Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xeplion (paliperidone palmitate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N05AX13

Updated on site: 11-Oct-2017

Naziv lijekaXeplion
ATK šifraN05AX13
Tvarpaliperidone palmitate
ProizvođačJanssen-Cilag International N.V.

1.NAZIV LIJEKA

Xeplion 25 mg suspenzija za injekciju s produljenim oslobađanjem

Xeplion 50 mg suspenzija za injekciju s produljenim oslobađanjem

Xeplion 75 mg suspenzija za injekciju s produljenim oslobađanjem

Xeplion 100 mg suspenzija za injekciju s produljenim oslobađanjem

Xeplion 150 mg suspenzija za injekciju s produljenim oslobađanjem

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

25 mg suspenzija za injekciju s produljenim oslobađanjem

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 39 mg paliperidonpalmitata što odgovara 25 mg paliperidona.

50 mg suspenzija za injekciju s produljenim oslobađanjem

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 78 mg paliperidonpalmitata što odgovara 50 mg paliperidona.

75 mg suspenzija za injekciju s produljenim oslobađanjem

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 117 mg paliperidonpalmitata što odgovara 75 mg paliperidona.

100 mg suspenzija za injekciju s produljenim oslobađanjem

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 156 mg paliperidonpalmitata što odgovara 100 mg paliperidona.

150 mg suspenzija za injekciju s produljenim oslobađanjem

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 234 mg paliperidonpalmitata što odgovara 150 mg paliperidona.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Suspenzija za injekciju s produljenim oslobađanjem.

Suspenzija je bijele do gotovo bijele boje. Suspenzija je pH neutralna (otprilike 7,0).

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Xeplion je indiciran kao terapija održavanja u liječenju shizofrenije kod odraslih bolesnika stabiliziranih paliperidonom ili risperidonom.

U određenih odraslih bolesnika sa shizofrenijom koji su prethodno imali odgovor na liječenje oralnim oblikom paliperidona ili risperidona, Xeplion se može primijeniti bez prethodne stabilizacije oralnom terapijom ako su psihotični simptomi blagi do umjereni, a potrebno je liječenje dugodjelujućim parenteralnim lijekom.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučuje se započeti liječenje lijekom Xeplion dozom od 150 mg 1. dana liječenja te dozom od 100 mg tjedan dana kasnije (8. dan). Obje injekcije primjenjuju se u deltoidni mišić kako bi se brzo postigle terapijske koncentracije (vidjeti dio 5.2). Treća doza mora se primijeniti mjesec dana nakon druge početne doze. Preporučena mjesečna doza održavanja iznosi 75 mg; nekim bolesnicima mogu koristiti niže ili više doze unutar preporučenog raspona od 25 mg do 150 mg ovisno o podnošljivosti i/ili djelotvornosti u svakog pojedinog bolesnika. Bolesnicima s povećanom tjelesnom težinom ili pretilim bolesnicima mogu biti potrebne doze gornjeg dijela raspona (vidjeti dio 5.2). Nakon druge početne doze, mjesečne doze održavanja mogu se primijeniti ili u deltoidni ili u glutealni mišić.

Doza održavanja može se prilagođavati mjesečno. Kod prilagodbe doze treba uzeti u obzir da je Xeplion lijek s produljenim oslobađanjem (vidjeti dio 5.2) te puni učinak doza održavanja možda neće biti vidljiv nekoliko mjeseci.

Prijelaz s oralnog paliperidona s produljenim oslobađanjem ili oralnog risperidona na Xeplion

Kad se Xeplion uvede u liječenje, može se prekinuti prethodno liječenje oralnim paliperidonom ili risperidonom. Neki bolesnici mogu imati korist od postepenog prekida liječenja. Xeplion treba uvesti u liječenje kako je opisano na početku dijela 4.2.

Prijelaz s risperidona u obliku injekcija s produljenim djelovanjem na Xeplion

Bolesniku koji prelazi s risperidona u obliku injekcija s produljenim djelovanjem, Xeplion treba uvesti umjesto sljedeće predviđene injekcije. Nakon toga Xeplion treba nastaviti primjenjivati u mjesečnim intervalima. Nije potreban jednotjedni početni režim doziranja intramuskularnim injekcijama (1. i 8. dana) kako je opisano ispred u dijelu 4.2. Bolesnici prethodno stabilizirani na različitim dozama dugodjelujućih injekcija risperidona mogu postići sličnu izloženost paliperidonu u stanju dinamičke ravnoteže tijekom terapije održavanja mjesečnim dozama lijeka Xeplion na sljedeći način:

Doze risperidona u obliku injekcija s produljenim djelovanjem i lijeka Xeplion potrebne da se postigne slična izloženost paliperidonu u stanju dinamičke ravnoteže

Prethodna doza risperidona u obliku injekcija s

Injekcija lijeka Xeplion

produljenim djelovanjem

 

25 mg svaka 2 tjedna

50 mg mjesečno

 

 

37,5 mg svaka 2 tjedna

75 mg mjesečno

 

 

50 mg svaka 2 tjedna

100 mg mjesečno

 

 

Liječenje antipsihotičkim lijekovima trebalo bi prekidati u skladu s odgovarajućim informacijama navedenim u sažetku opisa svojstava odgovarajućeg lijeka. Ako se prekida liječenje lijekom Xeplion, mora se uzeti u obzir da je to lijek s produljenim oslobađanjem. Potrebno je periodički procjenjivati potrebu za nastavkom primjene lijeka protiv postojećih ekstrapiramidnih simptoma (EPS).

Propuštene doze

Sprječavanje propuštanja doza

Preporučuje se primijeniti drugu početnu dozu lijeka Xeplion tjedan dana nakon prve doze. Kako bi se spriječilo propuštanje doze, bolesniku se druga doza može dati 4 dana prije ili 4 dana nakon roka od jednog tjedna (8. dana). Slično tome, preporučuje se da se treća i sljedeće injekcije nakon uvodnog režima doziranja primjenjuju mjesečno. Kako bi se spriječilo propuštanje mjesečne doze, bolesniku se injekcija može dati do 7 dana prije ili nakon roka od mjesec dana.

Ako se propusti rok za drugu injekciju lijeka Xeplion (8. dan ± 4 dana), preporuke za ponovno započinjanje doziranja ovise o vremenskom razdoblju koje je prošlo od prve injekcije.

Propuštanje druge početne doze (< 4 tjedna nakon prve injekcije)

Ako je nakon prve injekcije prošlo manje od 4 tjedna, tada bolesniku drugu injekciju od 100 mg u deltoidni mišić treba primijeniti što je prije moguće. Treću injekciju lijeka Xeplion od 75 mg u deltoidni ili glutealni mišić treba primijeniti 5 tjedana nakon prve injekcije (bez obzira na vrijeme primjene druge injekcije). Nakon toga treba slijediti uobičajeni mjesečni ciklus injekcija bilo u deltoidni bilo u glutealni mišić, u dozi od 25 mg do 150 mg, ovisno o podnošljivosti i/ili djelotvornosti u pojedinog bolesnika.

Propuštanje druge početne doze (4-7 tjedana nakon prve injekcije)

Ako je nakon prve injekcije lijeka Xeplion prošlo 4 do 7 tjedana, doziranje treba nastaviti s dvije injekcije po 100 mg na sljedeći način:

1.injekcija u deltoidni mišić što je prije moguće,

2.druga injekcija u deltoidni mišić tjedan dana kasnije,

3.nastavak uobičajenog mjesečnog ciklusa injekcija u deltoidni ili u glutealni mišić u dozi od 25 mg do 150 mg, ovisno o podnošljivosti i/ili djelotvornosti u pojedinog bolesnika.

Propuštanje druge početne doze (> 7 tjedana nakon prve injekcije)

Ako je nakon prve injekcije lijeka Xeplion prošlo više od 7 tjedana, doziranje treba započeti kako je ispred opisano za prvo početno uvođenje lijeka Xeplion.

Propuštanje mjesečne doze održavanja (1 mjesec do 6 tjedana)

Nakon početnih doza, preporučuje se mjesečni ciklus injekcija lijeka Xeplion. Ako je od posljednje injekcije prošlo manje od 6 tjedana, tada što je prije moguće treba primijeniti dozu na kojoj je bolesnik prethodno stabiliziran, a zatim nastaviti s injekcijama u mjesečnim intervalima.

Propuštanje mjesečne doze održavanja (> 6 tjedana do 6 mjeseci)

Ako je od posljednje injekcije lijeka Xeplion prošlo više od 6 tjedana, preporučuje se sljedeće:

Za bolesnike stabilizirane na dozama od 25 do 100 mg

1.injekcija u deltoidni mišić što je prije moguće u istoj dozi na kojoj je bolesnik bio prethodno stabiliziran

2.druga injekcija u deltoidni mišić (ista doza) tjedan dana kasnije (8. dan)

3.nastavak uobičajenog mjesečnog ciklusa injekcija bilo u deltoidni bilo u glutealni mišić, u dozi od 25 mg do 150 mg, ovisno o podnošljivosti i/ili djelotvornosti u pojedinog bolesnika.

Za bolesnike stabilizirane na dozi od 150 mg

1.injekcija u deltoidni mišić što je prije moguće, u dozi od 100 mg

2.druga injekcija u deltoidni mišić tjedan dana kasnije (8. dan), u dozi od 100 mg

3.nastavak uobičajenog mjesečnog ciklusa injekcija u deltoidni ili u glutealni mišić, u dozi od 25 mg do 150 mg, ovisno o podnošljivosti i/ili djelotvornosti u pojedinog bolesnika.

Propuštanje mjesečne doze održavanja (> 6 mjeseci)

Ako je od posljednje injekcije lijeka Xeplion prošlo više od 6 mjeseci, doziranje treba započeti kako je ispred opisano za prvo početno uvođenje lijeka Xeplion.

Posebne populacije

Starije osobe

Djelotvornost i sigurnost primjene u osoba starijih od 65 godina nisu ustanovljene.

Općenito, preporučene doze lijeka Xeplion za starije bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom iste su kao i za mlađe odrasle bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom. Međutim, budući da stariji bolesnici mogu imati oslabljenu bubrežnu funkciju, može biti potrebna prilagodba doze (vidjeti odjeljak Oštećenje bubrega ispod za preporuke o doziranju u bolesnika s oštećenjem bubrega).

Oštećenje bubrega

Xeplion nije sustavno ispitivan u bolesnika s bubrežnim oštećenjem (vidjeti dio 5.2). U bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≥ 50 do < 80 ml/min) preporučuje se započeti

liječenje lijekom Xeplion dozom od 100 mg prvog dana te dozom od 75 mg tjedan dana kasnije. Obje doze primjenjuju se u deltoidni mišić. Preporučena mjesečna doza održavanja je 50 mg, s rasponom od 25 mg do 100 mg, ovisno o podnošljivosti i/ili djelotvornosti u pojedinog bolesnika.

Xeplion se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim bubrežnim oštećenjem (klirens kreatinina < 50 ml/min) (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje jetre

Na temelju iskustva s oralnim oblikom paliperidona, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre. Budući da paliperidon nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre, u takvih se bolesnika preporučuje oprez (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Xeplion u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Xeplion je namijenjen samo za intramuskularnu primjenu. Ne smije se primijeniti niti jednim drugim putem. Lijek treba injicirati polako, duboko u deltoidni ili glutealni mišić. Svaku injekciju treba primijeniti zdravstveni radnik. Potrebno je primijeniti samo jednu injekciju. Doza se ne smije davati podijeljena na više injekcija.

Doze koje se daju 1. i 8. dana moraju se primijeniti u deltoidni mišić kako bi se brzo postigle terapijske koncentracije lijeka (vidjeti dio 5.2). Nakon druge početne doze, mjesečne doze održavanja mogu se primijeniti ili u deltoidni ili u glutealni mišić. U slučaju boli ili teškog podnošenja nelagode na mjestu uboda, treba razmotriti promjenu mjesta primjene iz glutealnog u deltoidni mišić (i obrnuto) (vidjeti dio 4.8). Također se preporučuje primjenjivati lijek naizmjence u lijevu i desnu stranu (vidjeti u nastavku).

Upute za primjenu i rukovanje lijekom Xeplion navedene su u Uputi o lijeku (informacije namijenjene samo zdravstvenim radnicima).

Primjena u deltoidni mišić

Preporučena veličina igle za primjenu početnih i daljnjih doza lijeka Xeplion u deltoidni mišić određena je tjelesnom težinom bolesnika. Za bolesnike tjelesne težine 90 kg preporučuje se igla dimenzija 38,1 mm x 0,72 mm (1½ inča, veličina 22 gauge (G)). Za bolesnike tjelesne težine < 90 kg, preporučuje se igla dimenzija 25,4 mm x 0,64 mm (1 inč, veličina 23 G). Pri primjeni u deltoidni mišić, injekcije treba primjenjivati naizmjence u lijevi i desni deltoidni mišić.

Primjena u glutealni mišić

Za primjenu doza održavanja lijeka Xeplion u glutealni mišić preporučuje se igla dimenzija 38,1 mm x 0,72 mm (1½ inča, veličina 22 G). Injekciju treba primijeniti u gornji vanjski kvadrant glutealnog područja. Pri primjeni u glutealni mišić, injekcije treba primjenjivati naizmjence u lijevi i desni glutealni mišić.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, na risperidon ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Primjena u bolesnika u stanju akutne agitacije ili teškog psihotičnog stanja

Xeplion se ne smije koristiti u liječenju stanja akutne agitacije ili teških psihotičnih stanja kad je potrebna trenutna kontrola simptoma.

QT interval

Potreban je oprez kod propisivanja paliperidona bolesnicima s poznatom bolešću srca i krvnih žila ili obiteljskom anamnezom produljenja QT intervala, kao i kod istodobne primjene lijekova koji produljuju QT interval.

Maligni neuroleptički sindrom

Kod primjene paliperidona može se javiti maligni neuroleptički sindrom (MNS), obilježen hipertermijom, rigiditetom mišića, nestabilnošću autonomnog živčanog sustava, promjenama svijesti i povišenim razinama kreatin fosfokinaze u serumu. Dodatni klinički znakovi mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutno zatajenje bubrega. Ako se u bolesnika pojave znakovi ili simptomi koji ukazuju na MNS, potrebno je prekinuti primjenu paliperidona.

Tardivna diskinezija

Lijekovi koji imaju svojstva antagonista dopaminskih receptora povezani su s indukcijom tardivne diskinezije, koju obilježavaju ritmički nevoljni pokreti, pretežno jezika i/ili lica. Ako se pojave znakovi i simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti prekid primjene svih antipsihotika, uključujući i paliperidon.

Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza

Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza bile su prijavljene uz Xeplion. Tijekom postmarketinškog praćenja, agranulocitoza je bila prijavljena vrlo rijetko (< 1/10 000 bolesnika). Bolesnike s klinički značajnim sniženjem broja leukocita u povijesti bolesti ili leukopenijom/neutropenijom koja je izazvana lijekovima, treba pratiti tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja, a na prvi znak klinički značajnog pada leukocita, bez prisustva drugih uzročnih faktora, u obzir treba uzeti prestanak uzimanja lijeka Xeplion. Bolesnike s klinički značajnom neutropenijom treba pažljivo pratiti zbog moguće vrućice ili drugih simptoma ili znakova infekcije, te ih hitno liječiti u slučaju pojave takvih simptoma ili znakova. Bolesnici s teškom neutropenijom (apsolutni broj neutrofila < 1 X 109/l) trebaju prestati uzimati Xeplion, te im je potrebno pratiti leukocite do oporavka.

Reakcije preosjetljivosti

Anafilaktičke reakcije u bolesnika koji su prethodno podnosili oralni risperidon ili oralni paliperidon rijetko su prijavljivane tijekom postmarketinškog iskustva (vidjeti dijelove 4.1 i 4.8).

Ako se pojave reakcije preosjetljivosti, primjenu lijeka Xeplion treba prekinuti; započeti opće suportivne mjere kako je klinički prikladno i pratiti bolesnika dok se znakovi i simptomi ne povuku (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

Hiperglikemija i dijabetes melitus

Hiperglikemija, dijabetes melitus i egzacerbacija već postojećeg dijabetesa uključujući dijabetičku komu i ketoacidozu, prijavljeni su tijekom liječenja paliperidonom. Savjetuje se odgovarajuće kliničko praćenje, sukladno uobičajenim smjernicama primjene antipsihotika. Bolesnike koji se liječe lijekom Xeplion, treba pratiti zbog simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a bolesnike s dijabetes melitusom treba redovito pratiti zbog mogućeg pogoršanja kontrole glukoze.

Povećanje tjelesne težine

Značajno povećanje težine prijavljeno je pri uzimanju lijeka Xeplion. Težinu je potrebno redovito kontrolirati.

Primjena u bolesnika s tumorima ovisnim o prolaktinu

Ispitivanja kulture tkiva ukazuju da prolaktin u ljudi može stimulirati rast stanica tumora dojke. Iako u dosadašnjim kliničkim i epidemiološkim studijama nije ustanovljena jasna poveznica s primjenom antipsihotika, preporučuje se oprez u bolesnika s relevantnom poviješću bolesti. Paliperidon treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s postojećim tumorom koji može biti ovisan o prolaktinu.

Ortostatska hipotenzija

Uslijed toga što djeluje kao alfa-blokator, paliperidon može u nekih bolesnika uzrokovati ortostatsku hipotenziju.

Na temelju skupnih podataka iz tri placebom kontrolirana ispitivanja s fiksnom dozom tableta paliperidona s produljenim oslobađanjem (3, 6, 9 i 12 mg), u trajanju od 6 tjedana, ortostatska hipotenzija bila je zabilježena u 2,5% bolesnika liječenih oralnim paliperidonom, u usporedbi s 0,8% ispitanika koji su primali placebo. Xeplion treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s poznatom bolešću srca i krvnih žila (npr. srčano zatajenje, infarkt miokarda ili ishemija, smetnje provođenja), cerebrovaskularnom bolešću ili stanjima koja su predispozicija za hipotenziju (npr. dehidracija i hipovolemija).

Napadaji

Xeplion treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s napadajima u povijesti bolesti ili drugim stanjima koja mogu sniziti konvulzivni prag.

Oštećenje bubrega

U bolesnika s oštećenjem bubrega koncentracije paliperidona u plazmi su povišene te se stoga preporučuje prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega. Ne preporučuje se primjena lijeka Xeplion u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje jetre

Nema podataka za bolesnike s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C). Preporučuje se oprez ako se paliperidon primjenjuje u takvih bolesnika.

Stariji bolesnici s demencijom

Xeplion nije ispitivan u starijih bolesnika s demencijom. Xeplion treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s demencijom koji imaju faktore rizika za moždani udar.

Smatra se da iskustvo iz ispitivanja risperidona prikazano u daljnjem tekstu vrijedi i za paliperidon.

Ukupni mortalitet

Metaanaliza 17 kontroliranih kliničkih ispitivanja pokazala je da stariji bolesnici s demencijom koji se liječe drugim atipičnim antipsihoticima, uključujući risperidon, aripiprazol, olanzapin i kvetiapin imaju povećan rizik od smrti u odnosu na placebo. Incidencija mortaliteta iznosila je 4% u bolesnika liječenih risperidonom, u usporedbi s 3,1% u bolesnika koji su primali placebo.

Cerebrovaskularne nuspojave

U randomiziranim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u populaciji s demencijom, zabilježen je oko 3 puta veći rizik za cerebrovaskularne nuspojave uz primjenu nekih atipičnih antipsihotika, uključujući risperidon, aripiprazol i olanzapin. Nije poznat mehanizam tog povećanog rizika.

Parkinsonova bolest i demencija s Lewyjevim tjelešcima

Liječnici trebaju procijeniti koliko korisni učinci nadilaze rizike pri propisivanju lijeka Xeplion bolesnicima s Parkinsonovom bolešću ili demencijom s Lewyjevim tjelešcima jer obje skupine mogu imati povećan rizik razvoja malignog neuroleptičkog sindroma kao i povećanu osjetljivost na antipsihotike. Uz ekstrapiramidne simptome, ta povećana osjetljivost može uključivati konfuziju, tupost i posturalnu nestabilnost s čestim padovima.

Prijapizam

Zabilježeno je da antipsihotički lijekovi (uključujući risperidon) s blokirajućim djelovanjem na alfa- adrenergičke receptore mogu izazvati prijapizam. Tijekom postmarketinškog praćenja, prijapizam je također zabilježen pri peroralnoj primjeni paliperidona, koji je aktivni metabolit risperidona.

Bolesnike treba uputiti da potraže hitnu liječničku pomoć u slučaju da prijapizam ne prođe za 4 sata.

Regulacija tjelesne temperature

Antipsihoticima se pripisuje poremećaj sposobnosti organizma da snizi osnovnu tjelesnu temperaturu. Preporučuje se odgovarajuća skrb kad se Xeplion propisuje bolesnicima izloženima uvjetima koji pridonose povišenju osnovne tjelesne temperature, npr. intenzivnom vježbanju, ekstremnim vrućinama, istodobnom uzimanju lijekova s antikolinergičkim djelovanjem ili uvjetima dehidracije.

Venska tromboembolija

Tijekom liječenja antipsihoticima zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE). Budući da bolesnici koji se liječe antipsihoticima često imaju stečene faktore rizika za razvoj venske tromboembolije, prije i tijekom liječenja lijekom Xeplion potrebno je utvrditi sve moguće faktore rizika za vensku tromboemboliju i poduzeti preventivne mjere.

Antiemetski učinak

U nekliničkim ispitivanjima paliperidona opažen je antiemetski učinak. Ako se javi u ljudi, taj učinak može prikriti znakove i simptome predoziranja nekim lijekovima ili stanja poput opstrukcije crijeva, Reyevog sindroma i tumora mozga.

Primjena

Treba paziti da se izbjegne nehotično injiciranje lijeka Xeplion u krvnu žilu.

Intraoperacijski sindrom meke šarenice

Intraoperacijski sindrom meke šarenice (engl. Intraoperative floppy iris syndrome; IFIS), primijećen je tijekom operacije katarakte u bolesnika liječenih lijekovima koji imaju učinak alfa 1a adrenergičkih antagonista, poput lijeka Xeplion (vidjeti dio 4.8).

IFIS može povećati rizik za nastanak komplikacija oka tijekom i nakon operacije. Prije operativnog zahvata, oftalmolog kirurg mora biti upoznat sa statusom trenutnog ili prethodnog uzimanja lijekova koji imaju učinak alfa 1a adrenergičkih antagonista. Potencijalna korist od prekida liječenja alfa 1 blokatorima prije operacije katarakte nije utvrđena, te mora biti procijenjena u odnosu na rizik vezan uz prekid antipsihotičkog liječenja.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Preporučuje se oprez kad se Xeplion propisuje zajedno s lijekovima koji produljuju QT interval, npr. antiaritmicima IA skupine (npr. kinidin, dizopiramid), antiaritmicima III skupine (npr. amiodaron, sotalol), nekim antihistaminicima, nekim drugim antipsihoticima i nekim antimalaricima (npr. meflokin). Ovaj popis je okviran i nije cjelovit.

Mogućnost djelovanja lijeka Xeplion na druge lijekove

Ne očekuje se da bi paliperidon izazivao klinički značajne farmakokinetičke interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju putem izoenzima citokroma P450.

S obzirom da paliperidon primarno utječe na središnji živčani sustav (SŽS) (vidjeti dio 4.8), Xeplion treba primjenjivati uz oprez u kombinaciji s drugim lijekovima s centralnim djelovanjem, npr. anksioliticima, većinom antipsihotika, hipnoticima, opijatima i sl., ili s alkoholom.

Paliperidon može antagonizirati učinak levodope i drugih dopaminskih agonista. Ako je takva kombinacija neophodna, naročito u krajnjem stadiju Parkinsonove bolesti, trebalo bi propisati najnižu djelotvornu dozu svakog od lijekova.

Zbog potencijala lijeka Xeplion da izazove ortostatsku hipotenziju (vidjeti dio 4.4), može se uočiti aditivan učinak kad se taj lijek primjenjuje zajedno s drugim lijekovima koji imaju takav potencijal, npr. drugim antipsihoticima ili tricikličkim antidepresivima.

Preporučuje se oprez ako se paliperidon primjenjuje zajedno s drugim lijekovima koji snizuju konvulzivni prag (tj. fenotiazinima ili butirofenonima, tricikličkim antidepresivima ili selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina, tramadolom, meflokinom itd.).

Istodobna primjena oralnih paliperidon tableta s produljenim oslobađanjem u stanju dinamičke ravnoteže (12 mg jednom dnevno) s divalproeksnatrij tabletama s produljenim oslobađanjem (500 mg do 2000 mg jednom dnevno) nije utjecala na farmakokinetiku valproata u stanju dinamičke ravnoteže.

Nisu provedena ispitivanja interakcija između lijeka Xeplion i litija; međutim, nije vjerojatna pojava farmakokinetičke interakcije.

Mogućnost djelovanja drugih lijekova na Xeplion

Ispitivanja in vitro ukazuju na to da CYP2D6 i CYP3A4 mogu biti minimalno uključeni u metabolizam paliperidona, ali nema dokaza niti in vitro niti in vivo da ti izoenzimi imaju značajnu ulogu u metabolizmu paliperidona. Istodobna primjena oralnog oblika paliperidona s paroksetinom, snažnim inhibitorom CYP2D6, nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku paliperidona.

Istodobna primjena oralnih paliperidon tableta s produljenim oslobađanjem jednom dnevno i karbamazepina u dozi od 200 mg dvaput na dan uzrokovala je sniženje prosječnog Cmax i AUC paliperidona u stanju dinamičke ravnoteže za oko 37%. To sniženje je u znatnoj mjeri uzrokovano 35%-tnim porastom bubrežnog klirensa paliperidona, koji je vjerojatno rezultat indukcije bubrežnog P-glikoproteina karbamazepinom. Neznatno smanjenje količine djelatne tvari koja se u nepromijenjenom obliku izluči u urinu ukazuje da na mali učinak na metabolizam putem CYP ili na bioraspoloživost paliperidona dok se primjenjuje zajedno s karbamazepinom. Kod primjene viših doza karbamazepina može doći do većih sniženja plazmatske koncentracije paliperidona. Kad se uvodi karbamazepin, dozu lijeka Xeplion trebalo bi ponovno procijeniti i po potrebi povisiti. Obrnuto, kad se karbamazepin ukida, dozu lijeka Xeplion trebalo bi ponovno procijeniti i po potrebi sniziti.

Istodobna primjena jedne doze oralnih paliperidon tableta s produljenim oslobađanjem od 12 mg s divalproeksnatrij tabletama s produljenim oslobađanjem (dvije tablete od 500 mg jednom na dan) dovela je do povećanja Cmax i AUC paliperidona za oko 50%, što je vjerojatno rezultat povećane oralne apsorpcije. Budući da nije opažen učinak na sustavni klirens, ne očekuju se klinički značajne interakcije između divalproeksnatrij tableta s produljenim oslobađanjem i Xeplion intramuskularne injekcije. Ova interakcija nije ispitivana s lijekom Xeplion.

Istodobna primjena lijeka Xeplion s risperidonom ili oralnim paliperidonom

Budući da je paliperidon glavni aktivni metabolit risperidona, potreban je oprez kada se lijek Xeplion primjenjuje istodobno s risperidonom ili s oralnim paliperidonom kroz duže vremensko razdoblje.

Sigurnosni podaci koji uključuju istodobnu primjenu lijeka Xeplion s drugim antipsihoticima su ograničeni.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema adekvatnih podataka o primjeni paliperidona u trudnoći. U istraživanjima na životinjama paliperidonpalmitat injiciran intramuskularno i paliperidon primijenjen peroralno nisu bili teratogeni, ali su opaženi drugi oblici reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). U novorođenčadi koja su tijekom trećeg tromjesečja trudnoće izložena paliperidonu, nakon rođenja postoji rizik pojave nuspojava koje uključuju ekstrapiramidne i/ili simptome ustezanja, koje mogu varirati u težini i trajanju. Prijavljene su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres i poremećaj hranjenja. Prema tome, novorođenčad je potrebno pažljivo nadzirati. Xeplion se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako to nije neophodno.

Dojenje

Ako dojilja prima terapijske doze, paliperidon se izlučuje u majčino mlijeko u tolikoj mjeri da su vjerojatni učinci na dojenče. Xeplion se ne treba primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

U nekliničkim ispitivanjima nisu opaženi relevantni učinci.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Paliperidon može imati mali ili umjereni utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog mogućih učinaka na živčani sustav i vid, poput sedacije, somnolencije, sinkope i zamagljenog vida (vidjeti dio 4.8). Stoga bolesnicima treba savjetovati da ne voze i ne upravljaju strojevima dok se ne ustanovi njihova osobna osjetljivost na Xeplion.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima bile su insomnija, glavobolja, anksioznost, infekcija gornjih dišnih puteva, reakcija na mjestu injekcije, parkinsonizam, povećana težina, akatizija, agitacija, sedacija/somnolencija, mučnina, konstipacija, omaglica, mišićno-koštana bol, tahikardija, tremor, bol u abdomenu, povraćanje, proljev, umor i distonija. Od navedenih nuspojava, pokazalo se da su akatizija i sedacija/somnolencija ovisne o dozi.

Tablični prikaz nuspojava

U daljnjem tekstu navedene su sve nuspojave zabilježene s paliperidonom, prema kategoriji učestalosti koje su procijenjene u kliničkim ispitivanjima s paliperidonpalmitatom. Za učestalost pojavljivanja korištena je sljedeća klasifikacija: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Klasifikacija

 

 

Nuspojave na lijek

 

 

organskih

 

 

Učestalost

 

 

sustava

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznatoa

Infekcije i

 

infekcije gornjih dišnih

pneumonija, bronhitis,

infekcija oka,

 

infestacije

 

puteva, infekcija

infekcija dišnih puteva,

akarodermatitis,

 

 

 

urinarnog trakta,

sinusitis, cistitis,

supkutani apsces

 

 

 

influenca

infekcija uha, tonzilitis,

 

 

 

 

 

onihomikoza, celulitis

 

 

Poremećaji krvi

 

 

smanjen broj leukocita,

neutropenija, povišen

agranulocitoz

i limfnog

 

 

trombocitopenija,

broj eozinofila

a

sustava

 

 

anemija

 

 

Poremećaji

 

 

preosjetljivost

 

anafilaktička

imunološkog

 

 

 

 

reakcija

sustava

 

 

 

 

 

Endokrini

 

hiperprolaktinemijab

 

neprimjerena

 

poremećaji

 

 

 

sekrecija

 

 

 

 

 

antidiuretskog

 

 

 

 

 

hormona, prisutnost

 

 

 

 

 

glukoze u urinu

 

Poremećaji

 

hiperglikemija,

dijabetes melitusd,

dijabetička

intoksikacija

metabolizma i

 

povećana težina,

hiperinzulinemija,

ketoacidoza,

vodom

prehrane

 

smanjena težina,

pojačan tek, anoreksija,

hipoglikemija,

 

 

 

smanjen tek

povišena razina

polidipsija

 

 

 

 

triglicerida u krvi,

 

 

 

 

 

povišena razina

 

 

 

 

 

kolesterola u krvi

 

 

Psihijatrijski

insomnijae

agitacija, depresija,

poremećaj spavanja,

stanje konfuzije,

 

poremećaji

 

anksioznost

manija, smanjen libido,

afektivna tupost,

 

 

 

 

nervoza, noćne more

anorgazmija

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

parkinsonizamc,

tardivna diskinezija,

maligni neuroleptički

dijabetička

živčanog sustava

 

akatizijac,

sinkopa, psihomotorna

sindrom, cerebralna

koma,

 

 

sedacija/somnolencija,

hiperaktivnost,

ishemija,

titubacija

 

 

distonijac, omaglica,

posturalna omaglica,

neodgovaranje na

glave

 

 

diskinezijac, tremor,

poremećaj pozornosti,

podražaje, gubitak

 

 

 

glavobolja

disartrija, disgeuzija,

svijesti, smanjena

 

 

 

 

hipoestezija, parestezija

razina svijesti,

 

 

 

 

 

konvulzijee,

 

 

 

 

 

poremećaj ravnoteže,

 

 

 

 

 

nenormalna

 

 

 

 

 

koordinacija

 

Poremećaji oka

 

 

zamagljen vid,

glaukom, poremećaj

sindrom meke

 

 

 

konjunktivitis, suho oko

kretanja očiju,

šarenice

 

 

 

 

okretanje očiju,

(intraoperacij

 

 

 

 

fotofobija, pojačana

ski)

 

 

 

 

lakrimacija,

 

 

 

 

 

hiperemija oka

 

Poremećaji uha

 

 

vrtoglavica, tinitus, bol u

 

 

i labirinta

 

 

uhu

 

 

Srčani

 

tahikardija

atrioventrikularni blok,

atrijska fibrilacija,

 

poremećaji

 

 

poremećaj provođenja,

sinusna aritmija

 

 

 

 

produljeni QT interval na

 

 

 

 

 

elektrokardiogramu,

 

 

 

 

 

sindrom posturalne

 

 

 

 

 

ortostatske tahikardije,

 

 

 

 

 

bradikardija,

 

 

 

 

 

abnormalnosti u

 

 

 

 

 

elektrokardiogramu,

 

 

 

 

 

palpitacije

 

 

Krvožilni

 

hipertenzija

hipotenzija, ortostatska

venska tromboza,

plućna

poremećaji

 

 

hipotenzija

navale crvenila

embolija

 

 

 

 

 

ishemija

Poremećaji

 

kašalj, nazalna

dispneja, kongestija

sindrom apneje pri

hiperventilaci

dišnog sustava,

 

kongestija

dišnih puteva, piskanje,

spavanju, pulmonalna

ja,

prsišta i

 

 

faringolaringealna bol,

kongestija,

pneumonija,

sredoprsja

 

 

epistaksa

krepitacije

aspiracija,

 

 

 

 

disfonija

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

bol u abdomenu,

nelagoda u abdomenu,

pankreatitis, otečen

opstrukcija

probavnog

 

povraćanje, mučnina,

gastroenteritis, disfagija,

jezik, inkontinencija

crijeva, ileus

sustava

 

konstipacija, proljev,

suha usta, flatulencija

stolice, fekaloma,

 

 

 

dispepsija, zubobolja

 

heilitis

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre

 

povišene transaminaze

povišena gama-

 

žutica

i žuči

 

 

glutamiltransferaza,

 

 

 

 

 

povišeni jetreni enzimi

 

 

Poremećaji kože

 

 

urtikarija, pruritus, osip,

osip uzrokovan

angioedem,

i potkožnog

 

 

alopecija, ekcem, suha

lijekom,

promjena

tkiva

 

 

koža, eritem, akne

hiperkeratoza, perut

boje kože,

 

 

 

 

 

seboroični

 

 

 

 

 

dermatitis

Poremećaji

 

mišićno-koštana bol,

povišena kreatin

rabdomioliza,

nenormalno

mišićno-

 

bol u leđima, artralgija

fosfokinaza u krvi,

oticanje zglobova

držanje

koštanog

 

 

mišićni spazmi,

 

 

sustava i

 

 

ukočenost zglobova,

 

 

 

 

mišićna slabost, bol u

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

vratu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

urinarna inkontinencija,

urinarna retencija

 

bubrega i

 

 

polakizurija, dizurija

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Stanja vezana

 

 

 

 

neonatalni

uz trudnoću,

 

 

 

 

sindrom

babinje i

 

 

 

 

ustezanja

perinatalno

 

 

 

 

lijeka (vidjeti

 

 

 

 

dio 4.6)

razdoblje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

amenoreja, galaktoreja

erektilna disfunkcija,

nelagoda u dojkama,

prijapizam

reproduktivnog

 

 

poremećaj ejakulacije,

nabreklost dojki,

 

sustava i dojki

 

 

poremećaj menstruacijee,

povećanje dojki,

 

 

 

 

ginekomastija, spolna

vaginalni iscjedak

 

 

 

 

disfunkcija, bol u

 

 

 

 

 

dojkama

 

 

Opći poremećaji

 

pireksija, astenija,

edem lica, edemie,

hipotermija, zimica,

snižena

i reakcije na

 

umor, reakcija na

povišena tjelesna

žeđ, sindrom

tjelesna

mjestu primjene

 

mjestu injekcije

temperatura, nenormalan

ustezanja lijeka,

temperatura,

 

 

 

hod, bol u prsištu,

apsces na mjestu

nekroza na

 

 

 

nelagoda u prsištu,

injekcije, celulitis na

mjestu

 

 

 

malaksalost, induracija

mjestu injekcije, cista

injekcije,

 

 

 

 

na mjestu injekcije,

ulkus na

 

 

 

 

hematom na mjestu

mjestu

 

 

 

 

injekcije

injekcije

Ozljede,

 

 

pad

 

 

trovanja i

 

 

 

 

 

proceduralne

 

 

 

 

 

komplikacije

 

 

 

 

 

aUčestalost ovih nuspojava je određena kao “nepoznato” jer nisu bile zabilježene u kliničkim ispitivanjima s paliperidonpalmitatom. One su proizašle ili iz spontanih prijava nakon stavlajnja lijeka u promet čija se učestalost ne može odrediti ili su proizašle iz podataka kliničkih ispitivanja s risperidonom (bilo kojom formulacijom) ili oralnim paliperidonom.

bVidjeti ‘Hiperprolaktinemija’ niže.

cVidjeti ‘Ekstrapiramidni simptomi’ niže.

dU placebo-kontroliranim ispitivanjima, dijabetes melitus je bio prijavljen u 0,32% ispitanika liječenih lijekom Xeplion u usporedbi sa stopom od 0,39% u placebo skupini. Ukupna incidencija iz svih kliničkih ispitivanja bila je 0,65% kod svih ispitanika liječenih paliperidonpalmitatom

eInsomnija uključuje: inicijalnu insomniju, insomniju održavanja sna; Konvulzije uključuju: grand mal konvulzije; Edem uključuje: generalizirani edem, periferni edem, tjestasti edem. Menstrualni poremećaj uključuje: zakašnjelu menstruaciju, neredovite menstruacije, oligomenoreju

Nuspojave zabilježene s formulacijama risperidona

Paliperidon je aktivni metabolit risperidona, stoga je profil nuspojava ovih tvari (uključujući oralne formulacije i one koje se primjenjuju injekcijom) međusobno povezan.

Opis odabranih nuspojava

Anafilaktičke reakcije

Rijetko su prijavljeni slučajevi anafilaktičkih reakcija nakon primjene injekcije Xepliona tijekom postmarketinškog iskustva u bolesnika koji su prethodno podnosili oralni risperidon ili oralni paliperidon (vidjeti dio 4.4).

Reakcije na mjestu primjene

Najčešće zabilježena nuspojava povezana s mjestom primjene injekcije bila je bol. Većinom su te reakcije bile blage do umjerene. U svim ispitivanjima faze 2 i faze 3 s lijekom Xeplion učestalost i intenzitet boli na mjestu primjene, koje su ispitanici ocjenjivali vizualnom analognom skalom, s vremenom su se smanjivali. Ispitanici su primjenu lijeka u deltoidni mišić ocijenili nešto bolnijima od odgovarajuće primjene injekcija u glutealni mišić. Druge reakcije na mjestu primjene bile su većinom blage, a obuhvaćale su induraciju (često), pruritus (manje često) i čvoriće (rijetko).

Ekstrapiramidni simptomi (EPS)

EPS je uključio objedinjenu analizu sljedećih izraza: Parkinsonizam (koji uključuje hipersekreciju sline, mišićno-koštanu ukočenost, parkinsonizam, slinjenje, rigidnost s fenomenom zupčanika, bradikineziju, hipokineziju, izraz lica u obliku maske, mišićnu napetost, akineziju, nuhalni rigiditet, rigiditet mišića, hod tipičan za parkinsonizam, abnormalan glabelarni refleks, te parkinsonski tremor u mirovanju), akatizija (uključuje akatiziju, nemir, hiperkineziju i sindrom nemirnih nogu), diskinezija (diskinezija, mišićni trzaji, koreoatetoza, atetoza i mioklonus), distonija (uključuje distoniju, hipertoniju, tortikolis, nevoljne mišićne kontrakcije, kontrakturu mišića, blefarospazam, okulogiraciju, paralizu jezika, spazam lica, laringospazam, miotoniju, opistotonus, orofaringealni spazam, pleurototonus, spazam jezika i trizmus), te tremor. Potrebno je napomenuti da je uključen širi spektar simptoma koji ne moraju nužno biti ekstrapiramidnog porijekla.

Porast tjelesne težine

U 13-tjednom ispitivanju s početnom dozom od 150 mg, udio ispitanika s abnormalnim porastom tjelesne težine ≥ 7% imao je trend proporcionalan dozi, pri čemu je incidencija u skupini koja je primala placebo iznosila 5% u usporedbi sa 6%, 8% i 13% u bolesnika koji su primali Xeplion u dozi od 25 mg, 100 mg, odnosno 150 mg.

Tijekom 33-tjednog otvorenog prijelaznog razdoblja/razdoblja održavanja u dugotrajnom ispitivanju prevencije ponovne pojave bolesti, taj je kriterij ispunilo 12% bolesnika liječenih lijekom Xeplion (porast tjelesne težine ≥ 7% od dvostruko slijepe faze do postizanja mjere ishoda); prosječna (SD) promjena tjelesne težine od početka otvorene faze iznosila je +0,7 (4,79) kg.

Hiperprolaktinemija

U kliničkim ispitivanjima zabilježen je porast medijana razine serumskog prolaktina u ispitanika oba spola koji su primali Xeplion. Nuspojave koje mogu ukazivati na porast razine prolaktina (npr. amenoreja, galaktoreja, poremećaj menstruacije i ginekomastija) ukupno su zabilježene u < 1% ispitanika.

Učinci skupine lijekova

Kod primjene antipsihotika može doći do produljenja QT intervala, ventrikularnih aritmija (ventrikularne fibrilacije, ventrikularne tahikardije), iznenadne neobjašnjive smrti, zastoja srca i torsade de pointes.

Uz liječenje antipsihoticima zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije, uključujući slučajeve plućne embolije i duboke venske tromboze (učestalost je nepoznata).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi

Općenito, očekivani znakovi i simptomi su oni koji proizlaze iz prekomjerno izraženih poznatih farmakoloških učinaka paliperidona, tj. pospanost i sedacija, tahikardija i hipotenzija, produljenje QT intervala i ekstrapiramidni simptomi. U jednog bolesnika nakon predoziranja oralnim oblikom paliperidona zabilježene su torsade de pointes i ventrikularna fibrilacija. U slučaju akutnog predoziranja mora se uzeti u obzir mogućnost uzrokovanja predoziranja većim brojem lijekova.

Zbrinjavanje

Kod procjene potrebnog liječenja i oporavka treba uzeti u obzir produljeno oslobađanje lijeka i dugi poluvijek eliminacije paliperidona. Ne postoji specifični antidot za paliperidon. Potrebno je primijeniti opće potporne mjere. Treba uspostaviti i održavati prohodnost dišnih puteva te osigurati odgovarajuću oksigenaciju i ventilaciju.

Potrebno je odmah započeti s nadzorom kardiovaskularne funkcije koji treba obuhvatiti i kontinuirano elektrokardiografsko praćenje kako bi se uočile moguće aritmije. Hipotenziju i cirkulatorni kolaps treba liječiti odgovarajućim mjerama kao što su intravenska nadoknada tekućine i/ili simpatomimetici. U slučaju jakih ekstrapiramidnih simptoma treba primijeniti antikolinergičke lijekove. Bolesnika je potrebno strogo nadzirati i pratiti sve do oporavka.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Psiholeptici, drugi antipsihotici. ATK oznaka: N05AX13

Xeplion sadrži racemičnu smjesu (+) i (-) paliperidona.

Mehanizam djelovanja

Paliperidon je selektivni blokator djelovanja monoamina, čija se farmakološka svojstva razlikuju od klasičnih neuroleptika. Paliperidon se snažno veže na serotoninske 5-HT2 i dopaminske D2 receptore. Paliperidon ujedno blokira i alfa-1 adrenergičke receptore te u nešto manjoj mjeri H1-histaminske i alfa-2 adrenergičke receptore. Farmakološko djelovanje (+) i (-) enantiomera paliperidona je kvalitativno i kvantitativno slično.

Paliperidon se ne veže na kolinergičke receptore. Iako je paliperidon snažan antagonist D2-receptora, za koji se vjeruje da ublažava pozitivne simptome shizofrenije, on uzrokuje manju katalepsiju i manje smanjuje motoričke funkcije nego klasični neuroleptici. Dominantni središnji antagonizam serotonina može umanjiti svojstvo paliperidona da uzrokuje ekstrapiramidne nuspojave.

Klinička djelotvornost

Akutno liječenje shizofrenije

Djelotvornost lijeka Xeplion u akutnom liječenju shizofrenije utvrđena je u četiri kratkotrajna (jedno u trajanju od 9 tjedana i tri u trajanju od 13 tjedana), dvostruko slijepa, randomizirana, placebo- kontrolirana ispitivanja s fiksnom dozom lijeka, provedena u hospitaliziranih odraslih bolesnika s akutnim relapsom koji su ispunjavali DSM-IV kriterije za shizofreniju. Fiksne doze lijeka Xeplion u tim su ispitivanjima primijenjene 1., 8. i 36. dana u 9-tjednom ispitivanju te dodatno i 64. dana u 13- tjednom ispitivanju. Tijekom akutnog liječenja shizofrenije lijekom Xeplion nije bilo potrebno

dodavati druge oralne antipsihotike. Primarna mjera ishoda djelotvornosti definirana je kao smanjenje rezultata na ljestvici pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS), ukupan zbroj prikazan je u tablici ispod. PANSS ljestvica validirani je upitnik s više čestica koji se sastoji od pet faktora za procjenu pozitivnih simptoma, negativnih simptoma, neorganiziranih misli, nekontroliranog neprijateljskog ponašanja/uzbuđenja te anksioznosti/depresije. Funkcioniranje bolesnika ocijenjeno je pomoću ljestvice osobnog i društvenog funkcioniranja (Personal and Social Performance, PSP). Ljestvica PSP je validirana ljestvica koju ispunjava liječnik, a koja mjeri osobno i društveno funkcioniranje u četiri područja: društveno korisne aktivnosti (rad i učenje), osobne i društvene veze, briga za sebe te disruptivno i agresivno ponašanje.

U 13-tjednom ispitivanju (n = 636) u kojem su tri fiksne doze lijeka Xeplion (početna injekcija od 150 mg u deltoidni mišić te 3 injekcije u glutealni ili deltoidni mišić od 25 mg/4 tjedna,

100 mg/4 tjedna ili 150 mg/4 tjedna) uspoređivane s placebom, sve tri doze lijeka Xeplion bile su superiorne placebu u poboljšanju ukupnog rezultata na PANSS ljestvici. U tom su ispitivanju skupine koje su primale doze od 100 mg/4 tjedna i 150 mg/4 tjedna imale statistički značajno bolji rezultat na PSP ljestvici u odnosu na placebo, ali skupine koje su primale dozu od 25 mg/4 tjedna nisu. Ovi rezultati podupiru djelotvornost tijekom cijelog trajanja liječenja a poboljšanje rezultata PANSS opaženo je već 4. dana, dok su se skupine koje su primale doze lijeka Xeplion od 25 mg i 150 mg do 8. dana značajno razlikovale od placeba.

Druga ispitivanja također su pokazala statistički značajne rezultate u korist lijeka Xeplion, osim za dozu od 50 mg u jednom ispitivanju (vidjeti donju tablicu).

Ljestvica pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije (PANSS) - ukupan rezultat - promjena od početnih do završnih vrijednosti s prijenosom zadnjeg opažanja (LOCF) za ispitivanja R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY-3004 i R092670-PSY-3007: niz primarnih analiza djelotvornosti

 

Placebo

25 mg

50 mg

100 mg

150 mg

R092670-PSY-3007*

n = 160

n = 155

 

n = 161

n = 160

Srednja početna

86,8 (10,31)

86,9 (11,99)

 

86,2 (10,77)

88,4 (11,70)

vrijednost (SD)

 

 

 

 

 

Srednja promjena (SD)

-2,9 (19,26)

-8,0 (19,90)

--

-11,6 (17,63)

-13,2 (18,48)

p-vrijednost (vs. placebo)

--

0,034

 

<0,001

<0,001

 

 

 

 

 

 

R092670-PSY-3003

n = 132

 

n = 93

n = 94

n = 30

Srednja početna

92,4 (12,55)

 

89,9 (10,78)

90,1 (11,66)

92,2 (11,72)

vrijednost (SD)

 

 

 

 

 

Srednja promjena (SD)

-4,1 (21,01)

--

-7,9 (18,71)

-11,0 (19,06)

-5,5 (19,78)

p-vrijednost (vs. placebo)

--

 

0,193

0,019

--

 

 

 

 

 

 

R092670-PSY-3004

n = 125

n = 129

n = 128

n = 131

 

Srednja početna

90,7 (12,22)

90,7 (12,25)

91,2 (12,02)

90,8 (11,70)

 

vrijednost (SD)

 

 

 

 

 

Srednja promjena (SD)

-7,0 (20,07)

-13,6 (21,45)

-13,2 (20,14)

-16,1 (20,36)

--

p-vrijednost (vs. placebo)

--

0,015

0,017

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

R092670-SCH-201

n = 66

 

n = 63

n = 68

 

Srednja početna

87,8 (13,90)

 

88,0 (12,39)

85,2 (11,09)

 

vrijednost (SD)

 

 

 

 

 

Srednja promjena (SD)

6,2 (18,25)

--

-5,2 (21,52)

-7,8 (19,40)

--

p-vrijednost (vs. placebo)

--

 

0,001

<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

* U ispitivanju R092670-PSY-3007 svi ispitanici u skupinama koje su primale Xeplion dobili su 1. dana početnu dozu od 150 mg, a nakon toga dodijeljene doze.

Napomena: Negativna promjena rezultata označava poboljšanje.

Održavanje kontrole simptoma i odgađanje relapsa shizofrenije

Djelotvornost lijeka Xeplion u održavanju kontrole simptoma i odgađanju ponovnog nastupa shizofrenije utvrđena je u dugotrajnom, dvostruko slijepom, placebo-kontroliranom kliničkom ispitivanju s fleksibilnom dozom lijeka, u koje je bilo uključeno 849 odraslih bolesnika koji su ispunili DSM-IV kriterije za shizofreniju i nisu bili starije dobi. Ispitivanje je obuhvaćalo 33-tjednu otvorenu fazu akutnog liječenja i stabilizacije, randomiziranu, dvostruko slijepu, placebo-kontroliranu fazu praćenja kako bi se uočio relaps, te otvoreni nastavak ispitivanja u trajanju od 52 tjedna. U ispitivanju su korištene doze lijeka Xeplion od 25, 50, 75 i 100 mg, koje su primijenjene mjesečno; doza od

75 mg bila je dozvoljena samo u 52-tjednom otvorenom nastavku ispitivanja. Ispitanici su tijekom 9- tjednog prijelaznog razdoblja inicijalno primili fleksibilne doze lijeka Xeplion (25-100 mg), nakon čega je slijedilo 24-tjedno razdoblje održavanja u kojem je PANSS rezultat morao biti ≤ 75. Prilagodba doze bila je dozvoljena samo u prvih 12 tjedana razdoblja održavanja. U dvostruko slijepoj fazi različitog trajanja, ukupno 410 stabiliziranih bolesnika randomizirano je ili u skupinu koja je primala Xeplion (medijan trajanja 171 dan [raspon 1 do 407 dana]) ili u skupinu koja je primala placebo (medijan trajanja 105 dana [raspon 8 do 441 dan]) sve dok nisu ponovno nastupili simptomi shizofrenije. Ispitivanje je zbog djelotvornosti prekinuto prije završetka, jer je u bolesnika koji su primali Xeplion zabilježeno značajno dulje vrijeme do ponovnog nastupa bolesti (p < 0,0001; slika 1) u usporedbi s placebom (omjer rizika = 4,32; 95% CI: 2,4-7,7).

Procijenjeni postotak ispitanika bez relapsa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo N=156

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank test, p-vrijednost < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

XEPLION N=156

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dani od randomizacije

Slika 1: Kaplan-Meierova procjena vremena do ponovnog relapsa – interim analiza (niz interim analiza u populaciji koja se namjeravala liječiti)

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Xeplion u svim podskupinama pedijatrijske populacije sa shizofrenijom. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija i distribucija

Paliperidonpalmitat je ester palmitinske kiseline i paliperidona te je predlijek paliperidona. Zbog izuzetno slabe topljivosti u vodi, paliperidonpalmitat se nakon intramuskularne injekcije sporo otapa

prije nego se hidrolizira u paliperidon i apsorbira u sistemsku cirkulaciju. Nakon jednokratne intramuskularne doze koncentracije paliperidona u plazmi postupno rastu i dostižu najvišu koncentraciju za medijan Tmax od 13 dana. Oslobađanje djelatne tvari počinje već prvog dana i traje najmanje 4 mjeseca.

Nakon jednokratne doze (25-150 mg) primijenjene intramuskularno injekcijom u deltoidni mišić, zabilježena je prosječno 28% viša Cmax u usporedbi s injekcijom u glutealni mišić. Dvije inicijalne intramuskularne injekcije od 150 mg 1. dana i 100 mg 8. dana omogućavaju brzo postizanje terapijske koncentracije. Profil oslobađanja i režim doziranja lijeka Xeplion rezultiraju održanim terapijskim koncentracijama. Nakon primjene lijeka Xeplion, ukupna izloženost paliperidonu bila je proporcionalna dozi u rasponu doza od 25-150 mg, a Cmax je bila manje proporcionalna za doze veće od 50 mg. Prosječni omjer najviše i najniže koncentracije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže za dozu lijeka Xeplion od 100 mg iznosio je 1,8 nakon primjene u glutealni mišić te 2,2 nakon primjene u deltoidni mišić. Medijan prividnog poluvijeka paliperidona nakon primjene lijeka Xeplion u rasponu doza od 25-150 mg kretao se od 25-49 dana.

Apsolutna bioraspoloživost paliperidonpalmitata nakon primjene lijeka Xeplion iznosi 100%.

Nakon primjene paliperidonpalmitata (+) i (-) enantiomeri paliperidona se međusobno pretvaraju, tako da omjer AUC između (+) i (-) enantiomera iznosi otprilike 1,6-1,8.

Vezanje racemičnog paliperidona na proteine u plazmi iznosi 74%.

Biotransformacija i eliminacija

Tjedan dana po uzimanju jedne oralne doze od 1 mg 14C-paliperidona s trenutnim otpuštanjem, 59% doze izlučeno je u urinu u nepromijenjenom obliku, što upućuje na činjenicu da se paliperidon u jetri ne metabolizira u velikoj mjeri. Otprilike 80% primijenjene radioaktivne doze pronađeno je u urinu, a oko 11% u fecesu. In vivo su utvrđena četiri metabolička puta, od kojih niti jedan ne predstavlja više od 6,5% doze: dealkilacija, hidroksilacija, dehidrogenacija i razgradnja benzisoksazola. Iako ispitivanja in vitro ukazuju na to da CYP2D6 i CYP3A4 sudjeluju u metabolizmu paliperidona, nema dokaza in vivo da ti izoenzimi imaju važnu ulogu u metabolizmu paliperidona. Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da nakon peroralne primjene paliperdona nema zamjetne razlike u prividnom klirensu paliperidona između brzih i sporih metabolizatora supstrata CYP2D6. In vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre pokazala su kako paliperidon ne inhibira značajno metabolizam lijekova koje metaboliziraju izoenzimi citokroma P450, uključujući CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1 CYP3A4 i CYP3A5.

In vitro ispitivanja pokazala su kako je paliperidon supstrat P-glikoproteina i u visokim koncentracijama slab inhibitor P-glikoproteina. Nisu dostupni podaci in vivo i nije utvrđena klinička relevantnost.

Dugodjelujuća injekcija paliperidonpalmitata u usporedbi s oralnim oblikom paliperidona s produljenim oslobađanjem

Xeplion je oblikovan tako da oslobađa paliperidon tijekom razdoblja od mjesec dana, dok se oralni oblik paliperidona s produljenim oslobađanjem uzima svakog dana. Režim uvodnog doziranja lijeka Xeplion (150 mg/100 mg u deltoidni mišić 1./8. dana) oblikovan je tako da se brzo postignu koncentracije paliperidona u stanju dinamičke ravnoteže, bez dodatne primjene oralnih lijekova.

Općenito, ukupne razine lijeka Xeplion u plazmi u uvodnom razdoblju bile su unutar granica izloženosti opaženog pri dozama od 6-12 mg oralnog oblika paliperidona s produljenim oslobađanjem. Primjena početnog režima doziranja lijeka Xeplion omogućila je da bolesnici ostanu u tom rasponu izloženosti 6-12 mg oralnog oblika paliperidona s produljenim oslobađanjem čak i u razdobljima najniže koncentracije lijeka u krvi na dan prije sljedeće doze (8. i 36. dana). Zbog razlike u medijanima farmakokinetičkih profila dvaju lijekova, potreban je oprez kad se izravno uspoređuju njihova farmakokinetička svojstva.

Oštećenje jetre

Paliperidon se u jetri ne metabolizira u velikoj mjeri. Iako Xeplion nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem jetre, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. U ispitivanju oralnog paliperidona u osoba s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child- Pugh stadij B), plazmatske koncentracije slobodnog paliperidona bile su slične kao u zdravih osoba. Paliperidon nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre.

Oštećenje bubrega

Izlučivanje jednokratne oralne doze od 3 mg paliperidon tableta s produljenim oslobađanjem ispitivano je u ispitanika s različitim stupnjevima oštećenja bubrežne funkcije. Uklanjanje paliperidona se smanjilo sukladno smanjenju procijenjenog klirensa kreatinina. U osoba s poremećajem bubrežne funkcije ukupni klirens paliperidona bio je smanjen za prosječno 32% kod blagog (CrCl = 50 do

<80 ml/min), 64% kod umjerenog (CrCl = 30 do < 50 ml/min) te 71% kod teškog (CrCl = 10 do

<30 ml/min) oštećenja bubrega, što odgovara prosječnom porastu izloženosti (AUCinf) za 1,5; 2,6 odnosno 4,8 puta u odnosu na zdrave ispitanike. Na temelju ograničenog broja podataka o lijeku Xeplion u ispitanika s blagim oštećenjem bubrega i farmakokinetičkih simulacija, preporučuje se smanjenje doze (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe

Analiza populacijske farmakokinetike nije ukazala na razlike u farmakokinetici povezane s dobi.

Indeks tjelesne mase (ITM)/tjelesna težina

Farmakokinetička ispitivanja paliperidonpalmitata pokazala su nešto niže (10-20%) plazmatske koncentracije paliperidona u bolesnika s povećanom tjelesnom težinom i pretilih bolesnika u usporedbi s bolesnicima normalne tjelesne težine (vidjeti dio 4.2).

Rasna pripadnost

Analiza populacijske farmakokinetike iz ispitivanja oralnog oblika paliperidona nije ukazala na s rasom povezane razlike u farmakokinetici paliperidona nakon primjene lijeka Xeplion.

Spol

Nisu opažene klinički značajne razlike između muškaraca i žena.

Pušački status

Temeljem in vitro ispitivanja u kojima su korišteni enzimi ljudske jetre, paliperidon nije supstrat za CYP1A2; pušenje stoga ne bi trebalo utjecati na farmakokinetiku paliperidona. Učinak pušenja na farmakokinetiku paliperidona nije ispitivan s lijekom Xeplion. Analiza populacijske farmakokinetike iz ispitivanja paliperidon tableta s produljenim oslobađanjem pokazala je nešto nižu izloženost paliperidonu u pušača u usporedbi s nepušačima. Ta razlika vjerojatno nije klinički relevantna.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza paliperidonpalmitata (u obliku 1-mjesečne formulacije) primijenjenog intramuskularnom injekcijom kao i peroralno primijenjenog paliperidona na štakorima i psima, pokazala su pretežno farmakološke učinke, poput sedacije i promjena na mliječnim žlijezdama i genitalijama izazvanih prolaktinom. Kod životinja kojima je primijenjen paliperidonpalmitat opažena je upalna reakcija na mjestu primjene intramuskularne injekcije. Ponekad je došlo do stvaranja apscesa.

U ispitivanjima reprodukcije na štakorima s peroralno primijenjenim risperidonom koji se u velikoj mjeri pretvara u paliperidon i u štakora i ljudi, uočeni su štetni učinci na porođajnu težinu i preživljavanje mladunčadi. Nakon intramuskularne primjene paliperidonpalmitata skotnim ženkama štakora, pri čemu je s najvišom dozom (160 mg/kg/dan) postignuta 4,1 puta veća razina izloženosti nego uz primjenu najveće preporučene doze za ljude od 150 mg, nisu opažene embriotoksičnost ni malformacije. Drugi antagonisti dopamina koji su se davali skotnim životinjama uzrokovali su negativne učinke na učenje i razvoj motorike u mladunčadi.

Paliperidonpalmitat i paliperidon nisu bili genotoksični. U ispitivanjima kancerogenosti peroralne primjene risperidona na štakorima i miševima opažen je povećan broj adenoma hipofize (u miševa), endokrinih adenoma gušterače (u štakora) i adenoma mliječnih žlijezda (u obje vrste). Kancerogeni potencijal intramuskularno primijenjenog paliperidonpalmitata istražen je na štakorima. Utvrđen je statistički značajan porast broja adenokarcinoma mliječnih žlijezda u ženki štakora pri dozama od 10, 30 i 60 mg/kg/mjesec. U mužjaka je uočen značajan porast broja adenoma i karcinoma mliječnih žlijezda pri dozama od 30 i 60 mg/kg/mjesec, što je razina izloženosti 1,2 odnosno 2,2 puta veća od one pri najvećoj preporučenoj dozi za ljude od 150 mg. Ovi tumori mogu biti povezani s produljenim antagonizmom dopamina D2 i hiperprolaktinemijom. Značaj ovih tumorskih nalaza kod glodavaca u smislu rizika za ljude nije poznat.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

polisorbat 20 polietilenglikol 4000 citratna kiselina hidrat

natrijev hidrogenfosfat, bezvodni natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidroksid (za podešavanje pH) voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka (kopolimer cikloolefina) s čepom klipa, graničnikom i zatvaračem vrha (bromobutilna guma) s jednom sigurnosnom iglom dimenzija 0,72 mm x 38,1 mm (1½ inča, veličina 22G) i jednom sigurnosnom iglom dimenzija 0,64 mm x 25,4 mm (1 inč, veličina 23G).

Veličine pakiranja:

Pakiranje sadrži 1 napunjenu štrcaljku i 2 igle.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/672/001 (25 mg)

EU/1/11/672/002 (50 mg)

EU/1/11/672/003 (75 mg)

EU/1/11/672/004 (100 mg)

EU/1/11/672/005 (150 mg)

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 04. ožujka 2011.

Datum zadnje obnove odobrenja: 16. prosinca 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Xeplion 150 mg i Xeplion 100 mg suspenzija za injekciju s produljenim oslobađanjem

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 156 mg paliperidonpalmitata što odgovara 100 mg paliperidona. Jedna napunjena štrcaljka sadrži 234 mg paliperidonpalmitata što odgovara 150 mg paliperidona.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Suspenzija za injekciju s produljenim oslobađanjem.

Suspenzija je bijele do gotovo bijele boje. Suspenzija je pH neutralna (otprilike 7,0).

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Xeplion je indiciran kao terapija održavanja u liječenju shizofrenije kod odraslih bolesnika stabiliziranih paliperidonom ili risperidonom.

U određenih odraslih bolesnika sa shizofrenijom koji su prethodno imali odgovor na liječenje oralnim oblikom paliperidona ili risperidona, Xeplion se može primijeniti bez prethodne stabilizacije oralnom terapijom ako su psihotični simptomi blagi do umjereni, a potrebno je liječenje dugodjelujućim parenteralnim lijekom.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučuje se započeti liječenje lijekom Xeplion dozom od 150 mg 1. dana liječenja te dozom od 100 mg tjedan dana kasnije (8. dan). Obje injekcije primjenjuju se u deltoidni mišić kako bi se brzo postigle terapijske koncentracije (vidjeti dio 5.2). Treća doza mora se primijeniti mjesec dana nakon druge početne doze. Preporučena mjesečna doza održavanja iznosi 75 mg; nekim bolesnicima mogu koristiti niže ili više doze unutar preporučenog raspona od 25 mg do 150 mg ovisno o podnošljivosti i/ili djelotvornosti u svakog pojedinog bolesnika. Bolesnicima s povećanom tjelesnom težinom ili pretilim bolesnicima mogu biti potrebne doze gornjeg dijela raspona (vidjeti dio 5.2). Nakon druge početne doze, mjesečne doze održavanja mogu se primijeniti ili u deltoidni ili u glutealni mišić.

Doza održavanja može se prilagođavati mjesečno. Kod prilagodbe doze treba uzeti u obzir da je Xeplion lijek s produljenim oslobađanjem (vidjeti dio 5.2) te puni učinak doza održavanja možda neće biti vidljiv nekoliko mjeseci.

Prijelaz s oralnog paliperidona s produljenim oslobađanjem ili oralnog risperidona na Xeplion

Kad se Xeplion uvede u liječenje, može se prekinuti prethodno liječenje oralnim paliperidonom ili risperidonom. Neki bolesnici mogu imati korist od postepenog prekida liječenja. Xeplion treba uvesti u liječenje kako je opisano na početku dijela 4.2.

Prijelaz s risperidona u obliku injekcija s produljenim djelovanjem na Xeplion

Bolesniku koji prelazi s risperidona u obliku injekcija s produljenim djelovanjem, Xeplion treba uvesti umjesto sljedeće predviđene injekcije. Nakon toga Xeplion treba nastaviti primjenjivati u mjesečnim intervalima. Nije potreban jednotjedni početni režim doziranja intramuskularnim injekcijama (1. i 8. dana) kako je opisano ispred u dijelu 4.2. Bolesnici prethodno stabilizirani na različitim dozama dugodjelujućih injekcija risperidona mogu postići sličnu izloženost paliperidonu u stanju dinamičke ravnoteže tijekom terapije održavanja mjesečnim dozama lijeka Xeplion na sljedeći način:

Doze risperidona u obliku injekcija s produljenim djelovanjem i lijeka Xeplion potrebne da se postigne slična izloženost paliperidonu u stanju dinamičke ravnoteže

Prethodna doza risperidona u obliku injekcija s

Injekcija lijeka Xeplion

produljenim djelovanjem

 

25 mg svaka 2 tjedna

50 mg mjesečno

 

 

37,5 mg svaka 2 tjedna

75 mg mjesečno

 

 

50 mg svaka 2 tjedna

100 mg mjesečno

 

 

Liječenje antipsihotičkim lijekovima trebalo bi prekidati u skladu s odgovarajućim informacijama navedenim u sažetku opisa svojstava odgovarajućeg lijeka. Ako se prekida liječenje lijekom Xeplion, mora se uzeti u obzir da je to lijek s produljenim oslobađanjem. Potrebno je periodički procjenjivati potrebu za nastavkom primjene lijeka protiv postojećih ekstrapiramidnih simptoma (EPS).

Propuštene doze

Sprječavanje propuštanja doza

Preporučuje se primijeniti drugu početnu dozu lijeka Xeplion tjedan dana nakon prve doze. Kako bi se spriječilo propuštanje doze, bolesniku se druga doza može dati 4 dana prije ili 4 dana nakon roka od jednog tjedna (8. dana). Slično tome, preporučuje se da se treća i sljedeće injekcije nakon uvodnog režima doziranja primjenjuju mjesečno. Kako bi se spriječilo propuštanje mjesečne doze, bolesniku se injekcija može dati do 7 dana prije ili nakon roka od mjesec dana.

Ako se propusti rok za drugu injekciju lijeka Xeplion (8. dan ± 4 dana), preporuke za ponovno započinjanje doziranja ovise o vremenskom razdoblju koje je prošlo od prve injekcije.

Propuštanje druge početne doze (< 4 tjedna nakon prve injekcije)

Ako je nakon prve injekcije prošlo manje od 4 tjedna, tada bolesniku drugu injekciju od 100 mg u deltoidni mišić treba primijeniti što je prije moguće. Treću injekciju lijeka Xeplion od 75 mg u deltoidni ili glutealni mišić treba primijeniti 5 tjedana nakon prve injekcije (bez obzira na vrijeme primjene druge injekcije). Nakon toga treba slijediti uobičajeni mjesečni ciklus injekcija bilo u deltoidni bilo u glutealni mišić, u dozi od 25 mg do 150 mg, ovisno o podnošljivosti i/ili djelotvornosti u pojedinog bolesnika.

Propuštanje druge početne doze (4-7 tjedana nakon prve injekcije)

Ako je nakon prve injekcije lijeka Xeplion prošlo 4 do 7 tjedana, doziranje treba nastaviti s dvije injekcije po 100 mg na sljedeći način:

1.injekcija u deltoidni mišić što je prije moguće,

2.druga injekcija u deltoidni mišić tjedan dana kasnije,

3.nastavak uobičajenog mjesečnog ciklusa injekcija u deltoidni ili u glutealni mišić u dozi od 25 mg do 150 mg, ovisno o podnošljivosti i/ili djelotvornosti u pojedinog bolesnika.

Propuštanje druge početne doze (> 7 tjedana nakon prve injekcije)

Ako je nakon prve injekcije lijeka Xeplion prošlo više od 7 tjedana, doziranje treba započeti kako je ispred opisano za prvo početno uvođenje lijeka Xeplion.

Propuštanje mjesečne doze održavanja (1 mjesec do 6 tjedana)

Nakon početnih doza, preporučuje se mjesečni ciklus injekcija lijeka Xeplion. Ako je od posljednje injekcije prošlo manje od 6 tjedana, tada što je prije moguće treba primijeniti dozu na kojoj je bolesnik prethodno stabiliziran, a zatim nastaviti s injekcijama u mjesečnim intervalima.

Propuštanje mjesečne doze održavanja (> 6 tjedana do 6 mjeseci)

Ako je od posljednje injekcije lijeka Xeplion prošlo više od 6 tjedana, preporučuje se sljedeće:

Za bolesnike stabilizirane na dozama od 25 do 100 mg

1.injekcija u deltoidni mišić što je prije moguće u istoj dozi na kojoj je bolesnik bio prethodno stabiliziran

2.druga injekcija u deltoidni mišić (ista doza) tjedan dana kasnije (8. dan)

3.nastavak uobičajenog mjesečnog ciklusa injekcija bilo u deltoidni bilo u glutealni mišić, u dozi od 25 mg do 150 mg, ovisno o podnošljivosti i/ili djelotvornosti u pojedinog bolesnika.

Za bolesnike stabilizirane na dozi od 150 mg

1.injekcija u deltoidni mišić što je prije moguće, u dozi od 100 mg

2.druga injekcija u deltoidni mišić tjedan dana kasnije (8. dan), u dozi od 100 mg

3.nastavak uobičajenog mjesečnog ciklusa injekcija u deltoidni ili u glutealni mišić, u dozi od 25 mg do 150 mg, ovisno o podnošljivosti i/ili djelotvornosti u pojedinog bolesnika.

Propuštanje mjesečne doze održavanja (> 6 mjeseci)

Ako je od posljednje injekcije lijeka Xeplion prošlo više od 6 mjeseci, doziranje treba započeti kako je ispred opisano za prvo početno uvođenje lijeka Xeplion.

Posebne populacije

Starije osobe

Djelotvornost i sigurnost primjene u osoba starijih od 65 godina nisu ustanovljene.

Općenito, preporučene doze lijeka Xeplion za starije bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom iste su kao i za mlađe odrasle bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom. Međutim, budući da stariji bolesnici mogu imati oslabljenu bubrežnu funkciju, može biti potrebna prilagodba doze (vidjeti odjeljak Oštećenje bubrega ispod za preporuke o doziranju u bolesnika s oštećenjem bubrega).

Oštećenje bubrega

Xeplion nije sustavno ispitivan u bolesnika s bubrežnim oštećenjem (vidjeti dio 5.2). U bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≥ 50 do < 80 ml/min) preporučuje se započeti liječenje lijekom Xeplion dozom od 100 mg prvog dana te dozom od 75 mg tjedan dana kasnije. Obje doze primjenjuju se u deltoidni mišić. Preporučena mjesečna doza održavanja je 50 mg, s rasponom od 25 mg do 100 mg, ovisno o podnošljivosti i/ili djelotvornosti u pojedinog bolesnika.

Xeplion se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim bubrežnim oštećenjem (klirens kreatinina < 50 ml/min) (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje jetre

Na temelju iskustva s oralnim oblikom paliperidona, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre. Budući da paliperidon nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre, u takvih se bolesnika preporučuje oprez (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Xeplion u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Xeplion je namijenjen samo za intramuskularnu primjenu. Ne smije se primijeniti niti jednim drugim putem. Lijek treba injicirati polako, duboko u deltoidni ili glutealni mišić. Svaku injekciju treba primijeniti zdravstveni radnik. Potrebno je primijeniti samo jednu injekciju. Doza se ne smije davati podijeljena na više injekcija.

Doze koje se daju 1. i 8. dana moraju se primijeniti u deltoidni mišić kako bi se brzo postigle terapijske koncentracije lijeka (vidjeti dio 5.2). Nakon druge početne doze, mjesečne doze održavanja mogu se primijeniti ili u deltoidni ili u glutealni mišić. U slučaju boli ili teškog podnošenja nelagode na mjestu uboda, treba razmotriti promjenu mjesta primjene iz glutealnog u deltoidni mišić (i obrnuto) (vidjeti dio 4.8). Također se preporučuje primjenjivati lijek naizmjence u lijevu i desnu stranu (vidjeti u nastavku).

Upute za primjenu i rukovanje lijekom Xeplion navedene su u Uputi o lijeku (informacije namijenjene samo zdravstvenim radnicima).

Primjena u deltoidni mišić

Preporučena veličina igle za primjenu početnih i daljnjih doza lijeka Xeplion u deltoidni mišić određena je tjelesnom težinom bolesnika. Za bolesnike tjelesne težine 90 kg preporučuje se igla dimenzija 38,1 mm x 0,72 mm (1½ inča, veličina 22 gauge (G)). Za bolesnike tjelesne težine < 90 kg, preporučuje se igla dimenzija 25,4 mm x 0,64 mm (1 inč, veličina 23 G). Pri primjeni u deltoidni mišić, injekcije treba primjenjivati naizmjence u lijevi i desni deltoidni mišić.

Primjena u glutealni mišić

Za primjenu doza održavanja lijeka Xeplion u glutealni mišić preporučuje se igla dimenzija 38,1 mm x 0,72 mm (1½ inča, veličina 22 G). Injekciju treba primijeniti u gornji vanjski kvadrant glutealnog područja. Pri primjeni u glutealni mišić, injekcije treba primjenjivati naizmjence u lijevi i desni glutealni mišić.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, na risperidon ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Primjena u bolesnika u stanju akutne agitacije ili teškog psihotičnog stanja

Xeplion se ne smije koristiti u liječenju stanja akutne agitacije ili teških psihotičnih stanja kad je potrebna trenutna kontrola simptoma.

QT interval

Potreban je oprez kod propisivanja paliperidona bolesnicima s poznatom bolešću srca i krvnih žila ili obiteljskom anamnezom produljenja QT intervala, kao i kod istodobne primjene lijekova koji produljuju QT interval.

Maligni neuroleptički sindrom

Kod primjene paliperidona može se javiti maligni neuroleptički sindrom (MNS), obilježen hipertermijom, rigiditetom mišića, nestabilnošću autonomnog živčanog sustava, promjenama svijesti i povišenim razinama kreatin fosfokinaze u serumu. Dodatni klinički znakovi mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutno zatajenje bubrega. Ako se u bolesnika pojave znakovi ili simptomi koji ukazuju na MNS, potrebno je prekinuti primjenu paliperidona.

Tardivna diskinezija

Lijekovi koji imaju svojstva antagonista dopaminskih receptora povezani su s indukcijom tardivne diskinezije, koju obilježavaju ritmički nevoljni pokreti, pretežno jezika i/ili lica. Ako se pojave

znakovi i simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti prekid primjene svih antipsihotika, uključujući i paliperidon.

Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza

Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza bile su prijavljene uz Xeplion. Tijekom postmarketinškog praćenja, agranulocitoza je bila prijavljena vrlo rijetko (< 1/10 000 bolesnika). Bolesnike s klinički značajnim sniženjem broja leukocita u povijesti bolesti ili leukopenijom/neutropenijom koja je izazvana lijekovima, treba pratiti tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja, a na prvi znak klinički značajnog pada leukocita, bez prisustva drugih uzročnih faktora, u obzir treba uzeti prestanak uzimanja lijeka Xeplion. Bolesnike s klinički značajnom neutropenijom treba pažljivo pratiti zbog moguće vrućice ili drugih simptoma ili znakova infekcije, te ih hitno liječiti u slučaju pojave takvih simptoma ili znakova. Bolesnici s teškom neutropenijom (apsolutni broj neutrofila < 1 X 109/l) trebaju prestati uzimati Xeplion, te im je potrebno pratiti leukocite do oporavka.

Reakcije preosjetljivosti

Anafilaktičke reakcije u bolesnika koji su prethodno podnosili oralni risperidon ili oralni paliperidon rijetko su prijavljivane tijekom postmarketinškog iskustva (vidjeti dijelove 4.1 i 4.8).

Ako se pojave reakcije preosjetljivosti, primjenu lijeka Xeplion treba prekinuti; započeti opće suportivne mjere kako je klinički prikladno i pratiti bolesnika dok se znakovi i simptomi ne povuku (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

Hiperglikemija i dijabetes melitus

Hiperglikemija, dijabetes melitus i egzacerbacija već postojećeg dijabetesa uključujući dijabetičku komu i ketoacidozu, prijavljeni su tijekom liječenja paliperidonom. Savjetuje se odgovarajuće kliničko praćenje, sukladno uobičajenim smjernicama primjene antipsihotika. Bolesnike koji se liječe lijekom Xeplion, treba pratiti zbog simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a bolesnike s dijabetes melitusom treba redovito pratiti zbog mogućeg pogoršanja kontrole glukoze.

Povećanje tjelesne težine

Značajno povećanje težine prijavljeno je pri uzimanju lijeka Xeplion. Težinu je potrebno redovito kontrolirati.

Primjena u bolesnika s tumorima ovisnim o prolaktinu

Ispitivanja kulture tkiva ukazuju da prolaktin u ljudi može stimulirati rast stanica tumora dojke. Iako u dosadašnjim kliničkim i epidemiološkim studijama nije ustanovljena jasna poveznica s primjenom antipsihotika, preporučuje se oprez u bolesnika s relevantnom poviješću bolesti. Paliperidon treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s postojećim tumorom koji može biti ovisan o prolaktinu.

Ortostatska hipotenzija

Uslijed toga što djeluje kao alfa-blokator, paliperidon može u nekih bolesnika uzrokovati ortostatsku hipotenziju.

Na temelju skupnih podataka iz tri placebom kontrolirana ispitivanja s fiksnom dozom tableta paliperidona s produljenim oslobađanjem (3, 6, 9 i 12 mg), u trajanju od 6 tjedana, ortostatska hipotenzija bila je zabilježena u 2,5% bolesnika liječenih oralnim paliperidonom, u usporedbi s 0,8% ispitanika koji su primali placebo. Xeplion treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s poznatom bolešću srca i krvnih žila (npr. srčano zatajenje, infarkt miokarda ili ishemija, smetnje provođenja), cerebrovaskularnom bolešću ili stanjima koja su predispozicija za hipotenziju (npr. dehidracija i hipovolemija).

Napadaji

Xeplion treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s napadajima u povijesti bolesti ili drugim stanjima koja mogu sniziti konvulzivni prag.

Oštećenje bubrega

U bolesnika s oštećenjem bubrega koncentracije paliperidona u plazmi su povišene te se stoga preporučuje prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega. Ne preporučuje se primjena lijeka Xeplion u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje jetre

Nema podataka za bolesnike s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C). Preporučuje se oprez ako se paliperidon primjenjuje u takvih bolesnika.

Stariji bolesnici s demencijom

Xeplion nije ispitivan u starijih bolesnika s demencijom. Xeplion treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s demencijom koji imaju faktore rizika za moždani udar.

Smatra se da iskustvo iz ispitivanja risperidona prikazano u daljnjem tekstu vrijedi i za paliperidon.

Ukupni mortalitet

Metaanaliza 17 kontroliranih kliničkih ispitivanja pokazala je da stariji bolesnici s demencijom koji se liječe drugim atipičnim antipsihoticima, uključujući risperidon, aripiprazol, olanzapin i kvetiapin imaju povećan rizik od smrti u odnosu na placebo. Incidencija mortaliteta iznosila je 4% u bolesnika liječenih risperidonom, u usporedbi s 3,1% u bolesnika koji su primali placebo.

Cerebrovaskularne nuspojave

U randomiziranim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u populaciji s demencijom, zabilježen je oko 3 puta veći rizik za cerebrovaskularne nuspojave uz primjenu nekih atipičnih antipsihotika, uključujući risperidon, aripiprazol i olanzapin. Nije poznat mehanizam tog povećanog rizika.

Parkinsonova bolest i demencija s Lewyjevim tjelešcima

Liječnici trebaju procijeniti koliko korisni učinci nadilaze rizike pri propisivanju lijeka Xeplion bolesnicima s Parkinsonovom bolešću ili demencijom s Lewyjevim tjelešcima jer obje skupine mogu imati povećan rizik razvoja malignog neuroleptičkog sindroma kao i povećanu osjetljivost na antipsihotike. Uz ekstrapiramidne simptome, ta povećana osjetljivost može uključivati konfuziju, tupost i posturalnu nestabilnost s čestim padovima.

Prijapizam

Zabilježeno je da antipsihotički lijekovi (uključujući risperidon) s blokirajućim djelovanjem na alfa- adrenergičke receptore mogu izazvati prijapizam. Tijekom postmarketinškog praćenja, prijapizam je također zabilježen pri peroralnoj primjeni paliperidona, koji je aktivni metabolit risperidona.

Bolesnike treba uputiti da potraže hitnu liječničku pomoć u slučaju da prijapizam ne prođe za 4 sata.

Regulacija tjelesne temperature

Antipsihoticima se pripisuje poremećaj sposobnosti organizma da snizi osnovnu tjelesnu temperaturu. Preporučuje se odgovarajuća skrb kad se Xeplion propisuje bolesnicima izloženima uvjetima koji pridonose povišenju osnovne tjelesne temperature, npr. intenzivnom vježbanju, ekstremnim vrućinama, istodobnom uzimanju lijekova s antikolinergičkim djelovanjem ili uvjetima dehidracije.

Venska tromboembolija

Tijekom liječenja antipsihoticima zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE). Budući da bolesnici koji se liječe antipsihoticima često imaju stečene faktore rizika za razvoj venske tromboembolije, prije i tijekom liječenja lijekom Xeplion potrebno je utvrditi sve moguće faktore rizika za vensku tromboemboliju i poduzeti preventivne mjere.

Antiemetski učinak

U nekliničkim ispitivanjima paliperidona opažen je antiemetski učinak. Ako se javi u ljudi, taj učinak može prikriti znakove i simptome predoziranja nekim lijekovima ili stanja poput opstrukcije crijeva, Reyevog sindroma i tumora mozga.

Primjena

Treba paziti da se izbjegne nehotično injiciranje lijeka Xeplion u krvnu žilu.

Intraoperacijski sindrom meke šarenice

Intraoperacijski sindrom meke šarenice (engl. Intraoperative floppy iris syndrome; IFIS), primijećen je tijekom operacije katarakte u bolesnika liječenih lijekovima koji imaju učinak alfa 1a adrenergičkih antagonista, poput lijeka Xeplion (vidjeti dio 4.8).

IFIS može povećati rizik za nastanak komplikacija oka tijekom i nakon operacije. Prije operativnog zahvata, oftalmolog kirurg mora biti upoznat sa statusom trenutnog ili prethodnog uzimanja lijekova koji imaju učinak alfa 1a adrenergičkih antagonista. Potencijalna korist od prekida liječenja alfa 1 blokatorima prije operacije katarakte nije utvrđena, te mora biti procijenjena u odnosu na rizik vezan uz prekid antipsihotičkog liječenja.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Preporučuje se oprez kad se Xeplion propisuje zajedno s lijekovima koji produljuju QT interval, npr. antiaritmicima IA skupine (npr. kinidin, dizopiramid), antiaritmicima III skupine (npr. amiodaron, sotalol), nekim antihistaminicima, nekim drugim antipsihoticima i nekim antimalaricima (npr. meflokin). Ovaj popis je okviran i nije cjelovit.

Mogućnost djelovanja lijeka Xeplion na druge lijekove

Ne očekuje se da bi paliperidon izazivao klinički značajne farmakokinetičke interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju putem izoenzima citokroma P450.

S obzirom da paliperidon primarno utječe na središnji živčani sustav (SŽS) (vidjeti dio 4.8), Xeplion treba primjenjivati uz oprez u kombinaciji s drugim lijekovima s centralnim djelovanjem, npr. anksioliticima, većinom antipsihotika, hipnoticima, opijatima i sl., ili s alkoholom.

Paliperidon može antagonizirati učinak levodope i drugih dopaminskih agonista. Ako je takva kombinacija neophodna, naročito u krajnjem stadiju Parkinsonove bolesti, trebalo bi propisati najnižu djelotvornu dozu svakog od lijekova.

Zbog potencijala lijeka Xeplion da izazove ortostatsku hipotenziju (vidjeti dio 4.4), može se uočiti aditivan učinak kad se taj lijek primjenjuje zajedno s drugim lijekovima koji imaju takav potencijal, npr. drugim antipsihoticima ili tricikličkim antidepresivima.

Preporučuje se oprez ako se paliperidon primjenjuje zajedno s drugim lijekovima koji snizuju konvulzivni prag (tj. fenotiazinima ili butirofenonima, tricikličkim antidepresivima ili selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina, tramadolom, meflokinom itd.).

Istodobna primjena oralnih paliperidon tableta s produljenim oslobađanjem u stanju dinamičke ravnoteže (12 mg jednom dnevno) s divalproeksnatrij tabletama s produljenim oslobađanjem (500 mg do 2000 mg jednom dnevno) nije utjecala na farmakokinetiku valproata u stanju dinamičke ravnoteže.

Nisu provedena ispitivanja interakcija između lijeka Xeplion i litija; međutim, nije vjerojatna pojava farmakokinetičke interakcije.

Mogućnost djelovanja drugih lijekova na Xeplion

Ispitivanja in vitro ukazuju na to da CYP2D6 i CYP3A4 mogu biti minimalno uključeni u metabolizam paliperidona, ali nema dokaza niti in vitro niti in vivo da ti izoenzimi imaju značajnu ulogu u metabolizmu paliperidona. Istodobna primjena oralnog oblika paliperidona s paroksetinom, snažnim inhibitorom CYP2D6, nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku paliperidona.

Istodobna primjena oralnih paliperidon tableta s produljenim oslobađanjem jednom dnevno i karbamazepina u dozi od 200 mg dvaput na dan uzrokovala je sniženje prosječnog Cmax i AUC paliperidona u stanju dinamičke ravnoteže za oko 37%. To sniženje je u znatnoj mjeri uzrokovano 35%-tnim porastom bubrežnog klirensa paliperidona, koji je vjerojatno rezultat indukcije bubrežnog P-glikoproteina karbamazepinom. Neznatno smanjenje količine djelatne tvari koja se u nepromijenjenom obliku izluči u urinu ukazuje da na mali učinak na metabolizam putem CYP ili na bioraspoloživost paliperidona dok se primjenjuje zajedno s karbamazepinom. Kod primjene viših doza karbamazepina može doći do većih sniženja plazmatske koncentracije paliperidona. Kad se uvodi karbamazepin, dozu lijeka Xeplion trebalo bi ponovno procijeniti i po potrebi povisiti. Obrnuto, kad se karbamazepin ukida, dozu lijeka Xeplion trebalo bi ponovno procijeniti i po potrebi sniziti.

Istodobna primjena jedne doze oralnih paliperidon tableta s produljenim oslobađanjem od 12 mg s divalproeksnatrij tabletama s produljenim oslobađanjem (dvije tablete od 500 mg jednom na dan) dovela je do povećanja Cmax i AUC paliperidona za oko 50%, što je vjerojatno rezultat povećane oralne apsorpcije. Budući da nije opažen učinak na sustavni klirens, ne očekuju se klinički značajne interakcije između divalproeksnatrij tableta s produljenim oslobađanjem i Xeplion intramuskularne injekcije. Ova interakcija nije ispitivana s lijekom Xeplion.

Istodobna primjena lijeka Xeplion s risperidonom ili oralnim paliperidonom

Budući da je paliperidon glavni aktivni metabolit risperidona, potreban je oprez kada se lijek Xeplion primjenjuje istodobno s risperidonom ili s oralnim paliperidonom kroz duže vremensko razdoblje. Sigurnosni podaci koji uključuju istodobnu primjenu lijeka Xeplion s drugim antipsihoticima su ograničeni.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema adekvatnih podataka o primjeni paliperidona u trudnoći. U istraživanjima na životinjama paliperidonpalmitat injiciran intramuskularno i paliperidon primijenjen peroralno nisu bili teratogeni, ali su opaženi drugi oblici reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). U novorođenčadi koja su tijekom trećeg tromjesečja trudnoće izložena paliperidonu, nakon rođenja postoji rizik pojave nuspojava koje uključuju ekstrapiramidne i/ili simptome ustezanja, koje mogu varirati u težini i trajanju. Prijavljene su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres i poremećaj hranjenja. Prema tome, novorođenčad je potrebno pažljivo nadzirati. Xeplion se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako to nije neophodno.

Dojenje

Ako dojilja prima terapijske doze, paliperidon se izlučuje u majčino mlijeko u tolikoj mjeri da su vjerojatni učinci na dojenče. Xeplion se ne treba primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

U nekliničkim ispitivanjima nisu opaženi relevantni učinci.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Paliperidon može imati mali ili umjereni utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog mogućih učinaka na živčani sustav i vid, poput sedacije, somnolencije, sinkope i zamagljenog vida (vidjeti dio 4.8). Stoga bolesnicima treba savjetovati da ne voze i ne upravljaju strojevima dok se ne ustanovi njihova osobna osjetljivost na Xeplion.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima bile su insomnija, glavobolja, anksioznost, infekcija gornjih dišnih puteva, reakcija na mjestu injekcije, parkinsonizam, povećana težina, akatizija, agitacija, sedacija/somnolencija, mučnina, konstipacija, omaglica, mišićno-koštana bol, tahikardija, tremor, bol u abdomenu, povraćanje, proljev, umor i distonija. Od navedenih nuspojava, pokazalo se da su akatizija i sedacija/somnolencija ovisne o dozi.

Tablični prikaz nuspojava

U daljnjem tekstu navedene su sve nuspojave zabilježene s paliperidonom, prema kategoriji učestalosti koje su procijenjene u kliničkim ispitivanjima s paliperidonpalmitatom. Za učestalost pojavljivanja korištena je sljedeća klasifikacija: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Klasifikacija

 

 

Nuspojave na lijek

 

 

organskih

 

 

Učestalost

 

 

sustava

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznatoa

Infekcije i

 

infekcije gornjih dišnih

pneumonija, bronhitis,

infekcija oka,

 

infestacije

 

puteva, infekcija

infekcija dišnih puteva,

akarodermatitis,

 

 

 

urinarnog trakta,

sinusitis, cistitis,

supkutani apsces

 

 

 

influenca

infekcija uha, tonzilitis,

 

 

 

 

 

onihomikoza, celulitis

 

 

Poremećaji krvi

 

 

smanjen broj leukocita,

neutropenija, povišen

agranulocitoz

i limfnog

 

 

trombocitopenija,

broj eozinofila

a

sustava

 

 

anemija

 

 

Poremećaji

 

 

preosjetljivost

 

anafilaktička

imunološkog

 

 

 

 

reakcija

sustava

 

 

 

 

 

Endokrini

 

hiperprolaktinemijab

 

neprimjerena

 

poremećaji

 

 

 

sekrecija

 

 

 

 

 

antidiuretskog

 

 

 

 

 

hormona, prisutnost

 

 

 

 

 

glukoze u urinu

 

Poremećaji

 

hiperglikemija,

dijabetes melitusd,

dijabetička

intoksikacija

metabolizma i

 

povećana težina,

hiperinzulinemija,

ketoacidoza,

vodom

prehrane

 

smanjena težina,

pojačan tek, anoreksija,

hipoglikemija,

 

 

 

smanjen tek

povišena razina

polidipsija

 

 

 

 

triglicerida u krvi,

 

 

 

 

 

povišena razina

 

 

 

 

 

kolesterola u krvi

 

 

Psihijatrijski

insomnijae

agitacija, depresija,

poremećaj spavanja,

stanje konfuzije,

 

poremećaji

 

anksioznost

manija, smanjen libido,

afektivna tupost,

 

 

 

 

nervoza, noćne more

anorgazmija

 

Poremećaji

 

parkinsonizamc,

tardivna diskinezija,

maligni neuroleptički

dijabetička

živčanog sustava

 

akatizijac,

sinkopa, psihomotorna

sindrom, cerebralna

koma,

 

 

sedacija/somnolencija,

hiperaktivnost,

ishemija,

titubacija

 

 

distonijac, omaglica,

posturalna omaglica,

neodgovaranje na

glave

 

 

diskinezijac, tremor,

poremećaj pozornosti,

podražaje, gubitak

 

 

 

glavobolja

disartrija, disgeuzija,

svijesti, smanjena

 

 

 

 

hipoestezija, parestezija

razina svijesti,

 

 

 

 

 

konvulzijee,

 

 

 

 

 

poremećaj ravnoteže,

 

 

 

 

 

nenormalna

 

 

 

 

 

koordinacija

 

Poremećaji oka

 

 

zamagljen vid,

glaukom, poremećaj

sindrom meke

 

 

 

konjunktivitis, suho oko

kretanja očiju,

šarenice

 

 

 

 

okretanje očiju,

(intraoperacij

 

 

 

 

fotofobija, pojačana

ski)

 

 

 

 

lakrimacija,

 

 

 

 

 

hiperemija oka

 

Poremećaji uha

 

 

vrtoglavica, tinitus, bol u

 

 

i labirinta

 

 

uhu

 

 

Srčani

 

tahikardija

atrioventrikularni blok,

atrijska fibrilacija,

 

poremećaji

 

 

poremećaj provođenja,

sinusna aritmija

 

 

 

 

produljeni QT interval na

 

 

 

 

 

elektrokardiogramu,

 

 

 

 

 

sindrom posturalne

 

 

 

 

 

ortostatske tahikardije,

 

 

 

 

 

bradikardija,

 

 

 

 

 

abnormalnosti u

 

 

 

 

 

elektrokardiogramu,

 

 

 

 

 

palpitacije

 

 

Krvožilni

 

hipertenzija

hipotenzija, ortostatska

venska tromboza,

plućna

poremećaji

 

 

hipotenzija

navale crvenila

embolija

 

 

 

 

 

ishemija

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

kašalj, nazalna

dispneja, kongestija

sindrom apneje pri

hiperventilaci

dišnog sustava,

 

kongestija

dišnih puteva, piskanje,

spavanju, pulmonalna

ja,

prsišta i

 

 

faringolaringealna bol,

kongestija,

pneumonija,

sredoprsja

 

 

epistaksa

krepitacije

aspiracija,

 

 

 

 

disfonija

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

bol u abdomenu,

nelagoda u abdomenu,

pankreatitis, otečen

opstrukcija

probavnog

 

povraćanje, mučnina,

gastroenteritis, disfagija,

jezik, inkontinencija

crijeva, ileus

sustava

 

konstipacija, proljev,

suha usta, flatulencija

stolice, fekaloma,

 

 

 

dispepsija, zubobolja

 

heilitis

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre

 

povišene transaminaze

povišena gama-

 

žutica

i žuči

 

 

glutamiltransferaza,

 

 

 

 

 

povišeni jetreni enzimi

 

 

Poremećaji kože

 

 

urtikarija, pruritus, osip,

osip uzrokovan

angioedem,

i potkožnog

 

 

alopecija, ekcem, suha

lijekom,

promjena

tkiva

 

 

koža, eritem, akne

hiperkeratoza, perut

boje kože,

 

 

 

 

 

seboroični

 

 

 

 

 

dermatitis

Poremećaji

 

mišićno-koštana bol,

povišena kreatin

rabdomioliza,

nenormalno

mišićno-

 

bol u leđima, artralgija

fosfokinaza u krvi,

oticanje zglobova

držanje

koštanog

 

 

mišićni spazmi,

 

 

sustava i

 

 

ukočenost zglobova,

 

 

 

 

mišićna slabost, bol u

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

vratu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

urinarna inkontinencija,

urinarna retencija

 

bubrega i

 

 

polakizurija, dizurija

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Stanja vezana

 

 

 

 

neonatalni

uz trudnoću,

 

 

 

 

sindrom

babinje i

 

 

 

 

ustezanja

perinatalno

 

 

 

 

lijeka (vidjeti

 

 

 

 

dio 4.6)

razdoblje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

amenoreja, galaktoreja

erektilna disfunkcija,

nelagoda u dojkama,

prijapizam

reproduktivnog

 

 

poremećaj ejakulacije,

nabreklost dojki,

 

sustava i dojki

 

 

poremećaj menstruacijee,

povećanje dojki,

 

 

 

 

ginekomastija, spolna

vaginalni iscjedak

 

 

 

 

disfunkcija, bol u

 

 

 

 

 

dojkama

 

 

Opći poremećaji

 

pireksija, astenija,

edem lica, edemie,

hipotermija, zimica,

snižena

i reakcije na

 

umor, reakcija na

povišena tjelesna

žeđ, sindrom

tjelesna

mjestu primjene

 

mjestu injekcije

temperatura, nenormalan

ustezanja lijeka,

temperatura,

 

 

 

hod, bol u prsištu,

apsces na mjestu

nekroza na

 

 

 

nelagoda u prsištu,

injekcije, celulitis na

mjestu

 

 

 

malaksalost, induracija

mjestu injekcije, cista

injekcije,

 

 

 

 

na mjestu injekcije,

ulkus na

 

 

 

 

hematom na mjestu

mjestu

 

 

 

 

injekcije

injekcije

Ozljede,

 

 

pad

 

 

trovanja i

 

 

 

 

 

proceduralne

 

 

 

 

 

komplikacije

 

 

 

 

 

aUčestalost ovih nuspojava je određena kao “nepoznato” jer nisu bile zabilježene u kliničkim ispitivanjima s paliperidonpalmitatom. One su proizašle ili iz spontanih prijava nakon stavlajnja lijeka u promet čija se učestalost ne može odrediti ili su proizašle iz podataka kliničkih ispitivanja s risperidonom (bilo kojom formulacijom) ili oralnim paliperidonom.

bVidjeti ‘Hiperprolaktinemija’ niže.

cVidjeti ‘Ekstrapiramidni simptomi’ niže.

dU placebo-kontroliranim ispitivanjima, dijabetes melitus je bio prijavljen u 0,32% ispitanika liječenih lijekom Xeplion u usporedbi sa stopom od 0,39% u placebo skupini. Ukupna incidencija iz svih kliničkih ispitivanja bila je 0,65% kod svih ispitanika liječenih paliperidonpalmitatom

eInsomnija uključuje: inicijalnu insomniju, insomniju održavanja sna; Konvulzije uključuju: grand mal konvulzije; Edem uključuje: generalizirani edem, periferni edem, tjestasti edem. Menstrualni poremećaj uključuje: zakašnjelu menstruaciju, neredovite menstruacije, oligomenoreju

Nuspojave zabilježene s formulacijama risperidona

Paliperidon je aktivni metabolit risperidona, stoga je profil nuspojava ovih tvari (uključujući oralne formulacije i one koje se primjenjuju injekcijom) međusobno povezan.

Opis odabranih nuspojava

Anafilaktičke reakcije

Rijetko su prijavljeni slučajevi anafilaktičkih reakcija nakon primjene injekcije Xepliona tijekom postmarketinškog iskustva u bolesnika koji su prethodno podnosili oralni risperidon ili oralni paliperidon (vidjeti dio 4.4).

Reakcije na mjestu primjene

Najčešće zabilježena nuspojava povezana s mjestom primjene injekcije bila je bol. Većinom su te reakcije bile blage do umjerene. U svim ispitivanjima faze 2 i faze 3 s lijekom Xeplion učestalost i intenzitet boli na mjestu primjene, koje su ispitanici ocjenjivali vizualnom analognom skalom, s vremenom su se smanjivali. Ispitanici su primjenu lijeka u deltoidni mišić ocijenili nešto bolnijima od odgovarajuće primjene injekcija u glutealni mišić. Druge reakcije na mjestu primjene bile su većinom blage, a obuhvaćale su induraciju (često), pruritus (manje često) i čvoriće (rijetko).

Ekstrapiramidni simptomi (EPS)

EPS je uključio objedinjenu analizu sljedećih izraza: Parkinsonizam (koji uključuje hipersekreciju sline, mišićno-koštanu ukočenost, parkinsonizam, slinjenje, rigidnost s fenomenom zupčanika, bradikineziju, hipokineziju, izraz lica u obliku maske, mišićnu napetost, akineziju, nuhalni rigiditet, rigiditet mišića, hod tipičan za parkinsonizam, abnormalan glabelarni refleks, te parkinsonski tremor u mirovanju), akatizija (uključuje akatiziju, nemir, hiperkineziju i sindrom nemirnih nogu), diskinezija (diskinezija, mišićni trzaji, koreoatetoza, atetoza i mioklonus), distonija (uključuje distoniju, hipertoniju, tortikolis, nevoljne mišićne kontrakcije, kontrakturu mišića, blefarospazam, okulogiraciju, paralizu jezika, spazam lica, laringospazam, miotoniju, opistotonus, orofaringealni spazam,

pleurototonus, spazam jezika i trizmus), te tremor. Potrebno je napomenuti da je uključen širi spektar simptoma koji ne moraju nužno biti ekstrapiramidnog porijekla.

Porast tjelesne težine

U 13-tjednom ispitivanju s početnom dozom od 150 mg, udio ispitanika s abnormalnim porastom tjelesne težine ≥ 7% imao je trend proporcionalan dozi, pri čemu je incidencija u skupini koja je primala placebo iznosila 5% u usporedbi sa 6%, 8% i 13% u bolesnika koji su primali Xeplion u dozi od 25 mg, 100 mg, odnosno 150 mg.

Tijekom 33-tjednog otvorenog prijelaznog razdoblja/razdoblja održavanja u dugotrajnom ispitivanju prevencije ponovne pojave bolesti, taj je kriterij ispunilo 12% bolesnika liječenih lijekom Xeplion (porast tjelesne težine ≥ 7% od dvostruko slijepe faze do postizanja mjere ishoda); prosječna (SD) promjena tjelesne težine od početka otvorene faze iznosila je +0,7 (4,79) kg.

Hiperprolaktinemija

U kliničkim ispitivanjima zabilježen je porast medijana razine serumskog prolaktina u ispitanika oba spola koji su primali Xeplion. Nuspojave koje mogu ukazivati na porast razine prolaktina (npr. amenoreja, galaktoreja, poremećaj menstruacije i ginekomastija) ukupno su zabilježene u < 1% ispitanika.

Učinci skupine lijekova

Kod primjene antipsihotika može doći do produljenja QT intervala, ventrikularnih aritmija (ventrikularne fibrilacije, ventrikularne tahikardije), iznenadne neobjašnjive smrti, zastoja srca i torsade de pointes.

Uz liječenje antipsihoticima zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije, uključujući slučajeve plućne embolije i duboke venske tromboze (učestalost je nepoznata).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Općenito, očekivani znakovi i simptomi su oni koji proizlaze iz prekomjerno izraženih poznatih farmakoloških učinaka paliperidona, tj. pospanost i sedacija, tahikardija i hipotenzija, produljenje QT intervala i ekstrapiramidni simptomi. U jednog bolesnika nakon predoziranja oralnim oblikom paliperidona zabilježene su torsade de pointes i ventrikularna fibrilacija. U slučaju akutnog predoziranja mora se uzeti u obzir mogućnost uzrokovanja predoziranja većim brojem lijekova.

Zbrinjavanje

Kod procjene potrebnog liječenja i oporavka treba uzeti u obzir produljeno oslobađanje lijeka i dugi poluvijek eliminacije paliperidona. Ne postoji specifični antidot za paliperidon. Potrebno je primijeniti opće potporne mjere. Treba uspostaviti i održavati prohodnost dišnih puteva te osigurati odgovarajuću oksigenaciju i ventilaciju.

Potrebno je odmah započeti s nadzorom kardiovaskularne funkcije koji treba obuhvatiti i kontinuirano elektrokardiografsko praćenje kako bi se uočile moguće aritmije. Hipotenziju i cirkulatorni kolaps treba liječiti odgovarajućim mjerama kao što su intravenska nadoknada tekućine i/ili simpatomimetici.

U slučaju jakih ekstrapiramidnih simptoma treba primijeniti antikolinergičke lijekove. Bolesnika je potrebno strogo nadzirati i pratiti sve do oporavka.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Psiholeptici, drugi antipsihotici. ATK oznaka: N05AX13

Xeplion sadrži racemičnu smjesu (+) i (-) paliperidona.

Mehanizam djelovanja

Paliperidon je selektivni blokator djelovanja monoamina, čija se farmakološka svojstva razlikuju od klasičnih neuroleptika. Paliperidon se snažno veže na serotoninske 5-HT2 i dopaminske D2 receptore. Paliperidon ujedno blokira i alfa-1 adrenergičke receptore te u nešto manjoj mjeri H1-histaminske i alfa-2 adrenergičke receptore. Farmakološko djelovanje (+) i (-) enantiomera paliperidona je kvalitativno i kvantitativno slično.

Paliperidon se ne veže na kolinergičke receptore. Iako je paliperidon snažan antagonist D2-receptora, za koji se vjeruje da ublažava pozitivne simptome shizofrenije, on uzrokuje manju katalepsiju i manje smanjuje motoričke funkcije nego klasični neuroleptici. Dominantni središnji antagonizam serotonina može umanjiti svojstvo paliperidona da uzrokuje ekstrapiramidne nuspojave.

Klinička djelotvornost

Akutno liječenje shizofrenije

Djelotvornost lijeka Xeplion u akutnom liječenju shizofrenije utvrđena je u četiri kratkotrajna (jedno u trajanju od 9 tjedana i tri u trajanju od 13 tjedana), dvostruko slijepa, randomizirana, placebo- kontrolirana ispitivanja s fiksnom dozom lijeka, provedena u hospitaliziranih odraslih bolesnika s akutnim relapsom koji su ispunjavali DSM-IV kriterije za shizofreniju. Fiksne doze lijeka Xeplion u tim su ispitivanjima primijenjene 1., 8. i 36. dana u 9-tjednom ispitivanju te dodatno i 64. dana u 13- tjednom ispitivanju. Tijekom akutnog liječenja shizofrenije lijekom Xeplion nije bilo potrebno dodavati druge oralne antipsihotike. Primarna mjera ishoda djelotvornosti definirana je kao smanjenje rezultata na ljestvici pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS), ukupan zbroj prikazan je u tablici ispod. PANSS ljestvica validirani je upitnik s više čestica koji se sastoji od pet faktora za procjenu pozitivnih simptoma, negativnih simptoma, neorganiziranih misli, nekontroliranog neprijateljskog ponašanja/uzbuđenja te anksioznosti/depresije. Funkcioniranje bolesnika ocijenjeno je pomoću ljestvice osobnog i društvenog funkcioniranja (Personal and Social Performance, PSP). Ljestvica PSP je validirana ljestvica koju ispunjava liječnik, a koja mjeri osobno i društveno funkcioniranje u četiri područja: društveno korisne aktivnosti (rad i učenje), osobne i društvene veze, briga za sebe te disruptivno i agresivno ponašanje.

U 13-tjednom ispitivanju (n = 636) u kojem su tri fiksne doze lijeka Xeplion (početna injekcija od 150 mg u deltoidni mišić te 3 injekcije u glutealni ili deltoidni mišić od 25 mg/4 tjedna,

100 mg/4 tjedna ili 150 mg/4 tjedna) uspoređivane s placebom, sve tri doze lijeka Xeplion bile su superiorne placebu u poboljšanju ukupnog rezultata na PANSS ljestvici. U tom su ispitivanju skupine koje su primale doze od 100 mg/4 tjedna i 150 mg/4 tjedna imale statistički značajno bolji rezultat na PSP ljestvici u odnosu na placebo, ali skupine koje su primale dozu od 25 mg/4 tjedna nisu. Ovi rezultati podupiru djelotvornost tijekom cijelog trajanja liječenja a poboljšanje rezultata PANSS opaženo je već 4. dana, dok su se skupine koje su primale doze lijeka Xeplion od 25 mg i 150 mg do 8. dana značajno razlikovale od placeba.

Druga ispitivanja također su pokazala statistički značajne rezultate u korist lijeka Xeplion, osim za dozu od 50 mg u jednom ispitivanju (vidjeti donju tablicu).

Ljestvica pozitivnih i negativnih simptoma shizofrenije (PANSS) - ukupan rezultat - promjena od početnih do završnih vrijednosti s prijenosom zadnjeg opažanja (LOCF) za ispitivanja R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY-3004 i R092670-PSY-3007: niz primarnih analiza djelotvornosti

 

Placebo

25 mg

50 mg

100 mg

150 mg

R092670-PSY-3007*

n = 160

n = 155

 

n = 161

n = 160

Srednja početna

86,8 (10,31)

86,9 (11,99)

 

86,2 (10,77)

88,4 (11,70)

vrijednost (SD)

 

 

 

 

 

Srednja promjena (SD)

-2,9 (19,26)

-8,0 (19,90)

--

-11,6 (17,63)

-13,2 (18,48)

p-vrijednost (vs. placebo)

--

0,034

 

<0,001

<0,001

 

 

 

 

 

 

R092670-PSY-3003

n = 132

 

n = 93

n = 94

n = 30

Srednja početna

92,4 (12,55)

 

89,9 (10,78)

90,1 (11,66)

92,2 (11,72)

vrijednost (SD)

 

 

 

 

 

Srednja promjena (SD)

-4,1 (21,01)

--

-7,9 (18,71)

-11,0 (19,06)

-5,5 (19,78)

p-vrijednost (vs. placebo)

--

 

0,193

0,019

--

 

 

 

 

 

 

R092670-PSY-3004

n = 125

n = 129

n = 128

n = 131

 

Srednja početna

90,7 (12,22)

90,7 (12,25)

91,2 (12,02)

90,8 (11,70)

 

vrijednost (SD)

 

 

 

 

 

Srednja promjena (SD)

-7,0 (20,07)

-13,6 (21,45)

-13,2 (20,14)

-16,1 (20,36)

--

p-vrijednost (vs. placebo)

--

0,015

0,017

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

R092670-SCH-201

n = 66

 

n = 63

n = 68

 

Srednja početna

87,8 (13,90)

 

88,0 (12,39)

85,2 (11,09)

 

vrijednost (SD)

 

 

 

 

 

Srednja promjena (SD)

6,2 (18,25)

--

-5,2 (21,52)

-7,8 (19,40)

--

p-vrijednost (vs. placebo)

--

 

0,001

<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

* U ispitivanju R092670-PSY-3007 svi ispitanici u skupinama koje su primale Xeplion dobili su 1. dana početnu dozu od 150 mg, a nakon toga dodijeljene doze.

Napomena: Negativna promjena rezultata označava poboljšanje.

Održavanje kontrole simptoma i odgađanje relapsa shizofrenije

Djelotvornost lijeka Xeplion u održavanju kontrole simptoma i odgađanju ponovnog nastupa shizofrenije utvrđena je u dugotrajnom, dvostruko slijepom, placebo-kontroliranom kliničkom ispitivanju s fleksibilnom dozom lijeka, u koje je bilo uključeno 849 odraslih bolesnika koji su ispunili DSM-IV kriterije za shizofreniju i nisu bili starije dobi. Ispitivanje je obuhvaćalo 33-tjednu otvorenu fazu akutnog liječenja i stabilizacije, randomiziranu, dvostruko slijepu, placebo-kontroliranu fazu praćenja kako bi se uočio relaps, te otvoreni nastavak ispitivanja u trajanju od 52 tjedna. U ispitivanju su korištene doze lijeka Xeplion od 25, 50, 75 i 100 mg, koje su primijenjene mjesečno; doza od

75 mg bila je dozvoljena samo u 52-tjednom otvorenom nastavku ispitivanja. Ispitanici su tijekom 9- tjednog prijelaznog razdoblja inicijalno primili fleksibilne doze lijeka Xeplion (25-100 mg), nakon čega je slijedilo 24-tjedno razdoblje održavanja u kojem je PANSS rezultat morao biti ≤ 75. Prilagodba doze bila je dozvoljena samo u prvih 12 tjedana razdoblja održavanja. U dvostruko slijepoj fazi različitog trajanja, ukupno 410 stabiliziranih bolesnika randomizirano je ili u skupinu koja je primala Xeplion (medijan trajanja 171 dan [raspon 1 do 407 dana]) ili u skupinu koja je primala placebo (medijan trajanja 105 dana [raspon 8 do 441 dan]) sve dok nisu ponovno nastupili simptomi shizofrenije. Ispitivanje je zbog djelotvornosti prekinuto prije završetka, jer je u bolesnika koji su primali Xeplion zabilježeno značajno dulje vrijeme do ponovnog nastupa bolesti (p < 0,0001; slika 1) u usporedbi s placebom (omjer rizika = 4,32; 95% CI: 2,4-7,7).

Procijenjeni postotak ispitanika bez relapsa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo N=156

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank test, p-vrijednost < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

XEPLION N=156

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dani od randomizacije

Slika 1: Kaplan-Meierova procjena vremena do ponovnog relapsa – interim analiza (niz interim analiza u populaciji koja se namjeravala liječiti)

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Xeplion u svim podskupinama pedijatrijske populacije sa shizofrenijom. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija i distribucija

Paliperidonpalmitat je ester palmitinske kiseline i paliperidona te je predlijek paliperidona. Zbog izuzetno slabe topljivosti u vodi, paliperidonpalmitat se nakon intramuskularne injekcije sporo otapa prije nego se hidrolizira u paliperidon i apsorbira u sistemsku cirkulaciju. Nakon jednokratne intramuskularne doze koncentracije paliperidona u plazmi postupno rastu i dostižu najvišu koncentraciju za medijan Tmax od 13 dana. Oslobađanje djelatne tvari počinje već prvog dana i traje najmanje 4 mjeseca.

Nakon jednokratne doze (25-150 mg) primijenjene intramuskularno injekcijom u deltoidni mišić, zabilježena je prosječno 28% viša Cmax u usporedbi s injekcijom u glutealni mišić. Dvije inicijalne intramuskularne injekcije od 150 mg 1. dana i 100 mg 8. dana omogućavaju brzo postizanje terapijske koncentracije. Profil oslobađanja i režim doziranja lijeka Xeplion rezultiraju održanim terapijskim koncentracijama. Nakon primjene lijeka Xeplion, ukupna izloženost paliperidonu bila je proporcionalna dozi u rasponu doza od 25-150 mg, a Cmax je bila manje proporcionalna za doze veće od 50 mg. Prosječni omjer najviše i najniže koncentracije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže za dozu lijeka Xeplion od 100 mg iznosio je 1,8 nakon primjene u glutealni mišić te 2,2 nakon primjene u deltoidni mišić. Medijan prividnog poluvijeka paliperidona nakon primjene lijeka Xeplion u rasponu doza od 25-150 mg kretao se od 25-49 dana.

Apsolutna bioraspoloživost paliperidonpalmitata nakon primjene lijeka Xeplion iznosi 100%.

Nakon primjene paliperidonpalmitata (+) i (-) enantiomeri paliperidona se međusobno pretvaraju, tako da omjer AUC između (+) i (-) enantiomera iznosi otprilike 1,6-1,8.

Vezanje racemičnog paliperidona na proteine u plazmi iznosi 74%.

Biotransformacija i eliminacija

Tjedan dana po uzimanju jedne oralne doze od 1 mg 14C-paliperidona s trenutnim otpuštanjem, 59% doze izlučeno je u urinu u nepromijenjenom obliku, što upućuje na činjenicu da se paliperidon u jetri ne metabolizira u velikoj mjeri. Otprilike 80% primijenjene radioaktivne doze pronađeno je u urinu, a oko 11% u fecesu. In vivo su utvrđena četiri metabolička puta, od kojih niti jedan ne predstavlja više od 6,5% doze: dealkilacija, hidroksilacija, dehidrogenacija i razgradnja benzisoksazola. Iako ispitivanja in vitro ukazuju na to da CYP2D6 i CYP3A4 sudjeluju u metabolizmu paliperidona, nema dokaza in vivo da ti izoenzimi imaju važnu ulogu u metabolizmu paliperidona. Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da nakon peroralne primjene paliperdona nema zamjetne razlike u prividnom klirensu paliperidona između brzih i sporih metabolizatora supstrata CYP2D6. In vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre pokazala su kako paliperidon ne inhibira značajno metabolizam lijekova koje metaboliziraju izoenzimi citokroma P450, uključujući CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1 CYP3A4 i CYP3A5.

In vitro ispitivanja pokazala su kako je paliperidon supstrat P-glikoproteina i u visokim koncentracijama slab inhibitor P-glikoproteina. Nisu dostupni podaci in vivo i nije utvrđena klinička relevantnost.

Dugodjelujuća injekcija paliperidonpalmitata u usporedbi s oralnim oblikom paliperidona s produljenim oslobađanjem

Xeplion je oblikovan tako da oslobađa paliperidon tijekom razdoblja od mjesec dana, dok se oralni oblik paliperidona s produljenim oslobađanjem uzima svakog dana. Režim uvodnog doziranja lijeka Xeplion (150 mg/100 mg u deltoidni mišić 1./8. dana) oblikovan je tako da se brzo postignu koncentracije paliperidona u stanju dinamičke ravnoteže, bez dodatne primjene oralnih lijekova.

Općenito, ukupne razine lijeka Xeplion u plazmi u uvodnom razdoblju bile su unutar granica izloženosti opaženog pri dozama od 6-12 mg oralnog oblika paliperidona s produljenim oslobađanjem. Primjena početnog režima doziranja lijeka Xeplion omogućila je da bolesnici ostanu u tom rasponu izloženosti 6-12 mg oralnog oblika paliperidona s produljenim oslobađanjem čak i u razdobljima najniže koncentracije lijeka u krvi na dan prije sljedeće doze (8. i 36. dana). Zbog razlike u medijanima farmakokinetičkih profila dvaju lijekova, potreban je oprez kad se izravno uspoređuju njihova farmakokinetička svojstva.

Oštećenje jetre

Paliperidon se u jetri ne metabolizira u velikoj mjeri. Iako Xeplion nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem jetre, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. U ispitivanju oralnog paliperidona u osoba s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child- Pugh stadij B), plazmatske koncentracije slobodnog paliperidona bile su slične kao u zdravih osoba. Paliperidon nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre.

Oštećenje bubrega

Izlučivanje jednokratne oralne doze od 3 mg paliperidon tableta s produljenim oslobađanjem ispitivano je u ispitanika s različitim stupnjevima oštećenja bubrežne funkcije. Uklanjanje paliperidona se smanjilo sukladno smanjenju procijenjenog klirensa kreatinina. U osoba s poremećajem bubrežne funkcije ukupni klirens paliperidona bio je smanjen za prosječno 32% kod blagog (CrCl = 50 do

<80 ml/min), 64% kod umjerenog (CrCl = 30 do < 50 ml/min) te 71% kod teškog (CrCl = 10 do

<30 ml/min) oštećenja bubrega, što odgovara prosječnom porastu izloženosti (AUCinf) za 1,5; 2,6 odnosno 4,8 puta u odnosu na zdrave ispitanike. Na temelju ograničenog broja podataka o lijeku

Xeplion u ispitanika s blagim oštećenjem bubrega i farmakokinetičkih simulacija, preporučuje se smanjenje doze (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe

Analiza populacijske farmakokinetike nije ukazala na razlike u farmakokinetici povezane s dobi.

Indeks tjelesne mase (ITM)/tjelesna težina

Farmakokinetička ispitivanja paliperidonpalmitata pokazala su nešto niže (10-20%) plazmatske koncentracije paliperidona u bolesnika s povećanom tjelesnom težinom i pretilih bolesnika u usporedbi s bolesnicima normalne tjelesne težine (vidjeti dio 4.2).

Rasna pripadnost

Analiza populacijske farmakokinetike iz ispitivanja oralnog oblika paliperidona nije ukazala na s rasom povezane razlike u farmakokinetici paliperidona nakon primjene lijeka Xeplion.

Spol

Nisu opažene klinički značajne razlike između muškaraca i žena.

Pušački status

Temeljem in vitro ispitivanja u kojima su korišteni enzimi ljudske jetre, paliperidon nije supstrat za CYP1A2; pušenje stoga ne bi trebalo utjecati na farmakokinetiku paliperidona. Učinak pušenja na farmakokinetiku paliperidona nije ispitivan s lijekom Xeplion. Analiza populacijske farmakokinetike iz ispitivanja paliperidon tableta s produljenim oslobađanjem pokazala je nešto nižu izloženost paliperidonu u pušača u usporedbi s nepušačima. Ta razlika vjerojatno nije klinički relevantna.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza paliperidonpalmitata (u obliku 1-mjesečne formulacije) primijenjenog intramuskularnom injekcijom kao i peroralno primijenjenog paliperidona na štakorima i psima, pokazala su pretežno farmakološke učinke, poput sedacije i promjena na mliječnim žlijezdama i genitalijama izazvanih prolaktinom. Kod životinja kojima je primijenjen paliperidonpalmitat opažena je upalna reakcija na mjestu primjene intramuskularne injekcije. Ponekad je došlo do stvaranja apscesa.

U ispitivanjima reprodukcije na štakorima s peroralno primijenjenim risperidonom koji se u velikoj mjeri pretvara u paliperidon i u štakora i ljudi, uočeni su štetni učinci na porođajnu težinu i preživljavanje mladunčadi. Nakon intramuskularne primjene paliperidonpalmitata skotnim ženkama štakora, pri čemu je s najvišom dozom (160 mg/kg/dan) postignuta 4,1 puta veća razina izloženosti nego uz primjenu najveće preporučene doze za ljude od 150 mg, nisu opažene embriotoksičnost ni malformacije. Drugi antagonisti dopamina koji su se davali skotnim životinjama uzrokovali su negativne učinke na učenje i razvoj motorike u mladunčadi.

Paliperidonpalmitat i paliperidon nisu bili genotoksični. U ispitivanjima kancerogenosti peroralne primjene risperidona na štakorima i miševima opažen je povećan broj adenoma hipofize (u miševa), endokrinih adenoma gušterače (u štakora) i adenoma mliječnih žlijezda (u obje vrste). Kancerogeni potencijal intramuskularno primijenjenog paliperidonpalmitata istražen je na štakorima. Utvrđen je statistički značajan porast broja adenokarcinoma mliječnih žlijezda u ženki štakora pri dozama od 10, 30 i 60 mg/kg/mjesec. U mužjaka je uočen značajan porast broja adenoma i karcinoma mliječnih žlijezda pri dozama od 30 i 60 mg/kg/mjesec, što je razina izloženosti 1,2 odnosno 2,2 puta veća od one pri najvećoj preporučenoj dozi za ljude od 150 mg. Ovi tumori mogu biti povezani s produljenim antagonizmom dopamina D2 i hiperprolaktinemijom. Značaj ovih tumorskih nalaza kod glodavaca u smislu rizika za ljude nije poznat.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

polisorbat 20 polietilenglikol 4000 citratna kiselina hidrat

natrijev hidrogenfosfat, bezvodni natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidroksid (za podešavanje pH) voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka (kopolimer cikloolefina) s čepom klipa, graničnikom i zatvaračem vrha (bromobutilna guma) s jednom sigurnosnom iglom dimenzija 0,72 mm x 38,1 mm (1½ inča, veličina 22G) i jednom sigurnosnom iglom dimenzija 0,64 mm x 25,4 mm (1 inč, veličina 23G).

Veličine pakiranja:

Pakiranje sadrži 1 napunjenu štrcaljku i 2 igle.

Pakiranje za početak terapije:

Jedno pakiranje sadržava 1 kutiju lijeka Xeplion 150 mg i 1 kutiju lijeka Xeplion 100 mg.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/672/006

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 04. ožujka 2011.

Datum zadnje obnove odobrenja: 16. prosinca 2015.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept