Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zaltrap (aflibercept) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XX44

Updated on site: 11-Oct-2017

Naziv lijekaZaltrap
ATK šifraL01XX44
Tvaraflibercept
ProizvođačSanofi-Aventis Groupe

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

ZALTRAP 25 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml koncentrata za otopinu za infuziju sadrži 25 mg aflibercepta*.

Jedna bočica s 4 ml koncentrata sadrži 100 mg aflibercepta.

Jedna bočica s 8 ml koncentrata sadrži 200 mg aflibercepta.

* Aflibercept se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNA na ekspresijskom sustavu stanica sisavaca K-1 iz jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese hamster ovary, CHO).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju (sterilni koncentrat).

Koncentrat je bistra, bezbojna do blijedožuta otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

ZALTRAP je u kombinaciji s kemoterapijom irinotekanom/5-fluorouracilom/folnom kiselinom

(FOLFIRI) indiciran u liječenju odraslih osoba s metastatskim kolorektalnim karcinomom (MKRK) u kojih je bolest rezistentna na ili je napredovala nakon liječenja protokolom koji sadrži oksaliplatin.

4.2Doziranje i način primjene

ZALTRAP se mora primjenjivati pod nadzorom liječnika koji ima iskustva u primjeni antitumorskih lijekova.

Doziranje

Preporučena doza lijeka ZALTRAP, primijenjena u obliku intravenske infuzije tijekom 1 sata, iznosi 4 mg/kg tjelesne težine, a nakon nje se primjenjuje protokol FOLFIRI. To se smatra jednim ciklusom liječenja.

Protokol FOLFIRI koji se primjenjuje uključuje intravensku infuziju irinotekana u dozi od 180 mg/m2 tijekom 90 minuta i intravensku infuziju folne kiseline (dl racemična) u dozi od 400 mg/m² tijekom

2 sata, koje se primjenjuju 1. dana istodobno kroz Y-liniju, nakon čega slijedi intravenska bolusna injekcija 5-fluorouracila (5-FU) u dozi od 400 mg/m², a nakon nje kontinuirana intravenska infuzija 5-FU u dozi od 2400 mg/m² tijekom 46 sati.

Ciklus liječenja ponavlja se svaka 2 tjedna.

Liječenje lijekom ZALTRAP treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Prilagodba doze

Liječenje lijekom ZALTRAP mora se prekinuti u slučaju (vidjeti dio 4.4):

teškog krvarenja

gastrointestinalne perforacije

stvaranja fistule

hipertenzije koja se ne može adekvatno kontrolirati antihipertenzivima ili pojave hipertenzivne krize ili hipertenzivne encefalopatije

zatajenja srca i smanjene ejekcijske frakcije

arterijskih tromboembolijskih događaja (ATE)

venskih tromboembolijskih događaja stupnja 4 (uključujući plućnu emboliju)

nefrotskog sindroma ili trombotičke mikroangiopatije (TMA)

teških reakcija preosjetljivosti (uključujući bronhospazam, dispneju, angioedem i anafilaksiju)

(vidjeti dio 4.3 i 4.4)

otežanog zacjeljivanja rana koje zahtijeva medicinsku intervenciju

sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) (poznat i kao sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS))

Primjena lijeka ZALTRAP mora se privremeno prekinuti najmanje 4 tjedna prije elektivnog kirurškog zahvata (vidjeti dio 4.4).

ZALTRAP/FOLFIRI - Odgoda liječenja ili prilagodba doze

Neutropenija ili trombocitopenija

Primjenu protokola ZALTRAP/FOLFIRI treba odgoditi dok

(vidjeti dio 4.4 i 4.8).

broj neutrofila ne bude 1,5 x 109/l ili broj trombocita

 

75 x 109/l.

Neutropenijska vrućica ili

U sljedećim ciklusima treba smanjiti dozu irinotekana za

neutropenijska sepsa

15-20%.

 

Ako se ponovno javi, doze bolusne injekcije i infuzije 5-FU u

 

sljedećim ciklusima treba smanjiti za dodatnih 20%.

 

Ako se ponovno javi nakon smanjenja doze irinotekana i 5-FU,

 

treba razmotriti smanjenje doze lijeka ZALTRAP na 2 mg/kg.

 

Može se razmotriti primjena stimulirajućeg faktora kolonije

 

granulocita (G-CSF).

Blage do umjerene reakcije

Infuziju treba privremeno prekinuti dok se reakcija ne povuče.

preosjetljivosti na ZALTRAP

Prema kliničkoj indikaciji može se primijeniti liječenje

(uključujući crvenilo uz osjećaj

kortikosteroidima i/ili antihistaminicima.

vrućine, osip, urtikariju i pruritus)

 

(vidjeti dio 4.4).

U sljedećim se ciklusima može razmotriti premedikacija

 

kortikosteroidima i/ili antihistaminicima.

Teške reakcije preosjetljivosti

Treba obustaviti primjenu protokola ZALTRAP/FOLFIRI i

(uključujući bronhospazam,

primijeniti odgovarajuće liječenje.

dispneju, angioedem i anafilaksiju)

 

(vidjeti dio 4.3 i 4.4).

 

ZALTRAP - Odgoda liječenja i prilagodba doze

Hipertenzija

Primjenu lijeka ZALTRAP treba privremeno prekinuti dok se

(vidjeti dio 4.4).

hipertenzija ne stavi pod kontrolu.

 

U slučaju povrata medicinski značajne ili teške hipertenzije,

 

unatoč optimalnom liječenju, ZALTRAP treba privremeno

 

prekinuti dok se hipertenzija ne stavi pod kontrolu, a dozu u

 

sljedećim ciklusima smanjiti na 2 mg/kg.

Proteinurija

Primjenu lijeka ZALTRAP treba privremeno prekinuti kada je

(vidjeti dio 4.4).

proteinurija ≥ 2 grama u 24 sata i nastaviti kada proteinurija

 

bude < 2 grama u 24 sata.

 

U slučaju ponovne pojave, liječenje treba prekinuti dok

 

proteinurija ne bude < 2 grama u 24 sata, a zatim smanjiti dozu

 

na 2 mg/kg.

Prilagodba doze protokola

FOLFIRI pri primjeni u kombinaciji s lijekom ZALTRAP

Teški stomatitis i sindrom palmarno-

Treba smanjiti dozu bolusne injekcije i infuzije 5-FU za 20%.

plantarne eritrodizestezije

 

Teški proljev

Treba smanjiti dozu irinotekana za 15-20%.

 

Ako se u sljedećem ciklusu ponovno pojavi težak proljev, dozu

 

bolusne injekcije i infuzije 5-FU također treba smanjiti za 20%.

 

Ako se težak proljev nastavi i nakon tih smanjenja, treba

 

obustaviti primjenu protokola FOLFIRI.

 

Po potrebi se mogu uvesti liječenje antidijaroicima i rehidracija.

Za dodatne toksičnosti povezane s irinotekanom, 5-FU ili folnom kiselinom vidjeti važeći Sažetak opisa svojstava lijeka za svaki od navedenih lijekova.

Posebne populacije bolesnika

Starije osobe

U pivotalnom ispitivanju MKRK-a 28,2% bolesnika bilo je u dobi ≥ 65 i < 75 godina, a 5,4% bolesnika bilo je u dobi ≥ 75 godina. Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka ZALTRAP u starijih osoba.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena službena ispitivanja lijeka ZALTRAP u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Klinički podaci pokazuju da nije potrebna prilagodba doze aflibercepta u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Nema podataka o primjeni aflibercepta u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena službena ispitivanja lijeka ZALTRAP u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). Klinički podaci pokazuju da nije potrebna prilagodba početne doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Podaci o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije su vrlo ograničeni; stoga te bolesnike treba liječiti s oprezom.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka ZALTRAP u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji metastatskog kolorektalnog karcinoma.

Način primjene

ZALTRAP se primjenjuje isključivo u obliku intravenske infuzije tijekom razdoblja od 1 sata. Zbog hiperosmolalnosti (1000 mOsmol/kg) ZALTRAP koncentrata, nerazrijeđeni ZALTRAP koncentrat ne

smije se primijeniti brzom niti bolusnom intravenskom injekcijom. ZALTRAP se ne smije primijeniti u obliku intravitrealne injekcije (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Jedna bočica koncentrata za otopinu za infuziju namijenjena je isključivo za jednokratnu (jednodoznu) uporabu.

Mjere opreza koje treba poduzeti prije rukovanja lijekom ili primjene lijeka

Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene, kao i o setovima za infuziju za primjenu lijeka, vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na aflibercept ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Oftalmološka/intravitrealna primjena, zbog hiperosmotskih svojstava lijeka ZALTRAP (vidjeti dio 4.4).

Za kontraindikacije povezane s lijekovima protokola FOLFIRI (irinotekanom, 5-FU ili folnom kiselinom) vidjeti važeći Sažetak opisa svojstava lijeka za svaki od tih lijekova.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Krvarenje

U bolesnika liječenih afliberceptom prijavljen je povećan rizik od krvarenja, uključujući teške i ponekad smrtonosne događaje krvarenja (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike treba motriti zbog moguće pojave znakova i simptoma gastrointestinalnog krvarenja ili drugog teškog krvarenja. Aflibercept se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim krvarenjem (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI prijavljena je trombocitopenija. Preporučuje se kontrola kompletne krvne slike (KKS) i broja trombocita na početku liječenja, prije početka svakog ciklusa aflibercepta i kada je to klinički potrebno. Primjenu protokola ZALTRAP/FOLFIRI treba

odgoditi dok broj trombocita ne bude ≥75 x 109/l (vidjeti dio 4.2).

Gastrointestinalna perforacija

U bolesnika liječenih afliberceptom prijavljena je gastrointestinalna perforacija, uključujući smrtonosnu gastrointestinalnu perforaciju (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike treba motriti zbog moguće pojave znakova i simptoma gastrointestinalne perforacije. U bolesnika u kojih dođe do gastrointestinalne perforacije treba obustaviti liječenje afliberceptom

(vidjeti dio 4.2).

Stvaranje fistule

U bolesnika liječenih afliberceptom došlo je do stvaranja fistula na mjestima unutar probavnog sustava i izvan njega (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika u kojih nastane fistula treba obustaviti liječenje afliberceptom (vidjeti dio 4.2).

Hipertenzija

U bolesnika liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI primijećen je povećan rizik od hipertenzije stupnja 3-4 (uključujući hipertenziju i jedan slučaj esencijalne hipertenzije) (vidjeti dio 4.8).

Prije početka liječenja afliberceptom postojeću hipertenziju treba adekvatno regulirati. Ako hipertenziju nije moguće adekvatno regulirati, ne smije se započinjati liječenje afliberceptom. Preporučuje se kontrolirati krvni tlak svaka dva tjedna, uključujući prije svake primjene aflibercepta ili prema kliničkoj potrebi tijekom liječenja. U slučaju razvoja hipertenzije tijekom liječenja

afliberceptom treba regulirati krvni tlak odgovarajućom antihipertenzivnom terapijom te redovito kontrolirati krvni tlak. U slučaju povrata medicinski značajne ili teške hipertenzije, unatoč optimalnom liječenju, treba privremeno prekinuti liječenje afliberceptom dok se hipertenzija ne stavi pod kontrolu, a dozu aflibercepta u sljedećim ciklusima smanjiti na 2 mg/kg. Primjenu aflibercepta treba trajno prekinuti ako se hipertenziju ne može adekvatno liječiti antihipertenzivima ili smanjenjem doze aflibercepta te u slučaju hipertenzivne krize ili hipertenzivne encefalopatije (vidjeti dio 4.2).

Hipertenzija može prouzročiti egzacerbaciju podležeće kardiovaskularne bolesti. Potreban je pojačani oprez kad se ZALTRAP primjenjuje u bolesnika s klinički značajnom kardiovaskularnom bolešću u anamnezi, poput bolesti koronarnih arterija ili kongestivnog zatajenja srca. Bolesnike s kongestivnim zatajenjem srca NYHA stupnja III ili IV ne smije se liječiti lijekom ZALTRAP.

Zatajenje srca i smanjena ejekcijska frakcija

Zatajenje srca i smanjena ejekcijska frakcija prijavljeni su u bolesnika liječenih lijekom ZALTRAP. U bolesnika koji primaju lijek ZALTRAP potrebno je razmotriti procjenu funkcije lijeve klijetke na početku, te periodički tijekom liječenja. U bolesnika je potrebno pratiti moguće znakove i simptome zatajenja srca i smanjene ejekcijske frakcije. U bolesnika koji dožive zatajenje srca i smanjenu ejekcijsku frakciju potrebno je prekinuti liječenje lijekom ZALTRAP.

Trombotički i embolijski događaji

Arterijski tromboembolijski događaji (ATE)

U bolesnika liječenih afliberceptom primijećeni su arterijski tromboembolijski događaji (uključujući tranzitornu ishemijsku ataku, cerebrovaskularni incident, anginu pektoris, intrakardijalni tromb, infarkt miokarda, arterijsku emboliju i ishemijski kolitis) (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika u kojih dođe do pojave arterijskog tromboembolijskog događaja treba obustaviti liječenje afliberceptom (vidjeti dio 4.2).

Venski tromboembolijski događaji (VTE)

U bolesnika liječenih afliberceptom prijavljeni su venski tromboembolijski događaji, uključujući duboku vensku trombozu (DVT) i plućnu emboliju (smrtonosna u manjem broju slučajeva) (vidjeti dio 4.8).

Primjenu lijeka ZALTRAP treba prekinuti u bolesnika s tromboembolijskim događajima opasnim po

život (stupanj 4) (uključujući plućnu emboliju) (vidjeti dio 4.2). Bolesnike s dubokom venskom trombozom stupnja 3 treba liječiti antikoagulantnom terapijom prema kliničkoj indikaciji te nastaviti liječenje afliberceptom. U slučaju ponovne pojave unatoč odgovarajućoj antikoagulantnoj terapiji, liječenje afliberceptom treba prekinuti. Treba pomno nadzirati bolesnike s tromboembolijskim događajima stupnja 3 ili nižeg.

Proteinurija

U bolesnika liječenih afliberceptom primijećene su teška proteinurija, nefrotski sindrom i trombotička mikroangiopatija (TMA) (vidjeti dio 4.8).

Proteinuriju treba kontrolirati tako da se prije svake primjene aflibercepta provjeri mogući razvoj ili pogoršanje proteinurije analizom urina pomoću test trakica i/ili određivanjem omjera proteina i kreatinina u mokraći. U bolesnika s rezultatima analize pomoću test trakica ≥ 2+ za proteine ili s omjerom proteina i kreatinina u mokraći > 1 ili s omjerom proteina i kreatinina > 100 mg/mmol treba izvršiti 24-satno prikupljanje mokraće.

Primjenu aflibercepta treba prekinuti kada je proteinurija u 24 sata ≥ 2 grama i ponovno uvesti kada proteinurija u 24 sata bude < 2 grama. U slučaju ponovne pojave, primjenu treba prekinuti dok proteinurija ne bude < 2 grama u 24 sata, a zatim smanjiti dozu na 2 mg/kg. U bolesnika u kojih dođe do razvoja nefrotskog sindroma ili trombotičke mikroangiopatije treba obustaviti liječenje afliberceptom (vidjeti dio 4.2).

Neutropenija i neutropenijske komplikacije

U bolesnika liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI primijećena je povišena incidencija neutropenijskih komplikacija (neutropenijske vrućice i neutropenijske infekcije) (vidjeti dio 4.8).

Preporučuje se kontrola kompletne krvne slike (KKS) i diferencijalne krvne slike na početku liječenja i prije početka svakog ciklusa aflibercepta. Primjenu protokola ZALTRAP/FOLFIRI treba odgoditi

dok broj neutrofila ne bude ≥1,5 x 109/l (vidjeti dio 4.2). Može se razmotriti terapijska primjena G-CSF kod prve pojave neutropenije stupnja ≥ 3 i sekundarna profilaksa u bolesnika u kojih postoji povećan rizik od neutropenijskih komplikacija.

Proljev i dehidracija

U bolesnika liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI primijećena je povećana incidencija teškog proljeva (vidjeti dio 4.8).

Prema potrebi treba prilagoditi doze protokola FOLFIRI (vidjeti dio 4.2) i uvesti liječenje antidijaroicima te rehidraciju.

Reakcije preosjetljivosti

U pivotalnom ispitivanju bolesnika s MKRK-om prijavljene su teške reakcije preosjetljivosti u bolesnika liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI (vidjeti dio 4.8).

U slučaju teške reakcije preosjetljivosti (uključujući bronhospazam, dispneju, angioedem i anafilaksiju) treba obustaviti liječenje afliberceptom i primijeniti odgovarajuće mjere liječenja (vidjeti dio 4.2).

U slučaju blage do umjerene reakcije preosjetljivosti na ZALTRAP (uključujući crvenilo praćeno osjećajem vrućine, osip i pruritus) treba privremeno prekinuti primjenu aflibercepta dok se reakcija ne povuče. Može se započeti liječenje kortikosteroidima i/ili antihistaminicima ako je klinički indicirano. U sljedećim se ciklusima može razmotriti premedikacija kortikosteroidima i/ili antihistaminicima (vidjeti dio 4.2). Potreban je oprez kod ponovnog liječenja bolesnika u kojih su se prethodno javljale reakcije preosjetljivosti jer je u nekih bolesnika opažena ponovna pojava reakcija preosjetljivosti unatoč provedenoj profilaksi, uključujući i primjenu kortikosteroida.

Otežano zacjeljivanje rana

Aflibercept je u životinjskim modelima otežao zacjeljivanje rana (vidjeti dio 5.3).

Kod primjene aflibercepta prijavljena je mogućnost otežanog zacjeljivanja rane (dehiscijencija rane, iscjedak iz anastomoze) (vidjeti dio 4.8).

Primjena aflibercepta mora se privremeno prekinuti najmanje 4 tjedna prije elektivnog kirurškog zahvata.

Preporučuje se ne započinjati liječenje afliberceptom barem 4 tjedna nakon većeg kirurškog zahvata i dok kirurška rana u potpunosti ne zacijeli. Za manje kirurške zahvate, poput uvođenja centralnog venskog katetera, biopsije i vađenja zuba, aflibercept se može (ponovno) početi primjenjivati nakon

što kirurška rana u potpunosti zacijeli. Treba prekinuti primjenu aflibercepta u bolesnika s otežanim zacjeljivanjem rana koje zahtijevaju medicinsku intervenciju (vidjeti dio 4.8).

Osteonekroza čeljusti

U bolesnika s karcinomom koji su liječeni lijekom Zaltrap prijavljeni su slučajevi osteonekroze čeljusti, pri čemu je nekoliko bolesnika prethodno ili istodobno liječeno intravenskim bisfosfonatima, za koje je osteonekroza čeljusti identificiran rizik. Potreban je oprez kod istodobne ili uzastopne primjene lijeka Zaltrap i intravenskih bisfosfonata.

Invazivni stomatološki zahvati također su identificirani faktor rizika. Prije početka liječenja lijekom Zaltrap treba razmotriti provođenje stomatološkog pregleda i primjerenih preventivnih stomatoloških mjera. U bolesnika koji su primali ili primaju intravenske bisfosfonate treba, ako je moguće, izbjegavati invazivne stomatološke zahvate (vidjeti dio 4.8).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

PRES nije prijavljen u pivotalnom ispitivanju faze III u bolesnika s MKRK-om. U drugim je ispitivanjima PRES prijavljen u bolesnika liječenih afliberceptom u monoterapiji i u kombinaciji s drugim kemoterapijama (vidjeti dio 4.8).

PRES se može manifestirati promjenom mentalnog statusa, napadajem, mučninom, povraćanjem, glavoboljom ili smetnjama vida. Dijagnoza PRES-a potvrđuje se magnetskom rezonancijom (MR) mozga.

U bolesnika u kojih se razvije PRES treba obustaviti liječenje afliberceptom (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe

U starijih osoba u dobi od ≥ 65 godina postoji povećan rizik od proljeva, omaglice, astenije, gubitka tjelesne težine i dehidracije. Preporučuje se pažljivo praćenje kako bi se brzo mogli otkriti i liječiti znakovi i simptomi proljeva i dehidracije te kako bi se umanjio mogući rizik (vidjeti dio 4.8).

Oštećenje bubrežne funkcije

Podaci o primjeni aflibercepta u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije su vrlo ograničeni. Nije potrebno prilagođavati dozu aflibercepta (vidjeti dio 4.2, 4.8 i 5.2).

Opće stanje i popratne bolesti

U bolesnika s ECOG statusom ≥ 2 ili značajnim popratnim bolestima može postojati povećan rizik od lošeg kliničkog ishoda, pa te bolesnike treba pažljivo motriti zbog moguće pojave ranih znakova kliničkog pogoršanja.

Neodobrena intravitrealna primjena

ZALTRAP je hiperosmotska otopina čija formulacija nije kompatibilna s intraokularnim okruženjem.

ZALTRAP se ne smije primijeniti u obliku intravitrealne injekcije (vidjeti dio 4.3).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Populacijska farmakokinetička analiza i usporedbe između ispitivanja nisu otkrile nikakve farmakokinetičke interakcije između aflibercepta i protokola FOLFIRI.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

Ženama reproduktivne dobi mora se savjetovati da izbjegavaju trudnoću za vrijeme liječenja lijekom ZALTRAP i treba ih upoznati s mogućim rizicima za plod. Žene reproduktivne dobi i plodni muškarci moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze liječenja.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni aflibercepta u trudnica. Istraživanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Budući da je angiogeneza ključna za razvoj ploda, inhibicija angiogeneze nakon primjene lijeka ZALTRAP može štetno utjecati na trudnoću. ZALTRAP se smije primjenjivati samo ako moguća korist liječenja opravdava mogući rizik tijekom trudnoće. Ako bolesnica zatrudni dok uzima ZALTRAP, mora biti upoznata s mogućim rizicima za plod.

Dojenje

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak lijeka ZALTRAP na stvaranje majčinog mlijeka, njegova prisutnost u majčinu mlijeku ni njegovi učinci na dojenče.

Nije poznato izlučuje li se aflibercept u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i dobrobit liječenja za majku, mora se donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje ili privremeno ili trajno prekinuti liječenje lijekom

ZALTRAP.

Plodnost

Na temelju rezultata istraživanja na majmunima, postoji vjerojatnost štetnog utjecaja liječenja afliberceptom na plodnost u muškaraca i žena (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

ZALTRAP ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rukuju strojevima ako primijete simptome koji im utječu na vid, koncentraciju ili sposobnost reagiranja (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost primjene lijeka ZALTRAP u kombinaciji s protokolom FOLFIRI ocijenjena je u ispitivanju faze III u kojem je sudjelovalo 1216 bolesnika prethodno liječenih zbog metastatskog kolorektalnog karcinoma, od kojih je njih 611 primalo ZALTRAP u dozi od 4 mg/kg svaka dva tjedna (jedan ciklus), a 605 protokol placebo/FOLFIRI. Bolesnici su primili medijan od 9 ciklusa liječenja protokolom ZALTRAP/FOLFIRI.

Najčešće nuspojave (svih stupnjeva, incidencija ≥ 20%) čija je prijavljena incidencija u skupini koja je primala protokol ZALTRAP/FOLFIRI bila najmanje 2% veća od one u skupini koja je primala protokol placebo/FOLFIRI, navedene prema učestalosti u padajućem nizu, bile su leukopenija, proljev, neutropenija, proteinurija, povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze (AST), stomatitis, umor, trombocitopenija, povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT), hipertenzija, gubitak tjelesne težine, smanjen tek, epistaksa, bol u abdomenu, disfonija, povišene vrijednosti kreatinina u serumu i glavobolja (vidjeti Tablicu 1).

Najčešće prijavljene reakcije stupnja 3-4 (incidencija ≥ 5%) za koje je prijavljena incidencija u skupini koja je primala protokol ZALTRAP/FOLFIRI bila najmanje 2% veća od one u skupini koja je primala protokol placebo/FOLFIRI, navedene prema učestalosti u padajućem nizu, bile su neutropenija, proljev, hipertenzija, leukopenija, stomatitis, umor, proteinurija i astenija (vidjeti Tablicu 1).

Najčešće nuspojave koje su dovele do trajnog prekida liječenja u ≥ 1% bolesnika liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI bili su vaskularni poremećaji (3,8%), uključujući hipertenziju (2,3%), infekcije

(3,4%), astenija/umor (1,6%, 2,1%), proljev (2,3%), dehidracija (1%), stomatitis (1,1%), neutropenija (1,1%), proteinurija (1,5%) i plućna embolija (1,1%).

Tablični zbirni prikaz nuspojava

Nuspojave i laboratorijska odstupanja prijavljena u bolesnika liječenih protokolom

ZALTRAP/FOLFIRI u usporedbi s bolesnicima koji su primali protokol placebo/FOLFIRI navedeni su u Tablici 1 prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Nuspojave u Tablici 1 definirane su kao bilo koja klinička nuspojava ili laboratorijsko odstupanje za koje je u ispitivanju MKRK-a incidencija (svih stupnjeva) bila ≥ 2% veća u skupini liječenoj afliberceptom u usporedbi s incidencijom u skupini koja je primala placebo, uključujući nuspojave koje nisu dosegle ovu graničnu vrijednost, ali su odgovarale anti-VEGF razredu i primijećene su u bilo kojem ispitivanju aflibercepta. Intenzitet nuspojava stupnjevan je prema verziji 3.0 Općih kriterija toksičnosti

Nacionalnog instituta za rak (NCI CTC) (stupanj ≥ 3 = G ≥ 3). Učestalost pojavljivanja temelji se na svim stupnjevima, a definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1 - Nuspojave prijavljene u bolesnika liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI u ispitivanju

MKRK-a

Organski sustav

Nuspojava

Učestalost

 

 

Svi stupnjevi

Stupnjevi ≥ 3

 

 

 

Infekcije i infestacije

 

 

vrlo često

infekcija (1)

infekcija (1)

često

neutropenijska infekcija/sepsa (1)

neutropenijska infekcija/sepsa (1)

 

infekcija mokraćnih putova

 

 

nazofaringitis

 

manje često

 

infekcija mokraćnih putova

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

vrlo često

leukopenija (2)

leukopenija (2)

 

neutropenija (1),(2)

neutropenija (2)

 

trombocitopenija (2)

 

često

neutropenijska vrućica

neutropenijska vrućica

 

 

trombocitopenija (2)

Poremećaji imunološkog sustava

 

često

preosjetljivost (1)

 

manje često

 

preosjetljivost (1)

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

vrlo često

smanjen tek

 

 

gubitak tjelesne težine

 

često

dehidracija (1)

dehidracija (1)

 

 

smanjen tek

 

 

gubitak tjelesne težine

Srčani poremećaji

 

 

manje često

zatajenje srca

 

rijetko

smanjena ejekcijska frakcija

 

Poremećaji živčanog sustava

 

vrlo često

Glavobolja

 

često

 

glavobolja

manje često

PRES (1),(4)

PRES (1),(4)

Krvožilni poremećaji

 

 

vrlo često

hipertenzija (1)

hipertenzija

 

krvarenje (1)

 

često

arterijska tromboembolija (1)

arterijska tromboembolija (1)

 

venska tromboembolija (1)

venska tromboembolija (1)

 

 

krvarenje (1)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

vrlo često

dispneja

 

 

epistaksa

 

 

disfonija

 

često

orofaringealna bol

 

 

rinoreja

 

manje često

 

dispneja

 

 

epistaksa

 

 

disfonija

 

 

orofaringealna bol

Poremećaji probavnog sustava

vrlo često

proljev (1)

proljev (1)

 

stomatitis

stomatitis

 

bol u abdomenu

 

 

bol u gornjem dijelu abdomena

 

često

rektalno krvarenje

bol u abdomenu

 

fistula (1)

bol u gornjem dijelu abdomena

 

aftozni stomatitis

 

 

hemoroidi

 

 

proktalgija

 

 

zubobolja

 

manje često

gastrointestinalna perforacija (1)

gastrointestinalna perforacija (1)

 

 

rektalno krvarenje

 

 

fistula (1)

 

 

aftozni stomatitis

 

 

proktalgija

Poremećaji jetre i žuči

 

 

vrlo često

povišene vrijednosti AST-a (2)

 

 

povišene vrijednosti ALT-a (2)

 

često

 

povišene vrijednosti AST-a (2)

 

 

povišene vrijednosti ALT-a (2)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

vrlo često

sindrom palmarno-plantarne

 

 

eritrodizestezije

 

često

hiperpigmentacija kože

sindrom palmarno-plantarne

 

 

eritrodizestezije

manje često

otežano zacjeljivanje rana (1)

otežano zacjeljivanje rana (1)

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

manje često

osteonekroza čeljusti

 

 

 

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

vrlo često

proteinurija (1),(3)

 

 

povišene vrijednosti kreatinina u

 

 

serumu

 

često

 

proteinurija (1),(3)

manje često

nefrotski sindrom (1)

nefrotski sindrom (1)

 

trombotička mikroangiopatija (1)

trombotička mikroangiopatija (1)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

 

vrlo često

astenična stanja

astenična stanja

 

 

 

Napomena: Nuspojave se prijavljuju prema verziji MEDDRA13.1 Medicinskog rječnika za regulatorne poslove, a stupnjuju prema verziji 3.0 NCI CTC-a.

(1) Vidjeti "Opis odabranih nuspojava" u ovome dijelu

(2) Na temelju laboratorijskih vrijednosti (postoci u bolesnika u kojih su provedene laboratorijske procjene)

(3) Skup kliničkih i laboratorijskih podataka

(4) Nije prijavljeno u ispitivanju MKRK-a; međutim, PRES je prijavljen u bolesnika iz drugih ispitivanja koji su liječeni afliberceptom u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim kemoterapijama, osim protokola FOLFIRI

U pivotalnom ispitivanju MKRK-a u ≥ 20% bolesnika pojavili su se anemija, mučnina, povraćanje, konstipacija, alopecija, povišene vrijednosti alkalne fosfataze i hiperbilirubinemija. Te su nuspojave bile slične u obje skupine, a njihova incidencija u skupini liječenoj protokolom ZALTRAP/FOLFIRI nije bila ≥ 2% veća od incidencije u skupini koja je primala plecebo.

Opis odabranih nuspojava

Krvarenje

U bolesnika liječenih lijekom ZALTRAP postoji povećan rizik od krvarenja, uključujući teške i ponekad smrtonosne događaje krvarenja. U pivotalnom ispitivanju u bolesnika s MKRK-om epizode krvarenja (svih stupnjeva) bile su prijavljene u 37,8% bolesnika liječenih protokolom

ZALTRAP/FOLFIRI i u 19,0% bolesnika koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Najčešće prijavljen oblik krvarenja bila je blaga epistaksa (stupnja 1-2), koja se javila u 27,7% bolesnika liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI. Krvarenje stupnja 3-4, uključujući gastrointestinalno krvarenje, hematuriju i postproceduralno krvarenje, prijavljeno je u 2,9% bolesnika liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI te 1,7% bolesnika koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. U drugim je ispitivanjima u bolesnika liječenih lijekom ZALTRAP primijećeno teško intrakranijalno krvarenje i plućno krvarenje/hemoptiza, uključujući smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.4).

Gastrointestinalana perforacija

U bolesnika liječenih lijekom ZALTRAP prijavljena je gastrointestinalna perforacija, uključujući smrtonosnu gastrointestinalnu perforaciju. U pivotalnom ispitivanju u bolesnika s MKRK-om gastrointestinalna perforacija (svih stupnjeva) bila je prijavljena u 3 od 611 bolesnika (0,5%) liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i u 3 od 605 bolesnika (0,5%) koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Gastrointestinalne perforacije stupnja 3-4 javile su se u sva 3 bolesnika (0,5%) liječena protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i u 2 bolesnika (0,3%) koja su primala protokol placebo/FOLFIRI. U tri placebom kontrolirana klinička ispitivanja faze III (populacije s kolorektalnim karcinomom, karcinomom gušterače i karcinomom pluća) incidencija gastrointestinalnih perforacija (svih stupnjeva) iznosila je 0,8% u bolesnika liječenih lijekom ZALTRAP i 0,3% u bolesnika koji su primali placebo. Gastrointestinalne perforacije stupnja 3-4 javile su se u 0,8% bolesnika liječenih lijekom ZALTRAP te u 0,2% bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).

Stvaranje fistula

U bolesnika liječenih lijekom ZALTRAP došlo je do stvaranja fistula na mjestima unutar probavnog sustava i izvan njega. U pivotalnom ispitivanju u bolesnika s MKRK-om fistule (analne, enterovezikalne, enterokutane, kolovaginalne i crijevne) su prijavljene u 9 od 611 bolesnika (1,5%) liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i u 3 od 605 bolesnika (0,5%) koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Do stvaranja gastrointestinalnih fistula stupnja 3 došlo je u 2 bolesnika liječena lijekom ZALTRAP (0,3%) te u 1 bolesnika koji je primao placebo (0,2%). U tri placebom kontrolirana klinička ispitivanja faze III (populacije s kolorektalnim karcinomom, karcinomom gušterače i karcinomom pluća) incidencija fistula (svih stupnjeva) iznosila je 1,1% u bolesnika liječenih lijekom

ZALTRAP i 0,2% u bolesnika koji su primali placebo. Fistule stupnja 3-4 nastale su u 0,2% bolesnika liječenih lijekom ZALTRAP te u 0,1% bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).

Hipertenzija

U pivotalnom ispitivanju u bolesnika s MKRK-om hipertenzija (svih stupnjeva) je prijavljena u 41,2% bolesnika liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i u 10,7% bolesnika koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. U bolesnika liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI primijećen je povećan rizik od hipertenzije stupnja 3-4 (uključujući hipertenziju i jedan slučaj esencijalne hipertenzije). Hipertenzija stupnja 3 (koja zahtijeva prilagođavanje postojeće antihipertenzivne terapije ili liječenje više nego jednim lijekom) prijavljena je u 1,5% bolesnika koji su primali protokol placebo/FOLFIRI te u 19,1% bolesnika liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI. Hipertenzija stupnja 4 (hipertenzivna kriza) prijavljena je u 1 bolesnika (0,2%) liječenog protokolom ZALTRAP/FOLFIRI. Među bolesnicima liječenima protokolom ZALTRAP/FOLFIRI u kojih se razvila hipertenzija stupnja 3-4, u njih 54% je ona nastupila tijekom prva dva ciklusa liječenja (vidjeti dio 4.4).

Trombotički i embolijski događaji Arterijski tromboembolijski događaji

U pivotalnom ispitivanju u bolesnika s MKRK-om arterijski tromboembolijski događaji (uključujući tranzitornu ishemijsku ataku, cerebrovaskularni incident, anginu pektoris, intrakardijalni tromb, infarkt miokarda, arterijsku emboliju i ishemijski kolitis) prijavljeni su u 2,6% bolesnika liječenih protokolom

ZALTRAP/FOLFIRI i u 1,5% bolesnika koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Događaji stupnja 3-4 javili su se u 11 bolesnika (1,8%) liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i u

3 bolesnika (0,5%) koja su primala protokol placebo/FOLFIRI. U tri placebom kontrolirana klinička ispitivanja faze III (populacije s kolorektalnim karcinomom, karcinomom gušterače i karcinomom pluća) incidencija arterijskih tromboembolijskih događaja (svih stupnjeva) iznosila je 2,3% u bolesnika liječenih lijekom ZALTRAP i 1,7% u bolesnika koji su primali placebo. Arterijski tromboembolijski događaji stupnja 3-4 javili su se u 1,7% bolesnika liječenih lijekom ZALTRAP te u

1,0% bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).

Venski tromboembolijski događaji

Venski tromboembolijski događaji uključuju duboku vensku trombozu i plućnu emboliju. U pivotalnom ispitivanju u bolesnika s MKRK-om venski tromboembolijski događaji svih stupnjeva javili su se u 9,3% bolesnika liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i u 7,3% bolesnika koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Venski tromboembolijski događaji stupnja 3-4 javili su se u

7,9% bolesnika liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i u 6,3% bolesnika koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Plućna embolija javila se u 4,6% bolesnika liječenih protokolom

ZALTRAP/FOLFIRI i u 3,5% bolesnika koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. U tri placebom kontrolirana klinička ispitivanja faze III (populacije s kolorektalnim karcinomom, karcinomom gušterače i karcinomom pluća) incidencija venskih tromboembolijskih događaja (svih stupnjeva) iznosila je 7,1% u bolesnika liječenih lijekom ZALTRAP i 7,1% u bolesnika koji su primali placebo.

Proteinurija

U pivotalnom ispitivanju u bolesnika s MKRK-om proteinurija (prikupljeno iz kliničkih i laboratorijskih podataka) je prijavljena u 62,2% bolesnika liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i u 40,7% bolesnika koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Proteinurija stupnja 3-4 javila se u 7,9% bolesnika liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i u 1,2% bolesnika koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Nefrotski sindrom je nastupio u 2 bolesnika (0,5%) liječena protokolom ZALTRAP/FOLFIRI, no ni u jednog bolesnika koji je primao protokol placebo/FOLFIRI. Jednom je bolesniku s proteinurijom i hipertenzijom liječenom protokolom ZALTRAP/FOLFIRI dijagnosticirana trombotička mikroangiopatija (TMA). U tri placebom kontrolirana klinička ispitivanja faze III (populacije s kolorektalnim karcinomom, karcinomom gušterače i karcinomom pluća) incidencija nefrotskog sindroma iznosila je 0,5% u bolesnika liječenih lijekom ZALTRAP i 0,1% u bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).

Neutropenija i neutropenijske komplikacije

U pivotalnom ispitivanju u bolesnika s MKRK-om neutropenija (svih stupnjeva) je prijavljena u 67,8% bolesnika liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i u 56,3% bolesnika koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Neutropenija stupnja 3-4 primijećena je u 36,7% bolesnika liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i u 29,5% bolesnika koji su primali protokol placebo/FOLFIRI.

Najčešća neutropenijska komplikacija stupnja 3-4 bila je neutropenijska vrućica, koja se javila u 4,3% bolesnika liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i u 1,7% bolesnika koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Neutropenijska infekcija/sepsa stupnja 3-4 javila se u 1,5% bolesnika liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i u 1,2% bolesnika koji su primali protokol placebo/FOLFIRI (vidjeti dio 4.4).

Infekcije

Infekcije su se češće javljale u bolesnika liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI (svi stupnjevi:

46,2%; stupanj 3-4: 12,3%) nego u bolesnika koji su primali protokol placebo/FOLFIRI (svi stupnjevi: 32,7%; stupanj 3-4: 6,9%), uključujući infekciju mokraćnih putova, nazofaringitis, infekciju gornjih dišnih putova, upalu pluća, infekciju na mjestu katetera i infekciju zuba.

Proljev i dehidracija

U pivotalnom ispitivanju u bolesnika s MKRK-om proljev (svih stupnjeva) je primijećen u

69,2% bolesnika liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i u 56,5% bolesnika koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Dehidracija (svih stupnjeva) je primijećena u 9,0% bolesnika liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i u 3,0% bolesnika koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Proljev stupnja 3-4 prijavljen je u 19,3% bolesnika liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i u

7,8% bolesnika koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Dehidracija stupnja 3-4 prijavljena je u

4,3% bolesnika liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i u 1,3% bolesnika koji su primali protokol placebo/FOLFIRI (vidjeti dio 4.4).

Reakcije preosjetljivosti

U pivotalnom ispitivanju u bolesnika s MKRK-om teške reakcije preosjetljivosti prijavljene su u 0,3% bolesnika liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i u 0,5% bolesnika koji su primali protokol placebo/FOLFIRI (vidjeti dio 4.4).

Otežano zacjeljivanje rana

Liječenje lijekom ZALTRAP može otežati zacjeljivanje rana (dehiscijencija rane, iscjedak iz anastomoze). U pivotalnom ispitivanju u bolesnika s MKRK-om otežano zacjeljivanje rana bilo je prijavljeno u 3 bolesnika (0,5%) liječena protokolom ZALTRAP/FOLFIRI i u 5 bolesnika (0,8%) koji su primali protokol placebo/FOLFIRI. Otežano zacjeljivanje rana stupnja 3 prijavljeno je u 2 bolesnika

(0,3%) liječena protokolom ZALTRAP/FOLFIRI, no ni u jednog bolesnika koji je primao protokol placebo/FOLFIRI. U tri placebom kontrolirana klinička ispitivanja faze III (populacije s kolorektalnim karcinomom, karcinomom gušterače i karcinomom pluća) incidencija otežanog zacjeljivanja rana (svih stupnjeva) iznosila je 0,5% u bolesnika liječenih lijekom ZALTRAP i 0,4% u bolesnika koji su primali placebo. Otežano zacjeljivanje rana stupnja 3-4 javilo se u 0,2% bolesnika liječenih lijekom ZALTRAP, no ni u jednog bolesnika koji je primao placebo (vidjeti dio 4.4).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

PRES nije prijavljen u pivotalnom ispitivanju faze III u kojem su sudjelovali bolesnici s MKRK-om.

U drugim je ispitivanjima PRES prijavljen u bolesnika liječenih lijekom ZALTRAP u monoterapiji

(0,5%) te u kombinaciji s drugim kemoterapijama (vidjeti dio 4.4).

Dodatne nuspojave i laboratorijska odstupanja (svih stupnjeva) prijavljena u ≥ 5% više bolesnika liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI u odnosu na bolesnike koji su primali protokol placebo/FOLFIRI

Sljedeće nuspojave i laboratorijska odstupanja (svih stupnjeva) prijavljena su u ≥ 5% više bolesnika liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI u odnosu na bolesnike koji su primali protokol placebo/FOLFIRI (navedene prema učestalosti u padajućem nizu): leukopenija (svi stupnjevi: 78,3% naspram 72,4%; stupanj 3-4: 15,6% naspram 12,2%), povišene vrijednosti AST-a (svi stupnjevi: 57,5% naspram 50,2%; stupanj 3-4: 3,1% naspram 1,7%), stomatitis (svi stupnjevi: 50,1% naspram 32,9%; stupanj 3-4: 12,8% naspram 4,6%), umor (svi stupnjevi: 47,8% naspram 39,0%; stupanj 3-4: 12,6% naspram 7,8%), trombocitopenija (svi stupnjevi: 47,4% naspram 33,8%; stupanj 3-4: 3,3% naspram 1,7%), povišene vrijednosti ALT-a (svi stupnjevi: 47,3% naspram 37,1%; stupanj 3-4: 2,7% naspram 2,2%), smanjen tek (svi stupnjevi: 31,9% naspram 23,8%; stupanj 3-4: 3,4% naspram 1,8%), gubitak tjelesne težine (svi stupnjevi: 31,9% naspram 14,4%; stupanj 3-4: 2,6% naspram 0,8%), disfonija (svi stupnjevi: 25,4% naspram 3,3%; stupanj 3-4: 0,5% naspram 0), glavobolja (svi stupnjevi: 22,3% naspram 8,8%; stupanj 3-4: 1,6% naspram 0,3%), astenija (svi stupnjevi: 18,3% naspram 13,2%; stupanj 3-4: 5,1% naspram 3,0%), sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (svi stupnjevi: 11,0% naspram 4,3%; stupanj 3-4: 2,8% naspram 0,5%) hiperpigmentacija kože (svi stupnjevi: 8,2% naspram 2,8%; stupanj 3-4: 0 naspram 0).

Pedijatrijska populacija

Nije utvrđena sigurnost primjene u pedijatrijskoj populaciji.

Druge posebne skupine bolesnika

Starije osobe

Od 611 bolesnika liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI u pivotalnom ispitivanju u bolesnika s

MKRK-om, njih 172 (28,2%) bila su u dobi ≥ 65 i < 75 godina, a 33 bolesnika (5,4%) bila su u dobi od ≥ 75 godina. U starijih osoba (≥ 65 godina) može postojati veća vjerojatnost nuspojava. Incidencija proljeva, omaglice, astenije, smanjenja tjelesne težine i dehidracije bila je ≥ 5% veća u starijih nego u mlađih bolesnika. Starije osobe treba pažljivo motriti zbog razvoja proljeva i moguće dehidracije

(vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

U tri placebom kontrolirana klinička ispitivanja faze III nuspojave u bolesnika liječenih lijekom ZALTRAP koji su na početku liječenja imali blago oštećenje bubrežne funkcije (N=352) bile su usporedive s nuspojavama primijećenima u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom (N=642). Lijekom ZALTRAP liječen je mali broj bolesnika koji su na početku liječenja imali umjereno/teško oštećenje bubrežne funkcije (N=49). U tih su bolesnika događaji nevezani uz bubrege u načelu bili usporedivi između bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije i onih s normalnom bubrežnom funkcijom, izuzevši > 10% veću incidenciju dehidracije (svih stupnjeva) (vidjeti dio 4.4).

Imunogenost

Kao i svi terapijski proteini, ZALTRAP može imati imunogeno djelovanje.

Ukupno je u svim onkološkim kliničkim ispitivanjima u testu protutijela na lijek (engl. anti-drug antibody, ADA) primijećena podjednaka incidencija odgovora s niskim titrom protutijela na lijek (nakon početka ispitivanja) i u bolesnika koji su primali placebo i u bolesnika liječenih lijekom

ZALTRAP (3,3% naspram 3,8%). Odgovor s visokim titrom protutijela na aflibercept nije utvrđen ni u jednoga bolesnika. Sedamnaest (17) bolesnika liječenih lijekom ZALTRAP (1,6%) i dva (2) bolesnika koja su primala placebo također su imali pozitivan nalaz testa na neutralizirajuća protutijela. U pivotalnom ispitivanju u bolesnika s MKRK-om pozitivni odgovori u ADA testu primijećeni su u većem broju u bolesnika koji su primali protokol placebo/FOLFIRI [18/526 (3,4%)] nego u onih liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI [8/521 (1,5%)]. U pivotalnom ispitivanju u bolesnika s MKRK-om pozitivni nalazi testa na neutralizirajuća protutijela također su primijećeni u većem broju u bolesnika koji su primali protokol placebo/FOLFIRI [2/526 (0,38%)] nego u onih liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI [1/521 (0,19%)]. Nije primijećen učinak na farmakokinetički profil aflibercepta u bolesnika s pozitivnim nalazima testa imunogenosti.

S obzirom na slične rezultate ADA testa u bolesnika koji primaju placebo ili ZALTRAP, stvarna incidencija imunogenosti kod primjene lijeka ZALTRAP utemeljena na tim testovima vjerojatno je precijenjena.

Podaci o imunogenosti uvelike ovise o osjetljivosti i specifičnosti testa. Osim toga, na primijećenu incidenciju pozitivnih nalaza testa na protutijela može utjecati nekoliko čimbenika, uključujući rukovanje uzorkom, vrijeme prikupljanja uzorka, istodobno primijenjene lijekove i osnovnu bolest. Iz tog razloga usporedba incidencije protutijela na ZALTRAP s incidencijom protutijela na druge lijekove može navesti na krivi trag.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema podataka o sigurnosti aflibercepta primijenjenog u dozama višima od 7 mg/kg svaka 2 tjedna ili 9 mg/kg svaka 3 tjedna. Najčešće prijavljene nuspojave pri tim dozama slične su nuspojavama primijećenima kod primjene terapijske doze.

Ne postoji specifičan protulijek za predoziranje lijekom ZALTRAP. Slučajeve predoziranja treba zbrinuti uvođenjem odgovarajućih suportivnih mjera, osobito kad je u pitanju praćenje i liječenje hipertenzije i proteinurije. Bolesnik mora ostati pod strogim liječničkim nadzorom kako bi se uočile moguće nuspojave (vidjeti dio 4.8).

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, ostali antineoplastici, ATK oznaka: L01XX44

Mehanizam djelovanja

Vaskularni endotelni faktor rasta A i B (engl. vascular endothelial growth factor A and B, VEGF-A, VEGF-B) i placentarni faktor rasta (engl. placental growth factor, PlGF) članovi su VEGF obitelji angiogenih faktora koji mogu djelovati kao snažni mitogeni, kemotaktični i faktori vaskularne propusnosti za endotelne stanice. VEGF-A djeluje putem dviju receptorskih tirozin kinaza, VEGFR-1 i VEGFR-2, koje se nalaze na površini endotelnih stanica. PlGF i VEGF-B vežu se samo za VEGFR-1, koji se nalazi i na površini leukocita. Ako VEGF-A previše aktivira te receptore, može doći do patološke neovaskularizacije i prekomjerne vaskularne propusnosti. PlGF se također povezuje s patološkom neovaskularizacijom i uključivanjem upalnih stanica u tumore.

Aflibercept, u znanstvenoj literaturi poznat i kao VEGF TRAP, je rekombinantni fuzijski protein koji se sastoji od dijelova izvanstaničnih domena humanih VEGF receptora 1 i 2 spojenih za dio Fc humanog IgG1 koji na sebe vezuju VEGF. Aflibercept se proizvodi rekombinantnom DNA tehnologijom na ekspresijskom sustavu stanica sisavaca K-1 iz jajnika kineskog hrčka (CHO). Aflibercept je dimerički glikoprotein proteinske molekularne težine 97 kilodaltona (kDa), a sadrži glikozilaciju koja čini dodatnih 15% ukupne molekularne mase, pa ukupna molekularna težina iznosi

115 kDa.

Aflibercept djeluje kao topljivi lažni receptor koji se veže za VEGF-A većim afinitetom nego njegovi prirodni receptori, a veže se i za povezane ligande PlGH i VEGF-B. Djelujući kao zamka za ligande, aflibercept sprečava vezanje endogenih liganada za njima srodne receptore i tako blokira signalizaciju posredovanu receptorima.

Aflibercept blokira aktivaciju VEGF receptora i proliferaciju endotelnih stanica te tako inhibira rast novih krvnih žila koje tumore opskrbljuju kisikom i hranjivim tvarima.

Aflibercept se veže za humani VEGF-A (konstanta ravnoteže disocijacije KD od 0,5 pM za

VEGF-A165 i 0,36 pM za VEGF-A121), humani PlGF (KD od 39 pM za PlGF-2) i humani VEGF-B (KD od 1,92 pM) i tako stvara stabilan, inertan kompleks koji nema mjerljivu biološku aktivnost.

Farmakodinamički učinci

Primjena aflibercepta u miševa s ksenotransplantacijskim i alotransplantacijskim tumorima inhibirala je rast različitih vrsta raka.

Klinička djelotvornost i sigurnost primjene

Djelotvornost i sigurnost primjene lijeka ZALTRAP ocijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom koji su prethodno bili liječeni terapijom na bazi oksaliplatina, uz prethodnu primjenu bevacizumaba ili bez nje. Ukupno je 1226 bolesnika randomizirano (1:1) da primaju ili ZALTRAP (N=612; 4 mg/kg u obliku jednosatne intravenske infuzije primijenjene 1. dana) ili placebo (N=614) u kombinaciji s 5-fluorouracilom i irinotekanom [FOLFIRI: intravenska infuzija irinotekana u dozi od 180 mg/m2 tijekom 90 minuta i intravenska infuzija folne kiseline (dl racemična) u dozi od 400 mg/m² tijekom

2 sata, koje se primjenjuju istodobno kroz Y-liniju 1. dana, nakon čega slijedi intravenska bolusna injekcija 5-FU u dozi od 400 mg/m², a zatim kontinuirana intravenska infuzija 5-FU u dozi od

2400 mg/m² tijekom 46 sati]. Ciklusi liječenja su u obje skupine ponavljani svaka 2 tjedna. Bolesnici su liječeni do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je ukupno preživljenje. Liječenje je dodijeljeno prema stratifikaciji na temelju ECOG statusa (0 naspram 1 naspram 2) i prethodnog liječenja bevacizumabom (da ili ne).

Bolesnici su bili ravnomjerno raspoređeni u skupine s obzirom na demografske karakteristike (dob, rasa, ECOG status i status prethodnog liječenja bevacizumabom). Medijan dobi 1226 bolesnika randomiziranih u ispitivanju iznosio je 61 godinu, 58,6% ispitanika bili su muškarci, u

97,8% bolesnika je početni ECOG funkcionalni status bio 0 ili 1, a u 2,2% bolesnika je početni ECOG status bio 2. Od 1226 randomiziranih bolesnika, njih 89,4% koji su primali protokol placebo/FOLFIRI i 90,2% liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI prethodno je primalo kombiniranu kemoterapiju

na bazi oksaliplatina za metastatsku/uznapredovalu bolest. Približno je 10% bolesnika

(10,4% bolesnika koji su primali protokol placebo/FOLFIRI i 9,8% bolesnika liječenih protokolom ZALTRAP/FOLFIRI) prethodno primalo adjuvantnu kemoterapiju na bazi oksaliplatina, a bolest im je progredirala tijekom ili unutar 6 mjeseci nakon završetka adjuvantne kemoterapije. Protokoli na bazi oksaliplatina primijenjeni su u kombinaciji s bevacizumabom u 373 bolesnika (30,4%).

Ukupni rezultati djelotvornosti za protokol ZALTRAP/FOLFIRI u usporedbi s protokolom placebo/FOLFIRI sažeti su na Slici 1 i u Tablici 2.

Slika 1 – Ukupno preživljenje (mjeseci) – Kaplan-Meierove krivulje prema ispitivanoj skupini – ITT populacija (populacija svih uključenih bolesnika)

Tablica 2 - Glavne mjere ishoda za djelotvornosta – ITT populacija

 

Placebo/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

(N=614)

(N=612)

Ukupno preživljenje (OS)

 

 

Broj smrtnih događaja, n(%)

460 (74,9%)

403 (65,8%)

Medijan ukupnog preživljenja (95% CI)

 

 

(mjeseci)

12,06 (11,07 do 13,08)

13,50 (12,52 do 14,95)

Stratificirani omjer hazarda (95% CI)

0,817 (0,714 do 0,935)

p-vrijednost stratificiranog log-rang

 

 

testa

0,0032

Preživljenje bez progresije bolesti (PFS)b

 

 

Broj događaja, n(%)

454 (73,9%)

393 (64,2%)

Medijan PFS-a (95% CI) (mjeseci)

4,67 (4,21 do 5,36)

6,90 (6,51 do 7,20)

Stratificirani omjer hazarda (95% CI)

0,758 (0,661 do 0,869)

 

Placebo/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

(N=614)

(N=612)

p-vrijednost stratificiranog log-rang

 

 

testa

0,00007

Stopa ukupnog odgovora (CR+PR) (95% CI) (%)c

11,1 (8,5 do 13,8)

19,8 (16,4 do 23,2)

p-vrijednost stratificiranog Cochran-Mantel-

 

 

Haenszelovog testa

0,0001

aStratificirano na temelju ECOG statusa (0 naspram 1 naspram 2) i prethodnog liječenja bevacizumabom (da naspram ne).

bPFS (na temelju procjene tumora od strane neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva): prag značajnosti iznosi 0,0001

cUkupna stopa objektivnog odgovora prema procjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva

Provedene su analize za ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) i preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) prema faktorima stratifikacije. U bolesnika koji su prethodno liječeni bevacizumabom prijavljen je brojčano niži učinak liječenja protokolom

ZALTRAP/FOLFIRI na OS nego u bolesnika koji prethodno nisu bili izloženi bevacizumabu, ali nisu pronađeni dokazi heterogenosti učinka liječenja (test interakcije nije značajan). Rezultati prema prethodnoj izloženosti bevacizumabu sažeti su u Tablici 3.

Tablica 3 - OS i PFS prema prethodnoj izloženosti bevacizumabua – ITT populacija

 

Placebo/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

(N=614)

(N=612)

Ukupno preživljenje

 

 

Bolesnici prethodno liječeni bevacizumabom (n (%))

187 (30,5%)

186 (30,4%)

Medijan OS-a (95% CI) (mjeseci)

11,7 (9,96 do 13,77)

12,5 (10,78 do 15,47)

Omjer hazarda (95% CI)

0,862 (0,676 do 1,100)

Bolesnici koji prethodno nisu liječeni bevacizumabom

427 (69,5%)

426 (69,6%)

(n (%))

 

 

Medijan OS-a (95% CI) (mjeseci)

12,4 (11,17 do 13,54)

13,9 (12,72 do 15,64)

Omjer hazarda (95% CI)

0,788 (0,671 do 0,925)

Preživljenje bez progresije bolesti

 

 

Bolesnici prethodno liječeni bevacizumabom (n (%))

187 (30,5%)

186 (30,4%)

Medijan PFS-a (95% CI) (mjeseci)

3,9 (3,02 do 4,30)

6,7 (5,75 do 8,21)

Omjer hazarda (95% CI)

0,661 (0,512 do 0,852)

Bolesnici koji prethodno nisu liječeni bevacizumabom

427 (69,5%)

426 (69,6%)

(n (%))

 

 

Medijan PFS-a (95% CI) (mjeseci)

5,4 (4,53 do 5,68)

6,9 (6,37 do 7,20)

Omjer hazarda (95% CI)

0,797 (0,679 do 0,936)

a Određeno korištenjem sustava interaktivnog glasovnog odgovora (engl. Interactive Voice Response

System, IVRS)

Provedena je i analiza za OS i PFS prema ECOG statusu. Omjer hazarda (95% CI) za ukupno preživljenje iznosio je 0,77 (0,64 do 0,93) za ECOG status 0 i 0,87 (0,71 do 1,06) za ECOG status 1. Omjer hazarda (95% CI) preživljenja bez progresije bolesti iznosio je 0,76 (0,63 do 0,91) za ECOG status 0 i 0,75 (0,61 do 0,92) za ECOG status 1.

U Tablici 4 sažete su post-hoc analize u bolesnika koji prethodno jesu i u onih koji prethodno nisu liječeni bevacizumabom; u analize nisu bili uključeni bolesnici u kojih je bolest uznapredovala tijekom ili unutar 6 mjeseci od adjuvantnog liječenja.

Tablica 4 - Post-hoc analize u koje nisu bili uključeni adjuvantni bolesnicia,b

 

Placebo/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

 

(N=550)

(N=552)

Bolesnici koji su prethodno primali bevacizumab,

179 (32,5%)

177 (32,1%)

izuzevši samo adjuvantno liječenje(n (%))

 

 

 

Medijan ukupnog preživljenja (95% CI) (mjeseci)

11,7

(9,66 do 13,27)

13,8 (11,01 do 15,87)

Omjer hazarda (95% CI)

 

0,812 (0,634 do 1,042)

Medijan PFS-a (95% CI) (mjeseci)

3,9

(3,02 do 4,30)

6,7 (5,72 do 8,21)

Omjer hazarda (95% CI)

 

0,645 (0,498 do 0,835)

Bolesnici koji prethodno nisu primali bevacizumab,

371 (67,5%)

375 (67,9%)

izuzevši samo adjuvantno liječenje (n (%))

 

 

 

Medijan ukupnog preživljenja (95% CI) (mjeseci)

12,4 (11,17 do 13,54)

13,7 (12,71 do 16,03)

Omjer hazarda (95% CI)

 

0,766 (0,645 do 0,908)

Medijan PFS-a (95% CI) (mjeseci)

5,3

(4,50 do 5,55)

6,9 (6,24 do 7,20)

Omjer hazarda (95% CI)

 

0,777 (0,655 do 0,921)

aOdređeno korištenjem sustava interaktivnog glasovnog odgovora

bUkupno preživljenje u ITT populaciji, izuzevši bolesnike u kojih je bolest uznapredovala tijekom ili unutar 6 mjeseci od adjuvantnoga liječenja, ukazalo je na omjer hazarda (95% CI) od 0,78 (0,68 do 0,90) [medijan OS-a (95% CI) uz placebo/FOLFIRI iznosio je 11,9 mjeseci (10,88 do 13,01), a uz ZALTRAP/FOLFIRI 13,8 mjeseci (12,68 do 15,44)]

Analize ukupnog preživljenja i preživljenja bez progresije bolesti u ostalim podskupinama prema dobi (< 65; ≥ 65), spolu, prisutnosti metastaza samo u jetri, hipertenziji u anamnezi i broju zahvaćenih organa ukazale su na bolji učinak liječenja protokolom ZALTRAP/FOLFIRI nego protokolom placebo/FOLFIRI.

U analizi ukupnog preživljenja po podskupinama, u populaciji bolesnika u dobi od < 65 godina i

≥ 65 godina koji su primili protokol ZALTRAP/FOLFIRI primijećen je koristan učinak dosljedan učinku postignutom u cjelokupnoj populaciji.

Eksplorativne analize biomarkera provedene su u VELOUR ispitivanju uključujući analize RAS mutacijskog statusa u 482 od 1226 bolesnika (n=240 aflibercept; 242 placebo). U bolesnika s RAS divljim tipom tumora, omjer hazarda (95% CI) za ukupno preživljenje bio je 0,7 (0,5-1,0) s medijanom ukupnog preživljenja od 16,0 mjeseci za bolesnike liječene afliberceptom te 11,7 mjeseci za bolesnike koji su primali placebo. Odgovarajući podaci u bolesnika s RAS mutiranim tipovima tumora pokazali su omjer hazarda za ukupno preživljenje od 0,9 (0,7-1,2) s medijanom od 12,6 mjeseci za aflibercept odnosno 11,2 mjeseca za placebo. Ti su podaci eksplorativni, a test statističke interakcije nije bio značajan (manjak dokaza za heterogenost učinka liječenja između podskupina RAS divljeg tipa i RAS mutiranog tipa).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu provođenja ispitivanja lijeka ZALTRAP u svim podskupinama pedijatrijske populacije u adenokarcinomu kolona i rektuma (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetička svojstva opisana u nastavku u velikoj su mjeri izvedena iz populacijske farmakokinetičke analize podataka prikupljenih u 1507 bolesnika s različitim vrstama uznapredovalih zloćudnih tumora.

Apsorpcija

U nekliničkim tumorskim modelima biološki aktivne doze aflibercepta bile su u korelaciji s dozama potrebnima za postizanje koncentracije slobodnog aflibercepta u krvotoku koja bi bila veća od koncentracije aflibercepta vezanog za VEGF. Koncentracije aflibercepta vezanog za VEGF u krvotoku povećavaju se s dozom aflibercepta sve dok većina dostupnog VEGF-a nije vezana. Daljnja povećanja

doze aflibercepta dovela su do s dozom povezanog povećanja koncentracije slobodnog aflibercepta u krvotoku, ali samo do malog dodatnog povećanja koncentracije aflibercepta vezanog za VEGF.

U bolesnika se ZALTRAP primjenjuje u intravenskoj dozi od 4 mg/kg svaka dva tjedna, pri čemu se u krvotoku postižu koncentracije slobodnog aflibercepta veće od koncentracija aflibercepta vezanog za

VEGF.

Pri preporučenom režimu doziranja od 4 mg/kg svaka dva tjedna koncentracije slobodnog aflibercepta do drugoga su ciklusa dosegle razinu približnu koncentracijama u stanju dinamičke ravnoteže, pri čemu je nakupljanje bilo zanemarivo (omjer nakupljanja iznosio je 1,2 u stanju dinamičke ravnoteže u odnosu na prvu primjenu).

Distribucija

Volumen distribucije slobodnog aflibercepta u stanju dinamičke ravnoteže iznosi približno 8 litara.

Biotransformacija

Budući da je aflibercept protein, nisu provedena ispitivanja metabolizma. Očekuje se razgradnja aflibercepta u male peptide i pojedinačne aminokiseline.

Eliminacija

Klirens slobodnog aflibercepta odvija se prvenstveno vezanjem za endogeni VEGF, pri čemu nastaje stabilan i neaktivan kompleks. Kao i kod drugih velikih proteina, očekuje se sporiji klirens slobodnog i vezanog aflibercepta drugim bioloških mehanizmima, poput proteolitičkog katabolizma.

Pri dozama većim od 2 mg/kg klirens slobodnog aflibercepta iznosio je približno 1,0 l na dan, uz poluvijek od 6 dana.

Proteini visoke molekularne težine ne uklanjaju se iz tijela bubrezima, pa se očekuje minimalna eliminacija aflibercepta putem bubrega.

Linearnost/nelinearnost

U skladu s ciljno posredovanom dispozicijom lijeka, slobodni aflibercept ima brži (nelinearni) klirens pri dozama manjima od 2 mg/kg, što je vjerojatno posljedica visokog afiniteta vezivanja aflibercepta za endogeni VEGF. Linearni klirens primijećen u rasponu doza od 2 do 9 mg/kg vjerojatno je posljedica nezasićenih bioloških mehanizama eliminacije, poput proteinskog katabolizma.

Druge posebne skupine bolesnika

Starije osobe

Dob nije utjecala na farmakokinetiku slobodnog aflibercepta.

Rasa

U populacijskoj analizi nije primijećen utjecaj rase.

Spol

Spol je bila najznačajnija kovarijanta kojom se mogla objasniti interindividualna varijabilnost kada su u pitanju klirens i volumen slobodnog aflibercepta; naime, u muškaraca je klirens bio 15,5% veći, a volumen distribucije 20,6% veći nego u žena. Navedene razlike ne utječu na izloženost zbog doziranja utemeljenog na tjelesnoj težini, pa nije potrebno prilagođavati dozu na temelju spola.

Tjelesna težina

Tjelesna težina utjecala je na klirens i volumen distribucije slobodnog aflibercepta pa je u bolesnika tjelesne težine ≥ 100 kg izloženost afliberceptu bila 29% veća.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena službena ispitivanja lijeka ZALTRAP u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka prikupljenih u 1507 bolesnika s različitim vrstama uznapredovalih zloćudnih tumora koji su primali ZALTRAP u kombinaciji s kemoterapijom ili bez nje, 63 bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin > 1,0 x – 1,5 x GGN i bilo

koja vrijednost AST-a) i 5 bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin > 1,5 x

– 3 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a) liječeno je lijekom ZALTRAP. U tih bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije nije bilo učinka na klirens aflibercepta. Nema dostupnih podataka o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin > 3 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena službena ispitivanja lijeka ZALTRAP u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije. Provedena je populacijska farmakokinetička analiza podataka prikupljenih u 1507 bolesnika s različitim vrstama uznapredovalih zloćudnih tumora koji su primali ZALTRAP u kombinaciji s kemoterapijom ili bez nje. Navedena je populacija uključivala 549 bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (CLCR između 50-80 ml/min), 96 bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (CLCR između 30-50 ml/min) i 5 bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije

(CLCR < 30 ml/min). Ta populacijska farmakokinetička analiza nije ukazala na značajne razlike u klirensu niti sustavnoj izloženosti (AUC) slobodnom afliberceptu u bolesnika s umjerenim ili blagim oštećenjem bubrežne funkcije pri dozi lijeka ZALTRAP od 4 mg/kg u usporedbi s cjelokupnom ispitivanom populacijom. Zbog vrlo ograničenih dostupnih podataka ne mogu se donijeti zaključci o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije. U malobrojnih bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije izloženost lijeku bila je slična onoj primijećenoj u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksikologija i farmakologija u životinja

Intravenska primjena aflibercepta u makaki majmuna svakih tjedan dana/svaka dva tjedna tijekom najviše 6 mjeseci uzrokovala je promjene na kostima (utjecaj na ploču rasta te aksijalni i apendikularni kostur), u nosnoj šupljini, na bubrezima, jajnicima i nadbubrežnoj žlijezdi. Većina nalaza povezanih s afliberceptom primijećena je pri najnižoj ispitivanoj dozi kod koje je izloženost u plazmi slična onoj u bolesnika kod primjene terapijske doze. Većina učinaka izazvanih afliberceptom povukla se nakon razdoblja od 5 mjeseci bez primjene lijeka, osim nalaza na kostima i u nosnoj šupljini. Za većinu se nalaza smatralo da su povezani s farmakološkom aktivnošću aflibercepta.

Primjena aflibercepta uzrokovala je otežano zacjeljivanje rana u kunića. U modelima ekscizijskih i incizijskih rana pune debljine kože primjena aflibercepta smanjila je fibrozni odgovor, neovaskularizaciju, epidermalnu hiperplaziju/ponovnu epitelizaciju i otpor na istezanje. Aflibercept je povisio krvni tlak u normotenzivnih glodavaca.

Kancerogenost i mutagenost

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenila kancerogenost ili mutagenost aflibercepta.

Poremećaj plodnosti

Nisu provedena posebna istraživanja na životinjama kojima bi se ocijenio učinak aflibercepta na plodnost.

Međutim, rezultati ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza ukazuju na to da bi aflibercept mogao poremetiti reproduktivnu funkciju i plodnost. U spolno zrelih ženki makaki majmuna pronađeni su dokazi inhibicije funkcije jajnika i razvoja folikula. U tih je životinja također izostao normalan menstrualni ciklus. U spolno zrelih mužjaka makaki majmuna primijećena je smanjena pokretljivost spermija i povećana incidencija morfoloških anomalija spermatozoida. Nije utvrđena granica izloženosti za navedene učinke u ljudi. Ti su se učinci u potpunosti povukli unutar 8-18 tjedana nakon posljednje injekcije.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Pokazalo se da aflibercept ima embriotoksična i teratogena svojstva kada se primjenjuje intravenski u skotnih ženki kunića svaka 3 dana tijekom razdoblja organogeneze (od 6. do 18. dana gestacije) pri dozama od približno 1 do 15 puta većima od doze od 4 mg/kg svaka 2 tjedna primijenjene u ljudi.

Primijećeni učinci uključivali su smanjenje tjelesne težine majke, povećan broj resorpcija ploda te povećanu incidenciju vanjskih, visceralnih i koštanih malformacija fetusa.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

saharoza natrijev klorid

natrijev citrat dihidrat citratna kiselina hidrat polisorbat 20

natrijev hidrogenfosfat heptahidrat natrijev dihidrogenfosfat hidrat

natrijev hidroksid i/ili kloridna kiselina (za podešavanje pH) voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima niti otapalima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

Neotvorena bočica 3 godine

Nakon razrjeđivanja u infuzijskoj vrećici

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost razrijeđenog lijeka tijekom 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C te tijekom 8 sati na temperaturi od 25°C.

S mikrobiološkog stajališta, otopina za infuziju se mora odmah primijeniti.

Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja do primjene lijeka odgovornost su korisnika i ne bi smjeli biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

4 ml koncentrata u prozirnoj bočici volumena 5 ml od borosilikatnog stakla (tip I), zatvorenoj

čepom s rubnikom koji ima "flip-off" kapicu i uloženu obloženu zaštitnu pločicu. Pakiranje od 1 ili 3 bočice.

8 ml koncentrata u prozirnoj bočici volumena 10 ml od borosilikatnog stakla (tip I), zatvorenoj

čepom s rubnikom koji ima "flip-off" kapicu i uloženu obloženu zaštitnu pločicu. Pakiranje od 1 bočice.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

ZALTRAP je sterilni nepirogeni koncentrat koji ne sadrži konzervanse, pa otopinu za infuziju mora pripremiti zdravstveni djelatnik uz korištenje postupaka za sigurno rukovanje i aseptičke tehnike.

Pri rukovanju lijekom ZALTRAP nužan je oprez, a u obzir treba uzeti uporabu proizvoda za zaštitu od zagađenja, osobne zaštitne opreme (npr. rukavice) te postupke pripreme.

Priprema otopine za infuziju

Prije uporabe vizualno pregledajte bočicu lijeka ZALTRAP. Koncentrat za otopinu mora biti bistar i ne smije sadržavati čestice.

Na temelju doze koja je potrebna za bolesnika izvucite odgovarajući volumen ZALTRAP koncentrata iz bočice. Za pripremu otopine za infuziju možda će biti potrebno više od jedne bočice.

Razrijedite lijek do volumena potrebnog za primjenu otopinom natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%) ili 5%-tnom otopinom glukoze za infuziju. Koncentracija konačne ZALTRAP otopine za intravensku infuziju mora se kretati u rasponu od 0,6 mg/ml do 8 mg/ml aflibercepta.

Moraju se koristiti infuzijske vrećice od PVC-a s DEHP-om ili poliolefinske infuzijske vrećice.

Razrijeđenu otopinu treba prije primjene vizualno pregledati kako bi se utvrdilo sadrži li čestice i je li promijenila boju. Ako se utvrdi promjena boje ili prisutnost čestica, pripremljenu otopinu treba baciti.

Bočica lijeka ZALTRAP namijenjena je za jednokratnu uporabu. Nakon prvoga probijanja čepa, ne smije se ponovno iglom ulaziti u bočicu. Neupotrijebljeni koncentrat mora se baciti.

Primjena otopine za infuziju

Razrijeđena otopina lijeka ZALTRAP mora se primijeniti setovima za infuziju koji sadrže polietersulfonski filtar veličine 0,2 mikrona.

Setovi za infuziju moraju biti načinjeni od jednoga od sljedećih materijala:

polivinilklorida (PVC) koji sadrži bis (2-etilheksil)ftalat (DEHP)

PVC-a bez DEHP-a koji sadrži trioktil-trimelitat (TOTM)

polipropilena

polietilenom obloženog PVC-a

poliuretana

Ne smiju se primjenjivati filtri načinjeni od polivinilidenfluorida (PVDF) ili najlona.

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal treba zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris Francuska

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/814/001

EU/1/12/814/002

EU/1/12/814/003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 01 veljače 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept