina 30 – 49 ml/min) i teško (klirens kreatinina 15 – 29 ml/min) oštećenom funkcijom bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (AUC) povećale su se, redom, 1,4, 1,5 i 1,6 puta. Odgovarajući porast farmakodinamičkih učinaka bio je izraženiji. U osoba s blago, umjereno i teško oštećenom funkcijom bubrega ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala se, redom, za faktor 1,5, 1,9 i 2,0 u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Slično tome, PV se produžilo, redom, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za bolesnike s klirensom kreatinina < 15 ml/min.

Zbog visokog stupnja vezanja na proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.

Ne preporučuje se primjena lijeka Xarelto u bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min. Xarelto se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s klirensom kreatinina 15 – 29 ml/min (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetički podaci u bolesnika

U bolesnika koji primaju rivaroksaban u dozi od 10 mg jedanput na dan za prevenciju VTE-a geometrijska srednja vrijednost koncentracije (90% interval predviđanja) 2-4 h i oko 24 h nakon doze

(ugrubo predstavljajući maksimalnu i minimalnu koncentraciju tijekom intervala doziranja) bila je 101 (7-273), odnosno 14 (4-51) μg/l.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Farmakokinetički/farmakodinamički (FK/FD) odnos između plazmatskih koncentracija rivaroksabana i nekoliko farmakodinamičkih ishoda (inhibicija faktora Xa, PV, APTV, Heptest) procjenjivan je nakon primjene širokog raspona doza (5 – 30 mg dvaput na dan). Odnos između koncentracije rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se može opisati modelom Emax. Podaci za PV općenito se bolje mogu opisati modelom linearnog sjecišta. Ovisno o različitim reagensima korištenima za mjerenje PV, nagib pravca znatno se razlikovao. Kad se za mjerenje PV koristio Neoplastin, početno PV iznosilo je oko 13 s, a nagib pravca bio je oko 3 do 4 s/(100 µg/l). Rezultati analize FK/FD u fazama II i III podudarali su se s podacima ustanovljenim u zdravih ispitanika. U bolesnika je na početne vrijednosti faktora Xa i PV-a utjecao kirurški zahvat, što je rezultiralo razlikom u nagibu pravca koncentracija-PV između vrijednosti dobivenih dan nakon kirurškog zahvata i vrijednosti u stanju dinamičke ravnoteže.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu ustanovljene.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne pokazuju poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti jedne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i juvenilne toksičnosti.

Učinci uočeni u ispitivanju toksičnosti ponovljene doze uglavnom su bili rezultat povećane farmakodinamičke aktivnosti rivaroksabana. U štakora su, pri izlaganju klinički značajnim dozama, uočene povišene razine IgG i IgA u plazmi.

U štakora nisu uočeni učinci na plodnost mužjaka ili ženki. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, povezanu s načinom farmakološkog djelovanja rivaroksabana (npr. komplikacije zbog krvarenja). Pri klinički značajnim koncentracijama u plazmi uočeni su embrio- fetalna toksičnost (postimplantacijski gubitak, usporeno/ubrzano okoštavanje, višestruke svijetle mrlje u jetri), te povećana incidencija čestih malformacija, kao i promjena na posteljici. U prenatalnom i postnatalnom ispitivanju u štakora uočena je smanjena održivost potomstva pri dozama koje su bile toksične za gravidne ženke.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena laktoza hidrat hipromeloza

natrijev laurilsulfat magnezijev stearat

Film ovojnica: makrogol 3350 hipromeloza

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PP/aluminij blisteri ili PVC/PVDC/aluminij blisteri u kutijama s po 5, 10 ili 30 filmom obloženih tableta ili perforirani blisteri s jediničnim dozama u kutijama s po 10 x 1 ili 100 x 1 filmom obložena tableta.

PP/aluminij perforirani blisteri s jediničnim dozama u višestrukim pakiranjima koja sadrže 100 (10 pakiranja od 10 x 1) filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/472/001-010, EU/1/08/472/022.

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 30. rujna 2008.

Datum posljednje obnove: 22. svibnja 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Xarelto 15 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka filmom obložena tableta sadrži 15 mg rivaroksabana.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Svaka filmom obložena tableta sadrži 24,13 mg laktoze (u obliku laktoza hidrata), vidjeti dio 4.4.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Crvene, okrugle, bikonveksne tablete (promjera 6 mm, polumjera zakrivljenosti 9 mm) označene s BAYER-ovim križićem na jednoj strani, te brojem "15" i trokutom na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija koji imaju jedan ili više čimbenika rizika poput kongestivnog zatajenja srca, hipertenzije, dobi ≥ 75 godina, šećerne bolesti, pretrpljenog moždanog udara ili tranzitorne ishemijske atake.

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i prevencija ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije u odraslih bolesnika (vidjeti dio 4.4. za hemodinamički nestabilne bolesnike s plućnom embolijom).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Sprječavanje moždanog udara i sistemske embolije

Preporučena doza je 20 mg jedanput na dan, što je također i maksimalna preporučena doza.

Liječenje lijekom Xarelto mora se nastaviti dugotrajno ako je korist prevencije moždanog udara i sistemske embolije veća od rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Ako propusti dozu, bolesnik mora odmah uzeti Xarelto, a potom od idućega dana nastaviti uzimati lijek jedanput na dan kao što mu je preporučeno. U istom danu ne smiju se uzeti 2 doze kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Liječenje duboke venske tromboze, liječenje plućne embolije i prevencija ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije

Preporučena doza za inicijalno liječenje akutne duboke venske tromboze ili plućne embolije je 15 mg dvaput na dan kroz prva tri tjedna. Zatim se za nastavak liječenja i prevenciju ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije uzima 20 mg jedanput na dan, kako je navedeno u tablici u nastavku.

 

Raspored doziranja

Maksimalna dnevna doza

od 1. do 21. dana

15 mg dvaput na dan

30 mg

od 22. dana nadalje

20 mg jedanput na dan

20 mg

Kako bi se olakšao prelazak s doze od 15 mg na dozu od 20 mg nakon 21. dana dostupno je pakiranje za prva 4 tjedna za početak liječenja duboke venske tromboze/plućne embolije (vidjeti dio 6.5).

Trajanje liječenja mora se odrediti za svaku osobu pojedinačno nakon pažljive procjene koristi liječenja u odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4.). Kratko trajanje terapije (najmanje 3 mjeseca) mora se temeljiti na prolaznim čimbenicima rizika (npr. nedavna operacija, trauma, imobilizacija), a dulje trajanje terapije mora se temeljiti na trajnim čimbenicima rizika ili idiopatskoj dubokoj venskoj trombozi ili plućnoj emboliji.

Ako propusti dozu u razdoblju uzimanja lijeka u dozi od 15 mg dvaput na dan (od 1. do 21. dana), bolesnik mora uzeti Xarelto odmah kako bi osigurao unos od 30 mg lijeka Xarelto u tom danu. U tom slučaju mogu se odjednom uzeti dvije tablete od 15 mg. Sljedeći dan bolesnik mora nastaviti redovito uzimati 15 mg dvaput na dan, kao što je preporučeno.

Ako propusti uzeti dozu u razdoblju uzimanja lijeka jedanput na dan (od 22. dana nadalje), bolesnik mora uzeti Xarelto odmah i sljedeći dan nastaviti s uzimanjem doze jedanput na dan, kao što je preporučeno. U istom danu ne smiju se uzeti 2 doze kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Prelazak bolesnika s antagonista vitamina K (VKA) na Xarelto

Kod bolesnika koji uzimaju lijekove za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, mora se prekinuti liječenje antagonistima vitamina K i početi liječenje lijekom Xarelto kada je međunarodni normalizirani omjer (INR) ≤ 3,0.

Kod bolesnika koji se liječe zbog duboke venske tromboze, plućne embolije ili uzimaju lijekove za prevenciju ponovnog javljanja, mora se prekinuti liječenje antagonistima vitamina K i početi liječenje lijekom Xarelto kada je INR ≤ 2,5.

Kada bolesnici prelaze s terapije antagonistima vitamina K na Xarelto, vrijednosti INR lažno će se povećati nakon uzimanja lijeka Xarelto. INR nije odgovarajuća mjera antikoagulacijske aktivnosti lijeka Xarelto i stoga se ne smije koristiti (vidjeti dio 4.5.).

Prelazak bolesnika s lijeka Xarelto na antagoniste vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tijekom prelaska s lijeka Xarelto na antagoniste vitamina K.

Tijekom prelaska na zamjenski antikoagulans potrebno je osigurati neprekidnu adekvatnu antikoagulaciju. Mora se uzeti u obzir da Xarelto može pridonijeti povišenom INR-u.

U bolesnika koji prelaze s lijeka Xarelto na antagoniste vitamina K, antagonisti vitamina K se moraju davati istodobno dok vrijednost INR ne bude ≥2,0.

Tijekom prva dva dana razdoblja prebacivanja mora se koristiti standardno početno doziranje antagonista vitamina K, nakon čega slijedi doziranje antagonista vitamina K prema rezultatima mjerenja INR-a. Dok bolesnici istodobno uzimaju Xarelto i antagonist vitamina K, INR se ne smije određivati ranije od 24 sata od prethodne doze, nego ga se mora odrediti prije sljedeće doze lijeka

Xarelto. Nakon što se Xarelto ukine, INR se može pouzdano izmjeriti najmanje 24 sata nakon zadnje doze (vidjeti dijelove 4.5. i 5.2.).

Prelazak bolesnika s parenteralnih antikoagulansa na Xarelto

Kod bolesnika koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, mora se prekinuti primjena parenteralnog antikoagulansa i početi primjena lijeka Xarelto 0 do 2 sata prije nego bi bila sljedeća planirana primjena parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularni heparini) ili u vrijeme ukidanja kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr. intravenski nefrakcionirani heparin).

Prelazak bolesnika s lijeka Xarelto na parenteralne antikoagulanse

Prva doza parenteralnog antikoagulansa mora se dati u vrijeme kada bi se uzela sljedeća doza lijeka

Xarelto.

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega

Ograničeni klinički podaci za bolesnike s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 15- 29 ml/min) upućuju da su koncentracije rivaroksabana u plazmi u toj populaciji bolesnika značajno povišene. Stoga se Xarelto u tih bolesnika treba primjenjivati s oprezom. Ne preporučuje se primjena lijeka u bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

U bolesnika s umjereno (klirens kreatinina 30-49 ml/min) ili teško (klirens kreatinina 15-29 ml/min) oštećenom funkcijom bubrega primjenjuju se sljedeće preporuke doziranja:

Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija, preporučena doza je 15 mg jedanput na dan (vidjeti dio 5.2.).

Za liječenje duboke venske tromboze, liječenje plućne embolije i prevenciju ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije: bolesnike se mora liječiti dozom od 15 mg dvaput na dan prva 3 tjedna.

Nakon toga, preporučena doza je 20 mg jedanput na dan. Smanjenje doze s 20 mg jedanput na dan na 15 mg jedanput na dan treba uzeti u obzir ako za bolesnika procijenjen rizik od krvarenja premašuje rizik od ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije. Preporuka za uzimanje 15 mg temelji se na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovom kliničkim uvjetima (vidjeti dijelove 4.4., 5.1. i 5.2.).

U bolesnika s blago oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 50 – 80 ml/min) dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2.).

Oštećenje funkcije jetre

Xarelto je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre povezanom s koagulopatijom i s klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući bolesnike s cirozom jetre, Child-Pugh stadija B i C (vidjeti dijelove 4.3. i 5.2.).

Starija populacija

Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

Tjelesna težina

Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

Spol

Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto u djece od 0 do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Stoga se primjena lijeka Xarelto ne preporučuje u djece mlađe od 18 godina.

Bolesnici koji se podvrgavaju kardioverziji

Liječenje lijekom Xarelto može početi ili biti nastavljeno u bolesnika u kojih može biti potrebna kardioverzija.

Za kardioverziju vođenu transezofagealnim ehokardiogramom (TEE) u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni antikoagulansima, liječenje lijekom Xarelto treba započeti najmanje 4 sata prije kardioverzije da bi se osigurala odgovarajuća antikoagulacija (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Za sve bolesnike, prije kardioverzije mora se zatražiti potvrda da je bolesnik uzimao Xarelto kako mu je bilo propisano. Prilikom odluke o započinjanju i trajanju liječenja moraju se uzeti u obzir preporuke iz važeće smjernice za antikoagulacijsko liječenje u bolesnika koji se podvrgavaju kardioverziji.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Tablete treba uzeti s hranom (vidjeti dio 5.2.).

Za bolesnike koji ne mogu progutati cijelu tabletu, Xarelto tableta može se zdrobiti i pomiješati s vodom ili kašom od jabuke neposredno prije uzimanja te primijeniti peroralno. Nakon primjene zdrobljenih Xarelto filmom obloženih tableta od 15 mg ili 20 mg, za dozom treba odmah uslijediti hrana.

Zdrobljena Xarelto tableta može se dati kroz želučanu sondu nakon potvrde da je sonda ispravno postavljena u želudac. Zdrobljenu tabletu treba primijeniti u maloj količini vode putem želučane sonde nakon čega je treba isprati vodom. Nakon primjene zdrobljenih Xarelto filmom obloženih tableta od 15 mg ili 20 mg, za dozom treba odmah uslijediti enteralna prehrana (vidjeti dio 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivno klinički značajno krvarenje.

Lezija ili stanje, ako se smatra da nosi značajan rizik od većeg krvarenja. To može uključivati postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisutnost zloćudne novotvorine s visokim rizikom od krvarenja, nedavna ozljeda mozga ili kralježnične moždine, nedavni kirurški zahvat na mozgu, kralježničnoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđeni ili sumnja na varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne i intracerebralne vaskularne abnormalnosti.

Istodobno liječenje s bilo koji drugim antikoagulansom, npr. nefrakcioniranim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i drugi), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban i drugi) osim u specifičnim situacijama kad se mijenja antikoagulantna terapija (vidjeti dio 4.2) ili kad se nefrakcionirani heparin daje u dozama potrebnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5).

Bolest jetre povezana s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući bolesnike s cirozom jetre, Child-Pugh stadija B i C (vidjeti dio 5.2).

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preporučuje se kliničko praćenje u skladu s praksom tijekom uzimanja antikoagulansa.

Rizik od krvarenja

Kao i s drugim antikoagulansima, kod bolesnika koji uzimaju Xarelto mora se paziti na znakove krvarenja. Preporučuje se njegova pažljiva primjena u stanjima s povišenim rizikom od krvarenja.

Primjena lijeka Xarelto mora se prekinuti ako se pojavi teško krvarenje.

U kliničkim ispitivanjima krvarenja iz sluznica (tj. epistaksa, krvarenja desni, gastrointestinalno, te genitourinarno krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tijekom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom u usporedbi s liječenjem antagonistima vitamina K. Stoga, osim adekvatnog kliničkog praćenja,

laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti vrijedno za otkrivanje okultnog krvarenja, prema procjeni.

U nekoliko podskupina bolesnika, detaljnije opisanih niže, postoji povećan rizik od krvarenja. U tih bolesnika mora se pozorno pratiti pojava znakova i simptoma komplikacija zbog krvarenja i anemije nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.8).

Pri svakom neobjašnjenom padu vrijednosti hemoglobina ili krvnog tlaka potrebno je potražiti mjesto krvarenja.

Iako liječenje rivaroksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje izloženosti, mjerenje razine rivaroksabana kalibriranim kvantitativnim anti-faktor Xa testom može biti korisno u iznimnim situacijama gdje poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkim odlukama, npr. predoziranje i hitna operacija (vidjeti dijelove 5.1. i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) mogu se značajno povisiti razine rivaroksabana u plazmi (prosječno 1,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Xarelto se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s klirensom kreatinina 15 – 29 ml/min.

Upotreba se ne preporučuje u bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Xarelto se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega koji istodobno primaju druge lijekove koji povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Interakcije s drugim lijekovima

Primjena lijeka Xarelto se ne preporučuje u bolesnika koji istodobno sistemski primaju azolne antimikotike (kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Te djelatne tvari snažni su inhibitori CYP3A4 i P-gp-a i stoga mogu klinički značajno povećati koncentraciju rivaroksabana u plazmi (prosječno 2,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Nužan je oprez ako su bolesnici istodobno liječeni lijekovima koji utječu na hemostazu, kao što su nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL), acetilsalicilatna kiselina i inhibitori agregacije trombocita. U bolesnika koji imaju rizik za razvoj ulcerozne gastrointestinalne bolesti, može se razmotriti prikladno profilaktično liječenje (vidjeti dio 4.5).

Ostali čimbenici rizika od krvarenja

Kao i s drugim antitromboticima, ne preporučuje se primjena rivaroksabana u bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja, kao što su bolesnici:

s prirođenim ili stečenim poremećajima krvarenja

s nekontroliranom teškom arterijskom hipertenzijom

s drugom gastrointestinalnom bolesti bez aktivnog ulkusa koja može dovesti do komplikacija s krvarenjem (npr. upalna bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest)

s vaskularnom retinopatijom

s bronhiektazijama ili anamnezom plućnog krvarenja

Bolesnici s umjetnim srčanim zaliscima

Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto nije proučavana u bolesnika s umjetnim srčanim zaliscima, stoga nema podataka u prilog tomu da Xarelto u dozi od 20 mg (15 mg u bolesnika s umjerenom ili teško oštećenom funkcijom bubrega) osigurava adekvatnu antikoagulaciju u toj skupini bolesnika. Liječenje lijekom Xarelto se ne preporučuje u tih bolesnika.

Hemodinamički nestabilni bolesnici s plućnom embolijom ili bolesnici koji trebaju trombolizu ili plućnu embolektomiju

Xarelto se ne preporučuje kao alternativa nefrakcioniranom heparinu u bolesnika s plućnom embolijom koji su hemodinamički nestabilni ili bi mogli dobiti trombolizu ili plućnu embolektomiju jer sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto u tim kliničkim situacijama nisu dokazani.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Pri izvođenju neuroaksijalne anestezije (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalne/epiduralne punkcije, bolesnici koji primaju antitrombotike za prevenciju tromboembolijskih komplikacija izloženi su riziku razvoja epiduralnog ili spinalnog hematoma, koji mogu rezultirati dugotrajnom ili trajnom paralizom. Rizik od tih događaja može se povećati postoperativnim korištenjem trajnih epiduralnih katetera ili istodobnom primjenom lijekova koji utječu na hemostazu. Rizik se može povećati i traumatskom ili opetovanom epiduralnom ili spinalnom punkcijom. U bolesnika valja često pratiti pojavu znakova i simptoma neurološkog oštećenja (npr. utrnulost ili slabost u nogama, disfunkcija crijeva ili mokraćnog mjehura). Uoči li se neurološki poremećaj, potrebna je hitna dijagnostička obrada i liječenje. U bolesnika koji primaju antikoagulanse ili koji će ih primati za tromboprofilaksu, liječnik mora prije neuroaksijalne intervencije razmotriti potencijalnu korist u odnosu na rizik.

Nema kliničkog iskustva s primjenom 15 mg rivaroksabana u ovakvim situacijama.

Da bi se smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezan s istodobnom primjenom rivaroksabana i neuroaksijalne (epiduralne/spinalne) anestezije ili spinalne punkcije, mora se uzeti u obzir farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili vađenje epiduralnog katetera ili lumbalna punkcija najbolje se provode kad je antikoagulacijski učinak rivaroksabana procijenjen kao nizak. Ipak, točno vrijeme potrebno za postizanje dovoljno niskog antikoagulacijskog učinka u svakog bolesnika nije poznato.

Za vađenje epiduralnog katetera i na temelju općih farmakokinetičkih karakteristika, mora proći najmanje dvostruko poluvrijeme, odnosno najmanje 18 sati u mlađih bolesnika te 26 sati u starijih bolesnika od posljedenje primjene rivaroksabana (vidjeti dio 5.2). Nakon vađenja katetera, mora proći najmanje 6 sati prije primjene iduće doze rivaroksabana.

Dogodi li se traumatska punkcija, primjena rivaroksabana mora se odgoditi za 24 sata.

Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih postupaka i kirurških zahvata

Ako je potreban invazivni postupak ili kirurški zahvat, Xarelto 15 mg se mora prestati uzimati najmanje 24 sata prije zahvata, ako je to moguće i na temelju kliničke procjene liječnika. Ako se postupak ne može odgoditi, mora se procijeniti povećani rizik od krvarenja u odnosu na hitnost zahvata.

Primjena lijeka Xarelto mora se nastaviti čim prije nakon invazivnog postupka ili kirurškog zahvata pod uvjetom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza prema ocjeni nadležnog liječnika (vidjeti dio 5.2).

Starija populacija

S porastom dobi može biti povećan rizik od krvarenja (vidjeti dio 5.2).

Dermatološke reakcije

Ozbiljne kožne reakcije povezane s primjenom rivaroksabana, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom / toksičnu epidermalnu nekrolizu, prijavljene su tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet

(vidjeti dio 4.8). Izgleda da su bolesnici pod najvišim rizikom od ovih reakcija na početku terapije: reakcije nastupaju u većini slučajeva unutar prvih tjedana liječenja. Potrebno je prekinuti primjenu rivaroksabana pri prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. koji se širi, intenzivan je i/ili praćen stvaranjem mjehurića) ili na bilo koji drugi znak preosjetljivosti povezan s lezijama sluznice.

Informacija o pomoćnim tvarima

Xarelto sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Inhibitori CYP3A4 i P-gp-a

Istodobna primjena rivaroksabana s ketokonazolom (400 mg jedanput na dan) ili ritonavirom (600 mg dvaput na dan) dovela je do porasta srednje vrijednosti AUC rivaroksabana za 2,6 puta / 2,5 puta te do

porasta srednje vrijednosti Cmax rivaroksabana za 1,7 puta / 1,6 puta, uz značajno povećanje farmakodinamičkih učinaka, što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Stoga se primjena

lijeka Xarelto ne preporučuje u bolesnika koji istodobno sistemski primaju azolne antimikotike poput

ketokonazola, itrakonazola, varikonazola i posakonazola, ili inhibitore HIV proteaza. Te su djelatne tvari snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp-a (vidjeti dio 4.4).

Očekuje se da djelatne tvari koje snažno inhibiraju samo jedan od putova eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 bilo P-gp, u manjoj mjeri povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Na primjer, klaritromicin (500 mg dvaput na dan), koji se smatra jakim inhibitorom CYP3A4 i umjerenim

inhibitorom P-gp-a, doveo je do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax 1,4 puta. Taj se porast ne smatra klinički značajnim (Za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti

dio 4.4).

Eritromicin (500 mg triput na dan), koji umjereno inhibira CYP3A4 i P-gp, doveo je do povećanja

srednje vrijednosti AUC i Cmax rivaroksabana 1,3 puta. Taj se porast ne smatra klinički značajnim.

U ispitanika s blagim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin (500 mg tri puta na dan) je doveo do

povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,8 puta i do povećanja Cmax 1,6 puta u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. U ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega,

eritromicin je doveo do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 2,0 puta i do povećanja Cmax

1,6 puta u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Učinak eritromicina aditivan je onom oštećenju funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Flukonazol (400 mg jedanput na dan), koji se smatra umjerenim inhibitorom CYP3A4, doveo je do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,4 puta i srednje vrijednosti Cmax 1,3 puta. Taj se porast ne smatra klinički značajnim. (Za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4.4).

S obzirom da su dostupni klinički podaci s dronedaronom ograničeni, istodobna primjena s rivaroksabanom mora se izbjegavati.

Antikoagulansi

Nakon kombinirane primjene enoksaparina (40 mg u jednokratnoj dozi) i rivaroksabana (10 mg u jednokratnoj dozi) uočen je aditivni učinak na potiskivanje aktivnosti faktora Xa, bez ikakvih dodatnih učinaka na rezultate testova zgrušavanja (PV, APTV). Enoksaparin nije utjecao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, nužan je oprez ako su bolesnici istodobno liječeni bilo kojim drugim antikoagulansom (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nakon istodobne primjene rivaroksabana (15 mg) s naproksenom u dozi od 500 mg nije uočeno klinički značajno produženje vremena krvarenja. Ipak, moguće je da ima osoba u kojih će farmakodinamički odgovor biti izraženiji.

Kad se rivaroksaban primijenio istodobno s 500 mg acetilsalicilatne kiseline, nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamičke interakcije.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, potom doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju s rivaroksabanom (15 mg) , ali je uočeno značajno produženje vremena krvarenja u podskupini bolesnika, koje nije bilo u korelaciji s agregacijom trombocita, s razinama P- selektina ili GPIIb/IIIa-receptora.

Nužan je oprez ako su bolesnici istodobno liječeni s NSAIL-ima (uključujući acetilsalicilatnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, jer ti lijekovi tipično povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio

4.4).

Varfarin

Prelazak bolesnika s antagonista vitamina K, varfarina (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili s rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produljio je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne vrijednosti INR do 12), dok su učinci na

APTV, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombinski potencijal bili dodatni.

Ako se žele ispitati farmakodinamički učinci rivaroksabana tijekom prijelaznog razdoblja, mogu se koristiti mjerenja anti-faktor Xa aktivnosti, PiCT i HepTest jer na njih varfarin ne utječe. Četvrtoga dana nakon zadnje doze varfarina svi testovi (uključujući PV, APTV, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) odražavali su samo učinak rivaroksabana.

Ako se žele ispitati farmakodinamički učinci varfarina tijekom prijelaznog razdoblja, može se koristiti mjerenje INR-a kod Cmin rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utječe na ovaj test u to vrijeme.

Nije uočena farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istodobna primjena rivaroksabana s jakim induktorom CYP3A4 rifampicinom dovela je do smanjenja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana za oko 50 %, uz istodobno slabljenje njegovih farmakodinamičkih učinaka. Istodobna primjena rivaroksabana s drugim jakim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili gospinom travom(Hypericum perforatum)) također može dovesti do smanjene koncentracije rivaroksabana u plazmi. Stoga se istodobna primjena jakih induktora CYP3A4 mora izbjegavati osim ako se bolesnika pažljivo ne promatra zbog mogućih znakova i simptoma tromboze.

Ostali istodobno primjenjivani lijekovi

Pri istodobnoj primjeni rivaroksabana s midazolamom (supstrat CYP3A4), digoksinom (supstrat P-gp- a), atorvastatinom (supstrat CYP3A4 i P-gp-a) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe) nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamičke interakcije. Rivaroksaban ne inhibira niti inducira nijednu od glavnih CYP-izoformi, poput CYP3A4.

Laboratorijski parametri

Uočen je utjecaj na parametre zgrušavanja (npr. na PV, APTV, Heptest), kao što se i očekivalo s obzirom na način djelovanja rivaroksabana (vidjeti dio 5.1).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto u trudnica nisu ustanovljene. Ispitivanja u životinja pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Zbog potencijalne reproduktivne toksičnosti, intrinzičnog rizika od krvarenja i dokaza da rivaroksaban prolazi kroz posteljicu, Xarelto je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Žene reproduktivne dobi moraju izbjegavati trudnoću tijekom liječenja rivaroksabanom.

Dojenje

Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto u dojilja nije ustanovljena. Podaci dobiveni u životinja indiciraju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko. Stoga je Xarelto kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Mora se donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje ili prekinuti uzimanje lijeka.

Plodnost

Specifična ispitivanja s rivaroksabanom u ljudi radi procjene učinaka na plodnost nisu provedena. U ispitivanjima na mušku i žensku plodnost štakora, nisu uočeni učinci (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaji na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Xarelto malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Prijavljene su nuspojave poput sinkope (učestalost: manje često) i omaglice (učestalost: često) (vidjeti dio 4.8.). Bolesnici u kojih se jave te nuspojave ne smiju upravljati vozilima niti raditi sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost rivaroksabana procjenjivana je u fazi III jedanaest ispitivanja, uključujući 32 625 bolesnika koji su bili izloženi rivaroksabanu (vidjeti tablicu 1).

Tablica 1: Broj proučavanih bolesnika, maksimalne dnevne doze i trajanje liječenja u faze III ispitivanja.

Indikacija

Broj

Maksimalna dnevna

Maksimalno

 

bolesnika*

doza

trajanje liječenja

Prevencija venske tromboembolije

10 mg

39 dana

(VTE) u odraslih bolesnika koji su

 

 

 

podvrgnuti elektivnom kirurškom

 

 

 

zahvatu zamjene kuka ili koljena

 

 

 

Prevencija venske tromboembolije u

10 mg

39 dana

hospitaliziranih nekirurških bolesnika

 

 

 

Liječenje duboke venske tromboze,

od 1. do 21. dana: 30

21 mjesec

plućne embolije i prevencija njihovog

 

mg

 

ponovnog javljanja

 

od 22. dana nadalje: 20

 

 

 

mg

 

Prevencija moždanog udara i

20 mg

41 mjesec

sistemske embolije u bolesnika s

 

 

 

nevalvularnom fibrilacijom atrija

 

 

 

Prevencija aterotrombotičkih događaja

10 225

5 mg ili 10 mg

31 mjesec

u bolesnika nakon akutnog koronarnog

 

primijenjenih istodobno

 

sindroma (ACS)

 

uz acetilsalicilatnu

 

 

 

kiselinu ili

 

 

 

acetilsalicilatnu kiselinu

 

 

 

plus klopidogrel ili

 

 

 

tiklopidin

 

*Bolesnici koji su bili izloženi najmanje jednoj dozi rivaroksabana

Najčešće prijavljene nuspojave u bolesnika koji su primali rivaroksaban bile su krvarenja (vidjeti dio 4.4 i 'Opis odabranih nuspojava' niže). Najčešće prijavljena krvarenja (≥4%) bila su epistaksa

(5,9%) i krvarenje iz gastrointestinalnog trakta (4,2%).

Nuspojave liječenja prijavljene su u ukupno oko 67 % bolesnika koji su bili izloženi najmanje jednoj dozi rivaroksabana. Oko 22% bolesnika imalo je nuspojave za koje su ispitivači smatrali da su povezane s liječenjem. U bolesnika koji su dobivali Xarelto 10 mg zbog kirurškog zahvata zamjene kuka ili koljena te u hospitaliziranih nekirurških bolesnika krvarenje se dogodilo u oko 6,8%, odnosno 12,6% bolesnika, a anemija u oko 5,9%, odnosno 2,1% bolesnika. U bolesnika koji su dobivali

Xarelto 15 mg dvaput na dan, a zatim 20 mg jedanput na dan za liječenje DVT-a ili plućne embolije, ili 20 mg jedanput na dan za prevenciju ponavljajućeg DVT-a i plućne embolije krvarenje se dogodilo u oko 27,8% bolesnika, a anemija u oko 2,2% bolesnika. U bolesnika koji su terapiju dobivali za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije prijavljeno je krvarenje bilo koje vrste ili težine sa stopom događaja od 28 na 100 bolesnik-godina te anemija sa stopom događaja od 2,5 na 100 bolesnik-godina. U bolesnika liječenih za prevenciju kardiovaskularne smrti i infarkta miokarda nakon akutnog koronarnog sindroma (ACS), krvarenje bilo kojeg tipa ili težine prijavljeno je sa stopom događaja od 22 na 100 bolesnikovih godina. Anemija je prijavljena sa stopom događaja od 1,4 na 100 bolesnik-godina.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave prijavljene uz Xarelto navedene su niže u tablici 2, prema klasifikaciji organskih sustava (prema MedDRA-i) i prema učestalosti.

Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10)

često (≥ 1/100 do < 1/10)

manje često (≥ 1/1000 do < 1/100) rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) vrlo rijetko (< 1/10,000)

nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Tablica 2: Sve nuspojave liječenja prijavljene u bolesnika u fazi III ispitivanja

Često

 

Manje često

Rijetko

Nepoznato

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

Anemija (uključujući

 

Trombocitemija

 

 

odgovarajuće laboratorijske

 

(uključujući povišeni broj

 

 

parametre)

 

trombocita)A

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

 

 

Alergijska reakcija

 

 

 

 

alergijski dermatitis

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

Omaglica,

 

Cerebralno i

 

 

glavobolja

 

intrakranijalno krvarenje,

 

 

 

 

sinkopa

 

 

Poremećaji oka

 

 

 

Krvarenje u oko (uključujući

 

 

 

 

krvarenje u konjunktive)

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

Tahikardija

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

Hipotenzija, hematom

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

 

Epistaksa, hemoptiza

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

Krvarenje iz desni, krvarenje

 

Suha usta

 

 

u gastrointestinalnom traktu

 

 

 

 

(uključujući rektalno

 

 

 

 

krvarenje) bolovi u

 

 

 

 

gastrointestinalnom traktu i

 

 

 

 

abdomenu, dispepsija,

 

 

 

 

mučnina, konstipacijaA,

 

 

 

 

proljev, povraćanjeA

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

 

 

Abnormalna funkcija jetre

Žutica

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

Svrbež (uključujući rijetke

 

Urtikarija

 

 

slučajeve generaliziranog

 

 

 

 

svrbeža), osip, ekhimoza,

 

 

 

 

kožno i potkožno krvarenje

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

Bol u ekstremitetimaA

 

Hemartroza

Krvarenje u mišiće

Kompartment sindrom

 

 

 

 

kao sekundarna

 

 

 

 

posljedica krvarenja

Vaskularna pseudoaneurizmaC

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

 

 

 

 

Poremećaji bubrega i mok

raćnog sustava

 

 

Krvarenje u urogenitalni

 

 

Zatajenje

sustav (uključujući

 

 

bubrega/akutno

hematuriju i menoragijuB),

 

 

zatajenje bubrega kao

oštećena funkcija bubrega

 

 

sekundarna posljedica

(uključujući povišeni

 

 

krvarenja dostatnog da

kreatinin u krvi i povišenu

 

 

uzrokuje hipoperfuziju

ureju u krvi)A

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

VrućicaA,

Loše osjećanje

Lokalizirani edemiA

 

periferni edem, smanjenje

(uključujući opće loše

 

 

opće snage i energije

stanje)

 

 

(uključujući umor i asteniju)

 

 

 

Pretrage

 

 

 

Povišene transaminaze

Povišen bilirubin, povišena

povišeni konjugirani

 

 

alkalna fosfataza u krviA ,

bilirubin (sa ili bez

 

 

povišena LDHA, povišena

istodobnog porasta

 

 

lipazaA, povišena

ALT-a)

 

 

amilazaA, povišena GGTA

 

 

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

Postproceduralno krvarenje

(uključujući postoperativnu anemiju i krvarenje iz rane), kontuzija, sekrecija iz raneA

A: uočeno kod prevencije venske tromboembolije (VTE) u odraslih bolesnika koji se podvrgavaju elektivnom kirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena

B:uočeno kod liječenja DVT-a, plućne embolije i prevencije ponovnog javljanja kao vrlo često kod

žena < 55 godina

C:uočeno kao manje često kod prevencije aterotrombotičkih događaja u bolesnika nakon akutnog koronarnog sindroma (nakon perkutanog koronarnog zahvata)

Opis odabranih nuspojava

Zbog njegova načina farmakološkog djelovanja, primjena lijeka Xarelto može biti povezana s povećanim rizikom od prikrivenog (okultnog) ili vidljivog krvarenja iz bilo kojeg tkiva ili organa, što može rezultirati posthemoragijskom anemijom. Znakovi, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) varirat će ovisno o mjestu i stupnju ili opsegu krvarenja i/ili anemije (vidjeti dio 4.9. „Zbrinjavanje krvarenja“).

U kliničkim ispitivanjima krvarenje iz sluznica (npr. epistaksa, krvarenje desni, gastrointestinalno krvarenje, genitourinarno krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tijekom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom u usporedbi s liječenjem antagonistima vitamina K. Stoga, osim adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti vrijedno za otkrivanje okultnog krvarenja, prema procjeni.

Rizik od krvarenja može u određenih skupina bolesnika biti veći, npr. u bolesnika s jakom, nekontroliranom arterijskom hipertenzijom i/ili u onih koji istodobno primaju druge lijekove koji utječu na hemostazu (vidjeti „Rizik od krvarenja“ u dijelu 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i / ili produljeno. Komplikacije zbog krvarenja mogu se očitovati kao slabost, bljedilo, omaglica, glavobolja ili neobjašnjivo oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok. U nekim slučajevima kao posljedica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput boli u prsima ili angine pektoris.

Kod primjene lijeka Xarelto prijavljene su poznate komplikacije kao sekundarna posljedica teškog krvarenja, kao što su kompartment sindrom i zatajenje bubrega zbog hipoperfuzije. Stoga, pri procjeni stanja svakog bolesnika koji uzima antikoagulans potrebno je uzeti u obzir i mogućnost krvarenja.

Opažanja nakon stavljanja lijeka u promet

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su sljedeće nuspojave vremenski povezane s primjenom lijeka Xarelto. Učestalost tih nuspojava prijavljenih iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet ne može se odrediti.

Poremećaji imunološkog sustava: angioedem i alergijski edem (u objedinjenim ispitivanjima faze III, ti su događaji bili manje česti (≥ 1/1000 i < 1/100)).

Poremećaji jetre i žuči: kolestaza, hepatitis (uključujući hepatocelularno oštećenje) (u objedinjenim ispitivanjima faze III, ti su događaji bili rijetki (≥ 1/10 000 i < 1/1000)).

Poremećaji krvi i limfnog sustava: trombocitopenija (u objedinjenim ispitivanjima faze III, ti su događaji bili manje česti (≥ 1/1000 i < 1/100)).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Stevens-Johnsonov sindrom / toksična epidermalna nekroliza (u objedinjenim ispitivanjima faze III, ovi događaji su procijenjeni kao vrlo rijetki (<1/10 000)).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja dozama do 600 mg bez komplikacija krvarenja ili drugih nuspojava. Zbog ograničene apsorpcije vršni učinak bez daljnjeg povećanja prosječnog izlaganja plazme očekuje se kod doza koje su veće od terapijskih, a to je 50 mg rivaroksabana ili više. Specifični protulijek koji antagonizira farmakodinamički učinak rivaroksabana nije dostupan. U slučaju predoziranja rivaroksabanom može se razmotriti upotreba aktivnog ugljena kako bi se smanjila apsorpcija.

Zbrinjavanje krvarenja

Ako dođe do komplikacija krvarenja kod bolesnika koji uzimaju rivaroksaban, sljedeća primjena rivaroksabana se mora odgoditi ili se liječenje mora prekinuti na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvrijeme eliminacije od približno 5 do 13 sati (vidjeti dio 5.2.). Zbrinjavanje mora biti individualno, prema težini i lokaciji krvarenja. Prema potrebi može se primijeniti primjereno simptomatsko liječenje, poput mehaničke kompresije (npr. za tešku epistaksu), kirurške hemostaze s postupcima kontrole krvarenja, nadoknade tekućine i hemodinamičke potpore, krvnih pripravaka

(koncentrat eritrocita ili svježe smrznuta plazma, ovisno o povezanoj anemiji ili koagulopatiji) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolirati navedenim mjerama, mora se razmotriti primjena specifičnog agensa za poticanje zgrušnjavanja poput koncentrata protrombinskog kompleksa, aktiviranog koncentrata protrombinskog kompleksa ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, trenutno je kliničko iskustvo primjene ovih proizvoda u bolesnika koji primaju rivaroksaban vrlo ograničeno. Preporuka se također temelji i na ograničenim nekliničkim podacima. Razmotrit će se ponovno doziranje rekombiniranog faktora VIIa i titriranje ovisno o poboljšanju krvarenja. Ovisno o lokalnoj dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa stručnjakom za koagulaciju (vidjeti dio 5.1)..

Ne očekuje se da bi protamin-sulfat ni vitamin K utjecali na antikoagulacijsku aktivnost rivaroksabana. Iskustvo s primjenom traneksamatne kiseline je ograničeno te nema iskustva s primjenom aminokaproatne kiseline i aprotinina u bolesnika koji primaju rivaroksaban. Nema ni znanstvene osnove za korist ni iskustva s primjenom sistemskog hemostatika dezmopresina u osoba koje primaju rivaroksaban. Zbog visokog stupnja vezanja na proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: direktni inhibitori faktora Xa, ATK oznaka: B01AF01

Mehanizam djelovanja

Rivaroksaban je visokoselektivni, direktni inhibitor faktora Xa, bioraspoloživ nakon peroralne primjene. Inhibicijom faktora Xa prekida se unutarnji i vanjski put kaskade zgrušavanja krvi, čime se inhibira stvaranje trombina i razvoj tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II), a nisu pokazani ni učinci na trombocite.

Farmakodinamčki učinci

U ljudi je uočena o dozi ovisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban utječe na protrombinsko vrijeme (PV) na način ovisan o dozi, pri čemu postoji bliska korelacija s njegovom koncentracijom u plazmi (r = 0,98) ako se u testu koristi Neoplastin. Drugim bi se reagensima dobili drugačiji rezultati. Očitanja PV-a valja obaviti u sekundama jer je INR (International Normalized Ratio, međunarodni normalizirani omjer) kalibriran i validiran samo za kumarine i ne može se koristiti za bilo koji drugi antikoagulans. U bolesnika koji su dobivali rivaroksaban za liječenje DVT-a i plućne embolije i prevenciju ponovnog javljanja, protrombinsko vrijeme (Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete

(tj.u vrijeme maksimalnog učinka) za 15 mg rivaroksabana uzetog dvaput na dan u 5% slučajeva bilo je manje od 17 s, a u 5% slučajeva dulje od 32 s, a za 20 mg rivaroksabana uzetog jedanput na dan u

5% slučajeva bilo je manje od 15 s a u 5% slučajeva dulje od 30 s. Kod Cmin (8-16 h nakon uzimanja tablete) protrombinsko vrijeme za 15 mg rivaroksabana uzetog dvaput na dan u 5% slučajeva bilo je

manje od 14 s, a u 5% slučajeva dulje od 24 s, a kod doze od 20 mg jedanput na dan (18-30 h nakon uzimanja tablete) u 5% slučajeva protrombinsko vrijeme bilo je manje od 13 s, a u 5% slučajeva dulje od 20 s. U bolesnika koji boluju od nevalvularne fibrilacije atrija i koji rivaroksaban dobivaju za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, trajanje PV-a (Neoplastin) 1-4 sati nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme maksimalnog učinka) kod bolesnika koji dobivaju 20 mg lijeka jedanput na dan u 5% slučajeva je manje od 14 s, a u 5% slučajeva dulje od 40 s, a kod bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega koji dobivaju 15 mg lijeka na dan u 5% slučajeva je manje od 10 s, a u 5% slučajeva dulje od 50 s. U najnižoj točki (16-36 h nakon uzimanja tablete) trajanje PV je bilo u 5% slučajeva manje od 12 s, a u 5% slučajeva dulje od 26 s u bolesnika koji dobivaju 20 mg lijeka jedanput na dan, a u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega koji dobivaju 15 mg lijeka jedanput na dan je bilo u 5% slučajeva manje od 12 s, a u 5% slučajeva dulje od 26 s.

U kliničkom farmakološkom ispitivanju poništavanja farmakodinamičkog učinka rivaroksabana u zdravih odraslih osoba (n=22), ocijenjeni su učinci pojedinačne doze (50 IU/kg) dva različita tipa koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC), PCC-a koji sadrži 3 faktora (faktor II, IX i X) te PCC- a koji sadrži 4 faktora (faktor II, VII, IX i X). PCC koji sadrži 3 faktora smanjio je srednju vrijednost PV-a, koristeći Neoplastin reagens, za otprilike 1,0 sekundu unutar 30 minuta u usporedbi sa smanjenjem od otprilike 3,5 sekunde zabilježeno PCC-om koji sadrži 4 faktora. Suprotno tome, PCC koji sadrži 3 faktora imao je veći i brži ukupni učinak na poništavanje promjena u endogenom stvaranju trombina nego PCC koji sadrži 4 faktora (vidjeti dio 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (APTV) i vrijeme izmjereno Heptestom također se produžuju na način ovisan o dozi, no ti se pokazatelji ne preporučuju za procjenu farmakodinamičkih učinaka rivaroksabana. Tijekom liječenja rivaroksabanom nema potrebe za kliničkim rutinskim praćenjem koagulacijskih parametara. Međutim, ukoliko je klinički indicirano, razina rivaroksabana može se mjeriti kalibriranim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (vidjeti dio 5.2.).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika koji boluju od nevalvularne fibrilacije atrija

Klinički program za Xarelto osmišljen je kako bi pokazao djelotvornost lijeka Xarelto u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija. U osnovnom dvostruko slijepom ispitivanju ROCKET AF, 14 264 bolesnika dobilo je dozu od 20 mg lijeka Xarelto jedanput na dan (15 mg jedanput na dan kod bolesnika s klirensom kreatinina 30-49 ml/min) ili dozu

varfarina titriranog na ciljni INR od 2,5 (terapeutski raspon od 2,0 do 3,0). Medijan vremena liječenja iznosio je 19 mjeseci, a ukupno trajanje liječenja iznosilo je najviše 41 mjesec.

34,9% bolesnika uzimalo je acetilsalicilatnu kiselinu, a 11,4% uzimalo je antiaritmike klase III uključujući amiodaron.

Xarelto nije bio inferioran u odnosu na varfarin za primarni kompozitni ishod moždanog udara i sistemske embolije koja nije vezana uz središnji živčani sustav. Kod ispitanika uključenih prema protokolu ispitivanja moždani udar ili sistemska embolija dogodila se kod 188 bolesnika na rivaroksabanu (1,71% godišnje) i 241 na varfarinu (2,16% godišnje) (HR 0,79; 95% CI, 0,66–0,96;

P<0,001 za neinferiornost). Među svim nasumično odabranim bolesnicima koji su analizirani prema namjeri liječenja (ITT od engl. intention to treat), primarni događaji dogodili su u 269 bolesnika na rivaroksabanu (2,12% godišnje) i 306 na varfarinu (2,42% godišnje) (HR 0,88; 95% CI, 0,74–1,03; P<0,001 za neinferiornost; P=0,117 za superiornost). Rezultati za sekundarni ishod, hijerarhijski poredanih u analizama prema namjeri liječenja, prikazani su u tablici 3.

Među bolesnicima u skupini varfarin, INR vrijednosti bile su u terapijskom rasponu (2,0 do 3,0) – srednja vrijednost od 55% vremena (medijana, 58%; raspon među kvartilima, 43 do 71). Učinak rivaroksabana nije se razlikovao između razine centralnog vremena unutar terapijskog raspona (vrijeme u ciljnom INR rasponu od 2,0-3,0) i kvartila jednakih veličina (P=0,74 za interakciju). Unutar najvišeg kvartila prema centru omjer hazarda s rivaroksabanom u odnosu na varfarin iznosio je 0,74 (95% CI, 0,49 do 1,12).

Stopa incidencije za glavni ishod sigurnosti (veća i manja klinički značajna krvarenja) bila je slična za obje skupine bolesnika (vidjeti tablicu 4).

Tablica 3: Rezultati djelotvornosti iz faze III ispitivanja ROCKET AF

Populacija uključena u

ITT analize djelotvornosti u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom

ispitivanje

atrijaa

 

 

 

Xarelto

Varfarin

 

 

20 mg jedanput na dan

titriran do ciljnog INR-

 

 

(15 mg jedanput na

a od 2.5 (terapijski

Omjer hazarda (95 %

 

dan u bolesnika s

raspon od 2.0 do 3.0)

Terapijska doza

CI)

umjereno oštećenom

 

 

funkcijom bubrega)

 

p-vrijednost, test

 

Stopa događaja

superiornosti

 

 

 

 

 

 

Stopa događaja

(100 bolesnik-godina)

 

 

(100 bolesnik-godina)

 

 

 

 

 

 

Moždani udar i sistemska

0,88

embolija koja nije vezana

(2,12)

(2,42)

(0,74 - 1,03)

uz središnji živčani sustav

 

 

0,117

 

 

 

 

Moždani udar, sistemska

0,94

embolija koja nije vezana uz

(4,51)

(4,81)

(0,84 - 1,05)

središnji živčani sustav i

 

 

0,265

smrt uzrokovana

 

 

 

 

 

vaskularnim komplikacijama

 

 

 

 

 

 

 

Moždani udar, sistemska

0,93

embolija koja nije vezana uz

(5,24)

(5,65)

(0,83 - 1,03)

središnji živčani sustav, smrt

 

 

0,158

uzrokovana vaskularnim

 

 

 

 

 

komplikacijama i infarkt

 

 

 

miokarda

 

 

 

 

 

 

 

Moždani udar

0,90

(1,99)

(2,22)

(0,76 - 1,07)

 

 

 

0,221

 

 

 

 

Sistemska embolija koja

0,74

nije vezana uz središnji

(0,16)

(0,21)

(0,42 - 1,32)

živčani sustav

 

 

0,308

 

 

 

 

Infarkt miokarda

0,91

(1,02)

(1,11)

(0,72 - 1,16)

 

 

 

0,464

 

 

 

 

Tablica 4: Rezultati sigurnosti iz faze III ispitivanja ROCKET AF

Populacija uključena u

Bolesnici s nevalvularnom atrijskom fibrilacijoma)

 

ispitivanje

 

 

 

 

 

Xarelto

Varfarin

 

 

20 mg jedanput na dan

titriran do ciljnog INR-a

 

 

(15 mg jedanput na dan u

od 2,5 (terapijski raspon

Omjer hazarda

Terapijska doza

bolesnika s umjereno

od 2,0 do 3,0)

oštećenom funkcijom

 

(95 % CI)

 

bubrega)

 

p-vrijednost

 

Stopa događaja

Stopa događaja

 

 

(100 bolesnik-godina)

(100 bolesnik-godina)

 

 

 

 

 

Veća i manja klinički

1,475

1,449

1,03 (0,96-1,11)

značajna krvarenja

(14,91)

(14,52)

0,442

 

 

 

 

Veća krvarenja

1,04 (0,90-1,20)

 

(3,60)

(3,45)

0,576

 

 

 

 

Smrt zbog krvarenja*

0,50 (0,31-0,79)

(0,24)

(0,48)

0,003

 

 

 

 

 

Krvarenje iz kritičnog

0,69 (0,53-0,91)

organa *

(0,82)

(1,18)

0,007

 

 

 

 

Intrakranijalno krvarenje*

0,67 (0,47-0,93)

(0,49)

(0,74)

0,019

 

 

 

 

Pad hemoglobina*

1,22 (1,03-1,44)

(2,77)

(2,26)

0,019

 

 

 

 

 

Transfuzija 2 ili više

1,25 (1,01-1,55)

jedinica koncentrata

(1,65)

(1,32)

0,044

eritrocita ili pune krvi*

 

 

 

Manja klinički značajna

1,185

1,151

1,04 (0,96-1,13)

krvarenja

(11,80)

(11,37)

0,345

 

 

 

 

Smrtnost od svih uzroka

0,85 (0,70-1,02)

 

(1,87)

(2,21)

0,073

a) Sigurnosna populacija, na liječenju

*Nominalno značajno

Dodatno uz ispitivanje faze III ROCKET AF, provedeno je prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte s jednom skupinom (XANTUS), nakon stavljanja lijeka u promet, s centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali tromboembolijske događaje i veće krvarenje. Bilo je uključeno

6785 bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija u svrhu prevencije moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa središnjim živčanim sustavom (SŽS) u kliničkoj praksi. U ispitivanju XANTUS srednja vrijednost za CHADS2 i HAS-BLED rezultat bila je 2,0, u odnosu na ispitivanje ROCKET AF, gdje je srednja vrijednost za CHADS2 rezultat bila 3,5 te srednja vrijednost za HAS-BLED rezultat 2,8. Veće krvarenje javilo se u 2,1 na 100 bolesnik-godina. Smrtonosno krvarenje prijavljeno je u 0,2 na 100 bolesnik-godina, a intrakranijalno krvarenje u 0,4 na 100 bolesnik-godina. Moždani udar ili sistemska embolija koja nije povezana sa SŽS zabilježeni su u 0,8 na 100 bolesnik-godina.

Ova opažanja u kliničkoj praksi u su skladu s ustanovljenim sigurnosnim profilom u ovoj indikaciji.

Bolesnici koji se podvrgavaju kardioverziji

U 1504 bolesnika (oni koji su prvi put na oralnom antikoagulansu i oni koji su prethodno liječeni oralnim antikoagulansom) s nevalvularnom fibrilacijom atrija u kojih je bila dogovorena kardioverzija, provedeno je prospektivno, randomizirano, otvoreno, multicentrično, eksploracijsko ispitivanje sa zaslijepljenom evaluacijom cilja (X-VERT), da bi se usporedili rivaroksaban i VKA s prilagođenom dozom (randomizirani 2:1) za prevenciju kardiovaskularnih događaja. Korištene su strategije kardioverzije vođene transezofagealnim ehokardiogramom (s prethodnim liječenjem 1 – 5 dana) ili konvencionalne kardioverzije (s prethodnim liječenjem najmanje 3 tjedna). Primarni ishod djelotvornosti (moždani udar, tranzitorna ishemijska ataka, sistemska embolija koja nije povezana sa SŽS, infarkt miokarda i kardiovaskularna smrt) pojavio se u 5 (0,5 %) bolesnika u skupini na rivaroksabanu (n=978), odnosno u 5 (1,0 %) bolesnika u VKA skupini (n=492; RR 0,50; 95 % CI 0,15-1,73; modificirana ITT populacija). Glavni cilj ispitivanja sigurnosti (veća krvarenja) pojavio se u 6 (0,6%) i 4 (0,8%) bolesnika na rivaroksabanu (n= 988), odnosno VKA (n= 499) (RR 0,76; 95% CI 0,21-2,67; sigurnosna populacija). Ovo eksploracijsko ispitivanje pokazalo je usporedive rezultate djelotvornosti i sigurnosti između skupina liječenih rivaroksabanom i VKA u slučaju kardioverzije.

Liječenje DVT-a, plućne embolije i prevencija ponavljajućeg DVT-a i plućne embolije

Klinički program za lijek Xarelto bio je osmišljen da se pokaže djelotvornost lijeka Xarelto u početnom i kontinuiranom liječenju akutnog DVT-a i plućne embolije te prevenciji ponovnog javljanja.

Ispitano je preko 9400 bolesnika u fazi III tri randomizirana kontrolirana klinička ispitivanja (Einstein

DVT, Einstein PE i Einstein Extension), te je dodatno provedena unaprijed definirana zbirna analiza ispitivanja Einstein DVT i Einstein PE. Ukupno kombinirano trajanje liječenja kroz sva ispitivanja bilo je do 21 mjesec.

Uispitivanju Einstein DVT proučavano je liječenje DVT-a i prevencija ponavljajućeg DVT-a i plućne embolije (bolesnici sa simptomatskom plućnom embolijom nisu uključeni u ovo ispitivanje) na 3449 bolesnika s akutnim DVT-om. Liječenje je trajalo 3, 6 ili 12 mjeseci ovisno o kliničkoj prosudbi ispitivača.

Za prva 3 tjedna liječenja akutnog DVT-a primjenjivao se rivaroksaban od 15 mg dvaput na dan, a nakon toga rivaroksaban od 20 mg jedanput na dan.

UEinstein PE ispitivano je liječenje plućne embolije i prevencija ponavljajućeg DVT-a i plućne

embolije na 4832 bolesnika s akutnom plućnom embolijom. Liječenje je trajalo 3, 6 ili 12 mjeseci ovisno o kliničkoj prosudbi ispitivača.

Za početno liječenje akutne plućne embolije primjenjivao se rivaroksaban od 15 mg dvaput na dan kroz tri tjedna, a nakon toga rivaroksaban od 20 mg jedanput na dan.

Uoba ispitivanja Einstein DVT i Einstein PE, režim komparativnog liječenja sadržavao je enoksaparin primjenjivan najmanje 5 dana u kombinaciji s liječenjem antagonistom vitamina K sve dok PT/INR nije bio u terapijskom rasponu (≥2,0). Liječenje je nastavljeno prilagođenom dozom antagonista vitamina K kako bi se vrijednosti PT/INR održale unutar terapijskog raspona od 2,0 do 3,0.

Uispitivanju Einstein Extension proučavana je prevencija ponavljajućeg DVT-a i plućne embolije kod 1197 bolesnika s DVT-om ili plućnom embolijom. Liječenje je trajalo dodatnih 6 ili 12 mjeseci, kod bolesnika koji su završili 6 do 12 mjeseci liječenja radi venske tromboembolije, ovisno o kliničkoj prosudbi ispitivača. Terapija lijekom Xarelto od 20 mg jednom na dan uspoređena je s placebom.

U svim ispitivanjima, u fazi III, koristili su se isti unaprijed određeni primarni i sekundarni ishodi djelotvornosti. Primarni ishod djelotvornosti bio je simptomatski ponavljajući VTE definiran kao spoj ponavljajućeg DVT-a ili smrtonosne ili nesmrtonosne plućne embolije. Sekundarni ishod djelotvornosti definiran je kao spoj ponavljajućeg DVT-a, nesmrtonosne plućne embolije i smrtnosti od svih uzroka.

U ispitivanju Einstein DVT (vidjeti tablicu 5) pokazano je da je rivaroksaban neinferioran u odnosu na enoksaparin/antagonist vitamina K za primarni ishod djelotvornosti (p < 0,0001 (ispitivanje neinferiornosti); omjer hazarda: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (ispitivanje superiornosti)). Unaprijed

specificirana neto klinička korist (primarni ishod djelotvornosti plus veća krvarenja) prijavljena je uz omjer hazarda od 0,67 ((95% CI: 0,47- 0,95), nominalna p vrijednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrijednosti su bile unutar terapijskog raspona – srednja vrijednost od 60,3% vremena u slučaju srednjeg trajanja liječenja od 189 dana, te 55,4%, 60,1% i 62,8% vremena kod skupina s planiranim trajanjem liječenja od 3, 6 i 12 mjeseci. U skupini s enoksaparinom/antagonistom vitamina K nije bilo jasnog odnosa između razine srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (vrijeme u ciljnom INR rasponu od 2,0-3,0) u jednako velikim trećinama i incidencije ponavljajućeg VTE-a

(P=0,932 za interakciju). Unutar najviše trećine prema centru omjer hazarda s rivaroksabanom naspram varfarina bio je 0,69 (95% CI: 0,35 - 1,35).

Stope incidencije za primarni ishod sigurnosti (veća ili klinički značajna manja krvarenja) kao i za sekundarni ishod sigurnosti (veća krvarenja) bile su slične u obje liječene grupe.

Tablica 5: Rezultati djelotvornosti i sigurnosti iz faze III ispitivanja Einstein DVT

Populacija uključena u ispitivanje

3449 bolesnici sa simptomatskom akutnom dubokom venskom

trombozom

 

 

 

 

Xareltoa)

Enoksaparin/ antagonist

 

vitamina Kb)

Doza i trajanje liječenja

3, 6 ili 12 mjeseci

3, 6 ili 12 mjeseci

 

N=1731

 

N=1718

 

 

Simptomatski recidiv VTE*

(2,1 %)

(3,0 %)

 

Simptomatski recidiv PE

(1,2 %)

(1,0 %)

 

Simptomatski recidiv DVT

(0,8 %)

(1,6 %)

 

Simptomatski PE i DVT

(0,1 %)

 

 

Smrtonosni PE/smrt gdje se ne

može isključiti PE

(0,2 %)

(0,3 %)

Veća ili klinički važna manja

krvarenja

(8,1 %)

(8,1 %)

Veća krvarenja

(0,8 %)

(1,2 %)

 

a)Rivaroksaban 15 mg dvaput na dan kroz 3 tjedna, te potom 20 mg jedanput na dan

b)Enoksaparin kroz najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak s antagonistom vitamina K

* p < 0,0001 (neinferiornost prema unaprijed određenom omjeru rizika od 2,0); omjer hazarda: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (superiornost)

U ispitivanju Einstein PE (vidjeti tablicu 6) pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/ antagonist vitamina K za primarni ishod djelotvornosti (p= 0,0026 (ispitivanje neinferiornosti); omjer hazarda: 1,123 (0,749 – 1,684)). Unaprijed specificirana neto klinička korist

(primarni ishod djelotvornosti plus veća krvarenja) prijavljena je uz omjer hazarda od 0,849 ((95% CI: 0,633- 1,139), nominalna p vrijednost p=0,275). INR vrijednosti bile su unutar terapijskog raspona – srednja vrijednost od 63% vremena u slučaju srednjeg trajanja liječenja od 215 dana, te 57%, 62% i 65% vremena kod skupina s planiranim trajanjem liječenja od 3, 6 i 12 mjeseci. U skupini s enoksaparinom/antagonistom vitamina K nije bilo jasnog odnosa između razine srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (vrijeme u ciljnom INR rasponu od 2,0-3,0) u jednako velikim trećinama i incidencije ponavljajućeg VTE-a (P=0,082 za interakciju). Unutar najviše trećine prema centru omjer hazarda s rivaroksabanom naspram varfarina bio je 0,642 (95% CI: 0,277 - 1,484).

Stope incidencija za primarni ishod sigurnosti (veća ili klinički značajna manja krvarenja) bile su lagano niže u skupini liječenoj rivaroksabanom (10,3% (249/2412)) nego u skupini liječenoj enoksaparinom/ antagonistom vitamina K (11,4% (274/2405)). Incidencija sekundarnog ishoda sigurnosti (veća krvarenja) bila je niža u skupini na rivaroksabanu (1,1% (26/2412) nego u skupini na

enoksaparinu/ antagonistu vitamina K (2,2% (52/2405)) uz omjer hazarda od 0,493 (95% CI: 0,308 – 0,789).

Tablica 6: Rezultati djelotvornosti i sigurnosti iz faze III ispitivanja Einstein PE

Populacija uključena u ispitivanje

4832 bolesnika s akutnim simptomatskom plućnom embolijom

 

Xareltoa)

Enoksaparin/ antagonist

 

vitamina Kb)

Doza i trajanje liječenja

3, 6 ili 12 mjeseci

3, 6 ili 12 mjeseci

 

N=2419

 

N=2413

 

 

Simptomatski recidiv VTE*

(2,1 %)

(1,8 %)

 

Simptomatski recidiv PE

(1,0 %)

(0,8 %)

 

Simptomatski recidiv DVT

(0,7 %)

(0,7 %)

 

Simptomatski PE i DVT

(< 0,1 %)

 

 

Smrtonosni PE/smrt gdje se PE

nije mogao isključiti

(0,5 %)

(0,3 %)

Veće ili klinički važno manje

krvarenje

(10,3 %)

(11,4 %)

Veće krvarenje

(1,1 %)

(2,2 %)

 

a)Rivaroksaban 15 mg dvaput na dan kroz 3 tjedna, te potom 20 mg jedanput na dan

b)Enoksaparin kroz najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak s antagonistom vitamina K

*p < 0,0026 (neinferiornost prema unaprijed određenom omjeru rizika od 2,0); omjer hazarda: 1,123 (0,749–1,684)

Provedena je unaprijed definirana zbirna analiza za ishod ispitivanja Einstein DVT i PE (vidjeti tablicu 7).

Tablica 7: Rezultati djelotvornosti i sigurnosti iz zbirne analize faze III ispitivanja Einstein

DVT i Einstein PE

Populacija uključena u ispitivanje

8281 bolesnik s akutnom simptomatskim DVT-om ili plućnom

embolijom

 

 

 

 

Xareltoa)

Enoksaparin/ antagonist

 

vitamina Kb)

Doza i trajanje liječenja

3, 6 ili 12 mjeseci

3, 6 ili 12 mjeseci

 

N=4150

 

N=4131

 

 

Simptomatski recidiv VTE*

(2,1 %)

(2,3 %)

 

Simptomatski recidiv PE

(1,0 %)

(0,9 %)

 

Simptomatski recidiv DVT

(0,8 %)

(1,1 %)

 

Simptomatski PE i DVT

(< 0,1 %)

(< 0,1 %)

 

Smrtonosni PE/smrt gdje se PE

nije mogao isključiti

(0,4 %)

(0,3 %)

Veće ili klinički važno manje

krvarenje

(9,4 %)

(10,0 %)

Veće krvarenje

(1,0 %)

(1,7 %)

 

a)Rivaroksaban 15 mg dvaput na dan kroz 3 tjedna, te potom 20 mg jedanput na dan

b)Enoksaparin kroz najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak s antagonistom vitamina K

* p < 0,0001 (neinferiornost prema unaprijed određenom omjeru rizika od 1,75); omjer hazarda: 0,886 (0,661 – 1,186)

Unaprijed specificirana neto klinička korist (primarni ishod djelotvornosti plus veća krvarenja) zbirne analize prijavljena je uz omjer hazarda od 0,771 ((95% CI: 0,614- 0,967), nominalna p vrijednost p=0,0244).

U ispitivanju Einstein Extension (vidjeti tablicu 8) rivaroksaban je bio superioran placebu kod primarnih i sekundarnih ishoda djelotvornosti. Kod primarnog ishoda sigurnosti (veća krvarenja) postojala je neznačajna brojčano viša stopa incidencija kod bolesnika liječenih rivaroksabanom od 20 mg jednom na dan u usporedbi s placebom. Sekundarni ishod sigurnosti (veća ili klinički značajna manja krvarenja) pokazao je više stope kod bolesnika liječenih rivaroksabanom od 20 mg jedanput na dan u odnosu na placebo.

Tablica 8: Rezultati djelotvornosti i sigurnosti iz faze III ispitivanja Einstein Extension

Populacija uključena u ispitivanje

1197 bolesnika koje je nastavilo liječenje i prevenciju

ponavljajuće venske tromboembolije

 

 

Xareltoa)

Placebo

Terapijska doza i trajanje liječenja

6 ili 12 mjeseci

6 ili 12 mjeseci

 

N=602

N=594

Simptomatska ponavljajući VTE*

(1,3 %)

(7,1 %)

 

Simptomatska ponavljajuća

plućna embolija

(0,3 %)

(2,2 %)

Simptomatska ponavljajući DVT

(0,8 %)

(5,2 %)

 

Smrtonosni PE/Smrt za koju se ne

može isključiti PE

(0,2 %)

(0,2 %)

Veća krvarenja

(0,7 %)

(0,0 %)

 

Klinički značajna manja krvarenja

(5,4 %)

(1,2 %)

 

a)Rivaroksaban 20 mg jedanput na dan

*p < 0,0001 (superiornost), omjer hazarda: 0,185 (0,087-0,393)

Dodatno uz program ispitivanja faze III EINSTEIN, provedeno je prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), s centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali ponavljajući VTE, veće krvarenje i smrt. Bilo je uključeno 5142 bolesnika s akutnim DVT-om kako bi se ispitala dugotrajna sigurnost primjene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban stopa većeg krvarenja bila je 0,7%, ponavljajućeg VTE-a 1,4%, a smrtnosti svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama bolesnika, uključujući dob, rak i poremećaj funkcije bubrega. Koristila se unaprijed određena stratificirana analiza prema vjerojatnosti sklonosti (engl. propensity score) kako bi se prilagodile za izmjerene početne razlike, ali ostatni ometajući čimbenici (engl. residual confounding) mogu, usprkos tome, utjecati na rezultate.

Prilagođeni omjeri hazarda za usporedbu rivaroksabana i standardne terapije bili su za veće krvarenje

0,77 (95% CI 0,40 - 1,50), za ponavljajući VTE 0,91 (95% CI 0,54 - 1,54) a za smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24 - 1,07).

Ovi rezultati u kliničkoj praksi u skladu su s ustanovljenim sigurnosnim profilom u ovoj indikaciji.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Xarelto u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju tromboembolijskih događaja. Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Xarelto u svim podskupinama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Rivaroksaban se brzo apsorbira uz maksimalne koncentracije (Cmax) 2-4 sata nakon uzimanja tablete. Apsorpcija rivaroksabana nakon peroralne primjene gotovo je potpuna, a bioraspoloživost nakon peroralne primjene je visoka (80-100%) za dozu tablete od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na prazan/pun

želudac. Unos s hranom ne utječe na površinu ispod krivulje rivaroksabana ili Cmaks pri dozi od 2,5 mg i 10 mg.

Zbog smanjenog opsega apsorpcije utvrđena je peroralna bioraspoloživost od 66% za tablete od 20 mg na prazan želudac. Kada se Xarelto tablete od 20 mg uzmu zajedno s hranom, primjećuje se povećanje srednje vrijednosti područja ispod krivulje za 39% u usporedbi s uzimanjem tablete na prazan želudac,

što indicira gotovo potpunu apsorpciju i visoku peroralnu bioraspoloživost. Xarelto tablete od 15 i 20 mg moraju se uzimati s hranom (vidjeti dio 4.2.).

Farmakokinetika rivaroksabana približno je linearna do 15 mg jedanput na dan na prazan želudac. Xarelto tablete od 10 mg, 15 mg i 20 mg na pun želudac pokazuju proporcionalnost s dozom. Pri većim dozama rivaroksaban pokazuje apsorpciju ograničenu otapanjem, uz smanjenu bioraspoloživost i smanjenu brzinu apsorpcije s povećanjem doze.

Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana umjerena je s interindividualnom varijabilnošću (CV%) u rasponu od 30% to 40%.

Apsorpcija rivaroksabana ovisi o mjestu njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu.

Zabilježeno je smanjenje AUC za 29% i Cmax za 56% u usporedbi s tabletom kad se rivaroksaban iz granulata oslobađa u proksimalnom tankom crijevu. Izloženost se dodatno smanji kad se rivaroksaban oslobađa u distalnom tankom crijevu ili uzlaznom debelom crijevu. Stoga treba izbjegavati primjenu rivaroksabana distalno od želuca budući da to može rezultirati smanjenom apsorpcijom i s time povezanom izloženošću rivaroksabanu.

Bioraspoloživost (AUC i Cmax) je bila usporediva za 20 mg rivaroksabana primijenjenog peroralno u obliku zdrobljene tablete umiješane u kašu od jabuke ili suspendiranog u vodi i primijenjenog putem želučane sonde nakon čega je uslijedio tekući obrok, u usporedbi s cijelom tabletom. S obzirom na predvidljiv farmakokinetički profil rivaroksabana proporcionalan dozi, rezultati ovog ispitivanja bioraspoloživosti vjerojatno su primjenjivi na niže doze rivaroksabana.

Distribucija

Stupanj vezanja na proteine plazme u ljudi je visok, oko 92 % do 95 %, pri čemu je glavna komponenta na koju se veže serumski albumin. Volumen distribucije je umjeren, pri čemu Vss iznosi oko 50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Oko 2/3 primijenjene doze rivaroksabana metabolički se razgradi, od čega se oko polovina eliminira bubrezima, a druga polovina putem crijeva. Preostala 1/3 primijenjene doze izlučuje se izravno putem bubrega u mokraću u obliku nepromijenjene djelatne tvari, pretežno aktivnom bubrežnom sekrecijom. Rivaroksaban se metabolizira s pomoću CYP3A4, CYP2J2 i mehanizmima neovisnima o CYP- izoformama. Oksidacijska razgradnja morfolinonske skupine i hidroliza amidnih veza glavna su mjesta biotransformacije. Istraživanja in vitro pokazala su da je rivaroksaban supstrat transportnih proteina P-gp-a (P-glycoprotein) i Bcrp-a (breast cancer resistance protein).

Nepromijenjeni rivaroksaban najvažniji je spoj u ljudskoj plazmi, bez glavnih ili djelatnih cirkulirajućih metabolita. Budući da mu sistemni klirens iznosi oko 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati među lijekove s niskim klirensom. Nakon intravenski primijenjene doze od 1 mg, poluvrijeme eliminacije iznosi oko 4,5 sata. Nakon peroralne primjene eliminacija postaje ograničena brzinom apsorpcije. Eliminacija rivaroksabana iz plazme odvija se s poluvremenom od 5 do 9 sati kod mlađih pojedinaca, a 11 do 13 sati u starijih.

Posebne populacije

Spol

Nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici ni u farmakodinamici između bolesnika i bolesnica.

Starija populacija

Stariji bolesnici su bili izloženi većim plazmatskim koncentracijama nego mlađi, pri čemu je srednja

vrijednost AUC bila oko 1,5 puta veća, uglavnom zbog smanjenog (vidljivog) ukupnog i renalnog klirensa. Dozu ne treba prilagođavati.

Različite kategorije s obzirom na tjelesnu težinu

Krajnosti u tjelesnoj težini (< 50 kg i > 120 kg) samo su malo utjecale na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25 %). Dozu ne treba prilagođavati.

Međurasne razlike

Nisu uočene klinički značajne međurasne razlike u farmakokinetici ni u farmakodinamici rivaroksabana između bijelih, afroameričkih, latinoameričkih, japanskih i kineskih bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s cirozom s blago oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh stadija A) uočene su samo manje promjene u farmakokinetici rivaroksabana (AUC rivaroksabana prosječno 1,2 puta veća), što je bilo približno usporedivo s vrijednostima u odgovarajuće zdrave kontrolne skupine. U bolesnika s cirozom s umjereno oštećenom funkcijom jetre (Child.Pugh stadija B) srednja vrijednost AUC rivaroksabana značajno se povećala 2,3 puta u usporedbi s onom u zdravih dobrovoljaca. AUC nevezanog rivaroksabana povećala se 2,6 puta. U tih se bolesnika smanjila i eliminacija rivaroksabana putem bubrega, slično kao i u bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega.

Nema podataka za bolesnike s teško oštećenom funkcijom jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala se za faktor 2,6 u bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom jetre u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. PV se slično produžilo za faktor 2,1. Bolesnici s umjereno oštećenom funkcijom jetre bili su osjetljiviji na rivaroksaban, što je rezultiralo većim nagibom krivulje odnosa FK/FD između koncentracije i PV.

Xarelto je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre povezanom s koagulopatijom i s klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući bolesnike s cirozom, Child-Pugh stadija B i C (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Postojalo je povećanje u izloženosti rivaroksabanu u korelaciji sa slabljenjem funkcije bubrega, sudeći prema izmjerenim vrijednostima klirensa kreatinina. U osoba s blago (klirens kreatinina 50 – 80 ml/min), umjereno (klirens kreatinina 30 – 49 ml/min) i jako (klirens kreatinina 15 – 29 ml/min) oštećenom funkcijom bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (AUC) povećale su se, redom, 1,4, 1,5 i 1,6 puta. Odgovarajući porast farmakodinamičkih učinaka bio je izraženiji. U osoba s blago, umjereno i teško oštećenom funkcijom bubrega ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala se, redom, za faktor 1,5, 1,9 i 2,0 u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Slično tome, PV se produžilo, redom, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za bolesnike s klirensom kreatinina < 15 ml/min. Zbog visokog stupnja vezanja na proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.

Ne preporučuje se primjena lijeka Xarelto u bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min. Xarelto se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s klirensom kreatinina 15 – 29 ml/min (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetički podaci u bolesnika

U bolesnika koji primaju 20 mg rivaroksabana jedanput na dan za liječenje akutne duboke venske tromboze (DVT) geometrijska srednja vrijednost koncentracije (90% interval predviđanja) 2-4 h i oko 24 h nakon doze bila je 215 (22-535) i 32 (6-239) μg/l (što ugrubo predstavlja maksimalne i minimalne koncentracije tijekom intervala doziranja).

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Farmakokinetički/farmakodinamički (FK/FD) odnos između plazmatskih koncentracija rivaroksabana i nekoliko farmakodinamičkih ishoda (inhibicija faktora Xa, PV, APTV, Heptest) procjenjivan je nakon primjene širokog raspona doza (5 – 30 mg dvaput na dan). Odnos između koncentracije rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se može opisati modelom Emax. Podaci za PV općenito se bolje mogu opisati modelom linearnog sjecišta. Ovisno o različitim reagensima korištenima za mjerenje PV, nagib pravca znatno se razlikovao. Kad se za mjerenje PV koristio Neoplastin, početno PV iznosilo je oko 13 s, a nagib pravca bio je oko 3 do 4 s/(100 µg/l). Rezultati analize FK/FD u fazama II i III podudarali su se s podacima ustanovljenima u zdravih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu ustanovljene.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne upućuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti jedne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i juvenilne toksičnosti.

Učinci primijećeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze uglavnom su posljedica pojačanog farmakodinamičkog djelovanja rivaroksabana. U štakora su na klinički relevantnim razinama izloženosti primijećene povišene razine IgG i IgA.

U štakora nisu primijećeni nikakvi učinci na plodnost mužjaka ili ženki. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost vezanu uz farmakološki način djelovanja rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Pri klinički relevantnim koncentracijama u plazmi primijećene su embrio-fetalna toksičnost (postimplantacijski gubitak, usporeno/ubrzano okoštavanje, višestruke svijetle mrlje u jetri), te povećana incidencija čestih malformacija, kao i promjene na posteljici. U prenatalnom i postnatalnom ispitivanju u štakora uočena je smanjena održivost potomstva pri dozama koje su bile toksične za gravidne ženke.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena laktoza hidrat hipromeloza

natrijev laurilsulfat magnezijev stearat

Film ovojnica: makrogol 3350 hipromeloza

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PP/aluminij blisteri u kutijama s po 10, 14, 28, 42 ili 98 filmom obloženih tableta ili perforirani blisteri s jediničnim dozama u kutijama od po 10 x 1, 100 x 1 ili višestruka pakiranja koja sadrže 100 (10 pakiranja od 10 x 1) filmom obloženih tableta.

HDPE boce sa 100 filmom obloženih tableta s PP zatvaračem s navojem.

PP/aluminij blisteri u ovitku oblika novčanika koji sadrži 42 filmom obložene tablete lijeka Xarelto 15 mg i 7 filmom obloženih tableta lijeka Xarelto 20 mg (pakiranje za početak liječenja).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/472/011-016, EU/1/08/472/023, EU/1/08/472/036, EU/1/08/472/038, EU/1/08/472/040.

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 30. rujna 2008.

Datum posljednje obnove: 22. svibnja 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Xarelto 20 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka filmom obložena tableta sadrži 20 mg rivaroksabana.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Svaka filmom obložena tableta sadrži 21,76 mg laktoze (u obliku laktoza hidrata), vidjeti dio 4.4.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Smeđecrvene, okrugle, bikonveksne tablete (promjera 6 mm, polumjera zakrivljenosti 9 mm) označene s BAYER-ovim križićem na jednoj strani, te brojem "20" i trokutom na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija koji imaju jedan ili više čimbenika rizika poput kongestivnog zatajenja srca, hipertenzije, dobi ≥ 75 godina, šećerne bolesti, pretrpljenog moždanog udara ili tranzitorne ishemijske atake.

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i prevencija ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije u odraslih bolesnika (vidjeti dio 4.4. za hemodinamički nestabilne bolesnike s plućnom embolijom).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije

Preporučena doza je 20 mg jedanput na dan, što je također i maksimalna preporučena doza.

Liječenje lijekom Xarelto mora se nastaviti dugotrajno ako je korist prevencije moždanog udara i sistemske embolije veća od rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.4.).

Ako propusti dozu, bolesnik mora odmah uzeti Xarelto, a potom od idućega dana nastaviti uzimati lijek jedanput na dan kao što mu je preporučeno. U istom danu ne smiju se uzeti 2 doze kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Liječenje duboke venske tromboze, liječenje plućne embolije i prevencija ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije

Preporučena doza za inicijalno liječenje akutne duboke venske tromboze ili plućne embolije je 15 mg dvaput na dan kroz prva tri tjedna. Zatim se za nastavak liječenja i prevenciju ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije uzima 20 mg jedanput na dan, kako je navedeno u tablici u nastavku.

 

Raspored doziranja

Maksimalna dnevna doza

od 1. do 21. dana

15 mg dvaput na dan

30 mg

od 22. dana nadalje

20 mg jedanput na dan

20 mg

Kako bi se olakšao prelazak s doze od 15 mg na dozu od 20 mg nakon 21. dana dostupno je pakiranje za prva 4 tjedna za početak liječenja duboke venske tromboze/plućne embolije (vidjeti dio 6.5).

Trajanje liječenja mora se odrediti za svaku osobu pojedinačno nakon pažljive procjene koristi liječenja u odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4.). Kratko trajanje terapije (najmanje 3 mjeseca) mora se temeljiti na prolaznim čimbenicima rizika (npr. nedavna operacija, trauma, imobilizacija), a dulje trajanje terapije mora se temeljiti na trajnim čimbenicima rizika ili idiopatskoj dubokoj venskoj trombozi ili plućnoj emboliji.

Ako propusti dozu u razdoblju uzimanja lijeka u dozi od 15 mg dvaput na dan (od 1. do 21. dana), bolesnik mora uzeti Xarelto odmah kako bi osigurao unos od 30 mg lijeka Xarelto u tom danu. U tom slučaju mogu se odjednom uzeti dvije tablete od 15 mg. Sljedeći dan bolesnik mora nastaviti redovito uzimati 15 mg dvaput na dan, kao što je preporučeno.

Ako propusti uzeti dozu u razdoblju uzimanja lijeka jedanput na dan (od 22. dana nadalje), bolesnik mora uzeti Xarelto odmah i sljedeći dan nastaviti s uzimanjem doze jedanput na dan, kao što je preporučeno. U istom danu ne smiju se uzeti 2 doze kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Prelazak bolesnika s antagonista vitamina K (VKA) na Xarelto

Kod bolesnika koji uzimaju lijekove za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, mora se prekinuti liječenje antagonistima vitamina K i početi liječenje lijekom Xarelto kada je međunarodni normalizirani omjer (INR) ≤ 3,0.

Kod bolesnika koji se liječe zbog duboke venske tromboze, plućne embolije ili uzimaju lijekove za prevenciju ponovnog javljanja, mora se prekinuti liječenje antagonistima vitamina K i početi liječenje lijekom Xarelto kada je INR ≤ 2,5.

Kada bolesnici prelaze s terapije antagonistima vitamina K na Xarelto, vrijednosti INR lažno će se povećati nakon uzimanja lijeka Xarelto. INR nije odgovarajuća mjera antikoagulacijske aktivnosti lijeka Xarelto i stoga se ne smije koristiti (vidjeti dio 4.5).

Prelazak bolesnika s lijeka Xarelto na antagoniste vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tijekom prelaska s lijeka Xarelto na antagoniste vitamina K.

Tijekom prelaska na zamjenski antikoagulans potrebno je osigurati neprekidnu adekvatnu antikoagulaciju. Mora se uzeti u obzir da Xarelto može pridonijeti povišenom INR-u.

U bolesnika koji prelaze s lijeka Xarelto na antagoniste vitamina K, antagonisti vitamina K se moraju davati istodobno dok vrijednost INR ne bude ≥2,0.

Tijekom prva dva dana razdoblja prebacivanja mora se koristiti standardno početno doziranje antagonista vitamina K, nakon čega slijedi doziranje antagonista vitamina K prema rezultatima mjerenja INR-a. Dok bolesnici istodobno uzimaju Xarelto i antagonist vitamina K INR se ne smije određivati ako je prošlo manje od 24 sata od prethodne doze, nego ga se mora odrediti prije sljedeće doze lijeka Xarelto. Nakon što se Xarelto ukine INR se može pouzdano izmjeriti najmanje 24 sata nakon zadnje doze (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Prelazak bolesnika s parenteralnih antikoagulansa na Xarelto

U bolesnika koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, mora se prekinuti primjena parenteralnog antikoagulansa i početi primjena lijeka Xarelto od 0 do 2 sata prije nego bi bila sljedeća planirana primjena parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularni heparini) ili u vrijeme ukidanja kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr. intravenski nefrakcionirani heparin).

Prelazak bolesnika s lijeka Xarelto na parenteralne antikoagulanse

Prva doza parenteralnog antikoagulansa mora se dati u vrijeme kada bi se uzela sljedeća doza lijeka

Xarelto.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ograničeni klinički podaci za bolesnike s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 15- 29 ml/min) upućuju da su koncentracije rivaroksabana u plazmi u toj populaciji bolesnika značajno povišene. Stoga se Xarelto u tih bolesnika treba primjenjivati s oprezom. Ne preporučuje se primjena lijeka u bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

U bolesnika s umjereno (klirens kreatinina 30-49 ml/min) ili teško (klirens kreatinina 15-29 ml/min) oštećenom funkcijom bubrega primjenjuju se sljedeće preporuke doziranja:

Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija preporučena doza je 15 mg jedanput na dan (vidjeti dio 5.2).

Za liječenje duboke venske tromboze, liječenje plućne embolije i prevenciju ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije: bolesnike se mora liječiti dozom od 15 mg dvaput na dan prva 3 tjedna. Nakon toga, preporučena doza je 20 mg jedanput na dan. Smanjenje doze s 20 mg jedanput na dan na 15 mg jedanput na dan treba uzeti u obzir ako za bolesnika procijenjen rizik od krvarenja premašuje rizik od ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije. Preporuka za uzimanje 15 mg temelji se na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovom kliničkim uvjetima

(vidjeti dijelove 4.4, 5.1 i 5.2).

U bolesnika s blago oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 50 – 80 ml/min) dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Xarelto je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre povezanom s koagulopatijom i s klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući bolesnike s cirozom jetre, Child-Pugh stadija B i C (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

Starija populacija

Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

Tjelesna težina

Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

Spol

Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto u djece od 0 do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Stoga se primjena lijeka Xarelto ne preporučuje u djece mlađe od 18 godina.

Bolesnici koji se podvrgavaju kardioverziji

Liječenje lijekom Xarelto može početi ili biti nastavljeno u bolesnika u kojih može biti potrebna kardioverzija.

Za kardioverziju vođenu transezofagealnim ehokardiogramom (TEE) u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni antikoagulansima, liječenje lijekom Xarelto treba započeti najmanje 4 sata prije kardioverzije da bi se osigurala odgovarajuća antikoagulacija (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Za sve bolesnike, prije kardioverzije mora se zatražiti potvrda da je bolesnik uzimao Xarelto kako mu je bilo propisano. Prilikom odluke o započinjanju i trajanju liječenja moraju se uzeti u obzir preporuke iz važeće smjernice za antikoagulacijsko liječenje u bolesnika koji se podvrgavaju kardioverziji.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Tablete treba uzeti s hranom (vidjeti dio 5.2).

Za bolesnike koji ne mogu progutati cijelu tabletu, Xarelto tableta može se zdrobiti i pomiješati s vodom ili kašom od jabuke neposredno prije uzimanja te primijeniti peroralno. Nakon primjene zdrobljenih Xarelto filmom obloženih tableta od 15 mg ili 20 mg, za dozom treba odmah uslijediti hrana.

Zdrobljena Xarelto tableta može se dati kroz želučanu sondu nakon potvrde da je sonda ispravno postavljena u želudac. Zdrobljenu tabletu treba primijeniti u maloj količini vode putem želučane sonde nakon čega je treba isprati vodom. Nakon primjene zdrobljenih Xarelto filmom obloženih tableta od 15 mg ili 20 mg, za dozom treba odmah uslijediti enteralna prehrana (vidjeti dio 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivno klinički značajno krvarenje.

Lezija ili stanje, ako se smatra da nosi značajan rizik od većeg krvarenja. To može uključivati postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisustnost zloćudne novotvorine s visokim rizikom od krvarenja, nedavna ozljeda mozga ili kralježnične moždine, nedavni kirurški zahvat na mozgu, kralježničnoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđeni ili sumnja na varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne i intracerebralne vaskularne abnormalnosti.

Istodobno liječenje s bilo koji drugim antikoagulansom npr. nefrakcioniranim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i drugi), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban i drugi) osim u specifičnim situacijama kad se mijenja antikoagulantna terapija (vidjeti dio 4.2.) ili kad se nefrakcionirani heparin daje u dozama potrebnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5).

Bolest jetre povezana s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući bolesnike sa cirozom jetre, Child-Pugh stadija B i C (vidjeti dio 5.2).

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preporučuje se kliničko praćenje u skladu s praksom tijekom uzimanja antikoagulansa.

Rizik od krvarenja

Kao i s drugim antikoagulansima, kod bolesnikai koji uzimaju Xarelto mora se paziti na znakove krvarenja. Preporučuje se njegova pažljiva primjena u stanjima s povišenim rizikom od krvarenja.

Primjena lijeka Xarelto mora se prekinuti ako se pojavi teško krvarenje.

U kliničkim ispitivanjima krvarenja iz sluznica (tj. epistaksa, krvarenja desni, gastrointestinalno te genitourinarno krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tijekom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom u usporedbi s liječenjem antagonistima vitamina K. Stoga, osim adekvatnog kliničkog praćenja,

laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti vrijedno za otkrivanje okultnog krvarenja, prema procjeni.

U nekoliko podskupina bolesnika, detaljnije opisanih niže, postoji povećan rizik od krvarenja. U tih bolesnika nakon početka liječenja mora se pozorno pratiti pojava znakova i simptoma komplikacija zbog krvarenja i anemije (vidjeti dio 4.8).

Pri svakom neobjašnjenom padu vrijednosti hemoglobina ili krvnog tlaka potrebno je potražiti mjesto krvarenja.

Iako liječenje rivaroksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje izloženosti, mjerenje razine rivaroksabana kalibriranim kvantitativnim anti-faktor Xa testom može biti korisno u iznimnim situacijama gdje poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkim odlukama, npr. predoziranje i hitna operacija (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) mogu se značajno povisiti razine rivaroksabana u plazmi (prosječno 1,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Xarelto se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s klirensom kreatinina 15 – 29 ml/min.

Upotreba se ne preporučuje u bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Xarelto se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega koji istodobno primaju druge lijekove koji povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Interakcije s drugim lijekovima

Primjena lijeka Xarelto se ne preporučuje u bolesnika koji istodobno sistemski primaju azolne antimikotike (kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Te djelatne tvari snažni su inhibitori CYP3A4 i P-gp-a i stoga mogu do klinički značajno povećati koncentraciju rivaroksabana u plazmi (prosječno 2,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Nužan je oprez ako su bolesnici istodobno liječeni i lijekovima koji utječu na hemostazu, kao što su npr. nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL), acetilsalicilatna kiselina i inhibitori agregacije trombocita. U bolesnika koji imaju rizik za razvoj ulcerozne gastrointestinalne bolesti, može se razmotriti prikladno profilaktično liječenje (vidjeti dio 4.5).

Ostali čimbenici rizika od krvarenja

Kao i s drugim antitromboticima, ne preporučuje se primjena rivaroksabana u bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja, kao što su bolesnici:

s prirođenim ili stečenim poremećajima krvarenja

s nekontroliranom teškom arterijskom hipertenzijom

s drugom gastrointestinalnom bolesti bez aktivnog ulkusa koja može dovesti do komplikacija s krvarenjem (npr. upalna bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest)

s vaskularnom retinopatijom

s bronhiektazijama ili anamnezom plućnog krvarenja

Bolesnici s umjetnim srčanim zaliscima

Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto nije proučavana u bolesnika s umjetnim srčanim zaliscima; stoga nema podataka u prilog tomu da Xarelto u dozi od 20 mg (15 mg u bolesnika s umjerenom ili teško oštećenom funkcijom bubrega) osigurava adekvatnu antikoagulaciju u toj skupini bolesnika. Liječenje lijekom Xarelto se ne preporučuje u tih bolesnika.

Hemodinamički nestabilni bolesnici s plućnom embolijom ili bolesnici koji trebaju trombolizu ili plućnu embolektomiju

Xarelto se ne preporučuje kao alternativa nefrakcioniranom heparinu u bolesnika s plućnom embolijom koji su hemodinamički nestabilni ili bi mogli dobiti trombolizu ili plućnu embolektomiju jer sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto u tim kliničkim situacijama nisu dokazani.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Pri izvođenju neuroaksijalne anestezije (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalne/epiduralne punkcije, bolesnici koji primaju antitrombotike za prevenciju tromboembolijskih komplikacija izloženi su riziku razvoja epiduralnog ili spinalnog hematoma, koji mogu rezultirati dugotrajnom ili trajnom paralizom. Rizik od tih događaja može se povećati postoperativnim korištenjem trajnih epiduralnih katetera ili istodobnom primjenom lijekova koji utječu na hemostazu. Rizik se može povećati i traumatskom ili opetovanom epiduralnom ili spinalnom punkcijom. U bolesnika valja često pratiti pojavu znakova i simptoma neurološkog oštećenja (npr. utrnulost ili slabost u nogama, disfunkcija crijeva ili mokraćnog mjehura). Uoči li se neurološki poremećaj, potrebna je hitna dijagnostička obrada i liječenje. U bolesnika koji primaju antikoagulanse ili koji će ih primati za tromboprofilaksu, liječnik mora prije neuroaksijalne intervencije razmotriti potencijalnu korist u odnosu na rizik.

Nema kliničkog iskustva s primjenom 20 mg rivaroksabana u ovakvim situacijama.

Da bi se smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezan s istodobnom primjenom rivaroksabana i neuroaksijalne (epiduralne/spinalne) anestezije ili spinalne punkcije, mora se uzeti u obzir farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili vađenje epiduralnog katetera ili lumbalna punkcija najbolje se provode kad je antikoagulacijski učinak rivaroksabana procijenjen kao nizak. Ipak, točno vrijeme potrebno za postizanje dovoljno niskog antikoagulacijskog učinka u svakog bolesnika nije poznato.

Za vađenje epiduralnog katetera i na temelju općih farmakokinetičkih karakteristika, mora proći najmanje dvostruko poluvrijeme, odnosno najmanje 18 sati u mlađih bolesnika te 26 sati u starijih bolesnika od posljedenje primjene rivaroksabana (vidjeti dio 5.2). Nakon vađenja katetera, mora proći najmanje 6 sati prije primjene iduće doze rivaroksabana.

Dogodi li se traumatska punkcija, primjena rivaroksabana mora se odgoditi za 24 sata.

Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih postupaka i kirurških zahvata

Ako je potreban invazivni postupak ili kirurški zahvat Xarelto 20 mg se mora prestati uzimati najmanje 24 sata prije zahvata, ako je to moguće i na temelju kliničke procjene liječnika. Ako se postupak ne može odgoditi, mora se procijeniti povećani rizik od krvarenja u odnosu na hitnost zahvata.

Primjena lijeka Xarelto mora se nastaviti čim prije nakon invazivnog postupka ili kirurškog zahvata pod uvjetom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza prema ocjeni nadležnog liječnika (vidjeti dio 5.2).

Starija populacija

S porastom dobi može biti povećan rizik od krvarenja (vidjeti dio 5.2).

Dermatološke reakcije

Ozbiljne kožne reakcije povezane s primjenom rivaroksabana, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom / toksičnu epidermalnu nekrolizu, prijavljene su tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet

(vidjeti dio 4.8). Izgleda da su bolesnici pod najvišim rizikom od ovih reakcija na početku terapije: reakcije nastupaju u većini slučajeva unutar prvih tjedana liječenja. Potrebno je prekinuti primjenu rivaroksabana pri prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. koji se širi, intenzivan je i/ili praćen stvaranjem mjehurića) ili na bilo koji drugi znak preosjetljivosti povezan s lezijama sluznice.

Informacija o pomoćnim tvarima

Xarelto sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Inhibitori CYP3A4 i P-gp-a

Istodobna primjena rivaroksabana s ketokonazolom (400 mg jedanput na dan) ili ritonavirom (600 mg dvaput na dan) dovela je do porasta srednje vrijednosti AUC rivaroksabana za 2,6 puta/ 2,5 puta te do

porasta srednje vrijednosti Cmax rivaroksabana za 1,7 puta / 1,6 puta, uz značajno povećanje farmakodinamičkih učinaka, što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Stoga se primjena

lijeka Xarelto ne preporučuje bolesnika koji istodobno sistemski primaju azolne antimikotike poput ketokonazola, itrakonazola, varikonazola i posakonazola, ili inhibitore HIV proteaza. Te su djelatne tvari snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp-a (vidjeti dio 4.4).

Očekuje se da djelatne tvari koje snažno inhibiraju samo jedan od putova eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 bilo P-gp, u manjoj mjeri povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Na primjer, klaritromicin (500 mg dvaput na dan), koji se smatra jakim inhibitorom CYP3A4 i umjerenim inhibitorom P-gp-a, doveo je do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax 1,4 puta. Taj se porast ne smatra klinički značajnim (Za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4.4).

Eritromicin (500 mg triput na dan), koji umjereno inhibira CYP3A4 i P-gp, doveo je do povećanja

srednje vrijednosti AUC i Cmax rivaroksabana 1,3 puta. Taj se porast ne smatra klinički značajnim.

U ispitanika s blagim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin (500 mg tri puta na dan) je doveo do

povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,8 puta i do povećanja Cmax 1,6 u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. U ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega,

eritromicin je doveo do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 2,0 puta i do povećanja Cmax

1,6 puta u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Učinak eritromicina aditivan je onom oštećenju funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Flukonazol (400 mg jedanput na dan), koji se smatra umjerenim inhibitorom CYP3A4, doveo je do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,4 puta i srednje vrijednosti Cmax 1,3 puta. Taj se porast ne smatra klinički značajnim. (Za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4.4).

S obzirom da su dostupni klinički podaci s dronedaronom ograničeni, istodobna primjena s rivaroksabanom mora se izbjegavati.

Antikoagulansi

Nakon kombinirane primjene enoksaparina (40 mg u jednokratnoj dozi) i rivaroksabana (10 mg u jednokratnoj dozi) uočen je aditivni učinak na potiskivanje aktivnosti faktora Xa, bez ikakvih dodatnih učinaka na rezultate testova zgrušavanja (PV, APTV). Enoksaparin nije utjecao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, nužan je oprez ako su bolesnici istodobno liječeni bilo kojim drugim antikoagulansom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nakon istodobne primjene rivaroksabana (15 mg) s naproksenom u dozi od 500 mg nije uočeno klinički značajno produženje vremena krvarenja. Ipak, moguće je da ima osoba u kojih će farmakodinamički odgovor biti izraženiji.

Kad se rivaroksaban primijenio istodobno s 500 mg acetilsalicilatne kiseline, nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamičke interakcije.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, potom doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju s rivaroksabanom (15 mg) , ali je uočeno značajno produženje vremena krvarenja u podskupini bolesnika, koje nije bilo u korelaciji s agregacijom trombocita, s razinama P- selektina ili GPIIb/IIIa-receptora. Nužan je oprez ako su bolesnici istodobno liječeni NSAIL-ima

(uključujući acetilsalicilatnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, jer ti lijekovi tipično povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Varfarin

Prelazak bolesnika s antagonista vitamina K, varfarina (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili s rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produljio je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin) više nego aditivno ( mogu se uočiti pojedinačne vrijednosti INR do 12), dok su učinci na

APTV, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombinski potencijal bili dodatni.

Ako se žele ispitati farmakodinamički učinci rivaroksabana tijekom prijelaznog razdoblja, mogu se koristiti mjerenja anti-faktor Xa aktivnosti, PiCT i HepTest jer na njih varfarin ne utječe. Četvrtoga

dana nakon zadnje doze varfarina svi testovi (uključujući PV, APTV, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) odražavali su samo učinak rivaroksabana.

Ako se žele ispitati farmakodinamički učinci varfarina tijekom prijelaznog razdoblja, može se koristiti mjerenje INR-a kod Cmin rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utječe na ovaj test u to vrijeme.

Nije uočena farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istodobna primjena rivaroksabana s jakim induktorom CYP3A4 rifampicinom dovela je do smanjenja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana za oko 50 %, uz istodobno slabljenje njegovih farmakodinamičkih učinaka. Istodobna primjena rivaroksabana s drugim jakim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili gospinom travom (Hypericum perforatum)) također može dovesti do smanjene koncentracije rivaroksabana u plazmi. Stoga se istodobna primjena jakih induktora CYP3A4 mora izbjegavati osim ako se bolesnika pažljivo ne promatra zbog mogućih znakova i simptoma tromboze.

Ostali istodobno primjenjivani lijekovi

Pri istodobnoj primjeni rivaroksabana s midazolamom (supstrat CYP3A4), digoksinom (supstrat P-gp- a), atorvastatinom (supstrat CYP3A4 i P-gp-a) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe) nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamičke interakcije. Rivaroksaban ne inhibira niti inducira nijednu od glavnih CYP-izoformi, poput CYP3A4.

Laboratorijski parametri

Uočen je utjecaj na parametre zgrušavanja (npr. na PV, APTV, Heptest), kao što se i očekivalo s obzirom na način djelovanja rivaroksabana (vidjeti dio 5.1).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto u trudnica nisu ustanovljene. Ispitivanja u životinja pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.). Zbog potencijalne reproduktivne toksičnosti, intrinzičnog rizika od krvarenja i dokaza da rivaroksaban prolazi kroz posteljicu, Xarelto je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Žene reproduktivne dobi moraju izbjegavati trudnoću tijekom liječenja rivaroksabanom.

Dojenje

Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto u dojilja nije ustanovljena. Podaci dobiveni u životinja indiciraju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko. Stoga je Xarelto kontraindiciran tijekom dojenja

(vidjeti dio 4.3). Mora se donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje ili prekinuti uzimanje lijeka.

Plodnost

Specifična ispitivanja s rivaroksabanom u ljudi radi procjene učinaka na plodnost nisu provedena. U ispitivanjima na mušku i žensku plodnost štakora, nisu uočeni učinci (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaji na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Xarelto malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Prijavljene su nuspojave poput sinkope (učestalost: manje često) i omaglice (učestalost: često) vidjeti dio 4.8). Bolesnici u kojih se pojave te nuspojave ne bi trebali upravljati vozilima ni raditi sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost rivaroksabana procjenjivana je u fazi III jedanaest ispitivanja, uključujući 32625 bolesnika koji su bili izloženi rivaroksabanu (vidjeti tablicu 1).

Tablica 1: Broj proučavanih bolesnika, maksimalne dnevne doze i trajanje liječenja u faze III ispitivanja.

Indikacija

Broj

Maksimalna dnevna

Maksimalno

 

bolesnika*

doza

trajanje liječenja

Prevencija venske tromboembolije

10 mg

39 dana

(VTE) u odraslih bolesnika koji su

 

 

 

podvrgnuti elektivnom kirurškom

 

 

 

zahvatu zamjene kuka ili koljena

 

 

 

Prevencija venske tromboembolije u

10 mg

39 dana

hospitaliziranih nekirurških bolesnika

 

 

 

Liječenje duboke venske tromboze,

Dan 1-21: 30 mg

21 mjesec

plućne embolije i prevencija njihovog

 

Dan 22 i nadalje:

 

ponovnog javljanja

 

20 mg

 

Prevencija moždanog udara i

20 mg

41 mjesec

sistemske embolije u bolesnika s

 

 

 

nevalvularnom fibrilacijom atrija

 

 

 

Prevencija aterotrombotičkih događaja

10 225

5 mg ili 10 mg

31 mjesec

u bolesnika nakon akutnog koronarnog

 

primijenjenih istodobno

 

sindroma (ACS)

 

uz acetilsalicilatnu

 

 

 

kiselinu ili

 

 

 

acetilsalicilatnu kiselinu

 

 

 

plus klopidogrel ili

 

 

 

tiklopidin

 

*Bolesnici koji su bili izloženi najmanje jednoj dozi rivaroksabana

Najčešće prijavljene nuspojave u bolesnika koji su primali rivaroksaban bile su krvarenja (vidjeti dio 4.4 i 'Opis odabranih nuspojava' niže). Najčešće prijavljena krvarenja (≥4%) bila su epistaksa

(5,9%) i krvarenje iz gastrointestinalnog trakta (4,2%).

Nuspojave liječenja prijavljene su u ukupno oko 67 % bolesnika koji su bili izloženi najmanje jednoj dozi rivaroksabana. Oko 22% bolesnika imalo je nuspojave za koje su ispitivači smatrali da su povezane s liječenjem. U bolesnika koji su dobivali Xarelto 10 mg zbog kirurškog zahvata zamjene kuka ili koljena te u hospitaliziranih nekirurških bolesnika krvarenje se dogodilo u oko 6,8%, odnosno 12,6% bolesnika, a anemija u oko 5,9% , odnosno 2,1% bolesnika. U bolesnika koji su dobivali

Xarelto 15 mg dvaput na dan, a zatim 20 mg jedanput na dan za liječenje DVT-a ili plućne embolije, ili 20 mg jedanput na dan za prevenciju ponavljajućeg DVT-a i plućne embolije krvarenje se dogodilo u oko 27,8% bolesnika, a anemija u oko 2,2% bolesnika. U bolesnika koji su terapiju dobivali za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije prijavljeno je krvarenje bilo koje vrste ili težine sa stopom događaja od 28 na 100 bolesnik-godina te anemija sa stopom događaja od 2,5 na 100 bolesnik- godina. U bolesnika liječenih za prevenciju kardiovaskularne smrti i infarkta miokarda nakon akutnog koronarnog sindroma (ACS), krvarenje bilo kojeg tipa ili težine prijavljeno je sa stopom događaja od 22 na 100 bolesnikovih godina. Anemija je prijavljena sa stopom događaja od 1,4 na 100 bolesnik- godina.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave prijavljene uz Xarelto navedene su niže u tablici 2, prema klasifikaciji organskih sustava (prema MedDRA-i) i prema učestalosti.

Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10)

često (≥ 1/100 do < 1/10)

manje često: (≥ 1/1000 do < 1/100) rijetko: (≥ 1/10 000 do < 1/1000) vrlo rijetko (< 1/10,000)

nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Tablica 2: Sve nuspojave liječenja prijavljene u bolesnika u bolesnika u fazi III ispitivanja

Često

 

Manje često

Rijetko

Nepoznato

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

anemija (uključujući

 

Trombocitemija (uključujući

 

 

odgovarajuće

 

povišeni broj trombocita)A

 

 

laboratorijske parametre)

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

 

 

Alergijska reakcija

 

 

 

 

alergijski dermatitis

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

Omaglica,

 

Cerebralno i intrakranijalno

 

 

glavobolja

 

krvarenje, sinkopa

 

 

Poremećaji oka

 

 

 

krvarenje u oko (uključujući

 

 

 

 

krvarenje u spojnicu)

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

Tahikardija

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

Hipotenzija, hematom

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

 

Epistaksa, hemoptiza

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

Krvarenje iz desni, krvarenje

 

Suha usta

 

 

u gastrointestinalnom traktu

 

 

 

 

(uključujući rektalno

 

 

 

 

krvarenje) bolovi u

 

 

 

 

gastrointestinalnom traktu i

 

 

 

 

abdomenu, dispepsija,

 

 

 

 

mučnina, konstipacijaA,

 

 

 

 

proljev, povraćanjeA

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

 

 

Abnormalna jetrena funkcija

Žutica

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

Svrbež (uključujući manje

 

Urtikarija

 

 

česte slučajeve

 

 

 

 

generaliziranog svrbeža),

 

 

 

 

osip, ekhimoza, kožno i

 

 

 

 

potkožno krvarenje

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

Bol u ekstremitetimaA

 

Hemartroza

Krvarenje u mišić

Kompartment

 

 

 

 

sindrom kao

 

 

 

 

sekundarna

 

 

 

 

posljedica krvarenja

Vaskularna pseudoaneurizmaC

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

 

 

 

 

Poremećaji bubrega i mok

raćnog sustava

 

 

Krvarenje u urogenitalni

 

 

Zatajenje

sustav (uključujući

 

 

bubrega/akutno

hematuriju i menoragijuB),

 

 

zatajenje bubrega

oštećena funkcija bubrega

 

 

kao sekundarna

(uključujući povišeni

 

 

posljedica krvarenja

kreatinin u krvi i povišenu

 

 

dostatnog da

ureju u krvi)A

 

 

uzrokuje

 

 

 

hipoperfuziju

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

VrućicaA,

Loše osjećanje (uključujući

Lokalizirani edemiA

 

periferni edem, smanjenje

opće loše stanje)

 

 

opće snage i energije

 

 

 

(uključujući umor i asteniju)

 

 

 

Pretrage

 

 

 

Povišene transaminaze

Povišen bilirubin, povišena

Povišeni

 

 

alkalna fosfataza u krviA,

konjugirani

 

 

povišena LDHA, povišena

bilirubin (sa ili bez

 

 

lipazaA, povišena amilazaA,

istodobnog porasta

 

 

povišena GGTA

ALT-a)

 

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

Postproceduralno krvarenje

(uključujući postoperativnu anemiju i krvarenje iz rane), kontuzija, Sekrecija iz raneA

A: uočeno kod prevencije venske tromboembolije (VTE) u odraslih bolesnika koji se podvrgavaju elektivnom kirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena

B:uočeno kod liječenja DVT-a, plućne embolije i prevencije ponovnog javljanja kao vrlo često kod

žena < 55 godina

C:uočeno kao manje često kod prevencije aterotrombotičkih događaja u bolesnika nakon akutnog koronarnog sindroma (nakon perkutanog koronarnog zahvata)

Opis odabranih nuspojava

Zbog njegova načina farmakološkog djelovanja, primjena lijeka Xarelto može biti povezana s povećanim rizikom od prikrivenog (okultnog) ili vidljivog krvarenja iz bilo kojeg tkiva ili organa, što može rezultirati posthemoragijskom anemijom. Znakovi, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) varirat će ovisno o mjestu i stupnju ili opsegu krvarenja i/ili anemije (vidjeti dio 4.9 „Zbrinjavanje krvarenja“).

U kliničkim ispitivanjima krvarenje iz sluznica (npr. epistaksa, krvarenje desni, krvarenje u gastrointestinalnom traktu, genitourinarno krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tijekom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom u usporedbi s liječenjem antagonistima vitamina K. Stoga osim adekvatnog kliničkog praćenja laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti vrijedno za otkrivanje okultnog krvarenja, prema procjeni.

Rizik od krvarenja može u određenih skupina bolesnika biti veći, npr. u bolesnika s jakom, nekontroliranom arterijskom hipertenzijom i/ili u onih koji istodobno primaju druge lijekove koji utječu na hemostazu (vidjeti „Rizik od krvarenja“ u dijelu 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i / ili produljeno. Komplikacije zbog krvarenja mogu se očitovati kao slabost, bljedilo, omaglica, glavobolja ili neobjašnjivo oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok. U nekim slučajevima kao posljedica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput boli u prsima ili angine pektoris.

Kod primjene lijeka Xarelto prijavljene su poznate komplikacije kao sekundarna posljedica teškog krvarenja, kao što su kompartment sindrom i zatajenje bubrega zbog hipoperfuzije. Stoga, pri procjeni stanja svakog bolesnika koji uzima antikoagulans potrebno je uzeti u obzir i mogućnost krvarenja.

Opažanja nakon stavljanja lijeka u promet

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su sljedeće nuspojave vremenski povezane s primjenom lijeka Xarelto. Učestalost tih nuspojava prijavljenih iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet ne može se odrediti.

Poremećaji imunološkog sustava: angioedem i alergijski edem (u objedinjenim ispitivanjima faze III, ti su događaji bili manje česti (≥ 1/1000 i < 1/100)).

Poremećaji jetre i žuči: kolestaza, hepatitis (uključujući hepatocelularno oštećenje) (u objedinjenim ispitivanjima faze III, ti su događaji bili rijetki (≥ 1/10 000 i < 1/1000)).

Poremećaji krvi i limfnog sustava: trombocitopenija (u objedinjenim ispitivanjima faze III, ti su događaji bili manje česti (≥ 1/1000 i < 1/100)).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Stevens-Johnsonov sindrom / toksična epidermalna nekroliza (u objedinjenim ispitivanjima faze III, ovi događaji su procijenjeni kao vrlo rijetki (<1/10 000)).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja do 600 mg bez komplikacija krvarenja ili drugih nuspojava. Zbog ograničene apsorpcije vršni učinak bez daljnjeg povećanja prosječnog izlaganja plazme očekuje se kod doza koje su veće od terapijskih, a to je 50 mg rivaroksabana ili više. Specifični protulijek koji antagonizira farmakodinamički učinak rivaroksabana nije dostupan. U slučaju predoziranja rivaroksabanom može se razmotriti upotreba aktivnog ugljena kako bi se smanjila apsorpcija.

Zbrinjavanje krvarenja

Ako dođe do komplikacija krvarenja kod bolesnika koji uzimaju rivaroksaban, sljedeća primjena rivaroksabana se mora odgoditi ili se liječenje mora prekinuti na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvrijeme eliminacije od približno 5 do 13 sati (vidjeti dio 5.2). Zbrinjavanje mora biti individualno, prema težini i lokaciji krvarenja. Prema potrebi može se primijeniti primjereno simptomatsko liječenje, poput mehaničke kompresije (npr. za tešku epistaksu), kirurške hemostaze s postupcima kontrole krvarenja, nadoknade tekućine i hemodinamičke potpore, krvnih pripravaka

(koncentrat eritrocita ili svježe smrznuta plazma, ovisno o povezanoj anemiji ili koagulopatiji) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolirati navedenim mjerama, mora se razmotriti primjena specifičnog agensa za poticanje zgrušnjavanja poput koncentrata protrombinskog kompleksa, aktiviranog koncentrata protrombinskog kompleksa ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, trenutno je kliničko iskustvo primjene ovih proizvoda u bolesnika koji primaju rivaroksaban vrlo ograničeno. Preporuka se također temelji i na ograničenim nekliničkim podacima. Razmotrit će se ponovno doziranje rekombiniranog faktora VIIa i titriranje ovisno o poboljšanju krvarenja. Ovisno o lokalnoj dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa stručnjakom za koagulaciju (vidjeti dio 5.1).

Ne očekuje se da bi protamin-sulfat ni vitamin K utjecali na antikoagulacijsku aktivnost rivaroksabana. Iskustvo s primjenom aminokaproatne kiseline je ograničeno te nema iskustva s primjenom traneksamatne kiseline i aprotinina u bolesnika koji primaju rivaroksaban. Nema ni znanstvene osnove za korist ni iskustva s primjenom sistemskog hemostatika dezmopresina u osoba koje primaju rivaroksaban. Zbog visokog stupnja vezanja na proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: direktni inhibitori faktora Xa, ATK oznaka: B01AF01

Mehanizam djelovanja

Rivaroksaban je visokoselektivni, direktni inhibitor faktora Xa, bioraspoloživ nakon peroralne primjene. Inhibicijom faktora Xa prekida se unutarnji i vanjski put kaskade zgrušavanja krvi, čime se inhibira stvaranje trombina i razvoj tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II), a nisu pokazani ni učinci na trombocite.

Farmakodinamički učinci

U ljudi je uočena o dozi ovisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban utječe na protrombinsko vrijeme (PV) na način ovisan o dozi, pri čemu postoji bliska korelacija s njegovom koncentracijom u plazmi (r = 0,98) ako se u testu koristi Neoplastin. Drugim bi se reagensima dobili drugačiji rezultati. Očitanja PV-a valja obaviti u sekundama jer je INR (International Normalized Ratio, međunarodni normalizirani omjer) kalibriran i validiran samo za kumarine i ne može se koristiti za bilo koji drugi antikoagulans. U bolesnika koji su dobivali rivaroksaban za liječenje DVT-a i plućne embolije i prevenciju ponovnog javljanja, protrombinsko vrijeme (Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete

(tj.u vrijeme maksimalnog učinka) za 15 mg rivaroksabana uzetog dvaput na dan u 5% slučajeva bilo je manje od 17 s, a u 5% slučajeva dulje od 32 s, a za 20 mg rivaroksabana uzetog jedanput na dan u

5% slučajeva bilo je manje od 15 s a u 5% slučajeva dulje od 30 s. Kod Cmin (8-16 h nakon uzimanja tablete) protrombinsko vrijeme za 15 mg rivaroksabana uzetog dvaput na dan u 5% slučajeva bilo je

manje od 14 s, a u 5% slučajeva dulje od 24 s, a kod doze od 20 mg jedanput na dan (18-30 h nakon uzimanja tablete) u 5% slučajeva protrombinsko vrijeme bilo je manje od 13 s, a u 5% slučajeva dulje od 20 s. U bolesnika koji boluju od nevalvularne fibrilacije atrija i koji rivaroksaban dobivaju za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, trajanje PV-a (Neoplastin) 1-4 sati nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme maksimalnog učinka) kod bolesnika koji dobivaju 20 mg lijeka jedanput na dan u 5% slučajeva je manje od 14 s, a u 5% slučajeva dulje od 40 s, a kod bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega koji dobivaju 15 mg lijeka na dan u 5% slučajeva je manje od 10 s, a u 5% slučajeva dulje od 50 s. U najnižoj točki (16-36 h nakon uzimanja tablete) trajanje PV je bilo u 5% slučajeva manje od 12 s, a u 5% slučajeva dulje od 26 s u bolesnika koji dobivaju 20 mg lijeka jedanput na dan, a u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega koji dobivaju 15 mg lijeka jedanput na dan je bilo u 5% slučajeva manje od 12 s, a u 5% slučajeva dulje od 26 s.

U kliničkom farmakološkom ispitivanju poništavanja farmakodinamičkog učinka rivaroksabana u zdravih odraslih osoba (n=22), ocijenjeni su učinci pojedinačne doze (50 IU/kg) dva različita tipa koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC), PCC-a koji sadrži 3 faktora (faktor II, IX i X) te PCC- a koji sadrži 4 faktora (faktor II, VII, IX i X). PCC koji sadrži 3 faktora smanjio je srednju vrijednost PV-a, koristeći Neoplastin reagens, za otprilike 1,0 sekundu unutar 30 minuta u usporedbi sa smanjenjem od otprilike 3,5 sekunde zabilježeno PCC-om koji sadrži 4 faktora. Suprotno tome, PCC koji sadrži 3 faktora imao je veći i brži ukupni učinak na poništavanje promjena u endogenom stvaranju trombina nego PCC koji sadrži 4 faktora (vidjeti dio 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (APTV) i vrijeme izmjereno Heptestom također se produžuju na način ovisan o dozi, no ti se pokazatelji ne preporučuju za procjenu farmakodinamičkih učinaka rivaroksabana. Tijekom liječenja rivaroksabanom nema potrebe za kliničkim rutinskim praćenjem koagulacijskih parametara. Međutim, ukoliko je klinički indicirano, razina rivaroksabana može se mjeriti kalibriranim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (vidjeti dio 5.2).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika koji boluju od nevalvularne fibrilacije atrija

Klinički program za Xarelto osmišljen je kako bi pokazao djelotvornost lijeka Xarelto u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija. U osnovnom dvostruko slijepom ispitivanju ROCKET AF 14 264 bolesnika dobilo je dozu od 20 mg lijeka Xarelto jedanput na dan (15 mg jedanput na dan kod bolesnika s klirensom kreatinina 30-49 ml/min) ili dozu varfarina titriranog na ciljni INR od 2,5 (terapeutski raspon od 2,0 do 3,0). Medijan vremena liječenja iznosio je 19 mjeseci, a ukupno trajanje liječenja iznosilo je najviše 41 mjesec.

34,9% bolesnika uzimalo je acetilsalicilatnu kiselinu, a 11,4% uzimalo je antiaritmike klase III uključujući amiodaron.

Xarelto nije bio inferioran u odnosu na varfarin za primarni kompozitni ishod moždanog udara i sistemske embolije koja nije vezana uz središnji živčani sustav.

Kod ispitanika uključenih prema protokolu ispitivanja, moždani udar ili sistemska embolija dogodila se kod 188 bolesnika na rivaroksabanu (1,71% godišnje) i 241 na varfarinu (2,16% godišnje) (HR 0,79; 95% CI, 0,66–0,96; P<0,001 za neinferiornost). Među svim nasumično odabranim bolesnicima koji su analizirani prema namjeri liječenja (ITT od engl. Intention to treat), primarni događaji dogodili su se u 269 bolesnika na rivaroksabanu (2,12% godišnje) i 306 na varfarinu (2,42% godišnje) (HR 0,88; 95% CI, 0,74–1,03; P<0,001 za neinferiornost; P=0,117 za superiornost). Rezultati za sekundarni ishod, hijerarhijski poredanih u analizama prema namjeri liječenja, prikazani su u tablici 3.

Među bolesnicima u skupini varfarin INR vrijednosti bile su u terapijskom rasponu (2,0 do 3,0) – srednja vrijednost od 55% vremena (medijana, 58%; raspon među kvartilima, 43 do 71). Učinak rivaroksabana nije se razlikovao između razine centralnog vremena unutar terapijskog raspona (vrijeme u ciljnom INR rasponu od 2,0-3,0) i kvartila jednakih veličina (P=0,74 za interakciju). Unutar najvišeg kvartila prema centru omjer hazarda s rivaroksabanom u odnosu na varfarin iznosio je 0,74 (95% CI, 0,49 do 1,12).

Stopa incidencije za glavni ishod sigurnosti (veća i manja klinički značajna krvarenja) bila je slična za obje skupine bolesnika (vidjeti tablicu 4).

Tablica 3: Rezultati djelotvornosti iz faze III ispitivanja ROCKET AF

Populacija uključena u

ITT analize djelotvornosti u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom

ispitivanje

atrijaa

 

 

 

Xarelto

Varfarin

 

 

20 mg jedanput na dan

titriran do ciljnog INR

 

 

(15 mg jedanput na

od 2,5 (terapijski

Omjer hazarda (95 %

 

dan u bolesnika s

raspon 2,0 do 3,0)

Terapijska doza

CI)

umjereno oštećenom

 

 

funkcijom bubrega)

 

p-vrijednost, test

 

Stopa događaja (100

superiornosti

 

 

 

 

 

 

Stopa događaja (100

bolesnik/godina)

 

 

bolesnik/godina)

 

 

 

 

 

 

Moždani udar i sistemska

0,88

embolija koja nije vezana

(2,12)

(2,42)

(0,74 - 1,03)

uz središnji živčani sustav

 

 

0,117

 

 

 

 

Moždani udar, sistemska

0,94

embolija koja nije vezana uz

(4,51)

(4,81)

(0,84 - 1,05)

središnji živčani sustav i

 

 

0,265

smrt uzrokovana

 

 

 

 

 

vaskularnim komplikacijama

 

 

 

 

 

 

 

Moždani udar, sistemska

0,93

embolija koja nije vezana uz

(5,24)

(5,65)

(0,83 - 1,03)

središnji živčani sustav, smrt

 

 

0,158

uzrokovana vaskularnim

 

 

 

 

 

komplikacijama i infarkt

 

 

 

miokarda

 

 

 

 

 

 

 

Moždani udar

0,90

(1,99)

(2,22)

(0,76 - 1,07)

 

 

 

0,221

 

 

 

 

Sistemska embolija koja

0,74

nije vezana uz središnji

(0,16)

(0,21)

(0,42 - 1,32)

živčani sustav

 

 

0,308

 

 

 

 

Populacija uključena u

ITT analize djelotvornosti u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom

ispitivanje

atrijaa

 

 

 

Xarelto

Varfarin

 

 

20 mg jedanput na dan

titriran do ciljnog INR

 

 

(15 mg jedanput na

od 2,5 (terapijski

Omjer hazarda (95 %

 

dan u bolesnika s

raspon 2,0 do 3,0)

Terapijska doza

CI)

umjereno oštećenom

 

 

funkcijom bubrega)

 

p-vrijednost, test

 

Stopa događaja (100

superiornosti

 

 

 

 

 

 

Stopa događaja (100

bolesnik/godina)

 

 

bolesnik/godina)

 

 

 

 

 

 

Infarkt miokarda

0,91

(1,02)

(1,11)

(0,72 - 1,16)

 

 

 

0,464

 

 

 

 

Tablica 4: Rezultati sigurnosti iz faze III ispitivanja ROCKET AF

Populacija uključena u

Bolesnici s nevalvularnom fibrilacijom atrijaa)

 

ispitivanje

 

 

 

 

 

 

Xarelto

Varfarin

 

 

 

20 mg jedanput na dan

titriran do ciljnog INR-a

 

Terapijska doza

(15 mg jedanput na dan u

od 2,5 (terapijski raspon

Omjer hazarda

bolesnika s oštećenom

od 2,0 do 3,0)

(95 % CI)

 

 

funkcijom bubrega)

 

p-vrijednost

 

 

 

 

 

 

Stopa događaja

Stopa događaja

 

 

 

(100 bolesnik-godina)

(100 bolesnik-godina)

 

 

 

 

 

Veća i manja klinički

1,475

1,449

1,03 (0,96-1,11)

značajna krvarenja

(14,91)

(14,52)

0,442

 

 

 

 

Veća krvarenja

1,04 (0,90-1,20)

 

 

(3,60)

(3,45)

0,576

 

 

 

 

 

Smrt zbog krvarenja*

0,50 (0,31-0,79)

(0,24)

(0,48)

0,003

 

 

 

 

 

 

Krvarenje iz kritičnog

0,69 (0,53-0,91)

organa *

(0,82)

(1,18)

0,007

 

 

 

 

 

Intrakranijalno krvarenje*

0,67 (0,47-0,93)

(0,49)

(0,74)

0,019

 

 

 

 

 

Pad hemoglobina*

1,22 (1,03-1,44)

(2,77)

(2,26)

0,019

 

 

 

 

 

 

Transfuzija 2 ili više

1,25 (1,01-1,55)

jedinica koncentrata

(1,65)

(1,32)

0,044

eritrocita ili pune krvi*

 

 

 

Manja klinički značajna

1,185

1,151

1,04 (0,96-1,13)

krvarenja

(11,80)

(11,37)

0,345

 

 

 

 

Smrtnost od svih uzroka

0,85 (0,70-1,02)

 

 

(1,87)

(2,21)

0,073

 

 

 

 

 

a)

Populacija u ispitivanju

sigurnosti, na liječenju

 

 

*Nominalno značajno

Dodatno uz ispitivanje faze III ROCKET AF, provedeno je prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte s jednom skupinom (XANTUS), nakon stavljanja lijeka u promet, s centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali tromboembolijske događaje i veće krvarenje. Bilo je uključeno

6785 bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija u svrhu prevencije moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa središnjim živčanim sustavom (SŽS) u kliničkoj praksi. U ispitivanju XANTUS srednja vrijednost za CHADS2 i HAS-BLED rezultat bila je 2,0, u odnosu na ispitivanje ROCKET AF, gdje je srednja vrijednost za CHADS2 rezultat bila 3,5 te srednja vrijednost za HAS-BLED rezultat 2,8. Veće krvarenje javilo se u 2,1 na 100 bolesnik-godina. Smrtonosno krvarenje prijavljeno je u 0,2 na 100 bolesnik-godina, a intrakranijalno krvarenje u 0,4 na 100 bolesnik-godina. Moždani udar ili sistemska embolija koja nije povezana sa SŽS zabilježeni su u 0,8 na 100 bolesnik-godina.

Ova opažanja u kliničkoj praksi u su skladu s ustanovljenim sigurnosnim profilom u ovoj indikaciji.

Bolesnici koji se podvrgavaju kardioverziji

U 1504 bolesnika (oni koji su prvi put na oralnom antikoagulansu i oni koji su prethodno liječeni oralnim antikoagulansom) s nevalvularnom fibrilacijom atrija u kojih je bila dogovorena kardioverzija, provedeno je prospektivno, randomizirano, otvoreno, multicentrično, eksploracijsko ispitivanje sa zaslijepljenom evaluacijom cilja (X-VERT), da bi se usporedili rivaroksaban i VKA s prilagođenom dozom (randomizirani 2:1) za prevenciju kardiovaskularnih događaja. Korištene su strategije kardioverzije vođene transezofagealnim ehokardiogramom (s prethodnim liječenjem 1 – 5 dana) ili konvencionalne kardioverzije (s prethodnim liječenjem najmanje 3 tjedna). Primarni ishod djelotvornosti (moždani udar, tranzitorna ishemijska ataka, sistemska embolija koja nije povezana sa SŽS, infarkt miokarda i kardiovaskularna smrt) pojavio se u 5 (0,5 %) bolesnika u skupini na rivaroksabanu (n=978), odnosno u 5 (1,0 %) bolesnika u VKA skupini (n=492; RR 0,50; 95 % CI 0,15-1,73; modificirana ITT populacija). Glavni cilj ispitivanja sigurnosti (veća krvarenja) pojavio se u 6 (0,6%) i 4 (0,8%) bolesnika na rivaroksabanu (n= 988), odnosno VKA (n= 499) (RR 0,76; 95% CI 0,21-2,67; sigurnosna populacija). Ovo eksploracijsko ispitivanje pokazalo je usporedive rezultate djelotvornosti i sigurnosti između skupina liječenih rivaroksabanom i VKA u slučaju kardioverzije.

Liječenje DVT-a, plućne embolije i prevencija ponavljajućeg DVT-a i plućne embolije

Klinički program za lijek Xarelto bio je osmišljen da se pokaže djelotvornost lijeka Xarelto u početnom i kontinuiranom liječenju akutnog DVT-a i plućne embolije te prevenciji ponovnog javljanja.

Ispitano je preko 9400 bolesnika u fazi III tri randomizirana kontrolirana ispitivanja (Einstein DVT, Einstein PE i Einstein Extension), te je dodatno provedena unaprijed definirana zbirna analiza ispitivanja Einstein DVT i Einstein PE. Ukupno kombinirano trajanje liječenja kroz sva ispitivanja bilo je do 21 mjesec.

U ispitivanju Einstein DVT proučavano je liječenje DVT-a i prevencija ponavljajućeg DVT-a i plućne embolije (bolesnici sa simptomatskom plućnom embolijom nisu uključeni u ovo ispitivanje) na 3449 bolesnika s akutnim DVT-om. Liječenje je trajalo 3, 6 ili 12 mjeseci ovisno o kliničkoj prosudbi ispitivača.

Za prva 3 tjedna liječenja akutnog DVT-a primjenjivao se rivaroksaban od 15 mg dvaput na dan, a nakon toga rivaroksaban od 20 mg jedanput na dan.

U Einstein PE ispitivano je liječenje plućne embolije i prevencija ponavljajućeg DVT-a i plućne embolije na 4832 bolesnika s akutnom plućnom embolijom. Liječenje je trajalo 3, 6 ili 12 mjeseci ovisno o kliničkoj prosudbi ispitivača.

Za početno liječenje akutne plućne embolije primjenjivao se rivaroksaban od 15 mg dvaput na dan kroz tri tjedna, a nakon toga rivaroksaban od 20 mg jedanput na dan.

U oba ispitivanja Einstein DVT i Einstein PE, režim komparativnog liječenja sadržavao je enoksaparin primjenjivan najmanje 5 dana u kombinaciji s liječenjem antagonistom vitamina K sve dok PT/INR nije bio u terapijskom rasponu (≥2,0).

Liječenje je nastavljeno prilagođenom dozom antagonista vitamina K kako bi se vrijednosti PT/INR održale unutar terapijskog raspona od 2,0 do 3,0.

U ispitivanju Einstein Extension proučavana je prevencija ponavljajućeg DVT-a i plućne embolije kod 1197 bolesnika s DVT-om ili plućnom embolijom. Liječenje je trajalo dodatnih 6 ili 12 mjeseci, kod bolesnika koji su završili 6 do 12 mjeseci liječenja radi venske tromboembolije, ovisno o kliničkoj prosudbi ispitivača. Terapija lijekom Xarelto od 20 mg jednom na dan uspoređena je s placebom.

U svim ispitivanjima, u fazi III, koristili su se isti unaprijed određeni primarni i sekundarni ishodi djelotvornosti. Primarni ishod djelotvornosti bio je simptomatski ponavljajući VTE definiran kao spoj ponavljajućeg DVT-a ili smrtonosne ili nesmrtonosne plućne embolije. Sekundarni ishod djelotvornosti definiran je kao spoj ponavljajućeg DVT-a, nesmrtonosne plućne embolije i smrtnosti od svih uzroka.

U ispitivanju Einstein DVT (vidjeti tablicu 5) pokazano je da je rivaroksaban neinferioran u odnosu na enoksaparin/antagonist vitamina K za primarni ishod djelotvornosti (p < 0,0001 (ispitivanje neinferiornosti); omjer hazarda: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (ispitivanje superiornosti)). Unaprijed specificirana neto klinička korist (primarni ishod djelotvornosti plus veća krvarenja) prijavljena je uz omjer hazarda od 0,67 ((95% CI: 0,47- 0,95), nominalna p vrijednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrijednosti bile su unutar terapijskog raspona – srednja vrijednost od 60,3% vremena u slučaju srednjeg trajanja liječenja od 189 dana, te 55,4%, 60,1% i 62,8% vremena kod skupina s planiranim trajanjem liječenja od 3, 6 i 12 mjeseci. U skupini s enoksaparinom/antagonistom vitamina K nije bilo jasnog odnosa između razine srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (vrijeme u ciljnom INR rasponu od 2,0-3,0) u jednako velikim trećinama i incidencije ponavljajućeg VTE-a (P=0,932 za interakciju). Unutar najviše trećine prema centru omjer hazarda s rivaroksabanom naspram varfarina bio je 0,69 (95% CI: 0,35 - 1,35).

Stope incidencija za primarni ishod sigurnosti (veća ili klinički značajna manja krvarenja) kao i za sekundarni ishod sigurnosti (veća krvarenja) bile su slične u obje liječene grupe.

Tablica 5: Rezultati djelotvornosti i sigurnosti iz faze III ispitivanja Einstein DVT

Populacija uključena u ispitivanje

3449 bolesnika sa simptomatskom akutnom dubokom venskom

trombozom

 

 

 

 

Xareltoa)

Enoksaparin/ antagonist

 

vitamina Kb )

Terapijska doza i trajanje liječenja

3, 6 ili 12 mjeseci

3, 6 ili 12 mjeseci

 

N=1731

 

N=1718

 

 

Simptomatska ponavljajući VTE*

(2,1 %)

(3,0 %)

 

Simptomatska ponavljajuća

plućna embolija

(1,2 %)

(1,0 %)

Simptomatska ponavljajući DVT

(0,8 %)

(1,6 %)

 

Simptomatska plućna embolija i

DVT

(0,1 %)

 

Smrtonosni PE/smrt za koju se ne

može isključiti PE

(0,2 %)

(0,3 %)

Veća ili klinički važna manja

krvarenja

(8,1 %)

8,1 %)

Veća krvarenja

(0,8 %)

(1,2 %)

 

a)Rivaroksaban 15 mg dvaput na dan kroz 3 tjedna, te potom 20 mg jedanput na dan

b)Enoksaparin tijekom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak s antagonistom vitamina K

* p < 0,0001 (neinferiornost prema unaprijed određenom omjeru rizika od 2,0); omjer hazarda: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (superiornost)

U ispitivanju Einstein PE (vidjeti tablicu 6) pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/ antagonist vitamina K za primarni ishod djelotvornosti (p= 0,0026 (ispitivanje neinferiornosti); omjer hazarda: 1,123 (0,749 – 1,684)). Unaprijed specificirana neto klinička korist

(primarni ishod djelotvornosti plus veća krvarenja) prijavljena je uz omjer hazarda od 0,849 ((95% CI: 0,633- 1,139), nominalna p vrijednost p=0,275). INR vrijednosti bile su unutar terapijskog raspona – srednja vrijednost od 63% vremena u slučaju srednjeg trajanja liječenja od 215 dana, te 57%, 62% i 65% vremena kod skupina s planiranim trajanjem liječenja od 3, 6 i 12 mjeseci. U skupini s enoksaparinom/antagonistom vitamina K nije bilo jasnog odnosa između razine srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (vrijeme u ciljnom INR rasponu od 2,0-3,0) u jednako velikim trećinama i incidencije ponavljajućeg VTE-a (P=0,082 za interakciju). Unutar najviše trećine prema centru omjer hazarda s rivaroksabanom naspram varfarina bio je 0,642 (95% CI: 0,277 - 1,484).

Stope incidencija za primarni ishod sigurnosti (veća ili klinički značajna manja krvarenja) bile su lagano niže u skupini liječenoj rivaroksabanom (10,3% (249/2412)) nego u skupini liječenoj enoksaparinom/ antagonistom vitamina K (11,4% (274/2405)). Incidencija sekundarnog ishoda sigurnosti (veća krvarenja) bila je niža u skupini na rivaroksabanu (1,1% (26/2412) nego u skupini na enoksaparinu/ antagonistu vitamina K (2,2% (52/2405)) uz omjer hazarda od 0,493 (95% CI: 0,308 – 0,789).

Tablica 6: Rezultati djelotvornosti i sigurnosti iz faze III ispitivanja Einstein PE

Populacija uključena u ispitivanje

4832 bolesnika s akutnom simptomatskom plućnom embolijom

 

Xareltoa)

Enoksaparin/ antagonist

 

vitamina Kb)

Terapijska doza i trajanje liječenja

3, 6 ili 12 mjeseci

3, 6 ili 12 mjeseci

 

N=2419

 

N=2413

 

 

Simptomatska ponavljajući VTE*

(2,1 %)

(1,8 %)

 

Simptomatska ponavljajuća

plućna embolija

(1,0 %)

(0,8 %)

Simptomatska ponavljajući DVT

(0,7 %)

(0,7 %)

 

Simptomatska plućna embolija i

DVT

(< 0,1 %)

 

Smrtonosni PE/smrt za koju se ne

može isključiti PE

(0,5 %)

(0,3 %)

Veće ili klinički važno manje

krvarenje

(10,3 %)

(11,4 %)

Veća krvarenja

(1,1 %)

(2,2 %)

 

a)Rivaroksaban 15 mg dvaput na dan kroz 3 tjedna, te potom 20 mg jedanput na dan

b)Enoksaparin kroz najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak s antagonistom vitamina K

* p < 0,0026 (neinferiornost prema unaprijed određenom omjeru rizika od 2,0); omjer hazarda: 1,123 (0,749–1,684)

Provedena je unaprijed definirana zbirna analiza ispitivanja Einstein DVT i Einstein PE (vidjeti tablicu 7).

Tablica 7: Tablica 7: Rezultati djelotvornosti i sigurnosti iz zbirne analize faze III ispitivanja

Einstein DVT i Einstein PE

Populacija uključena u ispitivanje

8281 bolesnik s akutnom simptomatskim DVT-om ili plućnom

embolijom

 

 

 

 

Xareltoa)

Enoksaparin/ antagonist

 

vitamina Kb)

Terapijska doza i trajanje liječenja

3, 6 ili 12 mjeseci

3, 6 ili 12 mjeseci

 

N=4150

 

N=4131

 

 

Simptomatska ponavljajući VTE*

(2,1 %)

(2,3 %)

 

Simptomatska ponavljajuća

plućna embolija

(1,0 %)

(0,9 %)

Simptomatska ponavljajući DVT

(0,8 %)

(1,1 %)

 

Simptomatska plućna embolija i

DVT

(< 0,1 %)

(< 0,1 %)

Smrtonosni PE/smrt za koju se ne

može isključiti PE

(0,4 %)

(0,3 %)

Veće ili klinički važno manje

krvarenje

(9,4 %)

(10,0 %)

Veća krvarenja

(1,0 %)

(1,7 %)

 

a)Rivaroksaban 15 mg dvaput na dan kroz 3 tjedna, te potom 20 mg jedanput na dan

b)Enoksaparin kroz najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak s antagonistom vitamina K

* p < 0,0001 (neinferiornost prema unaprijed određenom omjeru rizika od 1,75); omjer hazarda: 0,886 (0,661 – 1,186)

Unaprijed specificirana neto klinička korist (primarni ishod djelotvornosti plus veća krvarenja) zbirne analize prijavljena je uz omjer hazarda od 0,771 ((95% CI: 0,614- 0,967), nominalna p vrijednost p=0,0244).

U ispitivanju Einstein Extension (vidjeti tablicu 8) rivaroksaban je bio superioran placebu kod primarnih i sekundarnih ishoda djelotvornosti. Kod primarnog ishoda sigurnosti (veća krvarenja) postojala je neznačajna brojčano viša stopa incidencija kod bolesnika liječenih rivaroksabanom od 20 mg jednom na dan u usporedbi s placebom. Sekundarni ishod sigurnosti (veća ili klinički značajna manja krvarenja) pokazao je više stope kod bolesnika liječenih rivaroksabanom od 20 mg jedanput na dan u odnosu na placebo.

Tablica 8: Rezultati djelotvornosti i sigurnosti iz faze III ispitivanja Einstein Extension

Populacija uključena u ispitivanje

1197 bolesnika koje je nastavilo liječenje i prevenciju

ponavljajuće venske tromboembolije

 

 

Xareltoa)

Placebo

Terapijska doza i trajanje liječenja

6 ili 12 mjeseci

6 ili 12 mjeseci

 

N=602

N=594

Simptomatska ponavljajući VTE*

(1,3 %)

(7,1 %)

 

Simptomatska ponavljajuća

plućna embolija

(0,3 %)

(2,2 %)

Simptomatska ponavljajući DVT

(0,8 %)

(5,2 %)

 

Smrtonosni PE/Smrt za koju se ne

može isključiti PE

(0,2 %)

(0,2 %)

Veća krvarenja

(0,7 %)

(0,0 %)

 

Klinički značajna manja krvarenja

(5,4 %)

(1,2 %)

 

a)Rivaroksaban 20 mg jedanput na dan

*p < 0,0001 (superiornost), omjer hazarda: 0,185 (0,087-0,393)

Dodatno uz program ispitivanja faze III EINSTEIN, provedeno je prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), s centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali ponavljajući VTE, veće krvarenje i smrt. Bilo je uključeno 5142 bolesnika s akutnim DVT-om kako bi se ispitala dugotrajna sigurnost primjene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban stopa većeg krvarenja bila je 0,7%, ponavljajućeg VTE-a 1,4%, a smrtnosti svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama bolesnika, uključujući dob, rak i poremećaj funkcije bubrega. Koristila se unaprijed određena stratificirana analiza prema vjerojatnosti sklonosti (engl. propensity score) kako bi se prilagodile za izmjerene početne razlike, ali ostatni ometajući čimbenici (engl. residual confounding) mogu, usprkos tome, utjecati na rezultate.

Prilagođeni omjeri hazarda za usporedbu rivaroksabana i standardne terapije bili su za veće krvarenje

0,77 (95% CI 0,40 - 1,50), za ponavljajući VTE 0,91 (95% CI 0,54 - 1,54) a za smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24 - 1,07).

Ovi rezultati u kliničkoj praksi u skladu su s ustanovljenim sigurnosnim profilom u ovoj indikaciji.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Xarelto u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju tromboembolijskih događaja. Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Xarelto u svim podskupinama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja (vidjeti dio 4.2. za informacije o primjeni u pedijatriji).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Rivaroksaban se brzo apsorbira uz maksimalne koncentracije (Cmax) 2-4 sata nakon uzimanja tablete.

Apsorpcija rivaroksabana nakon peroralne primjene gotovo je potpuna, a bioraspoloživost nakon peroralne primjene je visoka (80-100%) za dozu tablete od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na prazan/pun

želudac. Unos s hranom ne utječe na površinu ispod krivulje rivaroksabana ili Cmaks pri dozi od 2,5 mg i 10 mg.

Zbog smanjenog opsega apsorpcije utvrđena je peroralna bioraspoloživost od 66% za tablete od 20 mg na prazan želudac. Kada se Xarelto tablete od 20 mg uzmu zajedno s hranom, primjećuje se povećanje srednje vrijednosti područja ispod krivulje za 39% u usporedbi s uzimanjem tablete na prazan želudac,

što indicira gotovo potpunu apsorpciju i visoku peroralnu bioraspoloživost. Xarelto tablete od 15 i 20 mg moraju se uzimati s hranom (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika rivaroksabana približno je linearna do 15 mg jedanput na dan na prazan želudac. Xarelto tablete od 10 mg, 15 mg i 20 mg na pun želudac pokazuju proporcionalnost s dozom. Pri većim dozama rivaroksaban pokazuje apsorpciju ograničenu otapanjem uz smanjenu bioraspoloživost i smanjenu brzinu apsorpcije s povećanjem doze.

Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana umjerena je s interindividualnom varijabilnošću (CV%) u rasponu od 30% to 40%.

Apsorpcija rivaroksabana ovisi o mjestu njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Zabilježeno je smanjenje AUC za 29% i Cmax za 56% u usporedbi s tabletom kad se rivaroksaban iz granulata oslobađa u proksimalnom tankom crijevu. Izloženost se dodatno smanji kad se rivaroksaban oslobađa u distalnom tankom crijevu ili uzlaznom debelom crijevu. Stoga treba izbjegavati primjenu rivaroksabana distalno od želuca budući da to može rezultirati smanjenom apsorpcijom I s time povezanom izloženošću rivaroksabanu.

Bioraspoloživost (AUC i Cmax) je bila usporediva za 20 mg rivaroksabana primijenjenog peroralno u obliku zdrobljene tablete umiješane u kašu od jabuke ili suspendiranog u vodi i primijenjenog putem

želučane sonde nakon čega je uslijedio tekući obrok, u usporedbi s cijelom tabletom. S obzirom na

predvidljiv farmakokinetički profil rivaroksabana proporcionalan dozi, rezultati ovog ispitivanja bioraspoloživosti vjerojatno su primjenjivi na niže doze rivaroksabana.

Distribucija

Stupanj vezanja na proteine plazme u ljudi je visok, oko 92 % do 95 %, pri čemu je glavna komponenta na koju se veže serumski albumin. Volumen distribucije je umjeren, pri čemu Vss iznosi oko 50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Oko 2/3 primijenjene doze rivaroksabana metabolički se razgradi, od čega se oko polovina eliminira bubrezima, a druga polovina putem crijeva. Preostala 1/3 primijenjene doze izlučuje se izravno putem bubrega u mokraću u obliku nepromijenjene djelatne tvari, pretežno aktivnom bubrežnom sekrecijom.

Rivaroksaban se metabolizira s pomoću CYP3A4, CYP2J2 i mehanizmima neovisnima o CYP- izoformama. Oksidacijska razgradnja morfolinonske skupine i hidroliza amidnih veza glavna su mjesta biotransformacije. Istraživanja in vitro pokazala su da je rivaroksaban supstrat transportnih proteina P-gp-a (P-glycoprotein) i Bcrp-a (breast cancer resistance protein).

Nepromijenjeni rivaroksaban najvažniji je spoj u ljudskoj plazmi, bez glavnih ili djelatnih cirkulirajućih metabolita. Budući da mu sistemni klirens iznosi oko 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati među lijekove s niskim klirensom. Nakon intravenski primijenjene doze od 1 mg, poluvrijeme eliminacije iznosi oko 4,5 sata. Nakon peroralne primjene eliminacija postaje ograničena brzinom apsorpcije. Eliminacija rivaroksabana iz plazme odvija se s poluvremenom od 5 do 9 sati kod mlađih pojedinaca, a 11 do 13 sati kod starijih.

Posebne populacije

Spol

Nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici ni u farmakodinamici između bolesnika i bolesnica.

Starija populacija

Stariji bolesnici su bili izloženi većim plazmatskim koncentracijama nego mlađi, pri čemu je srednja vrijednost AUC bila oko 1,5 puta veća, uglavnom zbog smanjenog (vidljivog) ukupnog i renalnog klirensa. Dozu ne treba prilagođavati.

Različite kategorije s obzirom na tjelesnu težinu

Krajnosti u tjelesnoj težini (< 50 kg i > 120 kg) samo su malo utjecale na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25 %). Dozu ne treba prilagođavati.

Međurasne razlike

Nisu uočene klinički značajne međurasne razlike u farmakokinetici ni u farmakodinamici rivaroksabana između bijelih, afroameričkih, latinoameričkih, japanskih i kineskih bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s cirozom s blago oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh stadija A) uočene su samo manje promjene u farmakokinetici rivaroksabana (AUC rivaroksabana prosječno 1,2 puta veća), što je bilo približno usporedivo s vrijednostima u odgovarajuće zdrave kontrolne skupine. U bolesnika s cirozom s umjereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh stadija B) srednja vrijednost AUC rivaroksabana značajno se povećala 2,3 puta u usporedbi s onom u zdravih dobrovoljaca. AUC nevezanog rivaroksabana povećala se 2,6 puta. U tih se bolesnika smanjila i eliminacija rivaroksabana putem bubrega, slično kao i u bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega.

Nema podataka za bolesnike s teško oštećenom funkcijom jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala se za faktor 2,6 u bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom jetre u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. PV se slično produžilo za faktor 2,1. Bolesnici s umjereno

oštećenom funkcijom jetre bili su osjetljiviji na rivaroksaban, što je rezultiralo većim nagibom krivulje odnosa FK/FD između koncentracije i PV.

Xarelto je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre povezanom s koagulopatijom i s klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući bolesnike s cirozom, Child-Pugh stadij B i C (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Postojalo je povećanje u izloženosti rivaroksabanu u korelaciji sa slabljenjem funkcije bubrega, sudeći prema izmjerenim vrijednostima klirensa kreatinina. U osoba s blago (klirens kreatinina 50 – 80 ml/min), umjereno (klirens kreatinina 30 – 49 ml/min) i jako (klirens kreatinina 15 – 29 ml/min) oštećenom funkcijom bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (AUC) povećale su se, redom, 1,4, 1,5 i 1,6 puta. Odgovarajući porast farmakodinamičkih učinaka bio je izraženiji. U osoba s blago, umjereno i teško oštećenom funkcijom bubrega ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala se, redom, za faktor 1,5, 1,9 i 2,0 u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Slično tome, PV se produžilo, redom, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za bolesnike s klirensom kreatinina < 15 ml/min.

Zbog visokog stupnja vezanja na proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.

Ne preporučuje se primjena lijeka Xarelto u bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min. Xarelto se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s klirensom kreatinina 15 – 29 ml/min (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetički podaci u bolesnika

U bolesnika koji primaju 20 mg rivaroksabana jedanput na dan za liječenje akutne duboke venske tromboze (DVT) geometrijska srednja vrijednost koncentracije (90% interval predviđanja) 2-4 h i oko 24 h nakon doze bila je 215 (22-535) i 32 (6-239) μg/l (što ugrubo predstavlja maksimalne i minimalne koncentracije tijekom intervala doziranja).

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Farmakokinetički/farmakodinamički (FK/FD) odnos između plazmatskih koncentracija rivaroksabana i nekoliko farmakodinamičkih ishoda (inhibicija faktora Xa, PV, APTV, Heptest) procjenjivan je nakon primjene širokog raspona doza (5 – 30 mg dvaput na dan). Odnos između koncentracije rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se može opisati modelom Emax. Podaci za PV općenito se bolje mogu opisati modelom linearnog sjecišta. Ovisno o različitim reagensima korištenima za mjerenje PV, nagib pravca znatno se razlikovao. Kad se za mjerenje PV koristio Neoplastin, početno PV iznosilo je oko 13 s, a nagib pravca bio je oko 3 do 4 s/(100 µg/l). Rezultati analize FK/FD u fazama II i III podudarali su se s podacima ustanovljenima u zdravih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu ustanovljene.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne pokazuju poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti jednokratne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i juvenilne toksičnosti. Učinci uočeni u ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza uglavnom su bili rezultat povećane farmakodinamičke aktivnosti rivaroksabana. U štakora su, pri izlaganju klinički značajnim dozama, uočene povišene razine IgG i IgA u plazmi.

U štakora nisu uočeni učinci na mušku ili žensku plodnost. Ispitivanja u životinja pokazala su reproduktivnu toksičnost, povezanu s načinom farmakološkog djelovanja rivaroksabana (npr. komplikacije zbog krvarenja). Pri klinički značajnim koncentracijama u plazmi uočeni su embrio- fetalna toksičnost (gubitak nakon implantacije, usporeno/ubrzano okoštavanje, višestruke svijetle mrlje u jetri), te veća incidencija čestih malformacija, kao i promjena na posteljici. U ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja u štakora uočena je smanjena održivost potomstva pri dozama koje su bile toksične za gravidne ženke.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena laktoza hidrat hipromeloza

natrijev laurilsulfat magnezijev stearat

Film ovojnica: makrogol 3350 hipromeloza

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PP/aluminij blisteri u kutijama s po 10, 14, 28 ili 98 filmom obloženih tableta ili perforirani blisteri s jediničnim dozama u kutijama od po 10 x 1, 100 x 1 ili višestruka pakiranja koja sadrže 100 (10 pakiranja od 10 x 1) filmom obloženih tableta.

HDPE boce sa 100 filmom obloženih tableta s PP zatvaračem s navojem.

PP/aluminij blisteri u ovitku oblika novčanika koji sadrži 42 filmom obložene tablete lijeka Xarelto 15 mg i 7 filmom obloženih tableta lijeka Xarelto 20 mg (pakiranje za početak liječenja).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/472/017-021, EU/1/08/472/024, EU/1/08/472/037, EU/1/08/472/039, EU/1/08/472/040.

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 30. rujna 2008.

Datum posljednje obnove: 22. svibnja 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Pakiranje za početak liječenja

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Xarelto 15 mg filmom obložene tablete

Xarelto 20 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka filmom obložena tableta od 15 mg sadrži 15 mg rivaroksabana.

Svaka filmom obložena tableta od 20 mg sadrži 20 mg rivaroksabana.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Svaka filmom obložena tableta od 15 mg sadrži 24,13 mg laktoze (u obliku laktoza hidrata), vidjeti dio 4.4.

Svaka filmom obložena tableta od 20 mg sadrži 21,76 mg laktoze (u obliku laktoza hidrata), vidjeti dio 4.4.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Filmom obložena tableta od 15 mg: crvene, okrugle, bikonveksne tablete (promjera 6 mm, polumjera zakrivljenosti 9 mm) označene s BAYER-ovim križićem na jednoj strani, te brojem "15" i trokutom na drugoj strani.

Filmom obložena tableta od 20 mg: smeđecrvene, okrugle, bikonveksne tablete (promjera 6 mm, polumjera zakrivljenosti 9 mm) označene s BAYER-ovim križićem na jednoj strani, te brojem "20" i trokutom na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i prevencija ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije u odraslih bolesnika (vidjeti dio 4.4. za hemodinamički nestabilne bolesnike s plućnom embolijom).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Liječenje duboke venske tromboze, liječenje plućne embolije i prevencija ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije

Preporučena doza za inicijalno liječenje akutne duboke venske tromboze ili plućne embolije je 15 mg dvaput na dan kroz prva tri tjedna. Zatim se za nastavak liječenja i prevenciju ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije uzima 20 mg jedanput na dan, kako je navedeno u tablici u nastavku.

 

Raspored doziranja

Maksimalna dnevna doza

od 1. do 21. dana

15 mg dvaput na dan

30 mg

od 22. dana nadalje

20 mg jedanput na dan

20 mg

Pakiranje lijeka Xarelto za prva 4 tjedna početnog liječenja namijenjeno je bolesnicima koji će preći s doze od 15 mg dvaput na dan na dozu od 20 mg jedanput na dan od 22. dana nadalje (vidjeti dio 6.5).

Za bolesnike s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega za koje je odlučeno da uzimaju dozu od 15 mg jedanput na dan od 22. dana nadalje, dostupna su druga pakiranja koja sadrže samo 15 mg filmom obložene tablete (vidjeti upute za doziranje u dijelu Posebne populacije ispod).

Trajanje liječenja mora se odrediti za svaku osobu pojedinačno nakon pažljive procjene koristi liječenja u odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4.). Kratko trajanje terapije (najmanje 3 mjeseca) mora se temeljiti na prolaznim čimbenicima rizika (npr. nedavna operacija, trauma, imobilizacija), a dulje trajanje terapije mora se temeljiti na trajnim čimbenicima rizika ili idiopatskoj dubokoj venskoj trombozi ili plućnoj emboliji.

Ako propusti dozu u razdoblju uzimanja lijeka u dozi od 15 mg dvaput na dan od 1. do 21. dana), bolesnik mora uzeti Xarelto odmah kako bi osigurao unos od 30 mg lijeka Xarelto u tom danu. U tom slučaju mogu se odjednom uzeti dvije tablete od 15 mg. Sljedeći dan bolesnik mora nastaviti redovito uzimati 15 mg dvaput na dan kao što je preporučeno.

Ako propusti uzeti dozu u razdoblju uzimanja lijeka jedanput na dan od 22. dana nadalje), bolesnik mora uzeti Xarelto odmah i sljedeći dan nastaviti s uzimanjem doze jedanput na dan kao što je preporučeno. U istom danu ne smiju se uzeti 2 doze kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Prelazak bolesnika s antagonista vitamina K (VKA) na Xarelto

Kod bolesnika koji se liječe zbog duboke venske tromboze, plućne embolije ili uzimaju lijekove za prevenciju ponovnog javljanja, mora se prekinuti liječenje antagonistima vitamina K i početi liječenje lijekom Xarelto kada je INR ≤ 2,5.

Kada bolesnici prelaze s terapije antagonistima vitamina K na Xarelto, vrijednosti INR lažno će se povećati nakon uzimanja lijeka Xarelto. INR nije odgovarajuća mjera antikoagulacijske aktivnosti lijeka Xarelto i stoga se ne smije koristiti (vidjeti dio 4.5).

Prelazak bolesnika s lijeka Xarelto na antagoniste vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tijekom prelaska s lijeka Xarelto na antagoniste vitamina K.

Tijekom prelaska na zamjenski antikoagulans potrebno je osigurati neprekidnu adekvatnu antikoagulaciju. Mora se uzeti u obzir da Xarelto može pridonijeti povišenom INR-u.

U bolesnika koji prelaze s lijeka Xarelto na antagoniste vitamina K, antagonisti vitamina K se moraju davati istodobno dok vrijednost INR ne bude ≥2,0.

Tijekom prva dva dana razdoblja prebacivanja mora se koristiti standardno početno doziranje antagonista vitamina K, nakon čega slijedi doziranje antagonista vitamina K prema rezultatima mjerenja INR-a. Dok bolesnici istodobno uzimaju Xarelto i antagonist vitamina K INR se ne smije određivati ako je prošlo manje od 24 sata od prethodne doze, nego ga se mora odrediti prije sljedeće doze lijeka Xarelto. Nakon što se Xarelto ukine INR se može pouzdano izmjeriti najmanje 24 sata nakon zadnje doze (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Prelazak bolesnika s parenteralnih antikoagulansa na Xarelto

U bolesnika koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, mora se prekinuti primjena parenteralnog antikoagulansa i početi primjena lijeka Xarelto od 0 do 2 sata prije nego bi bila sljedeća planirana primjena parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularni heparini) ili u vrijeme ukidanja kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr. intravenski nefrakcionirani heparin).

Prelazak bolesnika s lijeka Xarelto na parenteralne antikoagulanse

Prva doza parenteralnog antikoagulansa mora se dati u vrijeme kada bi se uzela sljedeća doza lijeka Xarelto.

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega

Ograničeni klinički podaci za bolesnike s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 15- 29 ml/min) upućuju da su koncentracije rivaroksabana u plazmi u toj populaciji bolesnika značajno povišene. Stoga se Xarelto u tih bolesnika treba primjenjivati s oprezom. Ne preporučuje se primjena lijeka u bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

U bolesnika s umjereno (klirens kreatinina 30-49 ml/min) ili teško (klirens kreatinina 15-29 ml/min) oštećenom funkcijom bubrega primjenjuju se sljedeće preporuke doziranja:

Za liječenje duboke venske tromboze, liječenje plućne embolije i prevenciju ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije: bolesnike se mora liječiti dozom od 15 mg dvaput na dan prva 3 tjedna.

Nakon toga, preporučena doza je 20 mg jedanput na dan. Smanjenje doze s 20 mg jedanput na dan na 15 mg jedanput na dan treba uzeti u obzir ako za bolesnika procijenjen rizik od krvarenja premašuje rizik od ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije. Preporuka za uzimanje 15 mg temelji se na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovom kliničkim uvjetima (vidjeti dijelove 4.4, 5.1 i 5.2).

U bolesnika s blago oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 50 – 80 ml/min) dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Xarelto je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre povezanom s koagulopatijom i s klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući bolesnike s cirozom jetre, Child-Pugh stadija B i C (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

Starija populacija

Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

Tjelesna težina

Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

Spol

Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto u djece od 0 do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Stoga se primjena lijeka Xarelto ne preporučuje u djece mlađe od 18 godina.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Tablete treba uzeti s hranom (vidjeti dio 5.2).

Za bolesnike koji ne mogu progutati cijelu tabletu, Xarelto tableta može se zdrobiti i pomiješati s vodom ili kašom od jabuke neposredno prije uzimanja te primijeniti peroralno. Nakon primjene

zdrobljenih Xarelto filmom obloženih tableta od 15 mg ili 20 mg, za dozom treba odmah uslijediti hrana.

Zdrobljena Xarelto tableta može se dati kroz želučanu sondu nakon potvrde da je sonda ispravno postavljena u želudac. Zdrobljenu tabletu treba primijeniti u maloj količini vode putem želučane sonde nakon čega je treba isprati vodom. Nakon primjene zdrobljenih Xarelto filmom obloženih tableta od

15 mg ili 20 mg, za dozom treba odmah uslijediti enteralna prehrana (vidjeti dio 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivno klinički značajno krvarenje.

Lezija ili stanje, ako se smatra da nosi značajan rizik od većeg krvarenja. To može uključivati postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisustnost zloćudne novotvorine s visokim rizikom od krvarenja, nedavna ozljeda mozga ili kralježnične moždine, nedavni kirurški zahvat na mozgu, kralježničnoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđeni ili sumnja na varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne i intracerebralne vaskularne abnormalnosti.

Istodobno liječenje s bilo koji drugim antikoagulansom npr. nefrakcioniranim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i drugi), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban i drugi) osim u specifičnim situacijama kad se mijenja antikoagulantna terapija (vidjeti dio 4.2.) ili kad se nefrakcionirani heparin daje u dozama potrebnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5).

Bolest jetre povezana s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući bolesnike sa cirozom jetre, Child-Pugh stadija B i C (vidjeti dio 5.2).

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preporučuje se kliničko praćenje u skladu s praksom tijekom uzimanja antikoagulansa.

Rizik od krvarenja

Kao i s drugim antikoagulansima, kod bolesnikai koji uzimaju Xarelto mora se paziti na znakove krvarenja. Preporučuje se njegova pažljiva primjena u stanjima s povišenim rizikom od krvarenja.

Primjena lijeka Xarelto mora se prekinuti ako se pojavi teško krvarenje.

U kliničkim ispitivanjima krvarenja iz sluznica (tj. epistaksa, krvarenja desni, gastrointestinalno te genitourinarno krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tijekom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom u usporedbi s liječenjem antagonistima vitamina K. Stoga, osim adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti vrijedno za otkrivanje okultnog krvarenja, prema procjeni.

U nekoliko podskupina bolesnika, detaljnije opisanih niže, postoji povećan rizik od krvarenja. U tih bolesnika nakon početka liječenja mora se pozorno pratiti pojava znakova i simptoma komplikacija zbog krvarenja i anemije (vidjeti dio 4.8).

Pri svakom neobjašnjenom padu vrijednosti hemoglobina ili krvnog tlaka potrebno je potražiti mjesto krvarenja.

Iako liječenje rivaroksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje izloženosti, mjerenje razine rivaroksabana kalibriranim kvantitativnim anti-faktor Xa testom može biti korisno u iznimnim situacijama gdje poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkim odlukama, npr. predoziranje i hitna operacija (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) mogu se značajno povisiti razine rivaroksabana u plazmi (prosječno 1,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Xarelto se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s klirensom kreatinina 15 – 29 ml/min. Upotreba se ne preporučuje u bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Xarelto se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega koji istodobno primaju druge lijekove koji povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Interakcije s drugim lijekovima

Primjena lijeka Xarelto se ne preporučuje u bolesnika koji istodobno sistemski primaju azolne antimikotike (kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Te djelatne tvari snažni su inhibitori CYP3A4 i P-gp-a i stoga mogu do klinički značajno povećati koncentraciju rivaroksabana u plazmi (prosječno 2,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Nužan je oprez ako su bolesnici istodobno liječeni i lijekovima koji utječu na hemostazu, kao što su npr. nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL), acetilsalicilatna kiselina i inhibitori agregacije trombocita. U bolesnika koji imaju rizik za razvoj ulcerozne gastrointestinalne bolesti, može se razmotriti prikladno profilaktično liječenje (vidjeti dio 4.5).

Ostali čimbenici rizika od krvarenja

Kao i s drugim antitromboticima, ne preporučuje se primjena rivaroksabana u bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja, kao što su bolesnici:

s prirođenim ili stečenim poremećajima krvarenja

s nekontroliranom teškom arterijskom hipertenzijom

s drugom gastrointestinalnom bolesti bez aktivnog ulkusa koja može dovesti do komplikacija s krvarenjem (npr. upalna bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest)

s vaskularnom retinopatijom

s bronhiektazijama ili anamnezom plućnog krvarenja

Hemodinamički nestabilni bolesnici s plućnom embolijom ili bolesnici koji trebaju trombolizu ili plućnu embolektomiju

Xarelto se ne preporučuje kao alternativa nefrakcioniranom heparinu u bolesnika s plućnom embolijom koji su hemodinamički nestabilni ili bi mogli dobiti trombolizu ili plućnu embolektomiju jer sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto u tim kliničkim situacijama nisu dokazani.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Pri izvođenju neuroaksijalne anestezije (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalne/epiduralne punkcije, bolesnici koji primaju antitrombotike za prevenciju tromboembolijskih komplikacija izloženi su riziku razvoja epiduralnog ili spinalnog hematoma, koji mogu rezultirati dugotrajnom ili trajnom paralizom. Rizik od tih događaja može se povećati postoperativnim korištenjem trajnih epiduralnih katetera ili istodobnom primjenom lijekova koji utječu na hemostazu. Rizik se može povećati i traumatskom ili opetovanom epiduralnom ili spinalnom punkcijom. U bolesnika valja često pratiti pojavu znakova i simptoma neurološkog oštećenja (npr. utrnulost ili slabost u nogama, disfunkcija crijeva ili mokraćnog mjehura). Uoči li se neurološki poremećaj, potrebna je hitna dijagnostička obrada i liječenje. U bolesnika koji primaju antikoagulanse ili koji će ih primati za tromboprofilaksu, liječnik mora prije neuroaksijalne intervencije razmotriti potencijalnu korist u odnosu na rizik.

Nema kliničkog iskustva s primjenom 15 mg ili 20 mg rivaroksabana u ovakvim situacijama.

Da bi se smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezan s istodobnom primjenom rivaroksabana i neuroaksijalne (epiduralne/spinalne) anestezije ili spinalne punkcije, mora se uzeti u obzir farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili vađenje epiduralnog katetera ili lumbalna punkcija najbolje se provode kad je antikoagulacijski učinak rivaroksabana procijenjen kao nizak. Ipak, točno vrijeme potrebno za postizanje dovoljno niskog antikoagulacijskog učinka u svakog bolesnika nije poznato.

Za vađenje epiduralnog katetera i na temelju općih farmakokinetičkih karakteristika, mora proći najmanje dvostruko poluvrijeme, odnosno najmanje 18 sati u mlađih bolesnika te 26 sati u starijih

bolesnika od posljedenje primjene rivaroksabana (vidjeti dio 5.2). Nakon vađenja katetera, mora proći najmanje 6 sati prije primjene iduće doze rivaroksabana.

Dogodi li se traumatska punkcija, primjena rivaroksabana mora se odgoditi za 24 sata.

Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih postupaka i kirurških zahvata

Ako je potreban invazivni postupak ili kirurški zahvat Xarelto 15 mg/ Xarelto 20 mg se mora prestati uzimati najmanje 24 sata prije zahvata, ako je to moguće i na temelju kliničke procjene liječnika. Ako se postupak ne može odgoditi, mora se procijeniti povećani rizik od krvarenja u odnosu na hitnost zahvata.

Primjena lijeka Xarelto mora se nastaviti čim prije nakon invazivnog postupka ili kirurškog zahvata pod uvjetom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza prema ocjeni nadležnog liječnika (vidjeti dio 5.2).

Starija populacija

S porastom dobi može biti povećan rizik od krvarenja (vidjeti dio 5.2).

Dermatološke reakcije

Ozbiljne kožne reakcije povezane s primjenom rivaroksabana, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom / toksičnu epidermalnu nekrolizu, prijavljene su tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet

(vidjeti dio 4.8). Izgleda da su bolesnici pod najvišim rizikom od ovih reakcija na početku terapije: reakcije nastupaju u većini slučajeva unutar prvih tjedana liječenja. Potrebno je prekinuti primjenu rivaroksabana pri prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. koji se širi, intenzivan je i/ili praćen stvaranjem mjehurića) ili na bilo koji drugi znak preosjetljivosti povezan s lezijama sluznice.

Informacija o pomoćnim tvarima

Xarelto sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Inhibitori CYP3A4 i P-gp-a

Istodobna primjena rivaroksabana s ketokonazolom (400 mg jedanput na dan) ili ritonavirom (600 mg dvaput na dan) dovela je do porasta srednje vrijednosti AUC rivaroksabana za 2,6 puta/ 2,5 puta te do

porasta srednje vrijednosti Cmax rivaroksabana za 1,7 puta / 1,6 puta, uz značajno povećanje farmakodinamičkih učinaka, što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Stoga se primjena

lijeka Xarelto ne preporučuje bolesnika koji istodobno sistemski primaju azolne antimikotike poput ketokonazola, itrakonazola, varikonazola i posakonazola, ili inhibitore HIV proteaza. Te su djelatne tvari snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp-a (vidjeti dio 4.4).

Očekuje se da djelatne tvari koje snažno inhibiraju samo jedan od putova eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 bilo P-gp, u manjoj mjeri povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Na primjer, klaritromicin (500 mg dvaput na dan), koji se smatra jakim inhibitorom CYP3A4 i umjerenim

inhibitorom P-gp-a, doveo je do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax 1,4 puta. Taj se porast ne smatra klinički značajnim (Za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti

dio 4.4).

Eritromicin (500 mg triput na dan), koji umjereno inhibira CYP3A4 i P-gp, doveo je do povećanja

srednje vrijednosti AUC i Cmax rivaroksabana 1,3 puta. Taj se porast ne smatra klinički značajnim.

U ispitanika s blagim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin (500 mg tri puta na dan) je doveo do

povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,8 puta i do povećanja Cmax 1,6 u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. U ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega,

eritromicin je doveo do povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 2,0 puta i do povećanja Cmax 1,6 puta u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Učinak eritromicina aditivan je

onom oštećenju funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Flukonazol (400 mg jedanput na dan), koji se smatra umjerenim inhibitorom CYP3A4, doveo je do

povećanja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana 1,4 puta i srednje vrijednosti Cmax 1,3 puta. Taj se porast ne smatra klinički značajnim. (Za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4.4).

S obzirom da su dostupni klinički podaci s dronedaronom ograničeni, istodobna primjena s rivaroksabanom mora se izbjegavati.

Antikoagulansi

Nakon kombinirane primjene enoksaparina (40 mg u jednokratnoj dozi) i rivaroksabana (10 mg u jednokratnoj dozi) uočen je aditivni učinak na potiskivanje aktivnosti faktora Xa, bez ikakvih dodatnih učinaka na rezultate testova zgrušavanja (PV, APTV). Enoksaparin nije utjecao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, nužan je oprez ako su bolesnici istodobno liječeni bilo kojim drugim antikoagulansom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nakon istodobne primjene rivaroksabana (15 mg) s naproksenom u dozi od 500 mg nije uočeno klinički značajno produženje vremena krvarenja. Ipak, moguće je da ima osoba u kojih će farmakodinamički odgovor biti izraženiji.

Kad se rivaroksaban primijenio istodobno s 500 mg acetilsalicilatne kiseline, nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamičke interakcije.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, potom doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju s rivaroksabanom (15 mg) , ali je uočeno značajno produženje vremena krvarenja u podskupini bolesnika, koje nije bilo u korelaciji s agregacijom trombocita, s razinama P- selektina ili GPIIb/IIIa-receptora.

Nužan je oprez ako su bolesnici istodobno liječeni NSAIL-ima (uključujući acetilsalicilatnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, jer ti lijekovi tipično povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Varfarin

Prelazak bolesnika s antagonista vitamina K, varfarina (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili s rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produljio je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin) više nego aditivno ( mogu se uočiti pojedinačne vrijednosti INR do 12), dok su učinci na

APTV, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombinski potencijal bili dodatni.

Ako se žele ispitati farmakodinamički učinci rivaroksabana tijekom prijelaznog razdoblja, mogu se koristiti mjerenja anti-faktor Xa aktivnosti, PiCT i HepTest jer na njih varfarin ne utječe. Četvrtoga dana nakon zadnje doze varfarina svi testovi (uključujući PV, APTV, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) odražavali su samo učinak rivaroksabana.

Ako se žele ispitati farmakodinamički učinci varfarina tijekom prijelaznog razdoblja, može se koristiti mjerenje INR-a kod Cmin rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utječe na ovaj test u to vrijeme.

Nije uočena farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istodobna primjena rivaroksabana s jakim induktorom CYP3A4 rifampicinom dovela je do smanjenja srednje vrijednosti AUC rivaroksabana za oko 50 %, uz istodobno slabljenje njegovih farmakodinamičkih učinaka. Istodobna primjena rivaroksabana s drugim jakim induktorima CYP3A4

(npr. fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili gospinom travom (Hypericum perforatum)) također može dovesti do smanjene koncentracije rivaroksabana u plazmi. Stoga se istodobna primjena jakih induktora CYP3A4 mora izbjegavati osim ako se bolesnika pažljivo ne promatra zbog mogućih znakova i simptoma tromboze.

Ostali istodobno primjenjivani lijekovi

Pri istodobnoj primjeni rivaroksabana s midazolamom (supstrat CYP3A4), digoksinom (supstrat P-gp- a), atorvastatinom (supstrat CYP3A4 i P-gp-a) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe) nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamičke interakcije. Rivaroksaban ne inhibira niti inducira nijednu od glavnih CYP-izoformi, poput CYP3A4.

Laboratorijski parametri

Uočen je utjecaj na parametre zgrušavanja (npr. na PV, APTV, Heptest), kao što se i očekivalo s obzirom na način djelovanja rivaroksabana (vidjeti dio 5.1).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto u trudnica nisu ustanovljene. Ispitivanja u životinja pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.). Zbog potencijalne reproduktivne toksičnosti, intrinzičnog rizika od krvarenja i dokaza da rivaroksaban prolazi kroz posteljicu, Xarelto je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Žene reproduktivne dobi moraju izbjegavati trudnoću tijekom liječenja rivaroksabanom.

Dojenje

Sigurnost i djelotvornost lijeka Xarelto u dojilja nije ustanovljena. Podaci dobiveni u životinja indiciraju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko. Stoga je Xarelto kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Mora se donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje ili prekinuti uzimanje lijeka.

Plodnost

Specifična ispitivanja s rivaroksabanom u ljudi radi procjene učinaka na plodnost nisu provedena. U ispitivanjima na mušku i žensku plodnost štakora, nisu uočeni učinci (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaji na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Xarelto malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Prijavljene su nuspojave poput sinkope (učestalost: manje često) i omaglice (učestalost: često) vidjeti dio 4.8). Bolesnici u kojih se pojave te nuspojave ne bi trebali upravljati vozilima ni raditi sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost rivaroksabana procjenjivana je u fazi III jedanaest ispitivanja, uključujući 32625 bolesnika koji su bili izloženi rivaroksabanu (vidjeti tablicu 1).

Tablica 1: Broj proučavanih bolesnika, maksimalne dnevne doze i trajanje liječenja u faze III ispitivanja.

Indikacija

Broj

Maksimalna dnevna

Maksimalno

 

bolesnika*

doza

trajanje liječenja

Prevencija venske tromboembolije

10 mg

39 dana

(VTE) u odraslih bolesnika koji su

 

 

 

podvrgnuti elektivnom kirurškom

 

 

 

zahvatu zamjene kuka ili koljena

 

 

 

Prevencija venske tromboembolije u

10 mg

39 dana

hospitaliziranih nekirurških bolesnika

 

 

 

Liječenje duboke venske tromboze,

Dan 1-21: 30 mg

21 mjesec

plućne embolije i prevencija njihovog

 

Dan 22 i nadalje:

 

ponovnog javljanja

 

20 mg

 

Prevencija moždanog udara i

20 mg

41 mjesec

sistemske embolije u bolesnika s

 

 

 

nevalvularnom fibrilacijom atrija

 

 

 

Prevencija aterotrombotičkih događaja

10 225

5 mg ili 10 mg

31 mjesec

u bolesnika nakon akutnog koronarnog

 

primijenjenih istodobno

 

sindroma (ACS)

 

uz acetilsalicilatnu

 

 

 

kiselinu ili

 

 

 

acetilsalicilatnu kiselinu

 

 

 

plus klopidogrel ili

 

 

 

tiklopidin

 

*Bolesnici koji su bili izloženi najmanje jednoj dozi rivaroksabana

Najčešće prijavljene nuspojave u bolesnika koji su primali rivaroksaban bile su krvarenja (vidjeti dio 4.4 i 'Opis odabranih nuspojava' niže). Najčešće prijavljena krvarenja (≥4%) bila su epistaksa

(5,9%) i krvarenje iz gastrointestinalnog trakta (4,2%).

Nuspojave liječenja prijavljene su u ukupno oko 67 % bolesnika koji su bili izloženi najmanje jednoj dozi rivaroksabana. Oko 22% bolesnika imalo je nuspojave za koje su ispitivači smatrali da su povezane s liječenjem. U bolesnika koji su dobivali Xarelto 10 mg zbog kirurškog zahvata zamjene kuka ili koljena te u hospitaliziranih nekirurških bolesnika krvarenje se dogodilo u oko 6,8%, odnosno 12,6% bolesnika, a anemija u oko 5,9% , odnosno 2,1% bolesnika. U bolesnika koji su dobivali Xarelto 15 mg dvaput na dan, a zatim 20 mg jedanput na dan za liječenje DVT-a ili plućne embolije, ili 20 mg jedanput na dan za prevenciju ponavljajućeg DVT-a i plućne embolije krvarenje se dogodilo u oko 27,8% bolesnika, a anemija u oko 2,2% bolesnika. U bolesnika koji su terapiju dobivali za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije prijavljeno je krvarenje bilo koje vrste ili težine sa stopom događaja od 28 na 100 bolesnik-godina te anemija sa stopom događaja od 2,5 na 100 bolesnik- godina. U bolesnika liječenih za prevenciju kardiovaskularne smrti i infarkta miokarda nakon akutnog koronarnog sindroma (ACS), krvarenje bilo kojeg tipa ili težine prijavljeno je sa stopom događaja od 22 na 100 bolesnikovih godina. Anemija je prijavljena sa stopom događaja od 1,4 na 100 bolesnik- godina.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave prijavljene uz Xarelto navedene su niže u tablici 2, prema klasifikaciji organskih sustava (prema MedDRA-i) i prema učestalosti.

Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10)

često (≥ 1/100 do < 1/10)

manje često: (≥ 1/1000 do < 1/100) rijetko: (≥ 1/10 000 do < 1/1000) vrlo rijetko (< 1/10,000)

nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Tablica 2: Sve nuspojave liječenja prijavljene u bolesnika u bolesnika u fazi III ispitivanja

Često

 

Manje često

Rijetko

Nepoznato

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

anemija (uključujući

 

Trombocitemija (uključujući

 

 

odgovarajuće

 

povišeni broj trombocita)A

 

 

laboratorijske parametre)

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

 

 

Alergijska reakcija

 

 

 

 

alergijski dermatitis

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

Omaglica,

 

Cerebralno i intrakranijalno

 

 

glavobolja

 

krvarenje, sinkopa

 

 

Poremećaji oka

 

 

 

krvarenje u oko (uključujući

 

 

 

 

krvarenje u spojnicu)

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

Tahikardija

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

Hipotenzija, hematom

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

 

Epistaksa, hemoptiza

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

Krvarenje iz desni, krvarenje

 

Suha usta

 

 

u gastrointestinalnom traktu

 

 

 

 

(uključujući rektalno

 

 

 

 

krvarenje) bolovi u

 

 

 

 

gastrointestinalnom traktu i

 

 

 

 

abdomenu, dispepsija,

 

 

 

 

mučnina, konstipacijaA,

 

 

 

 

proljev, povraćanjeA

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

 

 

Abnormalna jetrena funkcija

Žutica

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

Svrbež (uključujući manje

 

Urtikarija

 

 

česte slučajeve

 

 

 

 

generaliziranog svrbeža),

 

 

 

 

osip, ekhimoza, kožno i

 

 

 

 

potkožno krvarenje

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

Bol u ekstremitetimaA

 

Hemartroza

Krvarenje u mišić

Kompartment

 

 

 

 

sindrom kao

 

 

 

 

sekundarna

 

 

 

 

posljedica krvarenja

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznato

 

 

 

 

Poremećaji bubrega i mok

raćnog sustava

 

 

Krvarenje u urogenitalni

 

 

Zatajenje

sustav (uključujući

 

 

bubrega/akutno

hematuriju i menoragijuB),

 

 

zatajenje bubrega

oštećena funkcija bubrega

 

 

kao sekundarna

(uključujući povišeni

 

 

posljedica krvarenja

kreatinin u krvi i povišenu

 

 

dostatnog da

ureju u krvi)A

 

 

uzrokuje

 

 

 

hipoperfuziju

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

VrućicaA,

Loše osjećanje (uključujući

Lokalizirani edemiA

 

periferni edem, smanjenje

opće loše stanje)

 

 

opće snage i energije

 

 

 

(uključujući umor i asteniju)

 

 

 

Pretrage

 

 

 

Povišene transaminaze

Povišen bilirubin, povišena

Povišeni

 

 

alkalna fosfataza u krviA,

konjugirani

 

 

povišena LDHA, povišena

bilirubin (sa ili bez

 

 

lipazaA, povišena amilazaA,

istodobnog porasta

 

 

povišena GGTA

ALT-a)

 

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

 

 

Postproceduralno krvarenje

 

Vaskularna

 

(uključujući postoperativnu

 

pseudoaneurizmaC

 

anemiju i krvarenje iz rane),

 

 

 

kontuzija, Sekrecija iz raneA

 

 

 

A: uočeno kod prevencije venske tromboembolije (VTE) u odraslih bolesnika koji se podvrgavaju elektivnom kirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena

B:uočeno kod liječenja DVT-a, plućne embolije i prevencije ponovnog javljanja kao vrlo često kod

žena < 55 godina

C:uočeno kao manje često kod prevencije aterotrombotičkih događaja u bolesnika nakon akutnog koronarnog sindroma (nakon perkutanog koronarnog zahvata)

Opis odabranih nuspojava

Zbog njegova načina farmakološkog djelovanja, primjena lijeka Xarelto može biti povezana s povećanim rizikom od prikrivenog (okultnog) ili vidljivog krvarenja iz bilo kojeg tkiva ili organa, što može rezultirati posthemoragijskom anemijom. Znakovi, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) varirat će ovisno o mjestu i stupnju ili opsegu krvarenja i/ili anemije (vidjeti dio 4.9 „Zbrinjavanje krvarenja“). U kliničkim ispitivanjima krvarenje iz sluznica (npr. epistaksa, krvarenje desni, krvarenje u gastrointestinalnom traktu, genitourinarno krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tijekom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom u usporedbi s liječenjem antagonistima vitamina K. Stoga osim adekvatnog kliničkog praćenja laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti vrijedno za otkrivanje okultnog krvarenja, prema procjeni. Rizik od krvarenja može u određenih skupina bolesnika biti veći, npr. u bolesnika s jakom, nekontroliranom arterijskom hipertenzijom i/ili u onih koji istodobno primaju druge lijekove koji utječu na hemostazu (vidjeti „Rizik od krvarenja“ u dijelu 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i / ili produljeno. Komplikacije zbog krvarenja mogu se očitovati kao slabost, bljedilo, omaglica, glavobolja ili neobjašnjivo oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok. U nekim slučajevima kao posljedica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput boli u prsima ili angine pektoris.

Kod primjene lijeka Xarelto prijavljene su poznate komplikacije kao sekundarna posljedica teškog krvarenja, kao što su kompartment sindrom i zatajenje bubrega zbog hipoperfuzije. Stoga, pri procjeni stanja svakog bolesnika koji uzima antikoagulans potrebno je uzeti u obzir i mogućnost krvarenja.

Opažanja nakon stavljanja lijeka u promet

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su sljedeće nuspojave vremenski povezane s primjenom lijeka Xarelto. Učestalost tih nuspojava prijavljenih iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet ne može se odrediti.

Poremećaji imunološkog sustava: angioedem i alergijski edem (u objedinjenim ispitivanjima faze III, ti su događaji bili manje česti (≥ 1/1000 i < 1/100)).

Poremećaji jetre i žuči: kolestaza, hepatitis (uključujući hepatocelularno oštećenje) (u objedinjenim ispitivanjima faze III, ti su događaji bili rijetki (≥ 1/10 000 i < 1/1000)).

Poremećaji krvi i limfnog sustava: trombocitopenija (u objedinjenim ispitivanjima faze III, ti su događaji bili manje česti (≥ 1/1000 i < 1/100)).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Stevens-Johnsonov sindrom / toksična epidermalna nekroliza (u objedinjenim ispitivanjima faze III, ovi događaji su procijenjeni kao vrlo rijetki (<1/10 000)).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja do 600 mg bez komplikacija krvarenja ili drugih nuspojava. Zbog ograničene apsorpcije vršni učinak bez daljnjeg povećanja prosječnog izlaganja plazme očekuje se kod doza koje su veće od terapijskih, a to je 50 mg rivaroksabana ili više. Specifični protulijek koji antagonizira farmakodinamički učinak rivaroksabana nije dostupan. U slučaju predoziranja rivaroksabanom može se razmotriti upotreba aktivnog ugljena kako bi se smanjila apsorpcija.

Zbrinjavanje krvarenja

Ako dođe do komplikacija krvarenja kod bolesnika koji uzimaju rivaroksaban, sljedeća primjena rivaroksabana se mora odgoditi ili se liječenje mora prekinuti na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvrijeme eliminacije od približno 5 do 13 sati (vidjeti dio 5.2). Zbrinjavanje mora biti individualno, prema težini i lokaciji krvarenja. Prema potrebi može se primijeniti primjereno simptomatsko liječenje, poput mehaničke kompresije (npr. za tešku epistaksu), kirurške hemostaze s postupcima kontrole krvarenja, nadoknade tekućine i hemodinamičke potpore, krvnih pripravaka

(koncentrat eritrocita ili svježe smrznuta plazma, ovisno o povezanoj anemiji ili koagulopatiji) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolirati navedenim mjerama, mora se razmotriti primjena specifičnog agensa za poticanje zgrušnjavanja poput koncentrata protrombinskog kompleksa, aktiviranog koncentrata protrombinskog kompleksa ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, trenutno je kliničko iskustvo primjene ovih proizvoda u bolesnika koji primaju rivaroksaban vrlo ograničeno. Preporuka se također temelji i na ograničenim nekliničkim podacima. Razmotrit će se ponovno doziranje rekombiniranog faktora VIIa i titriranje ovisno o poboljšanju krvarenja. Ovisno o lokalnoj dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa stručnjakom za koagulaciju (vidjeti dio 5.1).

Ne očekuje se da bi protamin-sulfat ni vitamin K utjecali na antikoagulacijsku aktivnost rivaroksabana. Iskustvo s primjenom aminokaproatne kiseline je ograničeno te nema iskustva s primjenom traneksamatne kiseline i aprotinina u bolesnika koji primaju rivaroksaban. Nema ni znanstvene osnove za korist ni iskustva s primjenom sistemskog hemostatika dezmopresina u osoba koje primaju rivaroksaban. Zbog visokog stupnja vezanja na proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: direktni inhibitori faktora Xa, ATK oznaka: B01AF01

Mehanizam djelovanja

Rivaroksaban je visokoselektivni, direktni inhibitor faktora Xa, bioraspoloživ nakon peroralne primjene. Inhibicijom faktora Xa prekida se unutarnji i vanjski put kaskade zgrušavanja krvi, čime se inhibira stvaranje trombina i razvoj tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II), a nisu pokazani ni učinci na trombocite.

Farmakodinamički učinci

U ljudi je uočena o dozi ovisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban utječe na protrombinsko vrijeme (PV) na način ovisan o dozi, pri čemu postoji bliska korelacija s njegovom koncentracijom u plazmi (r = 0,98) ako se u testu koristi Neoplastin. Drugim bi se reagensima dobili drugačiji rezultati. Očitanja PV-a valja obaviti u sekundama jer je INR (International Normalized Ratio, međunarodni normalizirani omjer) kalibriran i validiran samo za kumarine i ne može se koristiti za bilo koji drugi antikoagulans.

U bolesnika koji su dobivali rivaroksaban za liječenje DVT-a i plućne embolije i prevenciju ponovnog javljanja, protrombinsko vrijeme (Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj.u vrijeme maksimalnog učinka) za 15 mg rivaroksabana uzetog dvaput na dan u 5% slučajeva bilo je manje od 17 s, a u 5% slučajeva dulje od 32 s, a za 20 mg rivaroksabana uzetog jedanput na dan u 5% slučajeva

bilo je manje od 15 s a u 5% slučajeva dulje od 30 s. Kod Cmin (8-16 h nakon uzimanja tablete) protrombinsko vrijeme za 15 mg rivaroksabana uzetog dvaput na dan u 5% slučajeva bilo je manje od

14 s, a u 5% slučajeva dulje od 24 s, a kod doze od 20 mg jedanput na dan (18-30 h nakon uzimanja tablete) u 5% slučajeva protrombinsko vrijeme bilo je manje od 13 s, a u 5% slučajeva dulje od 20 s.

U bolesnika koji boluju od nevalvularne fibrilacije atrija i koji rivaroksaban dobivaju za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, trajanje PV-a (Neoplastin) 1-4 sati nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme maksimalnog učinka) kod bolesnika koji dobivaju 20 mg lijeka jedanput na dan u 5% slučajeva je manje od 14 s, a u 5% slučajeva dulje od 40 s, a kod bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega koji dobivaju 15 mg lijeka na dan u 5% slučajeva je manje od 10 s, a u 5% slučajeva dulje od 50 s. U najnižoj točki (16-36 h nakon uzimanja tablete) trajanje PV je bilo u 5% slučajeva manje od 12 s, a u 5% slučajeva dulje od 26 s u bolesnika koji dobivaju 20 mg lijeka jedanput na dan, a u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega koji dobivaju 15 mg lijeka jedanput na dan je bilo u 5% slučajeva manje od 12 s, a u 5% slučajeva dulje od 26 s.

U kliničkom farmakološkom ispitivanju poništavanja farmakodinamičkog učinka rivaroksabana u zdravih odraslih osoba (n=22), ocijenjeni su učinci pojedinačne doze (50 IU/kg) dva različita tipa koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC), PCC-a koji sadrži 3 faktora (faktor II, IX i X) te PCC- a koji sadrži 4 faktora (faktor II, VII, IX i X). PCC koji sadrži 3 faktora smanjio je srednju vrijednost PV-a, koristeći Neoplastin reagens, za otprilike 1,0 sekundu unutar 30 minuta u usporedbi sa smanjenjem od otprilike 3,5 sekunde zabilježeno PCC-om koji sadrži 4 faktora. Suprotno tome, PCC koji sadrži 3 faktora imao je veći i brži ukupni učinak na poništavanje promjena u endogenom stvaranju trombina nego PCC koji sadrži 4 faktora (vidjeti dio 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (APTV) i vrijeme izmjereno Heptestom također se produžuju na način ovisan o dozi, no ti se pokazatelji ne preporučuju za procjenu farmakodinamičkih učinaka rivaroksabana. Tijekom liječenja rivaroksabanom nema potrebe za kliničkim rutinskim praćenjem koagulacijskih parametara. Međutim, ukoliko je klinički indicirano, razina rivaroksabana može se mjeriti kalibriranim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (vidjeti dio 5.2).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Liječenje DVT-a, plućne embolije i prevencija ponavljajućeg DVT-a i plućne embolije

Klinički program za lijek Xarelto bio je osmišljen da se pokaže djelotvornost lijeka Xarelto u početnom i kontinuiranom liječenju akutnog DVT-a i plućne embolije te prevenciji ponovnog javljanja.

Ispitano je preko 9400 bolesnika u fazi III tri randomizirana kontrolirana ispitivanja (Einstein DVT, Einstein PE i Einstein Extension), te je dodatno provedena unaprijed definirana zbirna analiza ispitivanja Einstein DVT i Einstein PE. Ukupno kombinirano trajanje liječenja kroz sva ispitivanja bilo je do 21 mjesec.

U ispitivanju Einstein DVT proučavano je liječenje DVT-a i prevencija ponavljajućeg DVT-a i plućne embolije (bolesnici sa simptomatskom plućnom embolijom nisu uključeni u ovo ispitivanje) na 3449 bolesnika s akutnim DVT-om. Liječenje je trajalo 3, 6 ili 12 mjeseci ovisno o kliničkoj prosudbi ispitivača.

Za prva 3 tjedna liječenja akutnog DVT-a primjenjivao se rivaroksaban od 15 mg dvaput na dan, a nakon toga rivaroksaban od 20 mg jedanput na dan.

U Einstein PE ispitivano je liječenje plućne embolije i prevencija ponavljajućeg DVT-a i plućne embolije na 4832 bolesnika s akutnom plućnom embolijom. Liječenje je trajalo 3, 6 ili 12 mjeseci ovisno o kliničkoj prosudbi ispitivača.

Za početno liječenje akutne plućne embolije primjenjivao se rivaroksaban od 15 mg dvaput na dan kroz tri tjedna, a nakon toga rivaroksaban od 20 mg jedanput na dan.

Uoba ispitivanja Einstein DVT i Einstein PE, režim komparativnog liječenja sadržavao je enoksaparin primjenjivan najmanje 5 dana u kombinaciji s liječenjem antagonistom vitamina K sve dok PT/INR nije bio u terapijskom rasponu (≥2,0). Liječenje je nastavljeno prilagođenom dozom antagonista vitamina K kako bi se vrijednosti PT/INR održale unutar terapijskog raspona od 2,0 do 3,0.

Uispitivanju Einstein Extension proučavana je prevencija ponavljajućeg DVT-a i plućne embolije kod 1197 bolesnika s DVT-om ili plućnom embolijom. Liječenje je trajalo dodatnih 6 ili 12 mjeseci, kod bolesnika koji su završili 6 do 12 mjeseci liječenja radi venske tromboembolije, ovisno o kliničkoj prosudbi ispitivača. Terapija lijekom Xarelto od 20 mg jednom na dan uspoređena je s placebom.

Usvim ispitivanjima, u fazi III, koristili su se isti unaprijed određeni primarni i sekundarni ishodi djelotvornosti. Primarni ishod djelotvornosti bio je simptomatski ponavljajući VTE definiran kao spoj ponavljajućeg DVT-a ili smrtonosne ili nesmrtonosne plućne embolije. Sekundarni ishod djelotvornosti definiran je kao spoj ponavljajućeg DVT-a, nesmrtonosne plućne embolije i smrtnosti od svih uzroka.

U ispitivanju Einstein DVT (vidjeti tablicu 3) pokazano je da je rivaroksaban neinferioran u odnosu na enoksaparin/antagonist vitamina K za primarni ishod djelotvornosti (p < 0,0001 (ispitivanje neinferiornosti); omjer hazarda: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (ispitivanje superiornosti)). Unaprijed specificirana neto klinička korist (primarni ishod djelotvornosti plus veća krvarenja) prijavljena je uz omjer hazarda od 0,67 ((95% CI: 0,47- 0,95), nominalna p vrijednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrijednosti bile su unutar terapijskog raspona – srednja vrijednost od 60,3% vremena u slučaju srednjeg trajanja liječenja od 189 dana, te 55,4%, 60,1% i 62,8% vremena kod skupina s planiranim trajanjem liječenja od 3, 6 i 12 mjeseci. U skupini s enoksaparinom/antagonistom vitamina K nije bilo jasnog odnosa između razine srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (vrijeme u ciljnom INR rasponu od 2,0-3,0) u jednako velikim trećinama i incidencije ponavljajućeg VTE-a (P=0,932 za interakciju). Unutar najviše trećine prema centru omjer hazarda s rivaroksabanom naspram varfarina bio je 0,69 (95% CI: 0,35 - 1,35).

Stope incidencija za primarni ishod sigurnosti (veća ili klinički značajna manja krvarenja) kao i za sekundarni ishod sigurnosti (veća krvarenja) bile su slične u obje liječene grupe.

Tablica 3: Rezultati djelotvornosti i sigurnosti iz faze III ispitivanja Einstein DVT

Populacija uključena u ispitivanje

3449 bolesnika sa simptomatskom akutnom dubokom venskom

trombozom

 

 

 

 

Xareltoa)

Enoksaparin/ antagonist

 

vitamina Kb )

Terapijska doza i trajanje liječenja

3, 6 ili 12 mjeseci

3, 6 ili 12 mjeseci

 

N=1731

 

N=1718

 

 

Simptomatska ponavljajući VTE*

(2,1 %)

(3,0 %)

 

Simptomatska ponavljajuća

plućna embolija

(1,2 %)

(1,0 %)

Simptomatska ponavljajući DVT

(0,8 %)

(1,6 %)

 

Simptomatska plućna embolija i

DVT

(0,1 %)

 

Smrtonosni PE/smrt za koju se ne

može isključiti PE

(0,2 %)

(0,3 %)

Veća ili klinički važna manja

krvarenja

(8,1 %)

8,1 %)

Veća krvarenja

(0,8 %)

(1,2 %)

 

a)Rivaroksaban 15 mg dvaput na dan kroz 3 tjedna, te potom 20 mg jedanput na dan

b)Enoksaparin tijekom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak s antagonistom vitamina K

* p < 0,0001 (neinferiornost prema unaprijed određenom omjeru rizika od 2,0); omjer hazarda: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (superiornost)

U ispitivanju Einstein PE (vidjeti tablicu 4) pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/ antagonist vitamina K za primarni ishod djelotvornosti (p= 0,0026 (ispitivanje neinferiornosti); omjer hazarda: 1,123 (0,749 – 1,684)). Unaprijed specificirana neto klinička korist

(primarni ishod djelotvornosti plus veća krvarenja) prijavljena je uz omjer hazarda od 0,849 ((95% CI:

0,633- 1,139), nominalna p vrijednost p=0,275). INR vrijednosti bile su unutar terapijskog raspona – srednja vrijednost od 63% vremena u slučaju srednjeg trajanja liječenja od 215 dana, te 57%, 62% i 65% vremena kod skupina s planiranim trajanjem liječenja od 3, 6 i 12 mjeseci. U skupini s enoksaparinom/antagonistom vitamina K nije bilo jasnog odnosa između razine srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (vrijeme u ciljnom INR rasponu od 2,0-3,0) u jednako velikim trećinama i incidencije ponavljajućeg VTE-a (P=0,082 za interakciju). Unutar najviše trećine prema centru omjer hazarda s rivaroksabanom naspram varfarina bio je 0,642 (95% CI: 0,277 - 1,484).

Stope incidencija za primarni ishod sigurnosti (veća ili klinički značajna manja krvarenja) bile su lagano niže u skupini liječenoj rivaroksabanom (10,3% (249/2412)) nego u skupini liječenoj enoksaparinom/ antagonistom vitamina K (11,4% (274/2405)). Incidencija sekundarnog ishoda sigurnosti (veća krvarenja) bila je niža u skupini na rivaroksabanu (1,1% (26/2412) nego u skupini na enoksaparinu/ antagonistu vitamina K (2,2% (52/2405)) uz omjer hazarda od 0,493 (95% CI: 0,308 – 0,789).

Tablica 4: Rezultati djelotvornosti i sigurnosti iz faze III ispitivanja Einstein PE

Populacija uključena u ispitivanje

4832 bolesnika s akutnom simptomatskom plućnom embolijom

 

Xareltoa)

Enoksaparin/ antagonist

 

vitamina Kb)

Terapijska doza i trajanje liječenja

3, 6 ili 12 mjeseci

3, 6 ili 12 mjeseci

 

N=2419

 

N=2413

 

 

Simptomatska ponavljajući VTE*

(2,1 %)

(1,8 %)

 

Simptomatska ponavljajuća

plućna embolija

(1,0 %)

(0,8 %)

Simptomatska ponavljajući DVT

(0,7 %)

(0,7 %)

 

Simptomatska plućna embolija i

DVT

(< 0,1 %)

 

Smrtonosni PE/smrt za koju se ne

može isključiti PE

(0,5 %)

(0,3 %)

Veće ili klinički važno manje

krvarenje

(10,3 %)

(11,4 %)

Veća krvarenja

(1,1 %)

(2,2 %)

 

a)Rivaroksaban 15 mg dvaput na dan kroz 3 tjedna, te potom 20 mg jedanput na dan

b)Enoksaparin kroz najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak s antagonistom vitamina K

* p < 0,0026 (neinferiornost prema unaprijed određenom omjeru rizika od 2,0); omjer hazarda:

1,123 (0,749–1,684)

Provedena je unaprijed definirana zbirna analiza ispitivanja Einstein DVT i Einstein PE (vidjeti tablicu 5).

Tablica 5: Rezultati djelotvornosti i sigurnosti iz zbirne analize faze III ispitivanja Einstein

DVT i Einstein PE

Populacija uključena u ispitivanje

8281 bolesnik s akutnom simptomatskim DVT-om ili plućnom

embolijom

 

 

 

 

Xareltoa)

Enoksaparin/ antagonist

 

vitamina Kb)

Terapijska doza i trajanje liječenja

3, 6 ili 12 mjeseci

3, 6 ili 12 mjeseci

 

N=4150

 

N=4131

 

 

Simptomatska ponavljajući VTE*

(2,1 %)

(2,3 %)

 

Simptomatska ponavljajući plućna

embolija

(1,0 %)

(0,9 %)

Simptomatska ponavljajući DVT

(0,8 %)

(1,1 %)

 

Simptomatska plućna embolija i

DVT

(< 0,1 %)

(< 0,1 %)

Smrtonosni PE/smrt za koju se ne

može isključiti PE

(0,4 %)

(0,3 %)

Veće ili klinički važno manje

krvarenje

(9,4 %)

(10,0 %)

Veća krvarenja

(1,0 %)

(1,7 %)

 

a)Rivaroksaban 15 mg dvaput na dan kroz 3 tjedna, te potom 20 mg jedanput na dan

b)Enoksaparin kroz najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak s antagonistom vitamina K

* p < 0,0001 (neinferiornost prema unaprijed određenom omjeru rizika od 1,75); omjer hazarda:

0,886 (0,661 – 1,186)

Unaprijed specificirana neto klinička korist (primarni ishod djelotvornosti plus veća krvarenja) zbirne analize prijavljena je uz omjer hazarda od 0,771 ((95% CI: 0,614- 0,967), nominalna p vrijednost p=0,0244).

U ispitivanju Einstein Extension (vidjeti tablicu 6) rivaroksaban je bio superioran placebu kod primarnih i sekundarnih ishoda djelotvornosti. Kod primarnog ishoda sigurnosti (veća krvarenja) postojala je neznačajna brojčano viša stopa incidencija kod bolesnika liječenih rivaroksabanom od 20 mg jednom na dan u usporedbi s placebom. Sekundarni ishod sigurnosti (veća ili klinički značajna manja krvarenja) pokazao je više stope kod bolesnika liječenih rivaroksabanom od 20 mg jedanput na dan u odnosu na placebo.

Tablica 6: Rezultati djelotvornosti i sigurnosti iz faze III ispitivanja Einstein Extension

Populacija uključena u ispitivanje

1197 bolesnika koje je nastavilo liječenje i prevenciju

ponavljajuće venske tromboembolije

 

 

Xareltoa)

Placebo

Terapijska doza i trajanje liječenja

6 ili 12 mjeseci

6 ili 12 mjeseci

 

N=602

N=594

Simptomatska ponavljajući VTE*

(1,3 %)

(7,1 %)

 

Simptomatska ponavljajuća

plućna embolija

(0,3 %)

(2,2 %)

Simptomatska ponavljajući DVT

(0,8 %)

(5,2 %)

 

Smrtonosni PE/Smrt za koju se ne

može isključiti PE

(0,2 %)

(0,2 %)

Veća krvarenja

(0,7 %)

(0,0 %)

 

Klinički značajna manja krvarenja

(5,4 %)

(1,2 %)

 

a)Rivaroksaban 20 mg jedanput na dan

*p < 0,0001 (superiornost), omjer hazarda: 0,185 (0,087-0,393)

Dodatno uz program ispitivanja faze III EINSTEIN, provedeno je prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), s centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali ponavljajući VTE, veće krvarenje i smrt. Bilo je uključeno 5142 bolesnika s akutnim DVT-om kako bi se ispitala dugotrajna sigurnost primjene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban stopa većeg krvarenja bila je 0,7%, ponavljajući VTE 1,4%, a smrtnosti svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama bolesnika, uključujući dob, rak i poremećaj funkcije bubrega. Koristila se unaprijed određena stratificirana analiza prema vjerojatnosti sklonosti (engl. propensity score) kako bi se prilagodile za izmjerene početne razlike, ali ostatni ometajući čimbenici (engl. residual confounding) mogu, usprkos tome, utjecati na rezultate.

Prilagođeni omjeri hazarda za usporedbu rivaroksabana i standardne terapije bili su za veće krvarenje

0,77 (95% CI 0,40 - 1,50), za ponavljajući VTE 0,91 (95% CI 0,54 - 1,54) a za smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24 - 1,07).

Ovi rezultati u kliničkoj praksi u skladu su s ustanovljenim sigurnosnim profilom u ovoj indikaciji.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Xarelto u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju tromboembolijskih događaja. Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Xarelto u svim podskupinama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja (vidjeti dio 4.2. za informacije o primjeni u pedijatriji).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Rivaroksaban se brzo apsorbira uz maksimalne koncentracije (Cmax) 2-4 sata nakon uzimanja tablete. Apsorpcija rivaroksabana nakon peroralne primjene gotovo je potpuna, a bioraspoloživost nakon peroralne primjene je visoka (80-100%) za dozu tablete od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na prazan/pun

želudac. Unos s hranom ne utječe na površinu ispod krivulje rivaroksabana ili Cmaks pri dozi od 2,5 mg i 10 mg.

Zbog smanjenog opsega apsorpcije utvrđena je peroralna bioraspoloživost od 66% za tablete od 20 mg na prazan želudac. Kada se Xarelto tablete od 20 mg uzmu zajedno s hranom, primjećuje se povećanje srednje vrijednosti područja ispod krivulje za 39% u usporedbi s uzimanjem tablete na prazan želudac, što indicira gotovo potpunu apsorpciju i visoku peroralnu bioraspoloživost. Xarelto tablete od 15 i 20 mg moraju se uzimati s hranom (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika rivaroksabana približno je linearna do 15 mg jedanput na dan na prazan želudac. Xarelto tablete od 10 mg, 15 mg i 20 mg na pun želudac pokazuju proporcionalnost s dozom. Pri većim dozama rivaroksaban pokazuje apsorpciju ograničenu otapanjem uz smanjenu bioraspoloživost i smanjenu brzinu apsorpcije s povećanjem doze.

Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana umjerena je s interindividualnom varijabilnošću (CV%) u rasponu od 30% to 40%.

Apsorpcija rivaroksabana ovisi o mjestu njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Zabilježeno je smanjenje AUC za 29% i Cmax za 56% u usporedbi s tabletom kad se rivaroksaban iz granulata oslobađa u proksimalnom tankom crijevu. Izloženost se dodatno smanji kad se rivaroksaban oslobađa u distalnom tankom crijevu ili uzlaznom debelom crijevu. Stoga treba izbjegavati primjenu rivaroksabana distalno od želuca budući da to može rezultirati smanjenom apsorpcijom I s time povezanom izloženošću rivaroksabanu.

Bioraspoloživost (AUC i Cmax) je bila usporediva za 20 mg rivaroksabana primijenjenog peroralno u obliku zdrobljene tablete umiješane u kašu od jabuke ili suspendiranog u vodi i primijenjenog putem

želučane sonde nakon čega je uslijedio tekući obrok, u usporedbi s cijelom tabletom. S obzirom na predvidljiv farmakokinetički profil rivaroksabana proporcionalan dozi, rezultati ovog ispitivanja bioraspoloživosti vjerojatno su primjenjivi na niže doze rivaroksabana.

Distribucija

Stupanj vezanja na proteine plazme u ljudi je visok, oko 92 % do 95 %, pri čemu je glavna komponenta na koju se veže serumski albumin. Volumen distribucije je umjeren, pri čemu Vss iznosi oko 50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Oko 2/3 primijenjene doze rivaroksabana metabolički se razgradi, od čega se oko polovina eliminira bubrezima, a druga polovina putem crijeva. Preostala 1/3 primijenjene doze izlučuje se izravno putem bubrega u mokraću u obliku nepromijenjene djelatne tvari, pretežno aktivnom bubrežnom sekrecijom. Rivaroksaban se metabolizira s pomoću CYP3A4, CYP2J2 i mehanizmima neovisnima o CYP- izoformama. Oksidacijska razgradnja morfolinonske skupine i hidroliza amidnih veza glavna su mjesta biotransformacije. Istraživanja in vitro pokazala su da je rivaroksaban supstrat transportnih proteina P-gp-a (P-glycoprotein) i Bcrp-a (breast cancer resistance protein).

Nepromijenjeni rivaroksaban najvažniji je spoj u ljudskoj plazmi, bez glavnih ili djelatnih cirkulirajućih metabolita. Budući da mu sistemni klirens iznosi oko 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati među lijekove s niskim klirensom. Nakon intravenski primijenjene doze od 1 mg, poluvrijeme eliminacije iznosi oko 4,5 sata. Nakon peroralne primjene eliminacija postaje ograničena brzinom apsorpcije. Eliminacija rivaroksabana iz plazme odvija se s poluvremenom od 5 do 9 sati kod mlađih pojedinaca, a 11 do 13 sati kod starijih.

Posebne populacije

Spol

Nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici ni u farmakodinamici između bolesnika i bolesnica.

Starija populacija

Stariji bolesnici su bili izloženi većim plazmatskim koncentracijama nego mlađi, pri čemu je srednja vrijednost AUC bila oko 1,5 puta veća, uglavnom zbog smanjenog (vidljivog) ukupnog i renalnog klirensa. Dozu ne treba prilagođavati.

Različite kategorije s obzirom na tjelesnu težinu

Krajnosti u tjelesnoj težini (< 50 kg i > 120 kg) samo su malo utjecale na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25 %). Dozu ne treba prilagođavati.

Međurasne razlike

Nisu uočene klinički značajne međurasne razlike u farmakokinetici ni u farmakodinamici rivaroksabana između bijelih, afroameričkih, latinoameričkih, japanskih i kineskih bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s cirozom s blago oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh stadija A) uočene su samo manje promjene u farmakokinetici rivaroksabana (AUC rivaroksabana prosječno 1,2 puta veća), što je bilo približno usporedivo s vrijednostima u odgovarajuće zdrave kontrolne skupine. U bolesnika s cirozom s umjereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh stadija B) srednja vrijednost AUC rivaroksabana značajno se povećala 2,3 puta u usporedbi s onom u zdravih dobrovoljaca. AUC nevezanog rivaroksabana povećala se 2,6 puta. U tih se bolesnika smanjila i eliminacija rivaroksabana putem bubrega, slično kao i u bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega.

Nema podataka za bolesnike s teško oštećenom funkcijom jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala se za faktor 2,6 u bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom jetre u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. PV se slično produžilo za faktor 2,1. Bolesnici s umjereno oštećenom funkcijom jetre bili su osjetljiviji na rivaroksaban, što je rezultiralo većim nagibom krivulje odnosa FK/FD između koncentracije i PV.

Xarelto je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre povezanom s koagulopatijom i s klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući bolesnike s cirozom, Child-Pugh stadij B i C (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Postojalo je povećanje u izloženosti rivaroksabanu u korelaciji sa slabljenjem funkcije bubrega, sudeći prema izmjerenim vrijednostima klirensa kreatinina. U osoba s blago (klirens kreatinina 50 – 80 ml/min), umjereno (klirens kreatinina 30 – 49 ml/min) i jako (klirens kreatinina 15 – 29 ml/min) oštećenom funkcijom bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (AUC) povećale su se, redom, 1,4, 1,5 i 1,6 puta. Odgovarajući porast farmakodinamičkih učinaka bio je izraženiji. U osoba s blago, umjereno i teško oštećenom funkcijom bubrega ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala se, redom, za faktor 1,5, 1,9 i 2,0 u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Slično tome, PV se produžilo, redom, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za bolesnike s klirensom kreatinina < 15 ml/min.

Zbog visokog stupnja vezanja na proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.

Ne preporučuje se primjena lijeka Xarelto u bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min. Xarelto se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s klirensom kreatinina 15 – 29 ml/min (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetički podaci u bolesnika

U bolesnika koji primaju 20 mg rivaroksabana jedanput na dan za liječenje akutne duboke venske tromboze (DVT) geometrijska srednja vrijednost koncentracije (90% interval predviđanja) 2-4 h i oko 24 h nakon doze bila je 215 (22-535) i 32 (6-239) μg/l (što ugrubo predstavlja maksimalne i minimalne koncentracije tijekom intervala doziranja).

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Farmakokinetički/farmakodinamički (FK/FD) odnos između plazmatskih koncentracija rivaroksabana i nekoliko farmakodinamičkih ishoda (inhibicija faktora Xa, PV, APTV, Heptest) procjenjivan je nakon primjene širokog raspona doza (5 – 30 mg dvaput na dan). Odnos između koncentracije rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se može opisati modelom Emax. Podaci za PV općenito se bolje mogu opisati modelom linearnog sjecišta. Ovisno o različitim reagensima korištenima za mjerenje PV, nagib pravca znatno se razlikovao. Kad se za mjerenje PV koristio Neoplastin, početno

PV iznosilo je oko 13 s, a nagib pravca bio je oko 3 do 4 s/(100 µg/l). Rezultati analize FK/FD u fazama II i III podudarali su se s podacima ustanovljenima u zdravih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu ustanovljene.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne pokazuju poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti jednokratne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i juvenilne toksičnosti.

Učinci uočeni u ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza uglavnom su bili rezultat povećane farmakodinamičke aktivnosti rivaroksabana. U štakora su, pri izlaganju klinički značajnim dozama, uočene povišene razine IgG i IgA u plazmi.

U štakora nisu uočeni učinci na mušku ili žensku plodnost. Ispitivanja u životinja pokazala su reproduktivnu toksičnost, povezanu s načinom farmakološkog djelovanja rivaroksabana (npr. komplikacije zbog krvarenja). Pri klinički značajnim koncentracijama u plazmi uočeni su embrio- fetalna toksičnost (gubitak nakon implantacije, usporeno/ubrzano okoštavanje, višestruke svijetle mrlje u jetri), te veća incidencija čestih malformacija, kao i promjena na posteljici. U ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja u štakora uočena je smanjena održivost potomstva pri dozama koje su bile toksične za gravidne ženke.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena laktoza hidrat hipromeloza

natrijev laurilsulfat magnezijev stearat

Film ovojnica: makrogol 3350 hipromeloza

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Pakiranje za početak liječenja za prva 4 tjedna liječenja:

PP/aluminij blisteri u ovitku oblika novčanika koji sadrži 49 filmom obloženih tableta:

42 filmom obložene tablete lijeka Xarelto 15 mg i 7 filmom obloženih tableta lijeka Xarelto 20 mg.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/472/040

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 30. rujna 2008.

Datum posljednje obnove: 22. svibnja 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept