Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xolair (omalizumab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - R03DX05

Updated on site: 11-Oct-2017

Naziv lijekaXolair
ATK šifraR03DX05
Tvaromalizumab
ProizvođačNovartis Europharm Ltd

1.NAZIV LIJEKA

Xolair 75 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 75 mg omalizumaba*.

Nakon pripreme, jedna bočica sadrži 125 mg/ml omalizumaba (75 mg u 0,6 ml).

* Omalizumab je humanizirano monoklonsko protutijelo proizvedeno tehnologijom rekombinantne

DNK iz stanične linije jajnika sisavca kineskog hrčka (CHO).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

Prašak: bijeli do bjelkasti liofilizat

Otapalo: bistra i bezbojna otopina

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Xolair je indiciran u odraslih, adolescenata i djece (6 do <12 godina starosti).

Liječenje Xolairom treba razmotriti samo kod bolesnika s dokazanom IgE (imunoglobulin E) posredovanom astmom (vidjeti dio 4.2).

Odrasli i adolescenti (12 godina starosti i više)

Xolair je indiciran kao dodatna terapija za poboljšanje kontrole astme u bolesnika s teškom perzistentnom alergijskom astmom koji imaju pozitivan kožni test ili in vitro reaktivnost na cjelogodišnji inhalacijski alergen te koji imaju smanjenu funkciju pluća (FEV1 <80%) kao i česte simptome tijekom dana ili buđenja tijekom noći i koji imaju višestruke dokumentirane teške egzacerbacije astme, usprkos visokim dnevnim dozama inhalacijskih kortikosteroida uz dugodjelujući inhalacijski beta2-agonist.

Djeca (6 do <12 godina starosti)

Xolair je indiciran kao dodatna terapija za poboljšanje kontrole astme u bolesnika s teškom perzistentnom alergijskom astmom koji imaju pozitivan kožni test ili in vitro reaktivnost na cjelogodišnji inhalacijski alergen, kao i česte simptome tijekom dana ili buđenja tijekom noći i koji imaju višestruke dokumentirane teške egzacerbacije astme, usprkos visokim dnevnim dozama inhalacijskih kortikosteroida uz dugodjelujući inhalacijski beta2-agonist.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje Xolairom treba započeti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju teške perzistentne astme.

Doziranje

Odgovarajuća doza i učestalost doziranja Xolaira uvjetovana je početnom IgE vrijednošću (IU/ml) izmjerenom prije početka liječenja, kao i tjelesnom težinom (kg). Bolesnicima treba, prije primjene inicijalne doze, odrediti razinu IgE pomoću bilo kojeg komercijalnog testa za ukupni IgE u serumu kako bi im se utvrdila doza. Na temelju ovih rezultata, za svaku primjenu može biti potrebno 75 do

600 mg Xolaira u 1 do 4 injekcije.

Bolesnici s IgE nižim od 76 IU/ml imaju manju vjerojatnost koristi liječenja (vidjeti dio 5.1). Kod odraslih bolesnika i adolescenata s IgE nižim od 76 IU/ml te kod djece (6 do <12 godina starosti) s IgE nižim od 200 IU/ml liječnici propisivači moraju nedvojbeno utvrditi in vitro reaktivnost (RAST) na cjelogodišnji alergen prije početka terapije.

Pogledati Tablicu 1 za shemu konverzije te Tablice 2 i 3 za sheme određivanja doze u odraslih, adolescenata i djece (6 do <12 godina starosti).

Xolair se ne smije davati bolesnicima čije su početne IgE vrijednosti ili tjelesna težina u kilogramima izvan granica tablice za doziranje.

Najveća preporučena doza iznosi 600 mg omalizumaba svaka dva tjedna.

Tablica 1: Konverzija doze u broj bočica, broj injekcija i ukupni injekcijski volumen za svaku primjenu

Doza (mg)

Broj bočica

Broj injekcija

Ukupni injekcijski volumen (ml)

 

75 mg a

150 mg b

 

 

1c

0,6

1,2

1c

1,8

2,4

1c

3,0

3,6

1c

4,2

4,8

a0,6 ml = maksimalno dobiven volumen po bočici (Xolair 75 mg).

b1,2 ml = maksimalno dobiven volumen po bočici (Xolair 150 mg).

cili primjena 0,6 ml iz bočice sa 150 mg.

Tablica 2: PRIMJENA SVAKA 4 TJEDNA. Doze Xolaira (miligrami po dozi) koje se primjenjuju supkutanom injekcijom svaka 4 tjedna

 

 

 

 

 

Tjelesna težina (kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Početni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IgE

20-

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

 

>70-

>80-

>90-

>125-

(IU/ml)

 

30-100

 

>100-200

 

>200-300

 

 

 

 

>300-400

 

 

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-900

 

 

 

 

 

PRIMJENA SVAKA 2 TJEDNA

 

>900-

 

 

 

 

 

 

VIDJETI TABLICU 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tablica 3: PRIMJENA SVAKA 2 TJEDNA. Doze Xolaira (miligrami po dozi) koje se primjenjuju supkutanom injekcijom svaka 2 tjedna

 

 

 

 

 

Tjelesna težina (kg)

 

 

 

 

Početni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IgE

20-

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

>70-

>80-

 

 

>125-

(IU/ml)

>90-125

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30-100

PRIMJENA SVAKA 4 TJEDNA

 

 

 

 

 

 

 

 

VIDJETI TABLICU 2

 

 

 

 

 

 

 

>100-200

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-300

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-400

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

 

>800-900

 

 

 

 

 

 

 

 

>900-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1100-

NE PRIMJENJIVATI – nisu dostupni

 

 

 

 

 

 

podaci za preporuku doze

 

 

 

>1200-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1300-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trajanje liječenja, praćenje i prilagođavanje doze

Xolair je namijenjen za dugotrajnu terapiju. Klinička ispitivanja su pokazala kako je potrebno najmanje 12-16 tjedana da se terapija Xolairom pokaže učinkovitom. U 16. tjednu nakon uvođenja terapije Xolairom, a prije nastavka primjene injekcija, učinkovitost liječenja bolesnika treba procijeniti njegov liječnik. Odluku o nastavku primjene Xolaira nakon 16. tjedna, ili u sljedećim prilikama, treba temeljiti na tome je li uočeno značajno poboljšanje u ukupnoj kontroli astme (vidjeti dio 5.1, Ukupna liječnička procjena učinkovitosti liječenja).

Prekid liječenja Xolairom općenito rezultira povratom povišenih razina slobodnog IgE i povezanih simptoma. Razine ukupnog IgE su povišene tijekom liječenja i ostaju povišene sve do godinu dana nakon prekida liječenja. Stoga se ponovno određivanje razine IgE tijekom liječenja Xolairom ne može koristiti kao pokazatelj za određivanje doze. Određivanje doze nakon prekida liječenja koje traje manje od godinu dana treba se temeljiti na razinama IgE u serumu koje su dobivene prilikom određivanja početne doze. Ukoliko je liječenje Xolairom bilo prekinuto godinu dana ili više, razine ukupnog IgE u serumu mogu se ponovno odrediti radi određivanja doze.

Doze treba prilagođavati uslijed značajnih promjena tjelesne težine (vidjeti Tablice 2 i 3).

Posebne populacije

Starije osobe (65 godina starosti i više)

Postojeći podaci o primjeni Xolaira u bolesnika starijih od 65 godina su ograničeni, ali ne postoje podaci koji bi upućivali da stariji bolesnici zahtijevaju različito doziranje od mlađih odraslih osoba.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Nisu provedena ispitivanja učinka oštećenja funkcije bubrega ili jetre na farmakokinetiku Xolaira. Budući da u klirensu omalizumaba pri kliničkim dozama dominira retikuloendotelni sustav (RES), nije vjerojatno da će se klirens promijeniti zbog oštećenja funkcije bubrega ili jetre. Iako se kod ovih bolesnika ne preporučuje posebno prilagođavanje doze, Xolair se treba davati s oprezom (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Xolaira u djece ispod 6 godina nije ustanovljena. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Samo za supkutanu primjenu. Ne primjenjivati intravenskim ili intramuskularnim putem.

Injekcije se primjenjuju supkutano u deltoidno područje nadlaktice. Osim toga, injekcije se mogu primijeniti u bedro ako postoji bilo koji razlog koji sprječava primjenu u deltoidno područje.

Postoji ograničeno iskustvo u samoprimjeni Xolaira. Stoga samo zdravstveni radnik smije primjenjivati lijek.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6 te također dio s informacijama za zdravstvenog radnika u Uputi o lijeku.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Xolair nije indiciran za liječenje akutnih egzacerbacija astme, akutnog bronhospazma ili astmatskog statusa.

Xolair nije ispitivan u bolesnika sa sindromom hiperimunoglobulinemije E ili alergijskom bronhopulmonalnom aspergilozom, kao ni za prevenciju anafilaktičkih reakcija, uključujući one izazvane alergijom na hranu, atopijskog dermatitisa ili alergijskog rinitisa. Xolair nije indiciran za liječenje ovih stanja.

Terapija Xolairom nije ispitivana u bolesnika s autoimunim bolestima, stanjima koja su posredovana imunokompleksom, kao ni u bolesnika s prethodno postojećim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre (vidjeti dio 4.2). Prilikom primjene Xolaira u ovim populacijama bolesnika potreban je oprez.

Ne preporučuje se nagli prekid primjene sistemskih ili inhalacijskih kortikosteroida nakon uvođenja terapije Xolairom. Smanjenje doze kortikosteroida treba se obavljati pod izravnim nadzorom liječnika te, po potrebi, postupno provoditi.

Poremećaji imunološkog sustava

Alergijske reakcije tipa I

Lokalne ili sustavne alergijske reakcije tipa I, uključujući anafilaksiju i anafilaktički šok, mogu se javiti pri uzimanju omalizumaba, a također se mogu pojaviti i nakon dugotrajnog liječenja. Većina tih reakcija javila se unutar 2 sata nakon prve i sljedećih injekcija Xolaira, no neke su započele nakon više od 2 sata, pa čak i nakon više od 24 sata nakon injekcije. Stoga lijekovi za liječenje anafilaktičkih reakcija trebaju uvijek biti dostupni za neposrednu uporabu nakon primjene Xolaira. Bolesnike treba obavijestiti da su takve reakcije moguće i da je potrebno zatražiti hitnu liječničku pomoć ukoliko se jave alergijske reakcije. Prethodna pojava anafilaksije koja nije bila povezana s omalizumabom može biti čimbenik rizika za pojavu anafilaksije nakon primjene Xolaira.

Protutijela na omalizumab otkrivena su u malom broju bolesnika u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Klinički značaj protutijela na Xolair nije dobro poznat.

Serumska bolest

Serumska bolest i reakcije poput serumske bolesti, koje su odgođene alergijske reakcije tipa III, uočene su kod bolesnika liječenih humaniziranim monoklonskim protutijelima uključujući i omalizumab. Predloženi patofiziološki mehanizam uključuje stvaranje imunokompleksa i njihovo taloženje uslijed razvoja protutijela na omalizumab. Početak je obično nastupio 1-5 dana nakon primjene prve ili sljedećih injekcija, a također i nakon dugotrajnog liječenja. Simptomi koji upućuju na serumsku bolest uključuju artritis/artralgije, osip (urtikarija ili drugi oblici), vrućicu i limfadenopatiju. Antihistaminici i kortikosteroidi mogu biti korisni u prevenciji ili liječenju ovog poremećaja, a bolesnike treba uputiti da prijavljuju bilo koje sumnjive simptome.

Churg-Straussov sindrom i hipereozinofilni sindrom

Bolesnici s teškom astmom mogu rijetko oboljeti od sistemskog hipereozinofilnog sindroma ili alergijskog eozinofilnog granulomatoznog vaskulitisa (Churg-Straussov sindrom), a oba se uglavnom liječe sistemskim kortikosteroidima.

U rijetkim slučajevima bolesnici na terapiji antiastmaticima, uključujući omalizumab, mogu dobiti ili razviti sistemsku eozinofiliju i vaskulitis. Ovi događaji su često povezani sa smanjenjem doze oralnih kortikosteroida.

U tih bolesnika liječnici trebaju pripaziti na razvoj izražene eozinofilije, vaskulitičnog osipa, pogoršanja plućnih simptoma, abnormalnosti paranazalnih sinusa, srčanih komplikacija i/ili neuropatije.

Kod svih teških slučajeva s gore navedenim poremećajima imunološkog sustava treba razmotriti prekid liječenja omalizumabom.

Parazitske infekcije (helmintima)

IgE može biti uključen u imunološki odgovor kod nekih helmintijaza. U bolesnika s kroničnim visokim rizikom od helmintijaze placebom kontrolirano ispitivanje je pokazalo blago povećanje stope infekcija uz omalizumab, iako su tijek, težina i odgovor na liječenje infekcije ostali nepromijenjeni. Stopa helmintijaza u ukupnom kliničkom programu, koji nije bio dizajniran za otkrivanje takvih infekcija, bila je manja od 1 na 1000 bolesnika. Međutim, potreban je oprez kod bolesnika s visokim rizikom od helmintijaza, posebno u slučaju putovanja u područja s endemskim helmintijazama. Ukoliko bolesnici ne reagiraju na preporučeno liječenje antihelminticima, potrebno je razmotriti prekid primjene Xolaira.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Budući da IgE mogu biti uključeni u imunološki odgovor na neke infekcije helmintima, Xolair može posredno smanjiti djelotvornost lijekova koji se koriste za liječenje helmintijaza ili drugih infekcija parazitima (vidjeti dio 4.4).

U klirens omalizumaba nisu uključeni citokrom P450 enzimi, pumpe za izbacivanje i mehanizmi vezanja proteina, stoga ima malo mogućnosti za interakcije tipa lijek-lijek. Ispitivanja interakcija

Xolaira s lijekovima ili cjepivima nisu provedena. Ne postoji farmakološki razlog zbog kojeg bi se mogle očekivati interakcije omalizumaba s lijekovima koji se obično propisuju za liječenje astme.

U kliničkim ispitivanjima Xolair se obično primjenjivao zajedno s inhalacijskim i oralnim kortikosteroidima, inhalacijskim kratkodjelujućim i dugodjelujućim beta-agonistima, leukotrienskim modifikatorima, teofilinima i oralnim antihistaminicima. Nije bilo pokazatelja da su ovi drugi, često korišteni lijekovi za astmu promijenili sigurnost Xolaira. Postoje ograničeni podaci o uporabi Xolaira u kombinaciji sa specifičnom imunoterapijom (terapija hiposenzibilizacije). U kliničkom ispitivanju u kojem je Xolair primijenjen uz imunoterapiju nisu nađene razlike u sigurnosti i djelotvornosti Xolaira u kombinaciji sa specifičnom imunoterapijom u odnosu na primjenu samog Xolaira.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci o primjeni omalizumaba u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak s obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Omalizumab prelazi placentnu barijeru, dok potencijalna škodljivost na fetus nije poznata. U nehumanih primata omalizumab je povezan sa smanjenjem broja trombocita u krvi ovisnim o dobi, pri

čemu su relativno osjetljivije bile mlađe životinje (vidjeti dio 5.3). Xolair se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako to nije neophodno.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se omalizumab u majčino mlijeko. Dostupni podaci u nečovjekolikih primata pokazuju da se omalizumab izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Omalizumab se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Ne postoje podaci o plodnosti kod ljudi za omalizumab. U specifično dizajniranim nekliničkim ispitivanjima plodnosti u nečovjekolikih primata, koja su uključivala ispitivanja parenja, nije bilo uočeno smanjenje plodnosti u mužjaka i ženki nakon ponavljanih doza omalizumaba pri razinama do 75 mg/kg. Nadalje, nisu bili uočeni genotoksični učinci u zasebnim nekliničkim ispitivanjima genotoksičnosti (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Xolair ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Tijekom kliničkih ispitivanja u odraslih bolesnika i adolescenata 12 godina starosti i više, najčešće zabilježene nuspojave bile su glavobolje i reakcije na mjestu injiciranja, uključujući bol na mjestu injiciranja, oteklinu, eritem i svrbež. U kliničkim ispitivanjima u djece od 6 do <12 godina starosti najčešće zabilježene nuspojave bile su glavobolja, vrućica i bol u gornjem dijelu abdomena. Većina reakcija bile su blage ili umjerene jačine.

Tablični popis nuspojava

Tablica 4 navodi nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima u ukupnoj populaciji liječenoj Xolairom u kojoj je ispitivana sigurnost, prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) i vrlo rijetko (<1/10 000). Nuspojave zabilježene u post- marketinškom okruženju navedeni su s učestalošću nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 4: Nuspojave

Infekcije i infestacije

Manje često

 

faringitis

Rijetko

 

infekcija parazitima

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Nepoznato

 

idiopatska trombocitopenija, uključujući teške slučajeve

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko

 

anafilaktička reakcija, druga ozbiljna alergijska stanja, stvaranje

 

 

antiomalizumab protutijela

Nepoznato

 

serumska bolest, može uključivati vrućicu i limfadenopatiju

Poremećaji živčanog sustava

 

Često

 

glavobolja*

Manje često

 

sinkopa, parestezija, somnolencija, omaglica

Krvožilni poremećaji

 

Manje često

 

posturalna hipotenzija, navale crvenila

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često

 

alergijski bronhospazam, kašalj

Rijetko

 

laringealni edem

Nepoznato

 

alergijski granulomatozni vaskulitis (tj. Churg-Straussov sindrom)

Poremećaji probavnog sustava

 

Često

 

bol u gornjem dijelu abdomena**

Manje često

 

znakovi i simptomi dispepsije, proljev, mučnina

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Manje često

 

fotosenzibilnost, urtikarija, osip, svrbež

Rijetko

 

angioedem

Nepoznato

 

alopecija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Rijetko

 

sistemski eritemski lupus (SLE)

Nepoznato

 

artralgija, mialgija, oticanje zglobova

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često

 

pireksija**

Često

 

reakcije na mjestu injiciranja poput otekline, eritema, boli, svrbeža

Manje često

 

bolest nalik gripi, oticanje ruku, povećanje tjelesne težine, umor

*: vrlo često u djece od 6 do <12 godina starosti **: u djece od 6 do <12 godina starosti

Opis odabranih nuspojava

Poremećaji imunološkog sustava

Za daljnje informacije vidjeti dio 4.4.

Anafilaksija

Anafilaktičke reakcije su bile rijetke u kliničkim ispitivanjima. Ipak, nakon kumulativne pretrage sigurnosnih baza podataka, post-marketinški podaci ukazali su na ukupno 898 slučajeva anafilaksije. Na temelju procijenjene izloženosti od 566 923 bolesnik-godina liječenja, ovo dovodi do izvještajne stope od oko 0,20%.

Arterijski tromboembolijski događaji (ATE)

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima i tijekom privremenih analiza opažajnog ispitivanja, uočila se brojčana neravnoteža u ATE. Definicija kompozitnih mjera ishoda ATE obuhvaćaju moždani udar, tranzitornu ishemijsku ataku, infarkt miokarda, nestabilnu anginu te kardiovaskularnu smrt

(uključujući smrt nepoznatog uzroka). U završnoj analizi opažajnog ispitivanja, stopa ATE-a na 1000 bolesnik-godina bila je 7,52 (115/15 286 bolesnik-godina) za bolesnike liječene Xolairom te 5,12 (51/9963 bolesnik-godina) za kontrolne bolesnike. U multivarijantnoj analizi uz kontroliranje dostupnih početnih čimbenika kardiovaskularnog rizika, omjer hazarda bio je 1,32 (95%-tni interval pouzdanosti 0,91-1,91). U odvojenim analizama objedinjenih kliničkih ispitivanja, koja su uključivala sva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja koja su trajala 8 ili više tjedana, stopa ATE-a na 1000 bolesnik-godina bila je 2,69 (5/1856 bolesnik-godina) za bolesnike liječene Xolairom te 2,38 (4/1680 bolesnik-godina) za bolesnike koji su dobivali placebo (omjer stopa 1,13, 95%-tni interval pouzdanosti 0,24-5,71).

Trombociti

U kliničkim ispitivanjima nekoliko bolesnika imalo je broj trombocita ispod donje granice normalnog laboratorijskog raspona. Nijedna od ovih promjena nije bila povezana s epizodama krvarenja ili sniženjem hemoglobina. Nije zabilježen obrazac trajnog sniženja broja trombocita u ljudi (bolesnici stariji od 6 godina) kao što je to opaženo u nečovjekolikih primata (vidjeti dio 5.3), iako su u post- marketinškim uvjetima zabilježeni izolirani slučajevi idiopatske trombocitopenije, uključujući teške slučajeve.

Parazitske infekcije

U bolesnika s kroničnim visokim rizikom od helmintijaze placebom kontrolirano ispitivanje je pokazalo blago brojčano povećanje stope infekcija uz omalizumab, koje nije bilo statistički značajno. Tijek, težina i odgovor na liječenje infekcije ostali su nepromijenjeni (vidjeti dio 4.4).

Sistemski eritemski lupus

Slučajevi sistemskog eritemskog lupusa (SLE) iz kliničkog ispitivanja i nakon stavljanja lijeka na tržište bili su prijavljeni u bolesnika s umjerenom do teškom astmom i kroničnom spontanom urtikarijom (KSU). Patogeneza SLE još nije dobro poznata.

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Maksimalno podnošljiva doza Xolaira nije utvrđena. Pojedinačne intravenske doze do 4000 mg primjenjivane su bolesnicima bez znakova toksičnosti koje bi ograničavale doziranje. Najviša kumulativna doza primijenjena bolesnicima bila je 44 000 mg tijekom 20-tjednog perioda i ova doza nije rezultirala nikakvim akutnim neželjenim učincima.

U slučaju sumnje na predoziranje, bolesnika treba nadzirati radi pojave bilo kakvih abnormalnih znakova ili simptoma. Potrebno je zatražiti liječničku pomoć i započeti odgovarajuće liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za opstruktivne bolesti dišnih puteva, ostali sustavni lijekovi za opstruktivne bolesti dišnih puteva, ATK oznaka: R03DX05

Omalizumab je DNA-rekombinantno humanizirano monoklonsko protutijelo koje se selektivno veže na humani imunoglobulin E (IgE). To je protutijelo IgG1 kappa s humanom osnovom, dok je regija koja određuje komplementarnost, te se veže na IgE, dobivena iz mišjeg matičnog protutijela.

Mehanizam djelovanja

Omalizumab se veže na IgE i sprječava vezanje IgE na FcεRI (IgE receptor visokog afiniteta), smanjujući pri tome količinu slobodnog IgE koji je na raspolaganju za pokretanje alergijske kaskade. Liječenje atopičara omalizumabom rezultiralo je izrazitim smanjenjem aktivnosti FcεRI receptora na bazofilima.

Farmakodinamički učinci

In vitro oslobađanje histamina iz bazofila izoliranih iz osoba liječenih Xolairom bilo je smanjeno za približno 90% nakon stimulacije alergenom u usporedbi s vrijednostima prije liječenja.

U kliničkim ispitivanjima razine slobodnog IgE u serumu su se smanjile, u ovisnosti o dozi, unutar jednog sata nakon primjene prve doze te su se održavale između doza. Jednu godinu nakon prekida primjene Xolaira IgE razine su se vratile na razine prije liječenja, bez uočenog odskoka u IgE razinama nakon uklanjanja lijeka iz organizma.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Odrasli i adolescenti ≥12 godina starosti

Djelotvornost i sigurnost Xolaira dokazani su u 28-tjednom dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju (studija 1) koje je uključivalo 419 bolesnika s teškom alergijskom astmom, starosti 12-79 godina, koji su imali smanjenu funkciju pluća (FEV1 40-80% predviđenoga) i slabu kontrolu simptoma astme usprkos primanju visokih doza inhalacijskih kortikosteroida i dugodjelujućih beta2-agonista. Prikladni bolesnici imali su višestruke egzacerbacije astme koje su zahtijevale liječenje sistemskim kortikosteroidima, ili su bili hospitalizirani, ili primljeni na odjel hitne pomoći zbog teške egzacerbacije astme u prošloj godini, usprkos kontinuiranom liječenju visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida i dugodjelujućim beta2-agonistom. Supkutani Xolair ili placebo primjenjivani su kao dodatna terapija uz >1000 mikrograma beklometazon-dipropionata (ili ekvivalenta) s dugodjelujućim beta2-agonistom. Terapije održavanja oralnim kortikosteroidima, teofilinom i leukotrienskim modifikatorima bile su dopuštene (22%, 27%, odnosno 35% bolesnika).

Stopa egzacerbacija astme koje su zahtijevale liječenje visokim dozama sistemskih kortikosteroida bila je primarni cilj ispitivanja. Omalizumab je smanjio stopu egzacerbacija astme za 19% (p = 0,153). Ostala ispitivanja koja su pokazala statističku značajnost (p<0,05) u korist Xolaira uključivala su smanjenje teških egzacerbacija (kada je funkcija pluća bolesnika bila smanjena na ispod 60% osobne najbolje vrijednosti te je bilo potrebno uvesti sistemske kortikosteroide) te u hitnim prijemima vezanim uz astmu (objedinjuju hospitalizacije, odjel hitne pomoći i neplanirane posjete liječniku), kao i poboljšanje u Ukupnoj liječničkoj procjeni učinkovitosti liječenja, kvaliteti života u odnosu na astmu (Asthma-related Quality of Life, AQL), simptomima astme i funkciji pluća.

U analizi podskupine bolesnici s ukupnim IgE ≥76 IU/ml prije liječenja imali su veću vjerojatnost klinički značajne koristi od Xolaira. Xolair je kod tih bolesnika u studiji 1 smanjio stopu egzacerbacija astme za 40% (p=0,002). Osim toga, u populaciji s ukupnim IgE ≥76 IU/ml više bolesnika je imalo klinički značajne odgovore u cijelom Xolair programu ispitivanja teške astme. Tablica 5 uključuje rezultate iz populacije studije 1.

Tablica 5: Rezultati studije 1

 

Cijela populacija studije 1

 

Xolair

Placebo

 

N=209

N=210

Egzacerbacije astme

 

 

Stopa tijekom 28-tjednog perioda

0,74

0,92

% smanjenja, p-vrijednost za omjer stopa

19,4%, p = 0,153

Egzacerbacije teške astme

 

 

Stopa tijekom 28-tjednog perioda

0,24

0,48

% smanjenja, p-vrijednost za omjer stopa

50,1%, p = 0,002

Odlasci u hitnu pomoć

 

 

Stopa tijekom 28-tjednog perioda

0,24

0,43

% smanjenja, p-vrijednost za omjer stopa

43,9%, p = 0,038

Ukupna liječnička procjena

 

 

% bolesnika s odgovorom *

60,5%

42,8%

p-vrijednost **

 

<0,001

AQL poboljšanje

 

 

% bolesnika s ≥0,5 poboljšanja

60,8%

47,8%

p-vrijednost

 

0,008

*značajno poboljšanje ili potpuna kontrola

**p-vrijednost za ukupnu raspodjelu procjena

Ispitivanje 2 procjenjivalo je djelotvornost i sigurnost Xolaira u populaciji od 312 bolesnika s teškom alergijskom astmom koji su bili podudarni s populacijom iz studije 1. U ovom otvorenom ispitivanju liječenje Xolairom dovelo je do 61% smanjenja stope klinički značajne egzacerbacije astme u usporedbi sa samo uobičajenom postojećom terapijom astme.

Četiri dodatna, velika, placebom kontrolirana, suportivna ispitivanja, s trajanjem od 28 do 52 tjedna na 1722 odrasle osobe i adolescenta (studije 3, 4, 5, 6) procjenjivala su djelotvornost i sigurnost

Xolaira u bolesnika s teškom perzistentnom astmom. Većina bolesnika nije bila odgovarajuće kontrolirana, no primali su manje istodobne terapije za astmu nego bolesnici u studijama 1 ili 2. Studije 3-5 su kao primarni ishod ispitivanja imale egzacerbacije, dok je studija 6 primarno ispitivala uštedu inhalacijskih kortikosteroida.

U ispitivanjima 3, 4 i 5 bolesnici liječeni Xolairom imali su smanjenja u stopama egzacerbacija astme od 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001), odnosno 57,6% (p<0,001) u usporedbi s placebom.

U ispitivanju 6 značajno više bolesnika s teškom alergijskom astmom liječenih Xolairom bilo je u mogućnosti smanjiti dozu flutikazona na ≤500 mikrograma/dan bez pogoršanja kontrole astme

(60,3%) u usporedbi s placebo skupinom (45,8%, p<0,05).

Upitnik Juniper Asthma-related Quality of Life korišten je za mjerenje bodova kvalitete života. U svih šest ispitivanja primijećeno je statistički značajno povećanje bodova kvalitete života od početnih vrijednosti kod bolesnika liječenih Xolairom u odnosu na placebo ili kontrolnu skupinu.

Ukupna liječnička procjena učinkovitosti liječenja:

Ukupna liječnička procjena je provedena u pet od gore navedenih ispitivanja kao opsežno mjerenje kontrole astme koje je provodio liječnik. Liječnik je mogao uzeti u obzir PEF (engl. peak expiratory flow; vršni ekspiracijski protok), simptome tijekom dana i noći, primjenu lijekova za hitne slučajeve, spirometriju i egzacerbacije. U svih pet ispitivanja utvrđeno je da je značajno veći udio bolesnika liječenih Xolairom postigao ili značajno poboljšanje ili potpunu kontrolu astme u usporedbi s bolesnicima na placebu.

Djeca od 6 do <12 godina starosti

Primarni podaci koji podupiru sigurnost i djelotvornost Xolaira u skupini od 6 do <12 godina starosti dolaze iz jednog randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog multicentričnog ispitivanja (studija 7).

Studija 7 bila je placebom kontrolirano ispitivanje koje je uključivalo specifičnu podskupinu bolesnika (n=235), kao što je definirano u trenutnoj indikaciji, koji su bili liječeni visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida (što odgovara ≥500 µg/dan flutikazona) i dugodjelujućim beta- agonistom.

Klinički značajna egzacerbacija definirana je kao pogoršanje simptoma astme prema kliničkoj procjeni ispitivača koje zahtijeva udvostručenje doze inhalacijskih kortikosteroida s početka ispitivanja tijekom najmanje 3 dana i/ili liječenje sistemskim (oralnim ili intravenskim) kortikosteroidima za hitne slučajeve tijekom najmanje 3 dana.

U specifičnoj podskupini bolesnika na visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida skupina liječena omalizumabom imala je statistički značajno nižu stopu klinički značajnih egzacerbacija astme u odnosu na placebo skupinu. U 24. tjednu razlika u stopama između terapijskih skupina bila je 34%- tno smanjenje (omjer stopa 0,662, p=0,047) kod bolesnika liječenih omalizumabom u odnosu na placebo. U drugom dvostruko slijepom 28-tjednom razdoblju liječenja razlika u stopama između terapijskih skupina bila je 63%-tno smanjenje (omjer stopa 0,37, p<0,001) kod bolesnika liječenih omalizumabom u odnosu na placebo.

Tijekom 52-tjednog razdoblja dvostruko slijepe terapije (uključujući 24-tjednu fazu primjene steroida u fiksnoj dozi i 28-tjednu fazu prilagođavanja doze steroida) razlika u stopama između terapijskih skupina bila je 50%-tno (omjer stopa 0,504, p<0,001) relativno smanjenje egzacerbacija kod bolesnika liječenih omalizumabom.

Skupina liječena omalizumabom pokazala je veća smanjenja u uporabi beta-agonista za hitne slučajeve u odnosu na placebo skupinu na kraju 52-tjednog razdoblja liječenja, iako razlika između terapijskih skupina nije bila statistički značajna. U globalnoj procjeni učinkovitosti terapije na kraju 52-tjednog razdoblja dvostruko slijepe terapije u podskupini teških bolesnika na visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida s dugo-djelujućim beta-agonistima udio bolesnika kod kojih je učinkovitost liječenja ocijenjena „odličnom“ bio je veći, a udjeli kod kojih je učinkovitost liječenja ocijenjena „umjerenom“ ili „slabom“ bili su manji u skupini liječenoj omalizumabom u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. Razlika između skupina bila je statistički značajna (p<0,001) dok nije bilo razlike između skupina koje su primale omalizumab i placebo u bolesnikovoj subjektivnoj procjeni na upitnicima kvalitete života.

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika omalizumaba ispitivana je u odraslih bolesnika i adolescenata s alergijskom astmom.

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene omalizumab je apsorbiran s prosječnom apsolutnom bioraspoloživošću od 62%. Nakon pojedinačne supkutane doze u odraslih bolesnika i adolescenata s astmom omalizumab se apsorbirao polako, postižući vršne koncentracije u serumu nakon prosječno 7-8 dana.

Farmakokinetika omalizumaba je linearna u dozama većim od 0,5 mg/kg. Nakon višekratnih doza omalizumaba površine ispod krivulje ovisnosti koncentracije u serumu o vremenu, od dana 0 do dana 14, u stanju dinamičke ravnoteže bile su do 6 puta veće od onih nakon prve doze.

Primjena Xolaira proizvedenog u liofiliziranoj ili tekućoj formulaciji rezultirala je sličnim profilima koncentracije u serumu u ovisnosti o vremenu za omalizumab.

Distribucija

In vitro omalizumab stvara komplekse s IgE ograničene veličine. Precipitirajući kompleksi i kompleksi molekulske mase veće od milijun daltona nisu opaženi in vitro niti in vivo. Prividni volumen distribucije u bolesnika nakon supkutane primjene iznosio je 78 ± 32 ml/kg.

Eliminacija

Klirens omalizumaba uključuje procese IgG klirensa, kao i klirens putem specifičnog vezanja i stvaranja kompleksa s njegovim ciljnim ligandom, IgE. Eliminacija IgG u jetri uključuje razgradnju u retikuloendotelnom sustavu i stanicama endotela. Nerazgrađeni IgG se isto tako izlučuje putem žuči.

U bolesnika s astmom poluvrijeme eliminacije omalizumaba iz seruma prosječno je iznosilo 26 dana, s prividnim klirensom od prosječno 2,4 1,1 ml/kg/dan. Osim toga, udvostručenje tjelesne težine približno je udvostručilo prividni klirens.

Karakteristike po populacijama bolesnika

Starost, rasa/etnička pripadnost, spol, indeks tjelesne mase

Populacijska farmakokinetika Xolaira analizirana je radi procjene učinaka demografskih karakteristika. Analize ovih ograničenih podataka upućuju da nije potrebno prilagođavanje doze glede životne dobi (6-76 godina), rase/etničke pripadnosti, spola ili indeksa tjelesne mase (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Nema podataka o farmakokinetici i farmakodinamici u bolesnika s bubrežnim ili jetrenim oštećenjem

(vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Sigurnost omalizumaba ispitivana je u cynomolgus majmuna, budući da se omalizumab veže na IgE cynomolgusa i ljudi sa sličnim afinitetom. Protutijela na omalizumab otkrivena su u nekih majmuna nakon ponavljane supkutane ili intravenske primjene. Očigledna toksičnost, poput bolesti posredovane imunokompleksima ili citotoksičnosti ovisne o komplementu nije, međutim, uočena. Nije bilo dokaza o anafilaktičkom odgovoru zbog degranulacije mastocita u cynomolgus majmuna.

Nečovjekolike vrste primata (i odrasle i mlađe životinje) dobro su podnosile kroničnu primjenu omalizumaba u visokim dozama (sve do 250 mg/kg ) (barem 14 puta veće od najveće preporučene kliničke doze u mg/kg prema tablici s preporučenim dozama) uz izuzetak smanjenja broja trombocita u krvi povezanog s dozom i ovisnog o dobi, uz veću osjetljivost u mlađih životinja. Koncentracija u serumu potrebna za postizanje 50%-tnog pada trombocita prema početnoj vrijednosti u odraslih cynomolgus majmuna bila je otprilike 4 do 20 puta viša od očekivanih najviših kliničkih koncentracija u serumu. Osim toga, u cynomolgus majmuna su primijećeni akutno krvarenje i upala na mjestu injekcije.

S omalizumabom nisu provedena formalna ispitivanja karcinogenosti.

U reprodukcijskim studijama cynomolgus majmuna supkutane doze do 75 mg/kg tjedno (najmanje 8 puta veća od preporučene kliničke doze u mg/kg tijekom 4 tjedna) nisu izazvale toksičnost kod majke, embriotoksičnost ili teratogenost tijekom primjene kroz period organogeneze te nisu izazvale

nuspojave vezane uz fetalni i neonatalni rast tijekom primjene kroz period kasne trudnoće, porođaja i dojenja.

Omalizumab se u cynomolgus majmuna izlučuje u mlijeku. Razine omalizumaba u mlijeku su iznosile

0,15% koncentracije u serumu majke.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Prašak saharoza L-histidin

L-histidinklorid hidrat polisorbat 20

Otapalo

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

4 godine.

Nakon pripreme

Kemijska i fizikalna stabilnost pripremljenog lijeka dokazana je tijekom 8 sati pri 2°C do 8°C te tijekom 4 sata pri 30°C.

S mikrobiološkog stajališta, pripremljenu otopinu treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja su odgovornost osobe koja primjenjuje lijek, a ne bi smjeli biti dulji od 8 sati pri 2°C do 8°C ili 2 sata pri 25°C.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 C - 8 C). Ne zamrzavati.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica s praškom: prozirna, bezbojna staklena bočica tip I s čepom od butilne gume i sivom „flip-off“ zaštitnom kapicom.

Ampula s otapalom: prozirna, bezbojna staklena ampula tip I koja sadrži 2 ml vode za injekcije.

Pakiranje sadrži jednu bočicu s praškom za otopinu za injekciju i jednu ampulu s vodom za injekcije.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Liofiliziranom lijeku potrebno je 15-20 minuta da se otopi, premda u nekim slučajevima to može trajati duže. Potpuno rekonstituirani lijek je bistar do lagano opalescentan, bezbojan do blijedo smeđkasto-žute boje i može imati malo mjehurića ili pjene oko rubova bočice. Zbog viskoznosti rekonstituiranog lijeka potrebno je osigurati da se izvuče sav lijek iz bočice prije istiskivanja zraka ili suviška otopine iz štrcaljke, kako bi se dobilo 0,6 ml.

Za pripremu bočice sa 75 mg Xolaira za supkutanu primjenu molimo slijedite navedene upute:

1.U štrcaljku opremljenu s iglom velikog promjera od 18 G izvući 0,9 ml vode za injekcije iz ampule.

2.U uspravno postavljenu bočicu na ravnoj površini uvesti iglu i standardnim aseptičkim postupkom prenijeti vodu za injekcije u bočicu koja sadrži liofilizirani prašak, usmjeravajući vodu za injekcije izravno na prašak.

3.Držeći bočicu u uspravnom položaju, snažno ju vrtjeti (ne tresti) približno 1 minutu, da se prašak jednolično navlaži.

4.Da se olakša otapanje nakon završetka postupka iz točke 3., nježno vrtjeti bočicu 5-10 sekundi približno svakih 5 minuta, da se otope sve preostale krute čestice.

Potrebno je napomenuti da u nekim slučajevima može biti potrebno više od 20 minuta da se prašak potpuno otopi. U tom slučaju ponavljajte postupak iz točke 4. sve dok u otopini više ne bude vidljivih, gelu sličnih čestica.

Kada je lijek potpuno otopljen, u otopini ne smije biti vidljivih, gelu sličnih čestica. Manji mjehurići ili pjena oko rubova bočice su česti. Rekonstituirani lijek će biti bistar do lagano opalescentan, bezbojan do blijedo smeđkasto-žute boje. Ako su prisutne krute čestice, lijek se ne smije koristiti.

5.Preokrenuti bočicu na najmanje 15 sekundi, kako bi se otopina spustila prema čepu. Koristeći novu štrcaljku od 3 ml opremljenu s iglom velikog promjera od 18 G, uvesti iglu u preokrenutu bočicu. Pri uvlačenju otopine u štrcaljku potrebno je držati bočicu u preokrenutom položaju te postaviti vršak igle pri samom dnu otopine u bočici. Prije vađenja igle iz bočice povući klip sasvim natrag do kraja tijela štrcaljke, kako bi se izvukla sva otopina iz preokrenute bočice.

6.Zamijeniti iglu od 18 G s iglom od 25 G za supkutanu injekciju.

7.Istisnuti zrak, velike mjehuriće i suvišak otopine da se dobije potrebna doza od 0,6 ml. Tanki sloj malih mjehurića smije zaostati na vrhu otopine u štrcaljki. Budući da je otopina slabo viskozna, za primjenu otopine putem supkutane injekcije može biti potrebno 5-10 sekundi.

Bočica osigurava dozu od 0,6 ml (75 mg) Xolaira.

8.Injekcije se primjenjuju supkutano u deltoidno područje nadlaktice ili bedro.

Xolair 75 mg prašak za otopinu za injekciju isporučuje se u bočici za jednokratnu uporabu.

S mikrobiološkog stajališta, lijek treba primijeniti odmah nakon pripreme (vidjeti dio 6.3).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/05/319/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. listopada 2005.

Datum posljednje obnove: 22. lipnja 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Xolair 150 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 150 mg omalizumaba*.

Nakon pripreme, jedna bočica sadrži 125 mg/ml omalizumaba (150 mg u 1,2 ml).

* Omalizumab je humanizirano monoklonsko protutijelo proizvedeno tehnologijom rekombinantne

DNK iz stanične linije jajnika sisavca kineskog hrčka (CHO).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

Prašak: bijeli do bjelkasti liofilizat

Otapalo: bistra i bezbojna otopina

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Alergijska astma

Xolair je indiciran u odraslih, adolescenata i djece (6 do <12 godina starosti).

Liječenje Xolairom treba razmotriti samo kod bolesnika s dokazanom IgE (imunoglobulin E) posredovanom astmom (vidjeti dio 4.2).

Odrasli i adolescenti (12 godina starosti i više)

Xolair je indiciran kao dodatna terapija za poboljšanje kontrole astme u bolesnika s teškom perzistentnom alergijskom astmom koji imaju pozitivan kožni test ili in vitro reaktivnost na cjelogodišnji inhalacijski alergen te koji imaju smanjenu funkciju pluća (FEV1 <80%) kao i česte simptome tijekom dana ili buđenja tijekom noći i koji imaju višestruke dokumentirane teške egzacerbacije astme, usprkos visokim dnevnim dozama inhalacijskih kortikosteroida uz dugodjelujući inhalacijski beta2-agonist.

Djeca (6 do <12 godina starosti)

Xolair je indiciran kao dodatna terapija za poboljšanje kontrole astme u bolesnika s teškom perzistentnom alergijskom astmom koji imaju pozitivan kožni test ili in vitro reaktivnost na cjelogodišnji inhalacijski alergen, kao i česte simptome tijekom dana ili buđenja tijekom noći i koji imaju višestruke dokumentirane teške egzacerbacije astme, usprkos visokim dnevnim dozama inhalacijskih kortikosteroida uz dugodjelujući inhalacijski beta2-agonist.

Kronična spontana urtikarija (KSU)

Xolair je indiciran kao dodatna terapija za liječenje kronične spontane urtikarije u odraslih i adolescenata (u dobi od 12 i više godina) s neodgovarajućim odgovorom na liječenje antagonistima H1 histaminskih receptora.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje Xolairom treba započeti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju teške perzistentne astme ili kronične spontane urtikarije.

Alergijska astma

Doziranje

Odgovarajuća doza i učestalost doziranja Xolaira uvjetovana je početnom IgE vrijednošću (IU/ml) izmjerenom prije početka liječenja, kao i tjelesnom težinom (kg). Bolesnicima treba, prije primjene inicijalne doze, odrediti razinu IgE pomoću bilo kojeg komercijalnog testa za ukupni IgE u serumu kako bi im se utvrdila doza. Na temelju ovih rezultata, za svaku primjenu može biti potrebno 75 do

600 mg Xolaira u 1 do 4 injekcije.

Bolesnici s IgE nižim od 76 IU/ml imaju manju vjerojatnost koristi liječenja (vidjeti dio 5.1). Kod odraslih bolesnika i adolescenata s IgE nižim od 76 IU/ml te kod djece (6 do <12 godina starosti) s IgE nižim od 200 IU/ml liječnici propisivači moraju nedvojbeno utvrditi in vitro reaktivnost (RAST) na cjelogodišnji alergen prije početka terapije.

Pogledati Tablicu 1 za shemu konverzije te Tablice 2 i 3 za sheme određivanja doze u odraslih, adolescenata i djece (6 do <12 godina starosti).

Xolair se ne smije davati bolesnicima čije su početne IgE vrijednosti ili tjelesna težina u kilogramima izvan granica tablice za doziranje.

Najveća preporučena doza iznosi 600 mg omalizumaba svaka dva tjedna.

Tablica 1: Konverzija doze u broj bočica, broj injekcija i ukupni injekcijski volumen za svaku primjenu

Doza (mg)

Broj bočica

Broj injekcija

Ukupni injekcijski volumen (ml)

 

75 mg a

150 mg b

 

 

1c

0,6

1,2

1c

1,8

2,4

1c

3,0

3,6

1c

4,2

4,8

a0,6 ml = maksimalno dobiven volumen po bočici (Xolair 75 mg).

b1,2 ml = maksimalno dobiven volumen po bočici (Xolair 150 mg).

cili primjena 0,6 ml iz bočice sa 150 mg.

Tablica 2: PRIMJENA SVAKA 4 TJEDNA. Doze Xolaira (miligrami po dozi) koje se primjenjuju supkutanom injekcijom svaka 4 tjedna

 

 

 

 

 

Tjelesna težina (kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Početni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IgE

20-

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

 

>70-

>80-

>90-

>125-

(IU/ml)

 

30-100

 

>100-200

 

>200-300

 

 

 

 

>300-400

 

 

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-900

 

 

 

 

 

PRIMJENA SVAKA 2 TJEDNA

 

>900-

 

 

 

 

 

 

VIDJETI TABLICU 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tablica 3: PRIMJENA SVAKA 2 TJEDNA. Doze Xolaira (miligrami po dozi) koje se primjenjuju supkutanom injekcijom svaka 2 tjedna

 

 

 

 

 

Tjelesna težina (kg)

 

 

 

 

Početni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IgE

20-

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

 

>70-

>80-

>90-

>125-

(IU/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30-100

PRIMJENA SVAKA 4 TJEDNA

 

 

 

 

 

 

>100-200

 

VIDJETI TABLICU 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-300

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-400

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

 

>800-900

 

 

 

 

 

 

 

 

>900-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1100-

NE PRIMJENJIVATI – nisu dostupni

 

 

 

 

 

 

podaci za preporuku doze

 

 

>1200-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1300-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trajanje liječenja, praćenje i prilagođavanje doze

Xolair je namijenjen za dugotrajnu terapiju. Klinička ispitivanja su pokazala kako je potrebno najmanje 12-16 tjedana da se terapija Xolairom pokaže učinkovitom. U 16. tjednu nakon uvođenja terapije Xolairom, a prije nastavka primjene injekcija, učinkovitost liječenja bolesnika treba procijeniti njegov liječnik. Odluku o nastavku primjene Xolaira nakon 16. tjedna, ili u sljedećim prilikama, treba temeljiti na tome je li uočeno značajno poboljšanje u ukupnoj kontroli astme (vidjeti dio 5.1, Ukupna liječnička procjena učinkovitosti liječenja).

Prekid liječenja Xolairom općenito rezultira povratom povišenih razina slobodnog IgE i povezanih simptoma. Razine ukupnog IgE su povišene tijekom liječenja i ostaju povišene sve do godinu dana nakon prekida liječenja. Stoga se ponovno određivanje razine IgE tijekom liječenja Xolairom ne može koristiti kao pokazatelj za određivanje doze. Određivanje doze nakon prekida liječenja koje traje manje od godinu dana treba se temeljiti na razinama IgE u serumu koje su dobivene prilikom određivanja početne doze. Ukoliko je liječenje Xolairom bilo prekinuto godinu dana ili više, razine ukupnog IgE u serumu mogu se ponovno odrediti radi određivanja doze.

Doze treba prilagođavati uslijed značajnih promjena tjelesne težine (vidjeti Tablice 2 i 3).

Kronična spontana urtikarija (KSU)

Doziranje

Preporučena doza je 300 mg supkutanom injekcijom svaka četiri tjedna.

Liječnicima koji propisuju lijek savjetuje se da periodički ponovno procjene potrebu za nastavkom terapije.

Iskustva iz kliničkih ispitivanja s dugoročnim liječenjem duljim od 6 mjeseci u ovoj indikaciji su ograničena.

Posebne populacije

Starije osobe (65 godina starosti i više)

Postojeći podaci o primjeni Xolaira u bolesnika starijih od 65 godina su ograničeni, ali ne postoje podaci koji bi upućivali da stariji bolesnici zahtijevaju različito doziranje od mlađih odraslih osoba.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Nisu provedena ispitivanja učinka oštećenja funkcije bubrega ili jetre na farmakokinetiku omalizumaba. Budući da u klirensu omalizumaba pri kliničkim dozama dominira retikuloendotelni sustav (RES), nije vjerojatno da će se klirens promijeniti zbog oštećenja funkcije bubrega ili jetre. Iako se kod ovih bolesnika ne preporučuje posebno prilagođavanje doze, Xolair se treba davati s oprezom (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Kod alergijske astme, sigurnost i djelotvornost Xolaira u pedijatrijskih bolesnika ispod 6 godina nije ustanovljena. Nema podataka o primjeni u djece.

Kod kronične spontane urtikarije, sigurnost i djelotvornost Xolaira u pedijatrijskih bolesnika ispod 12 godina nije ustanovljena.

Način primjene

Samo za supkutanu primjenu. Ne primjenjivati intravenskim ili intramuskularnim putem.

Injekcije se primjenjuju supkutano u deltoidno područje nadlaktice. Osim toga, injekcije se mogu primijeniti u bedro ako postoji bilo koji razlog koji sprječava primjenu u deltoidno područje.

Postoji ograničeno iskustvo u samoprimjeni Xolaira. Stoga samo zdravstveni radnik smije primjenjivati lijek.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6 te također dio s informacijama za zdravstvenog radnika u Uputi o lijeku.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Xolair nije indiciran za liječenje akutnih egzacerbacija astme, akutnog bronhospazma ili astmatskog statusa.

Xolair nije ispitivan u bolesnika sa sindromom hiperimunoglobulinemije E ili alergijskom bronhopulmonalnom aspergilozom, kao ni za prevenciju anafilaktičkih reakcija, uključujući one izazvane alergijom na hranu, atopijskog dermatitisa ili alergijskog rinitisa. Xolair nije indiciran za liječenje ovih stanja.

Terapija Xolairom nije ispitivana u bolesnika s autoimunim bolestima, stanjima koja su posredovana imunokompleksom, kao ni u bolesnika s prethodno postojećim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

(vidjeti dio 4.2). Prilikom primjene Xolaira u ovim populacijama bolesnika potreban je oprez.

Ne preporučuje se nagli prekid primjene sistemskih ili inhalacijskih kortikosteroida nakon uvođenja terapije Xolairom. Smanjenje doze kortikosteroida treba se obavljati pod izravnim nadzorom liječnika te, po potrebi, postupno provoditi.

Poremećaji imunološkog sustava

Alergijske reakcije tipa I

Lokalne ili sustavne alergijske reakcije tipa I, uključujući anafilaksiju i anafilaktički šok, mogu se javiti pri uzimanju omalizumaba, a također se mogu pojaviti i nakon dugotrajnog liječenja. Većina tih reakcija javila se unutar 2 sata nakon prve i sljedećih injekcija Xolaira, no neke su započele nakon više od 2 sata, pa čak i nakon više od 24 sata nakon injekcije. Stoga lijekovi za liječenje anafilaktičkih reakcija trebaju uvijek biti dostupni za neposrednu uporabu nakon primjene Xolaira. Bolesnike treba obavijestiti da su takve reakcije moguće i da je potrebno zatražiti hitnu liječničku pomoć ukoliko se jave alergijske reakcije. Prethodna pojava anafilaksije koja nije bila povezana s omalizumabom može biti čimbenik rizika za pojavu anafilaksije nakon primjene Xolaira.

Protutijela na omalizumab otkrivena su u malom broju bolesnika u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Klinički značaj protutijela na Xolair nije dobro poznat.

Serumska bolest

Serumska bolest i reakcije poput serumske bolesti, koje su odgođene alergijske reakcije tipa III, uočene su kod bolesnika liječenih humaniziranim monoklonskim protutijelima uključujući i omalizumab. Predloženi patofiziološki mehanizam uključuje stvaranje imunokompleksa i njihovo taloženje uslijed razvoja protutijela na omalizumab. Početak je obično nastupio 1-5 dana nakon primjene prve ili sljedećih injekcija, a također i nakon dugotrajnog liječenja. Simptomi koji upućuju na serumsku bolest uključuju artritis/artralgije, osip (urtikarija ili drugi oblici), vrućicu i limfadenopatiju. Antihistaminici i kortikosteroidi mogu biti korisni u prevenciji ili liječenju ovog poremećaja, a bolesnike treba uputiti da prijavljuju bilo koje sumnjive simptome.

Churg-Straussov sindrom i hipereozinofilni sindrom

Bolesnici s teškom astmom mogu rijetko oboljeti od sistemskog hipereozinofilnog sindroma ili alergijskog eozinofilnog granulomatoznog vaskulitisa (Churg-Straussov sindrom), a oba se uglavnom liječe sistemskim kortikosteroidima.

U rijetkim slučajevima bolesnici na terapiji antiastmaticima, uključujući omalizumab, mogu dobiti ili razviti sistemsku eozinofiliju i vaskulitis. Ovi događaji su često povezani sa smanjenjem doze oralnih kortikosteroida.

U tih bolesnika liječnici trebaju pripaziti na razvoj izražene eozinofilije, vaskulitičnog osipa, pogoršanja plućnih simptoma, abnormalnosti paranazalnih sinusa, srčanih komplikacija i/ili neuropatije.

Kod svih teških slučajeva s gore navedenim poremećajima imunološkog sustava treba razmotriti prekid liječenja omalizumabom.

Parazitske infekcije (helmintima)

IgE može biti uključen u imunološki odgovor kod nekih helmintijaza. U bolesnika s kroničnim visokim rizikom od helmintijaze placebom kontrolirano ispitivanje u bolesnika s alergijom pokazalo je blago povećanje stope infekcija uz omalizumab, iako su tijek, težina i odgovor na liječenje infekcije ostali nepromijenjeni. Stopa helmintijaza u ukupnom kliničkom programu, koji nije bio dizajniran za otkrivanje takvih infekcija, bila je manja od 1 na 1000 bolesnika. Međutim, potreban je oprez kod bolesnika s visokim rizikom od helmintijaza, posebno u slučaju putovanja u područja s endemskim helmintijazama. Ukoliko bolesnici ne reagiraju na preporučeno liječenje antihelminticima, potrebno je razmotriti prekid primjene Xolaira.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Budući da IgE mogu biti uključeni u imunološki odgovor na neke infekcije helmintima, Xolair može posredno smanjiti djelotvornost lijekova koji se koriste za liječenje helmintijaza ili drugih infekcija parazitima (vidjeti dio 4.4).

U klirens omalizumaba nisu uključeni citokrom P450 enzimi, pumpe za izbacivanje i mehanizmi vezanja proteina, stoga ima malo mogućnosti za interakcije tipa lijek-lijek. Ispitivanja interakcija Xolaira s lijekovima ili cjepivima nisu provedena. Ne postoji farmakološki razlog zbog kojeg bi se mogle očekivati interakcije omalizumaba s lijekovima koji se obično propisuju za liječenje astme ili KSU-a.

Alergijska astma

U kliničkim ispitivanjima Xolair se obično primjenjivao zajedno s inhalacijskim i oralnim kortikosteroidima, inhalacijskim kratkodjelujućim i dugodjelujućim beta-agonistima, leukotrienskim modifikatorima, teofilinima i oralnim antihistaminicima. Nije bilo pokazatelja da su ovi drugi, često korišteni lijekovi za astmu promijenili sigurnost Xolaira. Postoje ograničeni podaci o uporabi Xolaira u kombinaciji sa specifičnom imunoterapijom (terapija hiposenzibilizacije). U kliničkom ispitivanju u kojem je Xolair primijenjen uz imunoterapiju nisu nađene razlike u sigurnosti i djelotvornosti Xolaira u kombinaciji sa specifičnom imunoterapijom u odnosu na primjenu samog Xolaira.

Kronična spontana urtikarija (KSU)

U kliničkim ispitivanjima KSU-a, Xolair se primjenjivao zajedno s antihistaminicima (anti-H1, anti- H2) i antagonistima leukotrijenskih receptora. Nije bilo dokaza da je sigurnost omalizumaba bila promijenjena kada se koristio s tim lijekovima u odnosu na njegov poznati sigurnosni profil kod alergijske astme. Nadalje, populacijska farmakokinetička analiza nije pokazala nikakav relevantan učinak H2 antihistaminika i antagonista leukotrijenskih receptora na farmakokinetiku omalizumaba (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Klinička ispitivanja KSU-a uključivala su neke bolesnike u dobi od 12 do 17 godina koji su uzimali Xolair zajedno s antihistaminicima (anti-H1, anti-H2) i antagonistima leukotrijenskih receptora. Nisu provedena ispitivanja u djece mlađe od 12 godina.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci o primjeni omalizumaba u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak s obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Omalizumab prelazi placentnu barijeru, dok potencijalna škodljivost na fetus nije poznata. U nehumanih primata omalizumab je povezan sa smanjenjem broja trombocita u krvi ovisnim o dobi, pri

čemu su relativno osjetljivije bile mlađe životinje (vidjeti dio 5.3). Xolair se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako to nije neophodno.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se omalizumab u majčino mlijeko. Dostupni podaci u nečovjekolikih primata pokazuju da se omalizumab izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Omalizumab se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Ne postoje podaci o plodnosti kod ljudi za omalizumab. U specifično dizajniranim nekliničkim ispitivanjima plodnosti u nečovjekolikih primata, koja su uključivala ispitivanja parenja, nije bilo uočeno smanjenje plodnosti u mužjaka i ženki nakon ponavljanih doza omalizumaba pri razinama do 75 mg/kg. Nadalje, nisu bili uočeni genotoksični učinci u zasebnim nekliničkim ispitivanjima genotoksičnosti (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Xolair ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Alergijska astma

Sažetak sigurnosnog profila

Tijekom kliničkih ispitivanja u odraslih bolesnika i adolescenata 12 godina starosti i više, najčešće zabilježene nuspojave bile su glavobolje i reakcije na mjestu injiciranja, uključujući bol na mjestu injiciranja, oteklinu, eritem, svrbež. U kliničkim ispitivanjima u djece od 6 do <12 godina starosti najčešće zabilježene nuspojave bile su glavobolja, vrućica i bol u gornjem dijelu abdomena. Većina reakcija bile su blage ili umjerene jačine.

Tablični popis nuspojava

Tablica 4 navodi nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima u ukupnoj populaciji liječenoj Xolairom u kojoj je ispitivana sigurnost, prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) i vrlo rijetko (<1/10 000). Nuspojave zabilježene u post- marketinškom okruženju navedene su s učestalošću nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 4: Nuspojave kod alergijske astme

Infekcije i infestacije

Manje često

 

faringitis

Rijetko

 

infekcija parazitima

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Nepoznato

 

idiopatska trombocitopenija, uključujući teške slučajeve

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko

 

anafilaktička reakcija, druga ozbiljna alergijska stanja, stvaranje

 

 

antiomalizumab protutijela

Nepoznato

 

serumska bolest, može uključivati vrućicu i limfadenopatiju

Poremećaji živčanog sustava

 

Često

 

glavobolja*

Manje često

 

sinkopa, parestezija, somnolencija, omaglica

Krvožilni poremećaji

 

Manje često

 

posturalna hipotenzija, navale crvenila

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često

 

alergijski bronhospazam, kašalj

Rijetko

 

laringealni edem

Nepoznato

 

alergijski granulomatozni vaskulitis (tj. Churg-Straussov sindrom)

Poremećaji probavnog sustava

 

Često

 

bol u gornjem dijelu abdomena**

Manje često

 

znakovi i simptomi dispepsije, proljev, mučnina

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Manje često

 

fotosenzibilnost, urtikarija, osip, svrbež

Rijetko

 

angioedem

Nepoznato

 

alopecija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Rijetko

 

sistemski eritemski lupus (SLE)

Nepoznato

 

artralgija, mialgija, oticanje zglobova

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često

 

pireksija**

Često

 

reakcije na mjestu injiciranja poput otekline, eritema, boli, svrbeža

Manje često

 

bolest nalik gripi, oticanje ruku, povećanje tjelesne težine, umor

*: vrlo često u djece od 6 do <12 godina starosti **: u djece od 6 do <12 godina starosti

Kronična spontana urtikarija (KSU)

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost i podnošljivost omalizumaba ispitivane su s dozama od 75 mg, 150 mg i 300 mg svaka četiri tjedna u 975 oboljelih od KSU-a, od kojih je 242 primalo placebo. Ukupno je 733 bolesnika bilo liječeno omalizumabom tijekom do 12 tjedana, a 490 bolesnika do 24 tjedna. Od njih, 412 bolesnika bilo je liječeno do 12 tjedana, a 333 bolesnika bilo je liječeno do 24 tjedna dozom od 300 mg.

Tablični popis nuspojava

Zasebna tablica (Tablica 5) navodi nuspojave za indikaciju KSU-a koje su bile rezultat razlika u dozama i među liječenim populacijama (sa značajno različitim rizičnim čimbenicima, komorbiditetima, istodobno primjenjivanim lijekovima i dobi [npr. ispitivanja astme uključivala su djecu u dobi od 6-12 godina]).

Tablica 5 navodi nuspojave (događaje koji se javljaju u ≥1% bolesnika u bilo kojoj terapijskoj skupini i ≥2% češće u bilo kojoj terapijskoj skupini koja je primala omalizumab nego uz placebo (nakon medicinske revizije)) zabilježene uz 300 mg u tri objedinjena ispitivanja faze III. Navedene nuspojave podijeljene su u dvije skupine: one uočene u 12-tjednom i one uočene u 24-tjednom razdoblju liječenja.

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava po MedDRA-i. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su poredane po učestalosti, počevši od najučestalijih. Odgovarajuće kategorije učestalosti za svaku nuspojavu temelje se na sljedećem načelu: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 5: Nuspojave iz objedinjene baze sigurnosnih podataka o KSU-u (od 1. dana do 24. tjedna) uz omalizumab 300 mg

 

 

1., 2. i 3. ispitivanje omalizumaba

Kategorija učestalosti

12-tjedno

objedinjeno

 

 

 

Placebo N=242

300 mg N=412

 

Infekcije i infestacije

 

 

 

Sinusitis

5 (2,1%)

20 (4,9%)

Često

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

Glavobolja

7 (2,9%)

25 (6,1%)

Često

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

Artralgija

1 (0,4%)

12 (2,9%)

Često

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

Reakcije na mjestu

2 (0,8%)

11 (2,7%)

Često

primjene injekcije*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. i 3. ispitivanje omalizumaba

Kategorija učestalosti

24-tjedno

 

objedinjeno

 

 

Placebo N=163

300 mg N=333

 

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

Infekcija gornjeg dijela

5 (3,1%)

 

19 (5,7%)

Često

dišnog sustava

 

 

 

 

 

* Usprkos tome što ne pokazuju razliku od 2% u odnosu na placebo, reakcije na mjestu primjene injekcije bile su uključene budući da se za sve slučajeve procijenilo da su uzročno povezani s ispitivanim lijekom.

Opis odabranih nuspojava koji su važni za indikacije alergijske astme i KSU-a

Nisu dobiveni relevantni podaci iz kliničkih ispitivanja KSU-a koji bi zahtijevali preinaku dijelova u nastavku.

Poremećaji imunološkog sustava

Za daljnje informacije vidjeti dio 4.4.

Anafilaksija

Anafilaktičke reakcije su bile rijetke u kliničkim ispitivanjima. Ipak, nakon kumulativne pretrage sigurnosnih baza podataka, post-marketinški podaci ukazali su na ukupno 898 slučajeva anafilaksije. Na temelju procijenjene izloženosti od 566 923 bolesnik-godina liječenja, ovo dovodi do izvještajne stope od oko 0,20%.

Arterijski tromboembolijski događaji (ATE)

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima i tijekom privremenih analiza opažajnog ispitivanja, uočila se brojčana neravnoteža u ATE. Definicija kompozitnih mjera ishoda ATE obuhvaćaju moždani udar, tranzitornu ishemijsku ataku, infarkt miokarda, nestabilnu anginu te kardiovaskularnu smrt

(uključujući smrt nepoznatog uzroka). U završnoj analizi opažajnog ispitivanja, stopa ATE-a na 1000 bolesnik-godina bila je 7,52 (115/15 286 bolesnik-godina) za bolesnike liječene Xolairom te 5,12 (51/9963 bolesnik-godina) za kontrolne bolesnike. U multivarijantnoj analizi uz kontroliranje dostupnih početnih čimbenika kardiovaskularnog rizika, omjer hazarda bio je 1,32 (95%-tni interval pouzdanosti 0,91-1,91). U odvojenim analizama objedinjenih kliničkih ispitivanja, koja su uključivala sva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja koja su trajala 8 ili više tjedana, stopa ATE-a na 1000 bolesnik-godina bila je 2,69 (5/1856 bolesnik-godina) za bolesnike liječene Xolairom te 2,38 (4/1680 bolesnik-godina) za bolesnike koji su dobivali placebo (omjer stopa 1,13, 95%-tni interval pouzdanosti 0,24-5,71).

Trombociti

U kliničkim ispitivanjima nekoliko bolesnika imalo je broj trombocita ispod donje granice normalnog laboratorijskog raspona. Nijedna od ovih promjena nije bila povezana s epizodama krvarenja ili sniženjem hemoglobina. Nije zabilježen obrazac trajnog sniženja broja trombocita u ljudi (bolesnici stariji od 6 godina) kao što je to opaženo u nečovjekolikih primata (vidjeti dio 5.3), iako su u post- marketinškim uvjetima zabilježeni izolirani slučajevi idiopatske trombocitopenije, uključujući teške slučajeve.

Parazitske infekcije

U bolesnika s alergijom i kroničnim visokim rizikom od helmintijaze placebom kontrolirano ispitivanje je pokazalo blago brojčano povećanje stope infekcija uz omalizumab, koje nije bilo statistički značajno. Tijek, težina i odgovor na liječenje infekcije ostali su nepromijenjeni (vidjeti dio 4.4).

Sistemski eritemski lupus

Slučajevi sistemskog eritemskog lupusa (SLE) iz kliničkog ispitivanja i nakon stavljanja lijeka na tržište bili su prijavljeni u bolesnika s umjerenom do teškom astmom i kroničnom spontanom urtikarijom (KSU). Patogeneza SLE još nije dobro poznata.

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Maksimalno podnošljiva doza Xolaira nije utvrđena. Pojedinačne intravenske doze do 4000 mg primjenjivane su bolesnicima bez znakova toksičnosti koje bi ograničavale doziranje. Najviša kumulativna doza primijenjena bolesnicima bila je 44 000 mg tijekom 20-tjednog perioda i ova doza nije rezultirala nikakvim akutnim neželjenim učincima.

U slučaju sumnje na predoziranje, bolesnika treba nadzirati radi pojave bilo kakvih abnormalnih znakova ili simptoma. Potrebno je zatražiti liječničku pomoć i započeti odgovarajuće liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za opstruktivne bolesti dišnih puteva, ostali sustavni lijekovi za opstruktivne bolesti dišnih puteva, ATK oznaka: R03DX05

Omalizumab je DNA-rekombinantno humanizirano monoklonsko protutijelo koje se selektivno veže na humani imunoglobulin E (IgE). To je protutijelo IgG1 kappa s humanom osnovom, dok je regija koja određuje komplementarnost, te se veže na IgE, dobivena iz mišjeg matičnog protutijela.

Alergijska astma

Mehanizam djelovanja

Omalizumab se veže na IgE i sprječava vezanje IgE na FcεRI (IgE receptor visokog afiniteta) na bazofilima i mastocitima, smanjujući pri tome količinu slobodnog IgE koji je na raspolaganju za pokretanje alergijske kaskade. Liječenje atopičara omalizumabom rezultiralo je izrazitim smanjenjem aktivnosti FcεRI receptora na bazofilima.

Farmakodinamički učinci

In vitro oslobađanje histamina iz bazofila izoliranih iz osoba liječenih Xolairom bilo je smanjeno za približno 90% nakon stimulacije alergenom u usporedbi s vrijednostima prije liječenja.

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s alergijskom astmom razine slobodnog IgE u serumu su se smanjile, u ovisnosti o dozi, unutar jednog sata nakon primjene prve doze te su se održavale između doza. Jednu godinu nakon prekida primjene Xolaira IgE razine su se vratile na razine prije liječenja, bez uočenog odskoka u IgE razinama nakon uklanjanja lijeka iz organizma.

Kronična spontana urtikarija (KSU)

Mehanizam djelovanja

Omalizumab se veže za IgE i smanjuje razine slobodnog IgE-a. Posljedično tome, dolazi do

„regulacije prema dolje“ (down-regulation) IgE receptora (FcεRI) na stanicama. Nije potpuno jasno kako to rezultira poboljšanjem simptoma KSU-a.

Farmakodinamički učinci

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s KSU-om najveća supresija slobodnog IgE-a bila je uočena

3 dana nakon prve supkutane doze. Nakon opetovanog doziranja jednom svaka 4 tjedna razine slobodnog IgE-a u serumu prije doze ostale su stabilne između 12 i 24 tjedana liječenja. Nakon prekida primjene Xolaira razine slobodnog IgE-a povećale su se prema razinama prije liječenja tijekom 16-tjednog razdoblja praćenja bez terapije.

Klinička djelotvornost i sigurnostu alergijskoj astmi

Odrasli i adolescenti ≥12 godina starosti

Djelotvornost i sigurnost Xolaira dokazani su u 28-tjednom dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju (studija 1) koje je uključivalo 419 bolesnika s teškom alergijskom astmom, starosti 12-79 godina, koji su imali smanjenu funkciju pluća (FEV1 40-80% predviđenoga) i slabu

kontrolu simptoma astme usprkos primanju visokih doza inhalacijskih kortikosteroida i dugodjelujućih beta2-agonista. Prikladni bolesnici imali su višestruke egzacerbacije astme koje su zahtijevale liječenje sistemskim kortikosteroidima, ili su bili hospitalizirani, ili primljeni na odjel hitne pomoći zbog teške egzacerbacije astme u prošloj godini, usprkos kontinuiranom liječenju visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida i dugodjelujućim beta2-agonistom. Supkutani Xolair ili placebo primjenjivani su kao dodatna terapija uz >1000 mikrograma beklometazon-dipropionata (ili ekvivalenta) s dugodjelujućim beta2-agonistom. Terapije održavanja oralnim kortikosteroidima, teofilinom i leukotrienskim modifikatorima bile su dopuštene (22%, 27%, odnosno 35% bolesnika).

Stopa egzacerbacija astme koje su zahtijevale liječenje visokim dozama sistemskih kortikosteroida bila je primarni cilj ispitivanja. Omalizumab je smanjio stopu egzacerbacija astme za 19% (p = 0,153). Ostala ispitivanja koja su pokazala statističku značajnost (p<0,05) u korist Xolaira uključivala su smanjenje teških egzacerbacija (kada je funkcija pluća bolesnika bila smanjena na ispod 60% osobne najbolje vrijednosti te je bilo potrebno uvesti sistemske kortikosteroide) te u hitnim prijemima vezanim uz astmu (objedinjuju hospitalizacije, odjel hitne pomoći i neplanirane posjete liječniku), kao i poboljšanje u Ukupnoj liječničkoj procjeni učinkovitosti liječenja, kvaliteti života u odnosu na astmu (Asthma-related Quality of Life, AQL), simptomima astme i funkciji pluća.

U analizi podskupine bolesnici s ukupnim IgE ≥76 IU/ml prije liječenja imali su veću vjerojatnost klinički značajne koristi od Xolaira. Xolair je kod tih bolesnika u studiji 1 smanjio stopu egzacerbacija astme za 40% (p=0,002). Osim toga, u populaciji s ukupnim IgE ≥76 IU/ml više bolesnika je imalo klinički značajne odgovore u cijelom Xolair programu ispitivanja teške astme. Tablica 6 uključuje rezultate iz populacije studije 1.

Tablica 6: Rezultati studije 1

 

Cijela populacija studije 1

 

Xolair

Placebo

 

N=209

N=210

Egzacerbacije astme

 

 

Stopa tijekom 28-tjednog perioda

0,74

0,92

% smanjenja, p-vrijednost za omjer stopa

19,4%, p = 0,153

Egzacerbacije teške astme

 

 

Stopa tijekom 28-tjednog perioda

0,24

0,48

% smanjenja, p-vrijednost za omjer stopa

50,1%, p = 0,002

Odlasci u hitnu pomoć

 

 

Stopa tijekom 28-tjednog perioda

0,24

0,43

% smanjenja, p-vrijednost za omjer stopa

43,9%, p = 0,038

Ukupna liječnička procjena

 

 

% bolesnika s odgovorom *

60,5%

42,8%

p-vrijednost **

 

<0,001

AQL poboljšanje

 

 

% bolesnika s ≥0,5 poboljšanja

60,8%

47,8%

p-vrijednost

 

0,008

*značajno poboljšanje ili potpuna kontrola

**p-vrijednost za ukupnu raspodjelu procjena

Ispitivanje 2 procjenjivalo je djelotvornost i sigurnost Xolaira u populaciji od 312 bolesnika s teškom alergijskom astmom koji su bili podudarni s populacijom iz studije 1. U ovom otvorenom ispitivanju liječenje Xolairom dovelo je do 61% smanjenja stope klinički značajne egzacerbacije astme u usporedbi sa samo uobičajenom postojećom terapijom astme.

Četiri dodatna, velika, placebom kontrolirana, suportivna ispitivanja, s trajanjem od 28 do 52 tjedna na 1722 odrasle osobe i adolescenta (studije 3, 4, 5, 6) procjenjivala su djelotvornost i sigurnost

Xolaira u bolesnika s teškom perzistentnom astmom. Većina bolesnika nije bila odgovarajuće

kontrolirana, no primali su manje istodobne terapije za astmu nego bolesnici u studijama 1 ili 2. Studije 3-5 su kao primarni ishod ispitivanja imale egzacerbacije, dok je studija 6 primarno ispitivala uštedu inhalacijskih kortikosteroida.

U ispitivanjima 3, 4 i 5 bolesnici liječeni Xolairom imali su smanjenja u stopama egzacerbacija astme od 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001), odnosno 57,6% (p<0,001) u usporedbi s placebom.

U ispitivanju 6 značajno više bolesnika s teškom alergijskom astmom liječenih Xolairom bilo je u mogućnosti smanjiti dozu flutikazona na ≤500 mikrograma/dan bez pogoršanja kontrole astme

(60,3%) u usporedbi s placebo skupinom (45,8%, p<0,05).

Upitnik Juniper Asthma-related Quality of Life korišten je za mjerenje bodova kvalitete života. U svih šest ispitivanja primijećeno je statistički značajno povećanje bodova kvalitete života od početnih vrijednosti kod bolesnika liječenih Xolairom u odnosu na placebo ili kontrolnu skupinu.

Ukupna liječnička procjena učinkovitosti liječenja:

Ukupna liječnička procjena je provedena u pet od gore navedenih ispitivanja kao opsežno mjerenje kontrole astme koje je provodio liječnik. Liječnik je mogao uzeti u obzir PEF (engl. peak expiratory flow; vršni ekspiracijski protok), simptome tijekom dana i noći, primjenu lijekova za hitne slučajeve, spirometriju i egzacerbacije. U svih pet ispitivanja utvrđeno je da je značajno veći udio bolesnika liječenih Xolairom postigao ili značajno poboljšanje ili potpunu kontrolu astme u usporedbi s bolesnicima na placebu.

Djeca od 6 do <12 godina starosti

Primarni podaci koji podupiru sigurnost i djelotvornost Xolaira u skupini od 6 do <12 godina starosti dolaze iz jednog randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog multicentričnog ispitivanja (studija 7).

Studija 7 bila je placebom kontrolirano ispitivanje koje je uključivalo specifičnu podskupinu bolesnika (n=235), kao što je definirano u trenutnoj indikaciji, koji su bili liječeni visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida (što odgovara ≥500 µg/dan flutikazona) i dugodjelujućim beta- agonistom.

Klinički značajna egzacerbacija definirana je kao pogoršanje simptoma astme prema kliničkoj procjeni ispitivača koje zahtijeva udvostručenje doze inhalacijskih kortikosteroida s početka ispitivanja tijekom najmanje 3 dana i/ili liječenje sistemskim (oralnim ili intravenskim) kortikosteroidima za hitne slučajeve tijekom najmanje 3 dana.

U specifičnoj podskupini bolesnika na visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida skupina liječena omalizumabom imala je statistički značajno nižu stopu klinički značajnih egzacerbacija astme u odnosu na placebo skupinu. U 24. tjednu razlika u stopama između terapijskih skupina bila je 34%- tno smanjenje (omjer stopa 0,662, p=0,047) kod bolesnika liječenih omalizumabom u odnosu na placebo. U drugom dvostruko slijepom 28-tjednom razdoblju liječenja razlika u stopama između terapijskih skupina bila je 63%-tno smanjenje (omjer stopa 0,37, p<0,001) kod bolesnika liječenih omalizumabom u odnosu na placebo.

Tijekom 52-tjednog razdoblja dvostruko slijepe terapije (uključujući 24-tjednu fazu primjene steroida u fiksnoj dozi i 28-tjednu fazu prilagođavanja doze steroida) razlika u stopama između terapijskih skupina bila je 50%-tno (omjer stopa 0,504, p<0,001) relativno smanjenje egzacerbacija kod bolesnika liječenih omalizumabom.

Skupina liječena omalizumabom pokazala je veća smanjenja u uporabi beta-agonista za hitne slučajeve u odnosu na placebo skupinu na kraju 52-tjednog razdoblja liječenja, iako razlika između terapijskih skupina nije bila statistički značajna. U globalnoj procjeni učinkovitosti terapije na kraju 52-tjednog razdoblja dvostruko slijepe terapije u podskupini teških bolesnika na visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida s dugo-djelujućim beta-agonistima udio bolesnika kod kojih je učinkovitost liječenja ocijenjena „odličnom“ bio je veći, a udjeli kod kojih je učinkovitost liječenja ocijenjena „umjerenom“ ili „slabom“ bili su manji u skupini liječenoj omalizumabom u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. Razlika između skupina bila je statistički značajna (p<0,001) dok nije bilo razlike između skupina koje su primale omalizumab i placebo u bolesnikovoj subjektivnoj procjeni na upitnicima kvalitete života.

Klinička djelotvornost i sigurnost u kroničnoj spontanoj urtikariji (KSU)

Djelotvornost i sigurnost Xolaira bile su dokazane u dva randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja faze III (ispitivanje 1 i 2) u bolesnika s KSU-om koji su i dalje imali simptome unatoč terapiji H1 antihistaminikom u odobrenoj dozi. Treće ispitivanje (ispitivanje 3) primarno je ocjenjivalo sigurnost Xolaira u bolesnika s KSU-om koji su i dalje imali simptome unatoč liječenju

H1 antihistaminicima u dozi koja je bila do četiri puta veća od odobrene doze i H2 antihistaminikom i/ili terapijom antagonistom leukotrijenskih receptora. U ta tri ispitivanja bilo je uključeno

975 bolesnika u dobi od 12 do 75 godina (srednja dob 42,3 godine; 39 bolesnika 12-17 godina,

54 bolesnika ≥65 godina; 259 muškaraca i 716 žena). Svi su bolesnici trebali imati neodgovarajuću kontrolu simptoma, ocijenjenu tjednim rezultatom za aktivnost urtikarije (UAS7, engl. weekly urticaria activity score, raspon 0-42) od ≥16, te tjednim rezultatom za težinu svrbeža (koji je komponenta UAS7; raspon 0-21) od ≥8 tijekom 7 dana prije randomizacije, unatoč tome što su uzimali antihistaminik najmanje 2 tjedna prije toga.

U ispitivanjima 1 i 2 bolesnici su imali srednji tjedni rezultat za težinu svrbeža između 13,7 i 14,5 na početku te srednji UAS7 rezultat od 29,5 odnosno 31,7. Bolesnici u ispitivanju sigurnosti 3 imali su srednji tjedni rezultat za težinu svrbeža od 13,8 te srednji UAS7 rezultat od 31,2 na početku. U sva tri ispitivanja bolesnici su prijavili primanje prosječno 4 do 6 lijekova (uključujući H1 antihistaminike) za simptome KSU-a prije uključivanja u ispitivanje. Bolesnici su primali Xolair u dozi od 75 mg, 150 mg ili 300 mg ili placebo supkutanom injekcijom svaka 4 tjedna tijekom 24 tjedna u ispitivanju 1 i tijekom 12 tjedana u ispitivanju 2, te 300 mg ili placebo supkutanom injekcijom svaka 4 tjedna

tijekom 24 tjedna u ispitivanju 3. Sva su ispitivanja imala 16-tjedno razdoblje naknadnog praćenja bez liječenja.

Primarna mjera ishoda bila je promjena od početne vrijednosti do 12. tjedna u tjednom rezultatu za težinu svrbeža. Omalizumab u dozi od 300 mg smanjio je tjedni rezultat za težinu svrbeža za 8,55,do 9,77 (p<0,0001) u usporedbi sa smanjenjem od 3,63, do 5,14, za placebo (vidjeti Tablicu 7).

Statistički značajni rezultati bili su nadalje uočeni u stopama osoba s odgovorom UAS7≤6 (u

12. tjednu) koje su bile više za terapijske skupine koje su primale 300 mg, s rasponom od 52-66% (p<0,0001) u usporedbi s 11-19% za placebo skupine, a kompletan odgovor (UAS7=0) postiglo je 34-44% (p<0,0001) bolesnika liječenih dozom od 300 mg u usporedbi s 5-9% bolesnika u placebo skupinama. Bolesnici u terapijskoj skupini koja je primala 300 mg postigli su najviši srednji udio dana bez angioedema od 4. do 12. tjedna, (91,0-96,1%; p<0,001) u usporedbi s placebo skupinama (88,1-89,2%). Srednja promjena od početne vrijednosti do 12. tjedna u ukupnom rezultatu dermatološkog indeksa kvalitete života (DLQI) za terapijske skupine koje su primale 300 mg bila je veća (p<0,001) nego za placebo, s poboljšanjem u rasponu od 9,7-10,3 bodova u usporedbi s 5,1-6,1 bodova za odgovarajuće placebo skupine.

Tablica 7: Promjena od početne vrijednosti do 12. tjedna u tjednom rezultatu za težinu svrbeža, ispitivanja 1, 2 i 3 (populacija mITT*)

 

 

Omalizumab

 

Placebo

300 mg

Ispitivanje 1

 

 

N

Srednja vrijednost (SD)

−3,63 (5,22)

−9,40 (5,73)

Razlika u LS srednjim vrijednostima

-

−5,80

naspram placeba1

 

 

95% interval pouzdanosti za razliku

-

−7,49,−4,10

P-vrijednost naspram placeba2

-

<0,0001

Ispitivanje 2

 

 

N

Srednja vrijednost (SD)

−5,14 (5,58)

−9,77 (5,95)

Razlika u LS srednjim vrijednostima

-

−4,81

naspram placeba1

 

 

95% interval pouzdanosti za razliku

-

−6,49,−3,13

P-vrijednost naspram placeba2

-

<0,0001

Ispitivanje 3

 

 

N

Srednja vrijednost (SD)

−4,01 (5,87)

−8,55 (6,01)

Razlika u LS srednjim vrijednostima

-

-4,52

naspram placeba1

 

 

95% interval pouzdanosti za razliku

-

−5,97, −3,08

P-vrijednost naspram placeba2

-

<0,0001

*Modificirana populacija s namjerom liječenja (engl. modified intent-to-treat -mITT): uključivala je sve bolesnike koji su bili randomizirani i primili najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka.

BOCF (engl. Baseline Observation Carried Forward – početno opažanje preneseno nadalje) upotrijebljen je za imputiranje podataka koji nedostaju.

1LS srednja vrijednost (srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata) bila je procijenjena uporabom modela ANCOVA. Stratumi su bili početni tjedni rezultat za težinu svrbeža

(<13 naspram. ≥13) i početna težina (<80 kg naspram ≥80 kg).

2p-vrijednost izvedena je iz ANCOVA t-testa.

Slika 1 pokazuje srednji tjedni rezultat za težinu svrbeža tijekom vremena u ispitivanju 1. Srednji tjedni rezultati za težinu svrbeža značajno su se smanjili s najvećim učinkom oko 12. tjedna koji se održao tijekom 24-tjednog razdoblja liječenja. Rezultati su bili slični u ispitivanju 3.

U sva tri ispitivanja srednji tjedni rezultat za težinu svrbeža povećao se postupno tijekom 16-tjednog razdoblja naknadnog praćenja bez terapije, što je u skladu s ponovnom pojavom simptoma. Srednje vrijednosti na kraju razdoblja praćenja bile su slične onima u placebo skupini, ali niže nego odgovarajuće srednje početne vrijednosti.

Slika 1: Srednji tjedni rezultat za težinu svrbeža tijekom vremena, ispitivanje 1 (mITT populacija)

svrbeža

 

 

 

12. tjedan

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

Primarna mjera

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ishoda

 

 

 

 

Omalizumab 300 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

za težinu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rezultat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srednji tjedni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tjedan

Primijenjeni omalizumab ili placebo

BOCF=početno opažanje preneseno nadalje; mITT=modificirana populacija s namjerom liječenja

Djelotvornost nakon 24 tjedna liječenja

Razmjer ishoda djelotvornosti uočenih u 24. tjednu liječenja bio je usporediv s onim uočenim u 12. tjednu:

Za 300 mg, u ispitivanjima 1 i 3, srednje smanjenje u odnosu na početnu vrijednost tjednog rezultata za težinu svrbeža bilo je 9,8 odnosno 8,6, udio bolesnika s UAS7≤6 bio je 61,7% odnosno 55,6%, a udio bolesnika s kompletnim odgovorom (UAS7=0) bio je 48,1% odnosno 42,5%, (za sve p<0,0001, u usporedbi s placebom).

Klinička iskustva s ponovnim liječenjem bolesnika omalizumabom su ograničena.

Podaci iz kliničkih ispitivanja na adolescentima (u dobi od 12 do 17 godina) uključivali su ukupno 39 bolesnika, od kojih je 11 primalo dozu od 300 mg. Rezultati za 300 mg dostupni su za 9 bolesnika nakon 12 tjedana i za 6 bolesnika nakon 24 tjedna te pokazuju sličan razmjer odgovora na liječenje omalizumabom u usporedbi s odraslom populacijom. Srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost u tjednom rezultatu za težinu svrbeža pokazala je smanjenje od 8,25 nakon 12 tjedana te od

8,95 nakon 24 tjedna. Stope osoba s odgovorom bile su: 33% nakon 12 tjedana i 67% nakon 24 tjedna za UAS7=0, te 56% nakon 12 tjedana i 67% nakon 24 tjedna za UAS7≤6.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika omalizumaba ispitivana je u odraslih bolesnika i adolescenata s alergijskom astmom, kao i u odraslih bolesnika i adolescenata s KSU-om. Opće farmakokinetičke karakteristike omalizumaba slične su u tim populacijama.

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene omalizumab je apsorbiran s prosječnom apsolutnom bioraspoloživošću od 62%. Nakon pojedinačne supkutane doze u odraslih bolesnika i adolescenata s astmom ili KSU-om omalizumab se apsorbirao polako, postižući vršne koncentracije u serumu nakon prosječno 6-8 dana. U bolesnika s astmom nakon višekratnih doza omalizumaba površine ispod krivulje ovisnosti koncentracije u serumu o vremenu, od dana 0 do dana 14, u stanju dinamičke ravnoteže bile su do

6 puta veće od onih nakon prve doze.

Farmakokinetika omalizumaba linearna je pri dozama većima od 0,5 mg/kg. Nakon doza od 75 mg, 150 mg ili 300 mg svaka 4 tjedna u bolesnika s KSU-om najniže koncentracije omalizumaba u serumu povećale su se proporcionalno razini doze.

Primjena Xolaira proizvedenog u liofiliziranoj ili tekućoj formulaciji rezultirala je sličnim profilima koncentracije u serumu u ovisnosti o vremenu za omalizumab.

Distribucija

In vitro omalizumab stvara komplekse s IgE ograničene veličine. Precipitirajući kompleksi i kompleksi molekulske mase veće od milijun daltona nisu opaženi in vitro niti in vivo. Na temelju populacijske farmakokinetike, distribucija omalizumaba bila je slična u bolesnika s alergijskom astmom i bolesnika s KSU-om. Prividni volumen distribucije u bolesnika s astmom nakon supkutane primjene iznosio je 78 ± 32 ml/kg.

Eliminacija

Klirens omalizumaba uključuje procese IgG klirensa, kao i klirens putem specifičnog vezanja i stvaranja kompleksa s njegovim ciljnim ligandom, IgE. Eliminacija IgG u jetri uključuje razgradnju u retikuloendotelnom sustavu i stanicama endotela. Nerazgrađeni IgG se isto tako izlučuje putem žuči. U bolesnika s astmom poluvrijeme eliminacije omalizumaba iz seruma prosječno je iznosilo 26 dana, s prividnim klirensom od prosječno 2,4 1,1 ml/kg/dan. Udvostručenje tjelesne težine približno je udvostručilo prividni klirens. U bolesnika s KSU-om na temelju simulacija populacijske farmakokinetike poluvijek eliminacije omalizumaba iz seruma u stanju dinamičke ravnoteže u prosjeku je bio 24 dana, a prividni klirens u stanju dinamičke ravnoteže za bolesnika tjelesne težine od 80 kg bio je 3,0 ml/kg/dan.

Karakteristike po populacijama bolesnika

Bolesnici s astmom: Populacijska farmakokinetika omalizumaba analizirana je radi procjene učinaka demografskih karakteristika. Analize ovih ograničenih podataka upućuju da nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s astmom glede životne dobi (6-76 godina), rase/etničke pripadnosti, spola ili indeksa tjelesne mase (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s KSU-om: Učinci demografskih karakteristika i drugih čimbenika na izloženost omalizumabu bili su ocijenjeni na temelju populacijske farmakokinetike. Osim toga, učinci kovarijata bili su ocijenjeni analizom odnosa između koncentracija omalizumaba i kliničkih odgovora. Te analize upućuju na to da nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s KSU-om glede životne dobi

(12-75 godina), rase/etničke pripadnosti, spola, tjelesne težine, indeksa tjelesne mase, početnog IgE-a, anti-Fc RI autoantitijela ili istodobne primjene H2 antihistaminika ili antagonista leukotrijenskih receptora.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Nema podataka o farmakokinetici i farmakodinamici u bolesnika s alergijskom astmom ili KSU-om i bubrežnim ili jetrenim oštećenjem (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Sigurnost omalizumaba ispitivana je u cynomolgus majmuna, budući da se omalizumab veže na IgE cynomolgusa i ljudi sa sličnim afinitetom. Protutijela na omalizumab otkrivena su u nekih majmuna nakon ponavljane supkutane ili intravenske primjene. Očigledna toksičnost, poput bolesti posredovane imunokompleksima ili citotoksičnosti ovisne o komplementu nije, međutim, uočena. Nije bilo dokaza o anafilaktičkom odgovoru zbog degranulacije mastocita u cynomolgus majmuna.

Nečovjekolike vrste primata (i odrasle i mlađe životinje) dobro su podnosile kroničnu primjenu omalizumaba u visokim dozama (sve do 250 mg/kg ) (barem 14 puta veće od najveće preporučene kliničke doze u mg/kg prema tablici s preporučenim dozama) uz izuzetak smanjenja broja trombocita u krvi povezanog s dozom i ovisnog o dobi, uz veću osjetljivost u mlađih životinja. Koncentracija u serumu potrebna za postizanje 50%-tnog pada trombocita prema početnoj vrijednosti u odraslih cynomolgus majmuna bila je otprilike 4 do 20 puta viša od očekivanih najviših kliničkih koncentracija u serumu. Osim toga, u cynomolgus majmuna su primijećeni akutno krvarenje i upala na mjestu injekcije.

S omalizumabom nisu provedena formalna ispitivanja karcinogenosti.

U reprodukcijskim studijama cynomolgus majmuna supkutane doze do 75 mg/kg tjedno (najmanje 8 puta veća od najveće preporučene doze u mg/kg tijekom 4 tjedna) nisu izazvale toksičnost kod majke, embriotoksičnost ili teratogenost tijekom primjene kroz period organogeneze te nisu izazvale

nuspojave vezane uz fetalni i neonatalni rast tijekom primjene kroz period kasne trudnoće, porođaja i dojenja.

Omalizumab se u cynomolgus majmuna izlučuje u mlijeku. Razine omalizumaba u mlijeku su iznosile 0,15% koncentracije u serumu majke.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Prašak saharoza L-histidin

L-histidinklorid hidrat polisorbat 20

Otapalo

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3 Rok valjanosti

4 godine.

Nakon pripreme

Kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituiranog lijeka dokazana je tijekom 8 sati pri 2°C do 8°C te tijekom 4 sata pri 30°C.

S mikrobiološkog stajališta, pripremljenu otopinu treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni

odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja su odgovornost osobe koja primjenjuje lijek, a ne bi smjeli biti dulji od 8 sati pri 2°C do 8°C ili 2 sata pri 25°C.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 C - 8 C). Ne zamrzavati.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica s praškom: prozirna, bezbojna staklena bočica tip I s čepom od butilne gume i plavom „flip- off“ zaštitnom kapicom.

Ampula s otapalom: prozirna, bezbojna staklena ampula tip I koja sadrži 2 ml vode za injekcije.

Pakiranje sadrži 1 bočicu praška i 1 ampulu vode za injekcije, a višestruka pakiranja sadrže

4 (4 pakiranja od 1+1) ili 10 (10 pakiranja od 1+1) bočica praška i ampula vode za injekcije.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Liofiliziranom lijeku potrebno je 15-20 minuta da se otopi, premda u nekim slučajevima to može trajati duže. Potpuno rekonstituirani lijek je bistar do lagano opalescentan, bezbojan do blijedo smeđkasto-žute boje i može imati malo mjehurića ili pjene oko rubova bočice. Zbog viskoznosti rekonstituiranog lijeka potrebno je osigurati da se izvuče sav lijek iz bočice prije istiskivanja zraka ili suviška otopine iz štrcaljke, kako bi se dobilo 1,2 ml.

Za pripremu bočice sa 150 mg Xolaira za supkutanu primjenu molimo slijedite navedene upute:

1.U štrcaljku opremljenu s iglom velikog promjera od 18 G izvući 1,4 ml vode za injekcije iz ampule.

2.U uspravno postavljenu bočicu na ravnoj površini uvesti iglu i standardnim aseptičkim postupkom prenijeti vodu za injekcije u bočicu koja sadrži liofilizirani prašak, usmjeravajući vodu za injekcije izravno na prašak.

3.Držeći bočicu u uspravnom položaju, snažno ju vrtjeti (ne tresti) približno 1 minutu, da se prašak jednolično navlaži.

4.Da se olakša otapanje nakon završetka postupka iz točke 3., nježno vrtjeti bočicu 5-10 sekundi približno svakih 5 minuta, da se otope sve preostale krute čestice.

Potrebno je napomenuti da u nekim slučajevima može biti potrebno više od 20 minuta da se prašak potpuno otopi. U tom slučaju ponavljajte postupak iz točke 4. sve dok u otopini više ne bude vidljivih, gelu sličnih čestica.

Kada je lijek potpuno otopljen, u otopini ne smije biti vidljivih, gelu sličnih čestica. Manji mjehurići ili pjena oko rubova bočice su česti. Rekonstituirani lijek će biti bistar do lagano opalescentan, bezbojan do blijedo smeđkasto-žute boje. Ako su prisutne krute čestice, lijek se ne smije koristiti.

5.Preokrenuti bočicu na najmanje 15 sekundi, kako bi se otopina spustila prema čepu. Koristeći novu štrcaljku od 3 ml opremljenu s iglom velikog promjera od 18 G, uvesti iglu u preokrenutu bočicu. Pri uvlačenju otopine u štrcaljku potrebno je držati bočicu u preokrenutom položaju te postaviti vršak igle pri samom dnu otopine u bočici. Prije vađenja igle iz bočice povući klip sasvim natrag do kraja tijela štrcaljke, kako bi se izvukla sva otopina iz preokrenute bočice.

6.Zamijeniti iglu od 18 G s iglom od 25 G za supkutanu injekciju.

7.Istisnuti zrak, velike mjehuriće i suvišak otopine, da se dobije potrebna doza od 1,2 ml. Tanki sloj malih mjehurića smije zaostati na vrhu otopine u štrcaljki. Budući da je otopina slabo viskozna, za primjenu otopine putem supkutane injekcije može biti potrebno 5-10 sekundi.

Bočica osigurava dozu od 1,2 ml (150 mg) Xolaira. Za dozu od 75 mg, izvući 0,6 ml u štrcaljku, a preostalu otopinu odbaciti.

8.Injekcije se primjenjuju supkutano u deltoidno područje nadlaktice ili bedro.

Xolair 150 mg prašak za otopinu za injekciju isporučuje se u bočici za jednokratnu uporabu.

S mikrobiološkog stajališta, lijek treba primijeniti odmah nakon pripreme (vidjeti dio 6.3).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/05/319/002

EU/1/05/319/003

EU/1/05/319/004

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. listopada 2005.

Datum posljednje obnove odobrenja: 22. lipnja 2015.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Xolair 75 mg otopina za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka napunjena štrcaljka s 0,5 ml otopine sadrži 75 mg omalizumaba*.

* Omalizumab je humanizirano monoklonsko protutijelo proizvedeno tehnologijom rekombinantne

DNK iz stanične linije jajnika sisavca kineskog hrčka (CHO).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Bistra do lagano opalescentna, bezbojna do blijedo smeđkasto-žute boje otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Xolair je indiciran u odraslih, adolescenata i djece (6 do <12 godina starosti).

Liječenje Xolairom treba razmotriti samo kod bolesnika s dokazanom IgE (imunoglobulin E) posredovanom astmom (vidjeti dio 4.2).

Odrasli i adolescenti (12 godina starosti i više)

Xolair je indiciran kao dodatna terapija za poboljšanje kontrole astme u bolesnika s teškom perzistentnom alergijskom astmom koji imaju pozitivan kožni test ili in vitro reaktivnost na cjelogodišnji inhalacijski alergen te koji imaju smanjenu funkciju pluća (FEV1 <80%) kao i česte simptome tijekom dana ili buđenja tijekom noći i koji imaju višestruke dokumentirane teške egzacerbacije astme, usprkos visokim dnevnim dozama inhalacijskih kortikosteroida uz dugodjelujući inhalacijski beta2-agonist.

Djeca (6 do <12 godina starosti)

Xolair je indiciran kao dodatna terapija za poboljšanje kontrole astme u bolesnika s teškom perzistentnom alergijskom astmom koji imaju pozitivan kožni test ili in vitro reaktivnost na cjelogodišnji inhalacijski alergen, kao i česte simptome tijekom dana ili buđenja tijekom noći i koji imaju višestruke dokumentirane teške egzacerbacije astme, usprkos visokim dnevnim dozama inhalacijskih kortikosteroida uz dugodjelujući inhalacijski beta2-agonist.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje Xolairom treba započeti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju teške perzistentne astme.

Doziranje

Odgovarajuća doza i učestalost doziranja Xolaira uvjetovana je početnom IgE vrijednošću (IU/ml) izmjerenom prije početka liječenja, kao i tjelesnom težinom (kg). Bolesnicima treba, prije primjene inicijalne doze, odrediti razinu IgE pomoću bilo kojeg komercijalnog testa za ukupni IgE u serumu kako bi im se utvrdila doza. Na temelju ovih rezultata, za svaku primjenu može biti potrebno 75 do

600 mg Xolaira u 1 do 4 injekcije.

Bolesnici s IgE nižim od 76 IU/ml imaju manju vjerojatnost koristi liječenja (vidjeti dio 5.1). Kod odraslih bolesnika i adolescenata s IgE nižim od 76 IU/ml te kod djece (6 do <12 godina starosti) s

IgE nižim od 200 IU/ml liječnici propisivači moraju nedvojbeno utvrditi in vitro reaktivnost (RAST) na cjelogodišnji alergen prije početka terapije.

Pogledati Tablicu 1 za shemu konverzije te Tablice 2 i 3 za sheme određivanja doze u odraslih, adolescenata i djece (6 do <12 godina starosti).

Xolair se ne smije davati bolesnicima čije su početne IgE vrijednosti ili tjelesna težina u kilogramima izvan granica tablice za doziranje.

Najveća preporučena doza iznosi 600 mg omalizumaba svaka dva tjedna.

Tablica 1: Konverzija doze u broj štrcaljki, broj injekcija i ukupni injekcijski volumen za svaku primjenu

Doza (mg)

Broj štrcaljki

Broj injekcija

Ukupni injekcijski volumen (ml)

 

75 mg

150 mg

 

 

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

Tablica 2: PRIMJENA SVAKA 4 TJEDNA. Doze Xolaira (miligrami po dozi) koje se primjenjuju supkutanom injekcijom svaka 4 tjedna

 

 

 

 

 

Tjelesna težina (kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Početni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IgE

20-

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

 

>70-

>80-

 

>90-

>125-

(IU/ml)

 

 

30-100

 

 

>100-200

 

 

>200-300

 

 

 

 

 

 

>300-400

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-900

 

 

 

 

 

PRIMJENA SVAKA 2 TJEDNA

 

 

>900-1000

 

 

 

 

 

 

VIDJETI TABLICU 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tablica 3: PRIMJENA SVAKA 2 TJEDNA. Doze Xolaira (miligrami po dozi) koje se primjenjuju supkutanom injekcijom svaka 2 tjedna

 

 

 

 

 

 

Tjelesna težina (kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Početni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IgE

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

 

>70-

>80-

>90-

>125-

(IU/ml)

 

30-100

 

PRIMJENA SVAKA 4 TJEDNA

 

 

 

 

 

 

>100-200

 

 

VIDJETI TABLICU 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-300

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-400

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

 

>800-900

 

 

 

 

 

 

 

 

>900-1000

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1100-

NE PRIMJENJIVATI – nisu dostupni podaci

 

 

 

 

 

 

za preporuku doze

 

 

 

>1200-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1300-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trajanje liječenja, praćenje i prilagođavanje doze

Xolair je namijenjen za dugotrajnu terapiju. Klinička ispitivanja su pokazala kako je potrebno najmanje 12-16 tjedana da se terapija Xolairom pokaže učinkovitom. U 16. tjednu nakon uvođenja terapije Xolairom, a prije nastavka primjene injekcija, učinkovitost liječenja bolesnika treba procijeniti njegov liječnik. Odluku o nastavku primjene Xolaira nakon 16. tjedna, ili u sljedećim prilikama, treba temeljiti na tome je li uočeno značajno poboljšanje u ukupnoj kontroli astme (vidjeti dio 5.1, Ukupna liječnička procjena učinkovitosti liječenja).

Prekid liječenja Xolairom općenito rezultira povratom povišenih razina slobodnog IgE i povezanih simptoma. Razine ukupnog IgE su povišene tijekom liječenja i ostaju povišene sve do godinu dana nakon prekida liječenja. Stoga se ponovno određivanje razine IgE tijekom liječenja Xolairom ne može koristiti kao pokazatelj za određivanje doze. Određivanje doze nakon prekida liječenja, koje traje manje od godinu dana treba se temeljiti na razinama IgE u serumu koje su dobivene prilikom određivanja početne doze. Ukoliko je liječenje Xolairom bilo prekinuto godinu dana ili više, razine ukupnog IgE u serumu mogu se ponovno odrediti radi određivanja doze.

Doze treba prilagođavati uslijed značajnih promjena tjelesne težine (vidjeti Tablice 2 i 3).

Posebne populacije

Starije osobe (65 godina starosti i više)

Postojeći podaci o primjeni Xolaira u bolesnika starijih od 65 godina su ograničeni, ali ne postoje podaci koji bi upućivali da stariji bolesnici zahtijevaju različito doziranje od mlađih odraslih osoba.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Nisu provedena ispitivanja učinka oštećenja funkcije bubrega ili jetre na farmakokinetiku Xolaira. Budući da u klirensu omalizumaba pri kliničkim dozama dominira retikuloendotelni sustav (RES), nije vjerojatno da će se klirens promijeniti zbog oštećenja funkcije bubrega ili jetre. Iako se kod ovih bolesnika ne preporučuje posebno prilagođavanje doze, Xolair se treba davati s oprezom (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Xolaira u djece ispod 6 godina nije ustanovljena. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Samo za supkutanu primjenu. Ne primjenjivati intravenskim ili intramuskularnim putem.

Injekcije se primjenjuju supkutano u deltoidno područje nadlaktice. Osim toga, injekcije se mogu primijeniti u bedro ako postoji bilo koji razlog koji sprječava primjenu u deltoidno područje.

Postoji ograničeno iskustvo u samoprimjeni Xolaira. Stoga samo zdravstveni radnik smije primjenjivati lijek (vidjeti dio 6.6 i također informacije za zdravstvene radnike u dijelu upute o lijeku).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Xolair nije indiciran za liječenje akutnih egzacerbacija astme, akutnog bronhospazma ili astmatskog statusa.

Xolair nije ispitivan u bolesnika sa sindromom hiperimunoglobulinemije E ili alergijskom bronhopulmonalnom aspergilozom, kao ni za prevenciju anafilaktičkih reakcija, uključujući one izazvane alergijom na hranu, atopijskog dermatitisa ili alergijskog rinitisa. Xolair nije indiciran za liječenje ovih stanja.

Terapija Xolairom nije ispitivana u bolesnika s autoimunim bolestima, stanjima koja su posredovana imunokompleksom, kao ni u bolesnika s prethodno postojećim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

(vidjeti dio 4.2). Prilikom primjene Xolaira u ovim populacijama bolesnika potreban je oprez.

Ne preporučuje se nagli prekid primjene sistemskih ili inhalacijskih kortikosteroida nakon uvođenja terapije Xolairom. Smanjenje doze kortikosteroida treba se obavljati pod izravnim nadzorom liječnika te, po potrebi, postupno provoditi.

Poremećaji imunološkog sustava

Alergijske reakcije tipa I

Lokalne ili sustavne alergijske reakcije tipa I, uključujući anafilaksiju i anafilaktički šok, mogu se javiti pri uzimanju omalizumaba, a također se mogu pojaviti i nakon dugotrajnog liječenja. Većina tih reakcija javila se unutar 2 sata nakon prve i sljedećih injekcija Xolaira, no neke su započele nakon više od 2 sata, pa čak i nakon više od 24 sata nakon injekcije. Stoga lijekovi za liječenje anafilaktičkih reakcija trebaju uvijek biti dostupni za neposrednu uporabu nakon primjene Xolaira. Bolesnike treba obavijestiti da su takve reakcije moguće i da je potrebno zatražiti hitnu liječničku pomoć ukoliko se jave alergijske reakcije. Prethodna pojava anafilaksije koja nije bila povezana s omalizumabom može biti čimbenik rizika za pojavu anafilaksije nakon primjene Xolaira.

Protutijela na omalizumab otkrivena su u malom broju bolesnika u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Klinički značaj protutijela na Xolair nije dobro poznat.

Serumska bolest

Serumska bolest i reakcije poput serumske bolesti, koje su odgođene alergijske reakcije tipa III, uočene su kod bolesnika liječenih humaniziranim monoklonskim protutijelima uključujući i omalizumab. Predloženi patofiziološki mehanizam uključuje stvaranje imunokompleksa i njihovo taloženje uslijed razvoja protutijela na omalizumab. Početak je obično nastupio 1-5 dana nakon primjene prve ili sljedećih injekcija, a također i nakon dugotrajnog liječenja. Simptomi koji upućuju na serumsku bolest uključuju artritis/artralgije, osip (urtikarija ili drugi oblici), vrućicu i limfadenopatiju. Antihistaminici i kortikosteroidi mogu biti korisni u prevenciji ili liječenju ovog poremećaja, a bolesnike treba uputiti da prijavljuju bilo koje sumnjive simptome.

Churg-Straussov sindrom i hipereozinofilni sindrom

Bolesnici s teškom astmom mogu rijetko oboljeti od sistemskog hipereozinofilnog sindroma ili alergijskog eozinofilnog granulomatoznog vaskulitisa (Churg-Straussov sindrom), a oba se uglavnom liječe sistemskim kortikosteroidima.

U rijetkim slučajevima bolesnici na terapiji antiastmaticima, uključujući omalizumab, mogu dobiti ili razviti sistemsku eozinofiliju i vaskulitis. Ovi događaji su često povezani sa smanjenjem doze oralnih kortikosteroida.

U tih bolesnika liječnici trebaju pripaziti na razvoj izražene eozinofilije, vaskulitičnog osipa, pogoršanja plućnih simptoma, abnormalnosti paranazalnih sinusa, srčanih komplikacija i/ili neuropatije.

Kod svih teških slučajeva s gore navedenim poremećajima imunološkog sustava treba razmotriti prekid liječenja omalizumabom.

Parazitske infekcije (helmintima)

IgE može biti uključen u imunološki odgovor kod nekih helmintijaza. U bolesnika s kroničnim visokim rizikom od helmintijaze placebom kontrolirano ispitivanje je pokazalo blago povećanje stope infekcija uz omalizumab, iako su tijek, težina i odgovor na liječenje infekcije ostali nepromijenjeni. Stopa helmintijaza u ukupnom kliničkom programu, koji nije bio dizajniran za otkrivanje takvih infekcija, bila je manja od 1 na 1000 bolesnika. Međutim, potreban je oprez kod bolesnika s visokim rizikom od helmintijaza, posebno u slučaju putovanja u područja s endemskim helmintijazama. Ukoliko bolesnici ne reagiraju na preporučeno liječenje antihelminticima, potrebno je razmotriti prekid primjene Xolaira.

Pojedinci osjetljivi na lateks

Uklonjivi zatvarač igle na ovoj napunjenoj štrcaljki sadrži derivat prirodnog gumenog lateksa. Do danas nije otkriven prirodni gumeni lateks u uklonjivom zatvaraču igle. Ipak, primjena Xolair otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki u pojedinaca osjetljivih na lateks nije bila ispitivana pa stoga postoji potencijalni rizik od reakcija preosjetljivosti koji se ne može u potpunosti isključiti.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Budući da IgE mogu biti uključeni u imunološki odgovor na neke infekcije helmintima, Xolair može posredno smanjiti djelotvornost lijekova koji se koriste za liječenje helmintijaza ili drugih infekcija parazitima (vidjeti dio 4.4).

U klirens omalizumaba nisu uključeni citokrom P450 enzimi, pumpe za izbacivanje i mehanizmi vezanja proteina, stoga ima malo mogućnosti za interakcije tipa lijek-lijek. Ispitivanja interakcija Xolaira s lijekovima ili cjepivima nisu provedena. Ne postoji farmakološki razlog zbog kojeg bi se mogle očekivati interakcije omalizumaba s lijekovima koji se obično propisuju za liječenje astme.

U kliničkim ispitivanjima Xolair se obično primjenjivao zajedno s inhalacijskim i oralnim kortikosteroidima, inhalacijskim kratkodjelujućim i dugodjelujućim beta-agonistima, leukotrienskim modifikatorima, teofilinima i oralnim antihistaminicima. Nije bilo pokazatelja da su ovi drugi, često korišteni lijekovi za astmu promijenili sigurnost Xolaira. Postoje ograničeni podaci o uporabi Xolaira u kombinaciji sa specifičnom imunoterapijom (terapija hiposenzibilizacije). U kliničkom ispitivanju u kojem je Xolair primijenjen uz imunoterapiju nisu nađene razlike u sigurnosti i djelotvornost Xolaira u kombinaciji sa specifičnom imunoterapijom u odnosu na primjenu samog Xolaira.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci o primjeni omalizumaba u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak s obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Omalizumab prelazi placentnu barijeru, dok potencijalna škodljivost na fetus nije poznata. U nehumanih primata omalizumab je povezan sa smanjenjem broja trombocita u krvi ovisnim o dobi, pri

čemu su relativno osjetljivije bile mlađe životinje (vidjeti dio 5.3). Xolair se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako to nije neophodno.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se omalizumab u majčino mlijeko. Dostupni podaci u nečovjekolikih primata pokazuju da se omalizumab izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Omalizumab se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Ne postoje podaci o plodnosti kod ljudi za omalizumab. U specifično dizajniranim nekliničkim ispitivanjima plodnosti u nečovjekolikih primata, koja su uključivala ispitivanja parenja, nije bilo uočeno smanjenje plodnosti u mužjaka i ženki nakon ponavljanih doza omalizumaba pri razinama do 75 mg/kg. Nadalje, nisu bili uočeni genotoksični učinci u zasebnim nekliničkim ispitivanjima genotoksičnosti (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Xolair ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Tijekom kliničkih ispitivanja u odraslih bolesnika i adolescenata 12 godina starosti i više, najčešće zabilježene nuspojave bile su glavobolje i reakcije na mjestu injiciranja, uključujući bol na mjestu injiciranja, oteklinu, eritem i svrbež. U kliničkim ispitivanjima u djece od 6 do <12 godina starosti najčešće zabilježene nuspojave bile su glavobolja, vrućica i bol u gornjem dijelu abdomena. Većina reakcija bile su blage ili umjerene jačine.

Tablični popis nuspojava

Tablica 4 navodi nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima u ukupnoj populaciji liječenoj Xolairom u kojoj je ispitivana sigurnost, prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) i vrlo rijetko (<1/10 000). Nuspojave zabilježene u post- marketinškom okruženju navedeni su s učestalošću nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 4: Nuspojave

Infekcije i infestacije

Manje često

 

faringitis

Rijetko

 

infekcija parazitima

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Nepoznato

 

idiopatska trombocitopenija, uključujući teške slučajeve

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko

 

anafilaktička reakcija, druga ozbiljna alergijska stanja, stvaranje

 

 

antiomalizumab protutijela

Nepoznato

 

serumska bolest, može uključivati vrućicu i limfadenopatiju

Poremećaji živčanog sustava

 

Često

 

glavobolja*

Manje često

 

sinkopa, parestezija, somnolencija, omaglica

Krvožilni poremećaji

 

Manje često

 

posturalna hipotenzija, navale crvenila

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često

 

alergijski bronhospazam, kašalj

Rijetko

 

laringealni edem

Nepoznato

 

alergijski granulomatozni vaskulitis (tj. Churg-Straussov sindrom)

Poremećaji probavnog sustava

 

Često

 

bol u gornjem dijelu abdomena**

Manje često

 

znakovi i simptomi dispepsije, proljev, mučnina

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Manje često

 

fotosenzibilnost, urtikarija, osip, svrbež

Rijetko

 

angioedem

Nepoznato

 

alopecija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Rijetko

 

sistemski eritemski lupus (SLE)

Nepoznato

 

artralgija, mialgija, oticanje zglobova

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često

 

pireksija**

Često

 

reakcije na mjestu injiciranja poput otekline, eritema, boli, svrbeža

Manje često

 

bolest nalik gripi, oticanje ruku, povećanje tjelesne težine, umor

*: vrlo često u djece od 6 do <12 godina starosti **: u djece od 6 do <12 godina starosti

Opis odabranih nuspojava

Poremećaji imunološkog sustava

Za daljnje informacije vidjeti dio 4.4.

Anafilaksija

Anafilaktičke reakcije su bile rijetke u kliničkim ispitivanjima. Ipak, nakon kumulativne pretrage sigurnosnih baza podataka, post-marketinški podaci ukazali su na ukupno 898 slučajeva anafilaksije. Na temelju procijenjene izloženosti od 566 923 bolesnik-godina liječenja, ovo dovodi do izvještajne stope od oko 0,20%.

Arterijski tromboembolijski događaji (ATE)

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima i tijekom privremenih analiza opažajnog ispitivanja, uočila se brojčana neravnoteža u ATE. Definicija kompozitnih mjera ishoda ATE obuhvaćaju moždani udar, tranzitornu ishemijsku ataku, infarkt miokarda, nestabilnu anginu te kardiovaskularnu smrt (uključujući smrt nepoznatog uzroka). U završnoj analizi opažajnog ispitivanja, stopa ATE-a na 1000 bolesnik-godina bila je 7,52 (115/15 286 bolesnik-godina) za bolesnike liječene Xolairom te 5,12 (51/9963 bolesnik-godina) za kontrolne bolesnike. U multivarijantnoj analizi uz kontroliranje dostupnih početnih čimbenika kardiovaskularnog rizika, omjer hazarda bio je 1,32 (95%-tni interval pouzdanosti 0,91-1,91). U odvojenim analizama objedinjenih kliničkih ispitivanja, koja su uključivala sva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja koja su trajala 8 ili više tjedana, stopa ATE-a na 1000 bolesnik-godina bila je 2,69 (5/1856 bolesnik-godina) za bolesnike liječene Xolairom te 2,38 (4/1680 bolesnik-godina) za bolesnike koji su dobivali placebo (omjer stopa 1,13, 95%-tni interval pouzdanosti 0,24-5,71).

Trombociti

U kliničkim ispitivanjima nekoliko bolesnika imalo je broj trombocita ispod donje granice normalnog laboratorijskog raspona. Nijedna od ovih promjena nije bila povezana s epizodama krvarenja ili sniženjem hemoglobina. Nije zabilježen obrazac trajnog sniženja broja trombocita u ljudi (bolesnici stariji od 6 godina) kao što je to opaženo u nečovjekolikih primata (vidjeti dio 5.3), iako su u post- marketinškim uvjetima zabilježeni izolirani slučajevi idiopatske trombocitopenije, uključujući teške slučajeve.

Parazitske infekcije

U bolesnika s kroničnim visokim rizikom od helmintijaze placebom kontrolirano ispitivanje je pokazalo blago brojčano povećanje stope infekcija uz omalizumab, koje nije bilo statistički značajno. Tijek, težina i odgovor na liječenje infekcije ostali su nepromijenjeni (vidjeti dio 4.4).

Sistemski eritemski lupus

Slučajevi sistemskog eritemskog lupusa (SLE) iz kliničkog ispitivanja i nakon stavljanja lijeka na tržište bili su prijavljeni u bolesnika s umjerenom do teškom astmom i kroničnom spontanom urtikarijom (KSU). Patogeneza SLE još nije dobro poznata.

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Maksimalno podnošljiva doza Xolaira nije utvrđena. Pojedinačne intravenske doze do 4000 mg primjenjivane su bolesnicima bez znakova toksičnosti koje bi ograničavale doziranje. Najviša kumulativna doza primijenjena bolesnicima bila je 44 000 mg tijekom 20-tjednog perioda i ova doza nije rezultirala nikakvim akutnim neželjenim učincima.

U slučaju sumnje na predoziranje, bolesnika treba nadzirati radi pojave bilo kakvih abnormalnih znakova ili simptoma. Potrebno je zatražiti liječničku pomoć i započeti odgovarajuće liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za opstruktivne bolesti dišnih puteva, ostali sustavni lijekovi za opstruktivne bolesti dišnih puteva, ATK oznaka: R03DX05

Omalizumab je DNA-rekombinantno humanizirano monoklonsko protutijelo koje se selektivno veže na humani imunoglobulin E (IgE). To je protutijelo IgG1 kappa s humanom osnovom, dok je regija koja određuje komplementarnost, te se veže na IgE, dobivena iz mišjeg matičnog protutijela.

Mehanizam djelovanja

Omalizumab se veže na IgE i sprječava vezanje IgE na FcεRI (IgE receptor visokog afiniteta), smanjujući pri tome količinu slobodnog IgE koji je na raspolaganju za pokretanje alergijske kaskade. Liječenje atopičara omalizumabom rezultiralo je izrazitim smanjenjem aktivnosti FcεRI receptora na bazofilima.

Farmakodinamički učinci

In vitro oslobađanje histamina iz bazofila izoliranih iz osoba liječenih Xolairom bilo je smanjeno za približno 90% nakon stimulacije alergenom u usporedbi s vrijednostima prije liječenja.

U kliničkim ispitivanjima razine slobodnog IgE u serumu su se smanjile, u ovisnosti o dozi, unutar jednog sata nakon primjene prve doze te su se održavale između doza. Jednu godinu nakon prekida primjene Xolaira IgE razine su se vratile na razine prije liječenja, bez uočenog odskoka u IgE razinama nakon uklanjanja lijeka iz organizma.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Odrasli i adolescenti ≥12 godina starosti

Djelotvornost i sigurnost Xolaira dokazani su u 28-tjednom dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju (studija 1) koje je uključivalo 419 bolesnika s teškom alergijskom astmom, starosti 12-79 godina, koji su imali smanjenu funkciju pluća (FEV1 40-80% predviđenoga) i slabu kontrolu simptoma astme usprkos primanju visokih doza inhalacijskih kortikosteroida i dugodjelujućih beta2-agonista. Prikladni bolesnici imali su višestruke egzacerbacije astme koje su zahtijevale liječenje sistemskim kortikosteroidima, ili su bili hospitalizirani, ili primljeni na odjel hitne pomoći zbog teške egzacerbacije astme u prošloj godini, usprkos kontinuiranom liječenju visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida i dugodjelujućim beta2-agonistom. Supkutani Xolair ili placebo primjenjivani su kao dodatna terapija uz >1000 mikrograma beklometazon-dipropionata (ili ekvivalenta) s dugodjelujućim beta2-agonistom. Terapije održavanja oralnim kortikosteroidima, teofilinom i leukotrienskim modifikatorima bile su dopuštene (22%, 27%, odnosno 35% bolesnika).

Stopa egzacerbacija astme koje su zahtijevale liječenje visokim dozama sistemskih kortikosteroida bila je primarni cilj ispitivanja. Omalizumab je smanjio stopu egzacerbacija astme za 19% (p = 0,153). Ostala ispitivanja koja su pokazala statističku značajnost (p<0,05) u korist Xolaira uključivala su smanjenje teških egzacerbacija (kada je funkcija pluća bolesnika bila smanjena na ispod 60% osobne najbolje vrijednosti te je bilo potrebno uvesti sistemske kortikosteroide) te u hitnim prijemima vezanim uz astmu (objedinjuju hospitalizacije, odjel hitne pomoći i neplanirane posjete liječniku), kao i poboljšanje u Ukupnoj liječničkoj procjeni učinkovitosti liječenja, kvaliteti života u odnosu na astmu (Asthma-related Quality of Life, AQL), simptomima astme i funkciji pluća.

U analizi podskupine bolesnici s ukupnim IgE ≥76 IU/ml prije liječenja imali su veću vjerojatnost klinički značajne koristi od Xolaira. Xolair je kod tih bolesnika u studiji 1 smanjio stopu egzacerbacija astme za 40% (p=0,002). Osim toga, u populaciji s ukupnim IgE ≥76 IU/ml više bolesnika je imalo klinički značajne odgovore u cijelom Xolair programu ispitivanja teške astme.

Tablica 5 uključuje rezultate iz populacije studije 1.

Tablica 5: Rezultati studije 1

 

Cijela populacija studije 1

 

Xolair

Placebo

 

N=209

N=210

Egzacerbacije astme

 

 

Stopa tijekom 28-tjednog perioda

0,74

0,92

% smanjenja, p-vrijednost za omjer stopa

19,4%, p = 0,153

Egzacerbacije teške astme

 

 

Stopa tijekom 28-tjednog perioda

0,24

0,48

% smanjenja, p-vrijednost za omjer stopa

50,1%, p = 0,002

Odlasci u hitnu pomoć

 

 

Stopa tijekom 28-tjednog perioda

0,24

0,43

% smanjenja, p-vrijednost za omjer stopa

43,9%, p = 0,038

Ukupna liječnička procjena

 

 

% bolesnika s odgovorom *

60,5%

42,8%

p-vrijednost **

 

<0,001

AQL poboljšanje

 

 

% bolesnika s ≥0,5 poboljšanja

60,8%

47,8%

p-vrijednost

 

0,008

*značajno poboljšanje ili potpuna kontrola

**p-vrijednost za ukupnu raspodjelu procjena

Ispitivanje 2 procjenjivalo je djelotvornost i sigurnost Xolaira u populaciji od 312 bolesnika s teškom alergijskom astmom koji su bili podudarni s populacijom iz studije 1. U ovom otvorenom ispitivanju liječenje Xolairom dovelo je do 61% smanjenja stope klinički značajne egzacerbacije astme u usporedbi sa samo uobičajenom postojećom terapijom astme.

Četiri dodatna, velika, placebom kontrolirana, suportivna ispitivanja, s trajanjem od 28 do 52 tjedna na 1722 odrasle osobe i adolescenta (studije 3, 4, 5, 6) procjenjivala su djelotvornost i sigurnost

Xolaira u bolesnika s teškom perzistentnom astmom. Većina bolesnika nije bila odgovarajuće kontrolirana, no primali su manje istodobne terapije za astmu nego bolesnici u studijama 1 ili 2. Studije 3-5 su kao primarni ishod ispitivanja imale egzacerbacije, dok je studija 6 primarno ispitivala uštedu inhalacijskih kortikosteroida.

U ispitivanjima 3, 4 i 5 bolesnici liječeni Xolairom imali su smanjenja u stopama egzacerbacija astme od 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001), odnosno 57,6% (p<0,001) u usporedbi s placebom.

U ispitivanju 6 značajno više bolesnika s teškom alergijskom astmom liječenih Xolairom bilo je u mogućnosti smanjiti dozu flutikazona na ≤500 mikrograma/dan bez pogoršanja kontrole astme

(60,3%) u usporedbi s placebo skupinom (45,8%, p<0,05).

Upitnik Juniper Asthma-related Quality of Life korišten je za mjerenje bodova kvalitete života. U svih šest ispitivanja primijećeno je statistički značajno povećanje bodova kvalitete života od početnih vrijednosti kod bolesnika liječenih Xolairom u odnosu na placebo ili kontrolnu skupinu.

Ukupna liječnička procjena učinkovitosti liječenja:

Ukupna liječnička procjena je provedena u pet od gore navedenih ispitivanja kao opsežno mjerenje kontrole astme koje je provodio liječnik. Liječnik je mogao uzeti u obzir PEF (engl. peak expiratory flow; vršni ekspiracijski protok), simptome tijekom dana i noći, primjenu lijekova za hitne slučajeve, spirometriju i egzacerbacije. U svih pet ispitivanja utvrđeno je da je značajno veći udio bolesnika liječenih Xolairom postigao ili značajno poboljšanje ili potpunu kontrolu astme u usporedbi s bolesnicima na placebu.

Djeca od 6 do <12 godina starosti

Primarni podaci koji podupiru sigurnost i djelotvornost Xolaira u skupini od 6 do <12 godina starosti dolaze iz jednog randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog multicentričnog ispitivanja (studija 7).

Studija 7 bila je placebom kontrolirano ispitivanje koje je uključivalo specifičnu podskupinu bolesnika (n=235), kao što je definirano u trenutnoj indikaciji, koji su bili liječeni visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida (što odgovara ≥500 µg/dan flutikazona) i dugodjelujućim beta- agonistom.

Klinički značajna egzacerbacija definirana je kao pogoršanje simptoma astme prema kliničkoj procjeni ispitivača koje zahtijeva udvostručenje doze inhalacijskih kortikosteroida s početka ispitivanja tijekom najmanje 3 dana i/ili liječenje sistemskim (oralnim ili intravenskim) kortikosteroidima za hitne slučajeve tijekom najmanje 3 dana.

U specifičnoj podskupini bolesnika na visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida skupina liječena omalizumabom imala je statistički značajno nižu stopu klinički značajnih egzacerbacija astme u odnosu na placebo skupinu. U 24. tjednu razlika u stopama između terapijskih skupina bila je 34%- tno smanjenje (omjer stopa 0,662, p=0,047) kod bolesnika liječenih omalizumabom u odnosu na placebo. U drugom dvostruko slijepom 28-tjednom razdoblju liječenja razlika u stopama između terapijskih skupina bila je 63%-tno smanjenje (omjer stopa 0,37, p<0,001) kod bolesnika liječenih omalizumabom u odnosu na placebo.

Tijekom 52-tjednog razdoblja dvostruko slijepe terapije (uključujući 24-tjednu fazu primjene steroida u fiksnoj dozi i 28-tjednu fazu prilagođavanja doze steroida) razlika u stopama između terapijskih skupina bila je 50%-tno (omjer stopa 0,504, p<0,001) relativno smanjenje egzacerbacija kod bolesnika liječenih omalizumabom.

Skupina liječena omalizumabom pokazala je veća smanjenja u uporabi beta-agonista za hitne slučajeve u odnosu na placebo skupinu na kraju 52-tjednog razdoblja liječenja, iako razlika između terapijskih skupina nije bila statistički značajna. U globalnoj procjeni učinkovitosti terapije na kraju 52-tjednog razdoblja dvostruko slijepe terapije u podskupini teških bolesnika na visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida s dugo-djelujućim beta-agonistima udio bolesnika kod kojih je učinkovitost liječenja ocijenjena „odličnom“ bio je veći, a udjeli kod kojih je učinkovitost liječenja ocijenjena „umjerenom“ ili „slabom“ bili su manji u skupini liječenoj omalizumabom u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. Razlika između skupina bila je statistički značajna (p<0,001) dok nije bilo razlike između skupina koje su primale omalizumab i placebo u bolesnikovoj subjektivnoj procjeni na upitnicima kvalitete života.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika omalizumaba ispitivana je u odraslih bolesnika i adolescenata s alergijskom astmom.

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene omalizumab je apsorbiran s prosječnom apsolutnom bioraspoloživošću od 62%. Nakon pojedinačne supkutane doze u odraslih bolesnika i adolescenata s astmom omalizumab se apsorbirao polako, postižući vršne koncentracije u serumu nakon prosječno 7-8 dana.

Farmakokinetika omalizumaba je linearna u dozama većim od 0,5 mg/kg. Nakon višekratnih doza omalizumaba površine ispod krivulje ovisnosti koncentracije u serumu o vremenu, od dana 0 do dana 14, u stanju dinamičke ravnoteže bile su do 6 puta veće od onih nakon prve doze.

Primjena Xolaira proizvedenog u liofiliziranoj ili tekućoj formulaciji rezultirala je sličnim profilima koncentracije u serumu u ovisnosti o vremenu za omalizumab.

Distribucija

In vitro omalizumab stvara komplekse s IgE ograničene veličine. Precipitirajući kompleksi i kompleksi molekulske mase veće od milijun daltona nisu opaženi in vitro niti in vivo. Prividni volumen distribucije u bolesnika nakon supkutane primjene iznosio je 78 ± 32 ml/kg.

Eliminacija

Klirens omalizumaba uključuje procese IgG klirensa, kao i klirens putem specifičnog vezanja i stvaranja kompleksa s njegovim ciljnim ligandom, IgE. Eliminacija IgG u jetri uključuje razgradnju u retikuloendotelnom sustavu i stanicama endotela. Nerazgrađeni IgG se isto tako izlučuje putem žuči. U bolesnika s astmom poluvrijeme eliminacije omalizumaba iz seruma prosječno je iznosilo 26 dana, s prividnim klirensom od prosječno 2,4 1,1 ml/kg/dan. Osim toga, udvostručenje tjelesne težine približno je udvostručilo prividni klirens.

Karakteristike po populacijama bolesnika

Starost, rasa/etnička pripadnost, spol, indeks tjelesne mase

Populacijska farmakokinetika Xolaira analizirana je radi procjene učinaka demografskih karakteristika. Analize ovih ograničenih podataka upućuju da nije potrebno prilagođavanje doze glede životne dobi (6-76 godina), rase/etničke pripadnosti, spola ili indeksa tjelesne mase (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Nema podataka o farmakokinetici i farmakodinamici u bolesnika s bubrežnim ili jetrenim oštećenjem

(vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Sigurnost omalizumaba ispitivana je u cynomolgus majmuna, budući da se omalizumab veže na IgE cynomolgusa i ljudi sa sličnim afinitetom. Protutijela na omalizumab otkrivena su u nekih majmuna nakon ponavljane supkutane ili intravenske primjene. Očigledna toksičnost, poput bolesti posredovane imunokompleksima ili citotoksičnosti ovisne o komplementu nije, međutim, uočena. Nije bilo dokaza o anafilaktičkom odgovoru zbog degranulacije mastocita u cynomolgus majmuna.

Nečovjekolike vrste primata (i odrasle i mlađe životinje) dobro su podnosile kroničnu primjenu omalizumaba u visokim dozama (sve do 250 mg/kg ) (barem 14 puta veće od najveće preporučene kliničke doze u mg/kg prema tablici s preporučenim dozama) uz izuzetak smanjenja broja trombocita u krvi povezanog s dozom i ovisnog o dobi, uz veću osjetljivost u mlađih životinja. Koncentracija u serumu potrebna za postizanje 50%-tnog pada trombocita prema početnoj vrijednosti u odraslih cynomolgus majmuna bila je otprilike 4 do 20 puta viša od očekivanih najviših kliničkih koncentracija u serumu. Osim toga, u cynomolgus majmuna su primijećeni akutno krvarenje i upala na mjestu injekcije.

S omalizumabom nisu provedena formalna ispitivanja karcinogenosti.

U reprodukcijskim studijama cynomolgus majmuna supkutane doze do 75 mg/kg tjedno (najmanje 8 puta veća od najveće preporučene kliničke doze u mg/kg tijekom 4 tjedna) nisu izazvale toksičnost kod majke, embriotoksičnost ili teratogenost tijekom primjene kroz period organogeneze te nisu izazvale nuspojave vezane uz fetalni i neonatalni rast tijekom primjene kroz period kasne trudnoće, porođaja i dojenja.

Omalizumab se u cynomolgus majmuna izlučuje u mlijeku. Razine omalizumaba u mlijeku su iznosile

0,15% koncentracije u serumu majke.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

L-argininklorid L-histidinklorid L-histidin polisorbat 20 voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3 Rok valjanosti

15 mjeseci.

Rok valjanosti uključuje moguća odstupanja temperature. Na temperaturi od 25 C ovaj se lijek može čuvati ukupno 4 sata. Ako je potrebno, moguće je vratiti lijek u hladnjak i upotrijebiti ga kasnije, ali to se smije učiniti samo jednom.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 C - 8 C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

0,5 ml otopine u tijelu napunjene štrcaljke (staklo tip I) s pričvršćenom iglom (nehrđajući čelik), (tip I) čepom klipa i zatvaračem za iglu.

Pakiranje sadrži 1 napunjenu štrcaljku, a višestruka pakiranja sadrže 4 (4 pakiranja od 1) ili 10 (10 pakiranja od 1) napunjenih štrcaljki.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Do završetka primjene lijeka izbjegavajte dodir s kvačicama za aktivaciju zaštitnog mehanizma igle kako ne bi došlo do prijevremenog pokrivanja igle.

Uporaba štrcaljke

1.Držeći štrcaljku tako da je igla okrenuta prema gore, pažljivo skinite zatvarač igle sa štrcaljke i bacite ga. Izloženu iglu ne dirajte. Zatim nježno kucnite štrcaljku prstom kako bi se mjehurić zraka uzdignuo na vrh štrcaljke. Polako potiskujte klip štrcaljke prema gore kako biste istisnuli mjehurić zraka van iz štrcaljke, pazeći da pri tome nenamjerno ne istisnete i otopinu.

2.Nježno uhvatite kožu na mjestu injiciranja i uvedite iglu.

3.Držeći štrcaljku za hvatišta za prste, polako potiskujte klip sve dok ga ne potisnete do kraja. Ako dođe do istjecanja otopine iz mjesta uboda, uvedite iglu dublje.

4.Držeći klip potisnut do kraja, pažljivo ravno izvucite iglu van iz mjesta uboda.

5.Polako otpuštajte klip i pustite da zaštitni mehanizam igle automatski pokrije izloženu iglu.

Upute za zbrinjavanje

Upotrijebljenu štrcaljku odmah bacite u spremnik za oštre predmete.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/05/319/005

EU/1/05/319/006

EU/1/05/319/007

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. listopada 2005.

Datum posljednje obnove odobrenja: 22. lipnja 2015.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Xolair 150 mg otopina za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka napunjena štrcaljka s 1 ml otopine sadrži 150 mg omalizumaba*.

* Omalizumab je humanizirano monoklonsko protutijelo proizvedeno tehnologijom rekombinantne

DNK iz stanične linije jajnika sisavca kineskog hrčka (CHO).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Bistra do lagano opalescentna, bezbojna do blijedo smeđkasto-žute boje otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Alergijska astma

Xolair je indiciran u odraslih, adolescenata i djece (6 do <12 godina starosti).

Liječenje Xolairom treba razmotriti samo kod bolesnika s dokazanom IgE (imunoglobulin E) posredovanom astmom (vidjeti dio 4.2).

Odrasli i adolescenti (12 godina starosti i više)

Xolair je indiciran kao dodatna terapija za poboljšanje kontrole astme u bolesnika s teškom perzistentnom alergijskom astmom koji imaju pozitivan kožni test ili in vitro reaktivnost na cjelogodišnji inhalacijski alergen te koji imaju smanjenu funkciju pluća (FEV1 <80%) kao i česte simptome tijekom dana ili buđenja tijekom noći i koji imaju višestruke dokumentirane teške egzacerbacije astme, usprkos visokim dnevnim dozama inhalacijskih kortikosteroida uz dugodjelujući inhalacijski beta2-agonist.

Djeca (6 do <12 godina starosti)

Xolair je indiciran kao dodatna terapija za poboljšanje kontrole astme u bolesnika s teškom perzistentnom alergijskom astmom koji imaju pozitivan kožni test ili in vitro reaktivnost na cjelogodišnji inhalacijski alergen, kao i česte simptome tijekom dana ili buđenja tijekom noći i koji imaju višestruke dokumentirane teške egzacerbacije astme, usprkos visokim dnevnim dozama inhalacijskih kortikosteroida uz dugodjelujući inhalacijski beta2-agonist.

Kronična spontana urtikarija (KSU)

Xolair je indiciran kao dodatna terapija za liječenje kronične spontane urtikarije u odraslih i adolescenata (u dobi od 12 i više godina) s neodgovarajućim odgovorom na liječenje antagonistima

H1 histaminskih receptora.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje Xolairom treba započeti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju teške perzistentne astme ili kronične spontane urtikarije.

Alergijska astma

Doziranje

Odgovarajuća doza i učestalost doziranja Xolaira uvjetovana je početnom IgE vrijednošću (IU/ml) izmjerenom prije početka liječenja, kao i tjelesnom težinom (kg). Bolesnicima treba, prije primjene inicijalne doze, odrediti razinu IgE pomoću bilo kojeg komercijalnog testa za ukupni IgE u serumu kako bi im se utvrdila doza. Na temelju ovih rezultata, za svaku primjenu može biti potrebno 75 do

600 mg Xolaira u 1 do 4 injekcije.

Bolesnici s IgE nižim od 76 IU/ml imaju manju vjerojatnost koristi liječenja (vidjeti dio 5.1). Kod odraslih bolesnika i adolescenata s IgE nižim od 76 IU/ml te kod djece (6 do <12 godina starosti) s IgE nižim od 200 IU/ml liječnici propisivači moraju nedvojbeno utvrditi in vitro reaktivnost (RAST) na cjelogodišnji alergen prije početka terapije.

Pogledati Tablicu 1 za shemu konverzije te Tablice 2 i 3 za sheme određivanja doze u odraslih, adolescenata i djece (6 do <12 godina starosti).

Xolair se ne smije davati bolesnicima čije su početne IgE vrijednosti ili tjelesna težina u kilogramima izvan granica tablice za doziranje.

Najveća preporučena doza iznosi 600 mg omalizumaba svaka dva tjedna.

Tablica 1: Konverzija doze u broj štrcaljki, broj injekcija i ukupni injekcijski volumen za svaku primjenu

Doza (mg)

Broj štrcaljki

Broj injekcija

Ukupni injekcijski volumen (ml)

 

75 mg

150 mg

 

 

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

Tablica 2: PRIMJENA SVAKA 4 TJEDNA. Doze Xolaira (miligrami po dozi) koje se primjenjuju supkutanom injekcijom svaka 4 tjedna

 

 

 

 

 

Tjelesna težina (kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Početni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IgE

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

 

>70-

>80-

 

>90-

>125-

(IU/ml)

 

 

30-100

 

 

>100-200

 

 

>200-300

 

 

 

 

 

 

>300-400

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-900

 

 

 

 

 

PRIMJENA SVAKA 2 TJEDNA

 

 

>900-1000

 

 

 

 

 

 

VIDJETI TABLICU 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tablica 3: PRIMJENA SVAKA 2 TJEDNA. Doze Xolaira (miligrami po dozi) koje se primjenjuju supkutanom injekcijom svaka 2 tjedna

 

 

 

 

 

 

Tjelesna težina (kg)

 

 

 

 

Početni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IgE

20-

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

 

>70-

>80-

>90-

>125-

(IU/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30-100

 

PRIMJENA SVAKA 4 TJEDNA

 

 

 

 

 

 

>100-200

 

 

VIDJETI TABLICU 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-300

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-400

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

 

>800-900

 

 

 

 

 

 

 

 

>900-1000

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1100-

NE PRIMJENJIVATI – nisu dostupni podaci

 

 

 

 

 

 

 

za preporuku doze

 

 

 

>1200-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1300-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trajanje liječenja, praćenje i prilagođavanje doze

Xolair je namijenjen za dugotrajnu terapiju. Klinička ispitivanja su pokazala kako je potrebno najmanje 12-16 tjedana da se terapija Xolairom pokaže učinkovitom. U 16. tjednu nakon uvođenja terapije Xolairom, a prije nastavka primjene injekcija, učinkovitost liječenja bolesnika treba procijeniti njegov liječnik. Odluku o nastavku primjene Xolaira nakon 16. tjedna, ili u sljedećim prilikama, treba temeljiti na tome je li uočeno značajno poboljšanje u ukupnoj kontroli astme (vidjeti dio 5.1, Ukupna liječnička procjena učinkovitosti liječenja).

Prekid liječenja Xolairom općenito rezultira povratom povišenih razina slobodnog IgE i povezanih simptoma. Razine ukupnog IgE su povišene tijekom liječenja i ostaju povišene sve do godinu dana nakon prekida liječenja. Stoga se ponovno određivanje razine IgE tijekom liječenja Xolairom ne može koristiti kao pokazatelj za određivanje doze. Određivanje doze nakon prekida liječenja, koje traje manje od godinu dana treba se temeljiti na razinama IgE u serumu koje su dobivene prilikom određivanja početne doze. Ukoliko je liječenje Xolairom bilo prekinuto godinu dana ili više, razine ukupnog IgE u serumu mogu se ponovno odrediti radi određivanja doze.

Doze treba prilagođavati uslijed značajnih promjena tjelesne težine (vidjeti Tablice 2 i 3).

Kronična spontana urtikarija (KSU)

Doziranje

Preporučena doza je 300 mg supkutanom injekcijom svaka četiri tjedna.

Liječnicima koji propisuju lijek savjetuje se da periodički ponovno procjene potrebu za nastavkom terapije.

Iskustva iz kliničkih ispitivanja s dugoročnim liječenjem duljim od 6 mjeseci u ovoj indikaciji su ograničena.

Posebne populacije

Starije osobe (65 godina starosti i više)

Postojeći podaci o primjeni Xolaira u bolesnika starijih od 65 godina su ograničeni, ali ne postoje podaci koji bi upućivali da stariji bolesnici zahtijevaju različito doziranje od mlađih odraslih osoba.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Nisu provedena ispitivanja učinka oštećenja funkcije bubrega ili jetre na farmakokinetiku omalizumaba. Budući da u klirensu omalizumaba pri kliničkim dozama dominira retikuloendotelni sustav (RES), nije vjerojatno da će se klirens promijeniti zbog oštećenja funkcije bubrega ili jetre. Iako se kod ovih bolesnika ne preporučuje posebno prilagođavanje doze, Xolair se treba davati s oprezom (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Kod alergijske astme, sigurnost i djelotvornost Xolaira u pedijatrijskih bolesnika ispod 6 godina nije ustanovljena. Nema podataka o primjeni u djece.

Kod kronične spontane urtikarije, sigurnost i djelotvornost Xolaira u pedijatrijskih bolesnika ispod

12 godina nije ustanovljena.

Način primjene

Samo za supkutanu primjenu. Ne primjenjivati intravenskim ili intramuskularnim putem.

Injekcije se primjenjuju supkutano u deltoidno područje nadlaktice. Osim toga, injekcije se mogu primijeniti u bedro ako postoji bilo koji razlog koji sprječava primjenu u deltoidno područje.

Postoji ograničeno iskustvo u samoprimjeni Xolaira. Stoga samo zdravstveni radnik smije primjenjivati lijek (vidjeti dio 6.6 i također informacije za zdravstvene radnike u dijelu upute o lijeku).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Xolair nije indiciran za liječenje akutnih egzacerbacija astme, akutnog bronhospazma ili astmatskog statusa.

Xolair nije ispitivan u bolesnika sa sindromom hiperimunoglobulinemije E ili alergijskom bronhopulmonalnom aspergilozom, kao ni za prevenciju anafilaktičkih reakcija, uključujući one izazvane alergijom na hranu, atopijskog dermatitisa ili alergijskog rinitisa. Xolair nije indiciran za liječenje ovih stanja.

Terapija Xolairom nije ispitivana u bolesnika s autoimunim bolestima, stanjima koja su posredovana imunokompleksom, kao ni u bolesnika s prethodno postojećim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

(vidjeti dio 4.2). Prilikom primjene Xolaira u ovim populacijama bolesnika potreban je oprez.

Ne preporučuje se nagli prekid primjene sistemskih ili inhalacijskih kortikosteroida nakon uvođenja terapije Xolairom. Smanjenje doze kortikosteroida treba se obavljati pod izravnim nadzorom liječnika te, po potrebi, postupno provoditi.

Poremećaji imunološkog sustava

Alergijske reakcije tipa I

Lokalne ili sustavne alergijske reakcije tipa I, uključujući anafilaksiju i anafilaktički šok, mogu se javiti pri uzimanju omalizumaba, a također se mogu pojaviti i nakon dugotrajnog liječenja. Većina tih reakcija javila se unutar 2 sata nakon prve i sljedećih injekcija Xolaira, no neke su započele nakon više od 2 sata, pa čak i nakon više od 24 sata nakon injekcije. Stoga lijekovi za liječenje anafilaktičkih reakcija trebaju uvijek biti dostupni za neposrednu uporabu nakon primjene Xolaira. Bolesnike treba obavijestiti da su takve reakcije moguće i da je potrebno zatražiti hitnu liječničku pomoć ukoliko se jave alergijske reakcije. . Prethodna pojava anafilaksije koja nije bila povezana s omalizumabom može biti čimbenik rizika za pojavu anafilaksije nakon primjene Xolaira.

Protutijela na omalizumab otkrivena su u malom broju bolesnika u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Klinički značaj protutijela na Xolair nije dobro poznat.

Serumska bolest

Serumska bolest i reakcije poput serumske bolesti, koje su odgođene alergijske reakcije tipa III, uočene su kod bolesnika liječenih humaniziranim monoklonskim protutijelima uključujući i omalizumab. Predloženi patofiziološki mehanizam uključuje stvaranje imunokompleksa i njihovo taloženje uslijed razvoja protutijela na omalizumab. Početak je obično nastupio 1-5 dana nakon primjene prve ili sljedećih injekcija, a također i nakon dugotrajnog liječenja. Simptomi koji upućuju na serumsku bolest uključuju artritis/artralgije, osip (urtikarija ili drugi oblici), vrućicu i limfadenopatiju. Antihistaminici i kortikosteroidi mogu biti korisni u prevenciji ili liječenju ovog poremećaja, a bolesnike treba uputiti da prijavljuju bilo koje sumnjive simptome.

Churg-Straussov sindrom i hipereozinofilni sindrom

Bolesnici s teškom astmom mogu rijetko oboljeti od sistemskog hipereozinofilnog sindroma ili alergijskog eozinofilnog granulomatoznog vaskulitisa (Churg-Straussov sindrom), a oba se uglavnom liječe sistemskim kortikosteroidima.

U rijetkim slučajevima bolesnici na terapiji antiastmaticima, uključujući omalizumab, mogu dobiti ili razviti sistemsku eozinofiliju i vaskulitis. Ovi događaji su često povezani sa smanjenjem doze oralnih kortikosteroida.

U tih bolesnika liječnici trebaju pripaziti na razvoj izražene eozinofilije, vaskulitičnog osipa, pogoršanja plućnih simptoma, abnormalnosti paranazalnih sinusa, srčanih komplikacija i/ili neuropatije.

Kod svih teških slučajeva s gore navedenim poremećajima imunološkog sustava treba razmotriti prekid liječenja omalizumabom.

Parazitske infekcije (helmintima)

IgE može biti uključen u imunološki odgovor kod nekih helmintijaza. U bolesnika s kroničnim visokim rizikom od helmintijaze placebom kontrolirano ispitivanje u bolesnika s alergijom pokazalo je blago povećanje stope infekcija uz omalizumab, iako su tijek, težina i odgovor na liječenje infekcije ostali nepromijenjeni. Stopa helmintijaza u ukupnom kliničkom programu, koji nije bio dizajniran za otkrivanje takvih infekcija, bila je manja od 1 na 1000 bolesnika. Međutim, potreban je oprez kod bolesnika s visokim rizikom od helmintijaza, posebno u slučaju putovanja u područja s endemskim helmintijazama. Ukoliko bolesnici ne reagiraju na preporučeno liječenje antihelminticima, potrebno je razmotriti prekid primjene Xolaira.

Pojedinci osjetljivi na lateks

Uklonjivi zatvarač igle na ovoj napunjenoj štrcaljki sadrži derivat prirodnog gumenog lateksa. Do danas nije otkriven prirodni gumeni lateks u uklonjivom zatvaraču igle. Ipak, primjena Xolair otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki u pojedinaca osjetljivih na lateks nije bila ispitivana pa stoga postoji potencijalni rizik od reakcija preosjetljivosti koji se ne može u potpunosti isključiti.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Budući da IgE mogu biti uključeni u imunološki odgovor na neke infekcije helmintima, Xolair može posredno smanjiti djelotvornost lijekova koji se koriste za liječenje helmintijaza ili drugih infekcija parazitima (vidjeti dio 4.4).

U klirens omalizumaba nisu uključeni citokrom P450 enzimi, pumpe za izbacivanje i mehanizmi vezanja proteina, stoga ima malo mogućnosti za interakcije tipa lijek-lijek. Ispitivanja interakcija Xolaira s lijekovima ili cjepivima nisu provedena. Ne postoji farmakološki razlog zbog kojeg bi se mogle očekivati interakcije omalizumaba s lijekovima koji se obično propisuju za liječenje astme ili

KSU-a.

Alergijska astma

U kliničkim ispitivanjima Xolair se obično primjenjivao zajedno s inhalacijskim i oralnim kortikosteroidima, inhalacijskim kratkodjelujućim i dugodjelujućim beta-agonistima, leukotrienskim modifikatorima, teofilinima i oralnim antihistaminicima. Nije bilo pokazatelja da su ovi drugi, često korišteni lijekovi za astmu promijenili sigurnost Xolaira. Postoje ograničeni podaci o uporabi Xolaira u kombinaciji sa specifičnom imunoterapijom (terapija hiposenzibilizacije). U kliničkom ispitivanju u kojem je Xolair primijenjen uz imunoterapiju nisu nađene razlike u sigurnosti i djelotvornosti Xolaira u kombinaciji sa specifičnom imunoterapijom u odnosu na primjenu samog Xolaira.

Kronična spontana urtikarija (KSU)

U kliničkim ispitivanjima KSU-a, Xolair se primjenjivao zajedno s antihistaminicima (anti-H1, anti- H2) i antagonistima leukotrijenskih receptora. Nije bilo dokaza da je sigurnost omalizumaba bila promijenjena kada se koristio s tim lijekovima u odnosu na njegov poznati sigurnosni profil kod alergijske astme. Nadalje, populacijska farmakokinetička analiza nije pokazala nikakav relevantan učinak H2 antihistaminika i antagonista leukotrijenskih receptora na farmakokinetiku omalizumaba (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Klinička ispitivanja KSU-a uključivala su neke bolesnike u dobi od 12 do 17 godina koji su uzimali Xolair zajedno s antihistaminicima (anti-H1, anti-H2) i antagonistima leukotrijenskih receptora. Nisu provedena ispitivanja u djece mlađe od 12 godina.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci o primjeni omalizumaba u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak s obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Omalizumab prelazi placentnu barijeru, dok potencijalna škodljivost na fetus nije poznata. U nehumanih primata omalizumab je povezan sa smanjenjem broja trombocita u krvi ovisnim o dobi, pri

čemu su relativno osjetljivije bile mlađe životinje (vidjeti dio 5.3). Xolair se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako to nije neophodno.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se omalizumab u majčino mlijeko. Dostupni podaci u nečovjekolikih primata pokazuju da se omalizumab izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Omalizumab se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Ne postoje podaci o plodnosti kod ljudi za omalizumab. U specifično dizajniranim nekliničkim ispitivanjima plodnosti u nečovjekolikih primata, koja su uključivala ispitivanja parenja, nije bilo uočeno smanjenje plodnosti u mužjaka i ženki nakon ponavljanih doza omalizumaba pri razinama do 75 mg/kg. Nadalje, nisu bili uočeni genotoksični učinci u zasebnim nekliničkim ispitivanjima genotoksičnosti (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Xolair ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Alergijska astma

Sažetak sigurnosnog profila

Tijekom kliničkih ispitivanja u odraslih bolesnika i adolescenata 12 godina starosti i više, najčešće zabilježene nuspojave bile su glavobolje i reakcije na mjestu injiciranja, uključujući bol na mjestu injiciranja, oteklinu, eritem, svrbež. U kliničkim ispitivanjima u djece od 6 do <12 godina starosti najčešće zabilježene nuspojave bile su glavobolja, vrućica i bol u gornjem dijelu abdomena. Većina reakcija bile su blage ili umjerene jačine.

Tablični popis nuspojava

Tablica 4 navodi nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima u ukupnoj populaciji liječenoj Xolairom u kojoj je ispitivana sigurnost, prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) i vrlo rijetko (<1/10 000). Nuspojave zabilježene u post- marketinškom okruženju navedene su s učestalošću nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 4: Nuspojave kod alergijske astme

Infekcije i infestacije

Manje često

 

faringitis

Rijetko

 

infekcija parazitima

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Nepoznato

 

idiopatska trombocitopenija, uključujući teške slučajeve

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko

 

anafilaktička reakcija, druga ozbiljna alergijska stanja, stvaranje

 

 

antiomalizumab protutijela

Nepoznato

 

serumska bolest, može uključivati vrućicu i limfadenopatiju

Poremećaji živčanog sustava

 

Često

 

glavobolja*

Manje često

 

sinkopa, parestezija, somnolencija, omaglica

Krvožilni poremećaji

 

Manje često

 

posturalna hipotenzija, navale crvenila

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često

 

alergijski bronhospazam, kašalj

Rijetko

 

laringealni edem

Nepoznato

 

alergijski granulomatozni vaskulitis (tj. Churg-Straussov sindrom)

Poremećaji probavnog sustava

 

Često

 

bol u gornjem dijelu abdomena**

Manje često

 

znakovi i simptomi dispepsije, proljev, mučnina

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Manje često

 

fotosenzibilnost, urtikarija, osip, svrbež

Rijetko

 

angioedem

Nepoznato

 

alopecija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Rijetko

 

sistemski eritemski lupus (SLE)

Nepoznato

 

artralgija, mialgija, oticanje zglobova

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često

 

pireksija**

Često

 

reakcije na mjestu injiciranja poput otekline, eritema, boli, svrbeža

Manje često

 

bolest nalik gripi, oticanje ruku, povećanje tjelesne težine, umor

*: vrlo često u djece od 6 do <12 godina starosti **: u djece od 6 do <12 godina starosti

Kronična spontana urtikarija (KSU)

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost i podnošljivost omalizumaba ispitivane su s dozama od 75 mg, 150 mg i 300 mg svaka četiri tjedna u 975 oboljelih od KSU-a, od kojih je 242 primalo placebo. Ukupno je 733 bolesnika bilo liječeno omalizumabom tijekom do 12 tjedana, a 490 bolesnika do 24 tjedna. Od njih, 412 bolesnika bilo je liječeno do 12 tjedana, a 333 bolesnika bilo je liječeno do 24 tjedna dozom od 300 mg.

Tablični popis nuspojava

Zasebna tablica (Tablica 5) navodi nuspojave za indikaciju KSU-a koje su bile rezultat razlika u dozama i među liječenim populacijama (sa značajno različitim rizičnim čimbenicima, komorbiditetima, istodobno primjenjivanim lijekovima i dobi [npr. ispitivanja astme uključivala su djecu u dobi od 6-12 godina]).

Tablica 5 navodi nuspojave (događaje koji se javljaju u ≥1% bolesnika u bilo kojoj terapijskoj skupini i ≥2% češće u bilo kojoj terapijskoj skupini koja je primala omalizumab nego uz placebo (nakon medicinske revizije)) zabilježene uz 300 mg u tri objedinjena ispitivanja faze III. Navedene nuspojave podijeljene su u dvije skupine: one uočene u 12-tjednom i one uočene u 24-tjednom razdoblju liječenja.

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava po MedDRA-i. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su poredane po učestalosti, počevši od najučestalijih. Odgovarajuće kategorije učestalosti za svaku nuspojavu temelje se na sljedećem načelu: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 5: Nuspojave iz objedinjene baze sigurnosnih podataka o KSU-u (od 1. dana do 24. tjedna) uz omalizumab 300 mg

 

 

1., 2. i 3. ispitivanje omalizumaba

Kategorija učestalosti

12-tjedno

objedinjeno

 

 

 

Placebo N=242

300 mg N=412

 

Infekcije i infestacije

 

 

 

Sinusitis

5 (2,1%)

20 (4,9%)

Često

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

Glavobolja

7 (2,9%)

25 (6,1%)

Često

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

Artralgija

1 (0,4%)

12 (2,9%)

Često

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

Reakcije na mjestu

2 (0,8%)

11 (2,7%)

Često

primjene injekcije*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. i 3. ispitivanje omalizumaba

Kategorija učestalosti

24-tjedno

 

objedinjeno

 

 

Placebo N=163

300 mg N=333

 

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

Infekcija gornjeg dijela

5 (3,1%)

 

19 (5,7%)

Često

dišnog sustava

 

 

 

 

 

* Usprkos tome što ne pokazuju razliku od 2% u odnosu na placebo, reakcije na mjestu primjene injekcije bile su uključene budući da se za sve slučajeve procijenilo da su uzročno povezani s ispitivanim lijekom.

Opis sigurnosnih odabranih nuspojava koji su važni za indikacije alergijske astme i KSU-a

Nisu dobiveni relevantni podaci iz kliničkih ispitivanja KSU-a koji bi zahtijevali preinaku dijelova u nastavku.

Poremećaji imunološkog sustava

Za daljnje informacije vidjeti dio 4.4.

Anafilaksija

Anafilaktičke reakcije su bile rijetke u kliničkim ispitivanjima. Ipak, nakon kumulativne pretrage sigurnosnih baza podataka, post-marketinški podaci ukazali su na ukupno 898 slučajeva anafilaksije. Na temelju procijenjene izloženosti od 566 923 bolesnik-godina liječenja, ovo dovodi do izvještajne stope od oko 0,20%.

Arterijski tromboembolijski događaji (ATE)

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima i tijekom privremenih analiza opažajnog ispitivanja, uočila se brojčana neravnoteža u ATE. Definicija kompozitnih mjera ishoda ATE obuhvaćaju moždani udar, tranzitornu ishemijsku ataku, infarkt miokarda, nestabilnu anginu te kardiovaskularnu smrt

(uključujući smrt nepoznatog uzroka). U završnoj analizi opažajnog ispitivanja, stopa ATE-a na 1000 bolesnik-godina bila je 7,52 (115/15 286 bolesnik-godina) za bolesnike liječene Xolairom te 5,12 (51/9963 bolesnik-godina) za kontrolne bolesnike. U multivarijantnoj analizi uz kontroliranje dostupnih početnih čimbenika kardiovaskularnog rizika, omjer hazarda bio je 1,32 (95%-tni interval pouzdanosti 0,91-1,91). U odvojenim analizama objedinjenih kliničkih ispitivanja, koja su uključivala sva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja koja su trajala 8 ili više tjedana, stopa ATE-a na 1000 bolesnik-godina bila je 2,69 (5/1856 bolesnik-godina) za bolesnike liječene Xolairom te 2,38 (4/1680 bolesnik-godina) za bolesnike koji su dobivali placebo (omjer stopa 1,13, 95%-tni interval pouzdanosti 0,24-5,71).

Trombociti

U kliničkim ispitivanjima nekoliko bolesnika imalo je broj trombocita ispod donje granice normalnog laboratorijskog raspona. Nijedna od ovih promjena nije bila povezana s epizodama krvarenja ili sniženjem hemoglobina. Nije zabilježen obrazac trajnog sniženja broja trombocita u ljudi (bolesnici stariji od 6 godina) kao što je to opaženo u nečovjekolikih primata (vidjeti dio 5.3), iako su u post- marketinškim uvjetima zabilježeni izolirani slučajevi idiopatske trombocitopenije, uključujući teške slučajeve.

Parazitske infekcije

U bolesnika s alergijom i kroničnim visokim rizikom od helmintijaze placebom kontrolirano ispitivanje je pokazalo blago brojčano povećanje stope infekcija uz omalizumab, koje nije bilo statistički značajno. Tijek, težina i odgovor na liječenje infekcije ostali su nepromijenjeni (vidjeti dio 4.4).

Sistemski eritemski lupus

Slučajevi sistemskog eritemskog lupusa (SLE) iz kliničkog ispitivanja i nakon stavljanja lijeka na tržište bili su prijavljeni u bolesnika s umjerenom do teškom astmom i kroničnom spontanom urtikarijom (KSU). Patogeneza SLE još nije dobro poznata.

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Maksimalno podnošljiva doza Xolaira nije utvrđena. Pojedinačne intravenske doze do 4000 mg primjenjivane su bolesnicima bez znakova toksičnosti koje bi ograničavale doziranje. Najviša kumulativna doza primijenjena bolesnicima bila je 44 000 mg tijekom 20-tjednog perioda i ova doza nije rezultirala nikakvim akutnim neželjenim učincima.

U slučaju sumnje na predoziranje, bolesnika treba nadzirati radi pojave bilo kakvih abnormalnih znakova ili simptoma. Potrebno je zatražiti liječničku pomoć i započeti odgovarajuće liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za opstruktivne bolesti dišnih puteva, ostali sustavni lijekovi za opstruktivne bolesti dišnih puteva, ATK oznaka: R03DX05

Omalizumab je DNA-rekombinantno humanizirano monoklonsko protutijelo koje se selektivno veže na humani imunoglobulin E (IgE). To je protutijelo IgG1 kappa s humanom osnovom, dok je regija koja određuje komplementarnost, te se veže na IgE, dobivena iz mišjeg matičnog protutijela.

Alergijska astma

Mehanizam djelovanja

Omalizumab se veže na IgE i sprječava vezanje IgE na FcεRI (IgE receptor visokog afiniteta) na bazofilima i mastocitima, smanjujući pri tome količinu slobodnog IgE koji je na raspolaganju za pokretanje alergijske kaskade. Liječenje atopičara omalizumabom rezultiralo je izrazitim smanjenjem aktivnosti FcεRI receptora na bazofilima.

Farmakodinamički učinci

In vitro oslobađanje histamina iz bazofila izoliranih iz osoba liječenih Xolairom bilo je smanjeno za približno 90% nakon stimulacije alergenom u usporedbi s vrijednostima prije liječenja.

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s alergijskom astmom razine slobodnog IgE u serumu su se smanjile, u ovisnosti o dozi, unutar jednog sata nakon primjene prve doze te su se održavale između doza. Jednu godinu nakon prekida primjene Xolaira IgE razine su se vratile na razine prije liječenja, bez uočenog odskoka u IgE razinama nakon uklanjanja lijeka iz organizma.

Kronična spontana urtikarija (KSU)

Mehanizam djelovanja

Omalizumab se veže za IgE i smanjuje razine slobodnog IgE-a. Posljedično tome, dolazi do „regulacije prema dolje“ (down-regulation) IgE receptora (FcεRI) na stanicama. Nije potpuno jasno kako to rezultira poboljšanjem simptoma KSU-a.

Farmakodinamički učinci

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s KSU-om najveća supresija slobodnog IgE-a bila je uočena

3 dana nakon prve supkutane doze. Nakon opetovanog doziranja jednom svaka 4 tjedna razine slobodnog IgE-a u serumu prije doze ostale su stabilne između 12 i 24 tjedana liječenja. Nakon prekida primjene Xolaira razine slobodnog IgE-a povećale su se prema razinama prije liječenja tijekom 16-tjednog razdoblja praćenja bez terapije.

Klinička djelotvornost i sigurnost u alergijskoj astmi

Odrasli i adolescenti ≥12 godina starosti

Djelotvornost i sigurnost Xolaira dokazani su u 28-tjednom dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju (studija 1) koje je uključivalo 419 bolesnika s teškom alergijskom astmom, starosti 12-79 godina, koji su imali smanjenu funkciju pluća (FEV1 40-80% predviđenoga) i slabu kontrolu simptoma astme usprkos primanju visokih doza inhalacijskih kortikosteroida i dugodjelujućih beta2-agonista. Prikladni bolesnici imali su višestruke egzacerbacije astme koje su zahtijevale liječenje sistemskim kortikosteroidima, ili su bili hospitalizirani, ili primljeni na odjel hitne pomoći zbog teške egzacerbacije astme u prošloj godini, usprkos kontinuiranom liječenju visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida i dugodjelujućim beta2-agonistom. Supkutani Xolair ili placebo primjenjivani su kao dodatna terapija uz >1000 mikrograma beklometazon-dipropionata (ili ekvivalenta) s dugodjelujućim beta2-agonistom. Terapije održavanja oralnim kortikosteroidima, teofilinom i leukotrienskim modifikatorima bile su dopuštene (22%, 27%, odnosno 35% bolesnika).

Stopa egzacerbacija astme koje su zahtijevale liječenje visokim dozama sistemskih kortikosteroida bila je primarni cilj ispitivanja. Omalizumab je smanjio stopu egzacerbacija astme za 19% (p = 0,153). Ostala ispitivanja koja su pokazala statističku značajnost (p<0,05) u korist Xolaira uključivala su smanjenje teških egzacerbacija (kada je funkcija pluća bolesnika bila smanjena na ispod 60% osobne najbolje vrijednosti te je bilo potrebno uvesti sistemske kortikosteroide) te u hitnim prijemima vezanim uz astmu (objedinjuju hospitalizacije, odjel hitne pomoći i neplanirane posjete liječniku), kao i poboljšanje u Ukupnoj liječničkoj procjeni učinkovitosti liječenja, kvaliteti života u odnosu na astmu (Asthma-related Quality of Life, AQL), simptomima astme i funkciji pluća.

U analizi podskupine bolesnici s ukupnim IgE ≥76 IU/ml prije liječenja imali su veću vjerojatnost klinički značajne koristi od Xolaira. Xolair je kod tih bolesnika u studiji 1 smanjio stopu egzacerbacija astme za 40% (p=0,002). Osim toga, u populaciji s ukupnim IgE ≥76 IU/ml više bolesnika je imalo klinički značajne odgovore u cijelom Xolair programu ispitivanja teške astme. Tablica 6 uključuje rezultate iz populacije studije 1.

Tablica 6: Rezultati studije 1

 

Cijela populacija studije 1

 

Xolair

Placebo

 

N=209

N=210

Egzacerbacije astme

 

 

Stopa tijekom 28-tjednog perioda

0,74

0,92

% smanjenja, p-vrijednost za omjer stopa

19,4%, p = 0,153

Egzacerbacije teške astme

 

 

Stopa tijekom 28-tjednog perioda

0,24

0,48

% smanjenja, p-vrijednost za omjer stopa

50,1%, p = 0,002

Odlasci u hitnu pomoć

 

 

Stopa tijekom 28-tjednog perioda

0,24

0,43

% smanjenja, p-vrijednost za omjer stopa

43,9%, p = 0,038

Ukupna liječnička procjena

 

 

% bolesnika s odgovorom *

60,5%

42,8%

p-vrijednost **

 

<0,001

AQL poboljšanje

 

 

% bolesnika s ≥0,5 poboljšanja

60,8%

47,8%

p-vrijednost

 

0,008

*značajno poboljšanje ili potpuna kontrola

**p-vrijednost za ukupnu raspodjelu procjena

Ispitivanje 2 procjenjivalo je djelotvornost i sigurnost Xolaira u populaciji od 312 bolesnika s teškom alergijskom astmom koji su bili podudarni s populacijom iz studije 1. U ovom otvorenom ispitivanju liječenje Xolairom dovelo je do 61% smanjenja stope klinički značajne egzacerbacije astme u usporedbi sa samo uobičajenom postojećom terapijom astme.

Četiri dodatna, velika, placebom kontrolirana, suportivna ispitivanja, s trajanjem od 28 do 52 tjedna na 1722 odrasle osobe i adolescenta (studije 3, 4, 5, 6) procjenjivala su djelotvornost i sigurnost

Xolaira u bolesnika s teškom perzistentnom astmom. Većina bolesnika nije bila odgovarajuće kontrolirana, no primali su manje istodobne terapije za astmu nego bolesnici u studijama 1 ili 2. Studije 3-5 su kao primarni ishod ispitivanja imale egzacerbacije, dok je studija 6 primarno ispitivala uštedu inhalacijskih kortikosteroida.

U ispitivanjima 3, 4 i 5 bolesnici liječeni Xolairom imali su smanjenja u stopama egzacerbacija astme od 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001), odnosno 57,6% (p<0,001) u usporedbi s placebom.

U ispitivanju 6 značajno više bolesnika s teškom alergijskom astmom liječenih Xolairom bilo je u mogućnosti smanjiti dozu flutikazona na ≤500 mikrograma/dan bez pogoršanja kontrole astme

(60,3%) u usporedbi s placebo skupinom (45,8%, p<0,05).

Upitnik Juniper Asthma-related Quality of Life korišten je za mjerenje bodova kvalitete života. U svih šest ispitivanja primijećeno je statistički značajno povećanje bodova kvalitete života od početnih vrijednosti kod bolesnika liječenih Xolairom u odnosu na placebo ili kontrolnu skupinu.

Ukupna liječnička procjena učinkovitosti liječenja:

Ukupna liječnička procjena je provedena u pet od gore navedenih ispitivanja kao opsežno mjerenje kontrole astme koje je provodio liječnik. Liječnik je mogao uzeti u obzir PEF (engl. peak expiratory flow; vršni ekspiracijski protok), simptome tijekom dana i noći, primjenu lijekova za hitne slučajeve, spirometriju i egzacerbacije. U svih pet ispitivanja utvrđeno je da je značajno veći udio bolesnika liječenih Xolairom postigao ili značajno poboljšanje ili potpunu kontrolu astme u usporedbi s bolesnicima na placebu.

Djeca od 6 do <12 godina starosti

Primarni podaci koji podupiru sigurnost i djelotvornost Xolaira u skupini od 6 do <12 godina starosti dolaze iz jednog randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog multicentričnog ispitivanja (studija 7).

Studija 7 bila je placebom kontrolirano ispitivanje koje je uključivalo specifičnu podskupinu bolesnika (n=235), kao što je definirano u trenutnoj indikaciji, koji su bili liječeni visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida (što odgovara ≥500 µg/dan flutikazona) i dugodjelujućim beta- agonistom.

Klinički značajna egzacerbacija definirana je kao pogoršanje simptoma astme prema kliničkoj procjeni ispitivača koje zahtijeva udvostručenje doze inhalacijskih kortikosteroida s početka ispitivanja tijekom najmanje 3 dana i/ili liječenje sistemskim (oralnim ili intravenskim) kortikosteroidima za hitne slučajeve tijekom najmanje 3 dana.

U specifičnoj podskupini bolesnika na visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida skupina liječena omalizumabom imala je statistički značajno nižu stopu klinički značajnih egzacerbacija astme u odnosu na placebo skupinu. U 24. tjednu razlika u stopama između terapijskih skupina bila je 34%- tno smanjenje (omjer stopa 0,662, p=0,047) kod bolesnika liječenih omalizumabom u odnosu na placebo. U drugom dvostruko slijepom 28-tjednom razdoblju liječenja razlika u stopama između terapijskih skupina bila je 63%-tno smanjenje (omjer stopa 0,37, p<0,001) kod bolesnika liječenih omalizumabom u odnosu na placebo.

Tijekom 52-tjednog razdoblja dvostruko slijepe terapije (uključujući 24-tjednu fazu primjene steroida u fiksnoj dozi i 28-tjednu fazu prilagođavanja doze steroida) razlika u stopama između terapijskih skupina bila je 50%-tno (omjer stopa 0,504, p<0,001) relativno smanjenje egzacerbacija kod bolesnika liječenih omalizumabom.

Skupina liječena omalizumabom pokazala je veća smanjenja u uporabi beta-agonista za hitne slučajeve u odnosu na placebo skupinu na kraju 52-tjednog razdoblja liječenja, iako razlika između terapijskih skupina nije bila statistički značajna. U globalnoj procjeni učinkovitosti terapije na kraju 52-tjednog razdoblja dvostruko slijepe terapije u podskupini teških bolesnika na visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida s dugo-djelujućim beta-agonistima udio bolesnika kod kojih je učinkovitost liječenja ocijenjena „odličnom“ bio je veći, a udjeli kod kojih je učinkovitost liječenja ocijenjena „umjerenom“ ili „slabom“ bili su manji u skupini liječenoj omalizumabom u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. Razlika između skupina bila je statistički značajna (p<0,001) dok nije bilo razlike između skupina koje su primale omalizumab i placebo u bolesnikovoj subjektivnoj procjeni na upitnicima kvalitete života.

Klinička djelotvornost i sigurnost u kroničnoj spontanoj urtikariji (KSU)

Djelotvornost i sigurnost Xolaira bile su dokazane u dva randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja faze III (ispitivanje 1 i 2) u bolesnika s KSU-om koji su i dalje imali simptome unatoč terapiji H1 antihistaminikom u odobrenoj dozi. Treće ispitivanje (ispitivanje 3) primarno je ocjenjivalo sigurnost Xolaira u bolesnika s KSU-om koji su i dalje imali simptome unatoč liječenju

H1 antihistaminicima u dozi koja je bila do četiri puta veća od odobrene doze i H2 antihistaminikom i/ili terapijom antagonistom leukotrijenskih receptora. U ta tri ispitivanja bilo je uključeno

975 bolesnika u dobi od 12 do 75 godina (srednja dob 42,3 godine; 39 bolesnika 12-17 godina,

54 bolesnika ≥65 godina; 259 muškaraca i 716 žena). Svi su bolesnici trebali imati neodgovarajuću kontrolu simptoma, ocijenjenu tjednim rezultatom za aktivnost urtikarije (UAS7, engl. weekly urticaria activity score, raspon 0-42) od ≥16, te tjednim rezultatom za težinu svrbeža (koji je komponenta UAS7; raspon 0-21) od ≥8 tijekom 7 dana prije randomizacije, unatoč tome što su uzimali antihistaminik najmanje 2 tjedna prije toga.

U ispitivanjima 1 i 2 bolesnici su imali srednji tjedni rezultat za težinu svrbeža između 13,7 i 14,5 na početku te srednji UAS7 rezultat od 29,5 odnosno 31,7. Bolesnici u ispitivanju sigurnosti 3 imali su srednji tjedni rezultat za težinu svrbeža od 13,8 te srednji UAS7 rezultat od 31,2 na početku. U sva tri ispitivanja bolesnici su prijavili primanje prosječno 4 do 6 lijekova (uključujući H1 antihistaminike) za simptome KSU-a prije uključivanja u ispitivanje. Bolesnici su primali Xolair u dozi od 75 mg, 150 mg ili 300 mg ili placebo supkutanom injekcijom svaka 4 tjedna tijekom 24 tjedna u ispitivanju 1 i tijekom 12 tjedana u ispitivanju 2, te 300 mg ili placebo supkutanom injekcijom svaka 4 tjedna

tijekom 24 tjedna u ispitivanju 3. Sva su ispitivanja imala 16-tjedno razdoblje naknadnog praćenja bez liječenja.

Primarna mjera ishoda bila je promjena od početne vrijednosti do 12. tjedna u tjednom rezultatu za težinu svrbeža. Omalizumab u dozi od 300 mg smanjio je tjedni rezultat za težinu svrbeža za 8,55,do

9,77 (p<0,0001) u usporedbi sa smanjenjem od 3,63, do 5,14, za placebo (vidjeti Tablicu 7).

Statistički značajni rezultati bili su nadalje uočeni u stopama osoba s odgovorom UAS7≤6 (u

12. tjednu) koje su bile više za terapijske skupine koje su primale 300 mg, s rasponom od 52-66% (p<0,0001) u usporedbi s 11-19% za placebo skupine, a kompletan odgovor (UAS7=0) postiglo je 34-44% (p<0,0001) bolesnika liječenih dozom od 300 mg u usporedbi s 5-9% bolesnika u placebo skupinama. Bolesnici u terapijskoj skupini koja je primala 300 mg postigli su najviši srednji udio dana bez angioedema od 4. do 12. tjedna, (91,0-96,1%; p<0,001) u usporedbi s placebo skupinama (88,1-89,2%). Srednja promjena od početne vrijednosti do 12. tjedna u ukupnom rezultatu dermatološkog indeksa kvalitete života (DLQI) za terapijske skupine koje su primale 300 mg bila je veća (p<0,001) nego za placebo, s poboljšanjem u rasponu od 9,7-10,3 bodova u usporedbi s 5,1-6,1 bodova za odgovarajuće placebo skupine.

Tablica 7: Promjena od početne vrijednosti do 12. tjedna u tjednom rezultatu za težinu svrbeža, ispitivanja 1, 2 i 3 (populacija mITT*)

 

 

Omalizumab

 

Placebo

300 mg

Ispitivanje 1

 

 

N

Srednja vrijednost (SD)

−3,63 (5,22)

−9,40 (5,73)

Razlika u LS srednjim vrijednostima

-

−5,80

naspram placeba1

 

 

95% interval pouzdanosti za razliku

-

−7,49,−4,10

P-vrijednost naspram placeba2

-

<0,0001

Ispitivanje 2

 

 

N

Srednja vrijednost (SD)

−5,14 (5,58)

−9,77 (5,95)

Razlika u LS srednjim vrijednostima

-

−4,81

naspram placeba1

 

 

95% interval pouzdanosti za razliku

-

−6,49,−3,13

P-vrijednost naspram placeba2

-

<0,0001

Ispitivanje 3

 

 

N

Srednja vrijednost (SD)

−4,01 (5,87)

−8,55 (6,01)

Razlika u LS srednjim vrijednostima

-

-4,52

naspram placeba1

 

 

95% interval pouzdanosti za razliku

-

−5,97, −3,08

P-vrijednost naspram placeba2

-

<0,0001

*Modificirana populacija s namjerom liječenja (engl. modified intent-to-treat -mITT): uključivala je sve bolesnike koji su bili randomizirani i primili najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka.

BOCF (engl. Baseline Observation Carried Forward – početno opažanje preneseno nadalje) upotrijebljen je za imputiranje podataka koji nedostaju.

1LS srednja vrijednost (srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata) bila je procijenjena uporabom modela ANCOVA. Stratumi su bili početni tjedni rezultat za težinu svrbeža (<13 naspram. ≥13) i početna težina (<80 kg naspram ≥80 kg).

2p-vrijednost izvedena je iz ANCOVA t-testa.

Slika 1 pokazuje srednji tjedni rezultat za težinu svrbeža tijekom vremena u ispitivanju 1. Srednji tjedni rezultati za težinu svrbeža značajno su se smanjili s najvećim učinkom oko 12. tjedna koji se održao tijekom 24-tjednog razdoblja liječenja. Rezultati su bili slični u ispitivanju 3.

U sva tri ispitivanja srednji tjedni rezultat za težinu svrbeža povećao se postupno tijekom 16-tjednog razdoblja naknadnog praćenja bez terapije, što je u skladu s ponovnom pojavom simptoma. Srednje vrijednosti na kraju razdoblja praćenja bile su slične onima u placebo skupini, ali niže nego odgovarajuće srednje početne vrijednosti.

Slika 2: Srednji tjedni rezultat za težinu svrbeža tijekom vremena, ispitivanje 1 (mITT populacija)

svrbeža

 

 

 

12. tjedan

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

Primarna mjera

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ishoda

 

 

 

 

Omalizumab 300 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

za težinu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rezultat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srednji tjedni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tjedan

Primijenjeni omalizumab ili placebo

BOCF=početno opažanje preneseno nadalje; mITT=modificirana populacija s namjerom liječenja

Djelotvornost nakon 24 tjedna liječenja

Razmjer ishoda djelotvornosti uočenih u 24. tjednu liječenja bio je usporediv s onim uočenim u

12. tjednu:

Za 300 mg, u ispitivanjima 1 i 3, srednje smanjenje u odnosu na početnu vrijednost tjednog rezultata za težinu svrbeža bilo je 9,8 odnosno 8,6, udio bolesnika s UAS7≤6 bio je 61,7% odnosno 55,6%, a udio bolesnika s kompletnim odgovorom (UAS7=0) bio je 48,1% odnosno 42,5%, (za sve p<0,0001, u usporedbi s placebom).

Klinička iskustva s ponovnim liječenjem bolesnika omalizumabom su ograničena.

Podaci iz kliničkih ispitivanja na adolescentima (u dobi od 12 do 17 godina) uključivali su ukupno

39 bolesnika, od kojih je 11 primalo dozu od 300 mg. Rezultati za 300 mg dostupni su za 9 bolesnika nakon 12 tjedana i za 6 bolesnika nakon 24 tjedna te pokazuju sličan razmjer odgovora na liječenje omalizumabom u usporedbi s odraslom populacijom. Srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost u tjednom rezultatu za težinu svrbeža pokazala je smanjenje od 8,25 nakon 12 tjedana te od 8,95 nakon 24 tjedna. Stope osoba s odgovorom bile su: 33% nakon 12 tjedana i 67% nakon 24 tjedna za UAS7=0, te 56% nakon 12 tjedana i 67% nakon 24 tjedna za UAS7≤6.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika omalizumaba ispitivana je u odraslih bolesnika i adolescenata s alergijskom astmom, kao i u odraslih bolesnika i adolescenata s KSU-om. Opće farmakokinetičke karakteristike omalizumaba slične su u tim populacijama.

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene omalizumab je apsorbiran s prosječnom apsolutnom bioraspoloživošću od 62%. Nakon pojedinačne supkutane doze u odraslih bolesnika i adolescenata s astmom ili KSU-om omalizumab se apsorbirao polako, postižući vršne koncentracije u serumu nakon prosječno 6-8 dana. U bolesnika s astmom nakon višekratnih doza omalizumaba površine ispod krivulje ovisnosti koncentracije u serumu o vremenu, od dana 0 do dana 14, u stanju dinamičke ravnoteže bile su do

6 puta veće od onih nakon prve doze.

Farmakokinetika omalizumaba linearna je pri dozama većima od 0,5 mg/kg. Nakon doza od 75 mg, 150 mg ili 300 mg svaka 4 tjedna u bolesnika s KSU-om najniže koncentracije omalizumaba u serumu povećale su se proporcionalno razini doze.

Primjena Xolaira proizvedenog u liofiliziranoj ili tekućoj formulaciji rezultirala je sličnim profilima koncentracije u serumu u ovisnosti o vremenu za omalizumab.

Distribucija

In vitro omalizumab stvara komplekse s IgE ograničene veličine. Precipitirajući kompleksi i kompleksi molekulske mase veće od milijun daltona nisu opaženi in vitro niti in vivo. Na temelju populacijske farmakokinetike, distribucija omalizumaba bila je slična u bolesnika s alergijskom astmom i bolesnika s KSU-om. Prividni volumen distribucije u bolesnika s astmom nakon supkutane primjene iznosio je 78 ± 32 ml/kg.

Eliminacija

Klirens omalizumaba uključuje procese IgG klirensa, kao i klirens putem specifičnog vezanja i stvaranja kompleksa s njegovim ciljnim ligandom, IgE. Eliminacija IgG u jetri uključuje razgradnju u retikuloendotelnom sustavu i stanicama endotela. Nerazgrađeni IgG se isto tako izlučuje putem žuči. U bolesnika s astmom poluvrijeme eliminacije omalizumaba iz seruma prosječno je iznosilo 26 dana, s prividnim klirensom od prosječno 2,4 1,1 ml/kg/dan. Udvostručenje tjelesne težine približno je udvostručilo prividni klirens. U bolesnika s KSU-om na temelju simulacija populacijske farmakokinetike poluvijek eliminacije omalizumaba iz seruma u stanju dinamičke ravnoteže u prosjeku je bio 24 dana, a prividni klirens u stanju dinamičke ravnoteže za bolesnika tjelesne težine od 80 kg bio je 3,0 ml/kg/dan.

Karakteristike po populacijama bolesnika

Bolesnici s astmom: Populacijska farmakokinetika omalizumaba analizirana je radi procjene učinaka demografskih karakteristika. Analize ovih ograničenih podataka upućuju da nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s astmom glede životne dobi (6-76 godina), rase/etničke pripadnosti, spola ili indeksa tjelesne mase (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s KSU-om: Učinci demografskih karakteristika i drugih čimbenika na izloženost omalizumabu bili su ocijenjeni na temelju populacijske farmakokinetike. Osim toga, učinci kovarijata bili su ocijenjeni analizom odnosa između koncentracija omalizumaba i kliničkih odgovora. Te analize upućuju na to da nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s KSU-om glede životne dobi (12-75 godina), rase/etničke pripadnosti, spola, tjelesne težine, indeksa tjelesne mase, početnog IgE-a, anti-Fc RI autoantitijela ili istodobne primjene H2 antihistaminika ili antagonista leukotrijenskih receptora.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Nema podataka o farmakokinetici i farmakodinamici u bolesnika s alergijskom astmom ili KSU-om i bubrežnim ili jetrenim oštećenjem (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Sigurnost omalizumaba ispitivana je u cynomolgus majmuna, budući da se omalizumab veže na IgE cynomolgusa i ljudi sa sličnim afinitetom. Protutijela na omalizumab otkrivena su u nekih majmuna nakon ponavljane supkutane ili intravenske primjene. Očigledna toksičnost, poput bolesti posredovane imunokompleksima ili citotoksičnosti ovisne o komplementu nije, međutim, uočena. Nije bilo dokaza o anafilaktičkom odgovoru zbog degranulacije mastocita u cynomolgus majmuna.

Nečovjekolike vrste primata (i odrasle i mlađe životinje) dobro su podnosile kroničnu primjenu omalizumaba u visokim dozama (sve do 250 mg/kg ) (barem 14 puta veće od najveće preporučene kliničke doze u mg/kg prema tablici s preporučenim dozama) uz izuzetak smanjenja broja trombocita u krvi povezanog s dozom i ovisnog o dobi, uz veću osjetljivost u mlađih životinja. Koncentracija u serumu potrebna za postizanje 50%-tnog pada trombocita prema početnoj vrijednosti u odraslih cynomolgus majmuna bila je otprilike 4 do 20 puta viša od očekivanih najviših kliničkih koncentracija u serumu. Osim toga, u cynomolgus majmuna su primijećeni akutno krvarenje i upala na mjestu injekcije.

S omalizumabom nisu provedena formalna ispitivanja karcinogenosti.

U reprodukcijskim studijama cynomolgus majmuna supkutane doze do 75 mg/kg tjedno (najmanje 8 puta veća od najveće preporučene kliničke doze u mg/kg tijekom 4 tjedna) nisu izazvale toksičnost kod majke, embriotoksičnost ili teratogenost tijekom primjene kroz period organogeneze te nisu izazvale nuspojave vezane uz fetalni i neonatalni rast tijekom primjene kroz period kasne trudnoće, porođaja i dojenja.

Omalizumab se u cynomolgus majmuna izlučuje u mlijeku. Razine omalizumaba u mlijeku su iznosile

0,15% koncentracije u serumu majke.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

L-argininklorid L-histidinklorid L-histidin polisorbat 20 voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3 Rok valjanosti

15 mjeseci.

Rok valjanosti uključuje moguća odstupanja temperature. Na temperaturi od 25 C ovaj se lijek može čuvati ukupno 4 sata. Ako je potrebno, moguće je vratiti lijek u hladnjak i upotrijebiti ga kasnije, ali to se smije učiniti samo jednom.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 C - 8 C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

1 ml otopine u tijelu napunjene štrcaljke (staklo tip I) s pričvršćenom iglom (nehrđajući čelik), (tip I) čepom klipa i zatvaračem za iglu.

Pakiranje sadrži 1 napunjenu štrcaljku, a višestruka pakiranja sadrže 4 (4 pakiranja od 1) ili 10 (10 pakiranja od 1) napunjenih štrcaljki.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Do završetka primjene lijeka izbjegavajte dodir s kvačicama za aktivaciju zaštitnog mehanizma igle kako ne bi došlo do prijevremenog pokrivanja igle.

Uporaba štrcaljke

1.Držeći štrcaljku tako da je igla okrenuta prema gore, pažljivo skinite zatvarač igle sa štrcaljke i bacite ga. Izloženu iglu ne dirajte. Zatim nježno kucnite štrcaljku prstom kako bi se mjehurić zraka uzdignuo na vrh štrcaljke. Polako potiskujte klip štrcaljke prema gore kako biste istisnuli mjehurić zraka van iz štrcaljke, pazeći da pri tome nenamjerno ne istisnete i otopinu.

2.Nježno uhvatite kožu na mjestu injiciranja i uvedite iglu.

3.Držeći štrcaljku za hvatišta za prste, polako potiskujte klip sve dok ga ne potisnete do kraja. Ako dođe do istjecanja otopine iz mjesta uboda, uvedite iglu dublje.

4.Držeći klip potisnut do kraja, pažljivo ravno izvucite iglu van iz mjesta uboda.

5.Polako otpuštajte klip i pustite da zaštitni mehanizam igle automatski pokrije izloženu iglu.

Upute za zbrinjavanje

Upotrijebljenu štrcaljku odmah bacite u spremnik za oštre predmete.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/05/319/008

EU/1/05/319/009

EU/1/05/319/010

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. listopada 2005.

Datum posljednje obnove odobrenja: 22. lipnja 2015.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept