Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Yondelis (trabectedin) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01CX01

Updated on site: 11-Oct-2017

Naziv lijekaYondelis
ATK šifraL01CX01
Tvartrabectedin
ProizvođačPharma Mar S.A.

1. NAZIV LIJEKA

Yondelis 0,25 mg

Yondelis 0,25 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju.

Yondelis 1 mg

Yondelis 1 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Yondelis 0,25 mg

Svaka bočica praška sadržava 0,25 mg trabektedina.

Jedan ml rekonstituirane otopine sadržava 0,05 mg trabektedina.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Svaka bočica praška sadržava 2 mg kalija i 0,1 g saharoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

Yondelis 1 mg

Svaka bočica praška sadržava 1 mg trabektedina.

Jedan ml rekonstituirane otopine sadržava 0,05 mg trabektedina.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Svaka bočica praška sadržava 8 mg kalija i 0,4 g saharoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju.

Bijeli do bjelkasti prašak.

4.KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Yondelis je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim sarkomom mekih tkiva nakon neuspješnog liječenja antraciklinima i ifosfamidom ili za liječenje bolesnika koji ne mogu primati te lijekove. Podaci o djelotvornosti temelje se uglavnom na bolesnicima s liposarkomima i leiomiosarkomima.

Yondelis je u kombinaciji s pegiliranim liposomalnim doksorubicinom (PLD) indiciran za liječenje bolesnica s relapsom raka jajnika koji je osjetljiv na platinu.

4.2 Doziranje i način primjene

Yondelis se mora primijeniti pod nadzorom liječnika koji ima iskustva u primjeni kemoterapije.

Njegovo korištenje moraju nadzirati kvalificirani onkolozi ili drugi zdravstveni radnici specijalizirani za primjenu citotoksičnih lijekova.

Doziranje

Za liječenje sarkoma mekog tkiva preporučena doza je 1,5 mg/m2 površine tijela koja se primjenjuje kao intravenska infuzija tijekom 24 sata s tri tjedna pauze između ciklusa.

Za liječenje raka jajnika Yondelis se primjenjuje svaka tri tjedna u obliku trosatne infuzije u dozi od 1,1 mg/m2, odmah nakon PLD-a u dozi od 30 mg/m2. Da bi se smanjio rizik od reakcija na infuziju PLD-a, početna doza se primjenjuje pri brzini ne većoj od 1 mg/minuti. Ako nije uočena infuzijska reakcija, sljedeće infuzije PLD-a mogu se primijeniti tijekom jednog sata (vidjeti također sažetak opisa svojstava lijeka za PLD za specifične informacije o primjeni).

Svi bolesnici moraju primiti kortikosteroide, primjerice 20 mg deksametazona intravenski 30 minuta prije PLD-a (u kombiniranoj terapiji) ili Yondelisa (u monoterapiji), ne samo kao antiemetičku profilaksu, već i zato što se čini da to ima hepatoprotektivne učinke. Prema potrebi mogu se primijeniti dodatni antiemetici.

Sljedeći su uvjeti nužni da bi se odobrilo liječenje Yondelisom:

apsolutni broj neutrofila (ABN) 1500/mm3

broj trombocita 100 000/mm3

bilirubin gornja normalna granica (GGN)

alkalna fosfataza 2,5 x GGN (uzeti u obzir jetrene izoenzime 5-nukleotidaze ili gama glutamil transpeptidaze (GGT) ako bi povećanje moglo biti koštanog podrijetla)

albumin 25 g/l

alanin aminotransferaza (ALT) i aspartat aminotransferaza (AST) 2,5 x GGN

klirens kreatinina 30 ml/min (monoterapija), serumski kreatinin 1,5 mg/dl (132,6 μmol/l) ili klirens kreatinina 60 ml/min (kombinirana terapija)

kreatin fosfokinaza (CPK) 2,5 x GGN

hemoglobin 9 g/dl.

Isti uvjeti kao gore navedeni moraju biti ispunjeni prije ponovnog početka liječenja. U suprotnom liječenje se mora odgoditi do 3 tjedna dok se ne ispune kriteriji.

Dodatno praćenje hematoloških parametara bilirubina, alkalne fosfataze, aminotransferaza i CPK se mora provoditi jednom tjedno tijekom prva dva ciklusa liječenja te najmanje jednom između liječenja u sljedećim ciklusima.

Istu dozu se mora dati u svim ciklusima pod uvjetom da nisu uočene toksičnosti 3-4. stupnja te da bolesnik ispunjava kriterije za ponovni početak liječenja.

Prilagodba doze tijekom liječenja

Prije početka ponovnog liječenja bolesnici moraju ispuniti gore definirane osnovne uvjete. Ako se dogodi bilo koji od sljedećih događaja u bilo koje vrijeme između ciklusa, doza za sljedeće cikluse se mora smanjiti za jednu razinu, prema niže navedenoj Tablici 1:

neutropenija < 500/mm3 koja traje više od 5 dana ili je povezana s vrućicom ili infekcijom

trombocitopenija < 25 000/mm3

porast bilirubina > GGN i/ili alkalne fosfataze > 2,5 x GGN

porast aminotransferaza (AST ili ALT) > 2,5 x GGN (monoterapija) ili > 5 x GGN (kombinirana terapija), koji traje do 21. dana

bilo koje druge nuspojave 3. ili 4. stupnja (kao što su mučnina, povraćanje, umor).

Kada se jednom doza smanji zbog toksičnosti, ne preporučuje se povećavanje doze u sljedećim ciklusima. Ako se bilo koja od tih toksičnosti ponovno pojavi u sljedećim ciklusima kod bolesnika s kliničkom dobrobiti od lijeka, doza se može dodatno smanjiti (vidjeti u tekstu koji slijedi). Čimbenici stimulacije kolonije mogu se primijeniti u slučaju hematološke toksičnosti, a u skladu s lokalnom standardnom praksom.

Tablica 1. Tablica modifikacije doze za Yondelis (kao pojedinačni lijek za sarkom mekih tkiva ili u kombinaciji za liječenje raka jajnika) i PLD

 

Sarkom mekog tkiva

Rak jajnika

 

 

Yondelis

Yondelis

 

PLD

Početna doza

1,5 mg/m2

1,1 mg/m2

 

30 mg/m2

Prvo smanjenje

1,2 mg/m2

0,9 mg/m2

 

25 mg/m2

Drugo smanjenje

1 mg/m2

0,75 mg/m2

 

20 mg/m2

Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za PLD za više podataka o prilagodbi doze PLD-a.

U slučaju potrebe za daljnjim smanjenjem doze, mora se uzeti u obzir prekid liječenja.

Trajanje liječenja

U kliničkim ispitivanjima nije bilo prethodno definiranih ograničenja broja primijenjenih ciklusa. Liječenje se nastavljalo sve dok ga je pratila klinička dobit. Yondelis se primjenjivao tijekom 6 ili više ciklusa u 29,5 % i 52 % bolesnika liječenih monoterapijom i kombinacijom doze, odnosno rasporeda primjene. Monoterapija i kombinirani režimi su korišteni u do 38, odnosno 21 ciklusa. Kumulativna toksičnost nije primijećena kod bolesnika koji su liječeni s više ciklusa.

Pedijatrijska populacija

Yondelis se ne smije davati djeci ispod 18 godina s pedijatrijskim sarkomima zbog problema s djelotvornošću (vidjeti dio 5.1 za rezultate ispitivanja pedijatrijskih sarkoma).

Starije osobe

Nisu provedena posebna ispitivanja u starijih osoba. Ukupno 20 % od 1164 bolesnika u integriranim analizama sigurnosti monoterapije u kliničkim ispitivanjima bilo je starije od 65 godina. Od 333 bolesnice s rakom jajnika koje su primale trabektedin u kombinaciji s PLD-om, 24 % je imalo 65 godina ili više, a 6 % je bilo starije od 75 godina. U toj populaciji bolesnica nisu uočene relevantne razlike u sigurnosnom profilu. Čini se da dob ne utječe na plazmatski klirens i volumen distribucije trabektedina. Stoga, rutinske prilagodbe doze koje se temelje isključivo na kriteriju dobi se ne preporučuju.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena ispitivanja s predloženim režimom na bolesnicima s disfunkcijom jetre. Stoga, nema raspoloživih podataka za preporuku niže početne doze kod bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. No, preporučuje se poseban oprez i mogu biti potrebne prilagodbe doze u tih bolesnika jer je sistemska izloženost vjerojatno povećana te može biti povećan i rizik od hepatotoksičnosti. Bolesnici s povišenim bilirubinom ne smiju se liječiti Yondelisom (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitivanja koja obuhvaćaju bolesnike s bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina < 30 ml/min za

monoterapiju i < 60 ml/min za kombinirani režim) nisu provedena i stoga se Yondelis ne smije primjenjivati u toj populaciji bolesnika (vidjeti dio 4.4). Zbog farmakokinetičkih svojstava trabektedina (vidjeti dio 5.2) kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nisu potrebne prilagodbe doze.

Način primjene

Strogo se preporučuje intravenska primjena kroz središnji venski kateter (vidjeti dijelove 4.4 i 6.6). Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

preosjetljivost na trabektedin ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

istodobna ozbiljna ili nekontrolirana infekcija

dojenje (vidjeti dio 4.6)

kombinacija s cjepivom protiv žute groznice (vidjeti dio 4.4)

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Oštećenje funkcije jetre

Da bi započeli liječenje Yondelisom bolesnici moraju ispunjavati specifične kriterije za parametre jetrene funkcije. Budući da je sistemska izloženost trabektedinu vjerojatno povećana zbog oštećenja funkcije jetre te bi stoga i rizik od hepatotoksičnosti mogao biti povećan, bolesnici s klinički značajnom bolešću jetre, kao što je aktivni kronični hepatitis, moraju se pomno nadzirati, a doza se mora prilagoditi, ako je potrebno. Bolesnici s povišenim bilirubinom ne smiju se liječiti trabektedinom (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Klirens kreatinina se mora pratiti prije i tijekom liječenja. Monoterapija Yondelisom i kombinirani režimi ne smiju se koristiti kod bolesnika koji imaju klirens kreatinina < 30 ml/min,

odnosno < 60 ml/min (vidjeti dio 4.2).

Neutropenija i trombocitopenija

Neutropenija i tromocitopenija 3. ili 4. stupnja povezane s terapijom Yondelisom, zabilježene su vrlo često. Kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu krvnu sliku i broj trombocita, mora se ispitati na početku, jednom tjedno u prva dva ciklusa i potom jednom između ciklusa (vidjeti dio 4.2). Bolesnici koji dobiju vrućicu moraju odmah potražiti liječničku pomoć. U tom slučaju mora se odmah započeti s aktivnim potpornim liječenjem.

Yondelis se ne smije primjenjivati kod bolesnika s početnom vrijednošću neutrofila manjom od 1500 stanica/mm3 i brojem trombocita manjim od 100 000 stanica/mm3. U slučaju teške neutropenije (ABN < 500 stanica/mm3) koja traje više od 5 dana ili je povezana s vrućicom ili infekcijom, preporučuje se smanjenje doze (vidjeti dio 4.2).

Mučnina i povraćanje

Antiemetička profilaksa kortikosteroidima kao što je deksametazon mora se primijeniti kod svih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Rabdomioliza i jako povišen CPK (> 5 x GGN)

Trabektedin se ne smije koristiti kod bolesnika s CPK-om > 2,5 x GGN (vidjeti dio 4.2). Rabdomioliza je prijavljivana manje često, obično udružena s mijelotoksičnošću, teškim abnormalnostima testova jetrene funkcije i/ili zatajenjem bubrega ili većeg broja organa. Stoga, CPK

se mora pomno nadzirati kad god bolesnik osjeti bilo koju od ovih reakcija toksičnosti ili slabost mišića ili bol u mišićima. U slučaju rabdomiolize moraju se odmah uspostaviti potporne mjere kao što su parenteralna hidracija, alkalizacija mokraće i dijaliza, kako je indicirano. Liječenje Yondelisom se mora prekinuti dok se bolesnik potpuno ne oporavi.

Lijekovi povezani s rabdomiolizom (primjerice statini) moraju se oprezno primjenjivati istodobno s trabektedinom jer se rizik od rabdomiolize može povećati.

Abnormalnosti testa jetrene funkcije

Reverzibilna akutna povećanja aspartat aminotransferaze (AST) i alanin aminotransferaze (ALT) zabilježena su u većine bolesnika. Yondelis se ne smije primjenjivati kod bolesnika s povišenim bilirubinom. Smanjivanje doze može biti potrebno u bolesnika s povećanjem ALT-a, AST-a i alkalne fosfataze između ciklusa (vidjeti dio 4.2).

Reakcije na mjestu injiciranja

Strogo se preporučuje primjena središnjega venskog pristupa (vidjeti dio 4.2). Bolesnici mogu razviti potencijalno tešku reakciju na mjestu injiciranja kad se trabektedin primjenjuje kroz periferni venski put.

Ekstravazacija trabektedina može prouzročiti nekrozu tkiva koja zahtijeva čišćenje rubova nekroze. Ne postoji specifični antidot u slučaju ekstravazacije trabektedina. Ekstravazacija se mora sanirati u skladu s lokalnom standardnom praksom.

Alergijske reakcije

Nakon stavljanja lijeka u promet reakcije preosjetljivosti s vrlo rijetkim slučajevima smrtnog ishoda prijavljivane su uz primjenu trabektedina bilo samog bilo u kombinaciji s PLD-om (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

Srčana disfunkcija

Preporučuje se nadzirati bolesnike za kliničke znakove ili simptome bolesti srca. Također se preporučuje nadzirati istisnu frakciju lijevog ventrikula (engl. Left Ventricular Ejection Fraction,

LVEF) na početku te periodički tijekom liječenja; osobito kod bolesnika kod kojih postoji rizik od kardiomiopatije uslijed prethodnog izlaganja antraciklinima ili kod bolesnika sa simptomima smanjenja srčane funkcije.

Sindrom kapilarnog curenja

Nakon primjene trabektedina, prijavljeni su slučajevi sindroma kapilarnog curenja. Ako se pojave simptomi mogućeg sindroma kapilarnog curenja, kao što su neobjašnjeni edem s ili bez hipotenzije, nadležni liječnik mora ponovno procijeniti razinu albumina u serumu. Nagli pad razine albumina u serumu može ukazivati na sindrom kapilarnog curenja. Ako se dijagnoza sindroma kapilarnog curenja potvrdi nakon isključivanja drugih uzroka, nadležni liječnik mora prekinuti liječenje trabektedinom i započeti liječenje sindroma kapilarnog curenja prema smjernicama ustanove (vidi odlomke 4.2 i 4.8).

Drugo

Mora se izbjegavati istodobna primjena Yondelisa s potentnim inhibitorima enzima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5). Ako to nije moguće, potrebno je pomno pratiti toksičnosti, a smanjenje doze trabektedina se mora razmotriti.

Lijekovi povezani s hepatotoksičnošću se moraju primjenjivati s oprezom ako se primjenjuju istodobno s trabektedinom jer se rizik od hepatotoksičnosti može povećati.

Istodobna uporaba trabektedina s fenitoinom može smanjiti apsorpciju fenitoina, što uzrokuje egzacerbaciju konvulzija. Kombinacija trabektedina s fenitoinom ili živim oslabljenim cjepivima nije preporučljiva, a posebno je kontraindicirana primjena cjepiva protiv žute groznice (vidjeti dio 4.3).

Mora se izbjegavati istodobna uporaba trabektedina s alkoholom (vidjeti dio 4.5).

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja te 3 mjeseca nakon toga i odmah moraju obavijestiti liječnika koji ih liječi u slučaju trudnoće (vidjeti dio 5.3). Muškarci u plodnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i 5 mjeseci nakon liječenja (vidjeti dio 4.6).

Ovaj lijek sadržava kalij, manje od 1 mmol (39 mg) kalija po bočici, tj. sadrži zanemarive količine kalija.

Vidjeti također sažetak opisa svojstava lijeka PLD za iscrpnije informacije o upozorenjima i mjerama opreza.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinci drugih tvari na trabektedin

Ispitivanja interakcija su provedena samo na odraslima.

Budući da se trabektedin metabolizira uglavnom putem CYP3A4, koncentracije trabektedina u plazmi vjerojatno će se povećati kod bolesnika koji istodobno primjenjuju lijekove koji mogu inhibirati aktivnost tog izoenzima. Slično tome, istodobna primjena trabektedina sa potentnim induktorima CYP3A4 može povećati metabolički klirens trabektedina. Dva in vivo faze I ispitivanja interakcija među lijekovima, potvrdila su trend prema povećanju, odnosno smanjenju izloženosti trabektedinu kada je primijenjen s ketokonazolom, odnosno rifampicinom.

Kod istodobne primjene ketonazola sa trabektedinom, izloženost trabektedinu u plazmi bila je povećana za 21% za Cmax i 66% za AUC, ali bez identificiranih novih sigurnosnih pitanja. Potrebno je pažljivo pratiti toksičnosti kod bolesnika koji primaju trabektedin u kombinaciji sa potentnim CYP3A4 inhibitorima (npr. peroralni ketokonazol, flukonazol, ritonavir, klaritromicin ili aprepitant) i ako je moguće takve kombinacije trebale bi se izbjegavati. Ako su takve kombinacije lijekova nužne, u slučaju pojave toksičnosti potrebne su odgovarajuće prilagodbe doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Kada se rifampicin primjenjivao istodobno sa trabektedinom, izloženost trabektedinu u plazmi bila je smanjena za otprilike 22% za Cmax i 31% za AUC. Stoga, istodobnu primjenu trabektedina sa snažnim CYP3A4 induktorima (npr . rifampicin, fenobarbital, gospina trava) treba izbjegavati ako je to moguće (vidjeti dio 4.4).

Konzumacija alkohola mora se izbjegavati tijekom liječenja trabektedinom zbog hepatotoksičnosti lijeka (vidjeti dio 4.4).

Pretklinički podaci su pokazali da je trabektedin supstrat enzima P-gp. Istodobna primjena inhibitora P-gp, npr. ciklosporina i verapamila, može izmijeniti raspodjelu i/ili eliminaciju trabektedina. Važnost te interakcije, primjerice toksičnosti za središnji živčani sustav (SŽS), nije utvrđena. U takvim slučajevima potreban je oprez.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nije dostupno dovoljno kliničkih podataka o izlaganju tijekom trudnoće. Međutim, zbog svog poznatog mehanizma djelovanja trabektedin može, ako se primjenjuje tijekom trudnoće, prouzročiti ozbiljne urođene mane. Trabektedin prelazi placentu kada se primjenjuje u skotnih štakora.

Trabektedin se ne smije koristiti tijekom trudnoće. Ako tijekom liječenja dođe do trudnoće, bolesnicu se mora obavijestiti o mogućem riziku za fetus (vidjeti dio 5.3.) te je pomno pratiti. Ako se trabektedin primjenjuje pred kraj trudnoće, moraju se pažljivo pratiti potencijalne nuspojave u novorođenčadi.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i 3 mjeseca nakon toga te moraju obavijestiti liječnika u slučaju trudnoće (vidjeti dio 5.3).

U slučaju trudnoće tijekom liječenja, mora se razmotriti mogućnost genetičkog savjetovanja.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se trabektedin u majčino mlijeko u ljudi. Izlučivanje trabektedina u mlijeko nije ispitano na životinjama. Dojenje je kontraindicirano tijekom liječenja te 3 mjeseca nakon toga (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Muškarci u plodnoj dobi moraju primjenjivati učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i 5 mjeseci nakon liječenja (vidjeti dio 4.4).

Trabektedin može imati genotoksične učinke. Prije liječenja mora se zatražiti savjet o očuvanju jajašca ili sperme jer postoji mogućnost pojave ireverzibilne neplodnosti zbog terapije Yondelisom. Genetičko savjetovanje preporučuje se i bolesnicima koji žele imati djecu nakon terapije.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, kod bolesnika koji su primali trabektedin zabilježeni su umor i/ili astenija. Bolesnici koji primijete bilo koju od tih nuspojava tijekom terapije ne smiju voziti niti upravljati strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Osim ako nije drukčije određeno, sljedeći sigurnosni profil Yondelisa temelji se na procjeni u kliničkim ispitivanjima bolesnika koji su liječeni preporučenim režimima liječenja za obje indikacije.

U većine bolesnika liječenih Yondelisom mogu se očekivati nuspojave bilo kojeg stupnja (91 % u monoterapiji i 99 % u kombiniranoj terapiji), a kod manje od jedne trećine mogu se očekivati ozbiljne nuspojave 3. ili 4. stupnja težine (10 % u monoterapiji i 25 % u kombiniranoj terapiji). Najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja težine bile su neutropenija, mučnina, povraćanje, porast razina AST- a/ALT-a, anemija, umor, trombocitopenija, anoreksija i proljev.

Smrtonosne nuspojave pojavile su se u 1,9 % bolesnika liječenih monoterapijom, odnosno 0,9 % bolesnika liječenih kombiniranim režimima. Često su bile rezultat kombinacije događaja uključujući pancitopeniju, febrilnu neutropeniju, ponekad udruženu sa sepsom, oštećenje jetre, zatajenje bubrega ili više organa te rabdomiolizu.

Tablični sažetak nuspojava

Učestalost navedenih nuspojava u nastavku određuje se kao vrlo česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 i < 1/10) i manje česta (≥ 1/1000 i < 1/100).

Tablica koja slijedi prikazuje nuspojave prijavljene u ≥ 1 % bolesnika liječenih preporučenim režimom za sarkom mekih tkiva (1,5 mg/m2, 24-satna infuzija svaka 3 tjedna) prema standardnoj MedDRA

(Medicinski rječnik za regulatorne poslove) klasifikaciji organskih sustava. Pri određivanju učestalosti u obzir su uzete i nuspojave i laboratorijske vrijednosti. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Klasifikacija

Nuspojave prijavljene u ≥ 1 % bolesnika sa sarkomom mekih tkiva u

organskih sustava

kliničkim ispitivanjima.

 

Infekcije i

Često

 

infestacije

infekcija

 

Poremećaji krvi i

Vrlo često

 

limfnog sustava

neutropenija* (3. stupanj

= 26 %, 4. stupanj = 24 %),

 

trombocitopenija* (3. stupanj = 11 %, 4. stupanj = 2 %),

 

anemija* (3. stupanj = 10 %, 4. stupanj = 3 %), leukopenija*

 

Često

 

 

febrilna neutropenija

 

Poremećaji

Vrlo često

 

metabolizma i

anoreksija (3.-4. stupanj

< 1 %)

prehrane

Često

 

 

dehidracija, smanjeni apetit, hipokalijemija

Psihijatrijski

Često

 

poremećaji

nesanica

 

Poremećaji

Vrlo često

 

živčanog sustava

glavobolja

 

 

Često

 

 

periferna senzorna neuropatija, disgeuzija, omaglica, parestezija

Krvožilni

Često

 

poremećaji

hipotenzija, crvenilo uz osjećaj vrućine

 

Manje često

 

 

sindrom kapilarnog curenja

Poremećaji dišnog

Često

 

sustava, prsišta i

dispneja (3.-4. stupanj = 2 %), kašalj

sredoprsja

 

 

Poremećaji

Vrlo često

 

probavnog sustava

povraćanje (3.-4. stupanj

= 6,5 %), mučnina (3.-.4. stupanj = 6 %),

 

konstipacija (3.-4.stupanj

< 1 %)

 

Često

 

 

proljev (3.-4. stupanj < 1 %), stomatitis (3.-4. stupanj < 1 %), bol u

 

abdomenu, dispepsija, bol u gornjem dijelu abdomena

Poremećaji jetre i

Vrlo često

 

žuči

hiperbilirubinemija* (3. stupanj = 1 %)

 

povišena alanin aminotransferaza* (3. stupanj =38 %, 4. stupanj =3 %)

 

povišena aspartat aminotransferaza* (3. stupanj =44%, 4. stupanj = 7 %)

 

povišena alkalna fosfataza u krvi*, povišena gama glutamiltransferaza*

Poremećaji kože i

Često

 

potkožnog tkiva

Alopecija

 

 

 

 

Poremećaji

Često

 

mišićno-koštanog

mialgija, artralgija, bol u leđima

sustava i vezivnog

 

 

tkiva

 

 

Opći poremećaji i

Vrlo često

 

reakcije na mjestu

umor (3.-4. stupanj = 9 %), astenija (3.-4. stupanj = 1 %)

primjene

Često

 

 

pireksija, edem, periferni edem, reakcija na mjestu injiciranja

Klasifikacija

Nuspojave prijavljene u ≥ 1 % bolesnika sa sarkomom mekih tkiva u

organskih sustava

kliničkim ispitivanjima.

Pretrage

Vrlo često

 

povišena kreatin fosfokinaza u krvi* (3.-4. stupanj = 4 %)

 

povišen kreatinin u krvi*, snižen albumin u krvi*

 

Često

 

smanjenje tjelesne težine

* Dobiveno iz laboratorijskih podataka.

Tablica koja slijedi prikazuje učestalost i težinu nuspojava za koje se smatra da su možda povezane s ispitivanim lijekom te koje su prijavljene u ≥ 5 % bolesnica s rakom jajnika koje su nasumično dodijeljene u skupinu koja je primala Yondelis 1,1 mg/m2/PLD 30 mg/m2 u pivotalnom ispitivanju ET743-OVA-301. Uzimane su u obzir i nuspojave i laboratorijske vrijednosti. Unutar svake su skupine učestalosti, nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Nuspojave prijavljene u ≥ 5 % bolesnica u kliničkom ispitivanju ET743-OVA-301

Klasifikacija

Učestalost

Događaj

Yondelis + PLD

 

organskih sustava

 

 

 

n = 333

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Svi stupnjevi

3. stupanj

 

4. stupanj

 

 

 

(%)

(%)

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

vrlo često

neutropenija*

91,6

29,7

 

42,3

limfnog sustava

 

leukopenija*

94,9

44,7

 

17,7

 

 

anemija*

94,9

12,9

 

5,7

 

 

trombocitopenija*

63,7

12,3

 

10,8

 

često

febrilna neutropenija*

6,9

4,5

 

2,4

Poremećaji

vrlo često

anoreksija

28,8

2,1

 

 

metabolizma i

često

hipokalijemija

 

 

 

 

prehrane

 

 

6,3

2,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog

često

glavobolja

6,6

0,3

 

 

sustava

 

disgeuzija

5,4

0,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Krvožilni poremećaji

manje

sindrom kapilarnog

 

 

 

 

 

često

curenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog

često

dispneja

 

 

 

 

sustava, prsišta i

 

 

6,6

0,3

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog

vrlo često

mučnina

70,9

8,7

 

 

sustava

 

povraćanje

51,7

9,9

 

0,3

 

 

konstipacija

20,4

0,9

 

 

 

 

stomatitis

19,2

0,9

 

 

 

 

proljev

17,1

2,1

 

 

 

često

bol u trbuhu

9,3

0,6

 

 

 

 

dispepsija

7,5

0,3

 

 

Poremećaji jetre i žuči

vrlo često

hiperbilirubinemija*

(25,2)

(0,3)

 

 

 

 

povišena alanin

96,1

45,6

 

4,5

 

 

aminotransferaza*

 

 

 

 

 

 

povišena aspartat

89,5

12,0

 

1,8

 

 

aminotransferaza*

 

 

 

 

 

 

povišena alkalna

61,3

1,5

 

 

 

 

fosfataza u krvi*

 

 

 

 

Nuspojave prijavljene u ≥ 5 % bolesnica u kliničkom ispitivanju ET743-OVA-301

Klasifikacija

Učestalost

Događaj

Yondelis + PLD

 

organskih sustava

 

 

 

n = 333

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Svi stupnjevi

3. stupanj

4. stupanj

 

 

 

(%)

(%)

(%)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i

vrlo često

sindrom palmarno-

 

 

 

potkožnog tkiva

 

plantarne

3,9

 

 

 

eritrodizestezije

 

 

 

 

 

alopecija

 

 

 

često

osip

8,1

 

 

 

 

hiperpigmentacija kože

5,4

 

 

Opći poremećaji i

vrlo često

umor

42,3

5,7

0,3

reakcije na mjestu

 

astenija

15,3

1,2

 

primjene

 

upala sluznice

11,4

2,1

 

 

 

pireksija

10,2

0,9

 

Pretrage

često

povišena kreatinin

22,0

0,9

0,9

 

 

fosfokinaza u krvi*

 

 

 

* Dobiveno iz laboratorijskih podataka.

Sljedeće su reakcije prijavljene s učestalošću manjom od 5 % u skupini koja je primala kombinirano liječenje, ali su navedene ovdje zbog svoje kliničke važnosti: neutropenijska infekcija (< 1 %), neutropenijska sepsa (< 1 %), pancitopenija (1,8 %), zatajenje koštane srži (1,5 %), granulocitopenija (1,5 %), dehidracija, nesanica, periferna senzorna neuropatija, sinkopa, disfunkcija lijeve klijetke

(< 1 %), plućna embolija (1,2 %), plućni edem (< 1 %), kašalj, hepatotoksičnost (< 1 %), povišena gama glutamiltransferaza, povišeni konjugirani bilirubin, bol u mišićno-koštanom sustavu, mialgija, povišeni kreatinin u krvi, edem/periferni edem, reakcije na mjestu katetera.

U skupini koja je primala Yondelis + PLD, bolesnici rase koja nije bijela (uglavnom Azijci) imali su veću učestalost nuspojava 3. ili 4. stupnja (96 % prema 87 %) i ozbiljnih nuspojava (44 % prema 23 % nuspojava svih stupnjeva) nego bolesnici bijele rase. Razlike su uglavnom primijećene u vezi s neutropenijom (93 % prema 66 %), anemijom (37 % prema 14 %) i trombocitopenijom

(41 % prema 19 %). Međutim, incidencija kliničkih komplikacija koje su povezane s hematološkom toksičnošću kao što su teške infekcije ili krvarenje, ili onih koje prouzročuju smrt ili prekid liječenja, bile su slične u objema podpopulacijama.

Opis odabranih nuspojava

Najčešće nuspojave

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Neutropenija:

Neutropenija je najčešća hematološka toksičnost. Nastupa predvidivo brzo, uz reverzibilnost te se rijetko povezuje s vrućicom ili infekcijom. Najniže vrijednosti neutrofila pojavljuju se s medijanom od 15 dana, i oporavljaju unutar tjedan dana. Analiza izvršena po ciklusu kod bolesnika liječenih režimom monoterapije pokazala je neutropeniju 3. i 4. stupnja u približno 19 % odnosno 8 % ciklusa. U toj se populaciji febrilna neutropenija pojavila u 2 % bolesnika i u < 1 % ciklusa.

Trombocitopenija:

Krvarenja povezana s trombocitopenijom pojavila su se u < 1 % bolesnika liječenih režimom monoterapije. Analiza izvršena po ciklusu u tih bolesnika pokazala je trombocitopeniju 3. i 4. stupnja u približno 3 % odnosno < 1 % ciklusa.

Anemija:

Anemija se pojavila u 93 % bolesnika liječenih monoterapijom odnosno 94 % bolesnika liječenih kombiniranim režimima. Postotci anemičnih bolesnika na početku iznosili su 46 % odnosno 35%. Analiza izvršena po ciklusu kod bolesnika liječenih režimom monoterapije pokazala je anemiju 3. i 4. stupnja u približno 3 % odnosno 1 % ciklusa.

Poremećaji jetre i žuči

Povišene razine AST-a/ALT-a:

Medijan vremena do dostizanja vršnih vrijednosti bio je 5 dana i za AST i za ALT. Većina se vrijednosti smanjila na 1. stupanj ili se normalizirala do 14.-15. dana (vidjeti dio 4.4). Analiza izvršena po ciklusu kod bolesnika liječenih režimom monoterapije pokazala je porast 3. stupnja AST-a u približno 12 % ciklusa odnosno ALT-a u 20 % ciklusa. Povišenja 4. stupnja AST-a i ALT-a pojavila su se u

1 %, odnosno 2 % ciklusa. Većina povišenja transaminaza poboljšala su se na 1. stupanj ili na razine prije početka liječenja u roku od 15 dana te je manje od 2 % ciklusa imalo vrijeme oporavka dulje od 25 dana. Povišene razinae ALT-a i AST-a nisu slijedile kumulativni uzorak, ali su tijekom vremena pokazale tendenciju prema manjim povišenjima.

Hiperbilirubinemija:

Vršne vrijednosti bilirubina postižu se tjedan dana nakon nastupa i normaliziraju se približno dva tjedna nakon nastupa poremećaja.

Testovi jetrene funkcije koji predviđaju tešku toksičnost (a sukladni su Hyjevu zakonu) i kliničke manifestacije teškog oštećenja jetre bile su rijetke s manje od 1% incidencije pojedinačnih znakova i simptoma koji uključuju žuticu, hepatomegaliju ili bol u jetri. Smrtnost u prisutnosti oštećenja jetre u oba režima se dogodila u manje od 1% bolesnika.

Druge nuspojave

Povišenja CPK-a i rabdomioliza: povišenja CPK-a bilo kojeg stupnja primijećena su u 23 – 26 % bolesnika u oba režima. Povišenja CPK-a povezana s rabdomiolizom prijavljena su u manje od 1 % bolesnika.

Alopecija: alopecija je prijavljena u približno 3 % bolesnika liječenih režimom monoterapije, od kojih je većina imala alopeciju 1. stupnja.

Zatajenje jetre: rijetki slučajevi zatajenja jetre (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) prijavljeni su kod bolesnika s prisutnim teškim osnovnim medicinskim stanjima liječenima trabektedinom, kako u kliničkim ispitivanjima tako i nakon stavljanja lijeka u promet. Neki mogući čimbenici rizika koji su možda doprinijeli porastu toksičnosti zabilježenoj u tim slučajevima bili su upravljanje dozom neusklađeno s preporučenim smjernicama, moguća interakcija CYP3A4 zbog više konkurentnih supstrata CYP3A4 ili inhibitora CYP3A4, ili zbog pomanjkanja profilakse deksametazonom.

Alergijske reakcije: tijekom kliničkih ispitivanja preosjetljivost je zabilježena u 2% bolesnika koji su dobivali sam trabektedin ili u kombinaciji s PLD-om, a većina tih slučajeva bila je težine 1. ili 2. stupnja.

Nakon stavljanja lijeka u promet reakcije preosjetljivosti s vrlo rijetkim slučajevima smrtnog ishoda prijavljivane su uz primjenu trabektedina bilo samog bilo u kombinaciji s PLD-om (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Ekstravazacija i nekroza tkiva: u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeno je nekoliko slučajeva ekstravazacije trabektedina s posljedičnom nekrozom tkiva koja je zahtijevala čišćenje rubova nekroze (vidjeti dio 4.4).

Septički šok: slučajevi septičkog šoka, od kojih su neki imali smrtni ishod, bili su zabilježeni manje često u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet, kod bolesnika koji su liječeni bilo monoterapijom bilo kombiniranom terapijom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijava nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Postoje ograničeni podaci o učincima predoziranja trabektedinom. Glavne očekivane toksičnosti su gastrointestinalna, supresija koštane srži i jetrena toksičnost. Trenutačno ne postoji specifični antidot za trabektedin. U slučaju predoziranja bolesnike treba pomno pratiti i prema potrebi provesti simptomatske potporne mjere.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, ATK oznaka: L01CX01.

Mehanizam djelovanja

Trabektedin se veže na manji utor deoksiribonukleinske kiseline (DNK-a), svijajući uzvojnicu do velikog utora. Vezanje na DNK potiče niz događaja koji utječu na nekoliko transkripcijskih čimbenika, proteine koji se vežu na DNK te mehanizme popravka DNK-a, što sve zajedno uzrokuje poremećaje u staničnom ciklusu.

Farmakodinamički učinci

Trabektedin je pokazao da potiče antiproliferativnu in vitro i in vivo aktivnost protiv niza staničnih linija tumorskih stanica u ljudi i pokusnih tumora, uključujući zloćudne bolesti poput sarkoma, raka dojke, raka nemalih stanica pluća, raka jajnika i melanoma.

Ispitivanja elektrokardiograma (EKG)

U placebom kontroliranom istraživanju QT/QTc-a, trabektedin nije produljio QTc interval kod bolesnika s uznapredovalim solidnim zloćudnim bolestima.

Klinička djelotvornost

Djelotvornost i sigurnost primjene trabektedina u sarkomu mekih tkiva temelje se na randomiziranom ispitivanju kod bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim liposarkomom ili leiomiosarkomom, čija je bolest napredovala ili se ponovno pojavila nakon liječenja barem s anatraciklinima i ifosfamidom. U ovom ispitivanju trabektedin se primjenjivao ili pri dozi od

1,5 mg/m2 kao 24-satna intravenska infuzija svaka 3 tjedna ili pri dozi od 0,58 mg/m2 tjedno kao trosatna intravenska infuzija tijekom 3 tjedna u ciklusu od 4 tjedna. Analiza protokol-specifičnog finalnog vremena do progresije bolesti (TTP, prema engl. Time to progression) pokazala je smanjenje relativnog rizika od progresije bolesti za bolesnike liječene u skupini od 24 sata svaka 3 tjedna od 26,6 % [Omjer hazarda (HR, engl. Hazard Ratio) = 0,734, interval pouzdanosti (CI, prema engl. Confidence Interval): 0,554 – 0,974]. Medijan TTP vrijednosti iznosio je 3,7 mjeseci (CI: 2,1 – 5,4 m) u skupini liječenoj primanjem lijeka 24 sata svaka 3 tjedna te 2,3 mjeseca (CI: 2,0 – 3,5 m) u skupini koja je primala lijek 3 sata svaki tjedan (p = 0,0302). Nisu zabilježene znatnije razlike u ukupnom

preživljavanju (OS, prema engl. Overall survival). Medijan OS-a s režimom 24-satne infuzije svaka 3 tjedna iznosio je 13,9 mjeseci (interval CI: 12,5 – 18,6) i 60,2 % bolesnika bilo je živo u prvoj godini (CI: 52,0 – 68,5%).

Dodatni podaci o djelotvornosti dostupni su iz 3 ispitivanja, iz faze II, na pojedinačnim skupinama sa sličnim populacijama koje su liječene istim režimom. Ta su ispitivanja obuhvatila ukupno 100 bolesnika s liposarkomom i leiomiosarkomom te 83 bolesnika s drugim tipovima sarkoma.

Rezultati iz programa proširene dostupnosti lijeka za bolesnike sa STS-om (STS, prema engl. Soft tissue sarcoma) (ispitivanje ET743-SAR-3002) pokazuju da je među 903 ispitanika procijenjenih za OS medijan vremena preživljenja iznosio 11,9 mjeseci (95% CI: 11,2, 13,8). Medijan preživljenja ovisno o histološkom tipu tumora bio je 16,2 mjeseca [95%CI:19,5] za ispitanike s leiomiosarkomima i liposarkomima i 8,4 mjeseca [95% CI:7,1,10,7] za ispitanike s drugim tipovima sarkoma. Medijan preživljenja za ispitanike s liposarkomom iznosio je 18,1 mjeseci [95% CI: 15,0, 26,4], a za ispitanike s leiomiosarkomom 16,2 mjeseca [95% CI: 11,7, 24,3].

Dodatni podaci o djelotvornosti dostupni su iz randomiziranog ispitivanja faze III trabektedina naspram dakarbazina kao kontrolnog aktivnog lijeka (Ispitivanje ET743-SAR-3007), u bolesnika u kojih je liječen neresektabilni ili metastatski lipo- ili leiomiosarkom, a koji su ranije bili liječeni barem režimom koji sadrži antraciklin i ifosfamid, ili režimom koji sadrži antraciklin te jedan dodatni režim citotoksične kemoterapije. Bolesnici u skupini s trabektedinom morali su primati 20 mg deksametazona putem intravenske injekcije prije svake infuzije trabektedina. Sveukupno, 384 bolesnika radnomizirana su u skupinu s trabektedinom [1,5 mg/m2 jednom svaka 3 tjedna (24 satne infuzije svaka 3 tjedna)], a 193 bolesnika u skupinu s dakarbazinom (1 g/m2 jednom svaka 3 tjedna). Medijan dobi bolesnika iznosio je 56 godina (raspon od 17 do 81), 30% su bili muškarci, 77% bijelci, 12% afroamerikanci i 4% azijati. Bolesnici u skupini s trabektedinom primili su medijan od 4 ciklusa, a u skupini s dakarbazinom primili su medijan od 2 ciklusa. Primarni ishod djelotvornosti ispitivanja bilo je OS, što je uključivalo 381 događaj smrti (66% svih randomiziranih bolesnika): 258 (67,2%) smrti u skupini s trabektedinom i 123 (63,7%) smrti u skupini s dakarbazinom (HR 0,927 [95% CI: 0,748; 1,150; p=0,4920]). Završna analiza nije pokazala značajnu razliku u medijanu preživljenja u razdoblju praćenja od 21,2 mjeseca koji je rezultirao medijanom od 13,7 mjeseci (95% CI: 12,2; 16,0) za skupinu s trabektedinom i medijanom od 13,1 mjesec [95% CI: 9,1; 16,2] za skupinu s dakarbazinom. Glavni sekundarni ishodi su sažeti u tablici koja slijedi:

Rezultati djelotvornosti iz Ispitivanja ET743-SAR-3007

Ishodi / Ispitivana populacija

Trabektedin

Dakarbazin

Omjer hazarda / izgleda

p

vrijedno

 

 

 

 

st

Primarni ishod

n=384

n=193

 

 

 

 

 

 

 

Ukupno preživljenje,

258 (67,2%)

123 (63,7%)

0,927 (0,748-1,150)

0,4920

n (%)

 

 

 

 

Sekundarni ishodi

n=345

n=173

 

 

 

 

 

 

 

Preživljenje bez progresije

4,2

1,5

0,55 (0,44; 0,70)

 

bolesti (PFS)

<0,0001

(mjeseci; 95% CI)

 

 

 

 

Ukupna stopa odgovora (ORR),

34 (9,9%)

12 (6,9%)

1,47 (0,72; 3,2)

 

n (%);

0,33

Omjer izgleda (95% CI)

 

 

 

 

Trajanje odgovora (DOR)

6,5

4,2

0,47 (0,17; 1,32)

0,14

(mjeseci; 95% CI)

 

 

 

 

Stopa kliničke koristi (CBR),

34,2%

18,5%

2,3 (1,45; 3,7)

 

n (%);

<0,0002

Omjer izgleda (95% CI)

 

 

 

 

Dodatni podaci o djelotvornosti dostupni su iz randomiziranog, otvorenog, multicentričnog ispitivanja faze II [JapicCTI-121850] provedenog na japanskim bolesnicima sa sarkomima povezanim s

translokacijom (engl. translocation-related sarcoma, TRS), među kojima je najčešći bio miksoidni liposarkom okruglih stanica (n=24), sinovijalni sarkom (n=18), mezenhimalni hondrosarkom (n=6) i ekstraskeletalni Ewingov sarkom/ primitivni neuroektodermalni tumor (engl. primitive neuroectodermal tumor, PNET), alveolarni sarkom mekog tkiva, alveolarni rabdomiosarkom i sarkom svijetlih stanica (svaki n=5). Ispitivanje je ocjenjivalo djelotvornost i sigurnost trabektedina u odnosu na najbolju suportivnu terapiju (engl. best supportive care, BSC) kao terapiju druge ili kasnije linije liječenja za bolesnike s uznapredovalim TRS-om koji ne odgovaraju ili ne podnose standardni režim kemoterapije. Bolesnici su primili trabektedin u dozi od 1,2 mg/m2 koja se preporučuje za japanske bolesnike [1,2 mg/m2 jednom svaka 3 tjedna (q3wk 24-h)]. U ispitivanju je sudjelovalo ukupno 76 japanskih bolesnika, od kojih su 73 bila uključena u set završne analize. Primarni ishod ispitivanja bio je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) koja je pokazala statistički značajno poboljšanje u korist trabektedina u odnosu na BSC [HR=0,07; 95% CI: 0,03-0,16; p<0,0001], s medijanom PFS u skupini s trabektedinom od 5,6 mjeseci [95% CI: 4,1-7,5], a u skupini s BSC-om od 0,9 mjeseci [95% CI: 0,7-1,0]. Sekundarni ishodi uključivali su objektivni odgovor analiziran pomoću RECIST i Choi kriterija. Prema RECIST kriterijima, stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) kod bolesnika liječenih trabektedinom iznosila je 3 (8,1%; 95% CI:

1,7-21,9%), a u bolesnika liječenih najboljom suportivnom terapijom iznosila je 0 (0%, 95% CI: 0,0- 9,7%), dok je stopa kliničke koristi (engl. clinical benefit rate, CBR) iznosila 24 (64,9%, 95% CI: 47,5-79,9%) za bolesnike liječene trabektedinom odnosno 0 (0%, 95% CI: 0,0-9,7%) za bolesnike koji su primali BSC. Prema Choi kriterijima, ORR je kod bolesnika liječenih trabektedinom iznosio 4 (10,8%; 95% CI: 3,0-25,4%) odnosno 0 (0%, 95% CI: 0,0-9,7%) kod bolesnika liječenih najboljom suportivnom terapijom, dok je CBR iznosio 7 (18,9%, 95% CI: 8,0-35,2%) za bolesnike liječene trabektedinom odnosno 0 (0%, 95% CI: 0,0-9,7%) za bolesnike koji su primali BSC.

Djelotvornost kombinacije Yondelis/PLD u relapsu raka jajnika temelji se na ET743-OVA-301, fazi 3 randomiziranog ispitivanja sa 672 bolesnika koji su primali ili trabektedin (1,1 mg/m2) i PLD

(30 mg/m2) svaka 3 tjedna ili PLD (50 mg/m2) svaka 4 tjedna. Primarna analiza preživljenja bez progresije bolesti (PFS) provedena je na 645 bolesnika s mjerljivom bolešću te je procijenjena na temelju neovisnog radiološkog očitanja. Liječenje u skupini koja je primala kombinirano liječenje je rezultiralo smanjenjem rizika za progresiju bolesti od 21 % u usporedbi sa skupinom koja je liječena samo PLD-om (HR = 0,79, CI: 0,65 – 0,96, p = 0,0190). Sekundarne analize PFS-a i stope odgovora također su išli u prilog skupini kod koje je primijenjeno kombinirano liječenje. Rezultati glavnih analiza djelotvornosti sažeti su u tablici koja slijedi.

Analize djelotvornosti iz ispitivanja ET743-OVA-301

 

 

Yondelis + PLD

 

PLD

 

Omjer hazarda /

p-

 

 

 

 

 

 

izgleda

vrijednost

 

 

Preživljenje bez progresije bolesti

 

 

 

Nezavisna radiološka procjena,

 

n = 328

 

n = 317

 

 

 

mjerljiva bolest *

 

 

 

 

 

 

 

Medijan PFS-a (95 % CI)

 

7,3 (5,9 – 7,9)

 

5,8 (5,5 – 7,1)

 

0,79 (0,65 – 0,96)

0,0190 a

(mjeseci)

 

 

 

 

 

 

 

Dvanaestomjesečna stopa PFS-a

 

25,8 (19,7 – 32,3)

 

18,5 (12,9 – 24,9)

 

 

 

(95 % CI) (%)

 

 

 

 

 

 

 

Nezavisna onkološka procjena,

 

n = 336

 

n = 335

 

 

 

svi nasumično izabrani

 

 

 

 

 

 

 

Medijan PFS-a (95 % CI) (mjeseci)

 

7,4 (6,4 – 9,2)

 

5,6 (4,2 – 6,8)

 

0,72 (0,60 – 0,88)

0,0008 a

Ukupno preživljenje (konačna analiza – n = 522 događaja)

 

svi nasumično izabrani

 

n = 337

 

n = 335

 

 

 

Medijan OS (95 % CI) (mjeseci)

 

22,2 (19,3 – 25,0)

 

18,9 (17,1 – 21,5)

 

0,86 (0,72 – 1,02)

0,0835 a

Ukupno preživljenje populacije osjetljive na platinu (konačna analiza n = 316 događaja)

 

 

n=218

 

n=212

 

 

 

Medijan OS (95 % CI) (mjeseci)

 

27,0 (24,1-31,4)

 

24,1 (20,9-25,9)

 

0,83 (0,67-1,04)

0,1056 a

 

 

Ukupna stopa odgovora (ORR)

 

 

 

Nezavisna radiološka procjena,

 

n = 337

 

n = 335

 

 

 

svi nasumično izabrani

 

 

 

 

 

 

 

ORR (95 % CI) (%)

 

27,6 (22,9 – 32,7)

 

18,8 (14,8 – 23,4)

 

1,65 (1,14 – 2,37)

0,0080 b

*Analize primarne djelotvornosti

 

 

 

 

 

 

 

a Log rank test b Fisherov test

Na temelju nezavisne onkološke procjene bolesnici s intervalom bez uporabe platine (PFI) < 6 mjeseci (35 % u skupini koja je primala Yondelis + PLD i 37 % u skupini koja je primala samo PLD) imali su sličan PFS u dvije skupine koje su obje imale medijan PFS-a od 3,7 mjeseci (HR = 0,89, CI: 0,67 – 1,20). Kod bolesnika s PFI 6 mjeseci (65 % u skupini uz Yondelis + PLD i 63 % u skupini s PLD- om), medijan PFS-a iznosio je 9,7 mjeseci u skupini koja je primala Yondelis + PLD u usporedbi sa 7,2 mjeseci u skupini koja je primala samo PLD (HR = 0,66, CI: 0,52 – 0,85).

U konačnoj analizi, učinak kombinacije Yondelis + PLD nasuprot samom PLD-u na ukupno preživljenje bio je izraženiji kod bolesnika s PFI-om 6 mjeseci (populacija osjetljiva na platinu: 27,0 prema 24,1 mjeseca, HR = 0,83, CI: 0,67 – 1,04), nego u onih s PFI-om < 6 mjeseci (populacija otporna na platinu: 14,2 prema 12,4 mjeseci, HR = 0,92, CI: 0,70 – 1,21).

Korist u OS-u kod Yondelisa i PLD-a nije bila posljedica učinka naknadnih terapija koje su bile dobro usklađene između dvije skupine koje su liječene.

U multivarijantnim analizama uključujući PFI, učinak liječenja na ukupno preživljenje bio je statistički značajan u prilog kombinaciji Yondelis + PLD nasuprot samom PLD-u (svi nasumično izabrani: p =

0,0285, populacija osjetljiva na platinu: p = 0,0319).

Nema raspoloživih podataka koji bi usporedili kombinaciju Yondelis + PLD s liječenjem temeljenim na platini kod bolesnika koji su osjetljivi na platinu.

Nisu pronađene statistički značajne razlike između skupina za liječenje u općim mjerenjima kvalitete

života.

Pedijatrijska populacija

U fazi I-II ispitivanja SAR-2005 ukupno je bilo uključeno 50 pedijatrijskih bolesnika s rabdomiosarkomom, Ewingovim sarkomom ili nerabdomiosarkomom mekog tkiva. Osam bolesnika liječeno je dozom od 1,3 mg/m2 i 42 s 1,5 mg/m2. Trabektedin se primjenjivao kao 24-satna intravenska infuzija svakih 21 dan. Kod četrdeset bolesnika odgovor na terapiju procijenjen je u potpunosti. Uočen je jedan djelomičan odgovor (PR) potvrđen od strane središnjice: ukupni RR: 2,5%

CI95% (0,1%-13,2%). PR odgovara bolesniku s alveolarnim rabdomiosarkomom. Trajanje odgovora bilo je 6,5 mjeseci. Nisu uočeni odgovori kod bolesnika s Ewingovim sarkomom i NRSTS-om. [RR: 0% CI95% (0%-30,9%)]. U tri bolesnika postignuto je stanje stabilne bolesti (jedan s rabdomiosarkomom nakon 15 ciklusa, jedan sa sarkomom vretenastih stanica nakon 2 ciklusa i jedan s Ewingovim sarkomom nakon 4 ciklusa).

Nuspojave uključuju reverzibilno povišenje jetrenih enzima i hematološke događaje. Također su se javljale vrućica, infekcija, dehidracija i tromboza/embolija.

5.2Farmakokinetička svojstva

Distribucija

Sistemska izloženost nakon intravenske primjene uz konstantnu brzinu infuzije proporcionalno je dozi, pri dozama do i uključujući 1,8 mg/m2. Farmakokinetički profil trabektedina sukladan je s modelom raspoloživosti s više odjeljaka.

Nakon intravenske primjene trabektedin pokazuje veliki prividni volumen distribucije koji je sukladan s produženim vezanjem za proteine tkiva i plazme (94 do 98 % trabektedina u plazmi vezano je na proteine). Volumen distribucije pri stanju dinamičke ravnoteže trabektedina u ljudi premašuje 5000 l.

Biotransformacija

Citokrom P450 3A4 glavni je izoenzim citokroma P450 odgovoran za oksidativni metabolizam trabektedina pri klinički značajnim koncentracijama. Drugi enzimi P450 mogu pridonijeti metabolizmu. Trabektedin ne inducira glavne enzime citokroma P450 niti ih inhibira.

Eliminacija

Bubrežna eliminacija nepromijenjenog trabektedina u ljudi je niska (manje od 1 %). Terminalni poluvijek je dug (populacijska vrijednost terminalne faze eliminacije: 180 sati). Nakon primjene doze trabektedina obilježenog radioaktivnim biljegom kod bolesnika s rakom aritmetička sredina (SD) prikupljene totalne radioaktivnosti u fecesu iznosila je 58 % (17 %), a aritmetička sredina (SD) prikupljena u mokraći 5,8 % (1,73 %). Na temelju procjena unutar populacije za plazmatski klirens trabektedina (30,9 l/h) i omjera krv/plazma (0,89) klirens trabektedina u punoj krvi iznosi otprilike 35 l/h. Ta je vrijednost približno jednaka polovini brzine protoka krvi kroz jetru u ljudi. Stoga se omjer ekstrakcije trabektedina može smatrati umjerenim. Varijabilnost između bolesnika za procjenu unutar populacije za plazmatski klirens trabektedina iznosila je 49 %, a varijabilnost za bolesnika iznosila je 28 %.

Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da se, kad se primijenio u kombinaciji s PLD-om, plazmatski klirens trabektedina smanjio za 31 %, a istodobna primjena trabektedina nije utjecala na plazmatsku farmakokinetiku PLD-a.

Posebne populacije

Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da na plazmatski klirens trabektedina ne utječu dob

(raspon od 19 do 83 godine), spol, ukupna tjelesna težina (raspon: od 36 do 148 kg) ni površina tijela (raspon: 0,9 do 2,8 m2).

Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da su koncentracije trabektedina u plazmi kod japanske populacije pri dozi od 1,2 mg/m2 ekvivalentne onima kod ne-japanske zapadnjačke populacije pri dozi od 1,5 mg/m2.

.

Oštećenje funkcije bubrega

Nema bitnoga utjecaja bubrežne funkcije izmjerene klirensom kreatinina na farmakokinetiku trabektedina unutar raspona vrijednosti (≥ 30,3 ml/min) prisutnih kod bolesnika uključenih u ova klinička ispitivanja. Nisu dostupni podaci na bolesnicima s klirensom kreatinina manjim od

30,3 ml/min. Nizak stupanj prikupljene (< 9 % u svih bolesnika iz ispitivanja) ukupne radioaktivnosti u mokraći nakon pojedinačne doze 14C-označenog trabektedina upućuje na to da oštećenje bubrega ima malo utjecaja na eliminaciju trabektedina ili njegovih metabolita.

Oštećenje funkcije jetre

Premda su analize unutar populacije pokazale da nema povezanosti između serumskih koncentracija jetrenih enzima i plazmatskog klirensa trabektedina, sistemska izloženost trabektedinu može se povećati kod bolesnika s oštećenjem jetre, te je stoga potrebno pomno praćenje toksičnosti.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci upućuju da trabektedin, kad je riječ o AUC-u, ima ograničeni učinak na kardiovaskularni, dišni i središnji živčani sustav pri izlaganjima nižima od terapijskog kliničkog raspona.

Učinci trabektedina na kardiovaskularnu i dišnu funkciju proučavani su in vivo (na anesteziranim Cynomolgus (makaki) majmunima). Raspored jednosatne infuzije odabran je za postizanje najviših razina u plazmi (Cmax vrijednosti) u rasponu klinički primijećenih razina. Postignute razine trabektedina u plazmi bile su 10,6 ± 5,4 (Cmax), više od onih koje su dosegli bolesnici nakon infuzije od 1500 g/m2 tijekom 24 sata (Cmax od 1,8 ± 1,1 ng/ml) te slične onima koje su postignute nakon primjene iste doze tijekom trosatne infuzije (Cmax od 10,8 ± 3,7 ng/ml).

Mijelosupresija i hepatotoksičnost identificirane su kao primarne toksičnosti trabektedina. Dobiveni nalazi obuhvaćali su hematopoetsku toksičnost (tešku leukopeniju, anemiju te depleciju limfoida i koštane srži) te porast vrijednosti testova jetrene funkcije, hepatocelularnu degeneraciju, crijevnu epitelnu nekrozu te teške lokalne reakcije na mjestu injiciranja. Nalazi bubrežne toksičnosti primijećeni su u ispitivanjima toksičnosti više ciklusa provedenih na majmunima. Ti su nalazi bili sekundarni u odnosu na tešku lokalnu reakciju na mjestu primjene i stoga ih se ne može zasigurno pripisati trabektedinu. No, potreban je oprez u interpretaciji tih bubrežnih nalaza, a toksičnost povezana s liječenjem ne može se isključiti.

Trabektedin je genotoksičan i in vitro i in vivo. Nisu provedena dugoročna ispitivanja karcinogenosti.

Ispitivanja plodnosti s trabektedinom nisu provedena, ali ograničene histopatološke promjene primijećene su na gonadama u ispitivanjima toksičnosti s ponovljenim dozama. Uzimajući u obzir prirodu tvari (citotoksičnost i mutagenost), vjerojatno je da će utjecati na reproduktivnu sposobnost.

Prijenos trabektedina kroz plancentu i fetalna izloženost trabektedinu promatrane su u ispitivanju na skotnim štakorima koji su primili jednu intravensku dozu 14C-trabektedina od 0,061 mg/kg.

Maksimalna koncentracija radioaktivnosti u fetalnom tkivu bila je slična onoj u plazmi ili krvi majke.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

saharoza

kalijev dihidrogenfosfat

fosfatna kiselina (za podešavanje pH)

kalijev hidroksid (za podešavanje pH)

6.2Inkompatibilnosti

Yondelis se ne smije miješati ni razrjeđivati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

Neotvorene bočice:

60 mjeseci.

Nakon rekonstitucije

Kemijska i fizikalna stabilnost dokazane su tijekom 30 sati na temperaturi do 25°C.

S mikrobiološkog stajališta, rekonstituiranu otopinu mora se razrijediti i odmah upotrijebiti. Ako se lijek ne razrijedi i ne upotrijebi odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja rekonstituiranog lijeka prije uporabe odgovornost su korisnika, te normalno ne bi trebali biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako je rekonstitucija provedena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Nakon razrjeđivanja

Kemijska i fizikalna stabilnost dokazane su tijekom 30 sati na temperaturi do 25°C.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2ºC – 8ºC).

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Yondelis 0,25 mg

Bezbojna bočica od stakla tipa I s čepom od butilne gume pokrivenim aluminijskim zaštitnim “flip- off” zatvaračem koja sadržava 0,25 mg trabektedina.

Svaka kutija sadržava jednu bočicu.

Yondelis 1 mg

Bezbojna bočica od stakla tipa I s čepom od butilne gume pokrivenim aluminijskim zaštitnim “flip- off” zatvaračem koja sadržava 1 mg trabektedina.

Svaka kutija sadržava jednu bočicu.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Priprema za intravensku infuziju

Yondelis se mora rekonstituirati i potom dodatno razrijediti prije intravenske infuzije. Za pripremu infuzijske otopine moraju se primijeniti odgovarajuće aseptičke tehnike (vidjeti upute za rekonstituciju i razrjeđivanje).

Kada se primjenjuje u kombinaciji s PLD-om, intravenski kateter potrebno je dobro isprati otopinom glukoze za infuziju od 50 mg/ml (5 %) nakon primjene PLD-a i prije primjene Yondelisa. Uporaba bilo kojeg drugog sredstva za razrjeđivanje osim otopine glukoze za infuziju od 50 mg/ml (5 %) za ispiranje katetera može prouzročiti taloženje PLD-a (vidjeti također sažetak opisa svojstava lijeka za PLD za specifične informacije o rukovanju).

Upute za rekonstituciju

Yondelis 0,25 mg

Svaka bočica koja sadržava 0,25 mg trabektedina rekonstituira se s 5 ml vode za injekcije. Dobivena otopina ima koncentraciju 0,05 mg/ml te je namijenjena samo za jednokratnu uporabu.

Štrcaljka se upotrebljava za injiciranje 5 ml sterilne vode za injekcije u bočicu. Bočicu se mora protresti dok se sadržaj potpuno ne otopi. Rekonstituirana je otopina bistra, bezbojna ili blago žućkaste boje, u osnovi bez vidljivih čestica.

Ta rekonstituirana otopina sadržava 0,05 mg/ml trabektedina. Otopinu je potrebno dalje razrijediti te je namijenjena samo za jednokratnu uporabu.

Yondelis 1 mg

Svaka bočica koja sadržava 1 mg trabektedina rekonstituira se s 20 ml vode za injekcije. Dobivena otopina ima koncentraciju 0,05 mg/ml te je namijenjena samo za jednokratnu uporabu.

Štrcaljka se upotrebljava za injiciranje 20 ml sterilne vode za injekcije u bočicu. Bočicu se mora protresti dok se sadržaj potpuno ne otopi. Rekonstituirana je otopina bistra, bezbojna ili blago žućkaste boje, u osnovi bez vidljivih čestica.

Ta rekonstituirana otopina sadržava 0,05 mg/ml trabektedina. Otopinu je potrebno dalje razrijediti te je namijenjena samo za jednokratnu uporabu.

Upute za razrjeđivanje

Rekonstituiranu otopinu treba razrijediti 9 mg/ml (0,9 %) otopinom natrijeva klorida za infuziju ili 50 mg/ml (5%) otopinom glukoze za infuziju. Potrebni volumen treba računati na sljedeći način:

Volumen (ml) = BSA (m2) x individualna doza (mg/m2) 0,05 mg/ml

BSA = površina tijela (prema engl. Body Surface Area)

Ako se primjena obavlja putem središnjeg venskog katetera, potrebno je izvući odgovarajuću količinu rekonstituirane otopine iz bočice i dodati je u infuzijsku vrećicu koja sadržava 50 ml otapala

(9 mg/ml (0,9 %) otopinu natrijeva klorida za infuziju ili 50 mg/ml (5 %) otopinu glukoze za infuziju), koncentracija trabektedina u infuzijskoj otopini iznosit će ≤ 0,030 mg/ml.

Ako nije moguće ostvariti središnji venski pristup, a mora se primijeniti periferni venski kateter,

rekonstituiranu otopinu treba dodati u vrećicu za infuziju koja sadržava ≥ 1000 ml otapala (9 mg/ml (0,9 %) otopinu natrijeva klorida za infuziju ili 50 mg/ml (5 %) otopinu glukoze).

Parenteralne otopine prije primjene treba vizualno provjeriti na prisutnost čestica. Kada se infuzija pripremi, mora se odmah upotrijebiti.

Upute za rukovanje i odlaganje

Yondelis je citotoksični lijek protiv raka te se njime, kao i svim drugim potencijalno toksičnim tvarima, mora rukovati oprezno. Nužno je pridržavati se postupaka za ispravno rukovanje i odlaganje citotoksičnih lijekova. Osoblje treba biti obučeno u ispravnim tehnikama rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka te treba nositi zaštitnu odjeću koja uključuje masku, zaštitne naočale i rukavice tijekom rekonstitucije i razrjeđivanja. Trudne članice osoblja ne smiju rukovati ovim lijekom.

Koža, oči ili sluznica koji dođu u slučajni kontakt s lijekom moraju se odmah isprati obilnim količinama vode.

Nisu primijećene inkompatibilnosti između Yondelisa i bočica od stakla tipa I, vrećica i cijevi od polivinilklorida (PVC) i polietilena (PE), spremnika od poliizoprena i titanijevih ugradbenih sustava za pristup krvnim žilama.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima za zbrinjavanje citotoksičnih lijekova.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Pharma Mar, S.A.

Avda. de los Reyes 1, Polígono Industrial La Mina 28770 Colmenar Viejo (Madrid)

Španjolska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Yondelis 0,25 mg

EU/1/07/417/001

Yondelis 1 mg

EU/1/07/417/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 17. rujna 2007.

Datum posljednje obnove odobrenja: 17. rujna 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept