Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xiapex (collagenase Clostridium histolyticum) – Sažetak opisa svojstava lijeka - M09AB02

Updated on site: 11-Oct-2017

Naziv lijekaXiapex
ATK šifraM09AB02
Tvarcollagenase Clostridium histolyticum
ProizvođačSwedish Orphan Biovitrum AB

1.NAZIV LIJEKA

Xiapex 0,9 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica praška sadrži 0,9 mg kolagenaze clostridium histolyticum*.

*Formulacija s dva enzima kolagenaze istovremeno izražena i prikupljena anaerobnom fermentacijom fenotipski odabranog soja bakterije Clostridium histolyticum.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Natrij ubrizgan po zglobu kod liječenja Dupuytrenove kontrakture:

Metakarpofalangealni (MP) zglobovi: 0,9 mg.

Proksimalni interfalangealni (PIP) zglobovi: 0,7 mg.

Natrij ubrizgan po plaku kod liječenja Peyronijeve bolesti: 0,9 mg.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

Prašak je bijeli liofilizirani prašak.

Otapalo je bistra, bezbojna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Xiapex je indiciran za:

liječenje Dupuytrenove kontrakture u odraslih bolesnika s opipljivim tračkom.

liječenje odraslih muškaraca s Peyronijevom bolešću s opipljivim plakom i deformirajućom zakrivljenošću od najmanje 30 stupnjeva na početku terapije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

4.2Doziranje i način primjene

Dupuytrenova kontraktura

Xiapex mora primjenjivati liječnik s odgovarajućom obukom u ispravnoj primjeni lijeka i iskustvom u dijagnostici i liječenju Dupuytrenove bolesti.

Doziranje

Preporučena doza Xiapexa je 0,58 mg po injekciji u opipljiv Dupuytrenov tračak. Volumen potrebnog otapala i volumen rekonstituiranog Xiapexa koji će se primijeniti u Dupuytrenov tračak ovisi o vrsti zgloba koji se liječi (za upute o rekonstituciji vidjeti dio 6.6, tablicu 13).

u tračke koji zahvaćaju MP zglobove svaka doza se primjenjuje u volumenu injekcije od

0,25 ml

u tračke koji zahvaćaju PIP zglobove svaka doza se primjenjuje u volumenu injekcije od

0,20 ml

Tijekom jednog terapijskog posjeta mogu se primijeniti injekcije u najviše dva tračka ili dva zahvaćena zgloba na istoj šaci u skladu s postupkom davanja injekcije. Tijekom jednog terapijskog posjeta može se primijeniti injekcija u dva opipljiva tračka koja zahvaćaju dva zgloba ili se injekcija može primijeniti na dva mjesta u jedan opipljivi tračak koji zahvaća dva zgloba istog prsta. Svaka injekcija sadrži dozu od 0,58 mg. Ako je bolest dovela do višestrukih kontraktura, dodatni tračci mogu se liječiti prilikom drugih terapijskih posjeta u razmaku od približno 4 tjedna.

Otprilike 24-72 sata nakon injekcije, po potrebi se može napraviti postupak ekstenzije prsta kako bi se olakšalo raskidanje tračka. Ako se nije postigao zadovoljavajući odgovor, injekcija i postupak ekstenzije prsta mogu se ponoviti nakon otprilike 4 tjedna. Injekcije i postupak ekstenzije prsta mogu se ponoviti do 3 puta po tračku u razmacima od približno 4 tjedna.

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja Xiapexa trenutno je ograničeno na najviše 3 injekcije po tračku i do 8 injekcija ukupno.

Peyronijeva bolest

Xiapex mora primijenjivati liječnik s odgovarajućom obukom u ispravnoj primjeni lijeka te iskusan u dijagnosticiranju i liječenju muških uroloških bolesti. Bolesnici sa zakrivljenošću penisa >90° nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Zbog toga se za tu skupinu liječenje ne može preporučiti.

Doziranje

Preporučena doza Xiapexa je 0,58 mg po injekciji primijenjenoj u Peyronijev plak. Volumen rekonstituiranog Xiapexa koji treba primijeniti u plak je 0,25 ml (za upute o rekonstituciji, vidjeti dio 6.6, tablicu 13). Ako postoji više plakova, treba injicirati samo u onaj koji uzrokuje deformirajuću zakrivljenost.

Kura liječenja sastoji se od najviše 4 ciklusa liječenja. Svaki ciklus liječenja sastoji se od dvije injekcije Xiapexa i jednog postupka modeliranja penisa. Druga injekcija Xiapexa primjenjuje se

1-3 dana nakon prve injekcije. Postupak modeliranja penisa provodi se 1-3 dana nakon druge injekcije svakog ciklusa liječenja. Vremenski interval između ciklusa liječenja iznosi otprilike 6 tjedana.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Zbog nedostatka mjerljive sistemske izloženosti Xiapexu u bolesnika s Dupuytrenovom kontrakturom te minimalne i kratkotrajne sistemske izloženosti Xiapexu u bolesnika s Peyronijevom bolešću nije potrebna prilagodba doze. Općenito nisu bile opažene razlike u sigurnosti i učinkovitosti između starijih i mlađih bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre

Zbog nedostatka mjerljive sistemske izloženosti Xiapexu u bolesnika s Dupuytrenovom kontrakturom te minimalne i kratkotrajne sistemske izloženosti Xiapexu u bolesnika s Peyronijevom bolešću, nije potrebna prilagodba doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Zbog nedostatka mjerljive sistemske izloženosti Xiapexu u bolesnika s Dupuytrenovom kontrakturom te minimalne i kratkotrajne sistemske izloženosti Xiapexu u bolesnika s Peyronijevom bolešću, nije potrebna prilagodba doze.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene Xiapexa u pedijatrijskoj populaciji u dobi od 0 do 18 godina za liječenje Dupuytrenove kontrakture.

Peyronijeva bolest nastaje isključivo kod odraslih muških bolesnika i zato nema odgovarajuće primjene Xiapexa u pedijatrijskoj populaciji u dobi od 0 do 18 godina za liječenje Peyronijeve bolesti.

Način primjene

Intralezijska primjena.

Xiapex se prije intralezijske injekcije mora rekonstituirati priloženim otapalom i do odgovarajućeg volumena (vidjeti dio 6.6).

Za izvlačenje volumena rekonstituirane otopine treba upotrijebiti jednokratnu štrcaljku s oznakama na svakih 0,01 ml s trajno pričvršćenom iglom promjera 27 G i duljine 12 ili 13 mm (nije priložena).

Mala količina rekonstituirane otopine ostat će u bočici.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Dupuytrenova kontraktura

Postupak injiciranja

Ne preporučuje se primjena lokalnog anestetika prije injiciranja Xiapexa u Dupuytrenov tračak, jer bi mogao omesti pravilno uvođenje injekcije.

Potrebno je potvrditi koji će se zglob liječiti (metakarpofalangealni [MP] ili proksimalni interfalangealni [PIP]), a volumen otapala potreban za rekonstituciju određen je vrstom zgloba (za PIP zglob potreban je manji volumen injekcije). Postupak injiciranja detaljno je opisan u uputi o lijeku i materijalu za obuku liječnika i mora se slijediti.

Bolesnicima je potrebno savjetovati da:

približno 24-72 sata nakon injekcije posjete liječnika radi pregleda injicirane šake i postupka ekstenzije prsta da bi se razbio tračak.

ne savijaju ili ispružaju prste injicirane šake kako bi se smanjilo istjecanje Xiapexa iz tračka dok postupak ekstenzije prsta nije dovršen.

nikada ne pokušavaju sami raskinuti injicirani tračak.

injiciranu šaku drže podignutu što je više moguće do dana nakon postupka ekstenzije prsta.

Postupak ekstenzije prsta

Na kontrolnom posjetu približno 24-72 sata nakon injekcije treba utvrditi je li kontraktura nestala.

Ako je kontraktura s tračkom i dalje prisutna, izvest će se postupak pasivne ekstenzije prsta kako bi se raskinulo tračak. Tijekom postupka ekstenzije prsta, ako je potrebno, može se primijeniti lokalna anestezija.

Dok je zapešće bolesnika u fleksiji treba primijeniti umjeren istežući pritisak na injicirani tračak ekstenzijom prsta tijekom približno 10 do 20 sekundi. Za tračke koji zahvaćaju PIP zglob postupak ekstenzije prsta treba izvršiti dok je MP zglob u fleksiji. Ako prvi postupak ekstenzije prsta ne dovede do raskidanja tračka, može se pokušati drugi i treći put u razmacima od 5 do 10 minuta. Ne preporučuje se više od 3 pokušaja raskidanja tračka po zahvaćenom zglobu.

Ako tračak nije raskinut nakon 3 pokušaja ekstenzije, može se dogovoriti kontrolni posjet otprilike 4 tjedna nakon injekcije. Ako je na tom sljedećem posjetu tračak još uvijek prisutan, može se dati dodatna injekcija i ponovo provesti postupak ekstenzije prsta.

Nakon postup(a)ka ekstenzije prsta i postavljanja udlage (s liječenim zglobom u položaju maksimalne ekstenzije) bolesnicima je potrebno savjetovati da:

ne obavljaju teške aktivnosti injiciranom šakom dok im se ne savjetuje drugačije.

nose udlagu tijekom noći kroz 4 mjeseca.

nekoliko puta dnevno izvode seriju vježbi fleksije i ekstenzije prsta tijekom nekoliko mjeseci.

Peyronijeva bolest

Postupak injiciranja

Po želji, može se primijeniti regionalna (penilni blok) ili topikalna anestezija prije injekcije Xiapexa.

U ključnim kliničkim ispitivanjima oko 30% bolesnika dobilo je penilni blok prije injekcije.

Ciljno mjesto za primjenu lijeka u Peyronijevom plaku prepoznaje se kao točka najjače udubljenosti (ili žarišna točka) penisa u stanju erekcije i obilježava kirurškim flomasterom. Xiapex je potrebno injicirati u ciljni plak dok je penis u opuštenom stanju. Postupak injiciranja detaljno je opisan u uputi o lijeku i materijalu za obuku liječnika i mora se slijediti.

Postupak modeliranja penisa

Modeliranje penisa pomaže smanjiti deformirajuću zakrivljenost i ispraviti tijelo penisa. Na kontrolnom posjetu 1 do 3 dana nakon druge injekcije svakog ciklusa liječenja, obučeni liječnik treba provesti postupak modeliranja penisa na opuštenom penisu kako bi se plak razgrađen Xiapexom rastegnuo i produljio. Po želji se prije modeliranja može primijeniti lokalna anestezija. Pri postupku liječnik treba nositi rukavice i uhvatiti plak ili indurirani dio opuštenog penisa otprilike 1 cm proksimalno i distalno od mjesta injiciranja. Treba izbjegavati izravan pritisak na mjesto injiciranja.

Ciljni plak služi kao uporišna točka za obje ruke, kako bi se čvrsto primijenio ravnomjeran pritisak te produljio i rastegnuo plak. Cilj je postupno savijanje u smjeru suprotnom od zakrivljenosti penisa bolesnika, s istezanjem do točke umjerenog otpora.

Pritisak na penis treba zadržati tijekom 30 sekundi, a zatim opustiti tijekom perioda odmora od 30 sekundi prije ponavljanja tehnike modeliranja penisa do ukupno 3 pokušaja modeliranja, s 30 sekundi za svaki pokušaj.

Kao dodatak ambulantnom postupku modeliranja penisa, bolesnicima treba dati upute za odgovarajuće samostalno svakodnevno izvođenje tehnike modeliranja penisa kod kuće u razdoblju od 6 tjedana nakon posjeta na kojem je liječnik napravio postupak modeliranja plaka penisa u svakom ciklusu liječenja, prema detaljnim uputama koje se nalaze u uputi o lijeku.

Ako je deformirajuća zakrivljenost manja od 15 stupnjeva nakon prvog, drugog ili trećeg ciklusa liječenja ili ako liječnik zaključi da daljnje liječenje nije klinički indicirano, daljnji ciklusi liječenja ne smiju se primijeniti.

Sigurnost više od jedne kure liječenja Xiapexom u liječenju Peyronijeve bolesti nije poznata.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Liječenje Peyronijevog plaka koji zahvaća uretru, zbog mogućeg rizika za uretru.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Alergijske reakcije

Nakon injekcije Xiapexa mogu se razviti teške alergijske reakcije i bolesnike treba promatrati 30 minuta prije napuštanja ambulante kako bi se uočili bilo kakvi znakovi ili simptomi ozbiljne alergijske reakcije, npr. prošireno crvenilo ili osip, oticanje, stezanje u grlu ili otežano disanje.

Bolesnike treba uputiti da se odmah jave liječniku ako osjete bilo koji od ovih znakova ili simptoma. Trebaju biti dostupni lijekovi za hitno liječenje mogućih alergijskih reakcija.

U kliničkom ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet zabilježena je anafilaktička reakcija u bolesnika koji je prethodno već bio izložen Xiapexu zbog liječenja Dupuytrenove kontrakture, što pokazuje da može doći do pojave teških reakcija uključujući anafilaksiju nakon injekcija Xiapexa. Neki bolesnici s Dupuytrenovom kontrakturom razvili su IgE protutijela na lijek u većoj mjeri i u višem titru nakon uzastopnih injekcija Xiapexa.

U dvostruko slijepom dijelu tri placebom kontrolirana klinička ispitivanja faze III u bolesnika s Dupuytrenovom kontrakturom, 17% bolesnika liječenih Xiapexom imalo je blage reakcije (tj. svrbež) nakon najviše 3 injekcije. Incidencija pojave svrbeža povezanog s primjenom Xiapexa u bolesnika s Dupuytrenovom kontrakturom povećala se nakon više injekcija Xiapexa.

U dvostruko slijepom dijelu dva placebom kontrolirana klinička ispitivanja faze III u bolesnika s Peyronijevom bolesti, veći udio bolesnika liječenih Xiapexom (4%) u usporedbi s bolesnicima liječenima placebom (1%) imao je lokaliziran svrbež nakon najviše 4 ciklusa liječenja (uključujući najviše 8 injekcija Xiapexa). Incidencija pojave svrbeža povezanog s primjenom Xiapexa bila je slična nakon svake injekcije, bez obzira na broj primijenjenih injekcija.

Ruptura tetive ili druge ozbiljne ozljede injiciranog prsta/šake u liječenju Dupuytrenove kontrakture Xiapex se smije injicirati samo u Dupuytrenov tračak. Budući da Xiapex razgrađuje kolagen, mora se paziti da se lijek ne injicira u tetive, živce, krvne žile ili druge strukture na šaci koje sadrže kolagen.

Injekcija Xiapexa u strukture koje sadrže kolagen može rezultirati oštećenjem tih struktura i mogućom trajnom ozljedom, kao što je ruptura tetive ili oštećenje ligamenta. Potreban je oprez kada se Xiapex injicira u tračke koji izazivaju kontrakturu PIP zglobova, jer klinička ispitivanja ukazuju na povećan rizik od rupture tetive i ozljede ligamenta povezano s liječenjem PIP kontraktura Xiapexom. To je osobito važno kod tračaka koji se nalaze na PIP zglobu petog prsta ruke. Kad se injicira u tračak koji zahvaća PIP zglob petog prsta ruke, igla se ne smije uvesti više od 2 do 3 mm u dubinu i ne više od

4 mm distalno od brazde korijena prsta. Bolesnicima treba savjetovati da se pridržavaju uputa za liječenje (vidjeti dio 4.2) i da se odmah jave liječniku ako imaju poteškoća sa savijanjem prsta nakon

što oteklina splasne (simptomi rupture tetive).

Većina bolesnika u kojih je nastala ruptura ili ozljeda tetive/ligamenta odlučila se na kirurški popravak, koji je bio uspješan. Važna je rana dijagnoza, kao i brza procjena i liječenje, jer ruptura tetive/ozljeda ligamenta može utjecati na cjelokupnu funkciju šake.

Bolesnici s Dupuytrenovom kontrakturom koja se hvata za kožu mogu imati veći rizik od kožnih lezija koje nastaju kao posljedica farmakološkog učinka Xiapexa i postupka ekstenzije prsta na kožu iznad ciljnog tračka.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi laceracije kože koji su zahtijevali presađivanje kože nakon postupaka ekstenzije prsta. Znakove ili simptome koji mogu ukazivati na ozbiljnu ozljedu liječenog prsta/šake nakon injekcije ili manipulacije treba što prije procijeniti, jer može biti potrebna kirurška intervencija. Kontrolirano ispitivanje nakon stavljanja lijeka u promet pokazalo je da je stopa laceracije kože viša nakon istovremene primjene dvije injekcije u istu šaku

(vidjeti također dio 4.8).

Ruptura korpusa (fraktura penisa) ili druge ozbiljne ozljede penisa u liječenju Peyronijeve bolesti Injekcija Xiapexa u strukture koje sadrže kolagen kao što su kavernozna tijela penisa može dovesti do oštećenja tih struktura i moguće ozljede kao što je ruptura korpusa (fraktura penisa). Zbog toga se Xiapex mora injicirati samo u Peyronijev plak i treba paziti da ga se ne bi injiciralo u uretru, živce, krvne žile, kavernozna tijela ili druge strukture penisa koje sadrže kolagen.

Ruptura korpusa zabilježena je kao ozbiljna nuspojava nakon injekcije Xiapexa u 5 od 1044 bolesnika

(0,5%) u kontroliranim i nekontroliranim kliničkim ispitivanjima u Peyronijevoj bolesti. U drugih bolesnika liječenih Xiapexom (9 od 1044; 0,9%) zabilježena je kombinacija ekhimoza ili hematoma penisa, iznenadna detumescencija penisa i/ili pucketajući zvuk ili osjećaj u penisu i u tim slučajevima ne može biti isključena dijagnoza rupture korpusa.

Težak oblik hematoma penisa također je zabilježen kao nuspojava u 39 od 1044 bolesnika (3,7%) u kontroliranim i nekontroliranim kliničkim ispitivanjima u Peyronijevoj bolesti.

Znakove ili simptome koji mogu ukazivati na ozbiljnu ozljedu penisa treba procijeniti što prije kako bi se otkrila ruptura korpusa ili težak oblik hematoma penisa, koji mogu zahtijevati kiruršku intervenciju.

Primjena u bolesnika s poremećajima koagulacije

Xiapex se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s poremećajima koagulacije i onih koji uzimaju antikoagulanse. U tri dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III u Dupuytrenovoj kontrakturi, u 73% bolesnika liječenih Xiapexom zabilježene su ekhimoze ili kontuzija, a u 38% krvarenje na mjestu injekcije. U dva dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III u Peyronijevoj bolesti 65,5% bolesnika liječenih Xiapexom razvilo je hematom penisa i 14,5% ekhimozu penisa. Nije poznata djelotvornost i sigurnost Xiapexa u bolesnika koji primaju neki drugi antikoagulans osim acetilsalicilne kiseline u dozi do 150 mg na dan prije primjene Xiapexa. Ne preporučuje se primjena Xiapexa u bolesnika koji su primili antikoagulanse (osim acetilsalicilne kiseline u dozi do 150 mg na dan) u razdoblju od 7 dana prije primanja injekcije Xiapexa.

Imunogeničnost

Kao na svaki drugi proteinski lijek koji nije ljudskog podrijetla, bolesnici mogu razviti protutijela i na ovaj protein koji se primjenjuje u terapijske svrhe. Tijekom kliničkih ispitivanja, uzorci krvi bolesnika s Dupuytrenovom kontrakturom i Peyronijevom bolešću bili su testirani na protutijela na proteinske sastavnice ovog lijeka (AUX-I i AUX-II) više puta.

U kliničkim ispitivanjima u Dupuytrenovoj kontrakturi trideset dana nakon prve injekcije, u 92% bolesnika otkrivena su cirkulirajuća protutijela na AUX-I, a u 86% bolesnika na AUX-II. Pet godina nakon prve injekcije Xiapexa 92,8% ispitanika bilo je seropozitivno na anti-AUX-I, a 93,4% na anti- AUX-II protutijela.

Gotovo su svi bolesnici imali pozitivan titar protutijela na AUX-I (97,9%) i na AUX-II (97,5%) 60 dana nakon dvije istovremene injekcije.

U kliničkim ispitivanjima u Peyronijevoj bolesti 6 tjedana nakon prvog ciklusa liječenja Xiapexom, približno 75% bolesnika imalo je protutijela protiv AUX-I i približno 55% bolesnika imalo je protutijela protiv AUX-II. Šest tjedana nakon osme injekcije (četvrtog ciklusa liječenja) Xiapexa >99% bolesnika liječenih Xiapexom razvilo je visok titar protutijela i na AUX-I i na AUX-II. Neutralizirajuća protutijela testirana su na podskupini od 70 uzoraka odabranih kao reprezentativnih za visok i nizak titar odgovora vezujućih protutijela u dvanaestom tjednu liječenja. Za svakog ispitanika čiji je uzorak iz dvanaestog tjedna odabran, odgovarajući uzorci u 6. 18., 24. te 52. tjednu također su testirani ako su bili pozitivni na vezujuća protutijela. Neutralizirajuća protutijela na AUX-I i AUX-II otkrivena su u 60% odnosno 51,8% testiranih bolesnika.

U bolesnika liječenih u ove dvije indikacije nije bilo nikakve očite korelacije između učestalosti razvoja protutijela, titra protutijela ili neutralizirajućeg statusa i kliničkog odgovora ili nuspojava.

Budući da enzimi u lijeku Xiapex imaju djelomično homologan slijed ljudskim matriksnim metaloproteinazama (MMP), protutijela na lijek teoretski mogu ometati ljudske MMP. Nije opaženo da je sigurnost smanjena zbog inhibicije endogenih MMP; konkretno, nisu opažene nuspojave koje bi ukazivale na razvoj ili pogoršanje autoimunih bolesti ili razvoj mišićno-koštanog sindroma. Iako u podacima o sigurnosti trenutno nema kliničkih dokaza da se mišićno-koštani sindrom razvija nakon primjene lijeka Xiapex, ta se mogućnost ne može isključiti. Ako se razvije taj sindrom, nastajat će postupno, a značajke su mu jedan ili više od sljedećih simptoma i znakova: artralgija, mialgija, ukočenost zglobova, ukočenost u ramenima, edem šaka, palmarna fibroza i zadebljanje ili stvaranje čvorića na tetivama.

Operacija nakon liječenja

Nije poznat učinak liječenja Xiapexom na naknadno operativno liječenje, ako bude potrebno.

Posebna stanja/bolesti penisa koja nisu bila obuhvaćena kliničkim ispitivanjima

U bolesnika s kalcificiranim plakom zbog kojeg se tehnika injiciranja ne bi mogla pravilno izvesti, bolesnika s tračcima uz hipospadiju ili bez nje, bolesnika s trombozom dorzalne arterije i/ili vene penisa, bolesnika u kojih je zakrivljenost penisa uzrokovana infiltracijom benignom ili malignom tumorskom masom, bolesnika s infektivnom infiltracijom kao kod lymphogranuloma venereum, bolesnika s ventralnom zakrivljenošću bilo kojeg uzroka i bolesnika s izoliranim deformitetom penisa u obliku pješčanog sata liječenje Xiapexom nije ispitivano i liječenje takvih bolesnika treba izbjegavati.

Dugoročna sigurnost primjene Xiapexa u liječenju Peyronijeve bolesti nije potpuno okarakterizirana.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija lijekova za Xiapex. Sistemska izloženost Xiapexu nakon jedne injekcije Xiapexa u bolesnika s Dupuytrenovom kontrakturom nije mjerljiva, a u bolesnika s Peyronijevom bolešću sistemska izloženost Xiapexu je minimalna i kratkotrajna.

Nije bilo klinički značajnih razlika u incidenciji štetnih događaja nakon liječenja Xiapexom s obzirom na težinu početne erektilne disfunkcije ili istovremenu primjenu inhibitora fosfodiesteraze 5 (PDE5).

Iako nema kliničkog dokaza interakcije tetraciklina, antraciklinskih/antrakinonskih antibiotika i derivata antrakinona sa Xiapexom, pokazalo se da takvi derivati inhibiraju razgradnju kolagena posredovanu matriksnim metaloproteinazama u farmakološki relevantnim koncentracijama in vitro. Stoga se ne preporučuje primjenaXiapexa u bolesnika koji su primali tetraciklinske antibiotike (npr. doksiciklin) unutar 14 dana prije dobivanja injekcije Xiapexa.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća i plodnost

Nema dostupnih kliničkih podataka o izlaganju trudnica Xiapexu. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na plodnost, trudnoću i embrionalni/fetalni razvoj

(vidjeti dio 5.3). Ispitivanja utjecaja na rađanje ili postnatalni razvoj u životinja nisu provedena, budući da su farmakokinetička ispitivanja u ljudi pokazala da se koncentracije Xiapexa u sistemskoj cirkulaciji nakon injekcije u Dupuytrenov tračak ne mogu izmjeriti (vidjeti dio 5.1). Bolesnici nakon ponovne primjene razvijaju protutijela na lijek, čija se ukrižena reaktivnost s endogenim matriksnim metaloproteinazama uključenima u trudnoću i porođaj ne može isključiti. Nije poznato postoji li rizik za porođaj i postnatalni razvoj u ljudi. Stoga se ne preporučuje primjena Xiapexa u trudnica i liječenje treba odgoditi do završetka trudnoće.

Peyronijeva bolest javlja se isključivo u odraslih muških bolesnika i zato nema relevantnih informacija za primjenu u žena. Niske razine Xiapexa bile su mjerljive u plazmi muških bolesnika do 30 minuta nakon primjene Xiapexa u plak penisa u bolesnika s Peyronijevom bolešću (vidjeti dio 5.2).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se kolagenaza clostridium histolyticum u majčino mlijeko. Potreban je oprez kod primjene Xiapexa u dojilja.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Xiapex može značajno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog otečenosti i bola, koji mogu narušiti funkciju liječene šake kod Dupuytrenove bolesti. Drugi manji učinci na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima koji uključuju omaglicu, paresteziju, hipoesteziju i glavobolju također su zabilježene nakon injekcije Xiapexa. Bolesnicima se mora

savjetovati da izbjegavaju potencijalno opasne zadatke kao što su upravljanje vozilima i rad sa strojevima sve dok ne bude sigurno obavljati takve radnje ili dok to ne savjetuje liječnik.

4.8Nuspojave

Dupuytrenova kontraktura

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave tijekom kliničkih ispitivanja Xiapexa (272 od 409 bolesnika primila su do tri jednokratne injekcije Xiapexa, a 775 bolesnika primilo je istovremeno dvije injekcije u istu šaku) bile su lokalne reakcije na mjestu injekcije, kao što su periferni edem (lokalno na mjestu injekcije), kontuzija (uključujući ekhimozu) te krvarenje i bol na mjestu injekcije. Reakcije na mjestu injekcije, koje su bile vrlo česte i nastale su u goleme većine bolesnika, uglavnom su bile blage do umjerene težine i općenito su se povlačile u roku od 1-2 tjedna nakon injekcije. Zabilježene su ozbiljne nuspojave u vezi s ovim lijekom, poput rupture tetive (6 slučajeva), tendinitisa (1 slučaj), drugih oštećenja ligamenta (2 slučaja) i kompleksnog regionalnog bolnog sindroma (1 slučaj).

Anafilaktička reakcija bila je zabilježena u jednog bolesnika prethodno liječenog Xiapexom (1 slučaj).

Tablični prikaz nuspojava

Tablica 1 prikazuje nuspojave prema klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti sukladno sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10) i manje često (≥1/1000 i <1/100). Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Nuspojave zabilježene u kliničkom programu su one koje su se pojavile u dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima faze III liječenja Dupuytrenove kontrakture u odraslih bolesnika s opipljivim tračkom (AUX-CC-857, AUX-CC-859) i kliničkim ispitivanjima istovremene primjene dvije injekcije u istu šaku (AUX-CC-864, AUX-CC-867) nakon stavljanja lijeka u promet.

Tablica 1: Tablični popis nuspojava.

Klasifikacija organskih

Vrlo često

Često

Manje često

sustava

 

 

 

Infekcije i infestacije

 

 

celulitis na mjestu injiciranja

 

 

 

limfangitis

 

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

limfadenopatija

bol u limfnom čvoru

trombocitopenija

sustava

 

 

limfadenitis

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog

 

 

preosjetljivost

sustava

 

 

anafilaktička reakcija

Psihijatrijski poremećaji

 

 

dezorijentacija

 

 

 

agitiranost

 

 

 

nesanica

 

 

 

razdražljivost

 

 

 

nemir

Poremećaji živčanog

 

parestezija

kompleksni regionalni bolni

sustava

 

hipoestezija

sindrom

 

 

osjećaj žarenja

monoplegija

 

 

omaglica

vazovagalna sinkopa

 

 

glavobolja

tremor

 

 

 

hiperestezija

Poremećaji oka

 

 

edem vjeđa

 

 

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

hematomi

 

 

 

hipotenzija

 

 

 

 

Klasifikacija organskih

Vrlo često

Često

Manje često

sustava

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava,

 

 

dispneja

prsišta i sredoprsja

 

 

hiperventilacija

 

 

 

 

Poremećaji probavnog

 

mučnina

proljev

sustava

 

 

povraćanje

 

 

 

bol u gornjem dijelu abdomena

 

 

 

 

Poremećaji kože i

svrbež

krvavi mjehura

eritematozni ili makularni osip

potkožnog tkiva

ekhimoze

mjehur

ekcem

 

 

osip

oticanje lica

 

 

eritem

kožni poremećaji, kao što je

 

 

hiperhidroza

eksfolijacija, lezije, bol,

 

 

 

zatezanje, promjena boje ili

 

 

 

krasta

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-

bol u udu

artralgija

bol u stijenci prsnog koša,

koštanog sustava i vezivnog

 

masa u pazuhu

preponama, vratu ili ramenu

tkiva

 

otečenost zgloba

mišićno-koštana nelagoda ili

 

 

mialgija

ukočenost, ukočenost ili

 

 

 

krepitacije u zglobovima

 

 

 

nelagoda u udovima

 

 

 

tendinitis

 

 

 

mišićni spazam ili slabost

 

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog

 

 

osjetljivost dojki

sustava i dojki

 

 

hipertrofija dojki

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije

periferni edemc

aksilarna bol

lokalno oticanje

na mjestu primjene

krvarenje, bol ili

upala

vrućica

 

oticanje na mjestu

toplina, eritem,

bol

 

injekcije

upala, mjehurići ili

nelagoda

 

osjetljivost

svrbež na mjestu

umor

 

 

injekcije

osjećaj vrućine

 

 

oticanje

bolest slična influenci

 

 

 

reakcija na mjestu injekcije,

 

 

 

malaksalost, nadraženost,

 

 

 

anestezija, deskvamacija, čvorić

 

 

 

ili promjena boje na mjestu

 

 

 

injekcije

 

 

 

 

Pretrage

 

 

opipljiv limfni čvor

 

 

 

povišena alanin

 

 

 

aminotransferaza

 

 

 

povišena aspartat

 

 

 

aminotransferaza

 

 

 

povišena tjelesna temperatura

 

 

 

 

Ozljede, trovanja i

kontuzija

laceracija kožea,b

ruptura tetive

proceduralne komplikacije

 

 

ozljeda ligamenta

 

 

 

ozljeda uda

 

 

 

otvorena rana

 

 

 

dehiscijencija rane

 

 

 

 

a.Zabilježeno s većom incidencijom (vrlo često) u bolesnika koji su istovremeno primili dvije injekcije Xiapexa u istu šaku u usporedbi s ispitanicima koji su primili do tri jednokratne injekcije u placebom kontroliranim ključnim ispitivanjima faze III kod Dupuytrenove kontrakture.

b.„Laceracija kože“ uključuje „laceraciju na mjestu injekcije“ i „laceraciju“.

c.“Periferni edem” uključuje “edem na mjestu injekcije” i “edem”.

Incidencija laceracije kože (29,1%) bila je viša u ispitanika koji su istovremeno primili dvije injekcije Xiapexa u ispitivanju AUX-CC-867 u kojem se koristila kontrolna skupina iz prošlosti u usporedbi s ispitanicima koji su primili do tri jednokratne injekcije u placebom kontroliranim ključnim ispitivanjima faze III (CORD I i CORD II) kod Dupuytrenove kontrakture (8,8%). Većina laceracija kože nastala je na dan manipulacije. Viša incidencija laceracije kože može se pripisati žustrijim postupcima ekstenzije prsta u bolesnika nakon što su dobili anesteziju u šaku. U ispitivanju AUX-CC- 867, većina ispitanika (85%) je primila lokalnu anesteziju prije postupka ekstenzije prsta.

Nije bilo drugih klinički važnih razlika u vrsti zabilježenih štetnih događaja između dvije injekcije Xiapexa istovremeno u istu šaku i do tri jednokratne injekcije Xiapexa (tj. većina štetnih događaja bila je lokalna na liječenom ekstremitetu te blagog do umjerenog intenziteta).

Ukupni sigurnosni profil u bolesnika koji su primili dvije injekcije Xiapexa istovremeno u ispitivanju AUX-CC-867 bio je sličan bez obzira na vrijeme kada se nakon injekcije izvodio postupak ekstenzije prsta (tj. 24 sata, 48 sati ili ≥72 sata nakon injekcije).

Peyronijeva bolest

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupni sigurnosni profil bio je sličan u dva dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 (832 muška bolesnika, 551 bolesnik primio je Xiapex) i jednom ispitivanju faze 3 otvorenog tipa (189 muških bolesnika) u bolesnika koji su prethodno primili placebo u kontroliranim ispitivanjima. U ta dva dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3, većina nuspojava bile su lokalne pojave u području penisa i prepona, većinom su bile blage ili umjerene težine i većina (79%) ih se povukla unutar 14 dana od injekcije. Profil nuspojava bio je sličan nakon svake injekcije, bez obzira na broj primijenjenih injekcija. Najčešće zabilježene nuspojave (≥25%) tijekom kontroliranih kliničkih ispitivanja Xiapexa bile su hematom penisa, oticanje penisa i bol u penisu. Težak oblik hematoma penisa uključujući i težak oblik hematoma na mjestu injekcije zabilježen je vrlo često.

U kontroliranim i nekontroliranim kliničkim ispitivanjima Xiapexa u Peyronijevoj bolesti ruptura korpusa i druge ozbiljne ozljede penisa zabilježene su manje često (vidjeti dio 4.4).

Pucketajući zvuk ili osjećaj u penisu, ponekad opisan kao "škljocanje" ili "pucanje" i ponekad praćen detumescencijom, hematomom i/ili bolom, zabilježen je u 73/551 (13,2%) bolesnika liječenih Xiapexom i u 1/281 (0,3%) bolesnika liječenih placebom, u Ispitivanjima 1 i 2 zajedno.

Tablični prikaz nuspojava

Tablica 2 prikazuje nuspojave prema klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti sukladno sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i

<1/100) i nepoznato: ne može se procijeniti iz dostupnih podataka. Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Nuspojave zabilježene u kliničkom programu su one koje su se javile u dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima faze III.

Tablica 2: Tablični popis nuspojava.

Klasifikacija organskih

Vrlo često

Često

Manje često

sustava

 

 

 

Infekcije i infestacije

 

 

gljivična infekcija kože

 

 

 

infekcija

 

 

 

infekcija gornjih dišnih

 

 

 

putova

Poremećaji krvi i limfnog

 

 

bol u limfnom čvoru

sustava

 

 

eozinofilija

 

 

 

limfadenopatija

Poremećaji imunološkog

 

 

preosjetljivost na lijek

sustava

 

 

anafilaktička reakcija*

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma i

 

 

zadržavanje tekućine

prehrane

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

 

nenormalni snovi

 

 

 

depresija

 

 

 

seksualna inhibicija

Poremećaji živčanog

 

 

glavobolja

sustava

 

 

omaglica

 

 

 

disgeuzija

 

 

 

parestezija

 

 

 

osjećaj žarenja

 

 

 

hiperestezija

 

 

 

hipoestezija

 

 

 

 

Poremećaji uha i labirinta

 

 

tinitus

Srčani poremećaji

 

 

tahikardija

Krvožilni poremećaji

 

 

hematom

 

 

 

hipertenzija

 

 

 

krvarenje

 

 

 

limfangiopatija

 

 

 

površinski tromboflebitis

Poremećaji dišnog

 

 

kašalj

sustava, prsišta i

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

Poremećaji probavnog

 

 

distenzija abdomena

sustava

 

 

konstipacija

Poremećaji kože i

 

krvavi mjehur

eritem

potkožnog tkiva

 

promjena boje

ulceracija na penisu

 

 

kože

eritematozni osip

 

 

 

noćno znojenje

 

 

 

kožni poremećaj, čvorić,

 

 

 

granulom, mjehur,

 

 

 

nadraženost ili edem

 

 

 

poremećaj pigmentacije

 

 

 

hiperpigmentacija kože

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-

 

 

bol u leđima, pubičnoj

koštanog sustava i

 

 

regiji ili preponama

vezivnog tkiva

 

 

poremećaj ligamenata

 

 

 

bol u ligamentima

 

 

 

mišićno-koštana nelagoda

Poremećaji bubrega i

 

 

dizurija

mokraćnog sustava

 

 

urgentna mikcija

 

 

 

 

Poremećaji

hematom penisaa,

mjehur na penisu

adhezija penisa

reproduktivnog sustava i

oticanje penisab,

genitalni svrbež

poremećaj penisa

dojki

bol u penisuc

bolna erekcija

progresija Peyronijeve

 

ili ekhimoza

erektilna

bolesti

 

penisad

disfunkcija

seksualna disfunkcija

 

 

dispareunija

eritem skrotuma

 

 

eritem penisa

nelagoda u genitalnom

 

 

 

području

 

 

 

krvarenje u genitalnom

 

 

 

području

 

 

 

bol u zdjelici

 

 

 

smanjenje veličine penisa

 

 

 

venska tromboza penisa

 

 

 

edem skrotuma

 

 

 

bol u skrotumu

Opći poremećaji i reakcije

 

mjehurići ili

osjećaj vrućine

na mjestu primjene

 

svrbež na mjestu

reakcija ili promjena boje

 

 

injekcije

na mjestu injekcije

 

 

lokalizirani edem

pireksija

 

 

čvorić

oticanje

 

 

suprapubična bol

astenija

 

 

 

zimica

 

 

 

cista

 

 

 

induracija

 

 

 

bolest slična influenci

 

 

 

edem

 

 

 

iscjedak

 

 

 

osjetljivost

Pretrage

 

 

povišena glukoza u krvi

 

 

 

povišen sistolički krvni

 

 

 

tlak

 

 

 

povišena tjelesna

 

 

 

temperatura

Ozljede, trovanja i

 

bol prilikom

fraktura penisa

proceduralne komplikacije

 

postupka

laceracija kože

 

 

 

otvorena rana

 

 

 

hematom skrotuma

 

 

 

ozljeda zgloba

 

 

 

ozljeda penisa

aUključuje: hematom na mjestu injekcije i hematom penisa zabilježeni su doslovnim izrazima modrica na penisu ili modrica na mjestu injekcije u 87% bolesnika.

bUključuje: oticanje na mjestu injekcije, edem penisa, oticanje penisa, lokalno oticanje, oticanje skrotuma i edem na mjestu injekcije.

cUključuje: bol na mjestu injekcije, bol u penisu i nelagodu na mjestu injekcije.

dUključuje: kontuziju, ekhimozu, krvarenje penisa i krvarenje na mjestu injekcije.

*Zabilježeno u kliničkom ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika koji je prethodno bio izložen Xiapexu zbog liječenja Dupuytrenove kontrakture.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Očekuje se da će primjena Xiapexa u dozi većoj od preporučene biti povezana s povećanim lokalnim reakcijama na mjestu primjene injekcije. U slučaju predoziranja mora se osigurati rutinska potporna skrb i simptomatsko liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi lijekovi za poremećaje mišićno-koštanog sustava – enzimi, ATK oznaka: M09AB02

Xiapex je liofilizirani lijek za parenteralnu primjenu koji sadrži kolagenazu clostridium histolyticum koja se sastoji od dvije kolagenaze u definiranom masenom omjeru. Ove kolagenaze, koje se zovu AUX-I i AUX-II, predstavnici su dvije glavne skupine kolagenaza (skupina I i skupina II) koje proizvodi Clostridium histolyticum. AUX-I i AUX-II jednostruki su polipeptidni lanci koji se sastoje od približno 1000 aminokiselina poznatog slijeda i prema mjerenju masenom spektrometrijom, imaju molekularnu masu od 114 kDa odnosno 113 kDa. Ta dva polipeptida pročišćeni su u kromatografskim koracima uobičajenima za odvajanje i izolaciju bioterapijskih proteina za dobivanje konzistentne, dobro definirane i kontrolirane mješavine dva enzima kolagenaze.

Budući da je proces razgradnje kolagena nakon primjene Xiapexa lokaliziran i ne zahtijeva niti izaziva mjerljive sistemske razine AUX-I i AUX-II, ne može se procijeniti primarna farmakodinamička aktivnost Xiapexa u ispitanika i stoga takva ispitivanja nisu niti pokrenuta.

Mehanizam djelovanja

Kolagenaze su proteinaze koje hidroliziraju kolagen u fiziološkim uvjetima. Xiapex se sastoji od mješavine skupine I (AUX-I) i skupine II (AUX-II) klostridijskih kolagenaza u definiranom masenom omjeru. Te dvije klase kolagenaza imaju sličnu, ali komplementarnu supstratnu specifičnost. Obje kolagenaze učinkovito cijepaju intersticijski kolagen, ali na različitim mjestima na molekuli; osim toga, odabiru različite konformacije (trostruki heliks nasuprot denaturiranom ili rascijepljenom). Zbog ovih razlika te dvije skupine enzima razgrađuju kolagen na komplementarni način. Kolagenaze skupine I (α, β, γ i η) proizvodi su gena colG, započinju hidrolizu kolagena u blizini amino- i karboksi-kraja domena trostrukog heliksa i stvaraju velike proteolitičke fragmente. Za razliku od njih, kolagenaze klase II (δ, ε i ζ,) proizvodi su gena colH, mjesta s kojih započinju cijepanje smještena su u unutrašnjosti molekule kolagena i stvaraju manje kolagenske fragmente. Obje skupine kolagenaza brzo hidroliziraju želatinu (denaturirani kolagen) i male kolagenske peptide, s time da skupina II ima veći afinitet za male fragmente kolagena. Skupina I ima veći afinitet prema cijepanju netopljivog trostrukog heliksa kolagena nego kolagenaze skupine II. Zajedno te kolagenaze djeluju tako da imaju širok raspon hidrolitičkog djelovanja na kolagen.

Dupuytrenova kontraktura

Injekcija Xiapexa u Dupuytrenov tračak koji je većinom građen od intersticijskog kolagena tipa I i III dovodi do enzimatske razgradnje tračka.

Peyronijeva bolest

Znakovi i simptomi Peyronijeve bolesti uzrokovani su kolagenskim plakom. Injekcija Xiapexa u Peyronijev plak koji je većinom građen od kolagena može dovesti do enzimatske razgradnje plaka. Nakon razgradnje plaka smanjena je deformirajuća zakrivljenost penisa i bolesnikove tegobe uzrokovane Peyronijevom bolešću.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Dupuytrenova kontraktura

Djelotvornost Xiapexa 0,58 mg procijenila se u dva ključna randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja, CORD I (AUX-CC-857) i CORD II (AUX-CC-859), u odraslih bolesnika s Dupuytrenovom kontrakturom. Populacija u dvostruko slijepim ispitivanjima sastojala se od 409 bolesnika od kojih je 272 primilo 0,58 mg Xiapexa, a 137 placebo. Srednja dob bila je

63 godine (raspon od 33 do 89 godina) i 80% bolesnika bili su muškarci. Na ulasku u ispitivanje, bolesnici u kliničkim ispitivanjima imali su: (1) fleksijsku kontrakturu prsta s opipljivim tračkom barem jednog prsta (osim palca) od 20° do 100° na metakarpofalangealnom (MP) zglobu ili od 20° do 80° na proksimalnom interfalangealnom (PIP) zglobu i (2) pozitivan “test površine stola” definiran kao nemogućnost da zahvaćeni prst(i) budu priljubljeni uz površinu stola istovremeno s dlanom. U tračak koji zahvaća određeni primarni zglob primijenilo se 3 injekcije od 0,58 mg Xiapexa ili placebo. Postupak ekstenzije prsta napravljen je po potrebi, približno 24 sata nakon injekcije, kako bi se olakšalo razbijanje tračka. Injekcije su se davale u razmaku od približno 4 tjedna.

Primarni ishod svakog ispitivanja bio je procijeniti udio bolesnika u kojih se postiglo smanjenje kontrakture odabranog primarnog zgloba (MP ili PIP) na 5° ili manje u odnosu na normalu, približno 4 tjedna nakon posljednje injekcije u taj zglob. Ostali ishodi uključivali su smanjenje stupnja kontrakture za ≥50% u odnosu na početni, postotak promjene u odnosu na početni stupanj kontrakture, promjenu opsega pokreta u odnosu na početni, opću procjenu zadovoljstva liječenjem ispitanika i liječničku opću procjenu težine stanja.

Xiapex je pokazao klinički značajnu korist u usporedbi s placebom u jednom postotku bolesnika koji su postigli primarni ishod smanjenja kontrakture svih liječenih zglobova na 5° ili manje, približno 4 tjedna nakon posljednje injekcije (MP plus PIP, samo MP, samo PIP). U bolesnika u kojih se postiglo da kontraktura odabranog zgloba bude 5° ili manja, prosječni broj injekcija potrebnih da se to postigne u ova dva ispitivanja iznosio je 1,5. Xiapex je također pokazao klinički značajnu korist u usporedbi s placebom u smanjivanju stupnja kontrakture i povećanju opsega pokreta u odnosu na početno stanje svih liječenih zglobova (MP plus PIP, samo MP, samo PIP) i opće procjene ispitanika zadovoljstvom liječenja.

Tablica 3 prikazuje demografska obilježja ispitivane populacije i obilježja na početku ispitivanja, a tablice 4-5 donose rezultate glavnih ciljeva za djelotvornost mjerene u dva dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja CORD I (AUX-CC-857) i CORD II (AUX-CC-859).

Tablica 3.

Demografska obilježja i obilježja na početku ispitivanja

Dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III (CORD I, CORD II)

 

Xiapex

Placebo

VARIJABLA

(N=249)

(N=125)

Dob (godine)

 

 

 

 

prosjek

62,7

64,2

Dobna skupina (godine), n (%)

 

 

 

 

< 45

9 (3,6)

(4,0)

45 – 54

33 (13,2)

(13,6)

55 – 64

(41,4)

(35,2)

65 – 74

82 (33,0)

(32,0)

≥ 75

(8,8)

(15,2)

Spol, n (%)

 

 

 

 

muškarci

(84,3)

(72,8)

žene

39 (15,7)

(27,2)

Dupuytrenova bolest u obiteljskoj anamnezi

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

da

(43,0)

(49,6)

ne

(57,0)

(50,4)

Liječnička ocjena početne težine

 

 

 

 

blaga

38 (15,4 %)

21 (16,8 %)

umjerena

148 (59,9 %)

71 (56,8 %)

jaka

61 (24,7 %)

33 (26,4 %)

nedostaje1

2 (0,8 %)

 

-

Napomena: Uključuje sve bolesnike koji su primili najmanje 1 injekciju lijeka u dvostruko slijepom ispitivanju (Xiapex 0,58 mg ili placebo).

1 Nije korišteno za izračunavanje postotka liječnički ocjenjene početne težine – stvarni nazivnik koji se koristio je N=247.

Tablica 4.

Postotak bolesnika u kojih se postiglo smanjenje kontrakture na 5° ili manje (posljednja injekcija)

PRIMARNO LIJEČENI

CORD I

CORD II

ZGLOBOVI

Xiapex

Placebo

Xiapex

Placebo

Svi zglobovi

N=203c

N=103c

N=45

N=21

64,0 %

6,8 %

44,4 %

4,8 %

p-vrijednost

<0,001

-

<0,001

-

MP zglobovia

N=133

N=69

N=20

N=11

76,7 %

7,2 %

65,0 %

9,1 %

p-vrijednost

<0,001

-

0,003

-

PIP zglobovib

N=70

N=34

N=25

N=10

40,0 %

5,9 %

28,0 %

0,0 %

p-vrijednost

<0,001

-

0,069

-

a Metakarpofalangealni zglob; b Proksimalni interfalangealni zglob; c 2 primarna zgloba bila su isključena iz analize djelotvornosti (1 zglob iz skupine koja je primala placebo nije bio procijenjen i 1 zglob iz skupine liječene Xiapexom imao je početnu kontrakturu od 0 stupnjeva prije liječenja).

Tablica 5.

Prosječno povećanje opsega pokreta u odnosu na početno

(posljednja injekcija)

PRIMARNO LIJEČENI

CORD I

CORD II

ZGLOBOVI

 

 

 

 

 

Xiapex

Placebo

Xiapex

Placebo

Svi zglobovi

N=203 c

N=103 c

N=45

N=21

Početni prosjek (SD)

43,9 (20,1)

45,3 (18,7)

40,3 (15,2)

44,0 (16,5)

Završni prosjek (SD)

80,7 (19,0)

49,5 (22,1)

75,8 (17,7)

51,7 (19,6)

Prosječno povećanje (SD)

36,7 (21,0)

4,0 (14,8)

35,4 (17,8)

7,6 (14,9)

MP zglobovia

N=133

N=69

N=20

N=11

Početni prosjek (SD)

42,6 (20,0)

45,7 (19,2)

39,5 (11,8)

41,4 (20,8)

Završni prosjek (SD)

83,7 (15,7)

49,7 (21,1)

79,5 (11,1)

50,0 (21,5)

Prosječno povećanje (SD)

40,6 (20,0)

3,7 (12,6)

40,0 (13,5)

8,6 (14,7)

PIP zglobovib

N=70

N=34

N=25

N=10

Početni prosjek (SD)

46,4 (20,4)

44,4 (17,9)

41,0 (17,7)

47,0 (10,3)

Završni prosjek (SD)

74,9 (23,1)

49,1 (24,4)

72,8 (21,3)

53,5 (18,3)

Prosječno povećanje (SD)

29,0 (20,9)

4,7 (18,5)

31,8 (20,1)

6,5 (15,8)

a Metakarpofalangealni zglob; b Proksimalni interfalangealni zglob; c 2 primarna zgloba bila su isključena iz analize djelotvornosti (1 zglob iz skupine koja je primala placebo nije bio procijenjen i 1 zglob iz skupine liječene Xiapexom imao je početnu kontrakturu od 0 stupnjeva prije liječenja).

Sve p-vrijednosti bile su < 0,001 za sve usporedbe između Xiapexa i placeba, osim PIP zglobova u ispitivanju CORD II koji nisu bili pogodni za statističko testiranje zbog hijerarhijskog postupka testiranja.

Zabilježena promjena težine kontrakture prema ocjeni liječnika bila je jako poboljšana ili dosta poboljšana u 86% odnosno 80% ispitanika u skupini koja je primala Xiapex u usporedbi s 3% odnosno 5% ispitanika u skupini koja je primala placebo u ispitivanjima CORD I i CORD II (p<0,001). Na temelju bolesnikove opće procjene zadovoljstva liječenjem, više od 85% ispitanika u ispitivanjima CORD I i CORD II izjavilo je da su dosta zadovoljni ili jako zadovoljni liječenjem

Xiapexom nasuprot približno 30% liječenih placebom (p<0,001). Veće zadovoljstvo bolesnika koreliralo je s poboljšanim rasponom pokreta (r=0,51, p<0,001).

Liječenje istovremenom primjenom dvije injekcije

Istovremena primjena dvije injekcije Xiapexa u Dupuytrenove tračke na istoj šaci bila je procijenjena u kliničkom ispitivanju AUX-CC-867, multicentričnom ispitivanju otvorenog tipa s kontrolnom skupinom iz prošlosti, koje je provedeno u 715 odraslih ispitanika (1450 injekcija Xiapexa) s Dupuytrenovom kontrakturom. Postupci ekstenzije prsta bili su provedeni približno 24 do 72 sata nakon injekcije.

Primarni ishod djelotvornosti bio je fiksna fleksijska kontraktura u podskupini s liječenim parom zglobova. Uglavnom je bilo opaženo značajno prosječno poboljšanje (74,4%) fiksne fleksijske kontrakture od početnog stanja do 31. dana nakon istovremene primjene dvije injekcije Xiapexa u dozi od 0,58 mg (jedna injekcija po zglobu) u istu šaku; vidjeti tablicu 6.

Poboljšanje je bilo opaženo bez obzira na vrstu zgloba ili zahvaćeni prst (raspon: 60,5% do 83,9%). Također je bilo opaženo poboljšanje cjelokupne fiksne fleksijske kontrakture neovisno o tome je li se ekstenzija prsta provela 24 sata, 48 sati ili 72 sata nakon injekcije, uz srednju vrijednost poboljšanja 31. dana od 75,2%, 74,8% odnosno 72,4%. U svim podskupinama s liječenim parom zglobova, 31. dana bilo je opaženo i poboljšanje u rasponu pokreta u odnosu na početno stanje; vidjeti tablicu 6.

Tablica 6.

Cjelokupna fiksna fleksijska kontraktura i raspon pokreta nakon istovremene primjene dvije injekcije Xiapexa u dozi od 0,58 mg u istu šaku, populacija mITT, ispitivanje AUX- CC-867 (prvi ciklus liječenja)

 

 

Različiti

Različiti

Različiti prsti,

 

 

Isti prst,

prsti,

prsti,

1 MP, 1 PIP

 

 

1 MP, 1 PIP

oba MP

oba PIP

(n=58)

Ukupno

 

(n=350)

(n=244)

(n=72)

 

(n=724)

Ukupni FFC (°)

 

 

 

 

 

Početno stanje, srednja

102 (31)

89 (31)

109 (37)

96 (28)

98 (32)

vrijednost (SD)

 

 

 

 

 

31. dan, srednja

30 (27)

17 (28)

47 (39)

31 (29)

27 (30)

vrijednost (SD)

 

 

 

 

 

Promjena, srednja

72 (29)

72 (29)

62 (32)

65 (34)

70 (30)

vrijednost (SD)

 

 

 

 

 

% promjene, srednja

72 (22)

84 (23)

60 (29)

68 (27)

74 (25)

vrijednost (SD)

 

 

 

 

 

Ukupni ROM (°)

 

 

 

 

 

Početno stanje, srednja

87 (31)

92 (34)

93 (36)

92 (29)

90 (33)

vrijednost (SD)

 

 

 

 

 

31. dan, srednja

154 (29)

163 (30)

148 (42)

155 (31)

156 (31)

vrijednost (SD)

 

 

 

 

 

Promjena, srednja

67 (30)

71 (34)

55 (28)

63 (37)

67 (32)

vrijednost (SD)

 

 

 

 

 

FFC = fiksna fleksijska kontraktura

ROM = raspon pokreta

Klinički uspjeh (smanjenje kontrakture na ≤5° unutar 30 dana) nakon dvije istovremeno primijenjene injekcije Xiapexa (jedna po zglobu) u istu šaku postignut je u većine MP zglobova (64,6%) u usporedbi s 28.6% PIP zglobova nakon jedne injekcije po zahvaćenom zglobu. Vrijeme do ekstenzije prsta nakon injekcije nije utjecalo na stopu kliničkog uspjeha ni kod MP niti kod PIP zglobova. Klinički značajno poboljšanje u funkciji šake utvrđeno na temelju rezultata na ljestvici URAM (Unite Rhumatologique des Affections de la Main) bilo je opaženo 31. (-11,3) i 61. dana (-12,3).

Dugoročna djelotvornost i sigurnost

Provedeno je dugoročno praćenje bez liječenja tijekom druge do pete godine ispitivanja (AUX-CC- 860) kako bi se procijenio recidiv kontrakture i dugoročna sigurnost u ispitanika koji su primili do 8 pojedinačnih injekcija Xiapexa od 0,58 mg u prethodnom otvorenom ili dvostruko slijepom

ispitivanju faze 3 s otvorenim produžetkom. Nisu uočeni novi sigurnosni signali u ispitanika praćenih 5 godina nakon prve injekcije Xiapexa primljene u prethodnom kliničkom ispitivanju. Većina štetnih događaja zabilježenih tijekom razdoblja dugoročnog praćenja nije bila ozbiljna, bila je blagog do umjerenog intenziteta te nije bila povezana s lokalnom primjenom Xiapexa. Ovi podaci podupiru dugoročni sigurnosni profil Xiapexa potvrđujući da nisu uočeni novi sigurnosni rizici tijekom petogodišnjeg razdoblja praćenja.

Recidiv kontrakture bio je procijenjen na uspješno liječenim zglobovima (tj. ispitanicima koji su postigli smanjenje kontrakture na 5° ili manje na procjeni 30. dana nakon posljednje injekcije Xiapexa u prethodnom ispitivanju) i bio je definiran kao povećanje kontrakture zgloba za najmanje 20° u prisutnosti opipljivog tračka ili podvrgavanje zgloba medicinskom ili kirurškom zahvatu prvenstveno zato da bi se ispravila nova Dupuytrenova kontraktura ili njeno pogoršanje na tom zglobu. Podaci o stopama recidiva kontraktura u dugoročnom praćenju nakon uspješnog liječenja XIAPEXOM prikazani su u tablici 7.

Tablica 7.

Stope recidiva kontraktura u dugoročnom praćenju za zglobove uspješno liječene XIAPEXOM

 

 

 

 

 

Kumulativi

 

Nominalna

 

N (%)

N (%)

nominalni recidiv

 

promjena stope

Razdoblje

zglobova u

zglobova s

po vrsti zglobova

Kumulativna

recidiva

praćenja

pojedinom

recidivom

 

(%)

nominalna

naspram

(dani)

razdobljua

 

u

 

 

 

stopa recidiva

prethodne

 

 

 

pojedinom

MP

 

PIP

(%)c

godine (%)

 

 

 

razdobljub

 

 

 

 

 

0-365

(3,2)

(6,3)

1,8

 

6,4

3,0

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

366-730

(18,3)

(33,9)

14,2

 

33,7

19,6

16,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

731-1095

(20,1)

97 (31,9)

27,1

 

56,4

35,2

15,6

 

 

 

 

 

 

 

 

1096-1460

85 (13,6)

45 (14,8)

34,8

 

62,2

42,4

7,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1461-1825

(27,1)

(8,9)

39,5

 

65,7

46,7

4,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 1825

(17,7)

(4,3)

41,9

 

66,9

48,8

2,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aZglob je ubrojen u pojedino razdoblje ako je trajanje procjene padalo u to razdoblje. Trajanje procjene počinjalo je na dan postignutog uspjeha (posjet nakon posljednje injekcije pri kojem je prvi put zabilježeno 0 - 5°). Trajanje procjene završavalo je pri zadnjem dostupnom mjerenju ili na dan medicinske intervencije za zglobove koji nisu imali recidiv i na dan recidiva za zglobove na kojima je došlo do recidiva kontrakture.

bKao zglob s recidivom je označen zglob koji je ispitivač ocijenio kao onaj kod kojeg je došlo do pogoršanja Dupuytrenove kontrakture zbog nastanka opipljivog tračka. Dan recidiva je dan posjeta na kojem je zabilježen recidiv ili dan intervencije ako je zglob liječen zbog pogoršanja

Dupuytrenove kontrakture. Za zglobove za koje je zabilježen recidiv u prethodnom ispitivanju, kao dan recidiva uzet je dan prvog posjeta s fiksnom fleksijskom kontrakturom od 20° ili više nakon prijave recidiva.

cNominalna stopa recidiva bila je ukupan broj recidiva koji su nastupili prije posljednjeg dana razdoblja podijeljen s ukupnim brojem zglobova (×100).

Ponovno liječenje recidiva kontraktura

Ispitivanje AUX-CC-862 provedeno je u bolesnika s Dupuytrenovom kontrakturom u kojih je došlo do recidiva kontrakture u zglobu koji je bio uspješno liječen Xiapexom u prethodnom kliničkom ispitivanju. Nisu uočeni novi sigurnosni signali u ispitanika koji su ponovno liječeni Xiapexom. Većina nuspojava nije bila ozbiljna, bila je blagog do umjerenog intenziteta i povezana s lokalnom primjenom Xiapexa ili postupkom ekstenzije prsta kako bi se olakšalo raskidanje tračka. Klinička djelotvornost u ispitivanju AUX-CC-862 bila je slična onoj zabilježenoj u ispitivanjima CORD I i CORD II. U ispitivanju AUX-CC-862, u 64,5% MP zglobova s recidivom i 45,0% PIP zglobova s recidivom postignut je klinički uspjeh nakon ponovnog liječenja s najviše 3 injekcije Xiapexa.

U AUX-CC-862 ispitivanju ponovnog liječenja procijenjena je moguća križna reaktivnost

150 uzoraka pozitivnih na anti-AUX-I protutijela i 149 uzoraka pozitivnih na anti-AUX-II protutijela s ljudskim MMP 1, 2, 3, 8 i 13. Rezultati nisu pokazali križnu reaktivnost ni s jednom od pet ispitivanih matriksnih metaloproteinaza.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Xiapex u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju Dupuytrenove kontrakture (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Peyronijeva bolest

Djelotvornost Xiapexa procijenjena je u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja, Ispitivanju 1 (AUX-CC-803) i Ispitivanju 2 (AUX-CC-804), u odraslih muškaraca s Peyronijevom bolešću. Populacija u dvostruko slijepim ispitivanjima sastojala se od 832 muška bolesnika od kojih je 551 bolesnik primio Xiapex, a 281 placebo. Medijan dobi iznosio je 58 godina (raspon 23 do 84 godine). Na ulasku u ispitivanje, bolesnici su morali imati deformirajuću zakrivljenost penisa od najmanje 30 stupnjeva u stabilnoj fazi Peyronijeve bolesti. Bolesnici koji su imali ventralnu deformirajuću zakrivljenost, izolirani deformitet u obliku pješčanog sata ili kalcificirani plak koji bi mogao ometati pravilno izvođenje tehnike injiciranja bili su isključeni. Na početku ispitivanja, većina bolesnika (98%) nije imala bol u penisu ili je ona bila blaga.

U ovim ispitivanjima bolesnici su primili najviše 4 ciklusa liječenja Xiapexom ili placebom (u 0., 6.,12. i 18. tjednu) i zatim su praćeni tijekom razdoblja praćenja bez liječenja (24.-52. tjedan). U svakom ciklusu liječenja primijenjene su dvije injekcije s 0,58 mg Xiapexa ili placeba u razmaku od 1 do 3 dana. Postupak modeliranja penisa proveden je bolesnicima u ispitivačkom centru 1 do 3 dana nakon druge injekcije u ciklusu. Ciklus liječenja ponavljao se u razmacima od 6 tjedana još najviše

3 puta, do najviše 8 postupaka injiciranja i ukupno 4 postupka modeliranja. Bolesnicima su dodatno date upute kako da provode modeliranje penisa kod kuće tijekom 6 tjedana nakon svakog ciklusa liječenja.

U Ispitivanjima 1 i 2 dodatni primarni ciljevi bili su:

postotak promjene deformirajuće zakrivljenosti penisa od početka ispitivanja do 52. tjedna i

promjena od početka ispitivanja do 52. tjedna u dijelu "tegobe" upitnika za Peyronijevu bolest (engl. Peyronie’s Disease Questionnaire, PDQ)

U dijelu "tegobe" boduju se sljedeće sastavnice koje bolesnik zabilježi: zabrinutost zbog bolne erekcije, pojava erekcije i utjecaj Peyronijeve bolesti na snošaj i na učestalost snošaja.

Liječenje Xiapexom u usporedbi s placebom značajno je poboljšalo deformirajuću zakrivljenost penisa u bolesnika s Peyronijevom bolešću (tablica 9). Poboljšanje deformirajuće zakrivljenosti bilo je numerički slično u bolesnika s početnom zakrivljenošću od 30 do 60 stupnjeva i u onih s deformirajućom zakrivljenošću od 61 do 90 stupnjeva.

U bolesnika koji su primali Xiapex tegobe povezane s Peyronijevom bolešću znatno su se smanjile u usporedbi s onima koji su primali placebo (tablica 10). Smanjenje bodova u dijelu "tegobe" bilo je numerički slično u skupinama bolesnika stratificiranih prema stupnju početne deformirajuće zakrivljenosti (30-60 stupnjeva i 61-90 stupnjeva).

U tablici 8 prikazana su početna obilježja bolesti ispitivane populacije, a u tablicama 9 i 10 rezultati dvaju primarnih ishoda djelotvornosti mjerenih u 2 dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja AUX-CC-803 i AUX-CC-804.

Tablica 8. Početna obilježja bolesnikaa s Peyronijevom bolešću (PB)

 

Ispitivanje 1

Ispitivanje 2

 

XIAPEX

Placebo

XIAPEX

Placebo

 

N=277

N=140

N=274

N=141

 

 

 

 

 

Srednja dob (godine)

57,9

58,2

57,3

57,6

(min-maks.)

(28-79)

(30-81)

(23-84)

(33-78)

Srednje trajanje PB (godine)

3,9

4,8

4,2

3,4

(min-maks.)

(1,0-35,9)

(1,0-50,8)

(1,1-30,9)

(1,1-17,1)

Srednja deformirajuća zakrivljenost

 

 

 

 

penisa (stupnjevi)

48,8

49,0

51,3

49,6

(min-maks.)

(30-90)

(30-89)

(30-90)

(30-85)

Upitnik za Peyronijevu bolest

 

 

 

 

(PDQ)b, – Srednji broj bodova u

7,5

7,4

7,4

8,2

dijelu "tegobe" zabilježen od strane

 

 

 

 

bolesnika (raspon: 0-16) c

 

 

 

 

Erektilna disfunkcija u anamnezi N

 

 

 

 

(%)

128 (46,2)

75 (53,6)

134 (48,9)

76 (53,9)

aIspitanici su bili iz ITT populacije i primili su najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka u

Ispitivanju 1 ili 2

bSvaka procjena upitnikom PDQ zahtijevala je da ispitanici imaju vaginalni snošaj unutar 3 mjeseca prije ispunjavanja upitnika

cVeći broj bodova označava teže simptome

Tablica 9. Srednji postotak promjene deformirajuće zakrivljenosti penisa od početka ispitivanja do 52. tjedna – Ispitivanja 1 i 2

 

Ispitivanje 1

Ispitivanje 2

 

XIAPEX

 

Placebo

XIAPEX

 

Placebo

 

N=199

 

N=104

N=202

 

N=107

Početna srednja

48,8°

 

49,0°

51,3°

 

49,6°

vrijednost (stupnjevi)

 

 

 

 

 

 

Srednji postotak

-35,0%

 

-17,8%

-33,2%

 

-21,8%

promjene a

 

 

 

 

 

 

Razlika između liječenja

-17,2% b

 

-11,4% b

 

(95% CI)

(-26,7%, -7,6%)

(-19,5%, -3,3%)

aSrednji postotak promjene, razlika između liječenja, 95% CI i p-vrijednost temeljeni su na

ANOVA modelu s faktorima za liječenje i stratumom početne zakrivljenosti penisa te njihovom interakcijom uz primjenu LOCF metode (metoda prijenosa posljednjeg zabilježenog rezultata) u modificiranoj ITT populaciji (modificirana populacija koju se namjeravalo liječiti, mITT). mITT populacija bila je definirana kao svi randomizirani ispitanici koji su prošli i mjerenje deformirajuće zakrivljenosti penisa i procjenu PDQ upitnikom na početku ispitivanja i još jednom ili više puta tijekom ispitivanja.

bp-vrijednost <0,01

Tablica 10. Srednja promjena broja bodova u dijelu "tegobe" upitnika za Peyronijevu bolest od početka ispitivanja do 52. tjedna - Ispitivanja 1 i 2

 

Ispitivanje 1

Ispitivanje 2

 

XIAPEX

 

Placebo

XIAPEX

 

Placebo

 

N=199

 

N=104

N=202

 

N=107

Početna srednja

7,5

 

7,4

7,4

 

8,2

vrijednost

 

 

 

 

 

 

Srednja promjenaa

-2,8

 

-1,6

-2,6

 

-1,5

Razlika između

 

-1,2 b

 

-1,1 b

liječenja (95% CI)

(-2,4, -0,03)

(-2,1, -0,002)

 

 

 

 

 

 

 

aSrednja promjena, razlika između liječenja, 95% CI i p-vrijednost temeljeni su na

ANOVA modelu s faktorima za liječenje i stratumom početne zakrivljenosti penisa te njihovom interakcijom uz primjenu LOCF metode (metoda prijenosa posljednjeg zabilježenog rezultata) u modificiranoj ITT populaciji (modificirana populacija koju se namjeravalo liječiti, mITT). mITT populacija bila je definirana kao svi randomizirani ispitanici koji su prošli i mjerenje deformirajuće zakrivljenosti penisa i procjenu PDQ upitnikom na početku ispitivanja i još jednom ili više puta tijekom ispitivanja.

bp-vrijednost <0,05.

Xiapex nije bio povezan sa skraćivanjem duljine penisa u kliničkim ispitivanjima liječenja

Peyronijeve bolesti.

Ispitivanje faze 3 otvorenog tipa, AUX-CC-806, procijenilo je sigurnost i djelotvornost Xiapexa. Kriteriji uključenja i isključenja u tom ispitivanju, kao i raspored liječenja i koprimarni ishodi djelotvornosti bili su isti kao i u pivotalnim ispitivanjima AUX-CC-803 i AUX-CC-804. Međutim, bolesnici su bili praćeni do 36 tjedana. Ukupno je 189 bolesnika bilo uključeno i liječeno Xiapexom.

Svi su bolesnici bili sudjelovali i završili ispitivanja AUX-CC-803 ili AUX-CC-804, u kojima su primali placebo.

Medijan dobi uključenih bolesnika iznosio je 60 godina, u rasponu između 33 i 77 godina. Medijan trajanja bolesti iznosio je 4,9 godina (raspon: od 2,0 do 27,9 godina). Erektilna disfunkcija bila je prijavljena u 52,9% bolesnika, a 27,5% prijavilo je prethodnu traumu penisa.

Tablice 11-12 prikazuju rezultate koprimarnih ishoda djelotvornosti mjerenih u ispitivanju faze 3 otvorenog tipa AUX-CC-806.

Tablica 11. Srednja vrijednost postotka promjene od početne deformirajuće zakrivljenosti u 36. tjednu (LOCF) (mITT* populacija) – ispitivanje AUX-CC-806

 

Xiapex

 

N=126

Početna vrijednost

 

Srednja vrijednost (SD)

46,9 (12,00)

Min., maks.

30, 85

Vrijednost u 36. tjednu (LOCF)

 

Srednja vrijednost (SD)

29,9 (15,56)

Min., maks.

0, 80

% promjene od početne vrijednosti

 

Srednja vrijednost (SD)

-36,3 (30,72)

Min., maks.

-100, 100

95% CI srednje vrijednosti**

-41,6, -30,9

*mITT populacija bila je definirana kao svi randomizirani ispitanici koji su prošli i mjerenje deformirajuće zakrivljenosti penisa i procjenu PDQ upitnikom na početku ispitivanja i još jednom ili više puta tijekom ispitivanja.

**Na temelju 95% CI srednje vrijednosti ne uključujući nulu, postotak promjene od početne vrijednosti smatrao se statistički značajnim.

Tablica 12. Srednja vrijednost promjene od početnog broja bodova za „tegobe“ na upitniku za Peyronijevu bolest u 36. tjednu (LOCF) (mITT* populacija) – ispitivanje

AUX-CC-806

 

Xiapex

 

N=126

Početna vrijednost

 

Srednja vrijednost (SD)

6,3 (3,60)

Min., maks.

1, 15

Vrijednost u 36. tjednu

 

(LOCF)

 

Srednja vrijednost (SD)

3,9 (3,65)

Min., maks.

0, 16

Promjena od početne

 

vrijednosti

 

Srednja vrijednost (SD)

-2,4 (3,34)

Min., maks.

-12, 7

95% CI srednje

-3,0, -1,8

vrijednosti**

 

*mITT populacija bila je definirana kao svi randomizirani ispitanici koji su prošli i mjerenje deformirajuće zakrivljenosti penisa i procjenu PDQ upitnikom na početku ispitivanja i još jednom ili više puta tijekom ispitivanja.

**Na temelju 95% CI srednje vrijednosti ne uključujući nulu, srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti smatrala se statistički značajnom.

Za eksplorativnu analizu, seksualne partnerice su na probirnom posjetu i u 36. tjednu odgovorile na dva upitnika: upitnik PDQ za seksualne partnerice (prilagođeni dijelovi „tegobe“ i „psihološki simptomi“ Peyronijeve bolesti upitnika PDQ za muškarce, s rasponom bodova od 0 do 12) i Indeks ženske spolne funkcije (engl., Female Sexual Function Index - FSFI, ljestvica od 2 do 36, gdje veći broj bodova predstavlja bolje seksualno funkcioniranje). U ispitivanju je sudjelovalo ukupno 30 partnerica. Srednja vrijednost (SD) bodova na upitniku PDQ za žene iznosila je 4,7 (3,61) na početku i 2,7 (3,06) u 36. tjednu, tj. promjena od početne vrijednosti za -2,0. Srednja vrijednost (SD) bodova

na FSFI-ju iznosila je 20,56 (10,08) na početku i 26,72 (7,73) u 36. tjednu, promjena od početne vrijednosti za 7,54.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Xiapex u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju Peyronijeve bolesti (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon primjene bilo jedne doze od 0,58 mg Xiapexa u 16 bolesnika s Dupuytrenovom kontrakturom, bilo dvije istovremene injekcije Xiapexa u dozi od 0,58 mg u istu šaku u 12 bolesnika s Dupuytrenovom kontrakturom nisu otkrivene mjerljive razine Xiapexa u plazmi u razdoblju od 5 minuta do 30 dana nakon injekcije.

Nakon svake od ukupno dvije intralezijske primjene 0,58 mg Xiapexa u plak penisa u razmaku od 24 sata u 19 bolesnika s Peyronijevom bolešću, razine AUX-I i AUX-II u plazmi bolesnika s mjerljivim razinama (82% za AUX-I i 40% za AUX-II) bile su minimalne i kratkotrajne. Najveće individualne koncentracije AUX-I u plazmi bile su <29 ng/ml, a AUX-II <71 ng/ml. Sve razine u plazmi bile su ispod granice kvantifikacije unutar 30 minuta od primjene. Nije bilo dokaza o nakupljanju nakon dvije uzastopne injekcije Xiapexa primijenjene u razmaku od 24 sata. Nijedan bolesnik nije imao mjerljive razine u plazmi 15 minuta nakon modeliranja plaka 3. dana (tj. 24 sata nakon 2. injekcije 2. dana).

Distribucija

Klinička ispitivanja Xiapexa primijenjenog putem lokalne injekcije u Dupuytrenov tračak ili u Peyronijev plak do danas nisu pokazala dokaze sistemske toksičnosti.

Biotransformacija

Budući da Xiapex nije supstrat citokroma P450 niti nekog drugog enzimskog puta kojim se metaboliziraju lijekovi i budući da se ne očekuju nikakvi aktivni metaboliti, nisu provedena ispitivanja metabolizma.

Eliminacija

Nisu provedena uobičajena ispitivanja eliminacije. Sistemska izloženost Xiapexu nakon jedne injekcije Xiapexa u bolesnika s Dupuytrenovom kontrakturom nije mjerljiva, a u bolesnika s Peyronijevom bolešću sistemska izloženost Xiapexu je minimalna i kratkotrajna.

Posebne populacije

Nije potrebna prilagodba doze ni u jedne posebne skupine bolesnika, npr., starijih ili onih s oštećenjem bubrega ili jetre ili prema spolu ili rasi.

Pedijatrijska populacija

Xiapex nije ispitan u djece i adolescenata u dobi od 0 do 18 godina pa stoga nema dostupnih farmakokinetičkih podataka.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksičnost ponovljenih doza

U ispitivanju jednokratne doze, kao i u ispitivanju ponovljenih doza tijekom 61 dana (3 puta tjedno svaka 3 tjedna kroz 3 ciklusa), primjena kolagenaze clostridium histolyticum u penis pasa pri izloženostima nižim ili jednakim maksimalnoj preporučenoj dozi u ljudi (temeljeno na mg/m2), nije bilo dokaza sistemske toksičnosti.

Reproduktivna toksičnost

Kad se Xiapex intravenski davao svaki drugi dan mužjacima i ženkama štakora prije kohabitacije i tijekom parenja i implantacije, nisu bili zabilježeni nikakvi učinci na estrus, tubalni transport, implantaciju i predimplantacijski razvoj i/ili libido ili sazrijevanje sperme u pasjemeniku kod intravenskih doza do 0,13 mg/dozi (približno 11 puta veće od ljudske doze na temelju mg/m2). Nije bilo nuspojava tijekom ranog embrionalnog razvoja (što znači da nema dokaza teratogenosti) u štakora. Sistemska toksičnost u ovom ispitivanju nije bila opažena ni kod koje veličine doze.

Mutagenost

Kolagenaza clostridium histolyticum nije bila mutagena u Salmonella typhimurium (Amesovom testu) i nije bila klastogena ni u in vivo mišjem mikronukleusnom testu, niti u in vitro testu aberacije kromosoma u ljudskim limfocitima.

Kancerogenost

Standardna dvogodišnja biološka ispitivanja na glodavcima nisu provedena za Xiapex. Stoga, karcinogeni rizik nije poznat.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Prašak saharoza trometamol

kloridna kiselina 2,4% m/m (za podešavanje pH)

Otapalo

kalcijev klorid dihidrat natrijev klorid

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

Preporučuje se primijeniti lijek odmah nakon rekonstitucije. Rekonstituirani Xiapex može se čuvati na sobnoj temperaturi (20ºC-25ºC) najviše jedan sat ili u hladnjaku na 2ºC-8˚C najviše 4 sata prije primjene. Ako je bila čuvana u hladnjaku, rekonstituirana se otopina prije primjene mora ostaviti da dosegne sobnu temperaturu (20ºC-25ºC) približno 15 minuta.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2ºC-8ºC). Ne zamrzavati.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Xiapex prašak isporučuje se u bočici od prozirnog stakla (3 ml, staklo tipa I) s gumenim čepom, aluminijskim prstenom i poklopcem (polipropilen).

Otapalo: 3 ml otopine u bočici od prozirnog stakla (5 ml, staklo tipa I) s gumenim čepom, aluminijskim prstenom i poklopcem (polipropilen).

Pakiranje od 1 bočice praška i 1 bočice otapala

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za primjenu i rukovanje

Priprema - Postupak rekonstitucije

Bočica koja sadrži Xiapex i bočica koja sadrži otapalo za rekonstituciju otopine za injekciju moraju biti u hladnjaku. Prije primjene, bočica koja sadrži Xiapex i bočica koja sadrži otapalo za rekonstituciju otopine moraju se izvaditi iz hladnjaka i ostaviti na sobnoj temperaturi najmanje 15 minuta, ali ne dulje od 60 minuta. Jedna bočica Xiapexa i sterilnog otapala za rekonstituciju smije se koristiti za pripremu samo jedne injekcije. Ako će se tijekom terapijskog posjeta liječiti dva tračka zahvaćenih zglobova na istoj šaci, za svaku rekonstituciju i injekciju treba uporabiti zasebne bočice i štrcaljke.

Koristeći aseptičku tehniku, mora se slijediti sljedeći postupak rekonstitucije:

1.Dupuytrenova kontraktura: Potrebno je potvrditi koji zglob će se liječiti (metakarpofalangealni [MP] ili proksimalni interfalangealni [PIP] jer vrsta zgloba određuje volumen otapala potrebnog za rekonstituciju (za PIP zglob potreban je manji volumen za injekciju).

Peyronijeva bolest: Potrebno je odrediti područje za liječenje i obilježiti ga kirurškim flomasterom na penisu u erekciji.

2.Treba ukloniti plastične poklopce s obje bočice. Gumeni čep i okolnu površinu bočice koja sadrži Xiapex i bočice koja sadrži otapalo za rekonstituciju treba obrisati sterilnim alkoholom (ne smije se uporabiti neki drugi antiseptik).

3.Za rekonstituciju se mora uporabiti samo priloženo otapalo; ono sadrži kalcij koji je potreban za djelovanje Xiapexa. Pomoću sterilne kalibrirane štrcaljke s oznakama na svakih 0,01 ml treba izvući odgovarajuću količinu priloženog otapala kako biste ga injicirali prema sljedećem:

Tablica 13. Volumeni potrebni za primjenu

Područje za liječenje

Otapalo potrebno

Volumen injekcije

 

za rekonstituciju

potreban za isporuku

 

 

doze od 0,58 mg

 

 

Xiapexa†

Dupuytrenova bolest MP zglobova

0,39 ml

0,25 ml

Dupuytrenova bolest PIP zglobova

0,31 ml

0,20 ml

 

 

 

Peyronijev plak

0,39 ml

0,25 ml

 

 

 

†Obratite pažnju na to da je volumen injekcije potreban za isporuku doze od 0,58 mg manji od ukupnog volumena otapala upotrijebljenog za rekonstituciju.

4.Otapalo treba polagano ubrizgati niz stijenku bočice koja sadrži liofilizirani prašak Xiapex. Bočica s otopinom ne smije se preokretati ili tresti. Otopinu treba polako promiješati kružnim pokretima kako biste bili sigurni da je sav liofilizirani prašak prešao u otopinu. Štrcaljku i iglu uporabljene za rekonstituciju nakon upotrebe treba izvući i baciti.

5.Prije primjene otopinu treba vizualno pregledati da ne sadrži čestice i da nije promijenila boju. Rekonstituirana otopina Xiapexa mora biti bistra. Ako otopina sadrži čestice, zamućena je ili je promijenila boju, ne smije se ubrizgati.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm

Švedska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/671/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 28. veljače 2011.

Datum posljednje obnove odobrenja: 18. siječnja 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept