Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xofigo (radium Ra223 dichloride) – Sažetak opisa svojstava lijeka - V10XX03

Updated on site: 11-Oct-2017

Naziv lijekaXofigo
ATK šifraV10XX03
Tvarradium Ra223 dichloride
ProizvođačBayer AG

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Xofigo 1100 kBq/ml otopina za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml otopine sadrži 1100 kBq radija Ra 223 diklorida (radij-223 diklorid), što odgovara 0,58 ng radija-223 na referentni datum. Radij se u otopini nalazi u obliku slobodnog iona.

Svaka bočica sadrži 6 ml otopine (6,6 MBq radij-223 diklorida na referentni datum).

Radij-223 je emiter alfa čestice uz poluvrijeme raspada od 11,4 dana. Specifična aktivnost radija-223 je 1,9 MBq/ng.

Raspad radija-223 do olova-207 odvija se u šest stadija preko kćeri kratkog vijeka i praćen je brojnim alfa, beta i gama emisijama s različitim energijama i vjerojatnostima emisije. Udio energije u obliku alfa-čestica emitiranih iz radija-223 i njegovih kćeri je 95,3% (raspon energija od 5,0 do 7,5 MeV). Udio emitiran kao beta-čestice je 3,6% (prosječne energije su 0,445 MeV i 0,492 MeV), a udio emitiran kao gama-zračenje je 1,1% (raspon energija od 0,01 do 1,27 MeV).

Slika 1: Lanac raspada radija-223 s fizičkim poluvremenima i načinom raspada:

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Svaki ml otopine sadrži 0,194 mmol (što odgovara 4,5 mg) natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Bistra, bezbojna izotonična otopina s pH između 6,0 i 8,0.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Xofigo je indiciran za liječenje odraslih s rakom prostate rezistentnim na kastraciju, simptomatskim koštanim metastazama i bez poznatih visceralnih metastaza.

4.2Doziranje i način primjene

Xofigo smiju primjenjivati samo osobe ovlaštene za rukovanje s radiofarmaceuticima u za tu svrhu namijenjenom kliničkom okruženju (vidjeti dio 6.6) i nakon procjene bolesnika od strane kvalificiranog liječnika.

Doziranje

Režim doziranja lijeka Xofigo je aktivnost od 55 kBq po kg tjelesne težine, a daje se u 6 injekcija u vremenskim razmacima od 4 tjedna.

Sigurnost i djelotvornost više od 6 injekcija lijeka Xofigo nisu ispitane.

Za detalje o izračunavanju volumena za primjenu vidjeti dio 12.

Stariji bolesnici

U cjelini gledano, nisu opažene razlike u sigurnosti i djelotvornosti primjene između starijih (u dobi od ≥ 65 godina) i mlađih bolesnika (u dobi < 65 godina) u ispitivanju faze III.

Smatra se da nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre

Sigurnost i djelotvornost lijeka Xofigo nisu ispitane u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Budući da se radij-223 ne metabolizira u jetri i ne eliminira putem žuči, ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre utjecati na farmakokinetiku radij-223 diklorida.

Smatra se da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

U kliničkom ispitivanju faze III, nisu opažene važne razlike u sigurnosti i djelotvornosti između bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CLCR]: 50 do 80 ml/min) i onih s normalnom funkcijom bubrega. Za bolesnike s umjerenim (CLCR: 30 do 50 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega dostupni su ograničeni podaci. Nema dostupnih podataka za bolesnike s teškim (CLCR < 30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega ili u završnom stadiju bolesti bubrega.

Međutim, ne očekuje se da će oštećenje funkcije bubrega utjecati na farmakokinetiku radij-223 diklorida budući da je izlučivanje u urin minimalno i da je glavni put eliminacije putem stolice.

Smatra se da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Xofigo u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ispitane. Nema relevantne primjene lijeka Xofigo u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji raka prostate.

Način primjene

Xofigo je za intravensku primjenu. Mora se primjenjivati sporom injekcijom (općenito u trajanju do 1 minute).

Linija ili kanila za intravenski pristup mora biti isprana s izotoničnom otopinom natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju prije i nakon injekcije lijeka Xofigo.

Za dodatne upute o primjeni lijeka vidjeti dijelove 6.6 i 12.

4.3Kontraindikacije

Nema poznatih kontraindikacija za primjenu lijeka Xofigo.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Supresija koštane srži

U bolesnika liječenih lijekom Xofigo prijavljena je supresija koštane srži, prvenstveno trombocitopenija, neutropenija, leukopenija i pancitopenija (vidjeti dio 4.8).

Stoga se na početku i prije primjene svake doze lijeka Xofigo mora napraviti hematološka procjena bolesnika. Prije prve primjene, apsolutni broj neutrofila (ABN) treba biti ≥ 1,5 x 109/l, broj trombocita ≥ 100 x 109/l i hemoglobin ≥ 10,0 g/dl. Prije sljedećih primjena, ABN treba biti ≥ 1,0 x 109/l i broj

trombocita ≥ 50 x 109/l. U slučaju da se ove vrijednosti ne oporave unutar 6 tjedana nakon zadnje primjene lijeka Xofigo usprkos primanju standardne skrbi, daljnje liječenje lijekom Xofigo smije se nastaviti samo nakon pažljive procjene omjera koristi i rizika.

Bolesnike s dokazano kompromitiranom rezervom koštane srži, npr. nakon prethodne citotoksične kemoterapije i/ili liječenja zračenjem (EBRT) ili bolesnike s rakom prostate s uznapredovalom difuznom infiltracijom kostiju (EOD4; „superscan“) potrebno je liječiti s oprezom. Povećana incidencija hematoloških nuspojava kao što su neutropenija i trombocitopenija primijećena je u tih bolesnika u ispitivanju faze III (vidjeti dio 4.8).

Djelotvornost i sigurnost primjene citotoksične kemoterapije nakon primjene lijeka Xofigo nisu ustanovljene. Ograničeni dostupni podaci upućuju na to da su bolesnici koji su primali kemoterapiju nakon lijeka Xofigo imali sličan hematološki profil u usporedbi s bolesnicima koji su primali kemoterapiju nakon placeba (vidjeti također dio 5.1).

Crohnova bolest i ulcerozni kolitis

Sigurnost i djelotvornost lijeka Xofigo u bolesnika s Crohnovom bolešću i ulceroznim kolitisom nisu ispitane. Zračenje može dovesti do pogoršanja akutne upalne bolesti crijeva, s obzirom da se Xofigo izlučuje stolicom. Xofigo se smije primjenjivati u bolesnika s akutnom upalnom bolesti crijeva samo nakon pažljive procjene omjera koristi i rizika.

Kompresija kralježnične moždine

U bolesnika s neliječenom prijetećom ili ustanovljenom kompresijom kralježnične moždine potrebno je završiti liječenje standardnom skrbi, prema kliničkoj indikaciji, prije početka ili nastavka liječenja lijekom Xofigo.

Prijelomi kosti

U bolesnika s prijelomima kosti potrebno je napraviti ortopedsku stabilizaciju prijeloma prije početka ili nastavka liječenja lijekom Xofigo.

Osteonekroza čeljusti

U bolesnika liječenih bisfosfonatima i lijekom Xofigo ne može se isključiti povećan rizik za razvoj osteonekroze čeljusti. U ispitivanju faze III, u 0,67 % bolesnika (4/600) u skupini liječenih lijekom Xofigo prijavljeni su slučajevi osteonekroze čeljusti u usporedbi s 0,33 % bolesnika (1/301) u skupini na placebu. Ipak, svi bolesnici s osteonekrozom čeljusti bili su također prethodno ili istodobno izloženi bisfosfonatima (npr. zoledronatna kiselina) ili prethodnoj kemoterapiji (npr. docetaksel).

Sekundarne zloćudne novotvorine

Xofigo doprinosi ukupnoj dugoročnoj bolesnikovoj izloženosti zračenju. Stoga, dugoročna kumulativna izloženost zračenju može biti povezana s povišenim rizikom za razvoj raka i nasljednih oštećenja. Posebice, rizik za osteosarkom, mijelodisplastični sindrom i leukemije može biti povećan. U kliničkim ispitivanjima u praćenju do tri godine, nisu zabilježeni slučajevi raka induciranog lijekom Xofigo.

Gastrointestinalna toksičnost

Xofigo povećava incidenciju proljeva, mučnine i povraćanja (vidjeti dio 4.8), što može dovesti do dehidracije. Potrebno je pažljivo nadzirati peroralni unos tekućine i stanje hidracije bolesnika. Bolesnike je potrebno upozoriti da zatraže medicinski savjet ako im se javi teški ili dugotrajni proljev, mučnina, povraćanje.

Bolesnike sa znakovima ili simptomima dehidracije ili hipovolemije treba bez odgode zbrinuti.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Ovisno o primijenjenom volumenu, ovaj lijek može sadržavati do 2,35 mmol (54 mg) natrija po dozi. O tome treba voditi računa u bolesnika na dijeti s ograničenim unosom natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena klinička ispitivanja interakcija.

S obzirom da se interakcije s kalcijem i fosfatima ne mogu isključiti, mora se razmotriti prestanak uzimanja nadomjestaka ovih tvari i/ili vitamina D nekoliko dana prije početka primjene lijeka Xofigo.

Istodobna primjena kemoterapije s lijekom Xofigo može imati aditivne učinke na supresiju koštane srži (vidjeti dio 4.4). Sigurnost i djelotvornost istodobne primjene kemoterapije s lijekom Xofigo nisu ustanovljene.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija u muškaraca

Nisu provedena ispitivanja učinka lijeka Xofigo na reprodukciju u životinja.

Zbog mogućih učinaka na spermatogenezu povezanih sa zračenjem, muškarce se mora savjetovati da koriste učinkovite metode kontracepcije tijekom i do 6 mjeseci nakon liječenja lijekom Xofigo.

Trudnoća i dojenje

Xofigo nije indiciran u žena. Xofigo se ne smije primjenjivati u trudnica, žena koje bi mogle biti trudne ili doje.

Plodnost

Nema podataka o utjecaju lijeka Xofigo na plodnost u ljudi. Na temelju ispitivanja na životinjama, postoji mogući rizik da zračenje od lijeka Xofigo uzrokuje štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3). Muški bolesnici trebaju potražiti savjet o pohrani sperme prije liječenja.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nije dokazano niti se očekuje da će Xofigo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupni sigurnosni profil lijeka Xofigo temelji se na podacima od 600 bolesnika liječenih lijekom Xofigo u ispitivanju faze III.

Najčešće opažene nuspojave (≥ 10%) u bolesnika koji su primali Xofigo bile su proljev, mučnina, povraćanje i trombocitopenija.

Najozbiljnije nuspojave bile su trombocitopenija i neutropenija (vidjeti dio 4.4 i ‘Opis odabranih nuspojava’ niže).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave opažene uz Xofigo prikazane su u tablici niže (vidjeti Tablicu 1). Klasificirane su prema klasifikaciji organskih sustava. Za opis određene reakcije i njezinih sinonima te s njom povezanih stanja odabran je najprikladniji MedDRA-izraz.

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja klasificirane su prema učestalosti. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100).

Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Tablica 1: Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika liječenih lijekom Xofigo

Klasa organskog sustava

Vrlo često

Često

Manje često

(MedDRA)

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

trombocitopenija

neutropenija,

limfopenija

sustava

 

pancitopenija,

 

 

 

leukopenija

 

Poremećaji probavnog

proljev,

 

 

sustava

povraćanje,

 

 

 

mučnina

 

 

Opći poremećaji i

 

reakcije na mjestu

 

reakcije na mjestu

 

injekcije

 

primjene

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

 

 

 

Trombocitopenija i neutropenija

Trombocitopenija (svi stupnjevi) je nastala u 11,5% bolesnika liječenih lijekom Xofigo i 5,6% bolesnika koji su primali placebo. Trombocitopenija stupnja 3 i 4 bila je opažena u 6,3% bolesnika liječenih lijekom Xofigo i u 2% bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4). Ukupno gledano, učestalost trombocitopenije stupnja 3 i 4 je bila niža u bolesnika koji prethodno nisu primali docetaksel (2,8% u bolesnika liječenih lijekom Xofigo naspram 0,8% u bolesnika koji su primali placebo) u usporedbi s bolesnicima koji su prethodno primali docetaksel (8,9% u bolesnika liječenih lijekom Xofigo naspram 2,9% u bolesnika koji su primali placebo). U EOD4 („superscan“) bolesnika, prijavljena je trombocitopenija (svi stupnjevi) u 19,6% bolesnika liječenih lijekom Xofigo i u 6,7% bolesnika koji su primali placebo. Trombocitopenija stupnja 3 i 4 uočena je u 5,9% bolesnika liječenih lijekom Xofigo i u 6,7% bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).

Neutropenija (svi stupnjevi) je prijavljena u 5% bolesnika liječenih lijekom Xofigo i u 1% bolesnika koji su primali placebo. Neutropenija stupnja 3 i 4 bila je opažena u 2,2% bolesnika liječenih lijekom Xofigo i 0,7% bolesnika koji su primali placebo. Ukupno gledano, učestalost neutropenije stupnja 3 i 4 je bila niža u bolesnika koji prethodno nisu primali docetaksel (0,8% u bolesnika liječenih lijekom Xofigo naspram 0,8% u bolesnika koji su primali placebo) u usporedbi s bolesnicima koji su prethodno primali docetaksel (3,2% u bolesnika liječenih lijekom Xofigo naspram 0,6% u bolesnika koji su primali placebo).

U ispitivanju faze I, vrijednosti broja neutrofila i trombocita bile su najniže 2 do 3 tjedna nakon intravenske primjene jedne doze lijeka Xofigo.

Reakcije na mjestu injekcije

Reakcije na mjestu injekcije stupnja 1 i 2, kao što su eritem, bol i otok, bile su zabilježene u 1,2% bolesnika liječenih lijekom Xofigo i u 0% bolesnika koji su primali placebo.

Sekundarne zloćudne novotvorine

Xofigo pridonosi ukupnoj dugotrajnoj kumulativnoj izloženosti bolesnika zračenju. Dugotrajna kumulativna izloženost zračenju može biti povezana s povećanim rizikom za razvoj raka i nasljednih oštećenja. Osobito može biti povećan rizik za razvoj osteosarkoma, mijelodisplastičnog sindroma i leukemija.

U kliničkim ispitivanjima tijekom praćenja u trajanju do tri godine nije zabilježen nijedan slučaj raka izazvanog lijekom Xofigo.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nije prijavljen nijedan slučaj nehotičnog predoziranja lijekom Xofigo tijekom kliničkih ispitivanja.

Ne postoji specifičan antidot. U slučaju nehotičnog predoziranja potrebno je primijeniti opće potporne mjere, uključujući praćenje zbog moguće hematološke i gastrointestinalne toksičnosti.

Jednokratne doze lijeka Xofigo koje sadrže aktivnost do 276 kBq po kg tjelesne težine bile su procjenjivane u kliničkom ispitivanju faze I i nisu bile opažene toksičnosti koje ograničavaju dozu.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: razni terapijski radiofarmaci, ATK oznaka: V10XX03.

Mehanizam djelovanja

Xofigo je terapijski radiofarmaceutik koji emitira alfa čestice.

Njegov djelatni dio je izotop radij-223 (u obliku radij-223 diklorida) koji oponaša kalcij i selektivno cilja kosti, točnije područja koštanih metastaza, tako što stvara komplekse s koštanim mineralom hidroksiapatitom. Visok linearni prijenos energije alfa-emitera (80 keV/µm) dovodi do velike učestalosti prekida dvostruke uzvojnice DNK u okolnim tumorskim stanicama, s posljedičnim jakim citotoksičnim učinkom. Dodatni učinci na tumorski mikrookoliš uključujući osteoblaste i osteoklaste također doprinose in vivo djelotvornosti. Domet alfa-čestica iz radija-223 manji je od 100 µm (manje od promjera 10 stanica) što smanjuje oštećenje okolnog normalnog tkiva.

Farmakodinamički učinci

U usporedbi s placebom, postojala je značajna razlika u korist lijeka Xofigo za svih pet serumskih bioloških biljega pregradnje kosti ispitivanih u randomiziranom ispitivanju faze II (biljezi stvaranja kosti: koštana alkalna fosfataza [ALP], ukupna ALP i prokolagen I N propeptid [PINP], biljezi resorpcije kosti: C-terminalni poprečnovezujući telopeptid kolagena tipa I / serumski C-terminalni poprečnovezujući telopeptid kolagena tipa I [S-CTX-I] i poprečnovezujući C-telopeptid kolagena tipa I [ICTP]).

Elektrofiziologija srca / produljenje QT intervala

Nisu opaženi značajni učinci na produljenje QTc intervala nakon intravenske injekcije lijeka Xofigo u usporedbi s placebom u podskupini s 29 bolesnika u ispitivanju faze III (ALSYMPCA).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinička sigurnost i djelotvornost lijeka Xofigo procijenjene su u dvostruko slijepom, randomiziranom, multicentričnom ispitivanju faze III višestrukih doza (ALSYMPCA; EudraCT 2007-006195-1) u bolesnika s rakom prostate rezistentnim na kastraciju sa simptomatskim koštanim metastazama. Bolesnici s metastazama u visceralnim organima i malignom limfadenopatijom koja prelazi 3 cm bili su isključeni.

Primarni ishod djelotvornosti bilo je ukupno preživljenje. Glavni sekundarni ishodi uključivali su vrijeme do simptomatskih događaja povezanih s kostima, vrijeme do progresije ukupne alkalne fosfataze (ALP), vrijeme do progresije prostata specifičnog antigena (PSA), odgovor ukupnog ALP i normalizaciju ukupnog ALP.

Na zaključni datum unaprijed planirane privremene analize (potvrdna analiza), ukupno je 809 bolesnika randomiziranih u omjeru 2:1 primalo Xofigo 55 kBq/kg intravenski svaka 4 tjedna tijekom 6 ciklusa (N=541) uz najbolju standardnu skrb ili odgovarajući placebo uz najbolju standardnu skrb (N=268). Najbolja standardna skrb uključivala je npr., lokalnu radioterapiju vanjskim zračenjem, bisfosfonate, kortikosteroide, antiandrogene, estrogene, estramustin ili ketokonazol.

Ažurirana opisna analiza sigurnosti i ukupnog preživljenja provedena je u 921 randomiziranom bolesniku prije prelaska u drugu skupinu (tj. bolesnicima u skupini koja je primala placebo bilo je ponuđeno da prime liječenje lijekom Xofigo).

Skupina koja je primala Xofigo i skupina koja je primala placebo bile su slične po demografskim i značajkama osnovne bolesti (populacija iz privremene analize) koje su niže prikazane za Xofigo:

srednja dob bolesnika bila je 70 godina (raspon od 49 do 90 godina).

87% uključenih bolesnika imalo je opće stanje prema ECOG-u 0-1.

41% primalo je bisfosfonate.

42% bolesnika nije prethodno primalo docetaksel, jer ih se je smatralo nepodobnima ili su odbili primati docetaksel.

46% bolesnika nije osjećalo bol ili je osjećalo bol jačine 1 prema ljestvici Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) (asimptomatski ili blago simptomatski), a 54% je osjećalo bol jačine 2-3 prema ljestvici SZO-a.

16% bolesnika imalo je <6 koštanih metastaza, 44% bolesnika imalo je između 6 i 20 koštanih metastaza, 40% bolesnika imalo je više od 20 koštanih metastaza ili “superscan”.

Tijekom razdoblja liječenja, 83% bolesnika primalo je agoniste hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (LHRH), a 21% bolesnika istovremeno je primalo antiandrogene.

Rezultati kako privremene, tako i ažurirane analize otkrili su da je ukupno preživljenje bilo značajno dulje u bolesnika liječenih lijekom Xofigo uz najbolju standardnu skrb u usporedbi s bolesnicima liječenima placebom uz najbolju standardnu skrb (vidjeti tablicu 2 i sliku 2). Viša stopa smrti od uzroka koji nisu vezani uz rak prostate uočena je u grupi na placebu (26/541, 4,8% u grupi na lijeku Xofigo u usporedbi s 23/268, 8,6% u grupi na placebu).

Tablica 2: Rezultati preživljenja u ispitivanju faze III ALSYMPCA

 

Xofigo

Placebo

 

 

 

Privremena analiza

N = 541

N = 268

Broj (%) smrtnih ishoda

191 (35,3%)

123 (45,9%)

Medijan ukupnog preživljenja

14,0 (12,1 – 15,8)

11,2 (9,0 – 13,2)

(mjeseci) (95% CI)

 

 

Omjer hazardab (95% CI)

0,695 (0,552 – 0,875)

p-vrijednosta (2-strana)

0,00185

Ažurirana analiza

N = 614

N = 307

Broj (%) smrtnih ishoda

333 (54,2%)

195 (63,5%)

Medijan ukupnog preživljenja

14,9 (13,9 – 16,1)

11,3 (10,4 – 12,8)

(mjeseci) (95% CI)

 

 

Omjer hazardab (95% CI)

0,695 (0,581 – 0,832)

CI = interval pouzdanosti

a Ispitivanje faze 3 ALSYMPCA bilo je zaustavljeno zbog djelotvornosti nakon privremene analize. Budući da je ažurirana analiza prikazana samo u opisne svrhe, nije ponuđena p-vrijednost.

b Omjer hazarda (Xofigo nad placebom) < 1 u korist lijeka Xofigo.

Slika 2: Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja (ažurirana analiza)

Rezultati privremene i ažurirane analize pokazali su također značajno poboljšanje i u svim glavnim sekundarnim ishodima u skupini liječenoj lijekom Xofigo u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (vidjeti Tablicu 3). Podaci koji pokazuju vrijeme do događaja s obzirom na progresiju ALP bili su poduprijeti statistički značajnom prednošću s obzirom na normalizaciju ALP i odgovore ALP u 12. tjednu.

Tablica 3: Sekundarni ishodi djelotvornosti u ispitivanju faze III ALSYMPCA (privremena analiza)

 

 

 

Incidencija

Analiza vremena do događaja (95% CI)

 

 

 

[br. (%) bolesnika]

[medijan br. mjeseci]

Omjer

p-vrijednost

 

 

 

Xofigo

Placebo

Xofigo

Placebo

hazarda < 1 u

 

 

 

 

korist lijeka

 

 

 

 

N = 541

N = 268

N = 541

N = 268

 

 

 

 

Xofigo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SSE-kompozitni ishod a

13,5

8,4

0,610

0,00046

(SSE)

 

 

(24,4%)

(30,6%)

(12,2–19,6)

(7,2 – NE)b

(0,461 – 0,807)

 

 

Radioterapija

17,0

10,8

0,649

0,00375

događaj

 

vanjskim snopom za

(22,6%)

(26,9%)

(12,9–NE)

(7,9 – NE)

(0,483 – 0,871)

 

 

smanjenje bola

 

 

 

 

 

 

kostima

SSEsastavnice-

 

 

 

 

 

 

Kompresija

NE

NE

0,443

0,01647

s

kralježnične moždine

(3,1%)

(6,0%)

 

 

(0,223 – 0,877)

 

Simptomatski

 

 

 

 

 

 

 

Kirurška intervencija

NE

NE

0,801

0,69041

 

(1,7%)

(1,9%)

(0,267 – 2,398)

 

 

 

 

 

Prijelomi kosti

 

 

0,450

0,01255

povezan

NE

NE

 

 

 

(3,7%)

(6,7%)

(0,236 – 0,856)

 

 

 

 

 

 

 

Ukupna progresija ALP c

NE

3,7

0,162

< 0,00001

 

 

 

(14,6%)

(43,3%)

 

(3,5 – 4,1) (0,120 – 0,220)

 

Progresija PSA d

3,6

3,4

0,671

0,00015

 

 

 

(53,2%)

(52,6%)

(3,5 – 3,7)

(3,3 – 3,5) (0,546 – 0,826)

 

ALP = alkalna fosfataza; CI = interval pouzdanosti; NE = ne može se procijeniti; PSA = prostata specifičan antigen; SSE = simptomatski događaj povezan s kostima

aDefinirano kao pojava bilo čega od sljedećeg: radioterapija vanjskim snopom za smanjenje boli ili patološki prijelom ili kompresija kralježnične moždine ili ortopedsko-kirurška intervencija zbog tumora.

b Ne može se procijeniti zahvaljujući nedovoljnom broju događaja nakon medijana. c Definirano kao povišenje ≥ 25% u usporedbi s početnom/najnižom vrijednošću.

d Definirano kao povišenje ≥ 25% i povišenje apsolutne vrijednosti za ≥ 2 ng/ml u usporedbi s početnom/najnižom vrijednošću.

Analiza preživljenja po podskupinama

Analiza preživljenja po podskupinama pokazala je dosljednu korist liječenja lijekom Xofigo za preživljenje, neovisno o ukupnoj alkalnoj fosfatazi (ALP), primjeni bisfosfonata na početku liječenja i prethodnoj primjeni docetaksela.

Kvaliteta života

Kvaliteta života povezana sa zdravljem (HRQOL, eng. Health Related Quality of Life) bila je procijenjena u ispitivanju faze III ALSYMPCA pomoću posebnih upitnika: EQ-5D (generički instrument) i FACT-P (instrument specifičan za karcinom prostate). U obje grupe zabilježeno je smanjenje kvalitete života. U odnosu na placebo, smanjenje kvalitete života bilo je sporije za Xofigo tijekom perioda primjene lijeka, mjereno EQ 5D indeksom korisnosti (-0,040 naprama -0,109; p=0,001), EQ 5D prijavljenim rezultatima na vizualnoj analognoj ljestvici (VAS) samoprocjene zdravstvenog stanja (-2,661 naprama -5,860; p=0,018) i FACT P ukupnim rezultatom (-3,880 naprama -7,651, p=0,006), ali nije doseglo objavljene minimalne važne razlike. Postoje ograničeni dokazi da se odgoda gubitka kvalitete života povezane sa zdravljem (HRQOL) produljuje i nakon perioda liječenja.

Ublažavanje boli

Rezultati ispitivanja faze III ALSYPMCA u pogledu vremena do radioterapije vanjskim snopom (EBRT) za ublažavanje boli i manji broj bolesnika koji su prijavili bol u kostima kao štetni događaj u skupini liječenoj lijekom Xofigo, ukazuju na pozitivan učinak na bol u kostima.

Daljnje liječenje citotoksičnim tvarima

Tijekom ispitivanja ALSYMPCA s randomizacijom 2:1, 93 (15,5%) bolesnika u skupini liječenoj lijekom Xofigo i 54 (17,9%) bolesnika u skupini koja je primala placebo primilo je citotoksičnu kemoterapiju u različito vrijeme nakon zadnjeg liječenja. Između te dvije skupine nije bilo vidljivih razlika u laboratorijskim hematološkim vrijednostima.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Xofigo u svim podskupinama pedijatrijske populacije za karcinom prostate (isključujući rabdomiosarkom) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Opći uvod

Farmakokinetički, biodistribucijski i dozimetrijski podaci dobiveni su iz 3 ispitivanja faze I. Farmakokinetički podaci su dobiveni od 25 bolesnika za aktivnost u rasponu od 51 do 276 kBq/kg. Farmakokinetički, biodistribucijski i dozimetrijski podaci dobiveni su od 6 bolesnika za aktivnost od 110 kBq/kg primijenjenu dvaput u razmaku od 6 tjedana te od 10 bolesnika za aktivnost od 55, 110 ili 221 kBq/kg.

Apsorpcija

Xofigo se primjenjuje kao intravenska injekcija i stoga je njegova bioraspoloživost 100%.

Distribucija i ulazak u organe

Nakon intravenske injekcije, radij-223 brzo se uklanja iz krvi i ugrađuje prvenstveno u kost i koštane metastaze ili se izlučuje u crijevo.

Petnaest minuta nakon injekcije, oko 20% ubrizgane aktivnosti ostalo je u krvi. Nakon 4 sata, u krvi je ostalo oko 4% ubrizgane aktivnosti, koja se 24 sata nakon injekcije smanjuje na manje od 1%. Volumen distribucije bio je veći od volumena krvi, što ukazuje na distribuciju u periferne odjeljke.

Deset minuta nakon injekcije, aktivnost je opažena u kostima i crijevima. Četiri sata nakon injekcije, srednja postotna vrijednost radioaktivne doze prisutne u kostima bila je približno 61% te one prisutne u crijevima približno 49%.

Nije opažen značajan ulazak u druge organe poput srca, jetre, bubrega, mokraćnog mjehura i slezene 4 sata nakon injekcije.

Biotransformacija

Radij-223 je izotop koji se raspada i ne metabolizira se.

Eliminacija

Izlučivanje stolicom glavni je put eliminacije iz tijela. Oko 5% izlučuje se mokraćom i nema dokaza hepatobilijarnog izlučivanja.

Mjerenja cijelog tijela 7 dana nakon injekcije (nakon korekcije za raspad) pokazala su da se iz tijela izlučio medijan od 76% primijenjene aktivnosti. Na brzinu eliminacije radij-223 diklorida iz probavnog trakta utječe velika varijabilnost brzine prolaska crijevnog sadržaja koja postoji u populaciji, uz normalni raspon pražnjenja crijeva od jedanput na dan do jedanput tjedno.

Linearnost / nelinearnost

Farmakokinetika radij-223 diklorida bila je linearna u rasponu aktivnosti koji se ispitivao (51 do 276 kBq/kg).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i učinkovitost lijeka Xofigo nisu bile ispitane u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Sistemska toksičnost

U ispitivanjima toksičnosti jednokratne i ponovljenih doza na štakorima, glavni su nalazi bili: smanjen dobitak na tjelesnoj težini, hematološke promjene, smanjena vrijednost alkalne fosfataze u serumu i mikroskopski nalazi u koštanoj srži (deplecija krvotvornih stanica, fibroza), slezeni (sekundarna ekstramedularna hematopoeza) i kosti (deplecija osteocita, osteoblasta, osteoklasta, fibrozno-koštane lezije, prekid/dezorganizacija linije fize/rasta). Ovi su nalazi bili povezani s oštećenjem hematopoeze izazvanim zračenjem i smanjenjem osteogeneze te su nastali pri najnižoj aktivnosti od 22 kBq po kg tjelesne težine (0,4 puta klinički preporučena doza).

U pasa je početak hematoloških promjena bio opažen kod najniže aktivnosti od 55 kBq/kg, što je klinički preporučena doza. Mijelotoksičnost koja ograničava dozu bila je opažena u pasa nakon jednokratne primjene 497 kBq radij-223 diklorida po kg tjelesne težine (9 puta veća od klinički preporučene aktivnosti).

Nakon ponovljenih primjena klinički preporučene aktivnosti od 55 kBq po kg tjelesne težine jednom svaka 4 tjedna tijekom 6 mjeseci, 2 psa su razvila frakture zdjelice bez pomaka. Zbog prisustva osteolize trabekularne kosti različitih stupnjeva na drugim kostima tretiranih životinja, ne može se isključiti spontana fraktura u kontekstu osteolize. Klinički značaj ovih saznanja nije poznat.

Odvajanje mrežnice bilo je opaženo u pasa nakon jedne injekcije aktivnosti od 166 i 497 kBq po kg tjelesne težine (3 i 9 puta veće od klinički preporučenih doza), ali ne nakon ponovljene primjene klinički preporučene aktivnosti od 55 kBq po kg tjelesne težine jedanput svaka 4 tjedna tijekom 6 mjeseci. Točan mehanizam izazivanja odvajanja mrežnice nije poznat, ali podaci iz literature ukazuju na to da radij posebno ulazi u tapetum lucidum oka kod pasa. Budući da ljudi nemaju tapetum lucidum, nije sigurno koja je klinička važnost ovih nalaza za ljude. U kliničkim ispitivanjima nije zabilježen nijedan slučaj odvajanja mrežnice.

Nisu bile opažene histološke promjene u organima koji sudjeluju u izlučivanju radij-223 diklorida.

Osteosarkomi, poznati učinak radionuklida koji se nakupljaju u kosti, bili su opaženi pri klinički relevantim dozama u štakora 7-12 mjeseci nakon početka liječenja. Osteosarkomi nisu bili opaženi u ispitivanjima na psima. U kliničkim ispitivanjima lijeka Xofigo nije zabilježen nijedan slučaj osteosarkoma. Rizik za razvoj osteosarkoma kod izlaganja radiju-223 za sada nije poznat. Prisutnost drugih neoplastičkih promjena, osim osteosarkoma, također je bila zabilježena u dugotrajnijim (12 do 15 mjeseci) ispitivanjima toksičnosti na štakorima (vidjeti dio 4.8).

Embriotoksičnost / reproduktivna toksičnost

Nisu provedena ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti. Općenito, radionuklidi utječu na reprodukciju i razvoj.

Minimalni broj abnormalnih spermatocita bio je opažen u nekoliko sjemenih kanalića u testisima mužjaka štakora nakon jednokratne primjene radij-223 diklorida u dozi ≥ 2270 kBq/kg tjelesne težine (≥ 41 puta veća od klinički preporučene aktivnosti). Činilo se da testisi inače funkcioniraju na normalnoj razini, a u pasjemeniku se otkrio normalan sadržaj spermatocita. Uterini polipi (stroma endometrija) bili su opaženi u ženki štakora nakon jednokratne ili ponovljene primjene radij-223 diklorida u dozi ≥ 359 kBq/kg tjelesne težine (≥ 6,5 puta veća od klinički preporučene aktivnosti).

Budući da se radij-223 distribuira uglavnom u kost, mogući rizik za nuspojave u muškim gonadama kod bolesnika s karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju vrlo je nizak, ali ne može se isključiti (vidjeti dio 4.6).

Genotoksičnost / Kancerogenost

Nisu provedena ispitivanja mutagenosti i kancerogenog potencijala lijeka Xofigo. Općenito se radionuklidi smatraju genotoksičnima i kancerogenima.

Sigurnosna farmakologija

Nisu opaženi značajni učinci na sustave vitalnih organa, tj., kardiovaskularni sustav (pas), respiratorni sustav ili središnji živčani sustav (štakor) nakon jednokratne primjene aktivnosti od 497 do 1100 kBq po kg tjelesne težine (9 [pas] do 20 [štakor] puta veća od klinički preporučene aktivnosti).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

voda za injekcije natrijev citrat natrijev klorid

kloridna kiselina, razrijeđena

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

28dana.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Xofigo treba čuvati u skladu s nacionalnim propisima o radioaktivnim materijalima.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od bezbojnog stakla tipa I, zatvorena sivim čepom od bromobutilne gume sa zaštitnom folijom načinjenom od etilen-tetra-fluoro-etilena (ETFA) i aluminijskim prstenom, koja sadrži 6 ml otopine za injekciju.

Bočica se čuva u olovnoj posudi.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Opća upozorenja

Radiofarmaceutike moraju primati, koristiti i primjenjivati samo ovlaštene osobe u za to određenim kliničkim uvjetima. Njihovo primanje, čuvanje, uporaba, prijenos i zbrinjavanje podliježu propisima i/ili odgovarajućim odobrenjima nadležnih službenih tijela.

Lijekom Xofigo treba rukovati na način koji zadovoljava i zahtjeve radiološke sigurnosti i zahtjeve farmaceutske kakvoće. Potrebno je primjenjivati odgovarajuće aseptičke mjere opreza.

Zaštita od zračenja

Gama zračenje povezano s raspadom radija-223 i njegovih kćeri omogućuje mjerenje radioaktivnosti lijeka Xofigo i otkrivanje kontaminacije standardnim instrumentima.

Primjena radiofarmaceutika stvara rizik za druge osobe zbog vanjskog zračenja ili kontaminacije zbog prolijevanja mokraće, stolice, povraćanja itd. Stoga se moraju poduzimati mjere zaštite od zračenja u skladu s nacionalnim propisima. Mora se primijeniti oprez pri rukovanju materijalima, poput posteljine, koji dolaze u kontakt s tim tjelesnim tekućinama. Iako je radij-223 pretežno alfa-emiter, s raspadom izotopa radija-223 i njegovih radioaktivnih kćeri povezano je i gama i beta zračenje. Izloženost vanjskom zračenju povezana s rukovanjem dozama za bolesnika znatno je niža u usporedbi s drugim radiofarmaceuticima koji se primjenjuju u terapijske svrhe, jer će primijenjena radioaktivnost obično biti ispod 8 MBq. Međutim, sukladno načelu ALARA (“As Low As Reasonably Achievable” – što je razumno moguće niže), za smanjenje izlaganja zračenju preporučuje se smanjiti vrijeme koje se provodi u području zračenja, povećati udaljenost od izvora zračenja i koristiti odgovarajuću zaštitnu opremu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Svi materijali koji su se koristili za pripremu ili primjenu lijeka Xofigo moraju se smatrati radioaktivnim otpadom.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/873/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 13. studeni 2013

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

11.DOZIMETRIJA

Izračunavanje apsorbirane doze zračenja provedeno je na temelju kliničkih podataka biodistribucije. Izračunavanje apsorbiranih doza provedeno je pomoću OLINDA/EXM (Organ Level INternal Dose Assessment/EXponential Modeling), softvera koji se temelji na algoritmu za doze medicinskog unutarnjeg zračenja (Medical Internal Radiation Dose - MIRD), koji je u širokoj uporabi za radionuklide koji dokazano emitiraju beta i gama zračenje. Za radij-223, koji je prvenstveno alfa-emiter, napravljene su dodatne pretpostavke za crijevo, crvenu koštanu srž i kost/osteogene stanice da bi se omogućili najbolji mogući izračuni apsorbirane doze za Xofigo, uzimajući u obzir njegovu opaženu biodistribuciju i posebne značajke (vidjeti tablicu 4).

Tablica 4: Izračunate apsorbirane doze zračenja u organima

Ciljni organ

Alfa1

Beta

Gama

Ukupna

Koeficijent

 

zračenje

zračenje

zračenje

doza

varijacije

 

(Gy/MBq)

(Gy/MBq)

(Gy/MBq)

(Gy/MBq)

(%)

Nadbubrežne žlijezde

0,00000

0,00002

0,00009

0,00012

Mozak

0,00000

0,00002

0,00008

0,00010

Dojke

0,00000

0,00002

0,00003

0,00005

Stijenka žučnog mjehura

0,00000

0,00002

0,00021

0,00023

DDC2 stijenka

0,00000

0,04561

0,00085

0,04645

Stijenka tankog crijeva

0,00319

0,00360

0,00047

0,00726

Stijenka želuca

0,00000

0,00002

0,00011

0,00014

GDC3 stijenka

0,00000

0,03149

0,00082

0,03232

Srčana stijenka

0,00161

0,00007

0,00005

0,00173

Bubrezi

0,00299

0,00011

0,00011

0,00321

Jetra

0,00279

0,00010

0,00008

0,00298

Pluća

0,00109

0,00007

0,00005

0,00121

--4

Mišić

0,00000

0,00002

0,00010

0,00012

Jajnici

0,00000

0,00002

0,00046

0,00049

Gušterača

0,00000

0,00002

0,00009

0,00011

Crvena koštana srž

0,13217

0,00642

0,00020

0,13879

Osteogene stanice

1,13689

0,01487

0,00030

1,15206

Koža

0,00000

0,00002

0,00005

0,00007

Slezena

0,00000

0,00002

0,00007

0,00009

Testisi

0,00000

0,00002

0,00006

0,00008

Timus

0,00000

0,00002

0,00003

0,00006

Štitna žlijezda

0,00000

0,00002

0,00005

0,00007

Stijenka mokraćnog

 

 

 

 

 

mjehura

0,00371

0,00016

0,00016

0,00403

Maternica

0,00000

0,00002

0,00023

0,00026

Cijelo tijelo

0,02220

0,00081

0,00012

0,02312

1 Budući da nije bilo ulaska radija-223 u većinu promatranih mekih tkiva, alfa doprinos ukupnoj dozi po organu je za te organe bila postavljena na nulu.

2 DDC: donji dio debelog crijeva

3 GDC: gornji dio debelog crijeva

4 podaci o dozi apsorbiranoj u pluća temelje se na izračunu izvedenom iz modela koji objedinjuje podatke o vremenu-aktivnosti u krvi od svih ispitanika.

Hematološke nuspojave opažene u kliničkim ispitivanjima lijeka Xofigo imaju puno manju učestalost i težinu nego što bi se moglo očekivati s obzirom na izračunate apsorbirane doze za crvenu koštanu srž. To može biti povezano s prostornom raspodjelom zračenja alfa-čestica koja rezultira neujednačenom dozom ozračenja crvene koštane srži.

12.UPUTE ZA PRIPREMU RADIOFARMACEUTIKA

Ovaj je lijek potrebno vizualno pregledati prije primjene. Xofigo je bistra, bezbojna otopina i ne smije se primijeniti u slučaju promjene boje, prisutnosti čestica ili oštećenja spremnika.

Xofigo je otopina spremna za primjenu i ne smije se razrjeđivati niti miješati s drugim otopinama.

Svaka bočica je namijenjena samo za jednokratnu uporabu.

Volumen koji će se primijeniti (ml) =

Volumen koji će se primijeniti određenom bolesniku treba izračunati pomoću:

-tjelesne težine bolesnika (kg)

-razine doze (55 kBq/kg tjelesne težine)

-koncentracije radioaktivnosti lijeka (1100 kBq/ml) na referentni datum. Referentni datum je naveden na bočici i naljepnici olovne posude.

-faktora korekcije raspada (DK) za korekciju fizikalnog raspada radija-223. Tablica s DK-faktorima priložena je uz svaku bočicu kao sastavni dio knjižice (prethodi uputi o lijeku).

Količina radioaktivnosti u izdanom volumenu potvrdit će se mjerenjem u ispravno baždarenom mjeraču aktivnosti.

Ukupni volumen koji će se primijeniti bolesniku izračunava se na sljedeći način:

Tjelesna težina (kg) aktivnost (55 kBq/kg tjelesne težine)

DK faktor 1100 kBq/ml

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept