Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zavesca (miglustat) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A16AX06

Updated on site: 11-Oct-2017

Naziv lijekaZavesca
ATK šifraA16AX06
Tvarmiglustat
ProizvođačActelion Ltd

1.NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Zavesca 100 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka kapsula sadržava 100 mg miglustata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Bijele kapsule s “OGT 918” otisnutim crnom bojom na kapici i “100” otisnutim crnom bojom na tijelu.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Zavesca je indicirana za peroralno liječenje odraslih bolesnika s blagom do umjerenom Gaucherovom bolesti tip 1. Zavesca se smije koristiti samo u liječenju bolesnika kod kojih enzimska nadomjesna terapija nije prikladna (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Zavesca je indicirana za liječenje progresivne neurološke manifestacije u odraslih bolesnika i pedijatrijskih bolesnika s Niemann-Pickovom bolesti tipa C (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje trebaju voditi liječnici s odgovarajućim iskustvom u liječenju Gaucherove bolesti ili Niemann- Pickove bolesti tipa C.

Doziranje

Doziranje kod Gaucherove bolesti tipa 1

Odrasli

Preporučena početna doza za liječenje odraslih bolesnika s Gaucherovom bolesti tipa 1 je 100 mg triput dnevno.

Kod nekih će bolesnika možda biti potrebno privremeno smanjenje doze na 100 mg jednom ili dvaput dnevno, zbog proljeva.

Pedijatrijska populacija

Djelotvornost Zavesce kod djece i adolescenata u dobi 0 do 17 godina s Gaucherovom bolesti tipa 1 nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Doziranje kod Niemann-Pickove bolesti tipa C

Odrasli

Preporučena doza za liječenje odraslih bolesnika s Niemann-Pickovom bolesti tipa C je 200 mg triput dnevno.

Pedijatrijska populacija

Preporučena doza za liječenje adolescentnih bolesnika (12 godina i starijih) s Niemann-Pickovom bolesti tipa C je 200 mg triput dnevno.

Doziranje u bolesnika mlađih od 12 treba prilagoditi ovisno o veličini površine tijela kako je niže prikazano:

Površina tijela (m2)

Preporučena doza

> 1,25

200 mg triput dnevno

> 0,88 - 1,25

200 mg dvaput dnevno

> 0,73 - 0,88

100 mg triput dnevno

> 0,47 - 0,73

100 mg dvaput dnevno

≤ 0,47

100 mg jednom dnevno

Kod nekih će bolesnika možda biti potrebno privremeno smanjenje doze zbog proljeva.

Potrebno je redovito procjenjivati korist za bolesnika od liječenja Zavescom (vidjeti dio 4.4).

Postoji ograničeno iskustvo u primjeni Zavesce kod bolesnika s Niemann-Pickovom bolesti tipa C, mlađim od 4 godine.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Nema iskustava s primjenom Zavesce u bolesnika starijih od 70 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetički podatci ukazuju na povećanu sistemsku izloženost miglustatu u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Kod bolesnika s prilagođenim klirensom kreatinina od 50–70 ml/min/1,73 m2, primjenu treba početi s dozom od 100 mg dvaput dnevno u bolesnika s Gaucherovom bolesti tipa 1, te dozom od 200 mg dvaput dnevno (prilagođeno površini tijela u bolesnika mlađih od 12 godina) u bolesnika s Niemann-Pickovom bolesti tipa C.

Kod bolesnika s prilagođenim klirensom kreatinina od 30–50 ml/min/1,73 m2, primjenu treba početi s dozom od 100 mg jednom dnevno u bolesnika s Gaucherovom bolesti tipa 1, te dozom od 100 mg dvaput dnevno (prilagođeno površini tijela u bolesnika mlađih od 12 godina) u bolesnika s Niemann-Pickovom bolesti tipa C. Primjena kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina

< 30 ml/min/1,73 m2) se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Zavesca nije procjenjivana kod bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Način primjene

Zavesca se može uzeti s hranom ili bez.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili bilo koju od pomoćnih tvari navedenom u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Tremor

Približno 37% bolesnika u kliničkim ispitivanjima kod Gaucherove bolesti tipa 1 i 58% bolesnika u kliničkim ispitivanjima kod Niemann-Pickove bolesti tipa C izvijestilo je o tremoru tijekom liječenja. Kod Gaucherove bolesti tipa 1, ti su tremori opisani kao pretjerani fiziološki tremor ruku. Tremor obično počinje u prvom mjesecu, a u mnogo slučajeva prestaje tijekom liječenja između 1. i 3. mjeseca. Smanjenje doze može umanjiti tremor, obično u nekoliko dana, ali ponekad može biti potrebno prekinuti liječenje.

Gastrointestinalni poremećaji

Kod više od 80% bolesnika primijećeni su gastrointestinalni poremećaji, uglavnom proljev, bilo u početku liječenja ili na mahove tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8). Mehanizam je najvjerojatnije inhibicija intestinalnih disaharidaza kao što je sukraza-izomaltaza u probavnom traktu, što dovodi do smanjene apsorpcije disaharida iz hrane. U kliničkoj praksi, primijećene su gastrointestinalne pojave potaknute miglustatom, kao odgovor na individualiziranu prilagodbu prehrane (na primjer smanjeno uzimanje saharoze, laktoze i drugih ugljikohidrata), uzimanje Zavesce između obroka, i/ili na lijekove protiv proljeva poput loperamida. Kod nekih će bolesnika možda biti potrebno privremeno smanjenje doze. Bolesnike s kroničnim proljevom ili drugim perzistirajućim gastrointestinalnim pojavama koji ne reagiraju na te intervencije treba pregledati u skladu s kliničkom praksom. Zavesca nije procjenjivana kod bolesnika s težom gastrointestinalnom bolesti u anamnezi, uključujući i upalnu bolest crijeva.

Djelovanje na spermatogenezu

Muški bolesnici trebaju primjenjivati pouzdane metode kontracepcije dok uzimaju Zavescu. Ispitivanja na štakorima su pokazala da miglustat štetno djeluje na spermatogenezu i parametre sperme, te da umanjuje plodnost (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3). Do dostupnosti daljnjih informacija, prije pokušaja začetka djeteta, muški bolesnici trebaju prekinuti uzimanje Zavesce i primjenjivati pouzdane metode kontracepcije daljnja 3 mjeseca.

Posebne populacije

Zbog ograničenog iskustva, kod bolesnika s poremećajem funkcije bubrega ili jetre, Zavescu treba koristiti oprezno. Postoji uska povezanost između funkcije bubrega i klirensa miglustata, a izloženost miglustatu je znatno povećana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). Trenutno nema dovoljno kliničkog iskustva s takvim bolesnicima za davanje preporuka za doziranje. Primjena Zavesce kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min/1,73 m2) se ne preporučuje.

Gaucherova bolest tipa 1

Iako nije bilo neposredne usporedbe s enzimskim nadomjesnim liječenjem (Enzyme Replacement Therapy - ERT) u liječenju bolesnika s Gaucherovom bolesti tipa 1, nema dokaza da je Zavesca učinkovitija ili sigurnija od ERT. ERT je standardna skrb za bolesnike kojima je potrebno liječenje Gaucherove bolesti tipa 1 (vidjeti dio 5.1). Djelotvornost i sigurnost Zavesce nije posebno procjenjivana kod bolesnika s teškom Gaucherovom bolesti.

Preporučuje se redovito praćenje razine vitamina B12 zbog visoke prevalencije pomanjkanja vitamina B12 u bolesnika s Gaucherovom bolesti tipa 1.

Kod bolesnika liječenih Zavescom zabilježeni su slučajevi periferne neuropatije prisutne samostalno ili praćene stanjima kao što su, pomanjkanje vitamina B12 i monoklona gamopatija. Čini se da je periferna neuropatija češća u bolesnika s Gaucherovom bolesti tipa 1 u usporedbi s ostalom populacijom. Sve bolesnike treba neurološki procijeniti na početku i kasnije ponoviti neurološku procjenu.

Kod bolesnika s Gaucherovom bolesti tipa 1 preporučuje se praćenje broja trombocita. Kod bolesnika s Gaucherovom bolesti tipa 1 primijećena su mala smanjenja broja trombocita, a koja nisu povezana s krvarenjem, u bolesnika koji su s ERT prešli na Zavescu.

Niemann-Pickova bolest tipa C

Korist od liječenja Zavescom kod neuroloških manifestacija u bolesnika s Niemann-Pickovom bolesti tipa C treba redovito ocjenjivati, npr. svakih 6 mjeseci; nastavak liječenja treba ponovo procijeniti nakon najmanje 1 godine liječenja Zavescom.

Kod nekih bolesnika s Niemann-Pickovom bolesti tipa C primijećena su mala smanjenja broja trombocita, a koja nisu povezana s krvarenjem, u bolesnika liječenih Zavescom. Kod bolesnika uključenih u kliničko ispitivanje, 40%-50% bolesnika broj trombocita na početku bio je ispod donje granice normale. U tih se bolesnika preporučuje praćenje broja trombocita.

Pedijatrijska populacija

Kod nekih pedijatrijskih bolesnika s Niemann-Pickovom bolesti tipa C zabilježeno je smanjenje rasta u ranoj fazi liječenja miglustatom kada početno smanjeno dobivanje na težini može biti popraćeno smanjenjem rasta ili ono može uslijediti kasnije. U tijeku liječenja Zavescom treba pratiti rast pedijatrijskih bolesnika i adolescenata; ravnotežu koristi/rizika treba ponovo individualno procjenjivati tijekom cijelog trajanja liječenja.

4.5Interakcija s drugim lijekovima i drugi oblici interakcije

Ograničeni podatci ukazuju na to da istovremena primjena Zavesce i enzimskog nadomjestka s imiglucerazom u bolesnika s Gaucherovom bolesti tipa 1 može za posljedicu imati smanjenu izloženost miglustatu (približno smanjenje od 22% u Cmax i 14% u AUC zabilježeno u malom ispitivanju s paralelnim skupinama). To ispitivanje ukazuje također na to da Zavesca nema nikakvo ili ima ograničeno djelovanje na farmakokinetiku imigluceraze.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primjeni miglustata u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući i distociju (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Miglustat prolazi kroz placentu i ne smije se uzimati tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se miglustat izlučuje u majčinsko mlijeko. Zavesca se ne smije uzimati tijekom dojenja.

Plodnost

Ispitivanja na štakorima su pokazala da miglustat štetno djeluje na parametre sperme (mobilnost i morfologiju), te umanjuje plodnost (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3). Do dostupnosti daljnjih informacija, savjetuje se muškim bolesnicima da prije pokušaja začeća djeteta prekinu uzimanje Zavesce i primjenjuju pouzdane metode kontracepcije daljnja 3 mjeseca.

Metode kontracepcije trebaju koristiti i žene u razdoblju plodnosti. Muški bolesnici trebaju primjenjivati pouzdane metode kontracepcije dok uzimaju Zavescu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Zavesca ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Omaglica je zabilježena kao česta nuspojava, pa bolesnici koji pate od omaglice ne bi trebali upravljati vozilom ili raditi na strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Najčešće nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima sa Zavescom bile su proljev, flatulencija, bol u trbuhu, gubitak težine i tremor (vidjeti dio 4.4). Najčešća ozbiljna nuspojava zabilježena liječenjem Zavescom u kliničkim ispitivanjima bila je periferna neuropatija (vidjeti dio 4.4).

U 11 kliničkih ispitivanja s različitim indikacijama 247 bolesnika je liječeno Zavescom u dozama od 50- 200 mg triput dnevno, u prosječnom trajanju od 2,1 godine. Od tih bolesnika, 132 su imala Gaucherovu bolest tipa 1, a 40 je imalo Niemann-Pickovu bolest tipa C. Nuspojave su uglavnom bile blage do umjerene jakosti i javljale su se sličnom učestalošću kod svih ispitivanih indikacija i doziranja.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave u kliničkim ispitivanjima i iz spontanih prijava bolesnika koje su se javljale kod >1%, bolesnika, navedene su u donjoj tablici prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti (vrlo često: ≥ 1/10, često:

≥ 1/100 < 1/10, manje često: ≥ 1/1.000 do < 1/100, rijetko: ≥ 1/10.000 do < 1/1.000, vrlo rijetko:

< 1/10.000). U sklopu svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često

Trombocitopenija

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često

Gubitak težine, oslabljen tek

Psihijatrijski poremećaji

Često

Depresija, nesanica, oslabljen libido

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često

Tremor,

Često

Periferna neuropatija, ataksija, amnezija, parestezija,

 

hipoestezija, glavobolja, omaglica

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

Proljev, flatulencija, bolovi u trbuhu

Često

Mučnina, povraćanje, abdominalna distenzija/nelagoda, konstipacija,

 

dispepsija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često

Mišićni spazmi, slabost u mišićima

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često:

Umor, astenija, zimica i malaksalost

Pretrage

 

Često

Poremećeni nalazi ispitivanja provodljivosti živaca

Opis odabranih nuspojava

U 55 % bolesnika zabilježen je gubitak tjelesne težine. Najveća prevalencija primijećena je između 6 i 12 mjeseci.

Zavesca je ispitivana na indikacijama kod kojih su neki događaji zabilježeni kao nuspojave, poput neuroloških i neurofizioloških simptoma/znakova, kognitivne disfunkcije i trombocitopenije mogli biti posljedica bolesti od koje se bolesnik liječi.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi

Nisu uočeni akutni simptomi predoziranja. Zavesca je u kliničkim ispitivanjima kod HIV pozitivnih bolesnika primjenjivana u dozama do 3000 mg/dan tijekom šest mjeseci. Primijećeni su štetni događaji koji uključuju granulocitopeniju, vrtoglavicu i paresteziju. Leukopenija i neutropenija su također primijećene u sličnoj skupini bolesnika koji su primali dozu od 800 mg/dan ili višu.

Postupanje

U slučaju predoziranja preporučuje se opća medicinska skrb.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Drugi lijekovi za bolesti probavnog trakta i metabolizma, ATK oznaka: A16AX06

Gaucherova bolest tipa 1

Gaucherova bolest je nasljedni poremećaj metabolizma uzrokovan nemogućnošću razgradnje glukozilceramida posljedica čega su pohranjivanje tog materijala u lizosomima i raširena patologija. Miglustat je inhibitor glukozilceramid sintaze, enzima odgovornog za prvi korak u sintezi večine glikolipida. In vitro, glukozilceramid sintazu inhibira miglustat sa IC50 koji iznosi 20-37 µM. Osim toga, inhibitorsko djelovanje nelizosomalne glikozilceramidaze eksperimentalno se pokazalo in vitro. Inhibitorsko djelovanje na glukozilceramid sintazu podloga je za liječenje sa smanjenjem supstrata kod Gaucherove bolesti.

Ključno ispitivanje Zavesce bilo je provedeno na bolesnicima koji nisu mogli ili nisu željeli primati ERT. Razlozi za neprimanje ERT uključivali su opterećenje intravenskim infuzijama i s venskim pristupom. Dvadesetosam bolesnika s blagom ili umjerenom Gaucherovom bilesti tipa 1 uključeni su u ovo 12- mjesečno nekomparativno ispitivanje, a 22 bolesnika su završila ispitivanje. U 12 mjeseci prosječno smanjenje volumena jetre bilo je za 12,1% i prosječno smanjenje volumena slezene bilo je za 19,0%. Uočeno je prosječno povećanje koncentracije hemoglobina za 0,26 g/dl i prosječno povećanje broja trombocita za 8,29 109/l. Osamnaest bolesnika je tada nastavilo primati Zavescu u neobaveznom protokolu proširenog liječenja. Klinička korist ocijenjena je kod 13 bolesnika nakon 24 i 36 mjeseci. Nakon 3 godine neprekidnog liječenja Zavescom, prosječno smanjenje volumena organa jetre i slezene bilo je 17,5% odnosno 29,6%. Uočeno je prosječno povećanje broja trombocita od 22,2 109/l i prosječno povećanje koncentracije hemoglobina od 0,95 g/dl.

U drugom otvorenom, kontroliranom, randomiziranom ispitivanju na 36 bolesnika koji su najmanje 2 godine bili liječeni ERT-om, u tri skupine liječenja: nastavak liječenja imiglucerazom, imiglucerazom u

kombinaciji sa Zavescom, ili prelazak na Zavescu. To je ispitivanje provedeno u 6-mjesečnom randomiziranom komparativnom razdoblju nakon čega je slijedilo 18 mjesečno produljenje u kojem su svi bolesnici primali monoterapiju Zavescom. U prvih 6 mjeseci kod bolesnika koji su prešli na Zavescu, volumeni organa jetre i slezene i razine hemoglobina bili su nepromijenjeni. U nekih je bolesnika došlo do smanjenja broja trombocita i do povećanja aktivnosti hitotriozidaze što ukazuje na to da monoterapija Zavescom ne može u svih bolesnika jednako držati bolest pod nadzorom. 29 bolesnika nastavilo je u produljenom razdoblju. U usporedbi s mjerenjima provedenim nakon 6 mjeseci, nadzor bolesti bio je nepromijenjen nakon 18 i 24 mjeseca monoterapije Zavescom (20 odnosno 6 bolesnika). Niti jedan bolesnik nije pokazao brzo pogoršanje Gaucherove bolesti tipa 1 nakon prelaska na monoterapiju Zavescom.

U gornja dva ispitivanja primijenjena je ukupna dnevna doza Zavesce od 300 mg u tri pojedinačne doze. Dodatno ispitivanje monoterapije provedeno je na 18 bolesnika s ukupnom dnevnom dozom od 150 mg, a rezultati ukazuju na smanjenu djelotvornost u usporedbi s ukupnom dnevnom dozom od 300 mg.

Nekomparativno 2-godišnje ispitivanje s poznatim lijekom uključivalo je 42 bolesnika s Gaucherovom bolesti tipa 1, koji su najmanje 3 godine primali ERT a koji su zadovoljavali kriterij stabilne bolesti od najmanje 2 godine. Bolesnici su prešli na monoterapiju miglustatom 100 mg triput dnevno. Volumen jetre (primarna varijabla djelotvornosti) bio je nepromijenjen od početka do kraja liječenja. Šest bolesnika je liječenje miglustatom prekinulo ranije zbog mogućeg pogoršanja bolesti, kako je definirano u ispitivanju. Trinaest bolesnika je liječenje prekinulo zbog štetnih događaja. Između početka i kraja ispitivanja uočeno je malo prosječno smanjenje hemoglobina [–0,95 g/dL (95% CI: –1,38, –0,53)]i broja trombocita [-44,1

× 109/L (95% CI: –57,6, –30,7)]. Dvadeset jedan bolesnik završio je liječenje miglustatom u trajanju od 24 mjeseca. Među njima je bilo 18 bolesnika s početnim volumenom jetre i slezene, razinama hemoglobina i brojem trombocita unutar utvrđenih terapijskih ciljeva, a 16 bolesnika je ostalo unutar svih tih terapijskih ciljeva u 24. mjesecu.

Manifestacije Gaucherove bolesti tipa 1 na kosti ocjenjivane su u 3 klinička ispitivanja s poznatim lijekom u bolesnika liječenih miglustatom 100 mg triput dnevno u trajanju do 2 godine (n = 72). U prikupljenoj analizi nekontroliranih podataka su Z-vrijednosti mineralne gustoće kosti lumbalne kralježnice i vrata bedrene kosti povećane za više os 0,1 jedinice od početka u 27 (57%) i 28 (65%) bolesnika s longitudinalnim mjerenjima gustoće kostiju. Tijekom razdoblja liječenja nije bilo koštanih kriza, avaskularnih nekroza niti lomova.

Niemann-Pickova bolest tipa C

Niemann-Pickova bolest tipa C je vrlo rijedak, uvijek progresivan i u konačnici smrtan neurodegenerativni poremećaj karakteristika kojeg je poremećen intracelularni transport lipida. Neurološke manifestacije se smatraju sekundarnima na abnormalno nakupljanje glikosfingolipida u živčanim i glijalnim stanicama.

Podatci koji podupiru sigurnost i djelotvornost Zavesce u Niemann-Pickovoj bolesti tipa C potječu iz prospektivnog kliničkog ispitivanja s poznatim lijekom i retrospektivne analize. U kliničko ispitivanje bilo je uključeno 29 odraslih i mlađih bolesnika u 12-mjesečnom kontroliranom razdoblju, nakon čega je slijedilo produljeno liječenje u prosječnom trajanju od 3,9 godina pa do 5,6 godina. Osim toga 12 pedijatrijskih bolesnika bilo je uključeno u nekontrolirano podispitivanje u ukupnom prosječnom trajanju od 3,1 godine pa do 4,4 godine. Od 41 bolesnika uključenih u ispitivanje 14 bolesnika je liječeno Zavescom duže od 3 godine. Analiza je uključivala kliničku seriju od 66 bolesnika liječenih Zavescom izvan kliničkog ispitivanja u prosječnom trajanju od 1,5 godine. Oba seta podataka uključuju pedijatrijske, adolescentne i odrasle bolesnike dobnog raspona od 1 do 43 godine. Uobičajena doza Zavesce u odraslih bolesnika bila je 200 mg triput dnevno, a kod pedijatrijskih bolesnika je bila prilagođena veličini površine tijela.

Ukupni podatci pokazuju da liječenje Zavescom može smanjiti progresiju klinički relevantnih neuroloških simptoma u bolesnika s Niemann-Pickove bolesti tipa C.

Korist od liječenja Zavescom kod neuroloških manifestacija u bolesnika s Niemann-Pickovom bolesti tipa C treba redovito ocjenjivati, npr. svakih 6 mjeseci; nastavak liječenja treba ponovo procijeniti nakon najmanje 1 godine liječenja Zavescom, (vidjeti dio 4.4).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetički parametri miglustata ocjenjivani su u zdravih osoba, kod malog broja bolesnika s Gaucherovom bolesti tipa 1, Fabrijevom bolesti, kod bolesnika zaraženih HIV-om, te kod odraslih, adolescenata i djece s Niemann-Pickovom bolesti tipa C ili Gaucherovom bolesti tipa 3.

Pokazalo se da je kinetika miglustata ovisna o dozi a neovisna o vremenu. Kod zdravih se osoba miglustat brzo apsorbirao. Maksimalne koncentracije u plazmi dostignute su u roku od oko 2 sata nakon doze. Nije utvrđena apsolutna bioraspoloživost. Istovremeno uzimanje hrane smanjuje brzinu apsorpcije (Cmax je smanjen za 36% a tmax je 2 sata dulje), ali nema statistički značajnog utjecaja na apsorpciju miglustata (AUC snižena za 14%).

Prividni volumen distribucije miglustata je 83 l. Miglustat se ne veže na proteine plazme. Miglustat se uglavnom eliminira kroz bubrege, pri čemu se u urinu pronašlo 70-80% doze neizmijenjenog lijeka. Prividan peroralni klirens (CL/F) je 230 ± 39 ml/min. Prosječni poluvijek je 6–7 sati.

Nakon davanja jedne doze od 100 mg 14C-miglustata zdravim dobrovoljcima, 83% radioaktivno označenog lijeka izlučeno je s urinom a 12% fecesu. U urinu i fecesu uočeno je nekoliko metabolita. Metabolit u najvećoj količini u urinu bio je miglustat glukuronid koji je činio 5% doze. Terminalni poluvijek radioaktivnosti u plazmi bio je 150 sati, što ukazuje na prisutnost jednog ili više metabolita s vrlo dugim poluvijekom. Metabolit uzročnik toga nije određen, ali se može akumulirati i dosegnuti koncentracije koje nadilaze one u miglustatu pri stanju dinamičke ravnoteže.

Farmakokinetika miglustata slična je onoj u odraslih bolesnika s Gaucherovom bolesti tipa 1 i Niemann- Pickovom bolesti tipa C kada se usporedi sa zdravim osobama.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički podatci dobiveni su od pedijatrijskih bolesnika s Gaucherovom bolesti tipa 3 u dobi od 3 do 15 godina i bolesnika s Niemann-Pickovom bolesti tipa C u dobi od 5 do 16 godina. Doziranje u djece od 200 mg triput dnevno prilagođeno veličini površine tijela dalo je vrijednosti Cmax i AUCτ koje su približno dvostruke od onih dobivenih nakon 100 mg triput dnevno u bolesnika s Gaucherovom bolesti tipa 1, što je sukladno farmakokinetici miglustata ovisno o dozi. U stanju dinamičke ravnoteže, koncentracija miglustata u cerebrospinalnom likvoru kod bolesnika s 6 Gaucherovom bolesti tipa 3 bila je 31,4–67,2% koncentracije u plazmi.

Ograničeni podatci za bolesnike s Fabrijevom bolesti i poremećajem funkcije bubrega pokazuju da CL/F opada sa slabljenjem funkcije bubrega. Iako je broj ispitanika s blagim ili umjerenim poremećajem funkcije bubrega bio vrlo malen, podatci ukazuju na približno povećanje CL/F od 40% odnosno 60%, kod blagog ili umjerenog poremećaja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2). Podatci kod teškog poremećaja funkcije bubrega ograničeni su na dva bolesnika s klirensom kreatinina u rasponu od 18 – 29 ml/min i ne mogu se ekstrapolirati ispod tog raspona. Ti podatci ukazuju na smanjenje CL/F za najmanje 70% u bolesnika s teškim poremećajem funkcije bubrega.

U rasponu dostupnih podataka, nisu primijećeni odnosi ili trendovi između farmakokinetičkih parametara miglustata i demografskih varijabli (dob, indeks tjelesne mase, spol ili rasa).

Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za bolesnike s teškim poremećajem funkcije bubrega ili za starije bolesnike (> 70 godina).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Glavni učinci kod svih vrsta bili su gubitak tjelesne težine i proljev, a pri višim dozama, oštećenje gastrointestinalne sluznice (erozije i ulceracije). Nadalje učinci zabilježeni u životinja pri dozama koje su uzrokovale razine izloženosti slične ili malo više od kliničkih razina izloženosti, bili su: promjene na limfoidnim organima u svih ispitanih vrsta, promjene vrijednosti transaminaza, vakuolizacija štitnjače i gušterače, katarakta, nefropatije i promjene miokarda u štakora. Ovi se nalazi smatraju sekundarnima za iscrpljenost.

Primjena miglustata kod muških i ženskih Sprague-Dawley štakora oralnom sondom tijekom 2 godine u dozama od 30, 60 i 180 mg/kg/dan za rezultat je imala povećanu incidenciju hiperplazije testikularnih intersticijskih stanica (Leydig cell) i adenome u muških štakora pri svim razinama doza. Sistemska izloženost pri najnižoj dozi bila je niža ili se mogla usporediti s onom zapaženom kod ljudi (na osnovu AUC0-∞) pri preporučenoj dozi za ljude. Razina bez opaženog učinka (NOEL - No Observed Effect Level) nije ustanovljena pa učinak nije ovisan o dozi. Nije bilo povećanja incidencije tumora u muških ili ženskih štakora ni u kojem drugom organu povezanih s lijekom. Ispitivanja mehanizma otkrila su specifičan mehanizam u štakora koji se smatra od male važnosti za ljude.

Primjena miglustata kod muških i ženskih CD1 miševa oralnom sondom tijekom 2 godine u dozama od 210, 420 i 840/500 mg/kg/dan (smanjenje doze nakon pola godine) za rezultat je imala povećanu incidenciju upalnih i hiperplastičnih lezija u debelom crijevu kod oba spola. Doze koje se temelje na mg/kg/dan i korigirane za razlike pri izlučivanju fecesa, odgovaraju 8, 16 i 33/19 puta višim preporučenim dozama za ljude (200 mg triput dnevno). Karcinomi debelog crijeva javljali su se povremeno pri svim dozama, uz statistički značajno povećanu učestalost u skupini s visokom dozom. Važnost ovih nalaza za ljude se ne može isključiti. Nije bilo povećanja incidencije tumora povezanih s lijekom bilo kojeg drugog organa.

Miglustat nije pokazao nikakav potencijal za mutagene ili klastogene učinke u standardnom nizu testova na genotoksičnost.

Ponovljena ispitivanja toksičnosti na štakorima pokazala su učinke na seminiferni epitel testisa. Ostala su ispitivanja otkrila promjene u parametrima sperme (pokretljivost i morfologija) sukladne opažanjima smanjene plodnosti. Ovi su se učinci javili pri razinama izloženosti sličnim onima kod bolesnika, ali su bili reverzibilni. Miglustat djeluje na preživljavanje embrija/fetusa u štakora i zečeva, primijećena je distocija, porasli su gubitci nakon implantacije i došlo je do povećane pojave vaskularnih anomalija kod zečeva. Ti učinci mogu djelomično biti povezani s toksičnošću kod majke.

Tijekom 1-godišnjeg ispitivanja uočene su promjene u laktaciji kod ženskih štakora. Mehanizam za taj učinak nije poznat.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule

Natrijev škroboglikolat,

Povidon (K30),

Magnezijev stearat.

Ovojnica kapsule Želatina,

Voda,

Titanijev dioksid (E171).

Tinta za označavanje

Željezov oksid, crni (E172) Šelak.

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

5 godina.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

ACLAR/Al blister stripovi pakirani u kutiju s 4 blister stripa, svaki blister strip sadrži 21 kapsulu što je ukupno 84 kapsule.

6.6Posebne mjere opreza za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Actelion Registration Ltd

Chiswick Tower, 13th Floor

389 Chiswick High Road

London W4 4AL

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/02/238/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. studeni 2002.

Datum posljednje obnove: 20. studeni 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept