Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xultophy (insulin degludec / liraglutide) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A10

Updated on site: 11-Oct-2017

Naziv lijekaXultophy
ATK šifraA10
Tvarinsulin degludec / liraglutide
ProizvođačNovo Nordisk A/S

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Xultophy 100 jedinica/ml + 3,6 mg/ml otopina za injekciju.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 ml otopine sadrži 100 jedinica degludek inzulina* i 3,6 mg liraglutida*.

*Proizveden tehnologijom rekombinantne DNK u Saccharomyces cerevisiae.

Jedna napunjena brizgalica sadrži 3 ml što odgovara 300 jedinica degludek inzulina i 10,8 mg liraglutida.

Jedan odmjerni korak sadrži 1 jedinicu degludek inzulina i 0,036 mg liraglutida.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Bistra, bezbojna, izotonična otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Xultophy je indiciran u odraslih za liječenje šećerne bolesti tipa 2 radi poboljšanja regulacije glikemije u kombinaciji s peroralnim lijekovima za snižavanje razine glukoze kada oni sami ili u kombinaciji s agonistom GLP-1 receptora ili bazalnim inzulinom ne omogućuju dovoljno dobru regulaciju glikemije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1 za dostupne podatke o različitim kombinacijama).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Xultophy se primjenjuje supkutano jednom dnevno. Xultophy se može primijeniti u bilo koje doba dana, po mogućnosti u isto vrijeme svakoga dana.

Xultophy se treba dozirati sukladno individualnim potrebama bolesnika. Preporučuje se optimizirati regulaciju glikemije prilagodbom doze na osnovi razine glukoze u plazmi natašte.

Prilagodba doze može biti potrebna ako bolesnik pojača tjelesnu aktivnost, promijeni uobičajenu prehranu ili tijekom istodobne bolesti.

Bolesnicima koji zaborave jednu dozu, preporučuje se da je primijene čim to primijete te da se nakon toga vrate uobičajenom rasporedu doziranja jednom dnevno. Između dviju injekcija uvijek treba proteći najmanje 8 sati. To se također odnosi na slučajeve kada primjena u isto doba dana nije moguća.

Xultophy se primjenjuje u odmjernim koracima. Jedan odmjerni korak sadrži 1 jedinicu degludek inzulina i 0,036 mg liraglutida. Napunjena brizgalica može isporučiti dozu od 1 do 50 odmjernih koraka po injekciji u stupnjevima od jednog odmjernog koraka. Najveća dnevna doza lijeka Xultophy je 50 odmjernih koraka (50 jedinica degludek inzulina i 1,8 mg liraglutida). Brojčanik doze na brizgalici pokazuje broj odmjernih koraka.

Dodatak peroralnim lijekovima za snižavanje razine glukoze

Preporučena početna doza lijeka Xultophy je 10 odmjernih koraka (10 jedinica degludek inzulina i 0,36 mg liraglutida).

Xultophy se može dodati postojećem liječenju oralnim antidijabeticima. Kada se Xultophy dodaje liječenju sulfonilurejom, treba razmotriti smanjenje doze sulfonilureje (vidjeti dio 4.4).

Prijelaz s agonista GLP-1 receptora

Liječenje agonistima GLP-1 receptora mora se prekinuti prije početka terapije lijekom Xultophy. Prilikom prelaska s liječenja agonistom GLP-1 receptora, preporučena početna doza lijeka Xultophy je 16 odmjernih koraka (16 jedinica degludek inzulina i 0,6 mg liraglutida) (vidjeti dio 5.1). Preporučena početna doza ne smije se prekoračiti. U slučaju prijelaza s dugodjelujućeg agonista GLP-1 receptora (npr. doziranje jedanput tjedno), treba uzeti u obzir produljeno djelovanje. Liječenje lijekom Xultophy treba započeti u trenutku kad je trebala biti primijenjena sljedeća doza dugodjelujućeg agonista GLP-1 receptora. Tijekom prijelaza i u tjednima nakon toga preporučuje se pomno pratiti razine glukoze.

Prijelaz s bazalnog inzulina

Liječenje bazalnim inzulinom mora se prekinuti prije početka terapije lijekom Xultophy. Prilikom prelaska s liječenja bazalnim inzulinom, preporučena početna doza lijeka Xultophy je 16 odmjernih koraka (16 jedinica degludek inzulina i 0,6 mg liraglutida) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Preporučena početna doza ne smije se prekoračiti. Tijekom prijelaza i u tjednima nakon toga preporučuje se pomno pratiti razine glukoze.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (≥65 godina)

Xultophy se može primjenjivati u starijih bolesnika. Treba pojačano pratiti razinu glukoze te individualno prilagoditi dozu. Terapijsko iskustvo u bolesnika u dobi ≥75 godina je ograničeno.

Oštećenje bubrega

Kada se Xultophy koristi u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega, treba pojačano pratiti razinu glukoze te individualno prilagoditi dozu. Primjena lijeka Xultophy se ne može preporučiti u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega, uključujući bolesnike sa zadnjim stadijem bubrežne bolesti (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Xultophy se može primjenjivati u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre. Treba pojačano pratiti razinu glukoze te individualno prilagoditi dozu. Primjena lijeka Xultophy se ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem jetre zbog liraglutid sastavnice (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nije opravdana primjena lijeka Xultophy u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Xultophy je namijenjen samo za supkutanu primjenu. Xultophy se ne smije primjenjivati intravenski ili intramuskularno.

Xultophy se primjenjuje supkutanom injekcijom u bedro, nadlakticu ili abdomen. Mjesta injiciranja unutar iste regije treba stalno mijenjati kako bi se umanjio rizik od lipodistrofije. Za daljnje upute za primjenu, vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na jednu ili obje djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Xultophy se ne smije primjenjivati u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 niti za liječenje dijabetičke ketoacidoze.

Hipoglikemija

Hipoglikemija može nastupiti ako je doza lijeka Xultophy veća od potrebne. Izostavljanje obroka ili neplanirana naporna tjelovježba mogu dovesti do hipoglikemije. U kombinaciji sa sulfonilurejom, rizik od hipoglikemije može se smanjiti snižavanjem doze sulfonilureje. Istodobne bolesti bubrega, jetre, nadbubrežne žlijezde, hipofize ili štitnjače mogu zahtijevati promjenu doze lijeka Xultophy. U bolesnika u kojih je znatno poboljšana regulacija glikemije (primjerice intenziviranjem liječenja), može doći do promjene uobičajenih upozoravajućih simptoma hipoglikemije te ih o tome treba primjereno savjetovati. U osoba koje dugo boluju od šećerne bolesti uobičajeni upozoravajući simptomi hipoglikemije (vidjeti dio 4.8) mogu nestati. Produljeno djelovanje lijeka Xultophy može odgoditi oporavak od hipoglikemije.

Hiperglikemija

Neodgovarajuće doziranje i/ili prekid terapije lijekovima za šećernu bolest može dovesti do hiperglikemije, a potencijalno i do hiperosmolarne kome. U slučaju prekida liječenja lijekom Xultophy, obavezno slijedite upute za uvođenje drugih antidijabetičkih lijekova. Nadalje, istodobne bolesti, posebice infekcije, mogu dovesti do hiperglikemije te time prouzrokovati povećanu potrebu za liječenjem antidijabeticima. Obično se prvi simptomi hiperglikemije javljaju postupno tijekom nekoliko sati ili dana. Oni uključuju žeđ, učestalo mokrenje, mučninu, povraćanje, omamljenost, crvenu suhu kožu, suha usta, gubitak teka kao i acetonski zadah.

U teškoj hiperglikemiji potrebno je razmotriti primjenu brzodjelujućeg inzulina. Neliječena hiperglikemija u konačnici vodi do hiperosmolarne kome/dijabetičke ketoacidoze, što može biti smrtonosno.

Kombinacija pioglitazona i inzulinskih pripravaka

Zabilježeni su slučajevi zatajivanja srca kod primjene pioglitazona u kombinaciji s inzulinskim pripravcima, osobito u bolesnika koji su imali rizične faktore za razvoj zatajivanja srca. Ovo treba imati na umu ako se razmatra liječenje kombinacijom pioglitazona i lijeka Xultophy. U slučaju primjene ove kombinacije, u bolesnika treba pratiti znakove i simptome zatajivanja srca, porasta tjelesne težine i edema. Liječenje pioglitazonom treba prekinuti ako dođe do bilo kakvog pogoršanja srčanih simptoma.

Poremećaj oka

Intenziviranje terapije inzulinom, sastavnicom lijeka Xultophy, s naglim poboljšanjem regulacije glikemije može biti povezano s privremenim pogoršanjem dijabetičke retinopatije, dok dugoročno poboljšanje regulacije glikemije smanjuje rizik napredovanja dijabetičke retinopatije.

Stvaranje protutijela

Primjena lijeka Xultophy može uzrokovati stvaranje protutijela na degludek inzulin i/ili liraglutid. U rijetkim slučajevima, prisutnost takvih protutijela može zahtijevati prilagodbu doze lijeka Xultophy kako bi se izbjegla sklonost hiperglikemiji ili hipoglikemiji. Vrlo je malo bolesnika nakon liječenja lijekom Xultophy razvilo specifična protutijela na degludek inzulin, protutijela koja križno reagiraju na humani inzulin ili protutijela na liraglutid. Stvaranje protutijela nije povezano sa smanjenom

djelotvornošću lijeka Xultophy.

Akutni pankreatitis

Primjena agonista receptora GLP-1, uključujući liraglutid, sastavnicu lijeka Xultophy, udružena je s rizikom od nastanka akutnog pankreatitisa. Prijavljeni su malobrojni slučajevi akutnog pankreatitisa. Bolesnike treba obavijestiti o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa. Ako se sumnja na pankreatitis, treba prekinuti primjenu lijeka Xultophy; ako se potvrdi akutni pankreatitis, liječenje lijekom Xultophy se ne smije ponovno započeti. Oprez je nužan u bolesnika koji u anamnezi imaju pankreatitis.

Štetni događaji povezani sa štitnjačom

Štetni događaji povezani sa štitnjačom, uključujući povišeni kalcitonin u krvi, strumu i neoplazmu štitnjače, prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima s agonistima receptora GLP-1 uključujući liraglutid, sastavnicu lijeka Xultophy, osobito u bolesnika s prethodno postojećom bolesti štitnjače te je stoga potreban oprez kod primjene lijeka Xultophy u tih bolesnika.

Upalna bolest crijeva i dijabetička gastropareza

Nema iskustva s lijekom Xultophy u bolesnika s upalnom bolesti crijeva i dijabetičkom gastroparezom. Stoga se primjena lijeka Xultophy u takvih bolesnika ne preporučuje.

Dehidracija

Znakovi i simptomi dehidracije, uključujući oštećenje bubrega i akutno zatajenje bubrega, prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima s agonistima receptora GLP-1, uključujući liraglutid, sastavnicu lijeka Xultophy. Bolesnike liječene lijekom Xultophy treba upozoriti na mogući rizik od dehidracije zbog gastrointestinalnih nuspojava i na to da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli gubitak tekućine.

Izbjegavanje medikacijskih pogrešaka

Bolesnicima se mora objasniti da prije svakog injiciranja uvijek provjere naljepnicu na brizgalici kako ne bi došlo do slučajne zamjene lijeka Xultophy i drugih lijekova za šećernu bolest koji se injiciraju.

Neispitivane populacije

Prelazak s doza bazalnog inzulina <20 i >50 jedinica na lijek Xultophy nije ispitivan.

Xultophy nije ispitivan u kombinaciji s inhibitorima dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4), glinidima niti prandijalnim inzulinom.

Iskustvo je ograničeno u bolesnika s kongestivnim srčanim zatajenjem stupnja I-II prema New York Heart Association (NYHA) te je stoga potreban oprez kod primjene lijeka Xultophy u tih bolesnika. Nema iskustva u bolesnika s kongestivnim srčanim zatajenjem NYHA stupnja III-IV pa se stoga primjena lijeka Xultophy ne preporučuje u tih bolesnika.

Pomoćne tvari

Xultophy sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Farmakodinamičke interakcije

Nisu provedena ispitivanja interakcija s lijekom Xultophy.

Postoji niz tvari koje utječu na metabolizam glukoze i mogu zahtijevati prilagodbu doze lijeka

Xultophy.

Sljedeće tvari mogu smanjiti potrebu za lijekom Xultophy:

Antidijabetici, inhibitori monoamino-oksidaze (MAO inhibitori), beta-blokatori, inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori), salicilati, anabolički steroidi i sulfonamidi.

Sljedeće tvari mogu povećati potrebu za lijekom Xultophy:

Oralni kontraceptivi, tiazidi, glukokortikoidi, hormoni štitnjače, simpatomimetici, hormon rasta i danazol.

Beta-blokatori mogu prikriti simptome hipoglikemije.

Oktreotid/lanreotid mogu ili povećati ili smanjiti potrebu za lijekom Xultophy. Alkohol može pojačati ili smanjiti hipoglikemijski učinak lijeka Xultophy.

Farmakokinetičke interakcije

In vitro podaci upućuju na to da je potencijal za farmakokinetičke interakcije lijekova koje se odnose na interakcije s CYP enzimima i vezanje za proteine niska i za liraglutid i za degludek inzulin.

Manja odgoda u pražnjenju želuca uz liraglutid mogla bi utjecati na apsorpciju istodobno primijenjenih peroralnih lijekova. Ispitivanja interakcija nisu pokazala klinički značajnu odgodu apsorpcije.

Varfarin i drugi kumarinski derivati

Nisu provedena ispitivanja interakcija. Ne može se isključiti klinički značajna interakcija s djelatnim tvarima slabe topljivosti ili uskog terapijskog indeksa kao što je varfarin. Nakon uvođenja liječenja lijekom Xultophy u bolesnika na varfarinu ili drugim kumarinskim derivatima preporučuje se češće praćenje INR-a (međunarodni normalizirani omjer, engl. International Normalised Ratio).

Paracetamol

Liraglutid nije promijenio ukupnu izloženost paracetamolu nakon jedne doze od 1000 mg.

Cmax paracetamola smanjio se za 31%, dok je medijan tmax bio odgođen do 15 min. Nije potrebno prilagođavanje doze za istodobnu primjenu paracetamola.

Atorvastatin

Liraglutid nije promijenio ukupnu izloženost atorvastatinu u klinički značajnoj mjeri nakon primjene jedne doze atorvastatina od 40 mg. Stoga nije potrebno prilagođavanje doze atorvastatina kad se uzima s liraglutidom. Cmax atorvastatina smanjio se za 38%, dok je medijan tmax bio odgođen sa 1 h na 3 h uz liraglutid.

Grizeofulvin

Liraglutid nije promijenio ukupnu izloženost grizeofulvinu nakon primjene jedne doze grizeofulvina od 500 mg. Cmax grizeofulvina povisio se za 37%, dok je medijan tmax ostao nepromijenjen. Nije potrebno prilagođavanje doze grizeofulvina i drugih tvari niske topljivosti i visoke permeabilnosti.

Digoksin

Primjena jedne doze digoksina od 1 mg s liraglutidom rezultirala je smanjenjem AUC digoksina za 16%; Cmax se smanjio za 31%. Medijan vremena do postizanja maksimalne koncentracije (tmax) digoksina bio je odgođen sa 1 h na 1,5 h. Na osnovi ovih rezultata, nije potrebno prilagođavanje doze digoksina.

Lizinopril

Primjena jedne doze lizinoprila od 20 mg s liraglutidom rezultirala je smanjenjem AUC lizinoprila za 15%; Cmax se smanjio za 27%. Uz liraglutid je medijan tmax lizinoprila bio odgođen sa 6 h na 8 h. Na osnovi ovih rezultata, nije potrebno prilagođavanje doze lizinoprila.

Oralni kontraceptivi

Nakon primjene jedne doze oralnog kontraceptiva, liraglutid je smanjio Cmax etinilestradiola za 12%, a levonorgestrela za 13%. Uz liraglutid je tmax bio odgođen za 1,5 h za oba spoja. Nije bilo klinički značajnog učinka na ukupnu izloženost etinilestradiolu ili levonorgestrelu. Stoga se smatra kako istodobna primjena liraglutida ne utječe na kontraceptivni učinak tih lijekova.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema kliničkog iskustva s primjenom lijeka Xultophy, degludek inzulina ili liraglutida u trudnica. Ako bolesnica planira trudnoću ili zatrudni, liječenje lijekom Xultophy treba prekinuti.

Ispitivanja reprodukcije na životinjama s degludek inzulinom nisu pokazala nikakvu razliku između degludek inzulina i humanog inzulina s obzirom na embriotoksičnost i teratogenost. Ispitivanja liraglutida na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, vidjeti dio 5.3. Mogući rizik za ljude nije poznat.

Dojenje

Nema kliničkog iskustva s primjenom lijeka Xultophy tijekom dojenja. Nije poznato izlučuje li se degludek inzulin ili liraglutid u majčino mlijeko. Zbog nedostatka iskustva, Xultophy se ne smije koristiti tijekom dojenja.

U štakora se degludek inzulin izlučivao u mlijeko; koncentracija u mlijeku bila je niža od one u plazmi. Ispitivanja na životinjama pokazala su nizak stupanj prijelaza liraglutida i strukturno sličnih metabolita u mlijeko. Neklinička ispitivanja s liraglutidom pokazala su s liječenjem povezano smanjenje neonatalnog rasta u dojene mladunčadi štakora (vidjeti dio 5.3).

Plodnost

Nema kliničkog iskustva o utjecaju lijeka Xultophy na plodnost.

Ispitivanja reprodukcije na životinjama s degludek inzulinom ne ukazuju na bilo kakve štetne učinke na plodnost. Osim neznatnog sniženja broja živih implantata, ispitivanja na životinjama s liraglutidom nisu ukazala na štetne učinke na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Bolesnikova sposobnost koncentracije i reagiranja može biti smanjena kao posljedica hipoglikemije. To može predstavljati rizik u situacijama u kojima su takve sposobnosti vrlo važne (primjerice, vožnja automobila ili rukovanje strojevima).

Bolesnicima treba savjetovati da poduzmu mjere kako bi izbjegli hipoglikemiju tijekom vožnje. To je osobito važno u osoba u kojih su upozoravajući simptomi hipoglikemije slabije izraženi ili izostaju te u osoba s učestalim epizodama hipoglikemije. U takvim slučajevima treba procijeniti je li preporučljivo upravljati vozilom.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Klinički razvojni program lijeka Xultophy uključivao je približno 1900 bolesnika liječenih lijekom Xultophy.

Najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja lijekom Xultophy bile su hipoglikemija i gastrointestinalne nuspojave (vidjeti dio „Opis odabranih nuspojava“ u nastavku).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave povezane s lijekom Xultophy navedene su u nastavku, razvrstane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Kategorije učestalost su sljedeće: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1 Nuspojave prijavljene u kontroliranim ispitivanjima faze 3

MedDRA klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojava na lijek

sustava

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

manje često

urtikarija

 

manje često

preosjetljivost

 

nepoznato

anafilaktička reakcija

Poremećaji metabolizma i prehrane

vrlo često

hipoglikemija

 

često

smanjen apetit

 

manje često

dehidracija

Poremećaji probavnog sustava

često

mučnina, proljev, povraćanje, konstipacija,

 

 

dispepsija, gastritis, bol u abdomenu,

 

 

gastroezofagealna refluksna bolest, distenzija

 

 

abdomena

 

manje često

podrigivanje, flatulencija

 

nepoznato

pankreatitis (uključujući nekrotizirajući

 

 

pankreatitis)

Poremećaji jetre i žuči

manje često

kolelitijaza

manje često

kolecistitis

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

manje često

osip

 

manje često

pruritus

 

manje često

stečena lipodistrofija

Opći poremećaji i reakcije na

često

reakcija na mjestu injiciranja

mjestu primjene

nepoznato

periferni edem

Pretrage

često

povišena lipaza

 

često

povišena amilaza

 

manje često

povećana srčana frekvencija

Opis odabranih nuspojava

Hipoglikemija

Hipoglikemija može nastupiti ako je doza lijeka Xultophy veća od potrebne. Teška hipoglikemija može dovesti do gubitka svijesti i/ili konvulzija te može izazvati privremeno ili trajno oštećenje funkcije mozga, pa čak i smrt. Simptomi hipoglikemije obično se javljaju naglo, a mogu uključivati: hladan znoj, hladnu blijedu kožu, umor, nervozu ili tremor, anksioznost, neuobičajen umor ili slabost, konfuziju, poteškoće s koncentracijom, omamljenost, izrazitu glad, promjene vida, glavobolju, mučninu i palpitacije. Za učestalosti hipoglikemije, molimo vidjeti dio 5.1.

Alergijske reakcije

Kod primjene lijeka Xultophy prijavljene su alergijske reakcije (koje se manifestiraju znakovima i simptomima kao što su urtikarija (0,3% bolesnika liječenih lijekom Xultophy), osip (0,7%), pruritus (0,5%) i/ili oticanje lica (0,2%)). Nakon stavljanja liraglutida na tržište, prijavljeno je nekoliko slučajeva anafilaktičkih reakcija s dodatnim simptomima kao što su hipotenzija, palpitacije, dispneja i edem. Anafilaktičke reakcije mogu biti opasne po život.

Gastrointestinalne nuspojave

Gastrointestinalne nuspojave mogu biti češće na početku liječenja lijekom Xultophy, a obično se smanjuju unutar nekoliko dana ili tjedana neprekidnog liječenja. Mučnina je prijavljena u

7,8% bolesnika i bila je prolazne prirode kod većine bolesnika. Udio bolesnika koji je prijavio mučninu tjedno u bilo kojem trenutku tijekom liječenja bio je ispod 4%. Proljev i povraćanje prijavljeni su u 7,5% odnosno 3,9% bolesnika. Učestalost mučnine i proljeva bila je ‘često’ za Xultophy i ‘vrlo često’ za liraglutid. Nadalje, konstipacija, dispepsija, gastritis, bol u abdomenu,

gastroezofagealna refluksna bolest, distenzija abdomena, podrigivanje, flatulencija i smanjen apetit prijavljeni su u do 3,6% bolesnika liječenih lijekom Xultophy.

Reakcije na mjestu injiciranja

Reakcije na mjestu injiciranja (uključujući hematom na mjestu injiciranja, bol, krvarenje, eritem, čvoriće, oticanje, promjenu boje, svrbež, toplinu i oteklinu na mjestu injiciranja) prijavljene su u 2,6% bolesnika liječenih lijekom Xultophy. Te reakcije su obično bile blage i prolazne te su normalno nestale tijekom daljnjeg liječenja.

Lipodistrofija

Na mjestu injiciranja može doći do lipodistrofije (uključujući lipohipertrofiju i lipoatrofiju). Neprestano mijenjanje mjesta injiciranja unutar regije u koju se injicira, može pomoći umanjiti rizik od razvoja takvih reakcija.

Povećana srčana frekvencija

U kliničkim ispitivanjima lijeka Xultophy zapažen je srednji porast srčane frekvencije od 2 do 3 otkucaja u minuti u odnosu na početne vrijednosti. Dugoročni klinički učinci povećane srčane frekvencije nisu ustanovljeni.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Dostupni su ograničeni podaci vezani uz predoziranje lijekom Xultophy.

Ako se primijeni doza lijeka Xultophy veća od potrebne, može se razviti hipoglikemija:

Blage epizode hipoglikemije mogu se liječiti peroralnom primjenom glukoze ili uzimanjem drugih proizvoda koji sadrže šećer. Stoga se bolesniku preporučuje da sa sobom uvijek nosi proizvode koji sadrže šećer.

Teške epizode hipoglikemije, u kojima si bolesnik ne može sam pomoći, mogu se liječiti glukagonom (0,5 do 1 mg) koji intramuskularno ili supkutano daje osoba upoznata s načinom primjene glukagona, ili glukozom koju intravenski daje zdravstveni radnik. Ako bolesnik ne reagira na glukagon 10 do 15 minuta nakon primjene, mora se intravenski primijeniti glukoza. Kako bi se spriječilo ponavljanje hipoglikemije, po povratku svijesti bolesniku se preporučuje peroralna primjena ugljikohidrata.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje šećerne bolesti. Inzulini i analozi za injiciranje dugog djelovanja. ATK oznaka: A10AE56.

Mehanizam djelovanja

Xultophy je kombinirani lijek koji se sastoji od degludek inzulina i liraglutida s komplementarnim mehanizmima djelovanja radi poboljšanja regulacije glikemije.

Degludek inzulin je bazalni inzulin koji tvori topive multiheksamere nakon supkutane injekcije, što rezultira stvaranjem depoa iz kojega se degludek inzulin neprestano i sporo apsorbira u cirkulaciju, što

dovodi do ravnomjernog i stabilnog učinka degludek inzulina na snižavanje razine glukoze s malom varijabilnošću u djelovanju inzulina dan za danom.

Degludek inzulin veže se specifično na receptore humanog inzulina i ima iste farmakološke učinke kao i humani inzulin.

Učinak degludek inzulina na snižavanje razine glukoze u krvi posljedica je olakšanog ulaska glukoze nakon vezanja inzulina za receptore na mišićnim i masnim stanicama te istovremene inhibicije otpuštanja glukoze iz jetre.

Liraglutid je analog glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1) s podudarnošću sekvence od 97% s humanim GLP-1 koji se veže na GLP-1 receptor (GLP-1R) i aktivira ga. Nakon supkutane primjene, profil produljenog djelovanja zasniva se na tri mehanizma: samoudruživanje, što dovodi do polagane apsorpcije; vezanje za albumin i viša enzimatska stabilnost prema enzimima dipeptidil peptidazi-4 (DPP-IV) i neutralnoj endopeptidazi (NEP), što rezultira dugim poluvijekom u plazmi.

Djelovanje liraglutida posredovano je specifičnom interakcijom s GLP-1 receptorima i poboljšava regulaciju glikemije snižavanjem glukoze u krvi natašte i nakon obroka. Liraglutid potiče lučenje inzulina i snižava neprimjereno visoko lučenje glukagona u ovisnosti od glukoze. Tako, kad je glukoza u krvi visoka, potiče se lučenje inzulina i inhibira lučenje glukagona. Suprotno tome, za vrijeme hipoglikemije liraglutid smanjuje lučenje inzulina, ali ne remeti lučenje glukagona. Mehanizam snižavanja glukoze u krvi također uključuje i blago odgođeno pražnjenje želuca.

Liraglutid snižava tjelesnu težinu i količinu masnog tkiva kroz mehanizme koji obuhvaćaju smanjenje gladi i sniženje unosa energije.

GLP-1 je fiziološki regulator apetita i unosa hrane, no točan mehanizam njegovog djelovanja nije potpuno jasan. U ispitivanjima na životinjama periferna primjena liraglutida rezultirala je unosom u određene dijelove mozga koji sudjeluju u regulaciji apetita, pri čemu je liraglutid putem specifične aktivacije GLP-1R povećao ključne signale sitosti i smanjio ključne signale gladi te time doveo do manje tjelesne težine.

Farmakodinamički učinci

Xultophy ima stabilan farmakodinamički profil i trajanje djelovanja koje odražava kombinaciju pojedinačnih profila djelovanja degludek inzulina i liraglutida, što omogućuje primjenu lijeka Xultophy jednom dnevno, u bilo koje vrijeme dana, uz obrok ili bez njega. Xultophy poboljšava regulaciju glikemije dugotrajnim smanjenjem razina glukoze u plazmi natašte i postprandijalnih razina glukoze nakon svih obroka.

Postprandijalno smanjenje razine glukoze potvrđeno je četverosatnim testom sa standardiziranim obrokom u podispitivanju s bolesnicima nedovoljno reguliranih metforminom, samim ili u kombinaciji s pioglitazonom. Xultophy je smanjio odstupanje u razinama postprandijalne glukoze u plazmi (srednja vrijednost tijekom 4 sata) značajno više nego degludek inzulin. Rezultati su bili slični s lijekom Xultophy i liraglutidom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Dodatak peroralnim lijekovima za snižavanje razine glukoze

Dodatak metforminu, samom ili u kombinaciji s pioglitazonom

Djelotvornost i sigurnost lijeka Xultophy u usporedbi s degludek inzulinom i liraglutidom (svi primijenjeni jednom dnevno) ispitane su u 26-tjednom randomiziranom, kontroliranom, otvorenom ispitivanju titracijom do ciljnih vrijednosti u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, s produžetkom od 26 tjedana. Početna doza lijeka Xultophy bila je 10 odmjernih koraka (10 jedinica degludek inzulina i 0,36 mg liraglutida), a degludek inzulina 10 jedinica. Doza je titrirana dvaput tjedno prema Tablici 2 u nastavku.

Bolesnici u skupini koja je primala liraglutid pridržavali su se sheme povećanja fiksne doze s početnom dozom od 0,6 mg i povećanjem doze za 0,6 mg tjedno dok nije dostignuta doza održavanja od 1,8 mg. Najveća doza lijeka Xultophy bila je 50 odmjernih koraka, dok u skupini koja je primala degludek inzulin nije postojala najveća doza.

Tablica 2 Titracija lijeka Xultophy i bazalnog inzulina

Glukoza u plazmi prije doručka*

Prilagodba doze

mmol/l

mg/dl

Xultophy (odmjerni koraci)

bazalni inzulin (jedinice)

< 4,0

< 72

-2

-2

4,0-5,0

72-90

> 5,0

> 90

+2

+2

*Samoodređivanje glukoze u plazmi

Ključni rezultati ispitivanja navedeni su u Slici 1 i Tablici 3.

60,4% bolesnika liječenih lijekom Xultophy dostiglo je ciljnu vrijednost HbA1c <7% bez potvrđenih epizoda hipoglikemije nakon 26 tjedana liječenja. Taj je udio bio značajno veći nego onaj primijećen s degludek inzulinom (40,9%; omjer šansi: 2,28; p <0,0001), a sličan onome primijećenom s liraglutidom (57,7%; omjer šansi: 1,13; p = 0,3184).

Stope potvrđene hipoglikemije bile su niže s lijekom Xultophy nego s degludek inzulinom, bez obzira na regulaciju glikemije, vidjeti Sliku 1.

HbA1c (%)

IDegLira

IDeg

Lira

Vrijeme od randomizacije (tjedni)

Stopa hipoglikemije (događaji za PYE)

IDegLira primij.stopa

IDegLira

IDeg

IDeg primij.stopa

HbA1c (%) na kraju liječenja

Krivulje predstavljaju srednje vrijednosti hipoglikemije iz negativnog binomnog modela s jedinstvenim putanjama liječenja, a simboli predstavljaju primijećene stope hipoglikemije u odnosu na srednje vrijednosti HbA1c po kvartilima.

IDegLira=Xultophy, IDeg=degludek inzulin, Lira=liraglutid, primij. stopa=primijećena stopa, PYE= bolesnik-godina izloženosti

Slika 1 Srednja vrijednost HbA1c (%) po tjednu liječenja (lijevo) i stopa potvrđene hipoglikemije po bolesnik-godini izloženosti u odnosu na srednju vrijednost HbA1c (%) (desno) u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 nedovoljno reguliranih metforminom, samim ili u kombinaciji pioglitazonom

Stopa teške hipoglikemije, definirane kao epizoda u kojoj je potrebna pomoć druge osobe, po bolesnik-godini izloženosti (postotak bolesnika) bila je 0,01 (2 bolesnika od 825) za Xultophy,

0,01 (2 bolesnika od 412) za degludek inzulin i 0,00 (0 bolesnika od 412) za liraglutid. Stopa noćnih hipoglikemijskih događaja bila je slična s lijekom Xultophy i degludek inzulinom.

Bolesnici liječeni lijekom Xultophy ukupno su imali manje gastrointestinalnih nuspojava nego bolesnici liječeni liraglutidom. Razlog tomu je možda sporije povećanje doze liraglutida kao sastavnice tijekom uvođenja liječenja lijekom Xultophy u usporedbi s primjenom samog liraglutida.

Dugoročni (52 tjedna) podaci u bolesnika nedovoljno reguliranih metforminom samim ili u kombinaciji s pioglitazonom

Djelotvornost i sigurnost lijeka Xultophy održale su se do 52 tjedna liječenja. Smanjenje HbA1c od početnih vrijednosti do vrijednosti nakon 52 tjedna bilo je 1,84% s lijekom Xultophy, uz procijenjenu razliku u liječenju od -0,65% u usporedbi s liraglutidom (p<0,0001) i -0,46% u usporedbi s degludek inzulinom (p<0,0001). Tjelesna težina smanjila se za 0,4 kg, uz procijenjenu razliku u liječenju

između lijeka Xultophy i degludek inzulina od -2,80 kg (p<0,0001), a stopa potvrđene hipoglikemije ostala je 1,8 događaja po bolesnik-godini izloženosti, čime je održano značajno smanjenje ukupnog rizika od potvrđene hipoglikemije u usporedbi s degludek inzulinom.

Dodatak sulfonilureji, samoj ili u kombinaciji s metforminom

Djelotvornost i sigurnost lijeka Xultophy kao dodatka sulfonilureji, samoj ili u kombinaciji s metforminom, ispitane su u 26-tjednom randomiziranom, placebom kontroliranom, dvostruko slijepom ispitivanju titracijom do ciljnih vrijednosti u 435 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, od kojih je njih 289 bilo liječeno lijekom Xultophy. Početna doza lijeka Xultophy bila je 10 odmjernih koraka (10 jedinica degludek inzulina i 0,36 mg liraglutida), a doza je titrirana dvaput tjedno. Titracija je provedena onako kako je navedeno u Tablici 2, ali je cilj titracije bila vrijednost od 4-6 mmol/l.

Ključni rezultati ispitivanja navedeni su u Slici 2 i Tablici 3.

IDegLira

Placebo

HbA1c (%)

Vrijeme od randomizacije (tjedni)

IDegLira=Xultophy

Slika 2 Srednja vrijednost HbA1c (%) po tjednu liječenja u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 nedovoljno reguliranih sulfonilurejom, samom ili u kombinaciji s metforminom

Stopa teške hipoglikemije po bolesnik-godini izloženosti (postotak bolesnika) bila je 0,02 (2 bolesnika od 288) za Xultophy i 0,00 (0 bolesnika od 146) za placebo.

Tablica 3 Rezultati 26-tjednih ispitivanja s lijekom Xultophy u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 nedovoljno reguliranih metforminom, samim ili u kombinaciji s pioglitazonom (lijevo) ili nedovoljno reguliranih sulfonilurejom, samom ili u kombinaciji s metforminom (desno)

 

Prethodno liječenje metforminom ± pioglitazonom

Prethodno liječenje

 

sulfonilurejom ± metforminom

 

 

 

 

 

Xultophy

Degludek inzulin

Liraglutid

Xultophy

Placebo

N

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

Početna vrijednost→Kraj

 

 

 

 

 

ispitivanja

8,3→6,4

8,3→6,9

8,3→7,0

7,9→6,4

7,9→7,4

Srednja vrijednost

 

 

 

 

 

promjene

-1,91

-1,44

-1,28

-1,45

-0,46

Procijenjena razlika

 

-0,47AB[-0,58; -0,36]

-0,64AB[-0,75; -0,53]

 

-1,02AB[-1,18; -0,87]

Bolesnici (%) koji su

 

 

 

 

 

postigli HbA1c <7%

80,6

65,1

60,4

79,2

28,8

Svi bolesnici

Procijenjeni omjer šansi

 

2,38B [1,78; 3,18]

3,26B [2,45; 4,33]

 

11,95B [7,22; 19,77]

 

 

 

Bolesnici (%) koji su

 

 

 

 

 

postigli HbA1c ≤6,5%

69,7

47,5

41,1

64,0

12,3

Svi bolesnici

Procijenjeni omjer šansi

 

2,82B [2,17; 3,67]

3,98B [3,05; 5,18]

 

16,36B [9,05; 29,56]

 

 

 

Stopa potvrđene

 

 

 

 

 

hipoglikemije* po

 

 

 

 

 

bolesnik-godini

 

 

 

 

 

izloženosti (postotak

 

 

 

 

 

bolesnika)

1,80

2,57 (38,6%)

0,22 (6,8%)

3,52

1,35 (17,1%)

Procijenjeni omjer

(31,9%)

0,68AC [0,53; 0,87]

7,61B [5,17; 11,21]

(41,7%)

3,74B [2,28; 6,13]

 

 

 

 

 

 

Tjelesna težina (kg)

 

 

 

 

 

Početna vrijednost→Kraj

 

 

 

 

 

ispitivanja

87,2→86,7

87,4→89,0

87,4→84,4

87,2→87,7

89,3→88,3

Srednja vrijednost

 

 

 

 

 

promjene

-0,5

1,6

-3,0

0,5

-1,0

Procijenjena razlika

 

-2,22AB [-2,64; -1,80]

2,44B [2,02; 2,86]

 

1,48B [0,90; 2,06]

GUPnt (mmol/l)

 

 

 

 

 

Početna vrijednost→Kraj

 

 

 

 

 

ispitivanja

9,2→5,6

9,4→5,8

9,0→7,3

9,1→6,5

9,1→8,8

Srednja vrijednost

 

 

 

 

 

promjene

-3,62

-3,61

-1,75

-2,60

-0,31

Procijenjena razlika

 

-0,17 [-0,41; 0,07]

-1,76B [2,0; -1,53]

 

-2,30B [-2,72; -1,89]

Doza na kraju

 

 

 

 

 

ispitivanja

 

 

 

 

 

Degludek inzulin

 

 

 

 

 

(jedinice)

-

-

Liraglutid (mg)

1,4

-

1,8

1,0

-

Procijenjena razlika,

 

-14,90AB [-17,14;

 

 

-

doza degludek inzulina

 

-12,66]

 

 

 

Početne vrijednosti, vrijednosti na kraju ispitivanja i vrijednosti promjene dobivene su metodom prenesene posljednje zabilježene vrijednosti (engl. last observation carried forward). 95%-tni interval pouzdanosti naveden je u ‘[]’

*Potvrđena hipoglikemija definirana kao teška hipoglikemija (epizoda u kojoj je potrebna pomoć druge osobe) i/ili lakša hipoglikemija (glukoza u plazmi <3,1 mmol/l bez obzira na simptome)

AMjere ishoda s potvrđenom superiornošću lijeka Xultophy u odnosu na usporedni lijek

Bp<0,0001

C p<0,05

Prijelaz s liječenja agonistom GLP-1 receptora

Djelotvornost i sigurnost lijeka Xultophy (jedanput na dan) u usporedbi s nepromijenjenom terapijom agonistom GLP-1 receptora (doziranim kako je odobreno), ispitivale su se u 26-tjednom randomiziranom, otvorenom ispitivanju liječenjem do ciljnih vrijednosti u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 nedovoljno reguliranih agonistom GLP-1 receptora i metforminom, samim (74,2%) ili u kombinaciji s pioglitazonom (2,5%), sulfonilurejom (21,2%) ili oba ta lijeka (2,1%).

Početna doza lijeka Xultophy bila je 16 odmjernih koraka (16 jedinica degludek inzulina i 0,6 mg liraglutida), a titrirala se dvaput tjedno prema Tablici 2. Bolesnici u skupini koja je primala agonist GLP-1 receptora trebali su nastaviti liječenje onim agonistom GLP-1 receptora koji su primjenjivali prije ispitivanja.

Ključni rezultati ispitivanja navedeni su u Tablici 4 i na Slici 3.

Tablica 4 Rezultati 26-tjednog ispitivanja lijeka Xultophy u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 nedovoljno reguliranih agonistima GLP-1 receptora

 

Prethodno liječenje agonistom GLP-1 receptora

 

Xultophy

Agonist GLP-1 receptora

N

HbA1c (%)

7,8→6,4

7,7→7,4

Početna vrijednost→Kraj ispitivanja

Srednja vrijednost promjene

-1,3

-0,3

Procijenjena razlika

 

-0,94AB[-1,11; -0,78]

Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c <7%

75,3

35,6

Svi bolesnici

Procijenjeni omjer šansi

 

6,84B [4,28; 10,94]

Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c ≤6,5%

63,0

22,6

Svi bolesnici

Procijenjeni omjer šansi

 

7,53B [4,58; 12,38]

Stopa potvrđene hipoglikemije* po

 

 

bolesnik-godini izloženosti (postotak

 

 

bolesnika)

2,82 (32,0%)

0,12 (2,8%)

Procijenjeni omjer

 

25,36B [10,63; 60,51]

Tjelesna težina (kg)

 

 

Početna vrijednost→Kraj ispitivanja

95,6→97,5

95,5→94,7

Srednja vrijednost promjene

2,0

-0,8

Procijenjena razlika

 

2,89B [2,17; 3,62]

GUPnt (mmol/l)

 

 

Početna vrijednost→Kraj ispitivanja

9,0→6,0

9,4→8,8

Srednja vrijednost promjene

-2,98

-0,60

Procijenjena razlika

 

-2,64B [-3,03; -2,25]

Doza na kraju ispitivanja

 

Doza agonista GLP-1 receptora s

početka ispitivanja nije se smjela

 

Degludek inzulin (jedinice)

1,6

mijenjati

Liraglutid (mg)

 

 

Procijenjena razlika, doza degludek inzulina

 

 

Početne vrijednosti, vrijednosti na kraju ispitivanja i vrijednosti promjene dobivene su metodom prenesene posljednje zabilježene vrijednosti (engl. last observation carried forward). 95%-tni interval pouzdanosti naveden je u ‘[]’

*Potvrđena hipoglikemija definirana kao teška hipoglikemija (epizoda u kojoj je potrebna pomoć druge osobe) i/ili lakša hipoglikemija (glukoza u plazmi <3,1 mmol/l bez obzira na simptome)

AMjere ishoda s potvrđenom superiornošću lijeka Xultophy u odnosu na usporedni lijek

Bp<0,001

HbA1c (%)

IDegLira

Nepromijenjena doza

GLP-1 RA

Vrijeme od randomizacije (tjedni)

IDegLira=Xultophy, GLP-1 RA=agonist GLP-1 receptora

Slika 3 Srednja vrijednost HbA1c (%) po tjednu liječenja u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 nedovoljno reguliranih agonistima GLP-1 receptora

Stopa teške hipoglikemije po bolesnik-godini izloženosti (postotak bolesnika) bila je 0,01 (1 bolesnik od 291) za Xultophy i 0,00 (0 bolesnika od 199) za agonist GLP-1 receptora .

Prijelaz s liječenja bazalnim inzulinom

Djelotvornost i sigurnost lijeka Xultophy u usporedbi s glargin inzulinom, oba primijenjena jedanput na dan, ispitane su u 26-tjednom randomiziranom, otvorenom ispitivanju titracijom do ciljnih vrijednosti (engl. treat-to-target) u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 nedovoljno reguliranih glargin inzulinom (20-50 jedinica) i metforminom. Početna doza lijeka Xultophy bila je 16 odmjernih koraka, a početna doza glargin inzulina bila je jednaka dnevnoj dozi koja se primjenjivala prije ispitivanja. Doza se u obje skupine titrirala dvaput tjedno prema Tablici 2. Najveća dopuštena doza bila je 50 odmjernih koraka za Xultophy, dok za glargin inzulin nije određena najveća doza.

Ključni rezultati ispitivanja navedeni su u Tablici 5 i na Slici 4.

Ciljnu vrijednost HbA1c od <7% bez potvrđenih epizoda hipoglikemije postiglo je 54,3% bolesnika liječenih lijekom Xultophy, u usporedbi s 29,4% bolesnika liječenih glargin inzulinom (omjer šansi: 3,24; p<0,001).

IDegLira

IGlar

HbA1c (%)

Vrijeme od randomizacije (tjedni)

IDegLira=Xultophy, IGlar= glargin inzulin

Slika 4 Srednja vrijednost HbA1c (%) po tjednu liječenja u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 nedovoljno reguliranih glargin inzulinom

Stopa teške hipoglikemije po bolesnik-godini izloženosti (postotak bolesnika) bila je 0,00 (0 bolesnika od 278) za Xultophy i 0,01 (1 bolesnik od 279) za glargin inzulin. Stopa noćnih hipoglikemijskih događaja bila je značajno niža uz Xultophy nego uz glargin inzulin (procijenjeni terapijski omjer: 0,17;

p<0,001).

Djelotvornost i sigurnost lijeka Xultophy u usporedbi s degludek inzulinom, oba primijenjena jedanput na dan, ispitane su u 26-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju titracijom do ciljnih vrijednosti u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 nedovoljno reguliranih bazalnim inzulinom

(20–40 jedinica) i metforminom, samim ili u kombinaciji sa sulfonilurejom/glinidima. Pri randomizaciji je prekinuto liječenje bazalnim inzulinom i sulfonilurejom/glinidima.

Početna doza lijeka Xultophy bila je 16 odmjernih koraka (16 jedinica degludek inzulina i 0,6 mg liraglutida), a degludek inzulina 16 jedinica. Doza je titrirana dvaput tjedno prema Tablici 2. Najveća dopuštena doza bila je 50 odmjernih koraka za Xultophy i 50 jedinica za degludek inzulin.

Ključni rezultati ispitivanja navedeni su u Tablici 5 i na Slici 5.

48,7% bolesnika postiglo je ciljnu vrijednost HbA1c <7% bez potvrđenih epizoda hipoglikemije, što je bio značajno veći udio od onog zapaženog s degludek inzulinom (15,6%; omjer šansi: 5,57; p<0,0001).

IDegLira

IDeg

HbA1c (%)

Vrijeme od randomizacije (tjedni)

IDegLira=Xultophy, IDeg=degludek inzulin

Slika 5 Srednja vrijednost HbA1c (%) po tjednu liječenja u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 nedovoljno reguliranih bazalnim inzulinom

Stopa teške hipoglikemije po bolesnik-godini izloženosti (postotak bolesnika) bila je 0,01 (1 bolesnik od 199) za Xultophy i 0,00 (0 bolesnika od 199) za degludek inzulin. Stopa noćnih hipoglikemijskih događaja bila je slična i uz liječenje lijekom Xultophy i uz liječenje degludek inzulinom.

Tablica 5 Rezultati dvaju 26-tjednih ispitivanja lijeka Xultophy u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 nedovoljno reguliranih glargin inzulinom (lijevo) ili bazalnim inzulinom (desno)

 

Prethodno liječenje glargin

 

Prethodno liječenje bazalnim inzulinom (NPH,

 

inzulinom

 

 

detemir inzulin, glargin inzulin)

 

Xultophy

Glargin inzulin,

 

Xultophy

Degludek inzulin, najveća

 

 

bez ograničenja

 

 

dopuštena doza: 50 jedinica

 

 

doze

 

 

 

N

 

HbA1c (%)

8,4→6,6

8,2→7,1

 

8,7→6,9

8,8→8,0

Početna vrijednost→Kraj

 

ispitivanja

-1,81

-1,13

 

-1,90

-0,89

Srednja vrijednost promjene

 

-0,59AB [-0,74; -

 

 

-1,05AB[-1,25; -0,84]

Procijenjena razlika

 

0,45]

 

 

 

Bolesnici (%) koji su postigli

 

 

 

 

 

HbA1c <7%

 

 

 

60,3

23,1

Svi bolesnici

71,6

47,0

 

 

5,44B [3,42; 8,66]

Procijenjeni omjer šansi

 

3,45B [2,36; 5,05]

 

 

 

Bolesnici (%) koji su postigli

 

 

 

 

 

HbA1c ≤6,5%

 

 

 

45,2

13,1

Svi bolesnici

55,4

30,8

 

 

5,66B [3,37; 9,51]

Procijenjeni omjer šansi

 

3,29B [2,27; 4,75]

 

 

 

Stopa potvrđene

 

 

 

 

 

hipoglikemije* po bolesnik-

 

 

 

 

 

godini izloženosti (postotak

2,23 (28,4%)

5,05 (49,1%)

 

1,53 (24,1%)

2,63 (24,6%)

bolesnika)

 

0,43AB [0,30; 0,61]

 

 

0,66 [0,39; 1,13]

Procijenjeni omjer

 

 

 

 

 

Tjelesna težina (kg)

 

 

 

 

 

Početna vrijednost→Kraj

88,3→86,9

87,3→89,1

 

95,4→92,7

93,5→93,5

ispitivanja

-1,4

1,8

-2,7

0,0

Srednja vrijednost promjene

 

-3,20AB [-3,77; -

 

 

-2,51B [-3,21; -1,82]

Procijenjena razlika

 

2,64]

 

 

 

GUPnt (mmol/l)

 

 

 

 

 

Početna vrijednost→Kraj

8,9→6,1

8,9→6,1

 

9,7→6,2

9,6→7,0

ispitivanja

-2,83

-2,77

-3,46

-2,58

Srednja vrijednost promjene

 

-0,01 [-0,35; 0,33]

 

 

-0,73C [-1,19; -0,27]

Procijenjena razlika

 

 

 

 

 

Doza na kraju ispitivanja

 

66D

 

 

 

Inzulin (jedinice)

Liraglutid (mg)

1,5

-

1,7

-

Procijenjena razlika,

 

-25,47B [-28,90; -

 

 

-0,02 [-1,88; 1,84]

doza bazalnog inzulina

 

22,05]

 

 

 

Početne vrijednosti, vrijednosti na kraju ispitivanja i vrijednosti promjene dobivene su metodom prenesene posljednje zabilježene vrijednosti (engl. last observation carried forward). 95%-tni interval pouzdanosti naveden je u uglatim zagradama ‘[]’

*Potvrđena hipoglikemija definirana kao teška hipoglikemija (epizoda u kojoj je potrebna pomoć druge osobe) i/ili lakša hipoglikemija (glukoza u plazmi <3,1 mmol/l bez obzira na simptome)

AMjere ishoda s potvrđenom superiornošću lijeka Xultophy u odnosu na usporedni lijek

Bp<0,0001

C p<0,05

D Prosječna doza glargin inzulina koja se primjenjivala prije ispitivanja iznosila je 32 jedinice

Drugi klinički podaci

Lučenje inzulina/funkcija beta stanica

Xultophy poboljšava funkciju beta stanica u usporedbi s degludek inzulinom, što je izmjereno homeostatskim modelom za procjenu funkcije beta stanica (HOMA-β). Poboljšano lučenje inzulina u usporedbi s degludek inzulinom kao odgovor na test sa standardiziranim obrokom dokazano je u 260 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 nakon 52 tjedna liječenja. Nisu dostupni podaci za liječenje dulje od 52 tjedna.

Krvni tlak

U bolesnika nedovoljno reguliranih metforminom samim ili u kombinaciji s pioglitazonom, Xultophy je smanjio srednju vrijednost sistoličkog krvnog tlaka za 1,8 mmHg, dok je smanjenje ostvareno uz degludek inzulin iznosilo 0,7 mmHg, a uz liraglutid 2,7 mmHg. U bolesnika nedovoljno reguliranih sulfonilurejom samom ili u kombinaciji s metforminom smanjenje je iznosilo 3,5 mmHg uz Xultophy te 3,2 mmHg uz placebo. Razlike nisu bile statistički značajne. U dvama ispitivanjima provedenima u bolesnika nedovoljno reguliranih bazalnim inzulinom, sistolički krvni tlak snižen je za 5,4 mmHg uz Xultophy te za 1,7 mmHg uz degludek inzulin, što daje statistički značajnu procijenjenu razliku između liječenja od -3,71 mmHg (p=0,0028), odnosno sistolički krvni tlak snižen je za 3,7 mmHg uz Xultophy te za 0,2 mmHg uz glargin inzulin, što daje statistički značajnu procijenjenu razliku između liječenja od -3,57 mmHg (p<0,001).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Xultophy u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje šećerne bolesti tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Sveukupno, na farmakokinetiku degludek inzulina i liraglutida nije klinički značajno utjecala njihova primjena u obliku lijeka Xultophy u usporedbi s primjenom zasebnih injekcija degludek inzulina i liraglutida.

Sljedeći podaci odražavaju farmakokinetička svojstva lijeka Xultophy, osim ako nije navedeno da se prikazani podaci odnose na primjenu samog degludek inzulina ili samog liraglutida.

Apsorpcija

Ukupna izloženost degludek inzulinu nakon primjene lijeka Xultophy bila je ekvivalentna onoj nakon primjene samog degludek inzulina, dok je Cmax bio 12% viši. Ukupna izloženost liraglutidu nakon

primjene lijeka Xultophy bila je ekvivalentna onoj nakon primjene samog liraglutida, dok je Cmax bio 23% niži. Razlike se ne smatraju klinički značajnima jer se Xultophy počinje davati i titrira prema ciljnim vrijednostima glukoze u krvi pojedinog bolesnika.

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, izloženost degludek inzulinu i liraglutidu povećavala se proporcionalno dozi lijeka Xultophy unutar cijelog raspona doza.

Farmakokinetički profil lijeka Xultophy u skladu je s doziranjem jednom dnevno, a koncentracija degludek inzulina i liraglutida u stanju dinamičke ravnoteže dostiže se nakon 2-3 dana svakodnevne primjene.

Distribucija

Degludek inzulin i liraglutid u velikoj se mjeri vežu za proteine plazme (>99% odnosno >98%).

Biotransformacija

Degludek inzulin

Razgradnja degludek inzulina slična je razgradnji humanog inzulina; svi nastali metaboliti su neaktivni.

Liraglutid

Tijekom 24 sata od primjene jedne doze radioaktivno obilježenog [3H]-liraglutida u zdravih ispitanika glavna sastavnica u plazmi bio je nepromijenjeni liraglutid. Otkrivena su dva manja metabolita u plazmi (≤9% i ≤5% ukupne izloženosti plazme radioaktivnosti). Liraglutid se metabolizira na sličan način kao i veliki proteini, te nije utvrđen nijedan specifični organ kao glavni put eliminacije.

Eliminacija

Poluvijek degludek inzulina iznosi približno 25 sati, a poluvijek liraglutida približno 13 sati.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Prema rezultatima populacijske farmakokinetičke analize koja je obuhvatila odrasle bolesnike u dobi do 83 godine liječene lijekom Xultophy, dob nije imala klinički značajnog učinka na farmakokinetiku lijeka Xultophy.

Spol

Prema rezultatima populacijske farmakokinetičke analize, spol nije imao klinički značajnog učinka na farmakokinetiku lijeka Xultophy.

Etničko podrijetlo

Prema rezultatima populacijske farmakokinetičke analize koja je obuhvatila bolesnike bijele i crne rase te indijskog, azijskog i hispanskog podrijetla, etničko podrijetlo nije imalo klinički značajnog učinka na farmakokinetiku lijeka Xultophy.

Oštećenje bubrega

Degludek inzulin

Ne postoje razlike u farmakokinetici degludek inzulina između zdravih ispitanika i bolesnika s oštećenjem bubrega.

Liraglutid

Izloženost liraglutidu bila je smanjena u bolesnika s oštećenjem bubrega u usporedbi s osobama s normalnom bubrežnom funkcijom. Izloženost liraglutidu bila je smanjena za 33% u bolesnika s blažim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina, CrCl 50-80 ml/min), za 14% u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCl 30-50 ml/min), za 27% u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega

(CrCl<30 ml/min) i za 26% u bolesnika u završnom stadiju bolesti bubrega gdje je potrebna dijaliza. Slično tome, u jednom 26-tjednom kliničkom ispitivanju, izloženost liraglutidu u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i umjerenim oštećenjem bubrega (CrCl: 30-59 ml/min) bila je smanjena za 26% u usporedbi sa zasebnim ispitivanjem koje je uključivalo bolesnike sa šećernom bolešću tipa 2 i normalnom funkcijom bubrega ili blagim oštećenjem bubrega.

Oštećenje jetre

Degludek inzulin

Ne postoje razlike u farmakokinetici degludek inzulina između zdravih ispitanika i bolesnika s oštećenjem jetre.

Liraglutid

Farmakokinetika liraglutida procjenjivala se u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja jetre u ispitivanju s jednom dozom lijeka. U usporedbi sa zdravim ispitanicima, izloženost liraglutidu bila je smanjena za 13-23% u bolesnika s blažim do umjerenim oštećenjem jetre. Ta je izloženost bila značajno manja (44%) u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child Pughov indeks >9).

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena ispitivanja s lijekom Xultophy u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički razvojni program za degludek inzulin/liraglutid uključivao je pivotalna ispitivanja toksičnosti kombinacije u trajanju do 90 dana u samo jednoj značajnoj vrsti (štakori Wistar) kako bi podupro klinički razvojni program. Lokalna podnošljivost ispitivana je u kunića i svinja.

Neklinički podaci o sigurnosti primjene nisu ukazali na poseban rizik za sigurnost ljudi na temelju ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza.

Lokalne reakcije tkiva u dvama ispitivanjima provedenima u kunića odnosno svinja bile su ograničene na blage upalne reakcije.

Nisu provedena ispitivanja s kombinacijom degludek inzulina/liraglutida s ciljem procjene kancerogenosti, mutagenosti ili poremećaja plodnosti. Sljedeći podaci temelje se na ispitivanjima s degludek inzulinom i liraglutidom pojedinačno.

Degludek inzulin

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za sigurnost ljudi na temelju ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, kancerogenosti i reproduktivne toksičnosti.

Omjer mitogenog i metaboličkog potencijala degludek inzulina nepromijenjen je u usporedbi s onim za humani inzulin.

Liraglutid

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza ili genotoksičnosti. Nesmrtonosni tumori C-stanica štitnjače zabilježeni su u 2-godišnjim ispitivanjima kancerogenosti u štakora i miševa. Najveća doza bez štetnog učinka (NOAEL) u štakora nije zabilježena. Ovi tumori nisu zabilježeni u majmuna liječenih tijekom 20 mjeseci. Ovi nalazi u glodavaca uzrokovani su negenotoksičnim, specifičnim mehanizmom posredovanim GLP-1 receptorom, na koji su glodavci osobito osjetljivi. Važnost tih nalaza za ljude je vjerojatno mala, ali se ne može u potpunosti isključiti. Nisu nađeni nikakvi drugi tumori povezani s liječenjem.

Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na izravne štetne učinke na fertilitet osim blago povišene stope rane smrti embrija pri najvišoj dozi. Doziranje liraglutida tijekom srednjeg gestacijskog razdoblja uzrokovalo je smanjenje majčine težine i fetalnog rasta, uz dvosmislene učinke na rebra kod štakora te skeletne promjene u kunića. Neonatalni rast bio je smanjen u štakora tijekom izloženosti liraglutidu i to se zadržalo tijekom razdoblja nakon odvikavanja od sisanja u skupini na visokoj dozi lijeka. Nije

poznato je li smanjeni rast mladunaca uzrokovan smanjenim unosom mlijeka zbog izravnog učinka GLP-1 ili smanjenom majčinom proizvodnjom mlijeka zbog sniženog unosa kalorija.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

glicerol fenol

cinkov acetat

kloridna kiselina (za podešavanje pH) natrijev hidroksid (za podešavanje pH) voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Tvari dodane lijeku Xultophy mogu izazvati razgradnju djelatnih tvari.

Xultophy se ne smije dodavati u infuzijske otopine.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

Nakon prvog otvaranja, lijek se može čuvati 21 dan na maksimalnoj temperaturi od 30ºC. Lijek treba baciti 21 dan nakon prvog otvaranja.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Prije prvog otvaranja: čuvati u hladnjaku (2ºC–8ºC). Držati dalje od odjeljka za zamrzavanje. Ne zamrzavati. Zatvarač držati na napunjenoj brizgalici radi zaštite od svjetlosti.

Nakon prvog otvaranja: čuvati na temperaturi od najviše 30ºC ili čuvati u hladnjaku (2ºC–8ºC). Ne zamrzavati. Zatvarač držati na napunjenoj brizgalici radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

3 ml otopine u ulošku (staklo tipa 1) s klipom (halobutil) i čepom (halobutil/poliizopren) nalazi se u jednokratnoj, višedoznoj napunjenoj brizgalici od polipropilena, polikarbonata i akrilonitril butadien stirena.

Veličine pakiranja od 1, 3 ili 5 brizgalica i višestruko pakiranje koje sadrži 10 (2 pakiranja po 5) napunjenih brizgalica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Napunjena brizgalica namijenjena je uporabi s iglama za injekciju NovoTwist ili NovoFine duljine do 8 mm i ne tanjim od 32 G.

Napunjena brizgalica namijenjena je uporabi samo jedne osobe.

Xultophy se ne smije primijeniti ako otopina nije bistra i bezbojna.

Xultophy koji je bio zamrznut se ne smije primijeniti.

Nakon svakog injiciranja, bolesnik treba zbrinuti iglu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Za detaljnije upute za uporabu, vidjeti uputu o lijeku.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danska

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/947/001

EU/1/14/947/002

EU/1/14/947/003

EU/1/14/947/004

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18. rujna 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept