Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xyrem (sodium oxybate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N07XX04

Updated on site: 11-Oct-2017

Naziv lijekaXyrem
ATK šifraN07XX04
Tvarsodium oxybate
ProizvođačUCB Pharma Ltd

1.NAZIV LIJEKA

Xyrem 500 mg/mL oralna otopina

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan mL otopine sadrži 500 mg natrijeva oksibata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Oralna otopina.

Oralna otopina je bistra do blago opalescentna.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje narkolepsije s katapleksijom u odraslih bolesnika.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i pratiti liječnik s iskustvom u liječenju poremećaja spavanja.

Doziranje

Preporučena početna doza je 4,5 g/dan natrijeva oksibata podijeljeno u dvije jednake doze od

2,25 g/dozi. Dozu treba titrirati do učinka ovisno o djelotvornosti i podnošljivosti (vidjeti dio 4.4) do najviše 9 g/dan podijeljeno u dvije jednake pojedinačne doze od 4,5 g/dozi, prilagođavajući dozu povećanjem ili smanjenjem za 1,5 g/dan (odnosno 0,75 g/dozi). Preporučuje se da se doze povećavaju u vremenskim intervalima od najmanje jednog do dva tjedna. Dozu od 9 g/dan ne smije se prekoračiti zbog mogućnosti pojave teških simptoma kod doza od 18 g/dan ili većih (vidjeti dio 4.4).

Pojedinačne doze od 4,5 g ne smiju se primijeniti, osim ako je u bolesnika prethodno provedena titracija do te doze.

Ako se natrijev oksibat i valproat koriste istodobno (vidjeti dio 4.5), preporučuje se smanjenje doze natrijeva oksibata za 20%. Kada se koristi istodobno s valproatom, preporučena početna doza za natrijev oksibat je 3,6 g navečer primijenjeno peroralno i podijeljeno u dvije jednake doze od približno

1,8 g. Ako je istodobna primjena opravdana, treba pratiti odgovor bolesnika i podnošljivost te sukladno tome prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.4)

Prekid primjene lijeka Xyrem

Učinci prekida primjene natrijeva oksibata nisu sustavno procijenjivani u kontroliranim kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.4).

Ako bolesnik ne uzima lijek uzastopno kroz 14 i više dana, treba započeti ponovnu titraciju od najmanje doze.

Posebne skupine Starije osobe

Starije bolesnike treba pomno nadzirati tijekom primjene natrijeva oksibata zbog mogućnosti oštećenja motoričke i/ili kognitivne funkcije (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje jetre

Početna doza u svih bolesnika s oštećenjem jetre treba biti u pola manja i odgovor na povećanje doze treba pomno nadzirati (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje bubrega

U svih bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega potrebno je preporučiti smanjenje unosa natrija hranom (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost primjene natrijeva oksibata u djece i adolescenata u dobi 0-18 godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Xyrem se uzima peroralno neposredno prije odlaska u krevet i zatim ponovno 2,5 do 4 sata kasnije. Preporučuje se da se obje doze Xyrema pripreme u isto vrijeme prije odlaska u krevet.

Uz Xyrem osigurana je graduirana mjerna štrcaljka i dvije 90 mL dozirne čaše sa sigurnosnim zatvaračima za djecu. Svaku izmjerenu dozu Xyrema mora se prenijeti u dozirnu čašu te prije uzimanja razrijediti s 60 mL vode. Budući da hrana znatno smanjuje bioraspoloživost natrijeva oksibata, bolesnici trebaju jesti najmanje nekoliko (2-3) sati prije uzimanja prve doze Xyrema pred odlazak na spavanje. Bolesnici trebaju voditi računa o tome da lijek uvijek uzimaju u isto vrijeme u odnosu na obroke. Nakon pripreme, doze treba upotrijebiti unutar 24 sata ili u suprotnom baciti.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s teškom depresijom.

Bolesnici koji imaju deficijenciju sukcinat-semialdehid-dehidrogenaze.

Bolesnici koji uzimaju opioide ili barbiturate.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Xyrem može uzrokovati respiratornu depresiju

Respiratorna depresija i depresija SŽS-a

Natrijev oksibat ima potencijal da uzrokuje respiratornu depresiju. Apneja i respiratorna depresija zabilježene su u zdravih ispitanika nakon jednokratnog uzimanja 4,5 g natašte (dvostruko veća doza od preporučene početne doze). Bolesnike treba ispitati o znakovima povezanim s depresijom središnjeg živčanog sustava (SŽS-a) ili disanja. Poseban oprez je potreban kod bolesnika s postojećim poremećajem dišnog sustava. Zbog povećanog rizika od apneje u spavanju, bolesnike s BMI ≥40 kg/m2 treba pomno nadzirati tijekom primjene natrijeva oksibata.

Približno 80% bolesnika koji su uzimali natrijev oksibat tijekom kliničkih ispitivanja, nastavilo je uzimati i stimulanse SŽS-a. Nije poznato je li to utjecalo na disanje tijekom noći. Prije nego što se odluče na povećanje doze natrijeva oksibata (vidjeti dio 4.2), liječnici koji propisuju lijek moraju biti svjesni da se apneja u snu javlja u više od 50% bolesnika s narkolepsijom.

benzodiazepini

Istodobnu primjenu benzodiazepina i natrijeva oksibata treba izbjegavati zbog mogućnosti povećanog rizika od respiratorne depresije.

alkohol i depresori SŽS-a

Istodobna primjena alkohola ili bilo kojeg depresora SŽS-a s natrijevim oksibatom može dovesti do pojačavanja depresornih učinaka natrijeva oksibata na SŽS kao i povećati rizik od respiratorne depresije. Stoga bolesnike treba upozoriti da ne konzumiraju alkohol za vrijeme trajanja liječenja natrijevim oksibatom.

inhibitori gama-hidroksibutirat (GHB) dehidrogenaze

Potreban je oprez u bolesnika koji se istodobno liječe valproatom ili drugim inhibitorima GHB-dehidrogenaze budući da su opažene farmakokinetičke i farmakodinamičke interakcije kada se natrijev oksibat istodobno primjenjuje s valproatom (vidjeti dio 4.5). Ako je istodobna primjena opravdana, treba razmotriti prilagodbu doze (vidjeti dio 4.2). Dodatno, treba oprezno pratiti odgovor bolesnika i podnošljivost te sukladno tome prilagoditi dozu.

topiramat

Nakon istodobne primjene natrijeva oksibata i topiramata prijavljeno(a) je(su) kliničko(a) opažanje(a) kome i povišene koncentracije GHB-a u plazmi. Stoga bolesnike treba upozoriti da ne uzimaju topiramat zajedno s natrijevim oksibatom (vidjeti dio 4.5).

Rizik od zlouporabe i ovisnosti

Natrijev oksibat, natrijeva sol GHB-a, je djelatna tvar koja uzrokuje depresiju SŽS-a s dobro poznatim potencijalom zlouporabe. Prije započinjanja liječenja liječnici moraju procijeniti bolesnike iz perspektive zlouporabe lijekova u anamnezi ili sklonosti da zlorabe lijekove. Bolesnike treba redovito nadzirati i u slučaju sumnje na zlouporabu, liječenje natrijevim oksibatom treba prekinuti.

Postoje izvješća o ovisnosti koje se javila nakon nedozvoljene primjene GHB-a u slučajevima učestale ponavljajuće primjene doza (18-250 mg/dan) koje su veće od uobičajenog terapijskog raspona doza. Iako još nema jasnog dokaza o pojavi ovisnosti u bolesnika koji uzimaju natrijev oksibat u terapijskim dozama, ta se mogućnost ne može isključiti.

Bolesnici s porfirijom

Natrijev oksibat se ne smatra sigurnim za primjenu u bolesnika s porfirijom jer je utvrđeno da ima porfirogeni učinak u životinja kao i u in vitro sustavima.

Neuropsihijatrijski događaji

Bolesnici tijekom liječenja natrijevim oksibatom mogu postati konfuzni. U tim slučajevima bolesnike treba ponovno u potpunosti evaluirati i ako je potrebno, provesti odgovarajuću individualno prilagođenu intervenciju. Mogu se javiti i drugi neuropsihijatrijski događaji kao što su anksioznost, psihoza, paranoja, halucinacije i agitacija. Ako se tijekom liječenja natrijevim oksibatom jave poremećaji razmišljanja uključujući razmišljanja o počinjenju nasilnih djela (uključujući povrede drugih) i/ili abnormalno ponašanje potrebno je napraviti detaljnu i pravovremenu procjenu.

Pojava depresije u bolesnika liječenih natrijevim oksibatom zahtijeva pravovremenu i detaljnu procjenu. U bolesnika s depresijom i/ili pokušajem samoubojstva u anamnezi, tijekom uzimanja natrijeva oksibata treba strogo nadzirati zbog mogućnosti pojave simptoma depresije. Primjena

Xyrema u bolesnika s teškom depresijom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Ako se u bolesnika tijekom terapije natrijevim oksibatom javi inkontinencija urina i/ili stolice, liječnik koji je propisao lijek treba razmisliti o dodatnim pretragama kako bi se isključili drugi uzroci.

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika liječenih natrijevim oksibatom zabilježeno je hodanje u snu.

Nije poznato da li neke ili sve te epizode odgovaraju pravom somnambulizmu (parasomnija koja se javlja tijekom non-REM faze spavanja) ili nekom drugom specifičnom medicinskom poremećaju.

Treba voditi računa o riziku od ozljede ili samoozljeđivanja u bolesnika koji hodaju u snu. Stoga epizode hodanja u snu treba u potpunosti evaluirati i razmisliti o provođenju odgovarajućih intervencija.

Unos natrija

U bolesnika koji uzimaju natrijev oksibat dodatni dnevni unos natrija varira u rasponu od 0,82 g (za Xyrem u dozi od 4,5 g/dan) do 1,6 g (za Xyrem u dozi od 9 g/dan). Preporučuje se pažljivo razmotriti preporuku za smanjenje unosa natrija hranom u bolesnika sa zatajenjem srca, hipertenzijom ili oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe

Iskustva s primjenom natrijevog oksibata u starijih osoba su vrlo ograničena. Stoga je u starijih bolesnika tijekom uzimanja natrijeva oksibata potrebno pomno nadzirati pojavu znakova poremećaja motoričkih i/ili kognitivnih funkcija.

Bolesnici s epilepsijom

U bolesnika liječenih natrijevim oksibatom zabilježeni su napadaji. U bolesnika s epilepsijom, sigurnost i djelotvornost natrijeva oksibata nije utvrđena, stoga se njegova primjena ne preporučuje.

Povratno djelovanje i simptomi ustezanja

Učinci prekida primjene natrijeva oksibata nisu sustavno ispitivani u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. U nekih se bolesnika po ukidanju terapije natrijevim oksibatom može opet početi javljati katapleksija i to s većom učestalošću. Međutim, to može biti i posljedica normalne varijabilnosti osnovne bolesti. Iako iskustva iz kliničkih ispitivanja s primjenom natrijevog oksibata u terapijskim dozama u bolesnika s narkolepsijom/katapleksijom ne ukazuju na mogućnost pojave simptoma ustezanja, u rijetkim slučajevima nakon prekida primjene GHB-a zabilježeni su događaji kao što su insomnija, glavobolja, anksioznost, omaglica, poremećaj spavanja, pospanost, halucinacije i psihotični poremećaji.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istodobna primjena alkohola i natrijeva oksibata može uzrokovati pojačanje depresorskih učinaka natrijeva oksibata na SŽS. Bolesnike treba upozoriti da tijekom liječenja natrijevim oksibatom ne smiju konzumirati alkoholna pića.

Natrijev oksibat se ne smije primijenjivati u kombinaciji s hipnoticima sa sedacijskim djelovanjem ili nekim drugim depresorima SŽS-a.

Hipnotici sa sedacijskim djelovanjem

U ispitivanjima interakcija lijekova u zdravih odraslih osoba u kojih su istodobno primjenjivani natrijev oksibat (jednokratna doza od 2,25 g) i lorazepam (jednokratna doza od 2 mg) i zolpidemtartrat (jednokratna doza od 5 mg) nisu zabilježene farmakokinetičke interakcije. Pojačana pospanost zabilježena je nakon istodobne primjene natrijeva oksibata (2,25 g) i lorazepama (2 mg).

Farmakodinamičke interakcije sa zolpidemom nisu ispitivane. Kad se istodobno primijenjuju visoke doze natrijeva oksibata do 9 g/dan s visokim dozama hipnotika (unutar preporučenog terapijskog raspona) ne može se isključiti pojava farmakodinamičkh interakcija povezanih sa simptomima depresije SŽS-a i/ili respiratorne depresije (vidjeti dio 4.3).

Tramadol

U ispitivanju interakcija lijekova u zdravih odraslih osoba u kojih su istodobno primijenjivani natrijev oksibat (jednokratna doza 2,25 g) i tramadol (jednokratna doza od 100 mg) nisu zabilježene farmakokinetičke ni farmakodinamičke interakcije. Kod istodobne primjene visokih doza natrijeva oksibata do 9 g/dan, i visokih doza opioida (koje su unutar preporučenog terapijskog raspona) ne može se isključiti pojava farmakodinamičkih interakcija povezanih sa simptomima depresije SŽS-a i/ili respiratorne depresije (vidjeti dio 4.3).

Antidepresivi

U ispitivanjima interakcija lijekova u zdravih odraslih osoba u kojih su istodobno primijenjivani natrijev oksibat (jednokratna doza od 2,25 g) i antidepresiv protriptilinklorid (jednokratna doza od 10 mg) i duloksetin (60 mg u stanju dinamičke ravnoteže) nisu zabilježene farmakokinetičke interakcije. Kad je uspoređivana primjena jednokratnih doza samo natrijeva oksibata (2,25 g) i kombinacije natrijeva oksibata (2,25 g) i duloksetina (60 mg u stanju dinamičke ravnoteže) nije zabilježen dodatni učinak na pospanost. Antidepresivi se također primijenjuju u liječenju katapleksije. Mogući aditivni učinak antidepresiva i natrijeva oksibata ne može se isključiti. Stopa nuspojava se povećala kod istodobne primjene natrijeva oksibata i tricikličkih antidepresiva.

Modafinil

U ispitivanju interakcije lijekova u zdravih odraslih osoba u kojih su istodobno primijenjivani natrijev oksibat (u jednokratnoj dozi od 4,5 g) i modafinil (u jednokratnoj dozi od 200 mg) nisu zabilježene farmakokinetičke interakcije. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s narkolepsijom, približno 80% bolesnika uzimalo je natrijev oksibat istodobno sa stimulansima SŽS-a. Nije utvrđeno ima li to utjecaja na disanje tijekom noći.

Omeprazol

Istodobna primjena omeprazola nema značajnog kliničkog učinka na farmakokinetiku natrijeva oksibata. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu natrijeva oksibata tijekom istodobne primjene s inhibitorima protonske pumpe.

Ibuprofen

Studije interakcija lijekova u zdravih odraslih ispitanika pokazale su da nema farmakokinetičkih interakcija između natrijeva oksibata i ibuprofena.

Diklofenak

Studije interakcija lijekova u zdravih odraslih ispitanika pokazale su da nema farmakokinetičkih interakcija između natrijeva oksibata i diklofenaka. U skladu s mjerenjima pomoću psihometrijskih testova istodobna primjena natrijeva oksibata i diklofenaka u zdravih dobrovoljaca smanjila je poremećaj pažnje uzrokovan primjenom samoga Xyrema.

Inhibitori GHB-dehidrogenaze

Budući da se natrijev oksibat metabolizira putem GHB-dehidrogenaze postoji potencijalni rizik interakcije s lijekovima koji stimuliraju ili inhibiraju ovaj enzim (kao što su valproat, fenitoin ili etosuksimid) (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena natrijeva oksibata (6 g na dan) s valproatom (1250 mg na dan) dovela je do povećanja u sistemskoj izloženosti natrijevu oksibatu za približno 25% i neznačajnom promjenom u Cmax. Nije uočen utjecaj na farmakokinetiku valproata. Nastali farmakodinamički učinci, uključujući povećano oštećenje kognitivne funkcije i pospanost, bili su veći kod istodobne primjene nego kada se primjenjivao lijek sam. Ako je istodobna primjena opravdana, treba pratiti odgovor bolesnika i podnošljivost te sukladno tome ako treba prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.2).

Topiramat

Moguće farmakodinamičke i farmakokinetičke interakcije kod istodobnog uzimanja natrijeva oksibata i topiramata nije moguće isključiti budući da je(su) prijavljeno(a) kliničko(a) opažanje(a) kome i povišene koncentracije GHB-a u plazmi u bolesnika koji su istodobno uzimali natrijev oksibat i topiramat (dio 4.4).

Ispitivanja in vitro na združenim ljudskim jetrenim mikrosomima ukazuju da natrijev oksibat nema značajnog utjecaja na aktivnost ljudskih izoenzima (vidjeti dio 5.2).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala teratogenost, ali je zabilježena smrtnost zametaka i u ispitivanjima sa štakorima i u ispitivanjima s kunićima (vidjeti dio 5.3).

Podaci dobiveni primjenom lijeka u malog broja trudnica izloženih lijeku u prvom tromjesečju trudnoće ukazuju na mogući povećani rizik spontanih pobačaja. Za sada ne postoje odgovarajući epidemiološki podaci. Primjena natrijeva oksibata u malog broja trudnih bolesnica tijekom drugog i trećeg tromjesečja nije uzrokovalo pojavu malformacija niti toksičnih učinaka na plod/novorođenče.

Primjena natrijeva oksibata tijekom trudnoće se ne preporučuje.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se natrijev oksibat i/ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Dojenje se ne preporučuje tijekom liječenja natrijevim oksibatom.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o utjecaju natrijeva oksibata na plodnost. Studije na mužjacima i ženkama štakora kod doza do 1000 mg/kg/dan GHB-a su pokazale da nema dokaza o štetnom učinku na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Natrijev oksibat značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Unutar najmanje 6 sati od uzimanja natrijeva oksibata, bolesnici ne smiju započinjati s aktivnostima koje zahtijevaju potpunu budnost ili motoričku koordinaciju, kao što je upravljanje strojevima ili vožnja.

Kad bolesnici prvi put počinju uzimati natrijev oksibat moraju biti vrlo oprezni za vrijeme vožnje automobila, upravljanja velikim strojevima ili izvođenja bilo kojeg drugog zadatka koji bi mogao biti opasan ili zahtijeva punu budnost dok ne utvrde kako lijek utječe na njih idući dan.

4.8Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Najčešće zabilježene nuspojave su omaglica, mučnina i glavobolja, a javljaju se u 10% do 20% bolesnika. Najozbiljnije nuspojave su pokušaj samoubojstva, psihoza, respiratorna depresija i konvulzije.

Sigurnost i djelotvornost natrijeva oksibata u liječenju simptoma narkolepsije utvrđena je u četiri multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja s paralelnim skupinama u bolesnika s narkolepsijom s katapleksijom, osim jednog ispitivanja u kojem katapleksija nije bila uvjet za uključenje. Provedena su dva dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja s paralelnim skupinama faze 3 i jedna faze 2 radi ocjene indikacije natrijeva oksibata za fibromijalgiju. Osim toga, provedena su randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ukrižena ispitivanja lijek-lijek interakcija s ibuprofenom, diklofenakom i valproatom u zdravih ispitanika te je sažetak naveden u dijelu 4.5.

Pored nuspojava prijavljenih tijekom kliničkih ispitivanja, prijavljene su i nuspojave tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet. Nije uvijek moguće pouzdano procijeniti učestalost njihove incidencije u liječenoj populaciji.

Tablični sažetak nuspojava

Nuspojave su navedene sukladno MedDRA klasifikaciji organskih sustava.

Učestalost nuspojava: vrlo često (≥1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene redoslijedom prema opadanju njihove ozbiljnosti.

Infekcije i infestacije

Često: nazofaringitis, sinusitis

Poremećaji imunološkog sustava

Manje često: preosjetljivost

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često: anoreksija, smanjenje appetita

Nepoznato: dehidracija, pojačan apetit

Psihijatrijski poremećaji

Često: depresija, katapleksija, anksioznost, neuobičajeni snovi, stanje smetenosti, dezorijentacija, noćne more, hodanje u snu, poremećaj spavanja, insomnija, srednja insomnija, nervoza

Manje često: pokušaj samoubojstva, psihoza, paranoja, halucinacija, neuobičajeno razmišljanje, agitacija, početna insomnija

Nepoznato: suicidalne ideje, ideje o počinjenju ubojstva, agresija, euforično raspoloženje, poremećaj hranjenja povezan sa spavanjem, napadaj panike, manija / bipolarni poremećaj, deluzija, bruksizam, iritabilnost

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često: omaglica, glavobolja

Često: paraliza u snu, somnolencija, tremor, poremećaj ravnoteže, poremećaj pažnje, hipoestezija, parestezija, sedacija, disgeuzija

Manje često: mioklonus, amnezija, sindrom nemirnih nogu Nepoznato: konvulzije, gubitak svijesti, diskinezija

Poremećaji oka

Često: zamagljen vid

Poremećaji uha i labirinta

Često: vrtoglavica

Nepoznato: tinitus

Srčani poremećaji

Često: palpitacije

Krvožilni poremećaji

Često: hipertenzija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često: dispneja, hrkanje, kongestija nosa Nepoznato: respiratorna depresija, apneja u snu

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često: mučnina (učestalost mučnine je veća u žena nego u muškaraca)

Često: povraćanje, proljev, bol u gornjem dijelu abdomena, Manje često: inkontinencija stolice

Nepoznato: suha usta

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često: pojačano znojenje, osip

Nepoznato: urtikarija, angioedem

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Često: artralgija, grčevi u mišićima, bol u leđima

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Često: noćno mokrenje, urinarna inkontinencija

Nepoznato: polakizurija / neodgodiva potreba za mokrenjem

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: astenija, umor, osjećaj opitosti, periferni edem

Pretrage

Često: povećanje krvnog tlaka, smanjenje tjelesne težine

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

Često: pad

Opis izdvojenih nuspojava

U nekih se bolesnika ukidanjem terapije natrijeva oksibata može ponovno javiti katapleksija i to s većom učestalošću; međutim to može biti posljedica normalne varijabilnosti osnovne bolesti. Iako iskustvo iz kliničkog ispitivanja s natrijevim oksibatom u terapijskim dozama u bolesnika s narkolepsijom/katapleksijom ne ukazuje na mogućnost pojave simptoma ustezanja, u rijetkim slučajevima, nakon prekida primjene GHB-a zabilježene su nuspojave kao što su insomnija, glavobolja, anksioznost, omaglica, poremećaj spavanja, somnolencija, halucinacija i psihotični poremećaji.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Informacije o znakovima i simptomima povezanim s predoziranjem natrijevim oksibatom su ograničene. Većina podataka proizlazi iz iskustva s nedozvoljenom primjenom GHB-a. Natrijev oksibat je natrijeva sol GHB-a. Događaji povezani sa simptomima ustezanja zabilježeni su pri dozama koje su bile izvan terapijskog raspona.

Simptomi

Bolesnici su pokazivali različit stupanj suženog stanja svijesti koje može značajno varirati od konfuzije, agitiranog borbenog stanja s ataksijom do kome. Isto tako može se javiti povraćanje (čak i kod poremećaja svijesti), pojačano znojenje, glavobolja i poremećaj psihomotoričkih vještina. Zabilježen je i zamagljen vid. Pri većim dozama uočeno je povećanje stupnja kome. Zabilježeni su i mioklonus te toničko-klonički napadaji. Postoje izvješća o smanjenoj frekvenciji i dubini disanja te po život opasnoj respiratornoj depresiji koja je zahtijevala intubaciju i umjetnu ventilaciju. Uočeno je i Cheyne-Stokesovo disanje te apneja. Gubitak svijesti može biti praćen bradikardijom i hipotermijom kao i mišićnim hipotonusom, uz očuvane tetivne reflekse. Bradikardija reagira na intravensku primjenu atropina.

Zbrinjavanje

Ako postoji sumnja na istodobno uzimanje drugih tvari, može se primijeniti ispiranje želuca. Budući da može doći do povraćanja u stanju poremećaja svijesti, bolesnika treba staviti u odgovarajući

položaj (lijevi postranični ležeći položaj) i omogućiti prohodnost dišnih puteva intubacijom. Iako refleks povraćanja može biti odsutan u bolesnika u dubokoj komi, čak i bolesnici bez svijesti mogu postati agresivni kod intubacije te treba razmisliti o brzoj intubaciji u slijedu (bez primjene sedativa).

Primjena flumazenila neće dovesti do povlačenja simptoma depresije SŽS-a zbog uzimanja natrijeva oksibata. Nema dovoljno dokaza za preporuku primjene naloksona u liječenju predoziranja GHB-om. Primjena hemodijalize i drugih oblika uklanjanja lijekova iz tijela nije ispitivano u slučajevima predoziranja natrijevim okibatom. Međutim, zbog brzog metabolizma natrijeva oksibata, ove mjere nisu opravdane.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: ostali lijekovi koji djeluju na živčani sustav, ATK oznaka: N07XX04.

Natrijev oksibat je depresor središnjeg živčanog sustava koji smanjuje pretjeranu dnevnu pospanost i katapleksiju u bolesnika s narkolepsijom te popravlja arhitekturu spavanja tako da smanjuje isprekidanost noćnog spavanja. Točan mehanizam djelovanja natrijeva oksibata nije poznat, međutim pretpostavlja se da natrijev oksibat djeluje tako da potiče nastajanje sporih (delta) valova u spavanju te poboljšava spavanje po noći. Natrijev oksibat primijenjen pred noćni počinak pojačava stadije spavanja 3 i 4 te produžuje latenciju spavanja, a smanjuje frekvenciju pojavljivanja REM faza spavanja na početku spavanja (SOREMP, engl. sleep onset REM period). Moguće da postoje i drugi mehanizmi koje će trebati još razjasniti. Na temelju baze podataka iz kliničkih ispitivanja više od 80% bolesnika je istodobno uzimalo stimulanse.

Učinkovitost natrijeva oksibata u liječenju simptoma narkolepsije utvrđena je u četiri multicentrična, randomizirana, dvostruko-slijepa, placebo-kontrolirana ispitivanja u paralelnim grupama (Ispitivanje 1, 2, 3 i 4) u bolesnika s narkolepsijom i katapleksijom, osim u Ispitivanju 2 u kojem katapleksija nije bila uvjet za uključivanje u ispitivanje. Istodobna primjena stimulansa bila je dozvoljena u svim ispitivanjima (osim u aktivnoj fazi liječenja u Ispitivanju 2); u svim ispitivanjima je prije početka aktivnog liječenja prekinuta primjena svih antidepresiva osim u Ispitivanju 2. U svakom ispitivanju dnevna doza bila je podijeljena u dvije jednake doze. Ispitanici su prvu dozu uzimali pred odlazak na spavanje, a drugu 2,5 do 4 sata kasnije.

Tablica 1. Pregled kliničkih ispitivanja liječenja narkolepsije primjenom natrijeva oksibata

Ispitivanje

Primarna

N

Sekundarne mjere

Trajanje

Aktivno

 

mjera

 

djelotvornosti

 

liječenje i

 

djelotvornosti

 

 

 

doza (g/d)

Ispitivanje 1

EDS (ESS);

MWT/arhitektura spavanja/

8 tjedana

Xyrem 4,5 - 9

 

CGIc

 

katapleksija/Naps/FOSQ

 

 

Ispitivanje 2

EDS (MWT)

arhitektura spavanja /

8 tjedana

Xyrem 6 – 9

 

 

 

ESS/CGIc/ Naps

 

Modafinil 200-

 

 

 

 

 

600 mg

Ispitivanje 3

Katapleksija

EDS (ESS)/CGIc/Naps

4 tjedna

Xyrem 3 - 9

Ispitivanje 4

Katapleksija

Ništa

4 tjedna

Xyrem 3 - 9

EDS – pretjerana dnevna pospanost; ESS – Epworthova skala pospanosti; MWT – test održavanja budnosti; Naps – broj nehotičnih dnevnih epizoda spavanja; CGIc – klinički opći dojam promjene; FOSQ – upitnik o funkcionalnom ishodu spavanja

U Ispitivanje 1 bilo je uključeno 246 bolesnika s narkolepsijom uz titracijski period u trajanju od 1 tjedna. Primarne mjere djelotvornosti bile su promjene u pretjeranoj dnevnoj pospanosti koje su određivane pomoću Epworthove skale pospanosti (ESS) te promjene u ukupnoj težini simptoma

bolesnika s narkolepsijom koje je procijenjivao ispitivač na temelju ljestvice za procjenu kliničkog općeg dojma promjene (CGI-c, engl. Clinical Global Impressions of Change).

Tablica 2 Pregled ESS-a u Ispitivanju 1

Epworthova skala pospanosti (ESS; raspon 0-24)

Doza [g/d (n)]

Početno

Konačno stanje

Medijan promjene u

Promjena od početnog

 

stanje

 

odnosu na početno

stanja u odnosu na

 

 

 

stanje

placebo

 

 

 

 

(p-vrijednost)

Placebo (60)

17,3

16,7

-0,5

-

4,5 (68)

17,5

15,7

-1,0

0,119

6 (63)

17,9

15,3

-2,0

0,001

9 (55)

17,9

13,1

-2,0

< 0,001

Tablica 3 Pregled CGI-c-a u Ispitivanju 1

Klinički opći dojam promjene (CGI-c)

Doza [g/d (n)]

Bolesnici s odgovorom*

Promjena od početnog stanja u

 

N (%)

usporedbi s placebom

 

 

(p-vrijednost)

Placebo (60)

13 (21,7)

-

4,5 (68)

32 (47,1)

0,002

6 (63)

30 (47,6)

< 0,001

9 (55)

30 (54,4)

< 0,001

* CGI-c podaci analizirani su na način da su bolesnici s odgovorom definirani kao oni kojima se stanje značajno ili jako značajno popravilo.

U Ispitivanju 2 uspoređivano je djelovanje natrijeva oksibata, modafinila te kombinacije natrijeva oksibata i modafinila nakon peroralne primjene u odnosu na placebo u liječenju dnevne pospanosti zbog narkolepsije. Tijekom dvostruko-slijepog razdoblja od 8 tjedana, bolesnici su uzimali modafinil u utvrđenoj dozi ili ekvivalenta placeba. Tijekom prva 4 tjedna doza natrijeva oksibata ili ekvivalenta placeba bila je 6 g/dan, a zatim je povećana na 9 g/dan tijekom preostala 4 tjedna. Primarna mjera djelotvornosti bilo je pretjerana dnevna pospanost koja je određivana objektivnim odgovorom u testu održavanja budnosti (MWT).

Tablica 4 Pregled MWT-a u Ispitivanju 2

ISPITIVANJE 2

Doza

Početno

Konačno stanje

Srednja vrijednost

Konačno stanje u

 

stanje

 

promjene u odnosu

usporedbi s

 

 

 

na početno stanje

placebom

Placebo (56)

9,9

6,9

-2,7

-

Natrijev oksibat (55)

11,5

11,3

0,16

<0,001

Modafinil (63)

10,5

9,8

-0,6

0,004

Natrijev oksibat +

10,4

12,7

2,3

<0,001

Modafinil (57)

 

 

 

 

U Ispitivanje 3 bilo je uključeno 136 bolesnika s narkolepsijom i umjerenom do teškom katapleksijom

(medijan napadaja katapleksije bio je 21 napadaj u tjednu) na početku ispitivanja. Primarna mjera djelotvornosti u ovom ispitivanju bila je učestalost napadaja katapleksije.

Tablica 5 Sažetak ishoda u Ispitivanju 3

Doza

 

Broj ispitanika

 

Napadaji katapleksije

 

Ispitivanje 3

Početno stanje

Medijan

Promjena od početnog

 

 

 

 

promjene od

stanja u usporedbi s

 

 

 

 

početnog stanja

placebom (p-vrijednost)

 

 

 

 

Medijan napadaja/tjedan

Placebo

 

20,5

-4

-

3,0 g/dan

 

20,0

-7

0,5235

6,0 g/dan

 

23,0

-10

0,0529

9,0 g/dan

 

23,5

-16

0,0008

U Ispitivanje 4 bilo je uključeno 55 bolesnika s narkolepsijom koji su u otvorenom ispitivanju uzimali natrijev oksibat kroz 7 do 44 mjeseci. Bolesnici su zatim randomizirani i nastavili s liječenjem natrijevim oksibatom u stabilnoj dozi ili s placebom. Ispitivanje 4 dizajnirano je specifično da bi se ocijenio nastavak djelotvornosti nakon dugotrajne primjene natrijeva oksibata. Primarna mjera djelotvornosti bila je učestalost napadaja katapleksije.

Tablica 6 Sažetak ishoda u Ispitivanju 4

Liječena

Broj ispitanika

 

Napadaji katapleksije

skupina

 

 

 

 

Ispitivanje 4

Početno stanje

Medijan

Promjena od početnog

 

 

 

promjene od

stanja u usporedbi s

 

 

 

početnog stanja

placebom (p-vrijednost)

 

 

 

Medijan napadaja/dva tjedna

Placebo

4,0

21,0

-

 

 

 

 

 

Natrijev oksibat

1,9

p <0,001

U Ispitivanju 4 odgovor je bio brojčano jednak u bolesnika liječenih dozama 6 do 9 g/dan, dok u bolesnika koji su uzimali doze manje od 6 g/dan nije zabilježen učinak.

5.2Farmakokinetička svojstva

Natrijev oksibat se brzo i skoro u potpunosti apsorbira nakon peroralne primjene; apsorpcija je odgođena i smanjena nakon obroka s velikim udijelom masti. Uglavnom se eliminira tako da se metabolizira uz poluvijek od 0,5 do 1 sat. Farmakokinetika je nelinearna. Površina ispod krivulje koncentracija u plazmi-vrijeme (AUC) poveća se 3,8 puta ako se doza udvostruči od 4,5 g na 9 g. Farmakokinetika se ne mijenja kod ponavljajućeg doziranja.

Apsorpcija

Natrijev oksibat se brzo apsorbira nakon peroralne primjene s apsolutnom bioraspoloživošću od oko

88%. Nakon primjene dnevne doze od 9 g podijeljene u dvije jednake doze i razmakom između doza od četiri sata prosječna vršna koncentracija u plazmi je 78, odnosno 142 µg/mL. Prosječno vrijeme za postizanje vršne koncentracije u plazmi (Tmax) variralo je od 0,5 do 2 sata u osam farmakokinetičkih ispitivanja. Nakon peroralne primjene, razine natrijeva oksibata u plazmi se povećavaju više nego proporcionalno s povećanjem doze. Pojedinačne doze veće od 4,5 g nisu ispitivane. Primjena natrijeva oksibata neposredno nakon obroka s visokim udjelom masti uzrokuje odgođenu apsorpciju (prosječni Tmax se produžuje s 0,75 sata na 2 sata) i smanjenje vršnih koncetracija u plazmi (Cmax) u prosjeku za 58% te sistemske izloženosti (AUC) za 37%.

Distribucija

Natrijev oksibat je hidrofilna tvar s prosječnim prividnim volumenom distribucije od 190 do

384 mL/kg. U rasponu koncentracija natrijeva oksibata od 3 do 300 g/mL manje od 1% je vezano na proteine plazme.

Biotransformacija

Ispitivanja na životinjama su pokazala da je metabolizam glavni put eliminacije natrijeva oksibata tako

što se stvara ugljikov dioksid i voda kroz ciklus trikarboksilnih kiselina (Krebsov ciklus) te dodatno još -oksidacijom. Primarni metabolički put uključuje citoplazmatski enzim povezan s NADP+, GHB- dehidrogenazu koja katalizira pretvaranje natrijeva oksibata u sukcinat-semialdehid koji se zatim pretvara dalje u sukcinatnu kiselinu enzimom sukcinat-semialdehid-dehidrogenaza. Sukcinatna kiselina ulazi u Krebsov ciklus gdje se dalje biotransformira do ugljikovog dioksida i vode. Drugi mitohondrijski oksidoredukcijski enzim, transhidrogenaza također katalizira pretvorbu sukcinat- semialdehida u prisutnosti -ketoglutarata. Alternativni put biotransformacije uključuje -oksidaciju preko 3,4-dihidroksibutirata u acetil-koenzimA koji također ulazi u ciklus trikarboksilnih kiselina i na kraju nastaju ugljikov dioksid i voda. Aktivni metaboliti nisu poznati.

Ispitivanja in vitro na združenim humanim jetrenim mikrosomima ukazuju da natrijev oksibat nema

značajnog utjecaja na aktivnost humanih izoenzima: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A u koncentracijama do 3mM (378 g/mL). Ove razine su značajno veće od razina

koje se postižu primjenom terapijskih doza.

Eliminacija

Klirens natrijeva oksibata je skoro u cijelosti posljedica biotransformacije u ugljikov dioksid koji se zatim odstranjuje disanjem. U prosjeku manje od 5% nepromijenjenog lijeka pojavljuje se u urinu 6 do

8 sati nakon doziranja. Izlučivanje putem stolice je zanemarivo.

Starije osobe

U malog broja bolesnika starijih od 65 godina farmakokinetika natrijeva oksibata se nije razlikovala od one u mlađih od 65 godina.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika natrijeva oksibata nije ispitivana u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 18 godina.

Oštećenje bubrega

Budući da bubrezi nemaju značajnu ulogu u izlučivanju natrijeva oksibata, farmakokinetička ispitivanja nisu provedena u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega. Ne očekuje se da funkcija bubrega djeluje na farmakokinetiku natrijeva oksibata.

Oštećenje jetre

Natrijev oksibat prolazi značajan presistemski metabolizam (prvi prolaz kroz jetru). Nakon jednokratne oralne doze od 25 mg/kg, AUC vrijednosti su bile udvostručene u bolesnika s cirozom jetre uz značajno smanjenje oralnog klirensa s 9,1 u zdravih ispitanika na 4,5, odnosno 4,1 mL/min/kg u stadiju A (bez ascitesa), odnosno stadiju C (s ascitesom). Poluvijek eliminacije je značajno duži u bolesnika u stadiju C i stadiju A nego u kontrolnih ispitanika (srednja vrijednost t1/2 od 59 i 32 naprama 22 minute). U svih bolesnika s oštećenjem jetre početnu dozu treba prepoloviti, a odgovor na povećanje doze pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.2).

Rasa

Nije istraživan utjecaj rase na farmakokinetiku natrijeva oksibata.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Pri davanju ponavljajućih doza natrijeva oksibata štakorima (90 dana i 26 tjedana) i psima (52 tjedana) nisu zabilježeni nikakvi značajni poremećaji u području biokemije niti mikropatologije, odnosno makropatologije. Klinički znakovi povezani s liječenjem uglavnom su uključivali sedaciju, smanjen

unos hrane, odnosno posljedične promjene na tjelesnoj težini, povećanje tjelesne težine ili povećanje mase organa. Stupanj izloženosti u štakora i pasa, pri razini bez zapaženog učinka (NOEL), bio je manji (oko 50%) nego u ljudi. U in vitro i in vivo ispitivanjima nije zabilježen mutageni ili klastogen učinak natrijeva oksibata.

Gamabutirolakton (GBL), predlijek GHB-a testiran je pri izloženosti poput one koja se očekuje u ljudi (1,21-1,64 puta) te je prema NTP-u (Nacionalni toksikološki program) klasificiran kao nekarcinogen u štakora te neodređeno karcinogen u miševa zbog blago povećane učestalosti feokromocitoma što je bilo teško za interpretirati zbog visoke smrtnosti u skupini koja je primala visoke doze. U ispitivanju karcinogenosti oksibata u štakora nije bilo tumora povezanih s lijekom.

GHB nije imao učinka na parenje, opću plodnost ili parametre sjemena i nije uzrokovao embriofetalnu toksičnost u štakora izloženih dozama do 1000 mg/kg/dan GHB-a (1,64 puta veća izloženost nego u ljudi, izračunato u odnosu na životinje koje nisu gravidne). Perinatalni mortalitet bio je povećan i prosječna težina mladunčadi bila je smanjena tijekom laktacijskog perioda u F1 životinja koje su primale visoke doze lijeka. Povezanost ovih razvojnih učinaka s toksičnošću lijeka za ženke ne može se utvrditi. U kunića je zabilježena blaga fetotoksičnost.

Diskriminacijska ispitivanja lijeka pokazala su da GHB uzrokuje jedinstvene stimuluse koji su djelomično nalik onima kakve uzrokuje alkohol, morfin i određeni lijekovi s GABA-mimetičkim djelovanjem. Ispitivanja samoprimjene u štakora, miševa i majmuna dala su proturiječne rezultate. Međutim, jasno je pokazano da se može razviti tolerancija na GHB kao i ukrižena tolerancija na alkohol i baklofen u glodavaca.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

voda, pročišćena

malatna kiselina za podešavanje pH natrijev hidroksid za podešavanje pH

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

5 godina

Nakon prvog otvaranja: 40 dana

Nakon razrjeđivanja u dozirnim čašama, pripravak treba upotrijebiti unutar 24 sata.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika i posebna oprema za uporabu

180 mL otopine u smeđoj ovalnoj PET boci od 240 mL sa plastičnom zaštitnom folijom i sigurnosnim zatvaračem za djecu od HDPE/polipropilena s unutaršnjom oblogom od prešanog kartona.

Svaka kutija sadrži jednu bocu, nastavak koji se utisne u grlo boce sastavljen od LDPE okvira, biomedicinskog ETR elastomernog (Silastic) ventila, držača za ventil od akrilonitril/butadien/stiren terpolimera i LDPE cijevi, graduirani dozator (polipropilenska štrcaljka), dvije polipropilenske dozirne čaše i dva HDPE navojna sigurnosna zatvarača za djecu.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

UCB Pharma Ltd

208 Bath Road

Slough

Berkshire

SL1 3WE

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/05/312/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 13. listopada 2005.

Datum posljednje obnove: 8. rujna 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept