Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zalviso (sufentanil) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N01AH03

Updated on site: 11-Oct-2017

Naziv lijekaZalviso
ATK šifraN01AH03
Tvarsufentanil
ProizvođačGrunenthal GmbH

1.NAZIV LIJEKA

Zalviso 15 mikrograma sublingvalne tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka sublingvalna tableta sadrži 15 mikrograma sufentanila (u obliku sufentanilcitrata).

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom

Svaka sublingvalna tableta sadrži 0,074 mg boje sunset yellow FCF Aluminium Lake (E110).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Sublingvalna tableta.

Zalviso sublingvalne tablete promjera 3 mm su narančasto obojene plosnate tablete zaobljenih rubova.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Zalviso je indiciran za zbrinjavanje akutne umjerene do teške postoperativne boli u odraslih bolesnika.

4.2Doziranje i način primjene

Zalviso se smije primijenjivati samo u bolničkom okruženju. Zalviso smiju propisivati samo liječnici koji imaju iskustva u primjeni opioidne terapije, naročito zbrinjavanju nuspojava opioidne terapije poput respiracijske depresije (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Bolesnici sami primjenjuju Zalviso sublingvalne tablete kao odgovor na bol upotrebom Zalviso naprave za primjenu lijeka. Zalviso naprava za primjenu lijeka dizajnirana je tako da dostavi pojedinačne sufentanil sublingvalne tablete od 15 mikrograma, pri čemu bolesnik kontrolira primjenu lijeka prema potrebi, s minimalnim vremenom koje mora proći između doza od 20 minuta (engl. lockout interval), tijekom razdoblja do 72 sata, što je maksimalno preporučeno trajanje liječenja. Vidjeti dio “Način primjene”.

Stariji bolesnici

Nisu provedena ispitivanja na posebnim populacijama primjenjujući sufentanil sublingvalne tablete u starijih bolesnika. U kliničkim ispitivanjima približno 30% uključenih bolesnika je bilo u dobi od

65 do 75 godina. Sigurnost i djelotvornost terapije u starijih bolesnika bile su slične onima opaženim u mlađih odraslih osoba (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega ili jetre

Nisu provedena ispitivanja na posebnim populacijama primjenjujući sufentanil sublingvalne tablete u bolesnika s oštećenjem bubrega i jetre. Dostupni su samo ograničeni podaci o upotrebi sufentanila u tih bolesnika. Zalviso se mora s oprezom primijeniti u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre ili teškim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Zalviso u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Samo za sublingvalnu primjenu.

Zalviso sublingvalne tablete su namijenjene za primjenu od strane samog bolesnika pomoću Zalviso naprave za primjenu lijeka, koju bolesnik smije aktivirati samo kao odgovor na bol (vidjeti dio 6.6).

Oslobođenu sublingvalnu tabletu je potrebno otopiti ispod jezika, a ne smije se drobiti, žvakati ili progutati. Bolesnici ne smiju jesti niti piti te moraju što manje govoriti 10 minuta nakon svake doze Zalvisa.

Maksimalna količina sublingvalnog sufentanila koja se može dostaviti pomoću Zalviso naprave za primjenu lijeka tijekom jednog sata iznosi 45 mikrograma (3 doze).

U slučaju ponovljene maksimalne upotrebe od strane bolesnika, jedan uložak pokriva razdoblje od 13 sati i 20 minuta. Mogu se upotrijebiti dodatni Zalviso ulošci ako je potrebno.

Za uputu o pripremi i rukovanju Zalviso napravom za primjenu lijeka prije same primjene lijeka vidjeti dio 6.6.

4.3

Kontraindikacije

-

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-

Značajna respiracijska depresija.

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Respiracijska depresija

Sufentanil može prouzročiti respiracijsku depresiju čiji su stupanj/težina povezani s dozom. Respiracijske učinke sufentanila je potrebno procijeniti pomoću kliničkog praćenja, npr. brzine disanja, razine sedacije i zasićenja kisikom. Bolesnici s višim rizikom su oni koji imaju oštećenje dišnog sustava ili smanjenu respiratornu rezervu. Respiracijska depresija uzrokovana sufentanilom može se poništiti opioidnim antagonistima. Može biti potrebna ponovljena primjena antagonista budući da respiracijska depresija može trajati duže od trajanja učinka antagonista (vidjeti dio 4.9).

Intrakranijalni tlak

Sufentanil je potrebno koristiti s oprezom u bolesnika koji mogu biti naročito podložni učincima na mozgu uslijed zadržavanja CO2 poput bolesnika s dokazanim povećanim intrakranijalnim tlakom ili smanjenom sviješću. Sufentanil može otežati praćenje kliničkog tijeka bolesnika s ozljedom glave.

Sufentanil je potrebno koristiti s oprezom u bolesnika s tumorom mozga.

Učinci na kardiovaskularni sustav

Sufentanil može stvoriti bradikardiju. Stoga se mora koristiti s oprezom u bolesnika s prethodnim ili postojećim bradiaritmijama.

Sufentanil može prouzročiti hipotenziju, naročito u bolesnika s hipovolemijom. Potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere za održanje stabilnog arterijskog tlaka.

Oštećena funkcija jetre ili bubrega

Sufentanil se primarno metabolizira u jetri i izlučuje u mokraći i stolici. Trajanje aktivnosti može biti produljeno u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega i jetre. Dostupni su samo ograničeni podaci o upotrebi Zalvisa u tih bolesnika. Bolesnici s umjerenim do teškim oštećenjem jetre ili teškim oštećenjem bubrega moraju se pažljivo nadzirati u pogledu simptoma predoziranja sufentanilom (vidjeti dio 4.9).

Potencijal za zloupotrebu i podnošljivost lijeka

Sufentanil ima potencijal za zloupotrebu. To je potrebno uzeti u obzir pri propisivanju ili primjeni sufentanila kada postoji zabrinutost zbog povećanog rizika od pogrešne primjene, zloupotrebe ili primjene u nedopuštene svrhe.

Bolesnici na kroničnoj opioidnoj terapiji ili ovisnici o opioidima mogu zahtijevati više analgetičke doze od one koju može dostaviti Zalviso naprava za primjenu lijeka.

Učinci na probavni sustav

Sufentanil kao agonist µ-opioidnog receptora može usporiti gastrointestinalnu pokretljivost. Stoga se Zalviso mora upotrebljavati s oprezom u bolesnika s rizikom od ileusa.

Sufentanil kao agonist µ-opioidnog receptora može prouzročiti spazam Oddijevog sfinktera. Stoga se Zalviso mora upotrebljavati s oprezom u bolesnika s bolešću žučovoda, uključujući akutni pankreatitis.

Drugo

Zdravstveni radnici se prije primjene lijeka moraju pobrinuti da su bolesnici odgovarajuće upućeni u način rukovanja Zalviso napravom za primjenu lijeka kako bi bolesnici sami i prema potrebi primijenili tablete za kontroliranje svoje boli nakon operacije. Samo bolesnici koji mogu razumijeti i slijediti upute za rukovanje napravom za primjenu lijeka smiju primijeniti Zalviso. Nužno je da zdravstveni radnik uzme u obzir sposobnost bolesnika (npr. vizualnu ili kognitivnu) da odgovarajuće upotrijebi napravu.

Pomoćne tvari

Zalviso sublingvalne tablete sadrže azo boju sunset yellow FCF Aluminium Lake (E110) koje može prouzročiti alergijske reakcije.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Interakcije s enzimom citokroma P450-3A4

Sufentanil se primarno metabolizira pomoću humanog enzima citokroma P450-3A4. Ketokonazol, potentni inhibitor enzima CYP3A4, može značajno povećati sistemsku izloženost sublingvalnom sufentanilu (povećanje maksimalne razine u plazmi (Cmax) od 19%, povećanje ukupne izloženosti djelatnoj tvari (AUC) od 77%) i produljiti vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije za 41%. Ne mogu se isključiti slični učinci s drugim potentnim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. itrakonazolom, ritonavirom). Svaka promjena u djelotvornosti/podnošljivosti povezanoj s povećanom izloženošću kompenzirat će se u praksi promjenom u učestalosti doziranja (vidjeti dio 4.2).

Depresori središnjeg živčanog sustava (SŽS)

Istodobna upotreba depresora SŽS-a, uključujući barbiturate, benzodiazepine, neuroleptike ili druge opioide, halogene plinove ili druge neselektivne depresore SŽS-a (npr. alkohol), mogu pojačati respiracijsku depresiju.

Inhibitori monoaminooksidaze (MAO)

Prekid terapije MAO inhibitorima općenito se preporučuje 2 tjedna prije liječenja Zalvisom, jer je pri primjeni s opioidnim analgeticima prijavljeno teško i nepredvidljivo pojačavanje učinka MAO inhibitorima.

Drugi

Interakcije s drugim sublingvalno primijenjenim lijekovima ili proizvodima namijenjenim za razrjeđivanje/uspostavljanje učinka u usnoj šupljini nisu procijenjene, a istodobnu primjenu je potrebno izbjegavati.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primjeni sufentanila tijekom trudnoće kako bi se procijenili njegovi potencijalni štetni učinci. Do danas nema pokazatelja da primjena sufentanila tijekom trudnoće povećava rizik od kongenitalnih abnormalnosti.

Sufentanil prolazi kroz posteljicu.

Reproduktivna toksičnost je pokazana u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3).

Ne preporučuje se koristiti lijek Zalviso tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Sufentanil se izlučuje u majčino mlijeko kada se primjenjuje intravenski; stoga se preporučuje oprez kada se Zalviso primjenjuje u dojilja. Dojenje se ne preporučuje pri primjeni sufentanila zbog rizika od opioidnih učinaka ili toksičnosti u dojene novorođenčadi/doječadi (vidjeti dio 4.9).

Plodnost

Nema podataka o učincima sufentanila na plodnost u žena ili muškaraca.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Sufentanil značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike je potrebno savjetovati da ne voze niti upravljaju strojevima ako osjećaju somnolenciju, omaglicu ili vizualnu smetnju tijekom uzimanja ili nakon liječenja Zalvisom. Bolesnici smiju upravljati vozilima i raditi sa strojevima samo ako je prošlo dovoljno vremena od posljednje primjene Zalvisa.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najozbiljnija nuspojava sufentanila je respiracijska depresija, koja može dovesti do apneje i respiracijskog aresta (vidjeti dio 4.4).

Na temelju kombiniranih podataka o sigurnosti primjene iz kliničkih ispitivanja najčešće (učestalost ≥ 1/10) prijavljene nuspojave bile su mučnina i povraćanje.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave koje su identificirane bilo iz kliničkih ispitivanja ili iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet s drugim lijekovima koji sadrže sufentanil, sažete su u tablici u nastavku. Učestalosti su definirane kao:

vrlo često

≥ 1/10

često

≥ 1/100 i < 1/10

manje često

≥ 1/1000 i < 1/100

rijetko

≥ 1/10 000 i < 1/1000

vrlo rijetko

(< 1/10 000)

nepoznato

ne može se procijeniti iz dostupnih podataka

MedDRA

vrlo često

često

manje često

nepoznato

klasifikacije

 

 

 

 

organskih sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

preosjetljivost*

anafilaktički šok

imunološkog

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

Psihijatrijski

 

stanje smetenosti

apatija*

 

poremećaji

 

 

nervoza*

 

Poremećaji

 

omaglica

somnolencija

konvulzije

živčanog sustava

 

glavobolja

parestezija

koma

 

 

sedacija

ataksija*

 

 

 

 

distonija*

 

 

 

 

hiperrefleksija*

 

Poremećaji oka

 

 

poremećaji vida

mioza

Srčani poremećaji

 

ubrzana srčana

usporena srčana

 

 

 

frekvencija

frekvencija*

 

 

 

 

 

 

Krvožilni

 

povišeni krvni tlak

 

 

poremećaji

 

sniženi krvni tlak

 

 

Poremećaji dišnog

 

respiracijska depresija

apneja

respiracijski arest

sustava, prsišta i

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

mučnina

konstipacija

suha usta

 

probavnog sustava

povraćanje

dispepsija

 

 

Poremećaji kože i

 

svrbež

hiperhidroza

eritem

potkožnog tkiva

 

 

osip

 

 

 

 

suha koža*

 

Poremećaji

 

nevoljni grčevi mišića

 

 

mišićno-koštanog

 

trzanje mišića*

 

 

sustava i vezivnog

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

Poremećaji

 

zadržavanje mokraće

 

 

bubrega i

 

 

 

 

mokraćnog sustava

 

 

 

 

Opći poremećaji i

pireksija

 

zimica

sindrom ustezanja lijeka

reakcije na mjestu

 

 

astenija

 

primjene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* vidjeti “Opis odabranih nuspojava”

Opis odabranih nuspojava

Nakon produljene primjene drugih tvari koje imaju aktivnost µ-opioidnog receptora, uočeni su simptomi ustezanja nakon naglog prekida liječenja.

Neke nuspojave nisu bile uočene u kliničkim ispitivanjima Zalvisa. Njihove učestalosti utvrđene su na temelju podataka iz intravenske primjene sufentanila: često – trzanje mišića; manje često – preosjetljivost, apatija, nervoza, ataksija, distonija, hiperrefleksija, usporena srčana frekvencija i suha koža.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Znakovi i simptomi

Predoziranje sufentanilom manifestira se pojačanjem njegovih farmakoloških učinaka. Ovisno o osjetljivosti bolesnika klinička slika je određena stupnjem respiracijske depresije. To se može kretati u rasponu od hipoventilacije do respiracijskog aresta. Drugi simptomi koji se mogu pojaviti su gubitak svijesti, koma, kardiovaskularni šok i ukočenost mišića.

Zbrinjavanje

Zbrinjavanje predoziranja mora biti usmjereno na liječenje simptoma agonizma µ-opioidnih receptora uključujući primjenu kisika. Primarnu pozornost treba posvetiti opstrukciji dišnih putova i potrebi za asistiranu ili kontroliranu ventilaciju.

Opijatni antagonisti (npr. nalokson) moraju se primijeniti u slučaju respiracijske depresije. Ovo ne isključuje direktnije protumjere. Potrebno je razmotriti kraće trajanje aktivnosti opijatnog antagonista u usporedbi sa sufentanilom. U tom se slučaju opioidni antagonist može opetovano primijeniti ili dati putem infuzije.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Opioidni anestetici, ATK oznaka: N01AH03

Mehanizam djelovanja

Sufentanil je sintetski potentni opioid s visoko selektivnim vezivanjem na µ-opioidne receptore. Sufentanil djeluje kao potpuni agonist µ-opioidnih receptora.

Sufentanil ne inducira oslobađanje histamina. Svi učinci sufentanila mogu se neposredno i potpuno blokirati primjenom specifičnog antagonista poput naloksona.

Primarni farmakodinamički učinci

Analgezija

Smatra se da je analgezija inducirana sufentanilom posredovana aktivacijom µ-opioidnih receptora prvenstveno unutar SŽS-a kako bi se promijenili procesi koji utječu kako na percepciju tako i na odgovor na bol. U ljudi je potentnost 7 do 10 puta veća u odnosu na fentanil, a 500 do 1000 puta veća u odnosu na morfin (kroz usta). Velika lipofilnost sufentanila omogućuje da se on primjenjuje sublingvalno te postigne brzo nastupanje analgetičkog učinka.

Sekundarni farmakodinamički učinci

Respiracijska depresija

Sufentanil može prouzročiti respiracijsku depresiju (vidjeti dio 4.4), a ujedno suprimira refleks kašlja.

Drugi učinci na SŽS

Poznato je da visoke doze intravenski primijenjenog sufentanila uzrokuju ukočenost mišića, vjerojatno kao rezultat učinka na crnu tvar (substantia nigra) i striatum. Hipnotičku aktivnost je moguće demonstrirati promjenama u EEG-u.

Učinci na probavni sustav

Analgetičke koncentracije sufentanila u plazmi mogu izazvati mučninu i povraćanje iritacijom kemoreceptorske zone okidanja.

Učinci sufentanila na probavni sustav obuhvaćaju smanjene propulzivnih kretnji, smanjenu sekreciju i povećani mišićni tonus (sve do spazma) sfinktera gastrointestinalnog trakta (vidjeti dio 4.4).

Učinci na kardiovaskularni sustav

Niske doze intravenskog sufentanila povezane s vjerojatnom vagalnom (kolinergičkom) aktivnošću uzrokuju blagu bradikardiju i blago smanjeni sistemski krvožilni otpor bez značajnog snižavanja krvnog tlaka (vidjeti dio 4.4).

Kardiovaskularna stabilnost je također rezultat minimalnih učinaka na volumno opterećenje srca, brzinu protoka krvi kroz srce i potrošnju kisika u miokardu. Nisu uočeni direktni učinci sufentanila na funkciju miokarda.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Analgezija

Djelotvornost Zalvisa u analgeziji koju kontrolira bolesnik bila je demonstrirana u 3 klinička ispitivanja faze III akutne postkirurške nociceptivne i visceralne boli (postkirurška bol nakon velikog abdominalnog ili ortopedskog kirurškog zahvata): 2 ispitivanja su bila dvostruko slijepa placebom kontrolirana (Zalviso N = 430 bolesnika; placebo N = 161 bolesnik), a 1 ispitivanje je bilo otvoreno aktivno kontrolirano (Zalviso N = 177 bolesnika; morfin N = 180 bolesnika).

Bolesnici su bili liječeni režimom doziranja Zalvisa od 15 mikrograma sufentanila sublingvalno prema potrebi s minimalnim vremenom koje mora proći između dvije doze (engl. lockout interval) od 20 minuta, tijekom razdoblja od 72 sata.

Superiornost u odnosu na placebo bila je pokazana u placebom kontroliranim ispitivanjima faze III za primarni ishod vremenski ponderiranog zbroja razlika u intenzitetu boli u odnosu na početnu vrijednost tijekom 48 sati (engl. sum of pain intensity difference ,SPID48; P 0,001), a za sekundarne ishode, vremenski ponderirani SPID (P 0,004), potpuno ublažavanje boli (engl. total pain relief, TOTPAR, P 0,004) i procjena općeg stanja bolesnika (P 0,007) tijekom 24, 48 i 72 sata. Nakon

48 sati više od polovice ispitanika u Zalviso skupini imali su relevantno smanjenje boli (30%-tna stopa ispitanika koji su odgovorili na liječenje) u ovim ispitivanjima (visceralna bol 60%, nociceptivna bol 54,9%).

Značajno veći udio bolesnika (78,5%) ocijenio je metodu kontrole boli Zalvisom kao „dobru“ ili „izvrsnu“ u odnosu na metodu analgezije koju bolesnik kontrolira intravenskim morfinom (65,5%) (primarni ishod u 48. satu; P = 0,007). Bolesnici su u sva 3 ispitivanja faze III prijavili klinički značajno ublažavanje boli unutar prvog sata liječenja Zalvisom (razlika u intenzitetu boli u odnosu na početne vrijednosti i ukupni odgovor na bol > 1 numeričke ocjenske skale, engl. numeric rating skale, NRS). Zdravstveni radnici su također smatrali Zalviso jednostavnijim za upotrebu (P = 0,017).

Kao što je pokazano u aktivno kontroliranom ispitivanju, prosječno vrijeme između doza lijeka Zalviso bilo je približno dvostruko duže u odnosu na analgeziju koju bolesnici kontroliraju intravenskim morfinom (približno 80 minuta u usporedbi s približno 45 minuta) tijekom prvih 48 sati.

Bolesnici koji su se liječili Zalvisom između 48 i 72 sata u tri kontrolirana ispitivanja koristili su široki raspon dostupnih 216 doza uz srednju vrijednost od 49 doza/bolesniku (raspon od 8-153 doze) pri čemu je većina bolesnika (69,7%) koristila između 24 i 72 doze.

Respiracijska depresija

Analgetičke doze Zalvisa u kliničkim ispitivanjima rezultirale su učincima respiracijske depresije u nekih bolesnika. U aktivno kontroliranom ispitivanju faze III veličina smanjenja saturacije kisikom bila je usporediva između skupine liječene Zalvisom i bolesnika koji su kontrolirali bol intravenskim morfinom. Međutim, postojao je statistički značajno niži postotak bolesnika koji su iskusili epizode desaturacije kisikom nakon primjene Zalviso sublingvalnih tableta (19,8%) pomoću naprave za primjenu lijeka nego u skupini bolesnika koji su kontrolirali analgeziju i.v. morfinom (30,0%). Klinička ispitivanja su pokazala da sufentanil primijenjen intravenski manje uzrokuje respiracijsku depresiju kada se usporedi s ekvianalgetičkim dozama fentanila.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Farmakokinetika sufentanila nakon sublingvalne primjene može se opisati kao model s tri odjeljka i apsorpcijom prvog reda. Ovaj put primjene rezultira većom apsolutnom bioraspoloživošću izbjegavanjem intestinalnog metabolizma i metabolizma prvog prolaza putem jetrenog enzima 3A4. Srednja apsolutna bioraspoloživost nakon jednokratne sublingvalne primjene Zalvisa iznosila je 59% u odnosu na intravensku infuziju sufentanila od 15 mikrograma u trajanju od jedne minute. U usporedbi s time bioraspoloživost nakon unosa kroz usta (progutano) bila je znatno niža i iznosila je 9%. U kliničkim ispitivanjima tijekom ponovljenih primjena bioraspoloživost se smanjila na 37,6%. Ispitivanje bukalne primjene pokazalo je povećanu bioraspoloživost od 78% kada su se tablete stavile ispred prednjih donjih zubiju.

Maksimalne koncentracije sufentanila se postižu približno 50 minuta nakon jednokratne doze; to se skraćuje na približno 20 minuta nakon ponovljenog doziranja. Kada se Zalviso primjenjivao svakih 20 minuta, koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postigle su se nakon 13 doza.

Distribucija

Središnji volumen distribucije nakon intravenske primjene sufentanila iznosi približno 14 litara, a volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi približno 350 litara.

Biotransformacija

Biotransformacija se primarno odvija u jetri i tankom crijevu. Sufentanil se uglavnom metabolizira u ljudi pomoću enzimskog sustava citokroma P450-3A4 (vidjeti dio 4.5). Sufentanil se vrlo brzo metabolizira u brojne neaktivne metabolite pri čemu su oksidativna N- i O-dealkilacija glavni putevi eliminacije.

Eliminacija

Ukupni klirens plazme nakon jednokratne intravenske primjene iznosi oko 917 l/min.

Približno 80% intravenski primijenjene doze sufentanila izlučuje se unutar 24 sata. Svega 2% doze izlučuje se u nepromijenjenom obliku. Na klirens ne utječu rasa, spol, bubrežni parametri, jetreni parametri ili istodobni supstrati enzima CYP3A4.

Klinički značajne razine u plazmi većinom su određene vremenom potrebnim da plazmatska koncentracija sufentanila s Cmax padne na 50% Cmax nakon prekida doziranja (poluvijek ovisan o kontekstu ili od engl. context sensitive half-time, CST½), a ne terminalnim poluvijekom. Nakon jednokratne doze medijan CST½ je iznosio 2,2 sata povećavajući se do vrijednosti medijana od 2,5 sati nakon višekratnog doziranja: sublingvalni put dostave se stoga značajno povećava tijekom

djelovanja povezanog s intravenskom primjenom sufentanila (CST½ od 0,14 sati). Slične vrijednosti CST½ uočene su nakon jednokratne i ponovljene primjene što pokazuje da postoji predvidivo i postojano trajanje djelovanja nakon višekratnog doziranja sublingvalne tablete.

Nakon jednokratne primjene sufentanil sublingvalne tablete od 15 mikrograma, uočeni su srednji poluvijekovi terminalne faze u rasponu od 6 do 10 sati. Nakon višestrukih primjena određen je dulji srednji terminalni poluvijek do 18 sati zbog većih plazmatskih koncentracija sufentanila postignutih nakon ponovljenog doziranja te zbog mogućnosti kvantifikacije tih koncentracija tijekom duljeg vremenskog razdoblja.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Populacijska farmakokinetička analiza koncentracija sufentanila u plazmi nakon primjene Zalvisa u bolesnika i zdravih dobrovoljaca (N = 700), koja je uključivala 75 bolesnika s umjerenim i 7 bolesnika s teškim oštećenjem bubrega, nije identificirala funkciju bubrega kao značajnu kovarijantu za klirens. Ipak, budući da je u ispitivanju bio uključen ograničen broj bolesnika s teškim oštećenjem bubrega, Zalviso se mora upotrebljavati s oprezom u takvih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje jetre

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize za Zalviso u bolesnika i zdravih dobrovoljaca (N = 700), koja je uključivala 13 bolesnika s umjerenim i 6 bolesnika s teškim oštećenjem jetre,

funkcija jetre nije identificirana kao značajna kovarijanta za klirens. Zbog ograničenog broja bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre, potencijalan učinak disfunkcije jetre kao kovarijante na klirens možda nije bio otkriven. Stoga se Zalviso mora upotrebljavati s oprezom u takvih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ne postoje farmakokinetički podaci za Zalviso u pedijatrijskih bolesnika.

Dostupni su ograničeni farmakokinetički podaci u djece nakon intravenske primjene sufentanila.

Stariji bolesnici

Nisu provedena ispitivanja na posebnim populacijama pomoću Zalvisa u starijih bolesnika. Farmakokinetički podaci iz intravenske primjene sufentanila nisu otkrili razlike povezane s dobi. U placebom kontroliranim ispitivanjima faze III približno 20% uključenih bolesnika je bilo starije dobi (≥ 75 godina), a približno 30% uključenih bolesnika je bilo u dobi između 65 i 75 godina.Populacijska farmakokinetička analiza je pokazala učinak dobi s 27%-tnim smanjenjem klirensa u starijih osoba (starijih od 65 godina). Budući da je smanjenje povezano s dobi manje od uočene interindividualne varijabilnosti od 30-40% u parametrima izloženosti za sufentanil, ovaj učinak se ne smatra klinički značajnim, naročito s obzirom na to da se Zalviso primjenjuje samo prema potrebi.

Populacijska farmakokinetika

Kada su se bolesnici sami titrirali na analgetički učinak pomoću Zalvisa, plazmatske koncentracije sufentanila u prosjeku su iznosile 60-100 pg/ml tijekom dva dana primjene bez učinka na bazi dobi ili indeksa tjelesne mase ili blagog do umjerenog oštećenja bubrega ili jetre.

Bolesnici s indeksom tjelesne mase> 30 kg/m2

Populacijska farmakokinetička analiza s indeksom tjelesne mase kao kovarijantom pokazala je da su bolesnici s indeksom tjelesne mase > 30 kg/m2 češće uzimali lijek.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksičnost ponovljenih doza

Pokazano je da sufentanil inducira učinke nalik opioidnim učincima u raznovrsnim laboratorijskim životinjama (psima, štakorima, zamorcima, hrčcima) pri dozama iznad onih koje induciraju analgeziju te u dva ispitivanja ponovljenih doza sufentanil sublingvalnih tableta koje su se bukalno primijenile u zlatnom sirijskom hrčku.

Reproduktivna toksičnost

Sufentanil nije bio teratogen u štakora i kunića. Sufentanil je uzrokovao embrioletalnost u štakora i kunića u kojih je tijekom 10-30 dana tijekom gravidnosti intravenski primjenjena doza 2,5 puta veća od maksimalne doze u ljudi. Embrioletalni učinak se smatrao sekundarnim naspram toksičnosti za skotnu ženku.

Nisu uočeni negativni učinci u drugom ispitivanju na štakorima u kojih je u razdoblju organogeneze primijenjena doza 20 puta veća od maksimalne doze u ljudi. Neklinički učinci uočili su se samo nakon primjena razina značajno iznad maksimalne doze u ljudi te su stoga od malog značaja za kliničku upotrebu.

Mutagenost

Amesov test nije otkrio mutagenu aktivnost sufentanila. U mikronukleusnom testu u ženki štakora jednokratna intravenska doza sufentanila u visini od 80 µg/kg (približno 2,5 puta vrijednosti gornje intravenske doze u ljudi) nije proizvela strukturalne mutacije kromosoma.

Kancerogenost

Ispitivanja karcinogenosti nisu provedena na sufentanilu.

Lokalna podnošljivost

Dva ispitivanja lokalne podnošljivosti provedena su sa sufentanil sublingvalnim tabletama na obraznim vrećicama hrčka. Iz tih se ispitivanja zaključilo da Zalviso sublingvalne tablete nemaju ili imaju minimalan potencijal za lokalnu iritaciju.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

manitol (E421)

kalcijev hidrogenfosfat, bezvodni hipromeloza

karmelozanatrij, umrežena stearatna kiselina magnezijev stearat

Sunset yellow FCF Aluminium Lake (E110)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Zalviso je dostupan u polikarbonatnom ulošku, koji sadrži po 40 sublingvalnih tableta i pakiran je u vrećici od poliesterskog filma/LDPE/aluminijske folije/LDPE sa sredstvom za apsorpciju kisika. Zalviso je dostupan u pakiranjima od 1, 10 i 20 uložaka te višestrukim pakiranjima koja sadrže 40 (2 pakiranja od 20), 60 (3 pakiranja od 20) i 100 (5 pakiranja od 20) uložaka što odgovara 40, 400, 800, 1600, 2400 odnosno 4000 sublingvalnih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Uložak se smije upotrijebiti samo pomoću Zalviso naprave za primjenu lijeka, koja se sastoji od regulatora i dozatora kako bi se osigurala ispravna primjena sustava.

Nakon uklanjanja vrećice potrebno je odmah staviti uložak u Zalviso napravu za primjenu lijeka.

Napravu je potrebno upotrijebiti sukladno uputama dostavljenim od strane proizvođača. Zdravstveni radnici moraju pažljivo slijediti upute za pripremu Zalviso naprave za primjenu lijeka. Zalviso naprava za primjenu lijeka ne smije se upotrijebiti ako je bilo koji sastavni dio vidljivo oštećen.

Potpuno napunjena Zalviso naprava za primjenu lijeka radit će bez punjenja u trajanju do 72 sata.

Nakon prekida liječenja zdravstveni radnik mora ukloniti uložak iz naprave i zbrinuti svaki neupotrijebljen i/ili potpuno neispražnjen uložak sukladno lokalnim zakonima i zahtjevima za kontrolirane tvari. Sav preostali otpadni materijal mora se zbrinuti sukladno pravilnikom ustanove i lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Grünenthal GmbH

Zieglerstr. 6

52078 Aachen

Njemačka

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1042/001

EU/1/15/1042/002

EU/1/15/1042/003

EU/1/15/1042/004

EU/1/15/1042/005

EU/1/15/1042/006

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18. rujna 2015

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept