Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Yentreve (duloxetine hydrochloride) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N06AX21

Updated on site: 11-Oct-2017

Naziv lijekaYentreve
ATK šifraN06AX21
Tvarduloxetine hydrochloride
ProizvođačEli Lilly Nederland B.V.

1.NAZIV LIJEKA

YENTREVE 40 mg tvrde želučanootporne kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna kapsula sadrži 40 mg duloksetina (u obliku duloksetinklorida).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Jedna kapsula može sadržavati do 74mg saharoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda želučanootporna kapsula.

Neprozirno tijelo narančaste boje s otisnutom oznakom ‘40 mg’ i neprozirna plava kapica s otisnutom oznakom ‘9545’.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

YENTREVE je indiciran u žena za liječenje umjerene do teške stresne urinarne inkontinencije (SUI).

YENTREVE je indiciran za odrasle.

Za dodatne informacije vidjeti dio 5.1.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza lijeka YENTREVE je 40 mg dvaput dnevno, neovisno o obrocima. Nakon 2-4 tjedna liječenja mora se provesti ponovna procjena bolesnica kako bi se ocijenila korist i podnošljivost terapije. Nekim bi bolesnicama moglo koristiti ako se liječenje započne dozom od

20 mg dvaput na dan tijekom dva tjedna prije povećanja doze na preporučenu dozu od 40 mg dvaput dnevno. Postupno povećavanje doze može smanjiti, premda ne i eliminirati rizik od mučnine i omaglice.

Dostupna je i kapsula od 20 mg. Međutim, postoje ograničeni podaci koji podupiru djelotvornost lijeka YENTREVE u dozi od 20 mg dvaput dnevno.

U placebom kontroliranim ispitivanjima djelotvornost lijeka YENTREVE nije ocijenjena za razdoblje dulje od 3 mjeseca. Korist liječenja treba iznova procjenjivati u redovitim intervalima.

Kombiniranje lijeka YENTREVE i programa vježbi za jačanje mišića donjeg dijela zdjelice moglo bi biti učinkovitije nego svako od tih dvaju liječenja zasebno. Preporučuje se razmotriti istodobno uvođenje programa jačanja mišića donjeg dijela zdjelice.

Oštećenje jetrene funkcije

YENTREVE se ne smije primjenjivati u žena s bolešću jetre čija je posljedica oštećenje jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnica s blagom ili umjerenom disfunkcijom bubrežne funkcije (klirens kreatinina 30 do

80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze. YENTREVE se ne smije primjenjivati u bolesnica s teškim

oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min; vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost duloksetina za liječenje stresne urinarne inkontinencije nisu ispitane. Nema podataka o primjeni u djece.

Posebne skupine bolesnica

Starije osobe

Nužan je oprez u liječenju starijih osoba.

Prekid liječenja

Nagli prekid mora se izbjegavati. Kada se liječenje lijekom YENTREVE prekida, doza se mora smanjivati postupno tijekom razdoblja od najmanje jednog do dva tjedna kako bi se smanjio rizik reakcija prekida liječenja (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Ako se nakon smanjenja doze ili prekida liječenja pojave nepodnošljivi simptomi, treba razmotriti nastavak liječenja prethodno propisanom dozom. Nakon toga liječnik može nastaviti smanjivati dozu, ali postupnijom brzinom.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolest jetre čija je posljedica oštećenje jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).

YENTREVE se ne smije primjenjivati u kombinaciji s neselektivnim, ireverzibilnim inhibitorima monoaminooksidaze - MAOI (vidjeti dio 4.5).

YENTREVE se ne smije primjenjivati u kombinaciji s inhibitorima CYP1A2, poput fluvoksamina, ciprofloksacina ili enoksacina jer ta kombinacija rezultira povišenim koncentracijama duloksetina u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 4.4).

Kontraindicirano je započeti liječenje lijekom YENTREVE u bolesnica s nekontroliranom hipertenzijom koje bolesnice može izložiti potencijalnom riziku od hipertenzivne krize (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Manija i napadaji

YENTREVE se mora s oprezom primjenjivati kod bolesnica s manijom u anamnezi ili s dijagnozom bipolarnog poremećaja i/ili napadaja.

Serotoninski sindrom

Kao i kod drugih serotoninergičkih lijekova, kod liječenja duloksetinom može se javiti serotoninski sindrom, stanje koje može biti opasno po život, osobito pri istodobnoj primjeni drugih serotoninergičkih lijekova (uključujući selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitore ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI), tricikličke antidepresive ili triptane) i lijekova koji utječu na metabolizam serotonina, poput MAOI, ili antipsihotika ili drugih antagonista dopamina koji mogu utjecati na sustave serotoninergičke neurotransmisije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promjene mentalnog statusa (npr. agitaciju, halucinacije, komu), nestabilnost autonomnog živčanog sustava (npr. tahikardiju, nestabilan krvni tlak,

hipertermiju), neuromuskularne aberacije (npr. hiperrefleksiju, nekoordiniranost) i/ili gastrointestinalne simptome (npr. mučninu, povraćanje, proljev).

Ako je istodobno liječenje duloksetinom i drugim serotoninergičkim lijekovima koji mogu utjecati na sustave serotoninergičke i/ili dopaminergičke neurotransmisije klinički neophodno, preporučuje se strogi nadzor bolesnika, osobito pri uvođenju lijeka i povećanju doze.

Gospina trava

Pri istodobnom uzimanju lijeka YENTREVE i biljnih pripravaka koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) nuspojave mogu biti češće.

Midrijaza

Prijavljeni su slučajevi midrijaze povezani s duloksetinom te se stoga duloksetin mora s oprezom propisivati bolesnicama s povišenim intraokularnim tlakom i onima s rizikom od akutnog glaukoma uskog kuta.

Krvni tlak i srčana frekvencija

U nekih je bolesnica duloksetin povezan s povišenjem krvnog tlaka i klinički značajnom hipertenzijom. To može biti zbog noradrenergičkog učinka duloksetina. Prijavljeni su slučajevi hipertenzivne krize kod primjene duloksetina, osobito u bolesnica s već postojećom hipertenzijom.

Stoga se u bolesnica s poznatom hipertenzijom i/ili drugom srčanom bolešću preporučuje praćenje krvnog tlaka, osobito tijekom prvog mjeseca liječenja. Duloksetin se mora primjenjivati s oprezom u bolesnica čije stanja mogu biti kompromitirana ubrzanjem srčane frekvencije ili povišenjem krvnog tlaka. Oprez je također nužan i kada se duloksetin primjenjuje s lijekovima koji mogu poremetiti njegov metabolizam (vidjeti dio 4.5). U bolesnica koje imaju stalno povišeni krvni tlak za vrijeme uzimanja duloksetina mora se razmotriti ili smanjenje doze ili postupan prekid uzimanja lijeka (vidjeti dio 4.8). Ne smije se započeti liječenje duloksetinom u bolesnica s nekontroliranom hipertenzijom (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnica s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min) koje su na hemodijalizi koncentracije duloksetina u plazmi su povećane. Za bolesnice s teškim oštećenjem bubrežne funkcije vidjeti dio 4.3. Vidjeti dio 4.2 za informacije o bolesnicama s blagim ili umjerenim poremećajem bubrežne funkcije.

Krvarenje

Kod primjene selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI) i inhibitora ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI), uključujući duloksetin, bilo je izvješća o abnormalnim krvarenjima, poput ekhimoza, purpure i gastrointestinalnih krvarenja. Savjetuje se oprez u bolesnica koje uzimaju antikoagulanse i/ili lijekove za koje se zna da utječu na funkciju trombocita (npr. NSAIL ili acetilsalicilatna kiselina (ASK)) te u bolesnica s poznatom sklonošću krvarenjima.

Prekid liječenja

Simptomi koji se javljaju pri prekidu liječenja su česti, naročito ako se liječenje prekine naglo (vidjeti dio 4.8). U kliničkom ispitivanju štetni događaji primijećeni nakon naglog prekida liječenja pojavili su se u približno 44% bolesnica liječenih lijekom YENTREVE i u 24% bolesnica koje su uzimale placebo.

Rizik od pojave simptoma koji se javljaju pri prekidu liječenja viđenih kod primjene SSRI-a i SNRI-ja može ovisiti o nekoliko faktora, uključujući trajanje i dozu terapije i brzinu smanjivanja doze. Najčešće prijavljene nuspojave navedene su u dijelu 4.8. Općenito su ti simptomi blagi do umjereni, međutim u nekih bolesnica mogu biti teški po intenzitetu. Obično se javljaju unutar prvih nekoliko dana nakon prekida liječenja, ali je bilo i vrlo rijetkih prijava takvih simptoma u bolesnica koje su nehotično propustile dozu. Ovi su simptomi uglavnom samoograničavajući te se povuku unutar 2 tjedna, iako kod nekih osoba mogu dulje trajati (2-3 mjeseca ili dulje). Stoga se savjetuje da se kod prekida liječenja duloksetinom doza postupno smanjuje tijekom razdoblja od ne manje od 2 tjedna, sukladno potrebama bolesnica (vidjeti dio 4.2).

Hiponatrijemija

Prijavljeni su slučajevi hiponatrijemije kod primjene lijeka YENTREVE, uključujući slučajeve sa serumskim natrijem nižim od 110 mmol/l. Hiponatrijemija može biti uzrokovana sindromom neprikladnog izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH; engl. syndrome of inappropriate anti- diuretic hormone secretion). U većini slučajeva hiponatrijemija je prijavljena u starijih osoba, posebno kada je udružena s nedavnom anamnezom promjene ravnoteže tekućina ili s predisponirajućim stanjima za razvoj takvog poremećaja. Oprez je nužan u bolesnica s povećanim rizikom od hiponatrijemije, poput starijih osoba, bolesnica s cirozom, dehidriranih bolesnica ili bolesnica koje se liječe diureticima.

Depresija, suicidalne misli i ponašanje

Iako YENTREVE nije indiciran za liječenje depresije, njegov djelatni sastojak (duloksetin) također se koristi kao antidepresivni lijek. Depresija je povezana s povećanim rizikom od suicidalnih misli, samoozljeđivanja i samoubojstva (događaja povezanih sa samoubojstvom). Taj rizik postoji sve dok ne nastupi značajna remisija. S obzirom da poboljšanje ne mora nastupiti tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja ili dulje, bolesnice se mora pomno pratiti sve dok ne nastupi poboljšanje. Opće je kliničko iskustvo da se rizik od samoubojstva može povećati u ranim fazama oporavka. Poznato je da bolesnice koje u anamnezi imaju događaje povezane sa samoubojstvom, ili one koje su pokazivale značajan stupanj suicidalnih misli prije početka liječenja, imaju veći rizik od suicidalnih misli ili suicidalnog ponašanja te se moraju pažljivo pratiti tijekom liječenja. Metaanaliza placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja antidepresivnih lijekova u liječenju psihijatrijskih poremećaja pokazala je povećan rizik od suicidalnog ponašanja kod primjene antidepresiva u usporedbi s placebom u bolesnica mlađih od 25 godina.

Prijavljeni su slučajevi suicidalnih misli i suicidalnog ponašanja tijekom terapije duloksetinom ili ubrzo nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.8). Liječnici moraju potaknuti bolesnice da im prijave bilo kakve uznemirujuće misli ili osjećaje te simptome depresije u bilo koje vrijeme. Ako se tijekom terapije lijekom YENTREVE u bolesnice razviju agitacija ili simptomi depresije, treba zatražiti savjet liječnika specijalista jer je depresija ozbiljno medicinsko stanje. Ako se donese odluka o uvođenju antidepresivne farmakološke terapije, preporučuje se postupan prekid liječenja lijekom YENTREVE

(vidjeti dio 4.2).

Primjena u djece i adolescenata mlađih od 18 godina

YENTREVE se ne smije primjenjivati u liječenju djece i adolescenata mlađih od 18 godina. U kliničkim su ispitivanjima suicidalno ponašanje (pokušaji suicida i suicidalne misli) i neprijateljsko ponašanje (prvenstveno agresija, protivljenje i bijes) uočeni češće u djece i adolescenata liječenih antidepresivima u usporedbi s onima koji su dobivali placebo. Ako se, na temelju kliničke potrebe, ipak donese odluka o liječenju, bolesnicu treba pažljivo pratiti kako bi se uočila moguća pojava suicidalnih simptoma. Osim toga, nedostaju podaci o dugoročnoj sigurnosti kod djece i adolescenata u pogledu rasta, sazrijevanja te kognitivnog i bihevioralnog razvoja.

Lijekovi koji sadrže duloksetin

Duloksetin je prisutan na tržištu pod različitim zaštićenim imenima u nekoliko indikacija (liječenje boli kod dijabetičke neuropatije, velikog depresivnog poremećaja, generaliziranog anksioznog poremećaja i stresne urinarne inkontinencije). Mora se izbjegavati istodobna primjena više od jednog od takvih lijekova.

Hepatitis/povišeni jetreni enzimi

Kod primjene duloksetina prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre, uključujući velika povišenja jetrenih enzima (> 10 puta iznad gornje granice normale), hepatitis i žutica (vidjeti dio 4.8). Većina njih se pojavila tijekom prvih mjeseci liječenja. Oštećenje jetre uglavnom je bilo hepatocelularno. Duloksetin se mora primjenjivati s oprezom u bolesnica koje se liječe drugim lijekovima koji mogu uzrokovati oštećenje jetre.

Akatizija/psihomotorni nemir

Primjena duloksetina povezana je s razvojem akatizije koju karakterizira subjektivno neugodan ili uznemirujući nemir i potreba za kretanjem, često praćena nesposobnošću mirnog sjedenja ili stajanja. To se najčešće pojavljuje unutar prvih nekoliko tjedana liječenja. U bolesnica koje razviju ovakve simptome povećanje doze može biti štetno.

Saharoza

YENTREVE tvrde želučanootporne kapsule sadrže saharozu. Bolesnice s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze-galaktoze ili insuficijencijom saharoze-izomaltaze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Inhibitori monoaminooksidaze (MAOI): zbog rizika od serotoninskog sindroma duloksetin se ne smije primjenjivati u kombinaciji s neselektivnim ireverzibilnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAOI) ili unutar najmanje 14 dana nakon prekida liječenja nekim od MAOI. S obzirom na poluvijek duloksetina, mora proći najmanje 5 dana nakon prestanka primjene lijeka YENTREVE prije početka liječenja MAOI-ma (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka YENTREVE sa selektivnim reverzibilnim inhibitorima

MAO, poput moklobemida (vidjeti dio 4.4). Antibiotik linezolid je reverzibilan neselektivan MAO inhibitor i ne smije se davati bolesnicima koji se liječe lijekom YENTREVE (vidjeti dio 4.4).

Inhibitori CYP1A2: budući da je CYP1A2 uključen u metabolizam duloksetina, istodobna primjena lijeka YENTREVE s potentnim inhibitorima CYP1A2 vjerojatno će rezultirati povišenim koncentracijama duloksetina. Fluvoksamin (100 mg jednom dnevno), potentni inhibitor CYP1A2, smanjio je prividni klirens duloksetina iz plazme za oko 77% i 6 puta povećao AUCo-t. Stoga se YENTREVE ne smije primjenjivati u kombinaciji s potentnim inhibitorima CYP1A2 poput fluvoksamina (vidjeti dio 4.3).

Lijekovi koji djeluju na središnji živčani sustav (SŽS): savjetuje se oprez kada se YENTREVE primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima ili tvarima koje djeluju na SŽS, uključujući alkohol i sedative (npr. benzodiazepine, morfinomimetike, antipsihotike, fenobarbital, sedativne antihistaminike).

Serotoninergički lijekovi: u rijetkim je slučajevima prijavljen serotoninski sindrom u bolesnica koje su uzimale SSRI-je/SNRI-je istodobno sa serotoninergičkim lijekovima. Preporučuje se oprez ako se

YENTREVE primjenjuje istodobno sa serotoninergičkim lijekovima poput SSRI-ja, SNRI-ja, tricikličkih antidepresiva poput klomipramina ili amitriptilina, inhibitora MAO poput moklobemida ili linezolida, gospine trave (Hypericum perforatum) ili triptana, tramadola, petidina i triptofana (vidjeti dio 4.4).

Učinak duloksetina na druge lijekove

Lijekovi koji se metaboliziraju pomoću CYP1A2: nije bilo znatnijeg utjecaja na farmakokinetiku teofilina, koji je supstrat CYP1A2, prilikom istodobne primjene s duloksetinom (60 mg dva puta dnevno).

Lijekovi koji se metaboliziraju pomoću CYP2D6: duloksetin je umjereni inhibitor CYP2D6. Kada je duloksetin u dozi od 60 mg dvaput dnevno primijenjen s jednokratnom dozom dezipramina, supstratom CYP2D6, AUC dezipramina se povećao 3 puta. Istodobna primjena duloksetina (40 mg dvaput dnevno) povećava AUC tolterodina (2 mg dvaput dnevno) u stanju dinamičke ravnoteže za 71%, ali ne utječe na farmakokinetiku njegova aktivnog 5-hidroksil metabolita pa se prilagodba doze ne preporučuje. Savjetuje se oprez ako se YENTREVE primjenjuje istodobno s lijekovima koji se metaboliziraju prvenstveno pomoću CYP2D6 (risperidon, triciklički antidepresivi poput nortriptilina, amitriptilina i imipramina), naročito ako imaju uzak terapijski indeks (poput flekainida, propafenona i metoprolola).

Oralni kontraceptivi i ostali steroidni lijekovi: rezultati ispitivanja in vitro pokazuju da duloksetin ne inducira katalitičku aktivnost CYP3A. Nisu provedena specifična ispitivanja interakcija lijekova in vivo.

Antikoagulantni i antitrombocitni lijekovi: potreban je oprez kada se duloksetin kombinira s peroralnim antikoagulantnim ili antitrombocitnim lijekovima zbog mogućeg povećanog rizika od krvarenja koji se pripisuje farmakodinamičkoj interakciji. Nadalje, prijavljena su povišenja vrijednosti INR-a kada se duloksetin primjenjivao istodobno u bolesnica liječenih varfarinom. Međutim, istodobna primjena duloksetina s varfarinom u stanju dinamičke ravnoteže u zdravih dobrovoljaca, kao dio kliničkog farmakološkog ispitivanja, nije rezultirala klinički značajnom promjenom INR-a u odnosu na početne vrijednosti, kao ni farmakokinetike R- ili S- varfarina.

Učinci drugih lijekova na duloksetin

Antacidi i antagonisti H2 receptora: istodobna primjena lijeka YENTREVE i antacida koji sadrže aluminij ili magnezij ili famotidina nije značajno utjecala na brzinu ni opseg apsorpcije duloksetina nakon peroralne primjene doze od 40 mg.

Induktori CYP1A2: populacijske farmakokinetičke analize ispitivanja pokazale su da su u pušača koncentracije duloksetina u plazmi gotovo 50% niže u usporedbi s nepušačima.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Duloksetin ne utječe na plodnost u muškaraca, a učinci u žena bili su primjetni samo pri dozama koje su izazvale toksičnost za majku.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni duloksetina u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pri razinama sistemske izloženosti (AUC) duloksetinu manjima od maksimalne kliničke izloženosti (vidjeti dio 5.3).

Mogući rizik za ljude nije poznat.

Epidemiološki podaci pokazali su da primjena SSRI-a u trudnoći, osobito u visokom stupnju trudnoće, može povećati rizik od perzistentne plućne hipertenzije u novorođenčadi (PPHN). Iako se ni u jednom ispitivanju nije ispitivala povezanost između PPHN-a i liječenja SRNI-ma, ne može se isključiti mogući rizik kod primjene duloksetina uzimajući u obzir povezani mehanizam djelovanja (inhibicija ponovne pohrane serotonina).

Kao i kod drugih serotoninergičkih lijekova, moguća je pojava simptoma prekida primjene lijeka u novorođenčeta ako je majka uzimala duloksetin u vrijeme blizu porođaja. Simptomi prekida primjene lijeka primijećeni s duloksetinom mogu uključivati hipotoniju, tremor, nervozne pokrete, teškoće pri hranjenju, respiratorni distres i napadaje. Većina slučajeva javila se pri porodu ili unutar nekoliko dana nakon rođenja.

YENTREVE se u trudnoći smije primjenjivati samo ako moguća korist opravdava mogući rizik za plod. Ženama treba savjetovati da obavijeste svog liječnika ako tijekom terapije zatrudne ili namjeravaju zatrudnjeti.

Dojenje

Na temelju ispitivanja provedenom na 6 bolesnica u laktaciji koje nisu dojile svoju djecu pokazalo se da se duloksetin u majčino mlijeko izlučuje u vrlo maloj mjeri. Procijenjena dnevna doza u dojenčadi izražena u mg/kg je približno 0,14% majčine doze (vidjeti dio 5.2). Budući da sigurnost duloksetina u dojenčadi nije poznata, ne preporučuje se primjena lijeka YENTREVE u dojilja.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Lijek YENTREVE može biti povezan s pojavom sedacije i omaglice. Bolesnice se mora upozoriti da u slučaju osjećaja sedacije ili omaglice izbjegavaju moguće opasne poslove, poput upravljanja vozilima i rukovanja strojevima.

4.8Nuspojave

a. Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave u bolesnica liječenih lijekom YENTREVE u sklopu kliničkih ispitivanja stresne urinarne inkontinencije (SUI) i drugih poremećaja donjih mokraćnih putova bile su mučnina, suha usta, umor i konstipacija. Analiza podataka iz četiri 12-tjedna placebom kontrolirana klinička ispitivanja u bolesnica sa stresnom urinarnom inkontinencijom, uključujući 958 bolesnica liječenih duloksetinom i 955 bolesnica koje su uzimale placebo, pokazala je da se prijavljene nuspojave obično javljaju u prvom tjednu liječenja. Međutim, većina najčešćih nuspojava bila je blaga do umjerena, a povukla se unutar 30 dana od pojave (npr. mučnina).

b. Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1 prikazane su nuspojave opažene iz spontanih prijava i u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Tablica 1: Nuspojave

Procjena učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

laringitis

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

 

 

 

poremećaj

anafilaktička reakcija

 

 

 

preosjetljivosti

 

 

Endokrini poremećaji

 

 

 

 

 

hipotireoza

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

 

smanjen apetit

dehidracija

hiperglikemija

 

 

 

 

(prijavljena posebno u

 

 

 

 

bolesnica sa šećernom

 

 

 

 

bolešću)

 

 

 

 

hiponatrijemija

 

 

 

 

SIADH6

 

Psihijatrijski poremećaji

 

 

 

 

nesanica

bruksizam

suicidalno ponašanje5,6

 

 

agitacija

dezorijentacija

suicidalne ideje5,7

 

 

smanjen libido

apatija

manija6

 

 

anksioznost

abnormalni orgazam

halucinacije

 

 

poremećaj

abnormalni snovi

agresija i bijes4,6

 

 

spavanja

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

glavobolja

nervoza

serotoninski sindrom6

 

 

 

omaglica

smetnje pozornosti

konvulzije1,6

 

 

 

letargija

disgeuzija

mioklonus

 

 

 

somnolencija

loša kvaliteta sna

akatizija6

 

 

 

tremor

 

psihomotorni nemir6

 

 

 

parestezije

 

ekstrapiramidni

 

 

 

 

 

simptomi6 diskinezija

 

 

 

 

 

sindrom nemirnih

 

 

 

 

 

nogu

 

Poremećaji oka

 

 

 

 

 

 

zamućen vid

midrijaza

glaukom

 

 

 

 

poremećaj vida

 

 

 

 

 

suho oko

 

 

Poremećaji uha i labirinta

 

 

 

 

 

vrtoglavica

tinitus1

 

 

 

 

 

bol u uhu

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

palpitacije tahikardija

supraventrikularna

 

 

 

 

 

aritmija, uglavnom

 

 

 

 

 

fibrilacija atrija6

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

 

 

hipertenzija3,7

sinkopa2

hipertenzivna kriza3

 

 

 

crvenilo uz

povišeni krvni tlak3

ortostatska

 

 

 

osjećaj vrućine

 

hipotenzija2

 

 

 

 

 

periferna hladnoća

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

zijevanje

stezanje u grlu

 

 

 

 

 

epistaksa

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

mučnina

 

proljev

gastrointestinalno

Hematohezija

 

suha usta

 

bol u abdomenu

krvarenje7

mikroskopski kolitis9

 

konstipacija

 

povraćanje

gastroenteritis

 

 

 

 

dispepsija

stomatitis

 

 

 

 

 

podrigivanje

 

 

 

 

 

gastritis

 

 

 

 

 

disfagija

 

 

 

 

 

flatulencija

 

 

 

 

 

zadah iz usta

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

 

 

 

hepatitis3

zatajenje jetre6

 

 

 

 

povišeni jetreni enzimi

žutica6

 

 

 

 

(ALT, AST, alkalna

 

 

 

 

 

fosfataza)

 

 

 

 

 

akutno oštećenje jetre

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

pojačano znojenje

osip

Stevens-Johnsonov

kutani

 

 

 

noćno znojenje

sindrom6

vaskulitis

 

 

 

urtikarija

angioneurotski edem6

 

 

 

 

kontaktni dermatitis

reakcije

 

 

 

 

hladan znoj

fotoosjetljivosti

 

 

 

 

povećana sklonost

 

 

 

 

 

stvaranju modrica

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

mišićno-koštana bol

trzanje mišića

 

 

 

stezanje mišića

 

 

 

 

spazam mišića

 

 

 

 

trizmus

 

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

 

otežan početak

retencija mokraće6

 

 

 

mokrenja

poliurija

 

 

 

dizurija

smanjen protok

 

 

 

nokturija

mokraće

 

 

 

polakizurija

 

 

 

 

abnormalni miris

 

 

 

 

mokraće

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

 

 

ginekološko krvarenje

menstrualni poremećaj

 

 

 

simptomi menopauze

galaktoreja

 

 

 

 

hiperprolaktinemija

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

umor

astenija

bol u prsima7

smetnje hoda

 

 

zimica

padovi8

 

 

 

 

neuobičajeno osjećanje

 

 

 

 

osjećaj hladnoće

 

 

 

 

žeđ

 

 

 

 

malaksalost

 

 

 

 

osjećaj vrućine

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

 

smanjenje tjelesne

povišene vrijednosti

 

 

težine

kalija u krvi

 

 

povećanje tjelesne

 

 

 

 

težine

 

 

 

 

povišen kolesterol u

 

 

 

 

krvi

 

 

 

 

povišena kreatin

 

 

 

 

fosfokinaza u krvi

 

 

1Slučajevi konvulzija i slučajevi tinitusa također su prijavljeni i nakon prekida liječenja.

2Slučajevi ortostatske hipotenzije i sinkope prijavljeni su osobito na početku liječenja.

3Vidjeti dio 4.4.

4Slučajevi agresije i bijesa prijavljeni su osobito u ranoj fazi liječenja ili nakon prekida liječenja.

5Slučajevi suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja prijavljeni su tijekom terapije duloksetinom ili ubrzo nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.4).

6Procijenjena učestalost nuspojava prijavljenih tijekom postmarketinškog praćenja, nisu uočene u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

7Ne razlikuje se statistički značajno od placeba.

8Padovi su bili češći u starijih osoba (65 godina starosti)

9Učestalost procijenjena na temelju svih podataka iz kliničkih ispitivanja.

c. Opis odabranih nuspojava

Prekid primjene duloksetina (osobito nagli prekid) često dovodi do pojave simptoma prekida primjene lijeka. Najčešće prijavljene reakcije su omaglica, senzorni poremećaji (uključujući paresteziju ili osjete nalik elektrošoku, osobito u glavi), poremećaji spavanja (uključujući nesanicu i intenzivne snove), umor, somnolencija, agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje, tremor, glavobolja, mialgija, razdražljivost, proljev, hiperhidroza i vrtoglavica.

U načelu su kod primjene SSRI i SNRI ovi događaji blagi do umjereni i samoograničavajući, no u nekih bolesnica mogu biti teški i/ili produljeni. Stoga se savjetuje postupan prekid liječenja smanjivanjem doze kada liječenje duloksetinom više nije potrebno (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

QT-interval korigiran za srčanu frekvenciju u bolesnica liječenih duloksetinom nije se razlikovao od onog viđenog u bolesnica koje su primale placebo. Nisu bile opažene klinički značajne razlike u izmjerenim vrijednostima QT, PR, QRS ili QTcB između bolesnica liječenih duloksetinom i bolesnica koje su uzimale placebo.

U 12-tjednoj akutnoj fazi triju kliničkih ispitivanja duloksetina u bolesnica s boli kod dijabetičke neuropatije primijećena su mala, ali statistički značajna povećanja glukoze u krvi natašte u bolesnica liječenih duloksetinom. HbA1c bio je stabilan i u bolesnica liječenih duloksetinom i u bolesnica koje su uzimale placebo. U produženoj fazi tih ispitivanja, koje je trajalo do 52 tjedna, HbA1c se povećao i u skupini liječenoj duloksetinom i u skupinama bolesnica na standardnom liječenju, ali je srednja vrijednost bila za 0,3% veća u skupini liječenoj duloksetinom. Glukoza u krvi natašte i ukupni kolesterol bili su malo povećani u bolesnica liječenih duloksetinom, dok su laboratorijske pretrage pokazale malo sniženje tih parametara u skupini bolesnica na standardnom liječenju.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Prijavljeni su slučajevi predoziranja samim duloksetinom ili u kombinaciji s drugim lijekovima, s dozama duloksetina od 5400 mg. Dogodilo se nekoliko smrtnih slučajeva, prvenstveno kod miješanog predoziranja, ali i sa samim duloksetinom u dozi od približno 1000 mg. Znakovi i simptomi predoziranja (samim duloksetinom ili u kombinaciji s drugim lijekovima) uključivali su somnolenciju, komu, serotoninski sindrom, napadaje, povraćanje i tahikardiju.

Nije poznat specifični antidot za duloksetin, ali u slučaju pojave serotoninskog sindroma može se razmotriti specifično liječenje (primjerice s ciproheptadinom i/ili kontrolom temperature). Mora se osigurati prohodnost dišnih putova. Preporučuje se praćenje rada srca i vitalnih znakova, uz provođenje odgovarajućih simptomatskih i potpornih mjera. Ispiranje želuca može biti indicirano ako se provede ubrzo nakon uzimanja lijeka ili u simptomatskih bolesnica. Aktivni ugljen može biti od pomoći u ograničavanju apsorpcije. Duloksetin ima velik volumen distribucije te forsirana diureza, hemoperfuzija i izmjena perfuzijom (peritonealna dijaliza) vjerojatno ne bi bile korisne.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali antidepresivi. ATK oznaka: N06AX21.

Mehanizam djelovanja

Duloksetin je kombinirani inhibitor ponovne pohrane serotonina (5-HT) i noradrenalina (NA). Slabo inhibira ponovnu pohranu dopamina, bez značajnog afiniteta za histaminske, dopaminske, kolinergičke i adrenergičke receptore.

Farmakodinamički učinci

U istraživanjima na životinjama povišene razine 5-HT i NE u sakralnom dijelu kralježnične moždine dovele su do povećanog tonusa uretre pojačanom stimulacijom stidnog živca na poprečnoprugasti mišićni sfinkter uretre samo tijekom razdoblja pohrane u ciklusu mokrenja. Vjeruje se da sličan mehanizam u žena rezultira snažnijim zatvaranjem uretre tijekom pohrane mokraće, uz fizički stres, što bi moglo objasniti djelotvornost duloksetina u liječenju žena sa SUI-om.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost duloksetina danog 40 mg dvaput dnevno u liječenju SUI utvrđena je u četiri dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja u kojima je randomizirano 1913 žena (22 do 83 godina) sa SUI. 958 bolesnica randomizirano je u skupinu koja je primala duloksetin, a 955 u skupinu koja je primala placebo. Primarne mjere ishoda djelotvornosti bile su učestalost epizoda inkontinencije (UEI) iz dnevnika i rezultat prema upitniku za procjenu kvalitete života uz inkontinenciju (engl. Incontinency Quality of Life Questionnaire, I-QOL).

Učestalost epizoda inkontinencije: u sva je četiri ispitivanja skupina liječena duloksetinom imala medijan smanjenja UEI-a od 50% ili više, u usporedbi sa 33% u skupini koja je uzimala placebo.

Razlike su primijećene pri svakom posjetu nakon 4 tjedna (duloksetin 54% i placebo 22%), 8 tjedana (52% i 29%) i 12 tjedana (52% i 33%) liječenja.

U dodatnom ispitivanju ograničenom na bolesnice s teškom SUI svi odgovori na duloksetin postignuti su unutar 2 tjedna.

U placebom kontroliranim ispitivanjima djelotvornost lijeka YENTREVE nije procjenjivana dulje od 3 mjeseca. Klinička korist lijeka YENTREVE u usporedbi s placebom nije pokazana u žena s blagom

SUI, koje su u randomiziranim ispitivanjima definirane kao bolesnice s < 14 UEI na tjedan. U tih žena

YENTREVE možda neće ostvariti korist značajniju od one koja se postiže nešto konzervativnijim bihevioralnim intervencijama.

Kvaliteta života: rezultati prema upitniku za procjenu kvalitete života uz inkontinenciju (I-QOL) značajno su se poboljšali u skupini bolesnica liječenoj duloksetinom u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (poboljšanje od 9,2 naspram 5,9 bodova, p<0,001). Prema ljestvici ukupnog poboljšanja (PGI) značajno veći broj žena liječenih duloksetinom nego onih koje su primale placebo smatralo je da im je liječenje ublažilo njihove simptome (64,6% naspram 50,1%, p<0,001).

YENTREVE i prethodno kirurško liječenje inkontinencije: ograničeni podaci upućuju da koristi lijeka YENTREVE nisu umanjene u žena sa stresnom urinarnom inkontinencijom koje su prethodno bile podvrgnute kirurškom liječenju inkontinencije.

YENTREVE i vježbe za jačanje mišića donjeg dijela zdjelice: tijekom 12-tjednog slijepog randomiziranog kontroliranog ispitivanja YENTREVE je doveo do većih smanjenja UEI-a u usporedbi s primjenom placeba ili primjenom samo jačanja mišića donjeg dijela zdjelice. Kombinirana terapija (duloksetin + jačanje mišića donjeg dijela zdjelice) pokazala je veće poboljšanje i u korištenju uložaka i u mjerama kvalitete života specifičnima za to stanje, nego liječenjem samo lijekom YENTREVE ili samo jačanjem mišića donjeg dijela zdjelice.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka YENTREVE u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju stresne urinarne inkontinencije. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

5.2Farmakokinetička svojstva

Duloksetin se primjenjuje u obliku samo jednog enantiomera. Duloksetin se opsežno metabolizira oksidacijskim enzimima (CYP1A2 i polimorfnim CYP2D6) nakon čega se konjugira. Farmakokinetika duloksetina pokazuje veliku interindividualnu varijabilnost (općenito 50-60%), dijelom zbog spola, dobi, pušenja i statusa metabolizatora za CYP2D6.

Apsorpcija: duloksetin se nakon peroralne primjene dobro apsorbira, pri čemu se Cmax postiže 6 sati nakon doze. Apsolutna bioraspoloživost duloksetina nakon peroralne primjene kreće se u rasponu od 32% do 80% (srednja vrijednost 50%). Hrana odgađa vrijeme do postizanja vršne koncentracije sa 6 na 10 sati te donekle smanjuje opseg apsorpcije (približno 11%). Navedene promjene nemaju nikakav klinički značaj.

Distribucija: približno 96% duloksetina veže se za ljudske proteine plazme. Duloksetin se veže i za albumin i za alfa-1-kiseli glikoprotein. Oštećenje bubrežne ili jetrene funkcije ne utječe na vezanje za proteine.

Biotransformacija: duloksetin se opsežno metabolizira, a metaboliti se izlučuju prvenstveno u mokraći. Citokromi P450-2D6 i 1A2 kataliziraju stvaranje dvaju glavnih metabolita, glukuronidnog konjugata 4-hidroksi duloksetina i sulfatnog konjugata 5-hidroksi 6-metoksi duloksetina. Na temelju in vitro ispitivanja, cirkulirajući metaboliti duloksetina smatraju se farmakološki neaktivnima.

Farmakokinetika duloksetina u bolesnica koje su slabi metabolizatori s obzirom na CYP2D6 nije posebno ispitivana. Ograničeni podaci upućuju na to da su razine duloksetina u plazmi više u tih bolesnica.

Eliminacija: poluvijek eliminacije duloksetina kreće se u rasponu od 8 do 17 sati (srednja vrijednost

12 sati). Klirens duloksetina iz plazme nakon intravenske doze kreće se u rasponu od 22 l/h do 46 l/h (srednja vrijednost 36 l/h). Prividni klirens duloksetina iz plazme nakon peroralne doze kreće se u rasponu od 33 do 261 l/h (srednja vrijednost 101 l/h).

Posebne populacije

Spol: uočene su razlike u farmakokinetici između muškaraca i žena (prividni klirens iz plazme u žena je približno 50% niži). Na temelju preklapanja raspona vrijednosti klirensa, razlike u farmakokinetici između spolova ne opravdavaju preporuku za primjenu niže doze u bolesnica.

Dob: uočene su razlike u farmakokinetici između mlađih i starijih bolesnica (≥ 65 godina) (u starijih je osoba AUC oko 25% veći, a poluvijek oko 25% dulji), premda veličina ovih promjena nije dovoljna da bi se opravdala prilagodba doze. Općenito se preporučuje oprez kada se liječe starije osobe (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje bubrežne funkcije: bolesnice u završnom stadiju bubrežne bolesti koje su na dijalizi imale su 2 puta više vrijednosti Cmax i AUC duloksetina u usporedbi sa zdravim ispitanicama. Podaci o farmakokinetici duloksetina u bolesnica s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije su ograničeni.

Oštećenje jetrene funkcije: umjerena bolest jetre (Child Pugh stadij B) utjecala je na farmakokinetiku duloksetina. U usporedbi sa zdravim ispitanicama, u bolesnica s umjereno teškom bolešću jetre je prividni klirens duloksetina iz plazme bio je 79% niži, prividan terminalni poluvijek bio je 2,3 puta dulji, a AUC je bio 3,7 puta veći. Farmakokinetika duloksetina i njegovih metabolita nije ispitivana u bolesnica s blagom ni u bolesnica s teškom insuficijencijom jetre.

Dojilje: raspoloživost duloksetina ispitana je u 6 dojilja kojima je prošlo najmanje 12 tjedana od poroda. Duloksetin je pronađen u majčinom mlijeku, a koncentracije u majčinom mlijeku u stanju dinamičke ravnoteže bile su oko jednu četvrtinu od onih u plazmi. Količina duloksetina u majčinom mlijeku je približno 7 µg/dan dok majke uzimaju dozu od 40 mg dva puta dnevno. Laktacija nije utjecala na farmakokinetiku duloksetina.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Duloksetin nije bio genotoksičan u standardnom kompletu testova i nije bio karcinogen u štakora. U ispitivanju karcinogenosti u štakora primijećene su multinuklearne stanice u jetri, ali ne i druge histopatološke promjene. Mehanizam u podlozi te pojave kao ni njezin klinički značaj nisu poznati.

Ženki miševa koje su primale duloksetin tijekom 2 godine imale su povećanu incidenciju hepatocelularnih adenoma i karcinoma samo pri visokim dozama (144 mg/kg/dan), no to se smatralo sekundarnom posljedicom indukcije mikrosomalnih enzima jetre. Nije poznat značaj tih podataka za ljude. Ženke štakora koje su primale duloksetin prije i tijekom parenja i rane trudnoće imale su smanjenje unosa hrane i tjelesne težine, prekid estrusnog ciklusa, smanjen indeks živookoćene mladunčadi, smanjeno preživljenje mladunčadi te zaostajanje u rastu mladunčadi pri razinama sistemske izloženosti koja je odgovarala maksimalnoj kliničkoj izloženosti (AUC). U istraživanju

embriotoksičnosti u kunića uočena je viša incidencija kardiovaskularnih i skeletnih malformacija pri razinama sistemske izloženosti manjoj od maksimalne kliničke izloženosti (AUC). U drugom ispitivanju u kojem se ispitivala viša doza različite soli duloksetina nisu uočene malformacije. U ispitivanju pre/postnatalne toksičnosti u štakora duloksetin je izazvao štetne bihevioralne učinke u mladunčadi pri razinama sistemske izloženosti manjima od maksimalne kliničke izloženosti (AUC).

Ispitivanja u mladih štakora ukazala su na prolazne učinke na neurološki status , ali i značajno smanjenje tjelesne težine i unosa hrane, indukciju jetrenih enzima te vakuolizaciju jetrenih stanica pri dozi od 45 mg/kg na dan. Opći profil toksičnosti duloksetina u mladih štakora bio je sličan onome u odraslih štakora. Razina izloženosti pri kojoj nisu opaženi štetni učinci iznosila je 20 mg/kg na dan.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule: hipromeloza hipromelozaacetatsukcinat saharoza

šećerne kuglice talk

titanijev dioksid (E171) trietilcitrat

Ovojnica kapsule:

želatina

natrijev laurilsulfat titanijev dioksid (E171) indigo karmin (E132)

željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172) crna tinta, jestiva

Jestiva tinta:

željezov oksid, crni - sintetski (E172) propilenglikol

šelak

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Polivinilklorid (PVC), polietilen (PE), i poliklorotrifluoroetilen (PCTFE) blister zatvoren aluminijskom folijom.

Pakiranja od 28, 56, 98, 140 i 196 (2x98) kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht , Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/04/280/002

EU/1/04/280/003

EU/1/04/280/004

EU/1/04/280/005

EU/1/04/280/006

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 11. kolovoza 2004.

Datum posljednje obnove: 24. lipnja 2009.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove (EMA): http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

YENTREVE 20 mg tvrde želučanootporne kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna kapsula sadrži 20 mg duloksetina (u obliku duloksetinklorida).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Jedna kapsula može sadržavati do 37 mg saharoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda želučanootporna kapsula.

Neprozirno tijelo plave boje s otisnutom oznakom ‘20 mg’ i neprozirna plava kapica s otisnutom oznakom ‘9544’.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

YENTREVE je indiciran u žena za liječenje umjerene do teške stresne urinarne inkontinencije (SUI).

YENTREVE je indiciran za odrasle.

Za dodatne informacije vidjeti dio 5.1.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza lijeka YENTREVE je 40 mg dvaput dnevno, neovisno o obrocima. Nakon 2-4 tjedna liječenja mora se provesti ponovna procjena bolesnica kako bi se ocijenila korist i podnošljivost terapije. Nekim bi bolesnicama moglo koristiti ako se liječenje započne dozom od

20 mg dvaput na dan tijekom dva tjedna prije povećanja doze na preporučenu dozu od 40 mg dvaput dnevno. Postupno povećavanje doze može smanjiti, premda ne i eliminirati rizik od mučnine i omaglice.

Međutim, dostupni su ograničeni podaci koji podupiru djelotvornost lijeka YENTREVE u dozi od

20 mg dvaput dnevno.

U placebom kontroliranim ispitivanjima djelotvornost lijeka YENTREVE nije ocijenjena za razdoblje dulje od 3 mjeseca. Korist liječenja treba iznova procjenjivati u redovitim intervalima.

Kombiniranje lijeka YENTREVE i programa vježbi za jačanje mišića donjeg dijela zdjelice moglo bi biti učinkovitije nego svako od tih dvaju liječenja zasebno. Preporučuje se razmotriti istodobno uvođenje programa jačanja mišića donjeg dijela zdjelice.

Oštećenje jetrene funkcije

YENTREVE se ne smije primjenjivati u žena s bolešću jetre čija je posljedica oštećenje jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnica s blagom ili umjerenom disfunkcijom bubrežne funkcije (klirens kreatinina 30 do

80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze. YENTREVE se ne smije primjenjivati u bolesnica s teškim

oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min; vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost duloksetina za liječenje stresne urinarne inkontinencije nisu ispitane. Nema podataka o primjeni u djece.

Posebne skupine bolesnica

Starije osobe

Nužan je oprez u liječenju starijih osoba.

Prekid liječenja

Nagli prekid mora se izbjegavati. Kada se liječenje lijekom YENTREVE prekida, doza se mora smanjivati postupno tijekom razdoblja od najmanje jednog do dva tjedna kako bi se smanjio rizik reakcija prekida liječenja (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Ako se nakon smanjenja doze ili prekida liječenja pojave nepodnošljivi simptomi, treba razmotriti nastavak liječenja prethodno propisanom dozom. Nakon toga liječnik može nastaviti smanjivati dozu, ali postupnijom brzinom.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolest jetre čija je posljedica oštećenje jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).

YENTREVE se ne smije primjenjivati u kombinaciji s neselektivnim, ireverzibilnim inhibitorima monoaminooksidaze - MAOI (vidjeti dio 4.5).

YENTREVE se ne smije primjenjivati u kombinaciji s inhibitorima CYP1A2, poput fluvoksamina, ciprofloksacina ili enoksacina jer ta kombinacija rezultira povišenim koncentracijama duloksetina u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 4.4).

Kontraindicirano je započeti liječenje lijekom YENTREVE u bolesnica s nekontroliranom hipertenzijom koje bolesnice može izložiti potencijalnom riziku od hipertenzivne krize (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Manija i napadaji

YENTREVE se mora s oprezom primjenjivati kod bolesnica s manijom u anamnezi ili s dijagnozom bipolarnog poremećaja i/ili napadaja.

Serotoninski sindrom

Kao i kod drugih serotoninergičkih lijekova, kod liječenja duloksetinom može se javiti serotoninski sindrom, stanje koje može biti opasno po život, osobito pri istodobnoj primjeni drugih serotoninergičkih lijekova (uključujući selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitore ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI), tricikličke antidepresive ili triptane) i lijekova koji utječu na metabolizam serotonina, poput MAOI, ili antipsihotika ili drugih antagonista dopamina koji mogu utjecati na sustave serotoninergičke neurotransmisije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promjene mentalnog statusa (npr. agitaciju, halucinacije, komu), nestabilnost autonomnog živčanog sustava (npr. tahikardiju, nestabilan krvni tlak,

hipertermiju), neuromuskularne aberacije (npr. hiperrefleksiju, nekoordiniranost) i/ili gastrointestinalne simptome (npr. mučninu, povraćanje, proljev).

Ako je istodobno liječenje duloksetinom i drugim serotoninergičkim lijekovima koji mogu utjecati na sustave serotoninergičke i/ili dopaminergičke neurotransmisije klinički neophodno, preporučuje se strogi nadzor bolesnika, osobito pri uvođenju lijeka i povećanju doze.

Gospina trava

Pri istodobnom uzimanju lijeka YENTREVE i biljnih pripravaka koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) nuspojave mogu biti češće.

Midrijaza

Prijavljeni su slučajevi midrijaze povezani s duloksetinom te se stoga duloksetin mora s oprezom propisivati bolesnicama s povišenim intraokularnim tlakom i onima s rizikom od akutnog glaukoma uskog kuta.

Krvni tlak i srčana frekvencija

U nekih je bolesnica duloksetin povezan s povišenjem krvnog tlaka i klinički značajnom hipertenzijom. To može biti zbog noradrenergičkog učinka duloksetina. Prijavljeni su slučajevi hipertenzivne krize kod primjene duloksetina, osobito u bolesnica s već postojećom hipertenzijom. Stoga se u bolesnica s poznatom hipertenzijom i/ili drugom srčanom bolešću preporučuje praćenje krvnog tlaka, osobito tijekom prvog mjeseca liječenja. Duloksetin se mora primjenjivati s oprezom u bolesnica čije stanja mogu biti kompromitirana ubrzanjem srčane frekvencije ili povišenjem krvnog tlaka. Oprez je također nužan i kada se duloksetin primjenjuje s lijekovima koji mogu poremetiti njegov metabolizam (vidjeti dio 4.5). U bolesnica koje imaju stalno povišeni krvni tlak za vrijeme uzimanja duloksetina mora se razmotriti ili smanjenje doze ili postupan prekid uzimanja lijeka (vidjeti dio 4.8). Ne smije se započeti liječenje duloksetinom u bolesnica s nekontroliranom hipertenzijom

(vidjeti dio 4.3).

Oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnica s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min) koje su na hemodijalizi koncentracije duloksetina u plazmi su povećane. Za bolesnice s teškim oštećenjem bubrežne funkcije vidjeti dio 4.3. Vidjeti dio 4.2 za informacije o bolesnicama s blagim ili umjerenim poremećajem bubrežne funkcije.

Krvarenje

Kod primjene selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI) i inhibitora ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI), uključujući duloksetin, bilo je izvješća o abnormalnim krvarenjima, poput ekhimoza, purpure i gastrointestinalnih krvarenja. Savjetuje se oprez u bolesnica koje uzimaju antikoagulanse i/ili lijekove za koje se zna da utječu na funkciju trombocita (npr. NSAIL ili acetilsalicilatna kiselina (ASK)) te u bolesnica s poznatom sklonošću krvarenjima.

Prekid liječenja

Simptomi koji se javljaju pri prekidu liječenja su česti, naročito ako se liječenje prekine naglo (vidjeti dio 4.8). U kliničkom ispitivanju štetni događaji primijećeni nakon naglog prekida liječenja pojavili su se u približno 44% bolesnica liječenih lijekom YENTREVE i u 24% bolesnica koje su uzimale placebo.

Rizik od pojave simptoma koji se javljaju pri prekidu liječenja viđenih kod primjene SSRI-a i SNRI-ja može ovisiti o nekoliko faktora, uključujući trajanje i dozu terapije i brzinu smanjivanja doze. Najčešće prijavljene nuspojave navedene su u dijelu 4.8. Općenito su ti simptomi blagi do umjereni, međutim u nekih bolesnica mogu biti teški po intenzitetu. Obično se javljaju unutar prvih nekoliko dana nakon prekida liječenja, ali je bilo i vrlo rijetkih prijava takvih simptoma u bolesnica koje su nehotično propustile dozu. Ovi su simptomi uglavnom samoograničavajući te se povuku unutar 2 tjedna, iako kod nekih osoba mogu dulje trajati (2-3 mjeseca ili dulje). Stoga se savjetuje da se kod prekida liječenja duloksetinom doza postupno smanjuje tijekom razdoblja od ne manje od 2 tjedna, sukladno potrebama bolesnica (vidjeti dio 4.2).

Hiponatrijemija

Prijavljeni su slučajevi hiponatrijemije kod primjene lijeka YENTREVE, uključujući slučajeve sa serumskim natrijem nižim od 110 mmol/l. Hiponatrijemija može biti uzrokovana sindromom neprikladnog izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH; engl. syndrome of inappropriate anti- diuretic hormone secretion). U većini slučajeva hiponatrijemija je prijavljena u starijih osoba, posebno kada je udružena s nedavnom anamnezom promjene ravnoteže tekućina ili s predisponirajućim stanjima za razvoj takvog poremećaja. Oprez je nužan u bolesnica s povećanim rizikom od hiponatrijemije, poput starijih osoba, bolesnica s cirozom, dehidriranih bolesnica ili bolesnica koje se liječe diureticima.

Depresija, suicidalne misli i ponašanje

Iako YENTREVE nije indiciran za liječenje depresije, njegov djelatni sastojak (duloksetin) također se koristi kao antidepresivni lijek. Depresija je povezana s povećanim rizikom od suicidalnih misli, samoozljeđivanja i samoubojstva (događaja povezanih sa samoubojstvom). Taj rizik postoji sve dok ne nastupi značajna remisija. S obzirom da poboljšanje ne mora nastupiti tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja ili dulje, bolesnice se mora pomno pratiti sve dok ne nastupi poboljšanje. Opće je kliničko iskustvo da se rizik od samoubojstva može povećati u ranim fazama oporavka. Poznato je da bolesnice koje u anamnezi imaju događaje povezane sa samoubojstvom, ili one koje su pokazivale značajan stupanj suicidalnih misli prije početka liječenja, imaju veći rizik od suicidalnih misli ili suicidalnog ponašanja te se moraju pažljivo pratiti tijekom liječenja. Metaanaliza placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja antidepresivnih lijekova u liječenju psihijatrijskih poremećaja pokazala je povećan rizik od suicidalnog ponašanja kod primjene antidepresiva u usporedbi s placebom u bolesnica mlađih od 25 godina.

Prijavljeni su slučajevi suicidalnih misli i suicidalnog ponašanja tijekom terapije duloksetinom ili ubrzo nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.8). Liječnici moraju potaknuti bolesnice da im prijave bilo kakve uznemirujuće misli ili osjećaje te simptome depresije u bilo koje vrijeme. Ako se tijekom terapije lijekom YENTREVE u bolesnice razviju agitacija ili simptomi depresije, treba zatražiti savjet liječnika specijalista jer je depresija ozbiljno medicinsko stanje. Ako se donese odluka o uvođenju antidepresivne farmakološke terapije, preporučuje se postupan prekid liječenja lijekom YENTREVE

(vidjeti dio 4.2).

Primjena u djece i adolescenata mlađih od 18 godina

YENTREVE se ne smije primjenjivati u liječenju djece i adolescenata mlađih od 18 godina. U kliničkim su ispitivanjima suicidalno ponašanje (pokušaji suicida i suicidalne misli) i neprijateljsko ponašanje (prvenstveno agresija, protivljenje i bijes) uočeni češće u djece i adolescenata liječenih antidepresivima u usporedbi s onima koji su dobivali placebo. Ako se, na temelju kliničke potrebe, ipak donese odluka o liječenju, bolesnicu treba pažljivo pratiti kako bi se uočila moguća pojava suicidalnih simptoma. Osim toga, nedostaju podaci o dugoročnoj sigurnosti kod djece i adolescenata u pogledu rasta, sazrijevanja te kognitivnog i bihevioralnog razvoja.

Lijekovi koji sadrže duloksetin

Duloksetin je prisutan na tržištu pod različitim zaštićenim imenima u nekoliko indikacija (liječenje boli kod dijabetičke neuropatije, velikog depresivnog poremećaja, generaliziranog anksioznog poremećaja i stresne urinarne inkontinencije). Mora se izbjegavati istodobna primjena više od jednog od takvih lijekova.

Hepatitis/povišeni jetreni enzimi

Kod primjene duloksetina prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre, uključujući velika povišenja jetrenih enzima (> 10 puta iznad gornje granice normale), hepatitis i žutica (vidjeti dio 4.8). Većina njih se pojavila tijekom prvih mjeseci liječenja. Oštećenje jetre uglavnom je bilo hepatocelularno. Duloksetin se mora primjenjivati s oprezom u bolesnica koje se liječe drugim lijekovima koji mogu uzrokovati oštećenje jetre.

Akatizija/psihomotorni nemir

Primjena duloksetina povezana je s razvojem akatizije koju karakterizira subjektivno neugodan ili uznemirujući nemir i potreba za kretanjem, često praćena nesposobnošću mirnog sjedenja ili stajanja. To se najčešće pojavljuje unutar prvih nekoliko tjedana liječenja. U bolesnica koje razviju ovakve simptome povećanje doze može biti štetno.

Saharoza

YENTREVE tvrde želučanootporne kapsule sadrže saharozu. Bolesnice s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze-galaktoze ili insuficijencijom saharoze-izomaltaze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Inhibitori monoaminooksidaze (MAOI): zbog rizika od serotoninskog sindroma duloksetin se ne smije primjenjivati u kombinaciji s neselektivnim ireverzibilnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAOI) ili unutar najmanje 14 dana nakon prekida liječenja nekim od MAOI. S obzirom na poluvijek duloksetina, mora proći najmanje 5 dana nakon prestanka primjene lijeka YENTREVE prije početka liječenja MAOI-ma (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka YENTREVE sa selektivnim reverzibilnim inhibitorima

MAO, poput moklobemida (vidjeti dio 4.4). Antibiotik linezolid je reverzibilan neselektivan MAO inhibitor i ne smije se davati bolesnicima koji se liječe lijekom YENTREVE (vidjeti dio 4.4).

Inhibitori CYP1A2: budući da je CYP1A2 uključen u metabolizam duloksetina, istodobna primjena lijeka YENTREVE s potentnim inhibitorima CYP1A2 vjerojatno će rezultirati povišenim koncentracijama duloksetina. Fluvoksamin (100 mg jednom dnevno), potentni inhibitor CYP1A2, smanjio je prividni klirens duloksetina iz plazme za oko 77% i 6 puta povećao AUCo-t. Stoga se YENTREVE ne smije primjenjivati u kombinaciji s potentnim inhibitorima CYP1A2 poput fluvoksamina (vidjeti dio 4.3).

Lijekovi koji djeluju na središnji živčani sustav (SŽS): savjetuje se oprez kada se YENTREVE primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima ili tvarima koje djeluju na SŽS, uključujući alkohol i sedative (npr. benzodiazepine, morfinomimetike, antipsihotike, fenobarbital, sedativne antihistaminike).

Serotoninergički lijekovi: u rijetkim je slučajevima prijavljen serotoninski sindrom u bolesnica koje su uzimale SSRI-je/SNRI-je istodobno sa serotoninergičkim lijekovima. Preporučuje se oprez ako se

YENTREVE primjenjuje istodobno sa serotoninergičkim lijekovima poput SSRI-ja, SNRI-ja, tricikličkih antidepresiva poput klomipramina ili amitriptilina, inhibitora MAO poput moklobemida ili linezolida, gospine trave (Hypericum perforatum) ili triptana, tramadola, petidina i triptofana (vidjeti dio 4.4).

Učinak duloksetina na druge lijekove

Lijekovi koji se metaboliziraju pomoću CYP1A2: nije bilo znatnijeg utjecaja na farmakokinetiku teofilina, koji je supstrat CYP1A2, prilikom istodobne primjene s duloksetinom (60 mg dva puta dnevno).

Lijekovi koji se metaboliziraju pomoću CYP2D6: duloksetin je umjereni inhibitor CYP2D6. Kada je duloksetin u dozi od 60 mg dvaput dnevno primijenjen s jednokratnom dozom dezipramina, supstratom CYP2D6, AUC dezipramina se povećao 3 puta. Istodobna primjena duloksetina (40 mg dvaput dnevno) povećava AUC tolterodina (2 mg dvaput dnevno) u stanju dinamičke ravnoteže za 71%, ali ne utječe na farmakokinetiku njegova aktivnog 5-hidroksil metabolita pa se prilagodba doze ne preporučuje. Savjetuje se oprez ako se YENTREVE primjenjuje istodobno s lijekovima koji se metaboliziraju prvenstveno pomoću CYP2D6 (risperidon, triciklički antidepresivi poput nortriptilina, amitriptilina i imipramina), naročito ako imaju uzak terapijski indeks (poput flekainida, propafenona i metoprolola).

Oralni kontraceptivi i ostali steroidni lijekovi: rezultati ispitivanja in vitro pokazuju da duloksetin ne inducira katalitičku aktivnost CYP3A. Nisu provedena specifična ispitivanja interakcija lijekova in vivo.

Antikoagulantni i antitrombocitni lijekovi: potreban je oprez kada se duloksetin kombinira s peroralnim antikoagulantnim ili antitrombocitnim lijekovima zbog mogućeg povećanog rizika od krvarenja koji se pripisuje farmakodinamičkoj interakciji. Nadalje, prijavljena su povišenja vrijednosti INR-a kada se duloksetin primjenjivao istodobno u bolesnica liječenih varfarinom. Međutim, istodobna primjena duloksetina s varfarinom u stanju dinamičke ravnoteže u zdravih dobrovoljaca, kao dio kliničkog farmakološkog ispitivanja, nije rezultirala klinički značajnom promjenom INR-a u odnosu na početne vrijednosti, kao ni farmakokinetike R- ili S- varfarina.

Učinci drugih lijekova na duloksetin

Antacidi i antagonisti H2 receptora: istodobna primjena lijeka YENTREVE i antacida koji sadrže aluminij ili magnezij ili famotidina nije značajno utjecala na brzinu ni opseg apsorpcije duloksetina nakon peroralne primjene doze od 40 mg.

Induktori CYP1A2: populacijske farmakokinetičke analize ispitivanja pokazale su da su u pušača koncentracije duloksetina u plazmi gotovo 50% niže u usporedbi s nepušačima.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Duloksetin ne utječe na plodnost u muškaraca, a učinci u žena bili su primjetni samo pri dozama koje su izazvale toksičnost za majku.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni duloksetina u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pri razinama sistemske izloženosti (AUC) duloksetinu manjima od maksimalne kliničke izloženosti (vidjeti dio 5.3).

Mogući rizik za ljude nije poznat.

Epidemiološki podaci pokazali su da primjena SSRI-a u trudnoći, osobito u visokom stupnju trudnoće, može povećati rizik od perzistentne plućne hipertenzije u novorođenčadi (PPHN). Iako se ni u jednom ispitivanju nije ispitivala povezanost između PPHN-a i liječenja SRNI-ma, ne može se isključiti mogući rizik kod primjene duloksetina uzimajući u obzir povezani mehanizam djelovanja (inhibicija ponovne pohrane serotonina).

Kao i kod drugih serotoninergičkih lijekova, moguća je pojava simptoma prekida primjene lijeka u novorođenčeta ako je majka uzimala duloksetin u vrijeme blizu porođaja. Simptomi prekida primjene lijeka primijećeni s duloksetinom mogu uključivati hipotoniju, tremor, nervozne pokrete, teškoće pri hranjenju, respiratorni distres i napadaje. Većina slučajeva javila se pri porodu ili unutar nekoliko dana nakon rođenja.

YENTREVE se u trudnoći smije primjenjivati samo ako moguća korist opravdava mogući rizik za plod. Ženama treba savjetovati da obavijeste svog liječnika ako tijekom terapije zatrudne ili namjeravaju zatrudnjeti.

Dojenje

Na temelju ispitivanja provedenom na 6 bolesnica u laktaciji koje nisu dojile svoju djecu pokazalo se da se duloksetin u majčino mlijeko izlučuje u vrlo maloj mjeri. Procijenjena dnevna doza u dojenčadi izražena u mg/kg je približno 0,14% majčine doze (vidjeti dio 5.2). Budući da sigurnost duloksetina u dojenčadi nije poznata, ne preporučuje se primjena lijeka YENTREVE u dojilja.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Lijek YENTREVE može biti povezan s pojavom sedacije i omaglice. Bolesnice se mora upozoriti da u slučaju osjećaja sedacije ili omaglice izbjegavaju moguće opasne poslove, poput upravljanja vozilima i rukovanja strojevima.

4.8 Nuspojave

a. Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave u bolesnica liječenih lijekom YENTREVE u sklopu kliničkih ispitivanja stresne urinarne inkontinencije (SUI) i drugih poremećaja donjih mokraćnih putova bile su mučnina, suha usta, umor i konstipacija. Analiza podataka iz četiri 12-tjedna placebom kontrolirana klinička ispitivanja u bolesnica sa stresnom urinarnom inkontinencijom, uključujući 958 bolesnica liječenih duloksetinom i 955 bolesnica koje su uzimale placebo, pokazala je da se prijavljene nuspojave obično javljaju u prvom tjednu liječenja. Međutim, većina najčešćih nuspojava bila je blaga do umjerena, a povukla se unutar 30 dana od pojave (npr. mučnina).

b. Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1 prikazane su nuspojave opažene iz spontanih prijava i u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Tablica 1: Nuspojave

Procjena učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

laringitis

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

 

 

 

poremećaj

anafilaktička reakcija

 

 

 

preosjetljivosti

 

 

Endokrini poremećaji

 

 

 

 

 

hipotireoza

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

 

smanjen apetit

dehidracija

hiperglikemija

 

 

 

 

(prijavljena posebno u

 

 

 

 

bolesnica sa šećernom

 

 

 

 

bolešću)

 

 

 

 

hiponatrijemija

 

 

 

 

SIADH6

 

Psihijatrijski poremećaji

 

 

 

 

nesanica

bruksizam

suicidalno ponašanje5,6

 

 

agitacija

dezorijentacija

suicidalne ideje5,7

 

 

smanjen libido

apatija

manija6

 

 

anksioznost

abnormalni orgazam

halucinacije

 

 

poremećaj

abnormalni snovi

agresija i bijes4,6

 

 

spavanja

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

glavobolja

nervoza

serotoninski sindrom6

 

 

 

omaglica

smetnje pozornosti

konvulzije1,6

 

 

 

letargija

disgeuzija

mioklonus

 

 

 

somnolencija

loša kvaliteta sna

akatizija6

 

 

 

tremor

 

psihomotorni nemir6

 

 

 

parestezije

 

ekstrapiramidni

 

 

 

 

 

simptomi6 diskinezija

 

 

 

 

 

sindrom nemirnih

 

 

 

 

 

nogu

 

Poremećaji oka

 

 

 

 

 

 

zamućen vid

midrijaza

glaukom

 

 

 

 

poremećaj vida

 

 

 

 

 

suho oko

 

 

Poremećaji uha i labirinta

 

 

 

 

 

vrtoglavica

tinitus1

 

 

 

 

 

bol u uhu

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

palpitacije tahikardija

supraventrikularna

 

 

 

 

 

aritmija, uglavnom

 

 

 

 

 

fibrilacija atrija6

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

 

 

hipertenzija3,7

sinkopa2

hipertenzivna kriza3

 

 

 

crvenilo uz

povišeni krvni tlak3

ortostatska

 

 

 

osjećaj vrućine

 

hipotenzija2

 

 

 

 

 

periferna hladnoća

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

zijevanje

stezanje u grlu

 

 

 

 

 

epistaksa

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

mučnina

 

proljev

gastrointestinalno

Hematohezija

 

suha usta

 

bol u abdomenu

krvarenje7

mikroskopski kolitis9

 

konstipacija

 

povraćanje

gastroenteritis

 

 

 

 

dispepsija

stomatitis

 

 

 

 

 

podrigivanje

 

 

 

 

 

gastritis

 

 

 

 

 

disfagija

 

 

 

 

 

flatulencija

 

 

 

 

 

zadah iz usta

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

 

 

 

hepatitis3

zatajenje jetre6

 

 

 

 

povišeni jetreni enzimi

žutica6

 

 

 

 

(ALT, AST, alkalna

 

 

 

 

 

fosfataza)

 

 

 

 

 

akutno oštećenje jetre

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

pojačano znojenje

osip

Stevens-Johnsonov

kutani

 

 

 

noćno znojenje

sindrom6

vaskulitis

 

 

 

urtikarija

angioneurotski edem6

 

 

 

 

kontaktni dermatitis

reakcije

 

 

 

 

hladan znoj

fotoosjetljivosti

 

 

 

 

povećana sklonost

 

 

 

 

 

stvaranju modrica

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

mišićno-koštana bol

trzanje mišića

 

 

 

stezanje mišića

 

 

 

 

spazam mišića

 

 

 

 

trizmus

 

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

 

otežan početak

retencija mokraće6

 

 

 

mokrenja

poliurija

 

 

 

dizurija

smanjen protok

 

 

 

nokturija

mokraće

 

 

 

polakizurija

 

 

 

 

abnormalni miris

 

 

 

 

mokraće

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

 

 

ginekološko krvarenje

menstrualni poremećaj

 

 

 

simptomi menopauze

galaktoreja

 

 

 

 

hiperprolaktinemija

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

umor

astenija

bol u prsima7

smetnje hoda

 

 

zimica

padovi8

 

 

 

 

neuobičajeno osjećanje

 

 

 

 

osjećaj hladnoće

 

 

 

 

žeđ

 

 

 

 

malaksalost

 

 

 

 

osjećaj vrućine

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

 

smanjenje tjelesne

povišene vrijednosti

 

 

težine

kalija u krvi

 

 

povećanje tjelesne

 

 

 

 

težine

 

 

 

 

povišen kolesterol u

 

 

 

 

krvi

 

 

 

 

povišena kreatin

 

 

 

 

fosfokinaza u krvi

 

 

1Slučajevi konvulzija i slučajevi tinitusa također su prijavljeni i nakon prekida liječenja.

2Slučajevi ortostatske hipotenzije i sinkope prijavljeni su osobito na početku liječenja.

3Vidjeti dio 4.4.

4Slučajevi agresije i bijesa prijavljeni su osobito u ranoj fazi liječenja ili nakon prekida liječenja.

5Slučajevi suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja prijavljeni su tijekom terapije duloksetinom ili ubrzo nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.4).

6Procijenjena učestalost nuspojava prijavljenih tijekom postmarketinškog praćenja, nisu uočene u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

7Ne razlikuje se statistički značajno od placeba.

8Padovi su bili češći u starijih osoba (65 godina starosti)

9Učestalost procijenjena na temelju svih podataka iz kliničkih ispitivanja.

c. Opis odabranih nuspojava

Prekid primjene duloksetina (osobito nagli prekid) često dovodi do pojave simptoma prekida primjene lijeka. Najčešće prijavljene reakcije su omaglica, senzorni poremećaji (uključujući paresteziju ili osjete nalik elektrošoku, osobito u glavi), poremećaji spavanja (uključujući nesanicu i intenzivne snove), umor, somnolencija, agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje, tremor, glavobolja, mialgija, razdražljivost, proljev, hiperhidroza i vrtoglavica.

U načelu su kod primjene SSRI i SNRI ovi događaji blagi do umjereni i samoograničavajući, no u nekih bolesnica mogu biti teški i/ili produljeni. Stoga se savjetuje postupan prekid liječenja smanjivanjem doze kada liječenje duloksetinom više nije potrebno (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

QT-interval korigiran za srčanu frekvenciju u bolesnica liječenih duloksetinom nije se razlikovao od onog viđenog u bolesnica koje su primale placebo. Nisu bile opažene klinički značajne razlike u izmjerenim vrijednostima QT, PR, QRS ili QTcB između bolesnica liječenih duloksetinom i bolesnica koje su uzimale placebo.

U 12-tjednoj akutnoj fazi triju kliničkih ispitivanja duloksetina u bolesnica s boli kod dijabetičke neuropatije primijećena su mala, ali statistički značajna povećanja glukoze u krvi natašte u bolesnica liječenih duloksetinom. HbA1c bio je stabilan i u bolesnica liječenih duloksetinom i u bolesnica koje su uzimale placebo. U produženoj fazi tih ispitivanja, koje je trajalo do 52 tjedna, HbA1c se povećao i u skupini liječenoj duloksetinom i u skupinama bolesnica na standardnom liječenju, ali je srednja vrijednost bila za 0,3% veća u skupini liječenoj duloksetinom. Glukoza u krvi natašte i ukupni kolesterol bili su malo povećani u bolesnica liječenih duloksetinom, dok su laboratorijske pretrage pokazale malo sniženje tih parametara u skupini bolesnica na standardnom liječenju.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Prijavljeni su slučajevi predoziranja samim duloksetinom ili u kombinaciji s drugim lijekovima, s dozama duloksetina od 5400 mg. Dogodilo se nekoliko smrtnih slučajeva, prvenstveno kod miješanog predoziranja, ali i sa samim duloksetinom u dozi od približno 1000 mg. Znakovi i simptomi predoziranja (samim duloksetinom ili u kombinaciji s drugim lijekovima) uključivali su somnolenciju, komu, serotoninski sindrom, napadaje, povraćanje i tahikardiju.

Nije poznat specifični antidot za duloksetin, ali u slučaju pojave serotoninskog sindroma može se razmotriti specifično liječenje (primjerice s ciproheptadinom i/ili kontrolom temperature). Mora se osigurati prohodnost dišnih putova. Preporučuje se praćenje rada srca i vitalnih znakova, uz provođenje odgovarajućih simptomatskih i potpornih mjera. Ispiranje želuca može biti indicirano ako se provede ubrzo nakon uzimanja lijeka ili u simptomatskih bolesnica. Aktivni ugljen može biti od pomoći u ograničavanju apsorpcije. Duloksetin ima velik volumen distribucije te forsirana diureza, hemoperfuzija i izmjena perfuzijom (peritonealna dijaliza) vjerojatno ne bi bile korisne.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali antidepresivi. ATK oznaka: N06AX21.

Mehanizam djelovanja

Duloksetin je kombinirani inhibitor ponovne pohrane serotonina (5-HT) i noradrenalina (NA). Slabo inhibira ponovnu pohranu dopamina, bez značajnog afiniteta za histaminske, dopaminske, kolinergičke i adrenergičke receptore.

Farmakodinamički učinci

U istraživanjima na životinjama povišene razine 5-HT i NE u sakralnom dijelu kralježnične moždine dovele su do povećanog tonusa uretre pojačanom stimulacijom stidnog živca na poprečnoprugasti mišićni sfinkter uretre samo tijekom razdoblja pohrane u ciklusu mokrenja. Vjeruje se da sličan mehanizam u žena rezultira snažnijim zatvaranjem uretre tijekom pohrane mokraće, uz fizički stres, što bi moglo objasniti djelotvornost duloksetina u liječenju žena sa SUI-om.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost duloksetina danog 40 mg dvaput dnevno u liječenju SUI utvrđena je u četiri dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja u kojima je randomizirano 1913 žena (22 do 83 godina) sa SUI. 958 bolesnica randomizirano je u skupinu koja je primala duloksetin, a 955 u skupinu koja je primala placebo. Primarne mjere ishoda djelotvornosti bile su učestalost epizoda inkontinencije (UEI) iz dnevnika i rezultat prema upitniku za procjenu kvalitete života uz inkontinenciju (engl. Incontinency Quality of Life Questionnaire, I-QOL).

Učestalost epizoda inkontinencije: u sva je četiri ispitivanja skupina liječena duloksetinom imala medijan smanjenja UEI-a od 50% ili više, u usporedbi sa 33% u skupini koja je uzimala placebo. Razlike su primijećene pri svakom posjetu nakon 4 tjedna (duloksetin 54% i placebo 22%), 8 tjedana (52% i 29%) i 12 tjedana (52% i 33%) liječenja.

U dodatnom ispitivanju ograničenom na bolesnice s teškom SUI svi odgovori na duloksetin postignuti su unutar 2 tjedna.

U placebom kontroliranim ispitivanjima djelotvornost lijeka YENTREVE nije procjenjivana dulje od 3 mjeseca. Klinička korist lijeka YENTREVE u usporedbi s placebom nije pokazana u žena s blagom

SUI, koje su u randomiziranim ispitivanjima definirane kao bolesnice s < 14 UEI na tjedan. U tih žena

YENTREVE možda neće ostvariti korist značajniju od one koja se postiže nešto konzervativnijim bihevioralnim intervencijama.

Kvaliteta života: rezultati prema upitniku za procjenu kvalitete života uz inkontinenciju (I-QOL) značajno su se poboljšali u skupini bolesnica liječenoj duloksetinom u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (poboljšanje od 9,2 naspram 5,9 bodova, p<0,001). Prema ljestvici ukupnog poboljšanja (PGI) značajno veći broj žena liječenih duloksetinom nego onih koje su primale placebo smatralo je da im je liječenje ublažilo njihove simptome (64,6% naspram 50,1%, p<0,001).

YENTREVE i prethodno kirurško liječenje inkontinencije: ograničeni podaci upućuju da koristi lijeka

YENTREVE nisu umanjene u žena sa stresnom urinarnom inkontinencijom koje su prethodno bile podvrgnute kirurškom liječenju inkontinencije.

YENTREVE i vježbe za jačanje mišića donjeg dijela zdjelice: tijekom 12-tjednog slijepog randomiziranog kontroliranog ispitivanja YENTREVE je doveo do većih smanjenja UEI-a u usporedbi s primjenom placeba ili primjenom samo jačanja mišića donjeg dijela zdjelice. Kombinirana terapija (duloksetin + jačanje mišića donjeg dijela zdjelice) pokazala je veće poboljšanje i u korištenju uložaka i u mjerama kvalitete života specifičnima za to stanje, nego liječenjem samo lijekom YENTREVE ili samo jačanjem mišića donjeg dijela zdjelice.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka YENTREVE u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju stresne urinarne inkontinencije. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Duloksetin se primjenjuje u obliku samo jednog enantiomera. Duloksetin se opsežno metabolizira oksidacijskim enzimima (CYP1A2 i polimorfnim CYP2D6) nakon čega se konjugira. Farmakokinetika duloksetina pokazuje veliku interindividualnu varijabilnost (općenito 50-60%), dijelom zbog spola, dobi, pušenja i statusa metabolizatora za CYP2D6.

Apsorpcija: duloksetin se nakon peroralne primjene dobro apsorbira, pri čemu se Cmax postiže 6 sati nakon doze. Apsolutna bioraspoloživost duloksetina nakon peroralne primjene kreće se u rasponu od 32% do 80% (srednja vrijednost 50%). Hrana odgađa vrijeme do postizanja vršne koncentracije sa 6 na 10 sati te donekle smanjuje opseg apsorpcije (približno 11%). Navedene promjene nemaju nikakav klinički značaj.

Distribucija: približno 96% duloksetina veže se za ljudske proteine plazme. Duloksetin se veže i za albumin i za alfa-1-kiseli glikoprotein. Oštećenje bubrežne ili jetrene funkcije ne utječe na vezanje za proteine.

Biotransformacija: duloksetin se opsežno metabolizira, a metaboliti se izlučuju prvenstveno u mokraći. Citokromi P450-2D6 i 1A2 kataliziraju stvaranje dvaju glavnih metabolita, glukuronidnog konjugata 4-hidroksi duloksetina i sulfatnog konjugata 5-hidroksi 6-metoksi duloksetina. Na temelju in vitro ispitivanja, cirkulirajući metaboliti duloksetina smatraju se farmakološki neaktivnima.

Farmakokinetika duloksetina u bolesnica koje su slabi metabolizatori s obzirom na CYP2D6 nije posebno ispitivana. Ograničeni podaci upućuju na to da su razine duloksetina u plazmi više u tih bolesnica.

Eliminacija: poluvijek eliminacije duloksetina kreće se u rasponu od 8 do 17 sati (srednja vrijednost 12 sati). Klirens duloksetina iz plazme nakon intravenske doze kreće se u rasponu od 22 l/h do 46 l/h (srednja vrijednost 36 l/h). Prividni klirens duloksetina iz plazme nakon peroralne doze kreće se u rasponu od 33 do 261 l/h (srednja vrijednost 101 l/h).

Posebne populacije

Spol: uočene su razlike u farmakokinetici između muškaraca i žena (prividni klirens iz plazme u žena je približno 50% niži). Na temelju preklapanja raspona vrijednosti klirensa, razlike u farmakokinetici između spolova ne opravdavaju preporuku za primjenu niže doze u bolesnica.

Dob: uočene su razlike u farmakokinetici između mlađih i starijih bolesnica (≥ 65 godina) (u starijih je osoba AUC oko 25% veći, a poluvijek oko 25% dulji), premda veličina ovih promjena nije dovoljna da bi se opravdala prilagodba doze. Općenito se preporučuje oprez kada se liječe starije osobe (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje bubrežne funkcije: bolesnice u završnom stadiju bubrežne bolesti koje su na dijalizi imale su 2 puta više vrijednosti Cmax i AUC duloksetina u usporedbi sa zdravim ispitanicama. Podaci o farmakokinetici duloksetina u bolesnica s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije su ograničeni.

Oštećenje jetrene funkcije: umjerena bolest jetre (Child Pugh stadij B) utjecala je na farmakokinetiku duloksetina. U usporedbi sa zdravim ispitanicama, u bolesnica s umjereno teškom bolešću jetre je prividni klirens duloksetina iz plazme bio je 79% niži, prividan terminalni poluvijek bio je 2,3 puta dulji, a AUC je bio 3,7 puta veći. Farmakokinetika duloksetina i njegovih metabolita nije ispitivana u bolesnica s blagom ni u bolesnica s teškom insuficijencijom jetre.

Dojilje: raspoloživost duloksetina ispitana je u 6 dojilja kojima je prošlo najmanje 12 tjedana od poroda. Duloksetin je pronađen u majčinom mlijeku, a koncentracije u majčinom mlijeku u stanju dinamičke ravnoteže bile su oko jednu četvrtinu od onih u plazmi. Količina duloksetina u majčinom mlijeku je približno 7 µg/dan dok majke uzimaju dozu od 40 mg dva puta dnevno. Laktacija nije utjecala na farmakokinetiku duloksetina.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Duloksetin nije bio genotoksičan u standardnom kompletu testova i nije bio karcinogen u štakora. U ispitivanju karcinogenosti u štakora primijećene su multinuklearne stanice u jetri, ali ne i druge histopatološke promjene. Mehanizam u podlozi te pojave kao ni njezin klinički značaj nisu poznati.

Ženki miševa koje su primale duloksetin tijekom 2 godine imale su povećanu incidenciju hepatocelularnih adenoma i karcinoma samo pri visokim dozama (144 mg/kg/dan), no to se smatralo sekundarnom posljedicom indukcije mikrosomalnih enzima jetre. Nije poznat značaj tih podataka za ljude. Ženke štakora koje su primale duloksetin prije i tijekom parenja i rane trudnoće imale su smanjenje unosa hrane i tjelesne težine, prekid estrusnog ciklusa, smanjen indeks živookoćene mladunčadi, smanjeno preživljenje mladunčadi te zaostajanje u rastu mladunčadi pri razinama sistemske izloženosti koja je odgovarala maksimalnoj kliničkoj izloženosti (AUC). U istraživanju

embriotoksičnosti u kunića uočena je viša incidencija kardiovaskularnih i skeletnih malformacija pri razinama sistemske izloženosti manjoj od maksimalne kliničke izloženosti (AUC). U drugom ispitivanju u kojem se ispitivala viša doza različite soli duloksetina nisu uočene malformacije. U ispitivanju pre/postnatalne toksičnosti u štakora duloksetin je izazvao štetne bihevioralne učinke u mladunčadi pri razinama sistemske izloženosti manjima od maksimalne kliničke izloženosti (AUC).

Ispitivanja u mladih štakora ukazala su na prolazne učinke na neurološki status , ali i značajno smanjenje tjelesne težine i unosa hrane, indukciju jetrenih enzima te vakuolizaciju jetrenih stanica pri dozi od 45 mg/kg na dan. Opći profil toksičnosti duloksetina u mladih štakora bio je sličan onome u odraslih štakora. Razina izloženosti pri kojoj nisu opaženi štetni učinci iznosila je 20 mg/kg na dan.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule: hipromeloza hipromelozaacetatsukcinat saharoza

šećerne kuglice talk

titanijev dioksid (E171) trietilcitrat

Ovojnica kapsule:

želatina

natrijev laurilsulfat titanijev dioksid (E171) indigo karmin (E132) crna tinta, jestiva

Jestiva tinta:

željezov oksid, crni - sintetski (E172) propilenglikol

šelak

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Polivinilklorid (PVC), polietilen (PE), i poliklorotrifluoroetilen (PCTFE) blister zatvoren aluminijskom folijom.

Pakiranja od 28, 56 i 98 kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht , Nizozemska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/04/280/001

EU/1/04/280/007

EU/1/04/280/008

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 11. kolovoza 2004.

Datum posljednje obnove: 24. lipnja 2009.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove (EMA): http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept