Yervoy (ipilimumab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XC11

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

YERVOY 5 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml koncentrata sadrži 5 mg ipilimumaba.

Jedna bočica od 10 ml sadrži 50 mg ipilimumaba.

Jedna bočica od 40 ml sadrži 200 mg ipilimumaba.

Ipilimumab je potpuno ljudsko anti-CTLA-4 monoklonsko protutijelo (IgG1κ) proizvedeno u stanicama jajnika kineskog hrčka pomoću tehnologije rekombinantne DNK.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Jedan ml koncentrata sadrži 0,1 mmol natrija, što odgovara 2,30 mg natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju (sterilni koncentrat).

Bistra do blago opalescentna, bezbojna do blijedožuta tekućina koja može sadržavati nekoliko (malu količinu) čestica, ima pH 7,0 i osmolarnost 260-300 mOsm/kg.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

YERVOY je indiciran za liječenje uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma u odraslih bolesnika.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje mora započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u liječenju karcinoma.

Doziranje

Preporučeni uvodni režim liječenja lijekom YERVOY se sastoji od intravenske primjene doze od 3 mg/kg u trajanju infuzije od 90 minuta svaka 3 tjedna do ukupno 4 doze. Bolesnici trebaju primiti

cijeli uvodni režim (4 doze) ukoliko ga podnose, bez obzira na pojavu novih lezija ili rast postojećih. Procjenu tumorskog odgovora treba napraviti tek nakon završetka uvodne terapije.

Pretrage jetrene funkcije i pregled funkcije štitne žlijezde treba napraviti na početku i prije svake doze lijeka YERVOY. Uz to, mora se ispitati svaki znak ili simptom imunološki uzrokovanih nuspojava za vrijeme liječenja lijekom YERVOY, uključujući proljev i kolitis (vidjeti tablice 1A, 1B i dio 4.4).

Trajni prekid liječenja ili odgađanje primjene doza

Liječenje imunološki uzrokovanih nuspojava može zahtijevati odgađanje primjene doze ili trajni prekid terapije lijekom YERVOY te uvođenje visokih doza sistemskih kortikosteroida. U nekim se slučajevima može razmotriti dodavanje druge imunosupresivne terapije (vidjeti dio 4.4).

Ne preporučuje se smanjivati dozu.

Smjernice za trajni prekid ili odgađanje primjene doza opisane su u tablicama 1A i 1B. Detaljne smjernice za liječenje imunološki uzrokovanih nuspojava opisane su u dijelu 4.4.

Trajno prekinite primjenu lijeka YERVOY u bolesnika sa sljedećim nuspojavama. Za zbrinjavanje tih nuspojava može biti potreba i terapija visokim dozama sistemskih kortikosteroida ukoliko se dokaže ili postoji sumnja da su nuspojave imunološki uzrokovane (vidjeti dio 4.4 za detaljne smjernice o liječenju).

aStupnjevi toksičnosti su u skladu s uobičajenim kriterijima za nuspojave National Cancer Institut-a. Verzija 3.0 (NCI-CTCAE v3).

bSvaka druga nuspojava za koju postoji dokaz ili sumnja da je imunološki uzrokovana mora se stupnjevati prema CTCAE. Odluka o prekidu primjene lijeka YERVOY treba se temeljiti na težini nuspojave.

cBolesnici s teškom (3. ili 4. stupnja) endokrinopatijom koja se kontrolira hormonskom nadomjesnom terapijom mogu ostati na terapiji.

GGN = gornja granica normale

Odgodite primjenu dozea lijeka YERVOY u bolesnika sa sljedećim imunološki uzrokovanim nuspojavama. Vidjeti dio 4.4 za detaljne smjernice za liječenje nuspojava.

Druge umjerene nuspojavec

aNe preporučuje se smanjivati dozu lijeka YERVOY.

bStupnjevi toksičnosti prikazani su u skladu s uobičajenim kriterijima za nuspojave National Cancer Institut-a. Verzija 3.0 (NCI-CTCAE v3).

cSve nuspojave drugih organskih sustava koje se smatraju imunološki uzrokovane trebaju se stupnjevati u skladu s CTCAE. Odluka o odgađanju primjene doze treba se temeljiti na težini nuspojave.

dDo primjene sve 4 doze ili 16 tjedana nakon prve doze, ovisno o tome što prije nastupi.

GGN = gornja granica normale

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka YERVOY u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisuustanovljene . Nema dostupnih podataka. YERVOY se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Starije osobe

Općenito nisu zabilježene razlike u djelotvornosti i sigurnosti primjene između starijih (≥ 65 godina) i mlađih bolesnika (< 65 godina). U ove populacije nije potrebno posebno prilagođivati dozu.

Oštećenje funkcije bubrega

Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka YERVOY nije se ispitivala u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Na temelju rezultata populacijske kinetike, nije potrebno posebno prilagođivati dozu u bolesnika s blago do umjereno oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Sigurnost i djelotvornost lijeka YERVOY nisu ispitane u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre. S obzirom na rezultate populacijske farmakokinetike, nije potrebno posebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). YERVOY se mora primjenjivati s

oprezom u bolesnika s početnom razinom transaminaza ≥ 5 x GGN ili početnom razinom bilirubina > 3 x GGN (vidjeti dio 5.1).

Način primjene

Yervoy jenamijenjen za intravensku primjenu. Preporučeno trajanje infuzije je 90 minuta.

YERVOY se može primjenjivati u venu bez razrjeđivanja ili se može razrijediti pomoću otopine natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) ili otopine glukoze za injekciju od 50 mg/ml (5%) do koncentracije između 1 i 4 mg/ml.

YERVOY se ne smije primjenjivati kao brza intravenska injekcija ili injekcija u bolusu.

Za uputu o pripremi lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Imunološki uzrokovane nuspojave

Ipilimumab je povezan s upalnim nuspojavama koje su posljedica pojačane ili pretjerane imunološke aktivnosti (imunološki uzrokovane nuspojave), koja je najvjerojatnije povezana s njegovim mehanizmom djelovanja. Imunološki uzrokovane nuspojave, koje mogu biti teške ili životno opasne, mogu zahvatiti probavni sustav, jetru, kožu, živčani sustav, endokrine žlijezde i druge organske sustave. Dok je većina imunološki uzrokovanih nuspojava nastala tijekom razdoblja uvodne terapije, zabilježen je i nastup mjesecima nakon posljednje doze lijeka ipilimumab. Osim ako nije utvrđen drugi uzrok, proljev, učestalija stolica, krvava stolica, povišene vrijednosti jetrenih funkcijskih testova, osip i endokrinopatija moraju se smatrati posljedicom upale povezane s lijekom ipilimumab. Potrebno je rano postaviti dijagnozu i uvesti odgovarajuće liječenje kako bi se minimalizirale životno opasne komplikacije.

Za liječenje teških imunološki uzrokovanih nuspojava mogu biti potrebne visoke doze sistemskih kortikosteroida s dodatnom imunosupresivnom terapijom ili bez nje. Niže su opisane posebne smjernice za liječenje imunološki uzrokovanih nuspojava lijeka ipilimumab.

Imunološki uzrokovane nuspojave probavnog sustava

Ipilimumab je povezan s ozbiljnim imunološki uzrokovanim nuspojavama probavnog sustava. U kliničkim su ispitivanjima zabilježeni smrtni slučajevi zbog gastrointestinalne perforacije (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika koji su primali monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u fazi 3 ispitivanja liječenja uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma (MDX010-20, vidjeti dio 5.1), medijan vremena od početka liječenja do nastupa teških ili smrtonosnih (3.-5. stupnja) imunološki uzrokovanih nuspojava probavnog sustava iznosio je 8 tjedana (raspon 5 do 13 tjedana). Uz smjernice za liječenje definirane planom ispitivanja, nuspojave su se povukle (definirano kao poboljšanje do blage [1. stupnja] ili manje ili do početnog stanja) u većini slučajeva (90%), uz medijan vremena od nastanka do povlačenja od 4 tjedna (raspon 0,6 do 22 tjedna).

Bolesnici se moraju nadzirati zbog znakova i simptoma probavnog sustava koji bi mogli ukazivati na imunološki uzrokovan kolitis ili gastrointestinalnu perforaciju. Klinička slika može uključivati proljev, povećanu učestalost stolice, bol u abdomenu ili hematoheziju, s vrućicom ili bez nje. Proljev ili kolitis koji nastanu nakon uvođenja terapije ipilimumabom moraju se hitno ispitati kako bi se isključili infektivni ili drugi uzroci. U kliničkim ispitivanjima, imunološki uzrokovan kolitis bio je povezan s dokazanom upalom sluznice, s ulceracijama ili bez njih, i limfocitnom ili neutrofilnom infiltracijom.

primjena planirane doze mora se odgoditi. Ukoliko se neurološki simptomi povuku do stanja na početku liječenja, bolesnik može nastaviti uzimati ipilimumab (vidjeti dio 4.2).

Primjena ipilimumaba mora se trajno prekinuti u bolesnika s teškom (3. ili 4. stupnja) senzoričkom neuropatijom za koju se vjeruje da je povezana s ipilimumabom (vidjeti dio 4.2). Bolesnici se moraju liječiti u skladu s bolničkim smjernicama za liječenje senzoričke neuropatije i odmah je potrebno uvesti intravenske kortikosteroide (npr. metilprednizolon u dozi 2 mg/kg na dan).

Znakovi napredovanja motoričke neuropatije moraju se smatrati imunološki uzrokovanima i liječiti sukladno tome. Ipilimumab se mora trajno obustaviti u bolesnika s teškom (3. ili 4. stupanj) motoričkom neuropatijom bez obzira na njezin uzrok (vidjeti dio 4.2).

Imunološki uzrokovana endokrinopatija

Ipilimumab može prouzročiti upalu žlijezda s unutarnjim izlučivanjem, koja se manifestira kao hipofizitis, hipopituitarizam, insuficijencija nadbubrežne žlijezde i hipotireoidizam (vidjeti dio 4.8), a bolesnici mogu imati nespecifične simptome koji mogu nalikovati drugim uzrocima kao što su moždane metastaze ili osnovna bolest. Najčešća klinička slika uključuje glavobolju i umor. Simptomi također mogu uključivati ispade vidnog polja, promjene ponašanja, poremećaje elektrolita i hipotenziju. Mora se isključiti adrenalna kriza kao uzrok simptoma bolesnika. Kliničko iskustvo s endokrinopatijama povezanima s ipilimumabom je ograničeno.

Kod bolesnika koji su primili monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u ispitivanju MDX010-20, vrijeme od početka liječenja do nastanka umjerene do vrlo teške (2.-4. stupanj) imunološki uzrokovane endokrinopatije iznosilo je od 7 do gotovo 20 tjedana. Imunološki uzrokovana endokrinopatija primijećena u kliničkim ispitivanjima općenito se mogla kontrolirati imunosupresivnom terapijom i hormonskom nadomjesnom terapijom.

Ukoliko postoje ikakvi znakovi adrenalne krize, kao što su teška dehidracija, hipotenzija ili šok, preporučuje se hitna primjena intravenskih kortikosteroida s mineralokortikoidnim djelovanjem, a kod bolesnika se mora provjeriti je li prisutna sepsa ili infekcija. Ukoliko postoje znakovi insuficijencije nadbubrežne žlijezde, ali bolesnik nije u adrenalnoj krizi, potrebno je razmotriti daljnje pretrage uključujući laboratorijske pretrage i metode oslikavanja. Laboratorijske pretrage za procjenu endokrine funkcije mogu se napraviti prije početka kortikosteroidne terapije. Ukoliko snimanje hipofize ili laboratorijske pretrage endokrine funkcije pokažu poremećaj, preporučuje se kratkotrajno liječenje visokim dozama kortikosteroida (npr. deksametazon u dozi od 4 mg svakih 6 sati ili ekvivalent) za liječenje upale zahvaćene žlijezde, dok primjenu planirane doze ipilimumaba treba odgoditi (vidjeti dio 4.2). Za sada nije poznato normalizira li liječenje kortikosteroidima poremećenu funkciju žlijezde. Potrebno je uvesti i odgovarajuću hormonsku nadomjesnu terapiju. Može biti potrebna i dugotrajna hormonska nadomjesna terapija.

Kad simptomi ili poremećene laboratorijske vrijednosti budu pod kontrolom i bolesniku se vidljivo poboljša opće stanje, može se nastaviti s liječenjem ipilimumabom i započeti s postupnim smanjivanjem doze kortikosteroida na temelju kliničke procjene. Doza kortikosteroida mora se smanjivati tijekom najmanje jednog mjeseca.

Druge imunološki uzrokovane nuspojave

Sljedeće dodatne nuspojave za koje se vjeruje da su imunološki uzrokovane zabilježene su u bolesnika koji su primali monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u ispitivanju MDX010-20: uveitis, eozinofilija, povišene razine lipaze i glomerulonefritis. Osim toga, iritis, hemolitička anemija, povišene vrijednosti amilaze, višestruko zatajenje organa i pneumonitis zabilježeni su u bolesnika koji su primali ipilimumab u dozi od 3 mg/kg + gp100 peptidnog cjepiva u ispitivanju MDX010-20. Slučajevi sindroma Vogt-Koyanagi-Harada prijavljeni su nakon stavljanja lijeka u promet.(vidjeti

dio 4.8).

Ukoliko su teške (stupanj 3 ili 4), ove nuspojave mogu zahtijevati hitnu terapiju visokim dozama sistemskih kortikosteroida i prekid primjene ipilimumaba (vidjeti dio 4.2). Kod uveitisa, iritisa ili episkleritisa povezanih s ipilimumabom potrebno je razmotriti primjenu kortikosteroidnih kapi za oko prema medicinskoj indikaciji.

Posebne populacije

Bolesnici s melanomom oka, primarnim melanomom središnjeg živčanog sustava i aktivnim metastazama u mozgu nisu bili uključeni u pivotalno kliničko ispitivanje (vidjeti dio 5.1).

Reakcije na infuziju

U kliničkim su ispitivanjima u izoliranim slučajevima zabilježene teške reakcije na infuziju. U slučaju teške reakcije na infuziju, infuzija ipilimumaba mora se prekinuti i primijeniti odgovarajuća medikamentozna terapija. Bolesnici s blagom ili umjerenom reakcijom na infuziju mogu primati ipilimumab uz strogi nadzor. Može se razmotriti premedikacija antipireticima i antihistaminicima.

Bolesnici s autoimunim bolestima

Bolesnici s autoimunom bolešću u anamnezi (osim vitiliga i primjereno kontroliranih endokrinih deficijencija, kao što je hipotireoidizam), uključujući one kojima je potrebna sistemska imunosupresivna terapija zbog postojeće aktivne autoimune bolesti ili održavanja presatka nakon presađivanja organa nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Ipilimumab je pojačivač aktivnosti T stanica koji omogućuje imunološki odgovor (vidjeti dio 5.1) i može ometati imunosupresivnu terapiju te tako dovesti do pogoršanja osnovne bolesti ili povećanja rizika odbacivanja presatka. Ipilimumab treba izbjegavati u bolesnika s teškom aktivnom autoimunom bolešću kad postoji mogućnost da daljnja imunološka aktivacija neposredno ugrozi život. U drugih bolesnika s autoimunom bolešću u anamnezi ipilimumab treba primjenjivati uz oprez nakon pažljivog razmatranja mogućeg omjera rizika i koristi u svakog bolesnika zasebno.

Bolesnici na dijeti s ograničenim unosom natrija

Ovaj lijek sadrži 0,1 mmol (ili 2,30 mg) natrija po ml. O tome treba voditi računa u bolesnika s ograničenjem unosa natrija.

Istovremena primjena sa vemurafenibom

U ispitivanju faze I, prilikom istovremene primjene lijeka ipilimumab (3mg/kg) i vemurafeniba (960 mg dva puta dnevno ili 720 mg dva puta dnevno), prijavljeno je asimptomatsko povišenje 3. stupnja transaminaza (ALT/AST > 5x GGN) i bilirubina (ukupni bilirubin > 3x GGN). Na temelju tih početnih podataka, ne preporučuje se istovremena primjena ipilimumaba i vemurafeniba.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ipilimumab je ljudsko monoklonsko protutijelo koje se ne metabolizira enzimima citokroma P450 (CYP) niti drugi enzimima koji metaboliziraju lijekove.

Provedeno je ispitivanje interakcija s lijekovima u kojem se ipilimumab primjenjivao samostalno i u kombinaciji s kemoterapijom (dakarbazinom ili paklitakselom/karboplatinom) i u kojem se ocjenjivala interakcija s izoenzimima CYP (osobito CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 i CYP3A4) u bolesnika s uznapredovalim melanomom koji prethodno nisu bili liječeni. Nisu primijećene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ipilimumaba i paklitaksela/karboplatina, dakarbazina ili njegova metabolita, 5-aminoimidazol-4-karboksamida (AIC).

Drugi oblici interakcija

Kortikosteroidi

Primjenu sistemskih kortikosteroida na početku, prije započinjanja liječenja ipilimumabom, potrebno je izbjegavati zbog mogućeg utjecaja na farmakodinamičko djelovanje i djelotvornost ipilimumaba. Međutim, sistemski kortikosteroidi ili drugi imunosupresivi mogu se početi primjenjivati nakon početka terapije ipilimumabom za liječenje imunološki uzrokovanih nuspojava. Primjena sistemskih kortikosteroida nakon početka liječenja ipilimumabom čini se da ne narušava djelotvornost ipilimumaba.

Antikoagulansi

Poznato je da primjena antikoagulansa povećava rizik od gastrointestinalnog krvarenja. Budući da je gastrointestinalno krvarenje nuspojava ipilimumaba (vidjeti dio 4.8), bolesnici kojima je potrebna istovremena terapija antikoagulansima moraju biti pod strogim nadzorom.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoje podaci o primjeni ipilimumaba u trudnica. Ispitivanja reproduktivne funkcije na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ljudski IgG1 prelazi placentalnu barijeru. Mogući rizik liječenja za fetus u razvoju nije poznat. YERVOY se ne preporučuje tijekom trudnoće ili u žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju, osim ukoliko klinička korist nije veća od mogućeg rizika.

Dojenje

Ipilimumab je u vrlo niskim koncentracijama pronađen u mlijeku makaki majmunica liječenih tijekom razdoblja skotnosti. Nije poznato izlučuje li se ipilimumab u majčino mlijeko. Izlučivanje IgG protutijela u majčino mlijeko u ljudi općenito je ograničeno i IgG protutijela imaju nisku oralnu bioraspoloživost. Ne očekuje se značajna sistemska izloženost dojenčeta, niti se predviđaju ikakvi učinci na dojeno novorođenče/dojenče. Međutim, zbog mogućnosti nuspojava u dojenčadi, potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje lijekom YERVOY, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja lijekom YERVOY za ženu.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se procijenio učinak ipilimumaba na plodnost. Stoga nije poznat učinak ipilimumaba na plodnost u muškaraca i žena.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

YERVOY ima mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Zbog mogućih nuspojava kao što je umor (vidjeti dio 4.8), bolesnicima treba savjetovati oprez pri vožnji ili upravljanju strojevima dok ne budu sigurni da ipilimumab na njih ne djeluje štetno.

4.8Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Ipilimumab se primjenjivao u približno 10 000 bolesnika u kliničkom programu kojim se procjenjivala njegova primjena u različitim veličinama doza i vrstama tumora. Ukoliko nije naznačeno drugačije, niže navedeni podaci odražavaju izloženost ipilimumabu u dozi od 3 mg/kg u kliničkim ispitivanjima liječenja melanoma. U ispitivanju MDX010-20 faze III (vidjeti dio 5.1) medijan doza koji su bolesnici primili iznosio je 4 doze (raspon 1-4).

Ipilimumab je najčešće povezan s nuspojavama koje su posljedica pojačane ili pretjerane imunološke aktivnosti. Većina tih nuspojava, uključujući teške reakcije, povukla se nakon uvođenja odgovarajuće

medikamentozne terapije ili prekida primjene ipilimumaba (vidjeti dio 4.4 za zbrinjavanje imunološki posredovanih nuspojava).

U bolesnika koji su primali monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u ispitivanju MDX010-20, najčešće zabilježene nuspojave (≥ 10% bolesnika) bile su proljev, osip, svrbež, umor, mučnina, povraćanje, smanjeni apetit i bol u abdomenu. Većina nuspojava bila je blaga do umjerena

(1. ili 2. stupnja). Terapija ipilimumabom prekinuta je, zbog nuspojava, u 10% bolesnika.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave zabilježene u bolesnika s uznapredovalim melanomom koji su bili liječeni lijekom ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u kliničkim ispitivanjima (n= 767) prikazane su u tablici 2.

Ove nuspojave prikazane su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost se definira na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko

(≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Stope imunološki uzrokovanih nuspojava u bolesnika s pozitivnim HLA-A2*0201 koji su primali ipilimumab u ispitivanju MDX010-20 bile su slične onima primijećenima u ukupnom kliničkom programu.

Sigurnosni profil ipilimumaba u dozi od 3 mg/kg u objedinjenoj populaciji bolesnika iz kliničkih ispitivanja faze II i III koji prethodno nisu primali kemoterapiju (N = 75; liječeni) te u bolesnika iz dvaju retrospektivnih opservacijskih ispitivanja koji prethodno nisu bili liječeni (N =273 i N=157) bilo je sličan onome u bolesnika s prethodno liječenim uznapredovalim melanomom.

Tablica 2: Nuspojave u bolesnika s uznapredovalim melanomom koji su liječeni ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg (n= 767)a

Infekcije i infestacije

aUčestalosti se temelje na objedinjenim podacima iz 9 kliničkih ispitivanja primjene ipilimumaba u dozi od 3 mg/kg u liječenju melanoma.

bUključujući smrtni ishod.

cDodatne informacije o ovim potencijalno upalnim nuspojavama nalaze se u dijelu “Opis odabranih nuspojava” i dijelu 4.4. Podaci prikazani u tim dijelovima primarno pokazuju iskustvo iz ispitivanja faze III, MDX010-20.

dPodaci izvan 9 završenih kliničkih ispitivanja primjene kod melanoma bili su uključeni u procjenu učestalosti.

eDogađaj nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4)

Dodatne nuspojave koje nisu navedene u tablici 2 zabilježene su u bolesnika koji su primili drugačije doze (< ili > 3 mg/kg) ipilimumaba u kliničkim ispitivanjima liječenja melanoma. Te su se dodatne nuspojave javljale s učestalošću od < 1%, osim ako nije drugačije navedeno: meningizam, miokarditis, perikardijalni izljev, kardiomiopatija, autoimuni hepatitis, nodozni eritem, autoimuni pankreatitis, hiperpituitarizam, hipoparatireoidizam, infektivni peritonitis, episkleritis, skleritis, Raynaudov fenomen, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, sindrom otpuštanja citokina, sarkoidoza, snižena razina gonadotropina u krvi, leukopenija, policitemija, limfocitoza, miozitis oka, i neurosenzorna hipoakuzija.

Opis odabranih nuspojava

Ukoliko nije drugačije navedeno, podaci za sljedeće nuspojave prikupljeni su od bolesnika koji su primili ili monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg (n= 131) ili ipilimumab u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s gp100 (n= 380) u ispitivanju faze III uznapredovalog melanoma (neresektabilnog ili metastatskog, MDX010-20, vidjeti dio 5.1). Smjernice za liječenje ovih nuspojava opisane su u

dijelu 4.4.

Imunološki uzrokovane nuspojave probavnog sustava

Ipilimumab je povezan s ozbiljnim imunološki uzrokovanim nuspojavama probavnog sustava. Smrtni ishodi zbog gastrointestinalne perforacije zabilježeni su < 1% bolesnika koji su primali ipilimumab u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s gp100.

U skupini koja je primala monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, proljev i kolitis bez obzira na stupanj težine zabilježeni su u 27% odnosno 8% bolesnika. Učestalost teškog proljeva

(3. ili 4. stupanj) i teškog kolitisa (3. ili 4. stupnja) iznosila je 5%. Medijan vremena od početka liječenja do nastanka teških ili smrtonosnih (3. do 5. stupnja) imunološki uzrokovanih nuspojava probavnog sustava iznosilo je 8 tjedana (raspon, 5 do 13 tjedana). Uz smjernice za liječenje definirane planom ispitivanja, povlačenje nuspojava (definirano kao poboljšanje do blagog stupnja [1. stupnja] ili manje ili na početnu težinu) nastupilo je u najvećem broju slučajeva (90%), uz medijan vremena od nastanka do povlačenja od 4 tjedna (raspon 0,6 do 22 tjedna). U kliničkim je ispitivanjima imunološki uzrokovan kolitis bio povezan s dokazanom upalom sluznice, s ulceracijama ili bez njih i infiltracijom limfocita ili neutrofila.

Imunološki uzrokovana hepatotoksičnost

Ipilimumab je povezan s ozbiljnom imunološki uzrokovanom hepatotoksičnošću. Zatajenje jetre sa smrtnim ishodom zabilježeno je u < 1% bolesnika koji su primali monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg.

Povećanje razine AST bez obzira na težinu zabilježeno je u 1%, a povećanje razine ALT u 2% bolesnika. Nije bio zabilježen težak stupanj povećanja (3. ili 4. stupanj) razine AST ili ALT. Vrijeme od početka liječenja do nastanka umjerene do teške ili smrtonosne (2. do 5. stupnja) imunološki uzrokovane hepatotoksičnosti iznosilo je od 3 do 9 tjedana. Uz smjernice za liječenje definirane planom ispitivanja, vrijeme do povlačenja iznosilo je od 0,7 do 2 tjedana. U kliničkim se ispitivanjima biopsijom jetre kod bolesnika koji su imali imunološki posredovanu hepatotoksičnost dokazala akutna upala (neutrofili, limfociti i makrofagi).

Imunološki uzrokovana hepatotoksičnost češće se javljala u bolesnika koji su primali ipilimumab u dozama većima od preporučenih u kombinaciji s dakarbazinom nego u bolesnika koji su primali ipilimumab u dozi od 3 mg/kg u monoterapiji.

Imunološki uzrokovane kožne nuspojave

Ipilimumab je povezan s ozbiljnim kožnim nuspojavama koje mogu biti imunološki uzrokovane. Smrtonosna toksična epidermalna nekroliza zabilježena je u < 1% bolesnika koji su primali ipilimumab u kombinaciji s gp100 (vidjeti dio 5.1). U kliničkim ispitivanjima i tijekom uporabe nakon stavljanja lijeka u promet u rijetkim je slučajevima s ipilimumabom zabilježena reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS).

U skupini koja je primala monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, osip i svrbež bilo koje težine zabilježeni su svaki u 26% bolesnika. Osip i svrbež izazvani ipilimumabom bili su pretežno blagi (1. stupnja) ili umjereni (2. stupnja) i odgovarali su na simptomatsku terapiju. Medijan vremena od početka liječenja do nastanka umjerenih do teških ili smrtonosnih kožnih nuspojava (2. do 5. stupna) iznosilo je 3 tjedna (raspon, 0,9 do 16 tjedana). Uz smjernice za liječenje definirane planom ispitivanja, nuspojave su se povukle u većini slučajeva (87%), uz medijan vremena od nastanka do povlačenja od 5 tjedana (raspon, 0,6 do 29 tjedana).

Imunološki uzrokovane nuspojave živčanog sustava

Ipilimumab je povezan s ozbiljnim imunološki uzrokovanim nuspojavama živčanog sustava. Guillain-Barréov sindrom sa smrtnim ishodom zabilježen je u < 1% bolesnika koji su primali ipilimumab u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s gp100. Zabilježeni su i simptomi slični miasteniji gravis u < 1% bolesnika koji su primali ipilimumab u visokim dozama u kliničkim ispitivanjima.

Imunološki uzrokovana endokrinopatija

U skupini koja je primala monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, hipopituitarizam svih stupnjeva težine bio je zabilježen u 4% bolesnika. Insuficijencija nadbubrežne žlijezde, hipertireoidizam i hipotireoidizam svih stupnjeva težine bili su zabilježeni svaki u 2% bolesnika. Učestalost teškog hipopituitarizma (3. ili 4. stupanj) zabilježena je u 3% bolesnika. Nisu bili zabilježeni teški ili vrlo teški stupnjevi (3. ili 4. stupanj) insuficijencije nadbubrežne žlijezde, hipertireoidizma ili hipotireoidizma. Vrijeme od početka liječenja do nastanka umjerene do vrlo teške (2. do 4. stupanj) imunološki uzrokovane endokrinopatije iznosilo je od 7 do gotovo 20 tjedana. Imunološki uzrokovana endokrinopatija primijećena u kliničkim ispitivanjima općenito se mogla kontrolirati hormonskom nadomjesnom terapijom.

Druge imunološki uzrokovane nuspojave

Sljedeće dodatne nuspojave za koje se vjeruje da su imunološki uzrokovane zabilježene su u < 2% bolesnika liječenih monoterapijom ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg: uveitis, eozinofilija, povišena razina lipaze i glomerulonefritis. Osim toga, iritis, hemolitička anemija, povišene razine amilaze, višestruko zatajenje organa i pneumonitis zabilježeni su u bolesnika liječenih ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s gp100 peptidnim cjepivom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Maksimalna podnošljiva doza ipilimumaba nije utvrđena. U kliničkim su ispitivanjima bolesnici primili do 20 mg/kg bez vidljivih toksičnih učinaka.

U slučaju predoziranja, bolesnici moraju biti pod strogim nadzorom zbog znakova ili simptoma nuspojava te im se mora uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L01XC11.

Mehanizam djelovanja

Antigen 4 citotoksičnih limfocita T (CTLA-4) ključni je regulator aktivnosti T stanica. Ipilimumab je inhibitor imunološke kontrolne točke CTLA-4 koji blokira inhibicijske signale T stanice inducirane CTLA-4 putem, povećavajući broj reaktivnih efektorskih T stanica koje se mobiliziraju kako bi se pokrenuo direktan imunološki napad T stanica protiv tumorskih stanica. Blokada CTLA-4 može također smanjiti funkciju regulacijskih T stanica što može pridonijeti antitumorskom imunološkom odgovoru. Ipilimumab može selektivno smanjiti broj regulacijskih T stanica na mjestu tumora što dovodi do povećanja u omjeru intratumorski T efektor/regulacijska T stanica što dovodi do smrti tumorskih stanica.

Farmakodinamički učinci

U bolesnika s melanomom koji su primali ipilimumab, srednji apsolutni broj limfocita u perifernoj krvi povećavao se tijekom cijelog uvodnog razdoblja primjene. U ispitivanjima faze II, to je povećanje bilo ovisno o dozi. U ispitivanju MDX010-20 (vidjeti dio 5.1), ipilimumab u dozi

od 3 mg/kg s gp100 ili bez njega povećao je apsolutni broj limfocita tijekom cijelog uvodnog razdoblja primjene, ali nije bila primijećena nikakva značajna promjena apsolutnog broja limfocita u kontrolnoj skupini bolesnika koji su primali samo ispitivano gp100 peptidno cjepivo. U perifernoj krvi bolesnika s melanomom bilo je primijećeno povećanje srednje vrijednosti postotka aktiviranih HLA-DR+ CD4+ i CD8+ T stanica nakon liječenja ipilimumabom, što je u skladu s njegovim mehanizmom djelovanja. Povećanje srednje vrijednosti postotka glavnih memorijskih (CCR7+ CD45RA-) CD4+ i CD8+ T stanica i manje, ali značajno, prosječno povećanje srednje vrijednosti postotka efektorskih memorijskih (CCR7- CD45RA-) CD8+ T stanica također je bilo primijećeno nakon liječenja ipilimumabom.

Imunogenost

Manje od 2% bolesnika s uznapredovalim melanomom koji su primili ipilimumab u kliničkim ispitivanjima faze II i III razvilo je protutijela na ipilimumab. Niti jedan nije imao preosjetljivost povezanu s infuzijom ili periinfuzijsku preosjetljivost ili anafilaktičku reakciju. Neutralizirajuća protutijela na ipilimumab nisu bila otkrivena. Općenito, nije primijećena nikakva vidljiva povezanost između razvoja protutijela i nuspojava.

Klinička ispitivanja

Koristan učinak ipilimumaba pri preporučenoj dozi od 3 mg/kg na ukupno preživljenje (engl. overall survival,OS) u prethodno liječenih bolesnika s uznapredovalim (neresektabilnim ili metastatskim) melanomom dokazan je u ispitivanju faze III (MDX010-20). Bolesnici s melanomom oka, primarnim melanomom središnjeg živčanog sustava, aktivnim metastazama u mozgu, virusom humane imunodeficijencije (HIV), hepatitisom B i hepatitisom C nisu bili uključeni u pivotalno klinička ispitivanja. Klinička ispitivanja isključila su bolesnike s ECOG izvedbenim statusom > 1 i

melanomom sluznice. Bolesnici bez jetrenih metastaza koji su na početku imali AST > 2,5 x GGN, bolesnici s jetrenim metastazama koji su imali početnu AST > 5 x GGN i bolesnici s početnim ukupnim bilirubinom ≥ 3 x GGN su također bili isključeni.

Za bolesnike s autoimunom bolešću u anamnezi, vidjeti također dio 4.4.

MDX010-20

U dvostruko slijepo ispitivanje faze III bili su uključeni bolesnici s uznapredovalim (neresektabilnim ili metastatskim) melanomom prethodno liječeni režimima koji sadrže jedan ili više sljedećih lijekova: IL-2, dakarbazin, temozolomid, fotemustin ili karboplatin. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 3:1:1 u skupine koje su primale ipilimumab u dozi od 3 mg/kg + ispitivano gp100 peptidno cjepivo (gp100), monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg ili samo gp100. Svi su bolesnici bili HLA-A2*0201 tip; ovaj HLA tip podržava imunološko izražavanje gp100. Bolesnici su uključeni u ispitivanje neovisno o statusu BRAF mutacije na početku ispitivanja. Bolesnici su primali ipilimumab svaka 3 tjedna do ukupno 4 doze, ovisno o podnošljivosti (uvodna terapija). Bolesnici s vidljivim povećanjem tumorske mase prije završetka uvodnog razdoblja terapije nastavili su primati uvodnu terapiju, ovisno o podnošljivosti, ukoliko je njihovo opće stanje bilo zadovoljavajuće. Procjena tumorskog odgovora na ipilimumab provedena je približno u 12. tjednu, nakon završetka uvodne terapije.

Dodatno liječenje ipilimumabom (ponovno liječenje) ponuđeno je onima koji su razvili PD nakon početnog kliničkog odgovora (PR ili CR) ili nakon SD (prema prilagođenim kriterijima

SZO) > 3 mjeseca od prve procjene tumora. Primarni ishod ispitivanja bio je OS u skupini koja je primala ipilimumab+ gp100 u usporedbi sa skupinom koja je primala gp100. Glavni sekundarni ishod bio je OS u skupini koja je primala ipilimumab+ gp100 u usporedbi sa skupinom koja je primala monoterapiju ipilimumabom i skupini koja je primala monoterapiju ipilimumabom u usporedbi sa skupinom koja je primala gp100.

Ukupno je bilo randomizirano 676 bolesnika: 137 u skupinu koja je primala monoterapiju ipilimumabom, 403 u skupinu koja je primala ipilimumab+ gp100 i 136 u skupinu koja je primala samo gp100. Većina je primila sve 4 doze tijekom uvodne terapije. Trideset i dvoje bolesnika primilo je ponovno liječenje: 8 u skupini koja je primala monoterapiju ipilimumabom, 23 u skupini koja je primala ipilimumab+ gp100 i 1 u skupini koja je primala gp100. Trajanje praćenja iznosilo je do

55 mjeseci. Osnovne značajke skupina bile su ravnomjerno raspoređene. Medijan dobi iznosio

je 57 godina. Većina (71-73%) bolesnika imala je stadij bolesti M1c, a 37-40% bolesnika imalo je povišenu razinu laktat dehidrogenaze (LDH) na početku ispitivanja. Ukupno 77 bolesnika imalo je prethodno liječene moždane metastaze.

Režimi s ipilimumabom pokazali su statistički značajno poboljšan OS u odnosu na kontrolnu skupinu koja je primala gp100. Omjer rizika (HR) za usporedbu OS između monoterapije ipilimumab i gp100 iznosio je 0,66 (95% CI: 0,51 – 0,87; p = 0,0026).

Analiza podskupina pokazala je da je primijećeno produljenje OS bilo dosljedno u većini podskupina bolesnika (M [metastaze]-stadij, prethodni interleukin-2, početni LDH, dob, spol te vrsta i broj prethodnih terapija). Međutim, kod žena u dobi iznad 50 godina, podaci koji su pokazivali poboljšan OS zbog liječenja lijekom ipilimumab bili su ograničeni. Djelotvornost ipilimumaba u žena starijih od 50 godina stoga nije sigurna. Kako analiza podskupina uključuje samo mali broj bolesnika, iz ovih se podataka ne mogu izvući konačni zaključci.

Medijan i predviđene stope OS nakon 1 godine i 2 godine prikazani su u tablici 3.

Tablica 3:Ukupno preživljenje u ispitivanju MDX010-20

U skupini koja je primala monoterapiju ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg, medijan OS iznosio

je 22 mjeseca, dok je kod bolesnika sa SD i onih s PD iznosio 8 mjeseci. U vrijeme kad se radila ova analiza, u bolesnika nisu dosegnuti medijani za CR ili PR.

Kod bolesnika kojima je bilo potrebno ponovno liječenje, BORR je iznosio 38% (3/8 bolesnika) u skupini koja je primala monoterapiju ipilimumabom i 0% u skupini koja je primala gp100. Stopa kontrole bolesti (definirana kao CR+PR+SD) iznosio je 75% (6/8 bolesnika) odnosno 0%. Zbog ograničenog broja bolesnika u ovim analizama ne može se izvesti konačni zaključak o djelotvornosti ponovnog liječenja ipilimumabom.

Razvoj ili održavanje kliničke aktivnosti nakon liječenja ipilimumabom bili su slični bez obzira na primjenu sistemskih kortikosteroida.

Ostala ispitivanja

OS postignut primjenom ipilimumaba u dozi od 3 mg/kg u monoterapiji u objedinjenoj populaciji bolesnika iz kliničkih ispitivanja faze II i III koji prethodno nisu primali kemoterapiju (N = 78; nasumično) te u bolesnika iz dvaju retrospektivnih opservacijskih ispitivanja koji prethodno nisu bili liječeni (N = 273 i N = 157) u načelu je bio postojan. U dva opservacijska ispitivanja sudjelovalo je 12.1% i 33.1% bolesnika koji su imali metastaze na mozgu kada im je dijagnosticiran uznapredovali melanom. U tim ispitivanjima procijenjene stope jednogodišnjeg preživljenja iznosile su 59,2%

(95% CI: 53,0°- 64,8°) i 46,7% (95% CI: 38,1-54,9). Procijenjena stopa jednogodišnjeg preživljavanja u objedinjenoj populaciji bolesnika iz kliničkih ispitivanja faze II i III koji prethodno nisu primali kemoterapiju (N = 78) iznosila je 54,1% (95% CI: 42,5 – 65,6), stopa dvogodišnjeg preživljavanja iznosila je 31,6 % (95% CI: 20,7 – 42,9) a stopa trogodišnjeg preživljavanja 23,7% (95% CI:14.3 – 34,4).

Korist liječenja ipilimumabom (s 3 mg / kg), po pitanju dugotrajnog preživljenja pokazana je u zbirnoj analizi OS podataka iz kliničkih ispitivanja u bolesnika s uznapredovalim melanomom koji su prethodno bili liječeni i onih koji prethodno nisu bili liječeni (N = 965). Kaplan-Meierova krivulja za OS postigla je plato počevši od oko 3. godine (OS stopa = 21% [95% CI: 17-24]), koji je u nekih bolesnika produžen i do 10 godina (vidjeti sliku 1).

Slika 1: Ukupno preživljenje s ipilimumabom 3 mg/kg u zbirnoj analizi

3,0

mg/kg

Ukupno preživljenje

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka YERVOY u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju melanoma (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika ipilimumaba ispitivala se u 785 bolesnika s uznapredovalim melanomom koji su u uvodnoj terapiji primali doze u rasponu od 0,3 do 10 mg/kg svaka 3 tjedna do ukupno 4 doze. Pronašlo se da su Cmax, Cmin i AUC ipilimumaba proporcionalne dozi u ispitivanom rasponu doza. Nakon ponovljenih doza ipilimumaba primijenjenih svaka 3 tjedna pronašlo se da se klirens ne mijenja s vremenom, a na temelju indeksa nakupljanja primijećeno je minimalno sistemsko nakupljanje od 1,5 puta ili manje. Stanje dinamičke ravnoteže ipilimumaba postiglo se do primjene treće doze. Na temelju analize populacijske farmakokinetike dobile su se sljedeće srednje vrijednosti (postotak koeficijenta varijacije) parametara za ipilimumab: poluvrijeme eliminacije od 15,4 dana (34,4%), sistemski klirens od 16,8 ml/h (38,1%) i volumen raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže od 7,47 l (10,1%). Srednji (postotak koeficijenta varijacije) Cmin ipilimumaba postignut u stanju dinamičke ravnoteže uz uvodni režim od 3 mg/kg iznosio je 19,4 µg/ml (74,6%).

Klirens ipilimumaba povećavao se s povećanjem tjelesne težine i povećanim LDH na početku; međutim, nije potrebno prilagođavati dozu zbog povišene razine LDH ili tjelesne težine nakon primjene na temelju mg/kg. Na klirens nisu utjecali dob (raspon, -23-88 godina), spol, istovremeno uzimanje budesonida ili dakarbazina, opće stanje bolesnika, HLA-A2*0201 status, blago oštećenje funkcije jetre, oštećenje funkcije bubrega, imunogenost ni prethodna antitumorska terapija. Utjecaj rase nije se ispitivao, jer nije bilo dovoljno podataka za nebjelačke etničke skupine. Nisu provedena kontrolirana ispitivanja kako bi se procijenila farmakokinetika ipilimumaba u pedijatrijske populacije ili u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.

S obzirom na analizu odgovora na izloženost u 497 bolesnika s uznapredovalim melanomom, OS nije ovisio o prethodnoj sistemskoj antitumorskoj terapiji, a povećavao se s porastom minimalnih koncentracija ipilimumaba u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže (Cminss).

Oštećenje funkcije bubrega

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka iz kliničkih ispitivanja u bolesnika s metastatskim melanomom, postojeće blago i umjereno oštećenje funkcije bubrega nije utjecalo na klirens ipilimumaba. Klinički i farmakološki podaci o primjeni lijeka u bolesnika s postojećim teškim oštećenjem funkcije bubrega su malobrojni; ne može se utvrditi potencijalna potreba za prilagođavanjem doze.

Oštećenje funkcije jetre

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka iz kliničkih ispitivanja u bolesnika s metastatskim melanomom, postojeće blago oštećenje funkcije jetre nije utjecalo na klirens ipilimumaba. Klinički i farmakokinetički podaci o primjeni lijeka u bolesnika s postojećim umjerenim oštećenjem funkcije jetre su malobrojni; ne može se utvrditi potencijalna potreba za prilagođavanjem doze. U kliničkim ispitivanjima nisu sudjelovali bolesnici s postojećim teškim oštećenjem funkcije jetre.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U toksikološkim ispitivanjima ponovljene intravenske doze u majmuna, ipilimumab se općenito dobro podnosio. Imunološki posredovane nuspojave nisu bile često primijećene (~3%), a uključivale su kolitis (koji je u jednom slučaju imao smrtni ishod), dermatitis i infuzijsku reakciju (moguće zbog akutnog oslobađanja citokina kao posljedice velike brzine injekcije). Smanjenje težine štitne žlijezde i testisa vidjelo se u jednom ispitivanju bez popratnih patohistoloških nalaza; klinička važnost tog nalaza nije poznata.

Učinci ipilimumaba na prenatalni i postnatalni razvoj ispitivani su u jednom istraživanju na makaki majmunima. Skotne su majmunice primale ipilimumab svaka 3 tjedna od početka organogeneze u prvom tromjesečju sve do okota, a razine izloženosti (AUC) bile su slične ili više od onih kod kliničke primjene ipilimumaba u dozi od 3 mg/kg. U prva dva tromjesečja skotnosti nisu zabilježeni štetni učinci na reprodukciju povezani s liječenjem. Počevši od trećeg tromjesečja, u obje skupine koje su primale ipilimumab zabilježena je veća učestalost pobačaja, mrtvookoćenih mladunaca, prijevremenih okota (uz odgovarajuće smanjenje okotne težine) i mortaliteta mladunčadi u odnosu na životinje u kontrolnoj skupini; ovi su nalazi bili ovisni o dozi. Osim toga, u dvoje mladunčadi izložene ipilimumabu in utero utvrđene su vanjske ili visceralne razvojne anomalije urogenitalnog sustava. Jedna je ženka imala jednostranu agenezu lijevog bubrega i mokraćovoda, a jedan mužjak neperforiranu mokraćnu cijev te s time povezanu opstrukciju mokraće i supkutani edem skrotuma. Nije jasna povezanost tih anomalija s liječenjem.

Ispitivanja kojima bi se procijenile mutagenost i kancerogenost ipilimumaba nisu provedena. Ispitivanja utjecaja na plodnost nisu provedena.

6.FARMAKOLOŠKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Trometamin klorid (2-amino-2-hidroksimetil-1,3-propanediol klorid)

Natrijev klorid

Manitol (E421)

Pentetatna kiselina (dietilentriaminpentaacetatna kiselina)

Polisorbat 80

Natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

Kloridna kiselina (za podešavanje pH)

Voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

Neotvorena bočica: 3 godine

Nakon otvaranja

S mikrobiološkog stanovišta, nakon otvaranja lijek se treba odmah primijeniti infuzijom ili razrijediti i primijeniti infuzijom. Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost nerazrijeđenog ili razrijeđenog koncentrata (između 1 i 4 mg/ml) u primjeni iznosi 24 sata na temperaturi od 25°C i od 2°C do 8°C. Ukoliko se odmah ne primijeni, otopina za infuziju (nerazrijeđena ili razrijeđena) može se čuvati do 24 sata u hladnjaku (2°C do 8°C) ili na sobnoj temperaturi (20°C do 25°C).

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C-8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja ili razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

10 ml koncentrata u bočici (staklo tipa I) s čepom (obloženim butilnom gumom) i zaštitnim zatvaračem (aluminij). Veličina pakiranja od 1 bočice.

40 ml koncentrata u bočici (staklo tipa I) s čepom (obloženim butilnom gumom) i zaštitnim zatvaračem (aluminij). Veličina pakiranja od 1 bočice.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Lijek treba pripremiti obučeno osoblje u skladu s pravilima dobre prakse, s osobitom pažnjom na asepsu.

Izračunavanje doze:

Propisana doza za bolesnika izražava se u mg/kg. Na temelju te propisane doze, izračunajte ukupnu dozu koja će se primijeniti. Može biti potrebno više od jedne bočice koncentrata lijeka YERVOY da se bolesniku primijeni ukupna doza.

 Jedna bočica od 10 ml koncentrata lijeka YERVOY sadrži 50 mg ipilimumaba; jedna bočica od 40 ml sadrži 200 mg ipilimumaba.

 Ukupna doza ipilimumaba u mg = bolesnikova tjelesna težina u kg × propisana doza u mg/kg.  Volumen koncentrata lijeka YERVOY za pripremu doze (ml) = ukupna doza u mg, podijeljena

s 5 (jačina koncentrata lijeka YERVOY je 5 mg/ml).

Priprema infuzije:

Tijekom pripremanja infuzije pazite na aseptičko rukovanje lijekom. Infuziju treba pripremiti u komori s laminarnim protokom koristeći standardne mjere opreza za sigurno rukovanje intravenskim pripravcima.

YERVOY se može koristiti za intravensku primjenu:

 bez razrjeđivanja, nakon prijenosa u infuzijski spremnik pomoću odgovarajuće sterilne štrcaljke;

ili

 nakon razrjeđivanja originalnog volumena koncentrata do 5 puta (do 4 dijela otopine za razrjeđivanje na 1 dio koncentrata). Konačna koncentracija treba biti u rasponu od

1 do 4 mg/ml. Kako biste razrijedili koncentrat lijeka YERVOY, možete koristiti:  otopinu natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%); ili

 otopinu glukoze za injekciju od 50 mg/ml (5%)

1. KORAK

 Ostavite odgovarajući broj bočica lijeka YERVOY da odstoje na sobnoj temperaturi približno 5 minuta.

 Provjerite da li koncentrat lijeka YERVOY sadrži čestice i da li je promijenio boju. Koncentrat lijeka YERVOY bistra je do blago opalescentna, bezbojna do blijedožuta tekućina koja može sadržavati nekoliko (malu količinu) čestica. Nemojte ga koristiti ukoliko je prisutna veća količina čestica ili postoje znakovi promjene boje.

 Izvucite potreban volumen koncentrata lijeka YERVOY pomoću odgovarajuće sterilne štrcaljke.

2. KORAK

 Prenesite koncentrat u sterilnu, praznu staklenu bocu ili intravensku vrećicu (PVC ili ne-PVC).  Ako je potrebno, razrijedite potrebnim volumenom otopine natrijevog klorida za injekciju od

9 mg/ml (0,9%) ili otopine glukoze za injekciju od 50 mg/ml (5%). Lagano promiješajte infuziju kružnim pokretima ruke.

Primjena:

Infuzija lijeka YERVOY ne smije se primijeniti kao brza intravenska injekcija ili bolus injekcija. Primijenite infuziju lijeka YERVOY intravenski u trajanju od 90 minuta.

Infuzija lijeka YERVOY ne smije se primijeniti u isto vrijeme ni kroz istu intravensku liniju s drugim lijekovima. Za infuziju koristite posebnu infuzijsku liniju.

Upotrijebite komplet za infuziju i ugrađeni sterilni, nepirogeni filter koji slabo veže proteine (veličina pora od 0,2 μm do 1,2 μm).

Infuzija lijeka YERVOY kompatibilna je sa:  infuzijskim kompletom od PVC-a

 linijskim ugrađenim filtrima od polietersulfona (0,2 μm do 1,2 μm) i najlona (0,2 μm)

Na kraju infuzije isperite liniju otopinom natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) ili otopinom glukoze za injekciju od 50 mg/ml (5%).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/698/001-002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 13. srpnja 2011.

Datum posljednje obnove:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.