Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xeljanz (tofacitinib citrate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04AA29

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaXeljanz
ATK šifraL04AA29
Tvartofacitinib citrate
ProizvođačPfizer Limited

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

XELJANZ 5 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži tofacitinibcitrat, što odgovara 5 mg tofacitiniba.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna tableta sadrži 59,44 mg laktoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Bijela, okrugla tableta promjera 7,9 mm, s utisnutim znakom „Pfizer“ na jednoj strani i „JKI 5“ na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

XELJANZ je u kombinaciji s metotreksatom (MTX) indiciran za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa (RA) u odraslih bolesnika koji su na liječenje jednim ili više antireumatskih lijekova koji modificiraju tijek bolesti imali neadekvatan odgovor ili ih nisu podnosili. XELJANZ se može davati kao monoterapija kada se MTX ne podnosi ili kada liječenje MTX-om nije prikladno (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju RA.

Doziranje

Preporučena doza je 5 mg primijenjeno dva puta dnevno.

Prilagodba doze

Kada se koristi u kombinaciji s metotreksatom, prilagodba doze nije potrebna.

Privremeni i trajni prekid doziranja

Ako bolesnik razvije ozbiljnu infekciju, liječenje lijekom XELJANZ treba privremeno prekinuti sve dok infekcija nije pod kontrolom.

Prekid doziranja može biti potreban za zbrinjavanje o dozi ovisnih odstupanja u laboratorijskim nalazima uključujući limfopeniju, neutropeniju i anemiju. Kako je opisano u Tablicama 1, 2 i 3 u nastavku, preporuke za privremeni prekid doziranja ili trajni prekid liječenja su napravljene s obzirom na težinu poremećaja vrijednosti laboratorijskih nalaza (vidjeti dio 4.4).

Dozu treba održati.
Kod perzistirajućeg smanjenja (2 uzastopna rezultata u tom rasponu kod rutinskog testiranja) u ovom rasponu, doziranje treba prekinuti sve dok ABN ne bude veći od 1000.
Kad je ABN veći od 1000, nastaviti uzimati 5 mg dva puta dnevno.
Ako je laboratorijska vrijednost potvrđena ponovljenim testiranjem unutar 7 dana, doziranje treba prekinuti.
Dozu treba održati.
Kod perzistirajućeg (2 uzastopna rezultata u tom rasponu kod rutinskog testiranja) smanjenja u tom rasponu, doziranje treba prekinuti dok ALC ne bude veći od 750.
Kad je ALC veći od 750, nastaviti uzimati 5 mg dva puta dnevno.
Ako je laboratorijska vrijednost potvrđena ponovljenim testiranjem unutar 7 dana, doziranje treba prekinuti.

Preporuča se ne započinjati doziranje u bolesnika čiji je apsolutan broj limfocita manji od 750 stanica/mm3.

Tablica 1: Nizak apsolutni broj limfocita

Nizak apsolutni broj limfocita (engl. Absolute Lymphocyte Count, ALC) (vidjeti dio 4.4)

Laboratorijska vrijednostPreporuka (broj stanica/mm3)

ALC veći ili jednak 750

ALC 500-750

ALC manji od 500

Preporuča se ne započinjati doziranje u bolesnika čiji je apsolutni broj neutrofila (ABN) manji od 1000 stanica/mm3.

Tablica 2: Nizak apsolutni broj neutrofila

Nizak apsolutni broj neutrofila (ABN) (dio 4.4)

Laboratorijska vrijednostPreporuka (broj stanica/mm3)

ABN veći od 1000

ABN 500 – 1000

ABN manji od 500

Preporuča se ne započinjati doziranje u bolesnika u kojih je razina hemoglobina manja od 9 g/dl.

Tablica 3: Niska razina hemoglobina

 

Niska razina hemoglobina (dio 4.4)

Laboratorijska vrijednost

Preporuka

(g/dl)

 

Pad manji od ili jednak

Dozu treba održati.

2 g/dl ili vrijednost veća od

 

ili jednaka 9,0 g/dl

 

Pad veći od 2 g/dl ili

Doziranje treba prekinuti sve dok se razina hemoglobina ne

vrijednost manja od 8,0 g/dl

normalizira.

(Potvrđeno ponovljenim

 

testiranjem)

 

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim (klirens kreatinina 50 – 80 ml/min) ili umjerenim (klirens kreatinina 30 –49 ml/min) oštećenjem bubrega. Dozu lijeka XELJANZ treba sniziti na 5 mg jednom dnevno u bolesnika s teškim (klirens kreatinina < 30 ml/min) oštećenjem bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Bolesnici s teškim oštećenjem bubrega moraju ostati na sniženoj dozi od 5 mg jednom dnevno, čak i nakon hemodijalize.

Oštećenje jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A). Dozu treba sniziti na 5 mg jednom dnevno u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). XELJANZ se ne smije koristiti u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dio 4.3).

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih. Podaci su ograničeni u bolesnika u dobi od 75 godina i starijih.

U starijih osoba s poteškoćama gutanja, XELJANZ 5 mg tablete mogu se smrviti i popiti s vodom.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka XELJANZ u djece u dobi od 2 godine do manje od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Nema relevantne primjene lijeka XELJANZ u bolesnika u dobi ispod 2 godine za indikaciju juvenilnog idiopatskog artritisa.

Interakcije lijekova

Dozu lijeka XELJANZ treba sniziti na 5 mg jednom dnevno u bolesnika koji primaju snažne inhibitore citokroma (CYP) P450 3A4 (npr. ketokonazol). Doziranje lijeka XELJANZ treba sniziti na 5 mg jednom dnevno u bolesnika koji istodobno primaju jedan ili više lijekova čija primjena rezultira umjerenom inhibicijom CYP3A4, kao i potentnom inhibicijom CYP2C19 (npr. flukonazol) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Način primjene

Peroralna primjena.

XELJANZ se uzima kroz usta, s hranom ili bez nje.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivna tuberkuloza (TBC), ozbiljne infekcije poput sepse ili oportunističkih infekcija (vidjeti dio 4.4).

Teško oštećenje jetre (vidjeti dio 4.2).

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kombinacija s drugim terapijama za RA

XELJANZ u tom smislu nije ispitivan i u bolesnika s RA treba izbjegavati njegovu upotrebu u kombinaciji s biološkim lijekovima koji modificiraju tijek reumatske bolesti (engl. Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drug, DMARD) poput antagonista čimbenika nekroze tumora (TNF), antagonista interleukina (IL)-1R, antagonista IL-6R, monoklonskih protutijela anti-CD20, selektivnih modulatora kostimulacije i potentnih imunosupresiva poput azatioprina, ciklosporina i takrolimusa zbog mogućnosti povećane imunosupresije i povećanog rizika od infekcije.

Veća je incidencija nuspojava uz kombinaciju lijeka XELJANZ s MTX-om u odnosu na monoterapiju lijekom XELJANZ.

Ozbiljne infekcije

Ozbiljne i ponekad smrtonosne infekcije zbog bakterijskih, mikobakterijskih, invazivnih gljivičnih, virusnih ili drugih oportunističkih patogena prijavljene su u bolesnika s RA koji primaju XELJANZ. Rizik od oportunističkih infekcija je veći na azijskom zemljopisnom području (vidjeti dio 4.8).

Liječenje lijekom XELJANZ ne smije se započinjati u bolesnika s aktivnim infekcijama, uključujući lokalizirane infekcije.

Rizike i koristi liječenja treba razmotriti prije početka liječenja lijekom XELJANZ u bolesnika:

s rekurentnim infekcijama,

s anamnezom ozbiljne ili oportunističke infekcije,

koji su boravili ili putovali u područja s endemskom mikozom,

koji imaju osnovnu bolest zbog koje mogu biti skloniji infekciji.

Bolesnike treba pomno nadzirati na razvoj znakova i simptoma infekcije tijekom i nakon liječenja lijekom XELJANZ. Liječenje treba prekinuti ako bolesnik razvije ozbiljnu infekciju, oportunističku infekciju ili sepsu. Bolesnik koji razvije novu infekciju tijekom liječenja lijekom XELJANZ mora proći promptno i cjelovito dijagnostičko testiranje prikladno za imunokompromitiranog bolesnika i započeti odgovarajuću antimikrobnu terapiju te je bolesnika potrebno pomno nadzirati.

S obzirom da općenito postoji veća incidencija infekcija u starijih osoba i u dijabetičke populacije, potreban je oprez u liječenju starijih bolesnika i bolesnika s dijabetesom (vidjeti dio 4.8).

Rizik od infekcije može biti veći uz porast stupnjeva limfopenije, a kod procjene rizika od infekcije pojedinog bolesnika treba uzeti u obzir i broj limfocita. Kriteriji za prekid i nadzor za limfopeniju objašnjeni su u dijelu 4.2.

Tuberkuloza

Rizike i koristi liječenja treba uzeti u obzir prije započinjanja liječenja lijekom XELJANZ u bolesnika koji su:

bili izloženi tuberkulozi

prebivali ili putovali u područja s endemskom tuberkulozom

Bolesnike treba procijeniti i testirati na latentnu ili aktivnu infekciju prije i prema primjenjivim smjernicama tijekom primjene lijeka XELJANZ.

Bolesnike s latentnom tuberkulozom, čiji je test pozitivan, treba liječiti standardnom antimikobakterijskom terapijom prije primjene lijeka XELJANZ.

Također treba razmotriti primjenu antituberkulozne terapije prije početka liječenja lijekom XELJANZ u bolesnika u kojih je test na tuberkulozu negativan ali koji su u anamnezi imali latentnu ili aktivnu tuberkulozu, a u kojih se ne može potvrditi jesu li bili liječeni na odgovarajući način; ili u bolesnika u kojih je test negativan ali koji imaju čimbenike rizika za infekciju tuberkulozom. Konzultacije sa zdravstvenim radnikom s iskustvom u liječenju tuberkuloze preporučuju se kao pripomoć u donošenju odluke je li uvođenje antituberkulozne terapije odgovarajuće za pojedinog bolesnika. Bolesnike treba pomno nadzirati zbog mogućeg razvoja znakova i simptoma tuberkuloze, uključujući bolesnike koji su imali negativni test na latentnu tuberkuloznu infekciju prije početka terapije.

Reaktivacija virusa

Reaktivacija virusa i slučajevi reaktivacije herpes virusa (primjerice, herpes zoster) zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima lijeka XELJANZ. Čini se da je rizik od herpesa zostera veći u japanskih i korejskih bolesnika liječenih lijekom XELJANZ kao i u bolesnika s kroničnim oblikom RA koji su prethodno primili dva ili više bioloških DMARD-ova. Bolesnici u kojih je apsolutni broj limfocita manji od 1000 stanica/mm3 mogu biti u većem riziku od herpes zostera (vidjeti dio 4.2).

Utjecaj lijeka XELJANZ na reaktivaciju kroničnog virusnog hepatitisa nije poznat. Bolesnici koji su bili pozitivni na hepatitis B ili C na probiru su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Probir na virusni hepatitis treba provesti u skladu s kliničkim smjernicama prije početka terapije lijekom XELJANZ.

Maligne bolesti i limfoproliferativni poremećaj

Rizike i koristi od liječenja lijekom XELJANZ treba razmotriti prije početka terapije u bolesnika s trenutnom ili malignom bolesti u anamnezi, osim uspješno liječenog nemelanomskog raka kože (eng.

non-melanoma skin cancer, NMSC), ili kada se razmatra nastavak terapije lijekom XELJANZ u bolesnika koji razviju malignitet. Postoji mogućnost da XELJANZ utječe na obrambeni sustav domaćina protiv malignih bolesti.

Limfomi su zabilježeni u bolesnika liječenih lijekom XELJANZ. Bolesnici s RA, osobito oni s visoko aktivnom bolešću, mogu biti u (do nekoliko puta) većem riziku od opće populacije za razvoj limfoma. Učinak lijeka XELJANZ na razvoj limfoma nije izvjestan.

Ostali maligniteti zabilježeni u kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom praćenju uključivali su, između ostalih, rak pluća, rak dojke, melanom, rak prostate i rak gušterače.

Učinak lijeka XELJANZ na razvoj i tijek maligne bolesti nije poznat.

Nemelanomski rak kože

NMSC su prijavljeni u bolesnika liječenih lijekom XELJANZ. Bolesnicima koji su u povećanom riziku od karcinoma kože preporučuju se povremeni pregledi kože (vidjeti Tablicu 4 u dijelu 4.8).

Intersticijska bolest pluća

Potreban je oprez u bolesnika s kroničnom bolesti pluća u anamnezi, jer mogu biti skloniji infekcijama. Slučajevi intersticijske bolesti pluća (neki od njih s fatalnim ishodom) prijavljeni su u bolesnika liječenih lijekom XELJANZ u kliničkim ispitivanjima i u postmarketinškom praćenju premda uloga inhibicije Janus kineze (JAK) u ovim slučajevima nije poznata. Poznato je da su azijatski bolesnici s RA u većem riziku od intersticijske bolesti pluća, stoga je u liječenju tih bolesnika potreban oprez.

Gastrointestinalne perforacije

Slučajevi gastrointestinalne perforacije prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima, iako uloga JAK inhibicije u tim događajima nije poznata. XELJANZ treba koristiti uz oprez u bolesnika koji bi mogli biti u povećanom riziku od gastrointestinalnih perforacija (npr. u bolesnika s anamnezom divertikulitisa i u bolesnika koji istodobno koriste kortikosteroide i/ili nesteroidne protuupalne lijekove). U bolesnika u kojih se po prvi puta pojave abdominalni znakovi i simptomi treba odmah napraviti procjenu u svrhu rane identifikacije gastrointestinalne perforacije.

Kardiovaskularni rizik

Bolesnici s RA imaju povećan rizik od kardiovaskularnih poremećaja pa se čimbenici rizika (npr. hipertenzija, hiperlipidemija) u njih trebaju liječiti u sklopu uobičajene standardne skrbi.

Jetreni enzimi

Liječenje lijekom XELJANZ bilo je povezano s povećanom incidencijom porasta jetrenih enzima u nekih bolesnika (vidjeti dio 4.8 testovi jetrenih enzima). Potreban je oprez prilikom razmatranja početka terapije lijekom XELJANZ u bolesnika s povišenom alanin aminotransferazom (ALT) ili aspartat aminotransferazom (AST), osobito kad se započinje u kombinaciji s potencijalno hepatotoksičnim lijekovima poput metotreksata. Nakon inicijacije, preporučuju se rutinsko praćenje jetrene funkcije i hitna ispitivanja uzroka svakog zamjećenog povišenja jetrenih enzima, kako bi se identificirali potencijalni slučajevi jatrogene ozljede jetre. Ako se sumnja na jatrogenu ozljedu jetre, primjenu lijeka XELJANZ treba prekinuti dok se ova dijagnoza ne isključi.

Laboratorijski parametri

Limfociti

Liječenje lijekom XELJANZ bilo je povezano s povećanom incidencijom limfopenije u usporedbi s placebom. Broj limfocita manji od 750 stanica/mm3 bio je povezan s povećanom incidencijom ozbiljnih infekcija. Ne preporučuje se započeti ili nastaviti liječenje lijekom XELJANZ u bolesnika čiji je dokazani broj limfocita manji od 750 stanica/mm3. Limfocite treba nadzirati na početku liječenja i nakon toga svaka 3 mjeseca. Za preporučene izmjene na temelju broja limfocita vidjeti dio 4.2.

Neutrofili

U usporedbi s placebom, liječenje lijekom XELJANZ bilo je povezano s povećanom incidencijom neutropenije (manje od 2000 stanica/m3). Ne preporučuje se započeti liječenje lijekom XELJANZ u bolesnika čiji je ABN manji od 1000 stanica/mm3. ABN treba nadzirati na početku liječenja, nakon 4 do 8 tjedana liječenja te nakon toga svaka 3 mjeseca. Za preporučene izmjene na temelju ABN vidjeti dio 4.2.

Hemoglobin

Liječenje lijekom XELJANZ bilo je povezano sa smanjenjem razine hemoglobina. Ne preporučuje se započeti liječenje lijekom XELJANZ u bolesnika u kojih je razina hemoglobina manja od 9 g/dl. Hemoglobin treba nadzirati na početku liječenja, nakon 4 do 8 tjedana liječenja te nakon toga svaka 3 mjeseca. Za preporučene izmjene na temelju razine hemoglobina vidjeti dio 4.2.

Praćenje lipida

Liječenje lijekom XELJANZ bilo je povezano s porastima lipidnih parametara kao što su ukupni kolesterol, lipoproteini niske gustoće (LDL) i lipoproteini visoke gustoće (HDL). Maksimalni učinci općenito su zabilježeni unutar 6 tjedana. Procjenu lipidnih parametara treba provesti nakon 8 tjedana od početka liječenja lijekom XELJANZ. Bolesnike treba liječiti prema kliničkim smjernicama za liječenje hiperlipidemije. Uz terapiju statinima, porasti ukupnog i LDL kolesterola povezani s lijekom XELJANZ mogu se smanjiti na razine prije liječenja.

Cijepljenja

Prije početka liječenja lijekom XELJANZ preporučuje se da su svi bolesnici procijepljeni prema trenutnim smjernicama za cijepljenje. Preporučuje se živa cjepiva ne davati istodobno s lijekom XELJANZ. Kod odluke o primjeni živih cjepiva prije liječenja lijekom XELJANZ treba uzeti u obzir stupanj imunokompromitiranosti pojedinog bolesnika.

Potrebno je uzeti u obzir profilaktičko cijepljenje protiv herpesa zostera, sukladno smjernicama za cijepljenje. Osobitu pažnju treba posvetiti bolesnicima s dugotrajnim RA koji su prethodno primili dva ili više bioloških DMARD-ova. Ako se primjenjuje živo cjepivo protiv herpes zostera, treba ga primijeniti samo u bolesnika s poznatom anamnezom preboljenih vodenih kozica ili u onih koji su seropozitivni na virus varicelle zoster (VZV). Ako se vodene kozice ne mogu sa sigurnošću potvrditi iz povijesti bolesti, preporučuje se napraviti test na protutijela protiv VZV.

Cijepljenje živim cjepivima treba provesti najmanje 2 tjedna, a poželjno 4 tjedna prije početka liječenja lijekom XELJANZ ili prema trenutnim smjernicama za cijepljenje obzirom na primjenu imunomodulatornih lijekova. Nisu dostupni podaci o sekundarnom prijenosu infekcije živim cjepivima u bolesnika koji primaju XELJANZ.

Starije osobe

Starija populacija je općenito u većem riziku od nuspojava, ozbiljnijeg tipa; preporučuje se oprez u liječenju starijih osoba, vidjeti dio 4.8.

Laktoza

XELJANZ sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima intolerancije galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Utjecaj drugih lijekova na farmakokinetiku lijeka XELJANZ

S obzirom da se XELJANZ metabolizira putem enzima CYP3A4, vjerojatna je interakcija s lijekovima koji inhibiraju ili induciraju CYP3A4. Izloženost lijeku XELJANZ povećava se kad se lijek primjenjuje istodobno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazolom) ili kad primjena jednog ili više konkomitantnih lijekova rezultira i umjerenom inhibicijom CYP3A4 i snažnom inhibicijom CYP2C19 (npr. flukonazol) (vidjeti dio 4.2).

Izloženost lijeku XELJANZ je smanjena uz istodobnu primjenu sa snažnim CYP induktorima (npr. rifampicinom). Nije vjerojatno da će inhibitori samog CYP2C19 ili P-glikoprotein značajno promijeniti farmakokinetiku lijeka XELJANZ.

Istodobna primjena ketokonazola (snažni inhibitor CYP3A4), flukonazola (umjereni CYP3A4 i snažni inhibitor CYP2C19), takrolimusa (blagi inhibitor CYP3A4) i ciklosporina (umjereni inhibitor CYP3A4) povećala je AUC lijeka XELJANZ, dok je rifampicin (snažni CYP induktor) smanjio AUC lijeka XELJANZ. Istodobna primjena lijeka XELJANZ sa snažnim induktorima enzima CYP (npr. rifampicinom) može rezultirati gubitkom ili smanjenjem kliničkog odgovora (vidjeti Sliku 1). Istodobna primjena snažnih induktora CYP3A4 s lijekom XELJANZ se ne preporučuje. Istodobna primjena ketokonazola i flukonazola povećala je Cmax lijeka XELJANZ dok su takrolimus, ciklosporin i rifampicin smanjili Cmax lijeka XELJANZ.

Istodobna primjena s MTX-om 15 do 25 mg jednom na tjedan nije imala učinka na farmakokinetiku lijeka XELJANZ u bolesnika s RA (vidjeti Sliku 1).

Slika 1 Utjecaj drugih lijekova na farmakokinetiku (PK) lijeka XELJANZ

Istodobno

PK

Omjer i 90%-tni CI*

Preporuka

primijenjen lijek

 

 

 

CYP3A inhibitor

AUC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ketokonazol

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Inhibitor CYP3A i CYP2C19

Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Flukonazol

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Induktor CYP enzima

Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rifampicin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metotreksat

Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Takrolimus

Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ciklosporin

AUC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sniziti dozu lijeka XELJANZ na 5 mg jednom dnevno

Sniziti dozu lijeka XELJANZ na 5 mg jednom dnevno

Može smanjiti djelotvornost

Nema prilagodbe doze

Kombiniranu primjenu lijeka XELJANZ s takrolimusom treba izbjegavati

Kombiniranu primjenu lijeka XELJANZ s ciklosporinom treba izbjegavati

0,5

1,5

2,5

 

Omjer u odnosu na referencu

*CI = interval pouzdanosti

Napomena: Referentna skupina je primjena samo lijeka XELJANZ

Utjecaj lijeka XELJANZ na farmakokinetiku drugih lijekova

In vitro studije ukazuju da doza tofacitiniba od 5 mg dvaput dnevno u bolesnika s RA ne inhibira ili ne inducira značajno aktivnost glavnih ljudskih CYP enzima koji metaboliziraju lijekove (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4) u koncentracijama koje premašuju 160 i 268 puta odgovarajuće ukupnu i slobodnu Cmax u stanju ravnoteže. Ti in vitro rezultati bili su potvrđeni u studijama interakcija lijekova u ljudi, koje nisu pokazale promjene u farmakokinetici midazolama, visoko osjetljivog supstrata CYP3A4, kad se primjenjivao istodobno s lijekom XELJANZ.

In vitro ispitivanja ukazuju da doza tofacitiniba od 5 mg dvaput dnevno u bolesnika s RA značajno ne inhibira aktivnost glavnih ljudskih uridin-5'-difosfoglukuronil transferaza (UGT-ova) koje metaboliziraju lijekove, [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7] u koncentracijama koje premašuju 535 i 893 puta ukupnu i slobodnu Cmax u stanju ravnoteže.

In vitro podaci ukazuju da je potencijal lijeka XELJANZ za inhibiciju transportera kao što je P-glikoprotein, polipeptid koji prenosi organski anion, te organskih anionskih i kationskih transportera pri terapijskim koncentracijama također nizak.

Istodobna primjena lijeka XELJANZ nije imala utjecaj na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva, levonorgestrela i etinilestradiola u zdravih ženskih dobrovoljaca.

U bolesnika s RA, istodobna primjena lijeka XELJANZ i MTX-a od 15 do 25 mg jednom tjedno smanjila je AUC i Cmax MTX-a za 10%, odnosno za 13%. Opseg smanjenja izloženosti MTX-une opravdava izmjene individualiziranog doziranja MTX-a.

Istodobna primjena lijeka XELJANZ nije imala utjecaj na farmakokinetiku metformina, što ukazuje na to da XELJANZ ne interferira s organskim kationskim transporterom (OCT2) u zdravih dobrovoljaca.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih i dobro kontroliranih ispitivanja o primjeni tofacitiniba u trudnica. Dokazano je da je tofacitinib teratogen u štakora i kunića te da utječe na okot i peri-/postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Kao mjera opreza, primjena lijeka XELJANZ tijekom trudnoće je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u žena

Žene reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste odgovarajuću kontracepciju tijekom liječenja lijekom XELJANZ i do najmanje 4 tjedna nakon zadnje doze.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se tofacitinib u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Tobacitinib se izlučivao u mlijeko liječenih ženki štakora (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, primjena lijeka XELJANZ je kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Nisu provedena službena ispitivanja potencijalnog učinka na plodnost u ljudi. U štakora, tofacitinib je smanjio plodnost u ženki, ali ne i plodnost u mužjaka (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

XELJANZ ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Sigurnosni podaci uključuju 6 dvostruko slijepih, kontroliranih, multicentričnih ispitivanja različitih trajanja od 6 do 24 mjeseci (ispitivanja I-VI, vidjeti dio 5.1). Ukupno su 6194 bolesnika (faze 1, 2, 3 i dugoročni nastavak ispitivanja) liječena bilo kojom dozom lijeka XELJANZ, u prosječnom trajanju od 3,13 godina i uz akumuliranu ukupnu izloženost lijeku od 19 405,8 bolesnik-godina na temelju kontinuirane izloženosti lijeku XELJANZ do 8 godina.

Svi su bolesnici u tim ispitivanjima imali umjereni do teški RA. Ispitivana populacija koje je primala XELJANZ imala je prosječnu dob od 52,1 godinu, a 83,2% bile su žene.

Najčešće ozbiljne nuspojave bile su ozbiljne infekcije (vidjeti dio 4.4). Najčešće ozbiljne nuspojave prijavljene uz XELJANZ bile su pneumonija, celulitis, herpes zoster, infekcija urinarnog trakta, divertikulitis i apendicitis. Među oportunističkim infekcijama, TBC i ostale mikobakterijske infekcije, kriptokokna infekcija, histoplazmoza, ezofaringealna kandidijaza, multidermatomski herpes zoster, citomegalovirus, infekcija BK virusom i listerioza bile su prijavljene uz XELJANZ. Neki su bolesnici

imali kliničku sliku više diseminirane nego lokalizirane bolesti. Mogu se javiti i druge ozbiljne infekcije koje nisu prijavljene u kliničkim ispitivanjima (npr. kokcidioidomikoza).

Najčešće prijavljene nuspojave tijekom prva 3 mjeseca u kontroliranim kliničkim ispitivanjima bile su glavobolja, infekcije gornjeg respiratornog trakta, nazofaringitis, proljev, mučnina i hipertenzija (vidjeti Tablicu 4, Nuspojave na temelju trajanja svih ispitivanja).

Udio bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava tijekom prva 3 mjeseca dvostruko slijepog, placebom ili MTX-om kontroliranog ispitivanja, iznosio je 3,8% u bolesnika koji su uzimali XELJANZ. Najčešće infekcije koje su rezultirale prekidom liječenja bile su herpes zoster i pneumonija.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave navedene u tablici u nastavku klasificirane su prema organskim sustavima i kategorijama učestalosti koje su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) ili rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 4: Nuspojave

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

organskih

≥ 1/10

≥ 1/100 i < 1/10

≥ 1/1000 i

≥ 1/10 000 i

sustava

 

 

< 1/100

< 1/1000

 

 

 

 

 

Infekcije i

Nazofaringitis

Pneumonija

Sepsa

Tuberkuloza

infestacije

 

Influenca

Tuberkuloza

središnjeg

 

 

Herpes zoster

Pneumokokna

živčanog sustava

 

 

Infekcija urinarnog

pneumonija

Kriptokokni

 

 

trakta

Bakterijska

meningitis

 

 

Sinusitis

pneumonija

Urosepsa

 

 

Bronhitis

Divertikulitis

Diseminirana

 

 

Faringitis

Pijelonefritis

tuberkuloza

 

 

 

Celulitis

Nekrotizirajući

 

 

 

Bakterijski

fasciitis

 

 

 

artritis

Bakterijemija

 

 

 

Herpes simplex

Stafilokokna

 

 

 

Virusni

bakterijemija

 

 

 

gastroenteritis

Pneumonija

 

 

 

Virusna infekcija

uzrokovana

 

 

 

 

Pneumocystis

 

 

 

 

jirovecii

 

 

 

 

Encefalitis

 

 

 

 

Atipična

 

 

 

 

mikobakterijska

 

 

 

 

infekcija

 

 

 

 

Infekcija

 

 

 

 

kompleksom

 

 

 

 

Mycobacterium

 

 

 

 

avium

 

 

 

 

Infekcija

 

 

 

 

citomegalovirusom

 

 

 

 

 

Dobroćudne,

 

 

Nemelanomski

 

zloćudne i

 

 

rak kože

 

nespecificirane

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

(uključujući ciste

 

 

 

 

i polipe)

 

 

 

 

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

organskih

≥ 1/10

≥ 1/100 i < 1/10

≥ 1/1000 i

≥ 1/10 000 i

sustava

 

 

< 1/100

< 1/1000

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

Leukopenija

Limfopenija

 

limfnog sustava

 

Anemija

Neutropenija

 

Poremećaji

 

Dislipidemija

Dehidracija

 

metabolizma i

 

Hiperlipidemija

 

 

prehrane

 

 

 

 

Psihijatrijski

 

Insomnija

 

 

poremećaji

 

 

 

 

Poremećaji

 

Glavobolja

Parestezija

 

živčanog sustava

 

 

 

 

Krvožilni

 

Hipertenzija

 

 

poremećaji

 

 

 

 

Poremećaji

 

Dispneja

Kongestija sinusa

 

dišnog sustava,

 

Kašalj

 

 

prsišta i

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

Poremećaji

 

Bol u abdomenu

 

 

probavnog

 

Povraćanje

 

 

sustava

 

Proljev

 

 

 

 

Mučnina

 

 

 

 

Gastritis

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

Poremećaji jetre i

 

 

Steatoza jetre

 

žuči

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

Osip

Eritem

 

potkožnog tkiva

 

 

Pruritus

 

Poremećaji

 

Mišićnokoštana bol

Oticanje

 

mišićno-koštanog

 

Artralgija

zglobova

 

sustava i

 

 

Tendonitis

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

Opći poremećaji i

 

Pireksija

 

 

reakcije na

 

Periferni edem

 

 

mjestu primjene

 

Umor

 

 

Pretrage

 

Povišene

Povišene

 

 

 

vrijednosti jetrenih

vrijednosti

 

 

 

enzima

transaminaza

 

 

 

Porast kolesterola u

Abnormalne

 

 

 

krvi

vrijednosti

 

 

 

Povećanje tjelesne

testova jetrene

 

 

 

težine

funkcije

 

 

 

Porast kreatinin

Povišena

 

 

 

fosfokinaze u krvi

vrijednost

 

 

 

 

gamaglutamil

 

 

 

 

transferaze

 

 

 

 

Povišena

 

 

 

 

vrijednost

 

 

 

 

kreatinina u krvi

 

 

 

 

Povišena

 

 

 

 

vrijednost

 

 

 

 

lipoproteina

 

 

 

 

niske gustoće

 

 

 

 

 

 

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

organskih

≥ 1/10

≥ 1/100 i < 1/10

≥ 1/1000 i

≥ 1/10 000 i

sustava

 

 

< 1/100

< 1/1000

 

 

 

 

 

Ozljede, trovanja

 

 

Istegnuće

 

i proceduralne

 

 

ligamenta

 

komplikacije

 

 

Istegnuće mišića

 

Opis odabranih nuspojava

Infekcije (općenito)

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima faze 3, stope infekcija kroz 0-3 mjeseci u skupinama koje su primale XELJANZ u monoterapiji bile su 16,2% (100 bolesnika) uz dozu od 5 mg dvaput dnevno (ukupno 616 bolesnika), odnosno 17,9% (115 bolesnika) uz dozu od 10 mg dvaput dnevno (ukupno 642 bolesnika) u usporedbi s 18,9% (23 bolesnika) u skupini koja je primala placebo (ukupno 122 bolesnika). U kontroliranim ispitivanjima faze 3 s osnovnim liječenjem DMARD-ovima, stope infekcija kroz 0-3 mjeseci bile su 21,3% (207 bolesnika) u skupini koja je primala 5 mg dva puta dnevno (ukupno 973 bolesnika) i 21,8% (211 bolesnika) u skupini koja je primala 10 mg dva puta dnevno (ukupno 969 bolesnika) lijeka XELJANZ i DMARD, u usporedbi s 18,4% (103 bolesnika) u skupini koja je primala placebo i DMARD (ukupno 559 bolesnika).

Najčešće prijavljene infekcije bile su infekcije gornjeg respiratornog trakta i nazofaringitis (3,7%, odnosno 3,2%).

Ukupna stopa incidencije infekcija uz XELJANZ u ispitivanju dugoročne sigurnosti za cjelokupnu izloženost populacije (ukupno 4867 bolesnika) bila je 46,1 bolesnik s događajem na 100 bolesnik- godina (43,8 odnosno 47,2 bolesnika s događajem za 5 mg i 10 mg dva puta dnevno). U bolesnika (ukupno 1750) na monoterapiji, stope su bile 48,9, odnosno 41,9 bolesnik s događajem na

100 bolesnik-godina za 5 mg, odnosno za 10 mg dva puta dnevno. U bolesnika (ukupno 3117) na osnovnom liječenju DMARD-ovima, stope su bile 41,0 odnosno 50,3 bolesnika s događajem na 100 bolesnik-godina za 5 mg, odnosno za 10 mg dva puta dnevno.

Ozbiljne infekcije

U 6-mjesečnim i 24-mjesečnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima, stopa ozbiljnih infekcija u skupini koja je primala XELJANZ u monoterapiji u dozi od 5 mg dva puta dnevno bila je

1,7 bolesnika s događajem na 100 bolesnik-godina. U skupini koja je primala XELJANZ u monoterapiji u dozi od 10 mg dva puta dnevno stopa je bila 1,6 bolesnika s događajem na

100 bolesnik-godina, za placebo je stopa bila 0 događaja na 100 bolesnik-godina, a za skupinu koja je primala MTX stopa je bila 1,9 bolesnika s događajem na 100 bolesnik-godina.

U ispitivanjima u trajanju od 6, 12 ili 24 mjeseca, zabilježene su ozbiljne infekcije u stopi od 3,6 bolesnika na 1000 bolesnik-godina u skupinama koje su primale 5 mg dva puta dnevno, naspram 3,4 bolesnika na 1000 bolesnik-godina u skupinama koje su primale 10 mg dva puta dnevno, odnosno 1,7 bolesnika na 1000 bolesnik-godina u skupini koja je primala placebo i DMARD.

U ispitivanjima dugoročne sigurnosti za cjelokupnu izloženost populacije, ukupne stope ozbiljnih infekcija bile su 2,4 i 3,0 bolesnika s događajem na 100 bolesnik-godina za skupine koje su primale 5 mg, odnosno 10 mg lijeka XELJANZ dnevno. Najčešće ozbiljne infekcije uključivale su pneumoniju, herpes zoster, infekciju urinarnog trakta, celulitis, gastroenteritis i divertikulitis. Prijavljeni su slučajevi oportunističkih infekcija (vidjeti dio 4.4).

Ozbiljne infekcije u starijih osoba

Od 4271 bolesnika koji su bili uključeni u Ispitivanja I-VI (vidjeti dio 5.1), ukupno je 608 bolesnika s RA bilo u dobi od 65 godina i stariji, uključujući 85 bolesnika u dobi od 75 godina i starije. Učestalost ozbiljnih infekcija među bolesnicima liječenim lijekom XELJANZ u dobi od 65 godina i starijih bila je viša nego u bolesnika u dobi do 65 godina (4,8 na 100 bolesnik-godina naspram 2,4 na 100 bolesnik-godina). S obzirom da postoji veća incidencija infekcija u starijih osoba općenito, potreban je oprez u liječenju starijih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Reaktivacija virusa

U kliničkim ispitivanjima lijeka XELJANZ, čini se da japanski i korejski bolesnici, kao i bolesnici s dugotrajnim RA koji su prethodno primili dva ili više bioloških DMARD-ova, imaju višu stopu herpesa zostera od one uočene u drugim populacijama. Bolesnici u kojih je apsolutni broj limfocita manji od 1000 stanica/mm3 mogu biti u većem riziku od herpes zostera (vidjeti dio 4.4).

Laboratorijski testovi

Limfociti

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima potvrđeno je smanjenje ALC-a ispod 500 stanica/mm3 u 0,3% bolesnika, odnosno ALC između 500 i 750 stanica/mm3 u 1,9% bolesnika, sveukupno za bolesnikeliječene s 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno.

U populaciji u ispitivanju dugoročne sigurnosti potvrđeno je smanjenje ALC-a ispod 500 stanica/mm3 u 1,3% bolesnika, odnosno ALC između 500 i 750 stanica/mm3 u 8,4% bolesnika, sveukupno za bolesnike liječene s 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno.

Potvrđeni ALC manji od 750/mm3 bio je povezan s povećanom incidencijom ozbiljnih infekcija (vidjeti dio 4.4).

Neutrofili

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima potvrđen je pad ABN-a ispod 1000 stanica/mm3 u 0,08% bolesnika, sveukupno za bolesnike liječene s 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno. Ni u jednoj od ispitivanih skupina nije zabilježeno potvrđeno smanjenje ABN-a ispod 500 stanica/mm3. Nije bilo jasne povezanosti između neutropenije i pojave ozbiljnih infekcija.

U populaciji u ispitivanju dugoročne sigurnosti, obrazac i incidencija potvrđenog smanjenja ABN-a ostali su dosljedni onima zabilježenima u kontroliranim kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.4).

Testovi jetrenih enzima

Potvrđeni porast jetrenih enzima veći od 3-struke vrijednosti gornje normalne granice (3 x GGN) zabilježeni su manje često. U bolesnika koji su iskusili porast jetrenih enzima, promjena režima liječenja poput sniženja doze istodobno primijenjenog DMARD-a, prekid primjene lijeka XELJANZ ili sniženje doze lijeka XELJANZ rezultirao je sniženjem ili normalizacijom vrijednosti jetrenih enzima.

U kontroliranom dijelu ispitivanja faze 3 uz monoterapiju (0 – 3 mjeseca), (Ispitivanje I, vidjeti dio 5.1), porast ALT-a veći od 3 x GGN zabilježen je u 1,65%, 0,41% odnosno 0% bolesnika koji su primali placebo, XELJANZ 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno. U ovom ispitivanju porast AST-a veći od 3 x GGN zabilježen je u 1,65%, 0,41% odnosno 0% bolesnika koji su primali placebo, XELJANZ 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno.

U ispitivanju faze 3 uz monoterapiju (0 – 24 mjeseci) (Ispitivanje VI, vidjeti dio 5.1), porast ALT-a veći od 3 x GGN zabilježen je u 7,1%, 3,0% odnosno 3,0% bolesnika koji su primali MTX, XELJANZ 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno. U ovom ispitivanju porast AST-a veći od 3 x GGN zabilježen je u 3,3%, 1,6% odnosno 1,5% bolesnika koji su primali MTX, XELJANZ 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno.

U kontroliranom dijelu ispitivanja faze 3 uz osnovno liječenje DMARD-ovima (0 – 3 mjeseca), (Ispitivanja II-V, vidjeti dio 5.1), porast ALT-a veći od 3 x GGN zabilježen je u 0,9%, 1,24% odnosno 1,14% bolesnika koji su primali placebo, XELJANZ 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno. U tim ispitivanjima porast AST-a veći od 3 x GGN zabilježen je u 0,72%, 0,5% odnosno 0,31% bolesnika koji su primali placebo, XELJANZ 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno.

U dugoročnim nastavcima ispitivanja, uz monoterapiju lijekom XELJANZ porast ALT-a veći od 3 x GGN zabilježen je u 1,1% bolesnika koji su primali 5 mg i u 1,4% bolesnika koji su primali 10 mg

dvaput dnevno. Porast AST-a veći od 3 x GGN zabilježen je u <1,0% bolesnika i u skupinama liječenim s 5 mg i onim s 10 mg dvaput dnevno.

U dugoročnim nastavcima ispitivanja uz osnovno liječenje DMARD-ovima, porast ALT-a veći od 3 x GGN zabilježen je u 1,8% bolesnika koji su primali 5 mg i u 1,6% bolesnika koji su primali 10 mg dvaput dnevno. Porast AST-a veći od 3 x GGN zabilježen je u <1,0% bolesnika i u skupinama liječenim s 5 mg i onim s 10 mg dvaput dnevno.

Lipidi

Povišenja u lipidnim parametrima (ukupni kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol, trigliceridi) prvo su procjenjivana nakon mjesec dana od početka liječenja lijekom XELJANZ u kontroliranim, dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima RA. Porasti su uočeni u ovoj vremenskoj točki i ostali su stabilni nakon toga.

Promjene u lipidnim parametrima od početka do kraja ispitivanja (6 – 24 mjeseca) u kontroliranim kliničkim ispitivanjima RA sažete su u nastavku:

Srednja vrijednost LDL kolesterola porasla je za 15% u skupini koja je primala XELJANZ 5 mg dva puta dnevno te za 20% u skupini koja je primala XELJANZ 10 mg dva puta dnevno u 12. mjesecu, i porasla je za 16% u skupini koja je primala XELJANZ 5 mg dva puta dnevno te za 19% u skupini koja je primala XELJANZ 10 mg dva puta dnevno u 24. mjesecu.

Srednja vrijednost HDL kolesterola porasla je za 17% u skupini koja je primala XELJANZ 5 mg dva puta dnevno te za 18% u skupini koja je primala XELJANZ 10 mg dva puta dnevno u 12. mjesecu, te je u 24. mjesecu porasla za 19% u skupini koja je primala XELJANZ 5 mg dva puta

dnevno te za 20% u skupini koja je primala XELJANZ 10 mg dva puta dnevno.

Nakon prekida liječenja lijekom XELJANZ, razine lipida vratile su se na početne vrijednosti.

Srednje vrijednosti omjera LDL kolesterola/HDL kolesterola i omjera apolipoproteina B (ApoB)/ApoA1 u osnovi su bile nepromijenjene u bolesnika liječenih lijekom XELJANZ.

U kontroliranom kliničkom ispitivanju, povišenja LDL kolesterola i ApoB smanjila su se na razine prije liječenja kao odgovor na terapiju statinima.

U populacijama u ispitivanju dugoročne sigurnosti povišenja lipidnih parametara ostala su dosljedna onima viđenim u kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U slučaju predoziranja preporučuje se nadzirati bolesnika zbog moguće pojave znakova i simptoma nuspojava. Nema specifičnog antidota za predoziranje lijekom XELJANZ. Liječenje treba biti simptomatsko i suportivno.

Farmakokinetički podaci do i uključujući pojedinačnu dozu od 100 mg u zdravih dobrovoljaca pokazuju da se očekuje eliminacija više od 95% primijenjene doze unutar 24 sata.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Selektivni imunosupresivi; ATK oznaka: L04AA29

Mehanizam djelovanja

Tofacitinib je potentni, selektivni inhibitor obitelji JAK. U enzimatskim testovima tofacitinib inhibira JAK1, JAK2, JAK3 te u manjoj mjeri TyK2. Usporedbe radi, tofacitinib ima veći stupanj selektivnosti s obzirom na druge kinaze u genomu čovjeka. U ljudskim stanicama tofacitinib preferencijalno inhibira signaliziranje putem heterodimernih citokinskih receptora koji se povezuju s JAK3 i/ili JAK1, s funkcionalnom selektivnošću preko citokinskih receptora koji signaliziraju putem parova JAK2. Inhibicija JAK1 i JAK3 tofacitibinom oslabljuje signalizaciju interleukinima (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, - 21) i interferonima tipa I i tipa II, što će rezultirati u modulaciji imunološkog i upalnog odgovora.

Farmakodinamički učinci

U bolesnika s RA, liječenje do 6 mjeseci lijekom XELJANZ bilo je povezano s o dozi ovisnim smanjenjem broja cirkulirajućih stanica ubojica - NK stanica CD16/56+ (engl. natural killer cells), s procijenjenim maksimalnim smanjenjem koje se javlja približno 8–10 tjedana nakon početka liječenja. Te su se promjene općenito povukle unutar 2 do 6 tjedana nakon prekida liječenja. Liječenje lijekom XELJANZ bilo je povezano s porastima broja B stanica ovisnim o dozi. Promjene u broju cirkulirajućih T-limfocita i podskupini T-limfocita (CD3+, CD4+ i CD8+) bile su male i nedosljedne.

Nakon dugotrajnog liječenja (medijan trajanja liječenja lijekom XELJANZ od približno 5 godina), CD4+ i CD8+ broj pokazao je medijan smanjenja od 28% odnosno 27% u odnosu na početne vrijednosti. Nasuprot uočenom padu nakon kratkoročnog doziranja, broj NK stanica CD16/56+ pokazao je medijan porasta od 73% u odnosu na početne vrijednosti. Broj CD19+ B stanica nije pokazao daljnji porast nakon dugoročne primjene lijeka XELJANZ. Sve te promjene na poskupinama limfocita vratile su se prema početnim vrijednostima nakon privremenog prekida liječenja. Nije bilo dokaza odnosa između ozbiljnih ili oportunističkih infekcija ili herpesa zostera i broja limfocita u podskupinama (vidjeti dio 4.2 za nadzor apsolutnog broja limfocita).

Promjene u ukupnim serumskim razinama IgG, IgM i IgA tijekom 6-mjesečnog doziranja lijekom XELJANZ u bolesnika s RA bile su male, nisu bile ovisne o dozi i bile su slične onima nađenim uz placebo, ukazujući na nedostatak sistemske humoralne supresije.

Nakon liječenja lijekom XELJANZ u bolesnika s RA, uočena su brza smanjenja u vrijednosti serumskog C-reaktivnog proteina (CRP) koja su se održala kroz doziranje. Promjene CRP-a uočene kod liječenja lijekom XELJANZ ne povlače se u potpunosti unutar 2 tjedna nakon prekida liječenja, što ukazuje na dulje trajanje farmakodinamičke aktivnosti u usporedbi s poluvijekom.

Ispitivanja s cjepivima

U kontroliranom kliničkom ispitivanju bolesnika s RA koji počinju liječenje lijekom XELJANZ 10 mg dva puta dnevno ili placebom, broj bolesnika s odgovorom na cjepivo protiv influence bio je

sličan u obje skupine: XELJANZ (57%) i placebo (62%). Za polisaharidno cjepivo protiv pneumokoka broj bolesnika s odgovorom je bio sljedeći: 32% u bolesnika koji primaju i XELJANZ i MTX; 62% za monoterapiju lijekom XELJANZ; 62% za monoterapiju metotreksatom i 77% za placebo. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat, međutim slični rezultati dobiveni su u zasebnom ispitivanju cjepiva gdje je ispitivano cjepivo za influencu i polisaharidno cjepivo protiv pneumokoka u bolesnika koji primaju XELJANZ 10 mg dva puta dnevno dugoročno.

Kontrolirano ispitivanje provedeno je u bolesnika s RA uz osnovno liječenje MTX-om, cijepljenih živim atenuiranim virusnim cjepivom (Zostavax®) 2 do 3 tjedna prije početka 12-tjednog liječenja lijekom XELJANZ 5 mg dva puta dnevno ili placebom. Dokaz humoralnih i stanično posredovanih odgovora na VZV zabilježen je kroz 6 tjedana i u bolesnika liječenih lijekom XELJANZ i u bolesnika liječenih placebom. Ti su odgovori bili vrlo slični onima zabilježenima u zdravih dobrovoljaca u dobi od 50 godina i starijih. Bolesnik bez prethodne infekcije vodenim kozicama u anamnezi i bez protutijela protiv vodenih kozica na početku iskusio je diseminaciju cjepnog sojavodenih kozica 16 dana nakon cijepljenja. Liječenje lijekom XELJANZ je prekinuto i bolesnik se oporavio nakon liječenja standardnim dozama antivirusnih lijekova. Bolesnik je naknadno ostvario robustni, premda odgođeni humoralni i stanični odgovor na cjepivo (vidjeti dio 4.4).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost lijeka XELJANZ procijenjena je u 6 randomiziranih, dvostruko slijepih, kontroliranih multicentričnih ispitivanja u bolesnika starijih od 18 godina s aktivnim RA dijagnosticiranim prema kriterijima Američkog društva za reumatologiju (engl. American College of Rheumatology, ACR). Informacije vezane uz primjereni dizajn ispitivanja i karakteristike populacije navedene su u Tablici 5.

Tablica 5: Klinička ispitivanja faze 3 tofacitiniba u dozama od 5 i 10 mg dva puta dnevno u bolesnika s RA

Ispitivanja

Ispitivanje I

Ispitivanje II

Ispitivanje III

Ispitivanje

Ispitivanje

Ispitivanje

 

(ORAL

(ORAL

(ORAL

IV

V (ORAL

VI (ORAL

 

Solo)

Sync)

Standard)

(ORAL

Step)

Start)

 

 

 

 

Scan)

 

 

Populacija

DMARD-IR

DMARD-IR

MTX-IR

MTX-IR

TNFi-IR

MTX-naivnia

Kontrola

Placebo

Placebo

Placebo

Placebo

Placebo

MTX

Osnovno

Nemabb

csDMARD-

MTX

MTX

MTX

Nemab

liječenje

 

ovi

 

 

 

 

Glavne

Monoterapija

Različiti

Aktivna

RTG

TNFi-IR

Monoterapija,

značajke

 

csDMARD-

kontrola

 

 

aktivni

 

 

ovi

(adalimumab)

 

 

komparator

 

 

 

 

 

 

(MTX), RTG

Broj liječenih

bolesnika

 

 

 

 

 

 

Ukupno

6 mjeseci

1 godina

1 godina

2 godine

6 mjeseci

2 godine

trajanje

 

 

 

 

 

 

ispitivanja

 

 

 

 

 

 

Koprimarne

3. mjesec:

6. mjesec:

6. mjesec:

6. mjesec:

3. mjesec:

6. mjesec:

mjere ishoda

ACR20

ACR20

ACR20

ACR20

ACR20

mTSS

djelotvornostic

HAQ-DI

DAS28-

DAS28-

mTSS

HAQ-DI

ACR70

 

DAS28-

4(ESR) < 2,6

4(ESR) < 2,6

DAS28-

DAS28-

 

 

4(ESR) < 2,6

3. mjesec:

3. mjesec:

4(ESR) < 2,6

4(ESR) < 2,6

 

 

 

HAQ-DI

HAQ-DI

3. mjesec:

 

 

 

 

 

 

HAQ-DI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrijeme

3. mjesec

6. mjesec (ispitanici koji su primali placebo

3. mjesec

NP

obaveznog

 

i imali <20% poboljšanja u broju otečenih i

 

 

prebacivanja s

 

bolnih zglobova prebačeni su na tofacitinib

 

 

placeba na

 

u 3. mjesecu).

 

 

 

 

tofacitinib

 

 

 

 

 

 

5 mg ili

 

 

 

 

 

 

10 mg dva

 

 

 

 

 

 

puta dnevno

 

 

 

 

 

 

a. ≤ 3 doze tjedno (MTX-naivni, tj. koji prethodno nisu liječeni metotreksatom). b.Antimalarici su bili dozvoljeni.

c. Koprimarne mjere ishoda su sljedeće: srednja promjena u odnosu na početne vrijednosti u mTSS (engl. modified Total Sharp Score); postotak ispitanika koji su postigli ACR20 ili ACR70 odgovore; srednja promjena u odnosu na početne vrijednosti u HAQ-DI; postotak ispitanika koji postižu DAS28-4(ESR) < 2,6 (remisija).

mTSS=skor na modificiranoj Sharpovoj bodovnoj skali, ACR20(70)= ACR odgovor ≥ 20% (≥ 70%) poboljšanja, DAS28= Rezultat aktivnosti bolesti za 28 zglobova, ESR = brzina sedimentacije eritrocita, HAQ-DI=Upitnik o zdravstvenom stanju - indeks onesposobljenosti, DMARD= antireumatik koji modificira tijek bolesti, IR=bolesnici s neodgovarajućim odgovorom, csDMARD= konvencionalni sintetski DMARD, TNFi=inhibitor čimbenika tumorske nekroze, NP=nije primjenjivo

Klinički odgovor

ACR odgovor

Postotci bolesnika liječenih tofacitinibom koji postižu ACR20, ACR50 i ACR70 odgovore u ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step i ORAL Start ispitivanjima prikazani su u Tablici 6. U svim ispitivanjima bolesnici liječeni bilo s 5 mg ili 10 mg tofacitiniba dnevno imali su statistički značajne ACR20, ACR50 i ACR70 stope odgovora u 3. i 6. mjesecu u odnosu na bolesnike liječene placebom (ili u odnosu na MTX u ispitivanju Oral Start).

Učinak liječenja bio je sličan u bolesnika, neovisno o statusu reumatoidnog faktora, dobi, spolu, rasi ili statusu bolesti. Vrijeme do nastupa bilo je brzo (već u 2. tjednu u ispitivanjima ORAL Solo, ORAL Sync i ORAL Step) i magnituda odgovora nastavila se poboljšavati s trajanjem liječenja. Kao i s ukupnim ACR odgovorom u bolesnika liječenih s 5 mg ili 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, svaka od komponenti ACR odgovora dosljedno se poboljšavala u odnosu na početak uključujući: broj bolnih i otečenih zglobova; opću procjenu bolesnika i liječnika; rezultate indeksa onesposobljenosti; procjenu boli i CRP-a u usporedbi s bolesnicima koji primaju placebo uz MTX ili druge DMARD-ove u svim ispitivanjima.

Tablica 6: Udio (%) bolesnika s ACR odgovorom

ORAL Solo: Bolesnici s neodgovarajućim odgovorom na DMARD

 

 

 

Tofacitinib u

Tofacitinib u

Mjera

 

Placebo

monoterapiji u dozi

monoterapiji u dozi

Vrijeme

od 5 mg dva puta

od 10 mg dva puta

ishoda

N=122

 

dnevno

dnevno

 

 

 

 

 

 

N=241

N=243

ACR20

3. mjesec

60***

65***

6. mjesec

NP

 

ACR50

3. mjesec

31***

37***

6. mjesec

NP

 

ACR70

3. mjesec

15*

20***

6. mjesec

NP

 

 

ORAL Sync: Bolesnici s neodgovarajućim odgovorom na DMARD

 

 

Placebo +

Tofacitinib 5 mg dva

Tofacitinib 10 mg

Mjera

Vrijeme

DMARD(ovi)

puta dnevno +

dva puta dnevno +

ishoda

 

DMARD(ovi)

DMARD(ovi)

 

 

 

 

N=158

N=312

N=315

ACR20

3. mjesec

56***

63***

6. mjesec

53***

57***

 

12. mjesec

NP

ACR50

3. mjesec

27***

33***

6. mjesec

34***

36***

 

12. mjesec

NP

ACR70

3. mjesec

8**

14***

6. mjesec

13***

16***

 

12. mjesec

NP

ORAL Standard: Bolesnici s neodgovarajućim odgovorom na MTX

Mjera

 

 

 

Tofacitinib dva puta

Adalimumab 40 mg

 

Vrijeme

Placebo

svaki drugi tjedan

ishoda

 

dnevno + MTX

 

 

 

+ MTX

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 mg

 

10 mg

 

ACR20

 

 

N=105

N=198

 

N=197

N=199

 

3. mjesec

59***

 

57***

56***

 

 

6. mjesec

51***

 

51***

46***

 

 

12. mjesec

NP

 

ACR50

 

3. mjesec

33***

 

27***

24***

 

6. mjesec

36***

 

34***

27***

 

 

12. mjesec

NP

 

ACR70

 

3. mjesec

12**

 

15***

9*

 

6. mjesec

19***

 

21***

9*

 

 

12. mjesec

NP

 

 

 

ORAL Scan: Bolesnici s neodgovarajućim odgovorom na MTX

 

 

 

 

Tofacitinib 5 mg dva

Tofacitinib 10 mg

Mjera

 

Vrijeme

Placebo + MTX

puta dnevno

dva puta dnevno

ishoda

 

N=156

+ MTX

+ MTX

 

 

 

 

 

 

N=316

N=309

 

 

3. mjesec

55***

66***

ACR20

 

6. mjesec

50***

62***

 

12. mjesec

NP

 

 

 

 

 

 

 

 

24. mjesec

NP

 

 

 

 

3. mjesec

28***

36***

ACR50

 

6. mjesec

32***

44***

 

12. mjesec

NP

 

 

 

 

 

 

 

 

24. mjesec

NP

 

 

 

 

3. mjesec

10**

 

17***

ACR70

 

6. mjesec

14***

22***

 

12. mjesec

NP

 

 

 

 

 

 

 

 

24. mjesec

NP

 

 

 

ORAL Step: Bolesnici s neodgovarajućim odgovorom na inhibitor TNF-a

 

 

 

 

Tofacitinib 5 mg dva

Tofacitinib 10 mg

Mjera

 

Vrijeme

Placebo + MTX

puta dnevno

dva puta dnevno

ishoda

 

N=132

+ MTX

+ MTX

 

 

 

 

 

 

N=133

N=134

ACR20

 

3. mjesec

41*

 

48***

 

6. mjesec

NP

 

 

 

 

 

 

ACR50

 

3. mjesec

26***

28***

 

6. mjesec

NP

 

 

 

 

 

 

ACR70

 

3. mjesec

14***

10*

 

6. mjesec

NP

 

 

 

 

 

 

ORAL Start: Bolesnici koji nisu prethodno primali MTX

 

 

 

Tofacitinib u

Tofacitinib u

Mjera

 

MTX

monoterapiji u dozi

monoterapiji u dozi

Vrijeme

od 5 mg dva puta

od 10 mg dva puta

ishoda

N=184

 

dnevno

dnevno

 

 

 

 

 

 

N=370

N=394

 

3. mjesec

69***

77***

ACR20

6. mjesec

71***

75***

12. mjesec

67**

71***

 

 

24. mjesec

63***

64***

 

3. mjesec

40***

49***

ACR50

6. mjesec

46***

56***

12. mjesec

49**

55***

 

 

24. mjesec

48***

49***

 

3. mjesec

20***

26***

ACR70

6. mjesec

25***

37***

12. mjesec

28**

38***

 

 

24. mjesec

34***

37***

*p < 0,05, **p < 0,001, ***p < 0,0001 naspram placeba (naspram MXT-a za ORAL Start), N=broj analiziranih ispitanika, ACR20/50/70= ACR odgovor ≥ 20, 50, 70% poboljšanja, NP=nije primjenjivo.

Odgovor DAS28-4(ESR)

Bolesnici u fazi 3 ispitivanja imali su na početku ispitivanja srednju vrijednost indeksa aktivnosti bolesti (engl. Disease Activity Score, DAS28-4[ESR]) od 6,1 do 6,7. U 3. mjesecu je zabilježeno značajno smanjenje vrijednosti DAS28(ESR) od 1,8-2,0 u bolesnika liječenih s 5 mg dva puta dnevno i 1,9-2,2 za 10 mg dva puta dnevno u odnosu na početnu vrijednost, za razliku od bolesnika koji su primali placebo (0,7-1,1). Udio bolesnika koji su postigli kliničku remisiju prema DAS28 (DAS28- 4(ESR) < 2,6) u ispitivanjima ORAL Step, ORAL Sync i ORAL Standard prikazan je u Tablici 7.

Tablica 7. Broj (%) ispitanika koji su postigli DAS28-4(ESR)<2,6 remisiju u 3. i 6. mjesecu

 

Vremenska točka

N

%

ORAL Step: Bolesnici s neodgovarajućim odgovorom na TNF inhibitor

 

Tofacitinib 5 mg dva puta dnevno + MTX

3. mjesec

Tofacitinib 10 mg dva puta dnevno + MTX

3. mjesec

8*

Placebo + MTX

3. mjesec

ORAL Sync: Bolesnici s neodgovarajućim odgovorom na DMARD

 

Tofacitinib 5 mg dva puta dnevno

6. mjesec

8*

Tofacitinib 10 mg dva puta dnevno

6. mjesec

11***

Placebo

6. mjesec

ORAL Standard: Bolesnici s neodgovarajućim odgovorom na MTX

 

Tofacitinib 5 mg dva puta dnevno + MTX

6. mjesec

6*

Tofacitinib 10 mg dva puta dnevno + MTX

6. mjesec

11***

Adalimumab 40 mg s.c. svaki drugi tjedan + MTX

6. mjesec

6*

Placebo + MTX

6. mjesec

*p < 0,05, ***p < 0,0001 naspram placeba, s.c.=supkutano, N=broj analiziranih ispitanika, DAS28=Indeks aktivnosti bolesti za 28 zglobova, ESR=brzina sedimentacije eritrocita

Radiološki odgovor

U ispitivanjima ORAL Scan i ORAL Start, radiološki se procjenjivala inhibicija progresije strukturnog oštećenja zgloba u 6. i 12. mjesecu, izražena kao srednja vrijednost promjene skora na modificiranoj Sharpovoj bodovnoj skali u odnosu na početnu vrijednost i njenim komponentama, skoru za erozije i sužavanja zglobnog prostora (engl. joint space narrowing, JSN).

U ORAL Scan ispitivanju, inhibicija progresije strukturnog oštećenja u 6. i 12. mjesecu bila je značajno veća uz 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno uz MTX u usporedbi s placebom i MTX-om. Primijenjen u dozi od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib i MTX pokazali su slične učinke na srednju

vrijednost progresije strukturnog oštećenja (nije statistički značajno). Analize erozije i rezultata JSN bili su u skladu s ukupnim rezultatima.

U skupini koja je primala placebo uz MTX, u 78% bolesnika radiološki nalaz u 6. mjesecu nije pokazao progresiju (mTSS promjena manja ili jednaka 0,5) u usporedbi s 89% bolesnika liječenih s 5 mg, odnosno 87% bolesnika liječenih s 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno (uz MTX) (oboje signifikantno naspram placeba uz MTX).

U ORAL Start ispitivanju, tofacitinib u monoterapiji rezultirao je značajno većom inhibicijom progresije strukturnog oštećenja u usporedbi s MTX-om u 6. i 12. mjesecu kako je prikazano u Tablici 8, što je također održano do 24. mjeseca. Analize erozije i rezultata JSN bile su u skladu s ukupnim rezultatima.

U skupini koja je primala MTX, u 70% bolesnika radiološki nalaz nije pokazao progresiju u 6. mjesecu u usporedbi s 83% odnosno 90% bolesnika liječenih s 5 mg ili 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, oboje signifikantno naspram MTX.

Tablica 8: Radiološke promjene u 6. i 12. mjesecu

 

ORAL Scan: Bolesnici s neodgovarajućim odgovorom na MTX

 

Placebo +

Tofacitinib

Tofacitinib

Tofacitinib

Tofacitinib

 

MTX

5 mg dva

5 mg dva puta

10 mg dva

10 mg dva

 

 

 

puta dnevno

dnevno + MTX

puta dnevno

puta dnevno +

 

N=139

+ MTX

Srednja

+ MTX

MTX

 

Srednja

N=277

vrijednost

N=290

Srednja

 

vrijednost

Srednja

razlike od

Srednja

vrijednost

 

(SD)a

vrijednost

placebab

vrijednost

razlike od

 

 

 

(SD)a

(CI)

(SD)a

placebab

 

 

 

 

 

 

 

 

(CI)

mTSSc

 

 

 

 

 

 

 

 

Početna vrijednost

(42)

(48)

-

(54)

-

6. mjesec

0,5

(2,0)

0,1

(1,7)

-0,3 (-0,7; 0,0)

0,1

(2,0)

-0,4 (-0,8; 0,0)

12. mjesec

1,0

(3,9)

0,3

(3,0)

-0,6 (-1,3; 0,0)

0,1

(2,9)

-0,9 (-1,5; -0,2)

ORAL Start: MTX-naivni (bolesnici koji nisu liječeni metotreksatom)

 

MTX

Tofacitinib

Tofacitinib

Tofacitinib

Tofacitinib

 

 

 

5 mg dva

5 mg dva puta

10 mg dva

10 mg dva

 

N=168

puta dnevno

dnevno

puta dnevno

puta dnevno

 

Srednja

N=344

Srednja

N=368

Srednja

 

vrijednost

Srednja

vrijednost

Srednja

vrijednost

 

(SD)a

vrijednost

razlike od

vrijednost

razlike od

 

 

 

(SD)a

MTXd

(SD)a

MTXd

 

 

 

 

 

(CI)

 

 

(CI)

mTSSc

 

 

 

 

 

 

 

 

Početna vrijednost

(29)

(41)

-

(39)

-

6. mjesec

0,9

(2,7)

0,2

(2,3)

-0,7 (-1,0; -0,3)

0,0

(1,2)

-0,8 (-1,2; -0,4)

12. mjesec

1,3

(3,7)

0,4

(3,0)

-0,9 (-1,4; -0,4)

0,0

(1,5)

-1,3 (-1,8; -0,8)

aSD = standardna devijacija

bRazlika tofacitinib minus placebo dobivena metodom najmanjih kvadrata (95%-tni CI = 95%-tni interval pouzdanosti)

cPodaci iz 6. i 12. mjeseca su srednje vrijednosti promjena u odnosu na početne vrijednosti

dRazlika tofacitinib minus MTX dobivena metodom najmanjih kvadrata (95%-tni CI = 95%-tni interval pouzdanosti)

Odgovor s obzirom na fizičku funkciju i zdravstvene ishode

XELJANZ, sam ili u kombinaciji s metotreksatom, pokazao je poboljšanje fizičke funkcije mjereno pomoću Upitnika o zdravstvenom stanju - indeksa onesposobljenosti (engl. Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI). U bolesnika koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno, poboljšanje fizičkih funkcija u 3. mjesecu u odnosu na početne vrijednosti bilo je značajno veće u usporedbi s onim u bolesnika koji su primali placebo (ispitivanja ORAL Solo,

ORAL Sync, ORAL Standard i ORAL Step) i u 6. mjesecu (ispitivanja ORAL Sync i ORAL Standard). Bolesnici liječeni tofacitinibom 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno pokazali su značajno veće poboljšanje fizičkih funkcija u usporedbi s onima koji su primali placebo već u 2. tjednu u ispitivanjima ORAL Solo i ORAL Sync. Promjene HAQ-DI rezultata od početnih vrijednosti u ispitivanjima ORAL Standard, ORAL Step i ORAL Sync prikazane su u Tablici 9.

Tablica 9: Srednja vrijednost promjena rezultata HAQ-DI u odnosu na početne vrijednosti u 3. mjesecu dobivena metodom najmanjih kvadrata

Placebo + MTX

Tofacitinib 5 mg dva

Tofacitinib 10 mg dva

Adalimumab 40 mg

 

puta dnevno + MTX

puta dnevno + MTX

svaki drugi tjedan +

 

 

 

MTX

ORAL Standard: Bolesnici s neodgovarajućim odgovorom na MTX

N=96

N=185

N=183

N=188

-0,24

-0,54***

-0,61***

-0,50***

ORAL Step: Bolesnici s neodgovarajućim odgovorom na TNF inhibitore

N=118

N=117

N=125

NP

-0,18***

-0,43***

-0,46***

NP

Placebo +

Tofacitinib 5 mg dva

Tofacitinib 10 mg dva

 

DMARD(ovi)

puta dnevno +

puta dnevno +

 

 

DMARD(ovi)

DMARD(ovi)

 

ORAL Sync: Bolesnici s neodgovarajućim odgovorom na DMARD

N=147

N=292

N=292

NP

-0,21***

-0,46***

-0,56***

NP

***p < 0,0001, tofacitinib naspram placebo + MTX, N = broj bolesnika, NP = nije primjenjivo, HAQ-DI = Upitnik o zdravstvenom stanju - indeks onesposobljenosti

Kvaliteta života povezana sa zdravljem procijenjena je Kratkim oblikom upitnika o zdravlju (engl. Short Form Health Survey, SF-36). Bolesnici koji su primali bilo 5 mg ili 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno osjetili su značajno veće poboljšanje u odnosu na početne vrijednosti u usporedbi s onima koji su primali placebo u pogledu svih 8 područja upitnika kao i u rezultatima Sažetka fizičkog funkcioniranja (engl. Physical Component Summary) i Sažetka duševnog zdravlja (engl. Mental Component Summary) u 3. mjesecu u ispitivanjima ORAL Solo, ORAL Scan i ORAL Step. U ORAL Scan ispitivanju, srednje vrijednosti poboljšanja u SF-36 održana su do 12 mjeseci u bolesnika liječenih tofacitinibom.

Poboljšanje u pogledu umora bilo je procijenjeno pomoću upitnika Ocjena funkcionalnog statusa u liječenju kronične bolesti-umor (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT-F) u 3. mjesecu u svim ispitivanjima. U bolesnika koji su primali tofacitinib 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno nađeno je značajno smanjenje umora u odnosu na početne vrijednosti u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo u svih 5 ispitivanja. U ispitivanjima ORAL Standard i ORAL Scan, srednje vrijednosti poboljšanja na FACIT-F upitniku održana su do 12 mjeseci u bolesnika liječenih tofacitinibom.

Poboljšanje u pogledu sna procijenjeno je primjenom sumarnih ljestvica Indeksa problema sa spavanjem I i II (engl. Sleep problems index, SPI) iz Upitnika za mjerenje kvalitete sna (engl. Medical Outcomes Study Sleep, MOS-Sleep) u 3. mjesecu u svim ispitivanjima. U bolesnika koji su primali tofacitinib 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno nađeno je značajno poboljšanje u odnosu na početne vrijednosti u obje ljestvice u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo u ispitivanjima ORAL Sync, ORAL Standard i ORAL Scan. U ispitivanjima ORAL Standard i ORAL Scan, srednja vrijednost poboljšanja na obje ljestvice održana su do 12 mjeseci u bolesnika liječenih tofacitinibom.

Trajnost kliničkih odgovora

Trajnost učinka procijenjena pomoću stopa odgovora prema kriterijima ACR 20, 50 i 70 u ispitivanjima koja su trajala do dvije godine. Promjene u HAQ-DI i DAS28-4(ESR) održane su u obje terapijske skupine tofacitiniba do kraja ispitivanja.

Dokaz postojanosti djelotvornosti s terapijom tofacitinibom do 7 godina također je dobiven iz podataka iz jednog aktivnog i iz jednog dovršenog, otvorenog ispitivanja dugoročnog praćenja.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka XELJANZ u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u juvenilnom idiopatskom artritisu (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetički profil (PK) tofacitiniba karakteriziran je brzom apsorpcijom (vršne koncentracije u plazmi dostižu se unutar 0,5 do 1 sat), brzom eliminacijom (poluvijek od približno 3 sata) i porastom sistemske izloženosti proporcionalnom dozi. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže postignute su kroz 24–48 sati sa zanemarivom akumulacijom nakon primjene dva puta dnevno.

Apsorpcija i distribucija

Tofacitinib se dobro apsorbira uz oralnu bioraspoloživost od 74%. Istodobna primjena tofacitiniba s obrocima s visokim udjelom masti nije rezultirala promjenom površine ispod krivulje (engl. Area under the plasma concentration time curve, AUC) dok je Cmax smanjen za 32%. U kliničkim je ispitivanjima tofacitinib primjenjivan neovisno o hrani.

Nakon intravenske primjene, volumen distribucije iznosi 87 l. Približno 40% cirkulirajućeg tofacitiniba vezano je na proteine plazme. Tofacitinib se pretežno veže na albumin i čini se da se ne veže na 1-kiseli glikoprotein. Tofacitinib se distribuira podjednako između crvenih krvnih stanica i plazme.

Metabolizam i eliminacija

Klirens tofacitiniba odvija se približno 70% putem metabolizma u jetri i 30% izlučivanjem ishodišnog spoja bubrezima. Metabolizam tofacitiniba prvenstveno je posredovan enzimom CYP3A4 uz manji doprinos CYP2C19. U ispitivanju radioaktivno obilježenim lijekom u ljudi, više od 65% ukupne cirkulirajuće radioaktivnosti pripadalo je nepromijenjenoj djelatnoj tvari, dok se preostalih 35% pripisuje 8 metabolita, pri čemu na svaki otpada manje od 8% ukupne radioaktivnosti. Svi metaboliti su proučavani na animalnim modelima te se pretpostavlja da će njihova potentnost za inhibiciju JAK 1/3 iznositi manje od 10% vrijednosti tofacitiniba. Nije nađen dokaz stereokonverzije na uzorcima u ljudi. Farmakološka aktivnost tofacitiniba pripisuje se ishodišnom spoju.

Farmakokinetika u bolesnika s RA

Enzimska aktivnost CYP enzima smanjena je u bolesnika s RA zbog kronične upale. U bolesnika s RA, oralni klirens lijeka XELJANZ ne mijenja se s vremenom što upućuje na zaključak da liječenje lijekom XELJANZ ne normalizira aktivnost CYP enzima.

Populacijska analiza farmakokinetike u bolesnika s RAukazuje da je sistemska izloženost (AUC) tofacitinibu uz ekstremne tjelesne težine (40 kg, 140 kg) bila slična (unutar 5%) onoj u bolesnika od 70 kg. Procijenjeno je kako je AUC u starijih bolesnika u dobi od 80 godina veći za manje od 5% u odnosu na bolesnike prosječne dobi od 55 godina. Procijenjeno je da žene imaju 7% manji AUC u usporedbi s muškarcima. Dostupni podaci također su pokazali da nema većih razlika u AUC tofacitiniba između bolesnika bijele, crne i azijske rase. Uočen je približno linearni odnos između tjelesne težine i volumena distribucije rezultirajući u višim vršnim (Cmax) i nižim najnižim (Cmin) koncentracijama u bolesnika s manjom tjelesnom težinom. Međutim, ne smatra se da je razlika klinički značajna. Procjenjuje se da je varijabilnost između bolesnika (postotci koeficijenta varijacije) u AUC-u tofacitiniba približno 27%.

Oštećenje bubrega

Bolesnici s blagim (klirens kreatinina 50 do 80 ml/min), umjerenim (klirens kreatinina 30 –

49 ml/min) i teškim (klirens kreatinina <30 ml/min) oštećenjem bubrega imali su 37%, 43% odnosno 123% veću AUC u usporedbi sa zdravim ispitanicima (vidjeti dio 4.2). U bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega (engl. End Stage Renal Disease, ESRD) doprinos dijalize ukupnom klirensu

tofacitiniba bio je relativno mali. Nakon pojedinačne doze od 10 mg, prosječna AUC u bolesnika s ESRD na temelju koncentracija mjerenih na dane kada nije provedena dijaliza bila je približno 40% (90%-tni CI: 1,5–95%) veća u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega. U kliničkim ispitivanjima XELJANZ nije procjenjivan u bolesnika s početnim vrijednostima klirensa kreatinina (procijenjeno Cockroft-Gaultovom jednadžbom) ispod 40 ml/min (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetre

Bolesnici s blagim (Child Pugh stadij A) i umjerenim (Child Pugh stadij B) oštećenjem jetre imali su 3% odnosno 65% veći AUC u usporedbi sa zdravim osobama. U kliničkim ispitivanjima XELJANZ nije procjenjivan u bolesnika s teškim (Child Pugh stadij C) oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4) ili u bolesnika koji su bili pozitivni na hepatitis B ili C u probiru.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nekliničkim ispitivanjima uočeni su učinci na imunološki i hematopoetski sustav koji su bili pripisani farmakološkim svojstvima tofacitiniba (inhibicija JAK-a). Sekundarni učinci imunosupresije poput bakterijskih i virusnih infekcija te limfomi zabilježeni su pri klinički značajnim dozama. Limfom je nađen kod 3 od 8 odraslih majmuna pri razini izloženosti tofacitinibu 6 puta većoj od kliničkih (AUC za nevezani lijek u ljudi uz dozu od 5 mg dvaput dnevno) te kod 0 od 14 mladih majmuna uz razinu izloženosti 5 puta veću od razine izloženosti u kliničkoj primjeni. Razina izloženosti pri kojoj nisu opaženi štetni učinci (NOAEL) za limfome u majmuna bila je približno jednaka razini izloženosti u kliničkoj primjeni. Drugi nalazi pri dozama koje su premašivale izloženosti u ljudi uključivali su učinke na jetru i probavni sustav.

Tofacitinib nije ni mutagen niti genotoksičan na temelju rezultata serije in vitro i in vivo testova na genske mutacije i kromosomske aberacije.

Kancerogeni potencijal tofacitiniba procijenjen je u šestomjesečnoj studiji na rasH2 transgeničnim miševima te u dvogodišnjoj studiji kancerogenosti na štakorima. Tofacitinib nije bio kancerogen u miševa pri izloženostima do 38 puta većim od razine kliničke izloženosti. Benigni tumori intersticijskih stanica testisa (Leydigovih stanica) uočeni su kod štakora; benigni tumori Leydigovih stanica u štakora nisu povezani s rizikom od tumora Leydigovih stanica u ljudi. Hibernomi (maligniteti smeđeg adipoznog tkiva) uočeni su kod ženki štakora pri izloženostima većim ili jednakim 83 x razini izloženosti u kliničkoj primjeni. Benigni timomi uočeni su kod ženki štakora pri izloženosti 187 x većoj od izloženosti u kliničkoj primjeni.

Dokazano je da je tofacitinib teratogen u štakora i kunića te da ima učinke na plodnost ženki štakora (smanjena stopa gravidnosti; smanjenje broja žutih tijela, mjesta implantacije i živućih fetusa; i porast u ranoj resorpciji), okot i peri-/postnatalni razvoj. Tofacitinib nije imao učinaka na mušku plodnost, pokretljivost ili koncentraciju sperme. Tofacitib se izlučivao u mlijeko liječenih ženki štakora u koncentracijama približno dva puta većima od onih u serumu od 1 do 8 sati nakon doze.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete: mikrokristalična celuloza laktoza hidrat

umrežena karmelozanatrij magnezijev stearat

Film-ovojnica: hipromeloza 6cP (E464) titanijev dioksid (E171) laktoza hidrat

makrogol 3350 triacetin (E1518)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Čuvati u originalnoj boci i/ili blisteru radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Boce od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa zatvaračem sigurnim za djecu. Jedna boca sadrži 60 ili 180 filmom obloženih tableta i silika gel kao sredstvo za sušenje.

Perforirani blister od aluminijske folije s podlogom od aluminijske folije/PVC-a, koji sadrži 14 filmom obloženih tableta. Svako pakiranje sadrži 56 ili 182 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/17/1178/001

EU/1/17/1178/002

EU/1/17/1178/003

EU/1/17/1178/004

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 22. ožujka 2017.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept