Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zalmoxis (Allogeneic T cells genetically modified...) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01

Updated on site: 11-Oct-2017

Naziv lijekaZalmoxis
ATK šifraL01
TvarAllogeneic T cells genetically modified with a retroviral vector encoding for a truncated form of the human low affinity nerve growth factor receptor (LNGFR) and the herpes simplex I virus thymidine kinase (HSV-TK Mut2)
ProizvođačMolMed SpA

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Zalmoxis 5-20 x 106 stanica/ml disperzija za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

2.1Opći opis

Alogene T-stanice genetski modificirane retrovirusnim vektorom koji kodira skraćeni oblik ljudskog receptora za faktor rasta živaca niskog afiniteta (ΔLNGFR) i timidin kinazu virusa herpes simplex tip 1 (HSV-TK Mut2).

2.2Kvalitativni i kvantitativni sastav

Svaka vrećica Zalmoxisa sadrži volumen od 10-100 ml smrznute disperzije pri koncentraciji od 5-20 x 106 stanica/ml. Stanice su ljudskog podrijetla te su genetski modificirane γ-retrovirusnim vektorom bez svojstva replikacije koji kodira gene za HSV-TK i ΔLNGFR tako da se te sekvence ugrade u genom stanica domaćina.

Stanični sastav i konačan broj stanica varirat će ovisno o težini bolesnika. Uz T-stanice mogu biti prisutne i NK stanice te ostatne količine monocita i B-stanica.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Svaka vrećica sadrži približno 13,3 mmol (305,63 mg) natrija po dozi.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Disperzija za infuziju.

Neprozirna, bjelkasta, smrznuta disperzija.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Zalmoxis je indiciran kao pomoćno liječenje kod haploidentične transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT, engl. haematopoietic stem cell transplantation) u odraslih bolesnika s hematološkim zloćudnim bolestima visokog rizika (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Zalmoxis se mora primjenjivati pod nadzorom liječnika s iskustvom u transplantaciji hematopoetskih matičnih stanica zbog hematoloških zloćudnih bolesti.

Doziranje

Preporučena doza i raspored primjene je 1 ± 0,2 x 107 stanica/kg dano u obliku intravenske infuzije, između 21.-49. dana od transplantacije, u odsutnosti spontane imunološke rekonstitucije i/ili razvoja reakcije presatka protiv primatelja (GvHD, engl. graft-versus-host disease). Dodatne infuzije primjenjuju se u razmacima od približno mjesec dana, do najviše četiri puta, sve dok broj cirkulirajućih T-limfocita ne bude jednak ili veći od 100 po µl.

Zalmoxis se ne smije primjenjivati ako su cirkulirajući T-limfociti ≥100 po µl na dan za kada je planirana infuzija nakon haploidentične HSCT.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost u djece i adolescenata (mlađih od 18 godina) nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Stoga se Zalmoxis ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata mlađih od

18 godina.

Način primjene

Zalmoxis je namijenjen isključivo kao lijek za primjenu kod određenog bolesnika nakon HSCT-a, a primjenjuje se intravenskom infuzijom.

Zalmoxis se treba infundirati intravenski tijekom razdoblja od 20-60 minuta. Mora se infundirati cijeli volumen vrećice.

Ako se infuziju mora prekinuti, ne smije se nastaviti ako je infuzijska vrećica stajala na sobnoj temperaturi (15 °C -30 °C) dulje od 2 sata.

Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja lijekom ili primjene lijeka.

Prije infuzije mora se potvrditi da identitet bolesnika odgovara ključnim jedinstvenim podacima zabilježenim na naljepnici vrećice sa Zalmoxisom i na pripadajućem certifikatu o analizi.

Vrećicu treba izvaditi iz tekućeg dušika, staviti u spremnik s dvostrukom vrećicom i odmrznuti u prethodno zagrijanoj vodenoj kupelji na 37 °C. Nakon što se sva stanična disperzija odmrzne, vrećica se osuši, dezinficira te je spremna za infuziju brzinom propisanom od strane liječnika. Kad je vrećica infundirana, 2 do 3 puta se ispere otopinom natrijeva klorida kako bi se primijenio sav Zalmoxis. Mora se infundirati cijeli volumen vrećice.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Imunološka rekonstitucija definirana kao broj cirkulirajućih T-limfocita ≥100 po μl na dan planirane infuzije nakon haploidentične HSCT.

GvHD koja zahtijeva sustavnu imunosupresivnu terapiju.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Zalmoxis je isključivo lijek za određenog bolesnika i ne smije se ni pod kojim uvjetima primjenjivati u drugih bolesnika. Ne smije se primjenjivati u sljedećim stanjima:

a)infekcije koje zahtijevaju primjenu ganciklovira (GCV) ili valganciklovira (VCV) za vrijeme infuzije;

b)GvHD koja zahtijeva sustavnu imunosupresivnu terapiju;

c)sustavna imunosupresivna terapija ili primjena faktora stimulacije granulocitnih kolonija

(G-CSF) koja je u tijeku nakon haploidentične HSCT.

Bolesnici sa stanjem a) mogu primiti Zalmoxis 24 sata nakon prekida antivirusne terapije; bolesnici sa stanjem b) i c) mogu primiti Zalmoxis nakon odgovarajućeg razdoblja ispiranja.

Zalmoxis 5-20 x 106 stanica/ml stanična disperzija za infuziju sadrži 13,3 mmol (305,63 mg) natrija po dozi. To je potrebno uzeti u obzir kod bolesnika na dijeti s kontroliranim unosom natrija.

Izričito se preporučuje da se nakon završetka infuzije Zalmoxisa skine naljepnica lijeka s vrećice te se zalijepi u karton bolesnika.

Liječenje treba prekinuti u slučaju pojave bilo kojeg događaja 3. - 4. stupnja povezanog s primjenom lijeka Zalmoxis ili nuspojave 2. stupnja koja ne prolazi do 1. stupnja ili manje u sljedećih 30 dana.

Zalmoxis se dobiva od donorskih krvnih stanica. Čak i ako su donori preliminarno ispitani i bili negativni na prijenosne zarazne bolesti, potrebno je primijeniti mjere opreza pri rukovanju lijekom Zalmoxis. Zdravstveni bi radnici, stoga, pri rukovanju lijekom Zalmoxis trebali primijeniti prikladne mjere opreza (nositi rukavice i naočale) kako bi izbjegli mogući prijenos zaraznih bolesti.

Slučajevi u kojima se Zalmoxis ne može dostaviti / primijeniti putem infuzije

U nekim slučajevima bolesnik možda neće moći primiti Zalmoxis zbog problema proizvodnji.

Mogu postojati slučajevi u kojima liječnik može smatrati da je ipak bolje primijeniti liječenje ili odabrati zamjensko liječenje.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reprodukcijske dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena

Rizik izlučivanja virusa i vertikalnog prijenosa virusa je teoretski zanemariv, no ipak se ne isključuje. Žene reprodukcijske dobi moraju imati negativan test na trudnoću (iz seruma ili urina) unutar 14 dana prije početka liječenja. Bolesnici kao i bolesnice (koji će biti) liječeni Zalmoxisom te njihovi partneri moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom i sve do 6 mjeseci nakon liječenja Zalmoxisom.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni Zalmoxisa u trudnica.

Ispitivanja na životinjama nisu provedena. S obzirom na namjeravanu kliničku primjenu u kontekstu haploidentične transplantacije koštane srži ne očekuje se potreba za liječenjem tijekom trudnoće. Kao mjera opreza, Zalmoxis se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće te u žena reprodukcijske dobi koje ne koriste kontracepciju.

Pokazalo se da stanice Zalmoxisa mogu ostati u cirkulaciji još godinama nakon posljednje primjene. U slučaju trudnoće nakon liječenja Zalmoxisom, ne očekuju se štetni učinci na trudnoću i razvoj fetusa budući da limfociti ne prelaze posteljicu.

Dojenje

Nema podataka o primjeni Zalmoxisa tijekom dojenja. Stanice imunološkog sustava izlučuju se u majčino mlijeko u ljudi u malim količinama.

Ne preporučuje se dojenje tijekom ili nakon liječenja Zalmoxisom.

Plodnost

Nema podataka o utjecaju liječenja Zalmoxisom na plodnost. Ipak, mijeloablativni režimi kondicioniranja izvedeni u kontekstu haploidentične transplantacije koštane srži dovode se u vezu sa sterilnošću.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Zalmoxis ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Nikakvi štetni učinci na takve radnje nisu predviđeni s obzirom na farmakologiju lijeka. Potrebno je imati u vidu klinički status bolesnika te profil nuspojava Zalmoxisa prilikom razmatranja sposobnosti bolesnika da obavlja radnje koje zahtijevaju prosuđivanje te korištenje motoričkih ili kognitivnih vještina.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U sklopu kliničkog ispitivanja TK007, 30 bolesnika s hematološkim zloćudnim bolestima visokog rizika podvrgnutih HSCT-u dobivalo je Zalmoxis jednom mjesečno do najviše četiri infuzije. Najčešća nuspojava prijavljena od strane bolesnika liječenih Zalmoxisom u kliničkom ispitivanju

TK007 bila je akutni GvHD.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave zabilježene u sklopu kliničkog ispitivanja TK007 navedene su u Tabeli 1 prema organskim sustavima i učestalosti pojavljivanja.

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene prema sve manjoj ozbiljnosti.

Tabela 1. Nuspojave Zalmoxisa zabilježene u sklopu kliničkog ispitivanja TK007

 

Učestalosti i nuspojave

 

Klasifikacija organskih sustava

 

 

Vrlo često

Često

 

 

(≥1/10)

(≥1/100 do < 1/10)

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane

 

Post-transplantacijski

 

limfoproliferativni

novotvorine (uključujući ciste i polipe)

 

 

poremećaj

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

Akutni GvHD (33 %

Kronični GvHD

bolesnika)

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

Intestinalno krvarenje

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

Zatajenje jetre

 

 

 

 

 

Febrilna neutropenija

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

Smanjena razina

 

hemoglobina

 

 

 

 

Smanjen broj trombocita

Infekcije i infestacije

 

Bronhitis

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

 

Vrućica

primjene

 

 

 

Opis izdvojenih nuspojava

Općenito, akutne epizode GvHD-a pojavile su se u 10 bolesnika (33%), s medijanom vremena do nastupa od 90 dana nakon HSCT-a i 42 dana nakon posljednje infuzije stanica Zalmoxisa. Težina akutnog GvHD-a bila je 1. stupnja u jednom slučaju (3%), 2. stupnja u njih sedam (23%), 3. stupnja u jednom slučaju (3%) te 4. stupnja također u jednom slučaju (3%). Svi akutni događaji GvHD-a u potpunosti su se povukli nakon medijana trajanja od 12 dana. Samo u jednog bolesnika (3%) razvio se opsežni kronični GvHD, koji se pojavio 159 dana nakon HSCT-a i 129 dana nakon posljednje infuzije, te se u potpunosti povukao nakon 107 dana. Nije bilo slučajeva smrti niti dugoročnih komplikacija

povezanih s GvHD-om. Akutni kao i kronični događaji GvHD-a razvili su se samo u bolesnika koji su postigli imunološku rekonstituciju.

Za liječenje sa Zalmoxisom povezanog GvHD-a putem aktivacije samoubilačkog gena bolesnici su primili GCV intravenski ili VCV peroralno, radi bolje praktičnosti za bolesnika. Svi znakovi i simptomi akutnog i opsežnog kroničnog GvHD-a 2. do 4. stupnja u potpunosti su se povukli nakon medijana trajanja liječenja GCV-om ili VCV-om od 15 dana. Jedan bolesnik s akutnim GvHD-om 1. stupnja nije primio nikakvo liječenje. U sedam bolesnika bilo je potrebno dodatno imunosupresivno liječenje koje se sastojalo od steroida, mikofenolata i/ili ciklosporina.

Pedijatrijska populacija

Trenutno nema ispitivanja u posebnim pedijatrijskim skupinama. Samo je jedan 17-godišnji dječak, s

T-limfoblastičnim limfomom, bio liječen u sklopu kliničkog ispitivanja TK007 s dvije infuzije

Zalmoxisa. Nikakve nuspojave nisu bile prijavljene za tog bolesnika.

Druge posebne populacije

U kliničkom ispitivanju TK007 samo je jedna 66-godišnja žena bila liječena jednom infuzijom Zalmoxisa. Bolesnica nije imala nikakvih nuspojava. Nisu utvrđene nikakve implikacije primjene

Zalmoxisa u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi predoziranja nisu poznati. U slučaju predoziranja, bolesnike je potrebno pažljivo pratiti radi znakova ili simptoma nuspojava te odmah započeti s odgovarajućim simptomatskim liječenjem.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali antineoplastici, ATK oznaka: nije još dodijeljena

Mehanizam djelovanja

Primarni mehanizam djelovanja Zalmoxisa zasniva se na njegovoj sposobnosti usađivanja i stimuliranja imunološke rekonstitucije.

Zalmoxis se sastoji od donorskih T-limfocita koji su genetski modificirani kako bi eksprimirali HSV- TK Mut2, kao samoubilački gen. To omogućava selektivno ubijanje stanica u diobi nakon primjene prolijeka GCV-a, koji se enzimski fosforilira u aktivni trifosfatni analog putem HSV-TK-a. GCV trifosfat kompetitivno inhibira inkorporaciju deoksigvanozin trifosfata (dGTP) u produžujuću DNK, te tako ubija stanice u proliferaciji.

U slučaju pojave GvHD-a, primijenit će se GCV/VCV. Aktivirani, transducirani T-limfociti koji uzrokuju GvHD trebali bi pretvoriti GCV u njegov toksičan oblik te tako podlijeći apoptozi. Ta strategija omogućava izravno ciljanje onih T-limfocita koji iniciraju GvHD reakciju.

Farmakodinamički učinci

Sveukupno, u kliničkom ispitivanju TK007, 30 liječenih bolesnika primilo je prvu infuziju stanica

Zalmoxisa u medijanu vremena od 43 dana od datuma HSCT-a. Medijan vremenskog intervala između prve i sljedeće infuzije stanica Zalmoxisa iznosio je 30 dana.

Imunološki rekonstituirani bolesnici dosegli su broj CD3+ stanica ≥100/μl u medijanu od 77 dana nakon HSCT-a.

Osobito, pri imunološkoj rekonstituciji Zalmoxis predstavlja visok udio cirkulirajućih limfocita, dok se kasnije udio Zalmoxisa progresivno smanjuje i netransducirani limfociti se šire od prekursora koji potječu od donora. Godinu dana nakon primjene Zalmoxisa, nanovo rekonstituiranim repertoarom T-stanica dominiraju netransducirane stanice koje potječu od donora, a pokazuju poliklonalni uzorak usporediv sa zdravim osobama.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Zalmoxis je ocjenjivan u kliničkom ispitivanju faze I/II (TK007) u odraslih bolesnika s hematološkim zloćudnim bolestima s visokim rizikom od relapsa koji su prošli transplantaciju matičnih stanica od donora nepodudarnog humanog leukocitnog antigena (HLA) (haploidentičnih donora). Hematološke zloćudne bolesti visokog rizika liječene lijekom Zalmoxis uključivale su akutnu mijeloičnu leukemiju (AML), sekundarnu AML, akutnu limfoblastičnu leukemiju, mijelodisplastični sindrom i ne- Hodgkinov limfom.

Plan liječenja sastojao se od primjene genetski modificiranih T-limfocita donora (u rasponu od 1 x 106 do 1 x 107 stanica/kg tjelesne mase). Primarni ciljevi ispitivanja TK007 bili su procjena incidencije i vremena do imunološke rekonstitucije, definirane brojem cirkulirajućih CD3+ ≥100/μl za dva uzastopna promatranja, te incidencije GvHD-a i odgovora na GCV. Kriteriji za primanje infuzija Zalmoxisa bili su izostanak i imunološke rekonstitucije i GvHD-a.

Od 30 bolesnika koji su primali Zalmoxis, 23 bolesnika (77%) je postiglo imunološku rekonstituciju, s medijanom vremena od 31 dana nakon prve infuzije. Za bolesnike koji su postigli imunološku rekonstituciju prijavljena je smrtnost bez relapsa od 17%, od čega je 35% bolesnika bilo bez znakova bolesti nakon 5 godina te 34% njih živih nakon 10 godina.

Rezultati analize podudarnih parova, koja je uključivala 36 bolesnika koji su primali Zalmoxis (22 iz ispitivanja TK007 i 14 iz tekućeg ispitivanja faze III TK008) i 127 kontrolnih bolesnika, pokazali su da su bolesnici liječeni lijekom Zalmoxis koji su preživjeli prva tri tjedna nakon transplantacije bez relapsa, imali koristi u smislu ukupnog preživljenja nakon godinu dana (OS, engl. overall survival) (40% naspram 51% (p=0,03)) i smrtnosti bez relapsa nakon godinu dana (42% naspram 23% (p=0,04)). Nije bilo značajne razlike u pogledu preživljenja bez leukemije i izgleda za pojavu relapsa.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Zalmoxis u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u sljedećem stanju: pomoćno liječenje kod transplantacije hematopoetskih stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja“. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

5.2Farmakokinetička svojstva

Priroda i namjena lijeka je takva da konvencionalna ispitivanja farmakokinetičkih svojstava poput apsorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja nisu primjenjiva.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Konvencionalna ispitivanja toksikologije, kancerogenosti, mutagenosti i reproduktivne toksičnosti nisu bila provedena.

Neklinički podaci o sigurnosti primjene dobiveni u dva različita imunodeficijentna životinjska modela za GvHD nisu ukazali na posebne opasnosti za ljude, već su omogućili vrlo ograničenu ocjenu sigurnosti. In vitro procjena onkološkog potencijala ukazuje na mali rizik od maligne transformacije.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev klorid

ljudski serumski albumin dimetilsulfoksid

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

18 mjeseci kad se čuva u pari tekućeg dušika.

Lijek se mora primijeniti odmah nakon odmrzavanja. Vrijeme i uvjeti čuvanja ne smiju prelaziti 2 sata pri sobnoj temperaturi (15 °C-30 °C).

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u pari tekućeg dušika.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika i posebna oprema za uporabu, primjenu ili ugradnju

Jedna doza za liječenje pojedinog bolesnika u krio-vrećici od etilenvinilacetata od 50-500 ml, unutar plastične vrećice koja je u metalnoj kutiji.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Zalmoxis je lijek namijenjen za primjenu kod određenog bolesnika. Identitet bolesnika mora biti u skladu s ključnim jedinstvenim podacima o donoru prije infuzije.

Zalmoxis se dobiva od donorskih krvnih stanica. Čak i ako su donori preliminarno ispitani i bili negativni na prijenosne zarazne bolesti, potrebno je primijeniti mjere opreza pri rukovanju lijekom Zalmoxis (vidjeti dio 4.4).

Ovaj lijek sadrži genetički modificirane stanice. Lokalne smjernice o biosigurnosti primjenjive na takve lijekove moraju se slijediti za neiskorišteni lijek ili otpadni materijal.

Radne površine i materijali koji su možda bili u doticaju s lijekom Zalmoxis moraju se dekontaminirati odgovarajućim dezinfekcijskim sredstvom.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

MolMed S.p.A.

Via Olgettina 58

20132 Milano Italija +39-02-212771 +39-02-21277220

e-pošta: info@molmed.com

8.BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/16/1121/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept