Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xgeva (denosumab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - M05BX04

Updated on site: 11-Oct-2017

Naziv lijekaXgeva
ATK šifraM05BX04
Tvardenosumab
ProizvođačAmgen Europe B.V.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

XGEVA 120 mg otopina za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 120 mg denosumaba u 1,7 ml otopine (70 mg/ml).

Denosumab je humano monoklonsko IgG2 protutijelo proizvedeno u staničnoj liniji sisavaca (CHO) tehnologijom rekombinantne DNA.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

1,7 ml otopine sadrži 78 mg sorbitola (E420).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra, bezbojna do blago žuta otopina koja može sadržavati u tragovima prozirne do bijele proteinske čestice.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Prevencija koštanih događaja (patološke frakture, zračenje kosti, kompresija leđne moždine ili operacija kosti) u odraslih s koštanim metastazama solidnih tumora.

Liječenje odraslih i koštano sazrelih adolescenata s gigantocelularnim tumorom kosti koji je neresektabilan ili gdje kirurška resekcija može rezultirati teškim morbiditetom.

4.2Doziranje i način primjene

XGEVA se treba primjenjivati pod nadzorom zdravstvenog radnika.

Doziranje

Nadomjestak najmanje 500 mg kalcija i 400 IU vitamina D dnevno nužan je u svih bolesnika, osim u slučaju prisutne hiperkalcijemije (vidjeti dio 4.4).

Bolesnicima koji su liječeni lijekom XGEVA treba dati uputu o lijeku i karticu s podsjetnikom za bolesnika.

Prevencija koštanih događaja kod odraslih osoba s koštanim metastazama solidnih tumora

Preporučena doza je 120 mg primijenjenih jednom svaka 4 tjedna u obliku jednokratne supkutane injekcije u bedro, abdomen ili nadlakticu.

Gigantocelularni tumor kosti

Preporučena doza lijeka XGEVA je 120 mg primijenjeno jednom svaka 4 tjedna u obliku jednokratne supkutane injekcije u bedro, abdomen ili nadlakticu s dodatnim dozama od 120 mg 8. i 15. dana liječenja prvog mjeseca terapije.

Bolesnici u ispitivanju faze II koji su bili podvrgnuti kompletnoj resekciji gigantocelularnog tumora kosti, primali su terapiju dodatnih 6 mjeseci nakon operacije sukladno protokolu ispitivanja.

Kod bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti potrebno je provoditi procjenu u redovitim intervalima kako bi se odredilo da li i dalje imaju korist od liječenja. Nije se vršila procjena učinka prekida ili obustave liječenja kod bolesnika kod kojih je bolest kontrolirana lijekom XGEVA, međutim, ograničeni podaci u tih bolesnika ne ukazuju na povratni (engl. rebound) učinak nakon obustave liječenja.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.4 za preporuke u vezi praćenja razina kalcija, 4.8 i 5.2).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Sigurnost i djelotvornost denosumaba nisu ispitivani u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).

Stariji bolesnici (dob 65)

Prilagodba doze nije potrebna kod starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka XGEVA nisu ustanovljene kod pedijatrijskih bolesnika (u dobi < 18) osim kod koštano sazrelih adolescenata s gigantocelularnim tumorom kosti.

Ne preporučuje se primjena lijeka XGEVA u pedijatrijskih bolesnika (u dobi < 18) osim kod koštano sazrelih adolescenata s gigantocelularnim tumorom kosti (vidjeti dio 4.4).

Liječenje koštano sazrelih adolescenata s gigantocelularnim tumorom kosti koji je neresektabilan ili gdje kirurška resekcija može rezultirati teškim morbiditetom: doziranje je isto kao u odraslih.

Inhibicija RANK/RANK liganda (RANKL) u ispitivanjima na životinjama povezana je s inhibicijom rasta kostiju i izostankom izbijanja zubi, a ove su promjene bile djelomično reverzibilne nakon prestanka RANKL inhibicije (vidjeti dio 5.3).

Način primjene

Za supkutanu primjenu.

Upute za uporabu, rukovanje i odlaganje navedene su u dijelu 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Teška, neliječena hipokalcijemija (vidjeti dio 4.4).

Nezacijeljene lezije nakon stomatološkog ili oralnog kirurškog zahvata.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Nadomjestak kalcija i vitamina D

Nadomjestak kalcija i vitamina D potrebni su u svih bolesnika osim u slučajevima hiperkalcijemije

(vidjeti dio 4.2).

Hipokalcijemija

Prethodno postojeća hipokalcijemija mora biti korigirana prije početka liječenja lijekom XGEVA.

Hipokalcijemija se može pojaviti bilo kada tijekom terapije lijekom XGEVA. Praćenje razine kalcija preporuča se provesti (i) prije prve doze lijeka XGEVA, (ii) unutar dva tjedna od prve doze, (iii) ukoliko se pojavi sumnja na simptome hipokalcijemije (vidjeti dio 4.8. za simptome). Dodatno praćenje razine kalcija potrebno je razmotriti tijekom terapije u bolesnika s čimbenicima rizika za hipokalcijemiju ili ukoliko postoji indikacija temeljena na kliničkom statusu bolesnika.

Bolesnike je potrebno potaknuti da prijave simptome koji ukazuju na hipokalcijemiju. U slučaju pojave hipokalcijemije tijekom primjene lijeka XGEVA, može biti nužna dodatna primjena nadomjestaka kalcija i dodatno praćenje.

Nakon puštanja lijeka u promet zabilježena je teška simptomatska hipokalcijemija (uključujući i smrtne slučajeve) (vidjeti dio 4.8), gdje se većina slučajeva pojavila u prvim tjednima nakon početka liječenja, iako se mogu pojaviti i kasnije.

Oštećenje bubrega

Bolesnici s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) ili bolesnici koji su na dijalizi imaju povećan rizik za razvoj hipokalcijemije. Rizik od razvoja hipokalcijemije, te pratećeg porasta paratiroidnog hormona povećava se s povećanjem stupnja oštećenja bubrega. Redovito praćenje razine kalcija je posebno važno u ovih bolesnika.

Osteonekroza čeljusti (ONČ)

ONČ je prijavljena često u bolesnika koji su primali lijek XGEVA (vidjeti dio 4.8).

Početak liječenja/novi ciklus liječenja treba odgoditi u bolesnika s nezacijeljenim otvorenim lezijama mekog tkiva u ustima. Prije liječenja lijekom XGEVA preporuča se obaviti stomatološki pregled s preventivnim stomatološkim liječenjem i individualnu procjenu koristi i rizika.

Prilikom procjene rizika za razvoj ONČ kod bolesnika, potrebno je uzeti u obzir sljedeće faktore rizika:

potentnost lijeka koji inhibira resorpciju kostiju (viši rizik za visoko potentne spojeve), put primjene (viši rizik za parenteralnu primjenu) i kumulativnu dozu terapije za resorpciju kostiju.

rak, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje.

istodobne terapije: kortikosteroidi, kemoterapija, inhibitori angiogeneze, radioterapija glave i vrata.

lošu oralnu higijenu, bolesti parodonta, slabo prianjajuće zubne proteze, postojeće dentalne bolesti, invazivne stomatološke zahvate (npr. vađenje zuba).

Sve bolesnike treba poticati na održavanje dobre higijene usne šupljine, odlazak na redovite stomatološke preglede i da odmah prijave bilo kakve simptome vezane uz usnu šupljinu kao što su klimanje zubi, bol ili oticanje, ili nezarastanje rana ili iscjedak tijekom liječenja lijekom XGEVA. Tijekom liječenja invazivne stomatološke zahvate treba provesti tek nakon pažljivog razmatranja i izbjegavati ih neposredno blizu primjene lijeka XGEVA.

Potrebno je izraditi plan zbrinjavanja za bolesnike koji razviju ONČ, u bliskoj suradnji između liječnika i stomatologa, odnosno oralnog kirurga koji ima iskustva s ONČ. Potrebno je razmotriti privremeni prekid liječenja lijekom XGEVA dok se stanje ne riješi ili se dodatni čimbenici rizika ne ublaže, gdje je moguće.

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala je bila prijavljena kod primjene denosumaba. Mogući faktori rizika osteonekroze vanjskog slušnog kanala uključuju uporabu steroida i kemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala potrebno je razmotriti u bolesnika koji primaju denosumab, a koji imaju simptome koji zahvaćaju uho uključujući kronične infekcije uha.

Atipične frakture femura

Atipične femoralne frakture zabilježene su u bolesnika koji primaju lijek XGEVA (vidjeti dio 4.8). Atipične femoralne frakture mogu se pojaviti uz slabu ozljedu ili bez ozljede u subtrohanternoj i dijafizealnoj regiji femura. Specifični nalazi radioloških pretraga opisuju te događaje. Atipične femoralne frakture zabilježene su i kod bolesnika s određenim komorbiditetnim stanjima (npr. nedostatak vitamina D, reumatoidni artritis, hipofosfatazija) i uz upotrebu određenih lijekova (npr. bisfosfonati, glukokortikoidi, inhibitori protonske pumpe). Ti su se događaji također pojavili bez terapije za liječenje poremećaja koštane resorpcije. Slične frakture zabilježene u kombinaciji s bisfosfonatima često su bile obostrane, stoga se u bolesnika liječenih denosumabom koji su zadobili frakturu tijela femoralne kosti treba pregledati i nasuprotni femur. Prekid liječenja lijekom XGEVA kod bolesnika za koje se sumnja da imaju atipičnu femoralnu frakturu treba razmotriti na temelju individualne procjene koristi i rizika za svakog bolesnika. Tijekom liječenja lijekom XGEVA bolesnike treba savjetovati da prijave novu ili neobičnu bol u području bedara, kuka ili slabina.

Bolesnike s takvim simptomima treba pregledati radi nepotpune femoralne frakture.

Bolesnici sa skeletom u razdoblju rasta

XGEVA se ne preporučuje kod bolesnika sa skeletom u razdoblju rasta (vidjeti dio 4.2). Klinički značajna hiperkalcijemija prijavljena je kod bolesnika sa skeletom u razdoblju rasta liječenih lijekom XGEVA tjednima do mjesecima nakon prekida liječenja.

Ostalo

Tijekom liječenja lijekom XGEVA bolesnike ne bi trebalo istodobno liječiti drugim lijekovima koji sadrže denosumab (za liječenje osteoporoze).

Tijekom liječenja lijekom XGEVA bolesnici ne bi trebali istodobno uzimati bisfosfonate.

Maligna bolest kod gigantocelularnog tumora kosti ili progresija u metastatsku bolest nije čest događaj i poznati je rizik u bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti. Bolesnici se moraju pratiti radi radioloških pokazatelja maligne bolesti, nove radiolucencije ili osteolize. Dostupni klinički podaci ne ukazuju na povećan rizik od maligne bolesti u bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti koji se liječe lijekom XGEVA.

Upozorenja o pomoćnim tvarima

XGEVA sadrži sorbitol. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima intolerancije fruktoze ne bi trebali koristiti lijek XGEVA.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) u 120 mg, odnosno zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

U kliničkim ispitivanjima XGEVA je primjenjivana u kombinaciji sa standardnim lijekovima za liječenje raka te u ispitanika koji su prethodno primali bisfosfonate. Nisu potvrđene nikakve klinički relevantne promjene u najnižoj serumskoj koncentraciji i farmakodinamici denosumaba (urinarni N- telopeptid prilagođen za kreatinin, uNTx/Cr) kod istodobne primjene kemoterapije i/ili hormonske terapije ili kod prethodne intravenske izloženosti bisfosfonatima.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni lijeka XGEVA u trudnica. Ispitivanjem na cynomolgus majmunima koji su tijekom trudnoće primali doze denosumaba uz AUC 12 puta veću u odnosu na izloženost kod doziranja u ljudi, utvrđena je reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Primjena lijeka XGEVA se ne preporučuje u trudnica i žena u reproduktivnoj dobi koje ne koriste visoko učinkovitu kontracepciju. Žene se mora savjetovati da ne zatrudne za vrijeme i barem

5 mjeseci po završetku liječenja lijekom XGEVA. Bilo koji učinak lijeka XGEVA će vjerojatno biti veći tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće budući da monoklonska protutijela prolaze kroz placentu linearno kako trudnoća napreduje, s najvećim prijenosom tijekom trećeg tromjesečja.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se denosumab u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja s knockout miševima upućuju na to da izostanak RANKL-a tijekom trudnoće može omesti sazrijevanje mliječnih žlijezda što dovodi do postporođajnih problema s laktacijom (vidjeti dio 5.3). Potrebno je odlučiti da li se suzdržati od dojenja ili od terapije lijekom XGEVA uzimajući u obzir korist od dojenja za novorođenče/dojenče i korist od liječenja lijekom XGEVA za ženu.

Plodnost

Nema podataka o učincima denosumaba na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju izravne ni neizravne štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

XGEVA ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sveukupan sigurnosni profil konzistentan je za sve odobrene indikacije.

Hipokalcijemija je često prijavljivana nakon primjene lijeka XGEVA, većinom unutar prva 2 tjedna. Hipokalcijemija može biti teška i simptomatska (vidjeti dio 4.8 - opis izdvojenih nuspojava). Smanjenja razine kalcija u serumu općenito su se uspješno liječila nadomjestkom kalcija i vitamina D.

Najčešća nuspojava na lijek XGEVA je mišićno-koštana bol.

Sigurnost lijeka XGEVA procijenjena je u:

5931 bolesnika s uznapredovalim malignim bolestima koje zahvaćaju kosti iz aktivno kontroliranih kliničkih ispitivanja koja su ispitivala djelotvornost i sigurnost lijeka XGEVA naspram zoledronatne kiseline u prevenciji pojave koštanih događaja.

523 bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti iz kliničkih ispitivanja na jednoj skupini bolesnika koja su ispitivala djelotvornost i sigurnost lijeka XGEVA.

Nuspojave zabilježene u ovim kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet su prikazane u tablici 1.

Tablični popis nuspojava

Za klasifikaciju nuspojava temeljenih na stopi incidencija u tri klinička ispitivanja faze III i dva klinička ispitivanja faze II (vidjeti tablicu 1) korištena je sljedeća klasifikacija: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake kategorije učestalosti i klasifikacije organskih sustava nuspojave su navedene prema padajućoj ozbiljnosti.

Tablica 1: Nuspojave zabilježene u bolesnika s uznapredovalim malignim bolestima koje zahvaćaju kosti ili s gigantocelularnim tumorom kosti

MedDRA klasifikacija organskih sustava

Kategorija

Nuspojave

 

učestalosti

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko

Preosjetljivost na lijek1

 

Rijetko

Anafilaktička reakcija1

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često

Hipokalcijemija1, 2

 

Često

Hipofosfatemija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo često

Dispneja

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

Proljev

 

Često

Vađenje zuba

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često

Hiperhidroza

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i

Vrlo često

Mišićno-koštana bol1

vezivnog tkiva

 

 

Često

Osteonekroza čeljusti1

 

Rijetko

Atipična femoralna fraktura1

 

Nepoznato

Osteonekroza vanjskog

 

 

slušnog kanala3,4

1Vidjeti dio Opis izdvojenih nuspojava

2Vidjeti dio Ostale posebne populacije

3Vidjeti dio 4.4

4Učinak skupine

Opis izdvojenih nuspojava

Hipokalcijemiija

U tri aktivno kontrolirana klinička ispitivanja faze III u bolesnika s uznapredovalim malignim bolestima koje zahvaćaju kosti hipokalcijemija je zabilježena u 9,6% bolesnika koji su primali lijek

XGEVA i u 5,0% bolesnika koji su primali zoledronatnu kiselinu.

Smanjenje razina kalcija u serumu stupnja 3 primijećeno je u 2,5% bolesnika liječenih lijekom XGEVA i u 1,2% bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom. Smanjenje razina kalcija u serumu stupnja 4 primijećeno je u 0,6% bolesnika liječenih lijekom XGEVA i u 0,2% bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom (vidjeti dio 4.4).

U dva klinička ispitivanja faze II na jednoj skupini bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti, hipokalcijemija je prijavljena u 5,7% bolesnika. Nijedan štetni događaj nije se smatrao ozbiljnim.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježena je teška simptomatska hipokalcijemija (uključujući i smrtne slučajeve) gdje se većina slučajeva pojavila u prvim tjednima od početka terapije. Primjeri kliničke manifestacije teške simptomatske hipokalcijemije uključivali su produženje QT intervala, tetaniju, napadaje i promijenjen mentalni status (uključujući komu) (vidjeti dio 4.4). Simptomi hipokalcijemije u kliničkim ispitivanjima uključivali su paresteziju ili ukočenost mišića, trzanje, spazme i grčeve mišića.

Osteonekroza čeljusti (ONČ)

U kliničkim ispitivanjima, incidencija ONČ je bila viša kod duljeg izlaganja; ONČ je također dijagnosticirana nakon prestanka liječenja lijekom XGEVA pri čemu se većina slučajeva javila unutar 5 mjeseci nakon zadnje doze. Bolesnici s anamnezom ONČ-a ili osteomijelitisa čeljusti, s aktivnom bolešću zubi ili čeljusti koja zahtjeva operaciju, koji se nisu oporavili nakon operacije zubi ili u usnoj

šupljini ili s planiranim invazivnim zahvatima na zubima, bili su izuzeti iz kliničkih ispitivanja.

U primarnim fazama liječenja u tri aktivno kontrolirana klinička ispitivanja faze III u bolesnika s uznapredovanim malignim bolestima koje zahvaćaju kosti, ONČ je potvrđena u 1,8% bolesnika koji su primali lijek XGEVA (medijan izloženosti od 12 mjeseci, raspon 0,1 – 40,5) i u 1,3% bolesnika

koji su primali zoledronatnu kiselinu. Kliničke karakteristike ovih slučajeva bile su slične među tim skupinama bolesnika. U skupini bolesnika u kojih je potvrđena ONČ, većina (81% u obje skupine bolesnika) je provodila lošu oralnu higijenu, prethodno su im vađeni zubi i/ili su koristili zubne proteze. Većina je bolesnika paralelno primala ili je ranije primala kemoterapiju.

Ispitivanja u bolesnika s rakom dojke ili prostate uključivala su fazu produžetka liječenja lijekom XGEVA (medijan ukupne izloženosti 14,9 mjeseci; raspon 0,1 – 67,2). ONČ je potvrđena kod 6,9% bolesnika s rakom dojke ili prostate tijekom faze produžetka liječenja.

Sveukupna prilagođena incidencija prema bolesnik-godini za potvrđenu ONČ iznosila je 1,1% tijekom prve godine liječenja, 3,7% u drugoj godini i 4,6% po godini nakon toga. Medijan vremena do ONČ-a iznosio je 20,6 mjeseci (raspon: 4 – 53).

U dva klinička ispitivanja faze II na jednoj skupini bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti,

ONČ se pojavila u 2,3% (12 od 523) bolesnika liječenih lijekom XGEVA (medijan ukupne izloženosti od 20,3 mjeseca, raspon: 0 - 83,4). Incidencija prilagođena prema bolesnik-godini za ONČ iznosila je 0,2% tijekom prve godine liječenja i 1,7% u drugoj godini. Medijan vremena do ONČ-a iznosio je 19,4 mjeseci (raspon: 11 - 40). Nema dovoljno podataka za procjenu rizika od ONČ kod bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti nakon 2 godine na temelju trajanja izloženosti.

U ispitivanju faze III na skupini bolesnika s ne-metastatskim rakom prostate (populacija bolesnika za koju XGEVA nije indicirana), s dužim izlaganjem liječenju u trajanju do 7 godina, incidencija prilagođena prema bolesnik-godini za potvrđenu ONČ iznosila je 1,1% tijekom prve godine liječenja,

3,0% u drugoj godini i 7,1% po godini nakon toga.

Reakcije preosjetljivosti povezane s lijekom

Nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika koji primaju lijek XGEVA zabilježeni su slučajevi preosjetljivosti, uključujući rijetke slučajeve anafilaktičkih reakcija.

Atipične frakture femura

U programu kliničkih ispitivanja atipične femoralne frakture rijetko su zabilježene u bolesnika liječenih denosumabom (vidjeti dio 4.4).

Mišićno-koštana bol

Nakon stavljanja lijeka u promet, mišićno-koštana bol, uključujući i teške slučajeve, prijavljena je u bolesnika koji su primali lijek XGEVA. U kliničkim ispitivanjima mišićno-koštana bol je bila vrlo česta i u skupini liječenoj denosumabom i u skupini liječenoj zoledronatnom kiselinom. Slučajevi kada je mišićno-koštana bol dovela do prekida liječenja u ispitivanju bili su manje česti.

Pedijatrijska populacija

Provedeno je otvoreno ispitivanje lijeka XGEVA na 18 koštano sazrelih adolescenata s gigantocelularnim tumorom kosti. Temeljem ovih ograničenih podataka čini se da je profil štetnih događaja sličan onome kod odraslih.

Ostale posebne populacije

Oštećenje bubrega

U kliničkom ispitivanju kod bolesnika koji nisu bolovali od uznapredovalog raka, a imali su teško oštećenje bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) ili su bili na dijalizi, postojao je povećan rizik za razvoj hipokalcijemije ako nije primijenjen nadomjestak kalcija. Rizik od razvoja hipokalcijemije tijekom liječenja lijekom XGEVA povećava se s povećanjem stupnja oštećenja bubrega. U kliničkom ispitivanju kod bolesnika bez uznapredovalog raka, kod 19% bolesnika s teškim oštećenjem bubrega

(klirens kreatinina < 30 ml/min) i kod 63% bolesnika na dijalizi zabilježena je hipokalcijemija, iako su primali nadomjestak kalcija. Ukupna incidencija klinički značajne hipokalcijemije bila je 9%.

Također je primijećen porast razine paratiroidnog hormona kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili koji su na dijalizi i koji su primali lijek XGEVA. Praćenje razine kalcija, te

odgovarajući unos kalcija i vitamina D posebno su važni kod bolesnika s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima nema iskustva s predoziranjem. XGEVA je u kliničkim ispitivanjima primjenjivana u dozama do 180 mg svaka 4 tjedna i 120 mg tjedno tijekom 3 tjedna.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje bolesti kosti – ostali lijekovi koji djeluju na koštanu strukturu i mineralizaciju, ATK oznaka: M05BX04

Mehanizam djelovanja

RANKL postoji kao transmembranski ili topljivi protein. RANKL je nužan za stvaranje, funkciju i preživljavanje osteoklasta, jedinog tipa stanica odgovornog za resorpciju kosti. Pojačana aktivnost osteoklasta, stimulirana RANKL-om ključni je posrednik u uništavanju kosti kod metastatskih bolesti kosti i multiplog mijeloma. Denosumab je humano monoklonsko protutijelo (IgG2) koje cilja i veže se s jakim afinitetom i specifičnošću za RANKL sprečavajući da dođe do interakcije RANKL/RANK koja rezultira smanjenjem broja i funkcije osteoklasta time smanjujući resorpciju kosti i rakom izazvanu destrukciju kosti.

Gigantocelularne tumore kosti karakteriziraju neoplastične stromalne stanice koje eksprimiraju RANK ligand i gigantske stanice nalik osteoklastima koje eksprimiraju RANK. U bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti, denosumab se veže na RANK ligand i značajno smanjuje broj ili eliminira gigantske stanice nalik osteoklastima. Posljedično, smanjuje se osteoliza, te se proliferativna tumorska stroma postepeno zamijenjuje ne-proliferativnim diferenciranim gustim novim koštanim tkivom.

Farmakodinamički učinci

U kliničkim ispitivanjima faze II u bolesnika s uznapredovalim malignim bolestima koje zahvaćaju kosti, supkutana (s.c.) primjena doze lijeka XGEVA svaka 4 ili svakih 12 tjedana rezultirala je brzim smanjenjem biljega resorpcije kosti (uNTx/Cr, serumski CTx), s medijanom smanjenja od približno

80% za uNTx/Cr unutar 1 tjedna bez obzira na prethodnu terapiju bisfosfonatima i početne vrijednosti uNTx/Cr. U kliničkim ispitivanjima faze III, medijan smanjenja uNTx/Cr od otprilike 80% zadržan je nakon 3 mjeseca liječenja u 2075 bolesnika s uznapredovalim rakom liječenima lijekom XGEVA koji nisu ranije primali intravenski bisfosfonat.

Imunogenost

U kliničkim ispitivanjima nije zabilježeno stvaranje neutralizirajućih protutijela na lijek XGEVA. Korištenjem osjetljivog imunotesta, < 1% bolesnika liječenih denosumabom u trajanju do 3 godine bilo je pozitivno na neneutralizirajuća vezujuća protutijela bez dokaza o promjeni u farmakokinetici, toksičnosti ili kliničkom odgovoru.

Klinička djelotvornost u bolesnika s koštanim metastazama solidnih tumora

Djelotvornost i sigurnost 120 mg lijeka XGEVA primijenjenog s.c. svaka 4 tjedna ili 4 mg zoledronatne kiseline (doza prilagođena za smanjenu funkciju bubrega) primijenjene i.v. svaka

4 tjedna uspoređene su u tri randomizirana, dvostruko slijepa, aktivno kontrolirana ispitivanja u bolesnika koji do tada nisu primali intravenski bisfosfonat, s uznapredovalim malignim bolestima koje zahvaćaju kosti: odrasli s rakom dojke (ispitivanje 1), drugim solidnim tumorima ili multiplim mijelomom (ispitivanje 2) i rakom prostate rezistentnim na kastraciju (ispitivanje 3). Bolesnici s anamnezom ONČ-a ili osteomijelitisa čeljusti, s aktivnom bolešću zubi ili čeljusti koja zahtijeva oralnu operaciju, oni s nezacijeljenom stomatološkom/oralnom operacijom ili koji planiraju invazivne stomatološke zahvate nisu bili prikladni za uključivanje u ova ispitivanja. Primarne i sekundarne mjere ishoda bile su pojavnost jednog ili više koštanih događaja (eng. skeletal related event - SRE). U kliničkim ispitivanjima koja su pokazala superiornost lijeka XGEVA u usporedbi sa zoledronatnom kiselinom, bolesnicima je otvoreno ponuđena XGEVA u unaprijed specificiranom dvogodišnjem nastavku faze liječenja.

XGEVA je smanjila rizik od pojave SRE i pojave multiplih SRE (prvih i sljedećih) u bolesnika s koštanim metastazama solidnih tumora (vidjeti tablicu 2).

Tablica 2 Rezultati djelotvornosti u bolesnika s uznapredovalim malignim bolestima koje zahvaćaju kosti

 

 

Ispitivanje 1 rak

Ispitivanje 2

Ispitivanje 3 rak

Kombinirani

 

 

dojke

drugi solidni

prostate

uznapredovali rak

 

 

 

 

tumori**

 

 

 

 

 

 

 

 

ili multipli mijelom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

XGEVA

zoledronatn

XGEVA

zoledronatn

XGEVA

zoledronatn

XGEVA

zoledronatn

 

 

 

a kiselina

 

a kiselina

 

a kiselina

 

a kiselina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prvi SRE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medijan vremena

 

NP

26,4

20,6

16,3

20,7

17,1

27,6

19,4

(mjeseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Razlika u

 

 

ND

 

4,2

 

3,5

 

8,2

medijanu vremena

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mjeseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (95%

 

0,82 (0,71, 0,95) / 18

0,84 (0,71, 0,98) / 16

0,82 (0,71, 0,95) / 18

0,83 (0,76, 0,90) / 17

CI)/RRR (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost za

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ne-

 

< 0,0001/ 0,0101

0,0007/ 0,0619

0,0002/ 0,0085

< 0,0001 / < 0,0001

inferiornost/superi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ornost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Udio ispitanika

 

30,7

36,5

31,4

36,3

35,9

40,6

32,6

37,8

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prvi i sljedeći SRE*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prosječan

 

0,46

0,60

0,44

0,49

0,52

0,61

0,48

0,57

broj/bolesnik

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Omjer stopa (95%

0,77 (0,66, 0,89) / 23

0,90 (0,77, 1,04) / 10

0,82 (0,71, 0,94) / 18

0,82 (0,75, 0,89) / 18

CI) / RRR (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost za

 

0,0012

0,1447

0,0085

< 0,0001

superiornost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SSM po godini

 

0,45

0,58

0,86

1,04

0,79

0,83

0,69

0,81

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prvi SRE ili HCM

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medijan vremena

 

NP

25,2

19,0

14,4

20,3

17,1

26,6

19,4

(mjeseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (95% CI) /

 

0,82 (0,70, 0,95) / 18

0,83 (0,71, 0,97) / 17

0,83 (0,72, 0,96) / 17

0,83 (0,76, 0,90) / 17

RRR (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost za

 

0,0074

0,0215

0,0134

< 0,0001

superiornost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ispitivanje 1 rak

Ispitivanje 2

Ispitivanje 3 rak

Kombinirani

 

 

dojke

drugi solidni

 

prostate

uznapredovali rak

 

 

 

 

tumori**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ili multipli mijelom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prva radijacija kosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medijan vremena

NP

 

NP

NP

 

NP

NP

 

28,6

NP

 

33,2

(mjeseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (95% CI) /

0,74 (0,59, 0,94) / 26

0,78 (0,63, 0,97) / 22

0,78 (0,66, 0,94) / 22

0,77 (0,69, 0,87) / 23

RRR (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost za

 

0,0121

 

0,0256

 

0,0071

 

< 0,0001

superiornost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NP = nije postignuto; ND = nije dostupno; HCM = hiperkalcijemija maligne bolesti; SSM = stopa skeletnog morbiditeta; HR = Omjer hazarda; RRR = Redukcija Relativnog Rizika Prilagođene p-vrijednosti predstavljene su za Ispitivanja 1, 2 i 3 (mjere ishoda: prvi SRE i prvi i sljedeći SRE); *Odnosi se na sve koštane događaje tijekom vremena; samo događaji nakon ≥ 21 dana od prethodnog događaja su uračunati.

** Uključujući NSCLC, rak bubrežnih stanica, kolorektalni rak, mikrocelularni rak pluća, rak mjehura, rak glave i vrata, GI/genitourinarni rak i ostali, isključujući rak dojke i prostate

Slika 1. Kaplan-Meierove krivulje vremena do prvog SRE tijekom ispitivanja

ZA – zoledronatna kiselina 4 mg svaka 4 tjedna

ZA - Zoledronic Acid 4 mg Q4W

Dmab – Denosumab 120 mg svaka 4 tjedna

Dmab - Denosumab 120 mg Q4W

ispitivanja

Without

SRE

ofSubjects

study-

tijekom

ispitanikaUdio SREBez

Proportion

On

 

 

IspitivanjeStudy 1*1*

 

 

 

IspitivanjeStudy 2**2**

 

 

IspitivanjeStudy 3*

3*

 

 

ZA (N = 1020)

 

 

 

ZA (N = 890)

 

 

ZA (N = 951)

 

 

1.0

Dmab (N = 1026)

 

 

Dmab (N = 886)

 

 

Dmab (N = 950)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 2

1 8

2 4

3 0

1 2

1 8

2 4

3 0 0

1 2

1 8

2 4

3 0

 

 

 

 

 

 

 

Mjesec ispitivanja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Study Month

 

 

 

 

 

 

 

NN==BrojNumberrandomiziranihof subjects domizedispitanika * = Statistically significant for superiority ; ** = Statistically significant for noninferiority *= Statistički značajno za superiornost, **= Statistički značajno za ne-inferiornost Program: /stat/amg162/meta/bla_2009onc/analysis/uspi/graphs/program/g_timeto_sre_update. sas

Output: g1-04_100_timeto_sre_update. cgm (Date Generated: 12NOV2010:13:22:58)

Source Data: a09cse. asleff, a09cse. aslbase Progresija bolesti i ukupno preživljenje

Progresija bolesti bila je slična kod lijeka XGEVA i zoledronatne kiseline u sva tri ispitivanja i prethodno specificiranim analizama svih triju ispitivanja kombinirano.

U sva tri ispitivanja ukupno preživljenje bilo je podjednako kod lijeka XGEVA i zoledronatne kiseline u bolesnika s uznapredovalim malignim bolestima koje zahvaćaju kosti: bolesnika s rakom dojke (omjer hazarda i 95% CI je bio 0,95 [0,81, 1,11]), bolesnika s rakom prostate (omjer hazarda i 95% CI je bio 1,03 [0,91, 1,17]), i bolesnika s drugim solidnim tumorima ili multiplim mijelomom (omjer hazarda i 95% CI je bio 0,95 [0,83, 1,08]). Post-hoc analiza u ispitivanju 2 (bolesnici s drugim solidnim tumorima ili multiplim mijelomom) ispitivala je ukupno preživljenje za 3 tipa tumora korištena za stratifikaciju (rak pluća nemalih stanica, multipli mijelom i drugi). Ukupno preživljenje bilo je dulje za lijek XGEVA kod raka pluća nemalih stanica (omjer hazarda [95% CI] od 0,79 [0,65, 0,95]; n = 702), dulje za zolendronatnu kiselinu kod multiplog mijeloma (omjer hazarda [95% CI] od 2,26 [1,13, 4,50]; n = 180) i slično za lijek XGEVA i zoledronatnu kiselinu kod drugih tipova tumora (omjer hazarda [95% CI] of 1,08 (0,90, 1,30); n = 894). U ovom ispitivanju nisu kontrolirani prognostički faktori i antineoplastična liječenja. U kombiniranoj prethodno specificiranoj analizi

ispitivanja 1, 2, 3 ukupno preživljenje bilo je slično kod lijeka XGEVA i zoledronatne kiseline (omjer hazarda i 95% CI 0,99 [0,91, 1,07]).

Učinak na bol

Vrijeme do smanjenja osjeta boli (odnosno, ≥ 2 boda smanjenja od početne vrijednosti u rezultatu za najveću bol prema Kratkom upitniku o boli, BPI-SF) bilo je slično za denosumab i zoledronatnu kiselinu u svakom od ispitivanja i u integriranoj analizi. U post-hoc analizi zbirnih podataka medijan vremena do pogoršanja osjeta boli (> 4 boda u rezultatu za najveću bol) u bolesnika s umjerenom boli ili bez boli na početku, bio je dulji za lijek XGEVA nego za zoledronatnu kiselinu (198 naspram

143 dana) (p = 0,0002).

Klinička djelotvornost u odraslih i koštano sazrelih adolescenata s gigantocelularnim tumorom kosti Sigurnost i djelotvornost lijeka XGEVA ispitana je u dva otvorena klinička ispitivanja faze II na jednoj skupini bolesnika (ispitivanja 4 i 5) koja su uključila 529 bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti koji je bio neresektabilan ili gdje je kirurška resekcija mogla rezultirati teškim morbiditetom.

Ispitivanje 4 uključilo je 37 odraslih bolesnika s histološki potvrđenim neresektabilnim ili rekurentnim gigantocelularnim tumorom kosti. Kriteriji odgovora obuhvaćali su eliminaciju gigantskih stanica temeljenu na histopatološkom nalazu ili izostanak napredovanja tumora temeljen na radiološkom nalazu.

Od 35 bolesnika koji su bili uključeni u analizu djelotvornosti, kod 85,7% ( 95% CI: 69,7, 95,2) zabilježen je terapijski odgovor na lijek XGEVA. Svih 20 bolesnika (100%) u kojih je napravljena histološka procjena imali su terapijski odgovor. Što se tiče preostalih 15 bolesnika, 10 (67%) radioloških mjerenja nije pokazalo napredovanje ciljnih lezija.

Ispitivanje 5 uključilo je 507 odraslih bolesnika ili koštano sazrelih adolescenata s gigantocelularnim tumorom kosti i dokazanom mjerljivom aktivnom bolesti.

U Kohorti 1 (bolesnici s kirurški neizlječivom bolesti) medijan vremena do napredovanja bolesti nije dosegnut, kod 21 od 258 liječenih bolesnika zabilježeno je napredovanje bolesti. U Kohorti 2 (bolesnici s kirurški izlječivom bolesti čija je planirana operacija povezana s teškim morbiditetom), 209 od 228 procjenjivih bolesnika liječenih lijekom XGEVA nije podvrgnuto operaciji u periodu od 6 mjeseci. Od ukupno 225 bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti (kod kojih su jedino isključene metastaze na plućima) za koje je planirana operacija, kod njih 109 operacija nije obavljena, a 84 bolesnika je podvrgnuto manje rizičnom postupku nego je prvobitno planirano. Medijan vremena do operacije bio je 261 dan.

Prilikom uključivanja 305 bolesnika u ispitivanjima 4 i 5 napravljen je retroaktivni nezavisni pregled radioloških nalaza. Sto devedeset bolesnika je imalo procjenjiv odgovor u barem jednoj vremenskoj točki i bili su uključeni u analizu (tablica 3). Sveukupno, lijek XGEVA je postigao objektivni odgovor u liječenju tumora kod 71,6% (95% CI 64,6, 77,9) bolesnika (tablica 3) procijenjen na jedan od nekoliko načina, a najviše odgovora je definirano kroz smanjenje aktivnosti fluorodeoksiglukoze mjerene PET-om ili kroz povećanje izmjerene gustoće na CT/HU, a samo je 25,1% bolesnika imalo odgovor prema Kriterijima za procjenu terapijskog odgovora kod solidnih tumora (engl. RECIST). Medijan vremena do odgovora je bio 3,1 mjesec (95% CI 2,89, 3,65). Medijan vremena trajanja odgovora nije se mogao procijeniti (kod 4 bolesnika bolest je napredovala nakon objektivnog odgovora). U 190 ispitanika u kojih se mogao procijeniti objektivni odgovor tumora, 55 ispitanika je imalo operaciju gigantocelularnog tumora kosti, od kojih je 40 ispitanika imalo potpunu resekciju.

Tablica 3. Objektivni terapijski odgovor u bolesnika s gigantocelularnim tumorom kosti

 

Broj bolesnika

Broj bolesnika s

Udio (%)

 

procjenjivih na

objektivnim

(95%CI)1

 

odgovor

odgovorom

 

Temeljeno na

71,6 (64,6, 77,9)

najboljem odgovoru

 

 

 

RECIST 1.12

25,1 (19,1, 32,0)

EORTC3

96,2 (80,4, 99,9)

Gustoća/veličina4

76,1 (69,1, 82,2)

1CI=egzaktan interval pouzdanosti

2RECIST 1.1: Modified Response Evaluation Criteria in Solid Toumors - Izmijenjeni Kriteriji za procjenu terapijskog odgovora kod solidnih tumora za procjenu opterećenja tumorom na temelju kompjuterizirane tomografije (CT)/magnetske rezonancije (MRI)

3EORTC: Modified European Organization for Research and Treatment of Cancer criteria - Izmijenjeni kriteriji

Europske organizacije za istraživanje i liječenje raka za procjenu metaboličkog odgovora uz korištenje pozitronske emisijske tomografije s fluorodeoksiglukozom (FDG-PET)

4Gustoća/veličina: Izmijenjeni inverzni kriterij po Choi-u za procjenu veličine i gustoće tumora uz korištenje

Hounsfield-ovih jedinica, temeljeno na CT/MRI

Učinak na bol

Prilikom uključivanja 282 bolesnika u Ispitivanje 5, u kohorte 1 i 2 zajedno, zabilježeno je klinički značajno smanjenje najjače boli (tj., smanjenje od ≥ 2 boda u odnosu na početnu vrijednost) u 31,4% bolesnika s rizikom (tj. kod kojih je početni rezultat najjače boli bio ≥ 2) unutar 1 tjedna liječenja, te

≥ 50% u 5. tjednu. Ovo poboljšanje u osjetu boli se održavalo kod svih sljedećih procjena. Početna pred-terapijska upotreba analgetika u kohorti 1 i kohorti 2 je graduirana na skali od sedam točaka, gdje je 74,8 % bolesnika prijavilo nikakvu ili blagu upotrebu analgetika (tj. analgetičko bodovanje ≤ 2) i 25,2% bolesnika koristilo je snažne opioidne lijekove (analgetičko bodovanje 3 do 7).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka XGEVA u svim podskupinama pedijatrijske populacije u prevenciji koštanih događaja u bolesnika s metastazama na kostima i u podskupinama pedijatrijske populacije mlađe od 12 godina u liječenju gigantocelularnog tumora kosti (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Lijek XGEVA je bio ispitivan u Ispitivanju 5 na podskupini od 18 adolescentnih bolesnika

(13-17 godina starosti) s gigantocelularnim tumorom kosti, a koji su dosegli zrelost koštanog sustava što je definirano s barem jednom zrelom dugom kosti (primjerice zatvorena epifizna ploča rasta humerusa) i tjelesnom težinom ≥ 45 kg. Zabilježen je objektivni odgovor u 4 od 6 procjenjivih adolescenata u interim analizi Ispitivanja 5. Ocjena ispitivača pokazala je da je svih 18 adolescentnih bolesnika imalo kao najbolji odgovor stabilnu bolest ili bolje od toga (potpuni odgovor u 2 bolesnika, djelomični odgovor u 8 bolesnika i stabilna bolest u 8 bolesnika). Europska agencija za lijekove odgodila je obavezu podnošenja završnih rezultata ovog ispitivanja.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene, bioraspoloživost je iznosila 62%.

Biotransformacija

Denosumab je sastavljen isključivo od aminokiselina i ugljikohidrata kao prirodni imunoglobulin te je mala vjerojatnost za njegovu eliminaciju putem jetrenih metaboličkih mehanizama. Za njegov metabolizam i eliminaciju očekuje se da će slijediti puteve klirensa imunoglobulina što će rezultirati razgradnjom na male peptide i pojedinačne aminokiseline.

Eliminacija

U ispitanika s uznapredovalim rakom koji su primali višestruke doze od 120 mg svaka 4 tjedna primijećena je približno dvostruka akumulacija serumskih koncentracija denosumaba, a stanje dinamičke ravnoteže je postignuto u roku od 6 mjeseci, u skladu s vremenski neovisnom farmakokinetikom. U ispitanika s gigantocelularnim tumorom kosti koji su primali 120 mg svaka

4 tjedna, s udarnom dozom 8. i 15. dana, razine stanja dinamičke ravnoteže postignute su unutar prvog mjeseca liječenja. Između 9. i 49. tjedna medijan najnižih postignutih razina varirao je za manje od 9%. U ispitanika u kojih je prekinuto davanje 120 mg svaka 4 tjedna, prosječni poluvijek iznosio je 28 dana (raspon 14 do 55 dana).

Populacijska analiza farmakokinetike nije pokazala klinički značajne promjene u sistemskoj izloženosti denosumabu u stanju dinamičke ravnoteže s obzirom na dob (18 do 87 godina), rasu/etničku pripadnost (sudjelovali crnci, latinoamerikanci, azijati i bijelci), spol ili tipove solidnih tumora. Povećanje tjelesne težine povezano je sa smanjenjem sistemske izloženosti i obrnuto. Promjene nisu smatrane klinički značajnima budući da su farmakodinamički učinci procjenjivani na temelju biljega koštane pregradnje bili ujednačeni kod širokog raspona tjelesnih težina.

Linearnost/nelinearnost

Denosumab je pokazao nelinearnu farmakokinetiku za dozu u širokom rasponu doza, ali približno dozno-proporcionalno povećanje u izloženosti za doze od 60 mg (ili 1 mg/kg) i više. Nelinearnost je vjerojatno posljedica zasićenja ciljno posredovanog puta eliminacije važnog za niske koncentracije.

Oštećenje bubrega

U ispitivanjima s denosumabom (60 mg, n = 55 i 120 mg, n = 32) u bolesnika bez uznapredovalog raka, ali s različitim stupnjevima bubrežne funkcije, uključujući bolesnike na dijalizi, stupanj oštećenja bubrega nije imao nikakvog učinka na farmakokinetiku denosumaba, te stoga prilagodba doze kod oštećenja bubrega nije potrebna. Nije potrebno pratiti funkciju bubrega prilikom doziranja lijeka XGEVA.

Oštećenje jetre

Nisu provedena posebna ispitivanja u bolesnika s oštećenjima jetre. Općenito, monoklonska protutijela ne eliminiraju se putem jetrenih metaboličkih mehanizama. Ne očekuje se da bi oštećenje jetre utjecalo na farmakokinetiku denosumaba.

Starija populacija

Nisu primijećene ukupne razlike u sigurnosti i djelotvornosti između gerijatrijskih bolesnika i mlađih bolesnika. Kontrolirana klinička ispitivanja lijeka XGEVA u bolesnika s uznapredovalim malignim bolestima koje zahvaćaju kosti starijih od 65 godina pokazala su sličnu djelotvornost i sigurnost u starijih i mlađih bolesnika. Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil u pedijatrijskoj populaciji nije procijenjen.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Budući da je biološka aktivnost denosumaba u životinja specifična kod nehumanih primata, korištene su procjene genetski modificiranih (knockout) miševa ili drugi biološki inhibitori RANK/RANKL puta, kao što su OPG-Fc i RANK-Fc, za procjenu farmakodinamičkih svojstava denosumaba na modelima glodavaca.

U mišjim modelima koštanih metastaza estrogen receptor pozitivnog i negativnog humanog raka dojke, raka prostate i raka pluća nemalih stanica, OPG-Fc smanjio je osteolitičke, osteoblastičke i osteolitičke/osteoblastičke lezije, odgodio stvaranje de novo koštanih metastaza te reducirao rast koštanog tumora. Kada je kod ovih modela OPG-Fc kombiniran s hormonskom terapijom (tamoksifen) ili kemoterapijom (docetaksel), postojala je dodatna inhibicija rasta koštanog tumora kod

raka dojke, prostate i pluća. U mišjem modelu za indukciju tumora mliječnih žlijezda RANK-Fc smanjio je hormonski induciranu proliferaciju epitela mliječnih žlijezda i odgodio nastanak tumora.

Standardni testovi za ispitivanje genotoksičnog potencijala denosumaba nisu rađeni budući da takvi testovi nisu relevantni za ovu molekulu. Međutim, s obzirom na njegove osobine, nije vjerojatno da denosumab ima bilo kakav genotoksični potencijal.

Kancerogeni potencijal denosumaba nije procijenjen u dugotrajnim ispitivanjima na životinjama.

U ispitivanju toksičnosti s jednostrukom i ponovljenom dozom kod cynomolgus majmuna, doze denosumaba koje rezultiraju od 2,7 do 15 puta većom sistemskom izloženošću od preporučene doze za ljude nisu imale utjecaja na kardiovaskularnu fiziologiju, plodnost u mužjaka ili ženki te nisu izazivale specifičnu toksičnost za ciljne organe.

U ispitivanju kod cynomolgus majmuna kod kojih je primijenjen denosumab tijekom razdoblja koje odgovara prvom tromjesečju trudnoće, doze denosumaba koje rezultiraju 9 puta većom sistemskom izloženošću od preporučene doze za ljude nisu inducirale toksičnost kod majke ili oštećenje fetusa tijekom razdoblja koje odgovara prvom tromjesečju, iako limfni čvorovi kod fetusa nisu ispitivani.

U drugom ispitivanju na cynomolgus majmunima koji su tijekom gestacije bili izloženi dozama denosumaba koje rezultiraju 12 puta većom sistemskom izloženošću od preporučene doze za ljude, zabilježeno je povećanje broja mrtvorođenčadi i postnatalne smrtnosti; abnormalan rast kostiju koji je rezultirao smanjenom čvrstoćom kostiju, smanjenom hematopoezom i poremećajem rasporeda zuba; nedostatkom perifernih limfnih čvorova i smanjenim neonatalnim rastom. Za reproduktivne učinke nije utvrđena razina pri kojoj nema štetnih učinaka. Tijekom perioda od 6 mjeseci nakon poroda došlo je do oporavka promjena povezanih s kostima te nije bilo učinka na izbijanje zuba. Međutim, ostao je učinak na limfne čvorove i poremećen raspored zuba te je zamijećena minimalna do umjerena mineralizacija u više tkiva kod jedne životinje (povezanost s liječenjem nije utvrđena). Nije bilo dokaza o štetnosti za majku prije poroda; nuspojave vezane za majku pojavile su se rijetko tijekom poroda. Razvoj mliječnih žlijezda u majke bio je normalan.

U pretkliničkim ispitivanjima kvalitete kosti kod majmuna dugotrajno izloženih denosumabu smanjenja u koštanoj pregradnji bila su povezana s poboljšanjem snage kostiju i normalnom histologijom kosti.

U mužjaka miševa genetski modificiranih za ekspresiju huRANKL (knock-in miševi) koji su bili podvrgnuti transkortikalnoj frakturi denosumab je odgodio uklanjanje hrskavice i remodeliranje frakturnog kalusa u usporedbi s kontrolom, ali biomehanička snaga nije bila smanjena.

U nekliničkim ispitivanjima kod knockout miševa bez RANK ili RANKL izostala je laktacija zbog inhibicije sazrijevanja mliječnih žlijezda (razvoj lobulo-alveolarne žlijezde u trudnoći) i utvrđeno je oštećenje formiranja limfnih čvorova. Kod novorođenih RANK/RANKL knockout miševa utvrđeno je smanjenje tjelesne težine, smanjen rast kostiju, promjene u pločama rasta i izostanak izbijanja zuba. Smanjen rast kostiju, promjene u pločama rasta i narušeno izbijanja zuba također su primijećeni u ispitivanjima novorođenih štakora koji su primali RANKL inhibitore, a ove su promjene bile djelomično reverzibilne nakon prestanka davanja RANKL inhibitora. Adolescenti primata koji su primali denosumab u dozi od 2,7 i 15 puta većoj (doza 10 i 50 mg/kg) od kliničke izloženosti, imali su abnormalne ploče rasta. Dakle liječenje denosumabom može narušiti rast kostiju u djece s otvorenim pločama rasta te može inhibirati izbijanje zuba.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

acetatna kiselina, ledena*

natrijev hidroksid (za podešavanje pH)* sorbitol (E420)

voda za injekcije

* acetatni pufer dobiva se miješanjem acetatne kiseline s natrijevim hidroksidom

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj se lijek ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

XGEVA se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C) do 30 dana u originalnom spremniku. Jednom izvađena iz hladnjaka, XGEVA se mora iskoristiti unutar 30 dana.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

1,7 ml otopine u bočici za jednokratnu uporabu (staklo tip I) s čepom (elastomer obložen fluoropolimerom) i aluminijskim prstenom s „flip-off“ kapicom.

Pakiranje od jedne, tri ili četiri bočice.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Prije primjene, XGEVA otopinu je potrebno vizualno pregledati. Otopina može, u tragovima, sadržavati prozirne do bijele proteinske čestice. Nemojte injicirati otopinu ako je mutna ili je promijenila boju. Ne smije se snažno tresti. Kako bi se izbjegao neugodan osjećaj na mjestu injiciranja, ostavite bočicu da postigne sobnu temperaturu (do 25°C) prije injiciranja te injicirajte polagano. Injicirajte čitav sadržaj bočice. Za primjenu denosumaba preporučuje se igla veličine 27 G. Ne ubadajte ponovno u bočicu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/703/001

EU/1/11/703/002

EU/1/11/703/003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 13. srpnja 2011.

Datum posljednje obnove: 4. travnja 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept