Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zebinix (eslicarbazepine acetate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N03AF04

Updated on site: 11-Oct-2017

Naziv lijekaZebinix
ATK šifraN03AF04
Tvareslicarbazepine acetate
ProizvođačBIAL - Portela

1.NAZIV LIJEKA

Zebinix 200 mg tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 200 mg eslikarbazepinacetata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta.

Bijele duguljaste tablete s utisnutim "ESL 200" na jednoj strani i urezom na drugoj strani, dužine 11 mm.

Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Zebinix je indiciran kao:

monoterapija u liječenju parcijalnih napadaja, sa ili bez sekundarne generalizacije, u odraslih s novodijagnosticiranom epilepsijom;

dodatna terapija u odraslih, adolescenata i djece starije od 6 godina s parcijalnim napadajima, sa ili bez sekundarne generalizacije.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Odrasli

Zebinix se može uzimati kao monoterapija ili kao dodatak već postojećoj antikonvulzivnoj terapiji. Preporučena početna doza je 400 mg jednom dnevno, koju treba povećati na 800 mg jednom dnevno, nakon jednog ili dva tjedna. Na temelju individualnog odgovora, doza se može povećavati do 1200 mg jednom dnevno. Neki bolesnici na režimu monoterapije mogu imati koristi od doze od 1600 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.1).

Posebne populacije bolesnika

Starije osobe (iznad 65 godina starosti)

U starije populacije nije potrebna prilagodba doze pod uvjetom da je bubrežna funkcija očuvana. Budući da su podaci o primjeni režima monoterapije u dozi od 1600 mg u starijih osoba ograničeni, ova se doza ne preporučuje u toj populaciji.

Oštećenje bubrega

Potreban je oprez u liječenju bolesnika, odraslih i djece starije od 6 godina, s oštećenjem bubrega i dozu

treba prilagoditi prema klirensu kreatinina (CLCR) kako slijedi:

-CLCR >60 ml/min: nije potrebna prilagodba doze.

-CLCR 30-60 ml/min: početna doza od 200 mg (ili 5 mg/kg u djece starije od 6 godina) jedanput dnevno ili 400 mg (ili 10 mg/kg u djece starije od 6 godina) svaki drugi dan kroz 2 tjedna, nakon toga jedanput dnevno doza od 400 mg (ili 10 mg/kg u djece starije od 6 godina). Međutim, na temelju individualnog odgovora, doza se može povećati.

-CLCR <30 ml/min: ne preporučuje se koristiti u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega zbog nedostatnih podataka.

Oštećenje jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre.

Farmakokinetika eslikarbazepinacetata nije procijenjena u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2), stoga se ne preporučuje primjena u ovih bolesnika.

Pedijatrijska populacija Djeca starija od 6 godina

Preporučena početna doza je 10 mg/kg/dan jedanput dnevno. Dozu treba povećavati svakog tjedna ili svaka dva tjedna za 10 mg/kg/dan do najviše 30 mg/kg/dan, ovisno o individualnom odgovoru. Maksimalna doza je 1200 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 5.1).

Djeca tjelesne težine ≥60 kg

Djeci tjelesne težine 60 kg ili više potrebno je davati iste doze kao i odraslima.

Sigurnost i djelotvornost eslikarbazepinacetata u djece u dobi od 6 godina ili manje nije još ustanovljena. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2 ali ne mogu se dati preporuke o doziranju.

Način primjene

Peroralna primjena.

Zebinix se može uzimati s hranom ili bez nje.

Prebacivanje s jedne formulacije na drugu

Budući da komparativni podaci o bioraspoloživosti za formulaciju tablete i suspenzije nisu dostupni, prebacivanje bolesnika s jedne formulacije na drugu potrebno je provoditi s oprezom.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge derivate karboksamida (npr. karbamazepin, okskarbazepin) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Atrioventrikularni (AV) blok drugog ili trećeg stupnja.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Suicidalne ideacije

Suicidalne ideacije i suicidalno ponašanje zabilježeni su u bolesnika liječenih antiepileptičkim djelatnim tvarima kod nekoliko indikacija. Metaanaliza randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptičkih lijekova također je pokazala mali porast rizika za suicidalne ideacije i suicidalno ponašanje. Mehanizam ovog rizika nije poznat, a dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika za eslikarbazepinacetat. Stoga ove bolesnike treba nadzirati u smislu pojave znakova suicidalne

ideacije i suicidalnog ponašanja te razmotriti potrebu uvođenja odgovarajuće terapije. Bolesnike (i njihove skrbnike) potrebno je savjetovati da potraže liječnički savjet u slučaju pojave znakova suicidalne ideacije odnosno suicidalnog ponašanja.

Poremećaji živčanog sustava

Eslikarbazepinacetat je povezan s nekim nuspojavama središnjeg živčanog sustava, kao što su omaglica i somnolencija, što može povećati nastanak slučajne ozljede.

Druga upozorenja i mjere opreza

Ako se Zebinix ukida, preporučuje se postupno smanjiti dozu, kako bi se smanjila mogućnost povećane učestalosti napadaja.

Kožne reakcije

U 1,2% ukupne populacije liječene Zebinixom u kliničkim ispitivanjima u epileptičkih bolesnika kao nuspojava se pojavio osip. Ako se pojave znakovi ili simptomi preosjetljivosti, uzimanje eslikarbazepinacetata se mora prekinuti.

Prisutnost alela HLA-B*1502 u populacijama pripadnika kineskog naroda Han, pripadnika naroda Tai i pripadnika drugih azijskih naroda

Alel HLA-B*1502 u pojedinaca porijeklom iz kineskog naroda Han i naroda Tai snažno je povezan s rizikom od razvoja teške kožne reakcije poznate kao Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), kada se oni liječe karbamazepinom. Kemijska struktura eslikarbazepinacetata slična je strukturi karbamazepina, i moguće je da u bolesnika pozitivnih na HLA-B*1502 postoji rizik za nastanak SJS-a nakon liječenja eslikarbazepinacetatom. Prevalencija nositelja HLA-B*1502 u populacijama pripadnika kineskog naroda

Han i naroda Tai iznosi oko 10%. Kad god je to moguće ove pojedince treba testirati na ovaj alel prije početka liječenja karbamazepinom ili kemijski srodnim djelatnim tvarima. Ako je test na prisutnost alela HLA-B*1502 u bolesnika ovog etničkog porijekla pozitivan, primjena eslikarbazepinacetata može se uzeti u obzir ako se smatra da korist njegove primjene nadmašuje moguće rizike.

Zbog prevalencije ovog alela u drugim azijskim narodima (npr. iznad 15% kod Filipinaca i Malezijaca, može biti potrebno razmotriti potrebu genetičkog testiranja na prisutnost HLA-B*1502 u populacijama pod rizikom.

Alel HLA-A*3101 - populacije europskog porijekla i japanska populacija

Postoje podaci koji upućuju da je HLA-A*3101 udružen s povećanim rizikom za nastanak kožnih nuspojava induciranih karbamazepinom, uključujući SJS, TEN, osip s eozinofilijom izazvan lijekom (engl. drug rash with eosinophilia - DRESS), ili manje tešku akutnu generaliziranu egzantematoznu pustolozu (engl. acute generalized exanthematous pustulosis - AGEP), makulopapularni osip u osoba europskog podrijetla i Japanaca.

Učestalost alela HLA-A*3101 značajno varira između etnički različitih populacija. Alel HLA-A*3101 ima prevalenciju 2% do 5% u europskim populacijama i oko 10% u japanskoj populaciji. Prisutnost alela HLA-A*3101 može povećati rizik za pojavu kožnih reakcija induciranih karbamazepinom (uglavnom manje teških) od 5,0% u općoj populaciji do 26,0% među osobama koje imaju europske pretke, dok odsutnost alela može smanjiti rizik s 5,0% na 3,8%.

Nema dovoljno podataka koji bi govorili u prilog preporuke za provedbu probira na HLA-A*3101 prije početka liječenja karbamazepinom ili kemijski srodnim djelatnim tvarima.

Ako se za bolesnike europskog ili japanskog podrijetla zna da su pozitivni na HLA-A*3101 alel, primjenu karbamazepina ili kemijski srodnih spojeva može se uzeti u obzir ako se smatra da korist od njegove primjene nadmašuje moguće rizike.

Hiponatrijemija

Hiponatrijemija je prijavljena nuspojava u 1,5% bolesnika liječenih Zebinixom. Hiponatrijemija je u većini slučajeva asimptomatska, međutim ona može biti popraćena kliničkim simptomima kao što su pogoršanje napadaja, konfuzija i smanjena svijest. Učestalost hiponatrijemije se povećava s povećanjem doze eslikarbazepinacetata. U bolesnika s već postojećom bubrežnom bolešću koja dovodi do hiponatrijemije, ili u bolesnika istodobno liječenih lijekovima koji mogu sami dovesti do hiponatrijemije (npr. diuretici, dezmopresin, karbamazepin), serumska razina natrija treba biti ispitana prije i tijekom liječenja eslikarbazepinacetatom. Također serumsku razinu natrija treba odrediti ako se pojave klinički znakovi hiponatrijemije. Osim toga serumsku razinu natrija treba odrediti tijekom rutinskih laboratorijskih pretraga. Ako se razvije klinički značajna hiponatrijemija, eslikarbazepinacetat treba ukinuti.

PR interval

Produljenja PR intervala uočena su u kliničkim studijama s esklikarbazepinacetatom.

Potreban je oprez u bolesnika s produženjem PR intervala (npr. niska razina tiroksina, poremećaji u srčanoj provodljivosti), ili prilikom uzimanja popratnih lijekova za koje je poznato da su povezani s produženjem PR intervala.

Oštećenje bubrega

Potreban je oprez u liječenju bolesnika s oštećenjem bubrega i dozu treba prilagoditi prema klirensu kreatinina (vidjeti dio 4.2). U bolesnika s CLCR <30 ml/min ne preporučuje se koristiti zbog nedostatka podataka.

Oštećenje jetre

Budući da su klinički podaci ograničeni u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, a farmakokinetički i klinički podaci nedostaju u bolesnika s teškim oštećenjem jetre, eslikarbazepinacetat treba koristiti s oprezom u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre i ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem jetre.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Eslikarbazepinacetat se opsežno konvertira u eslikarbazepin, koji se uglavnom eliminira putem glukuronidacije. In vitro eslikarbazepin je slab induktor CYP3A4 i UDP-glukuronil transferaze. In vivo eslikarbazepin izaziva indicirajući učinak na metabolizam lijekova koji se uglavnom eliminiraju metabolizmom putem CYP3A4 (npr. simvastatin). Stoga, može biti potrebno povećanje doze lijekova koji se uglavnom metaboliziraju putem CYP3A4, kada se koriste istodobno sa eslikarbazepinacetatom.

Eslikarbazepin može in vivo imati inducirajući učinak na metabolizam lijekova koji se uglavnom eliminiraju konjugacijom putem UDP-glukuronil transferaze. Prilikom početka ili prestanka liječenja eslikarbazepinacetatom ili promjeni doze, do dosezanja nove razine aktivnosti enzima može potrajati 2 do 3 tjedna. Ta odgoda mora se uzeti u obzir kada se Zebinix koristi neposredno prije ili u kombinaciji s drugim lijekovima koji zahtijevaju prilagodbu doze kada se primjenjuju s Zebinixom. Eslikarbazepin ima inhibirajuća svojstva na CYP2C19. Stoga, mogu nastati interakcije kada su istodobno primjenjivane visoke doze eslikarbazepinacetata s lijekovima koji se uglavnom metaboliziraju putem CYP2C19 (npr. fenitoin).

Interakcije s drugim antiepileptičkim lijekovima

Karbamazepin

U ispitivanju u zdravih ispitanika, istodobna primjena eslikarbazepinacetata 800 mg jednom dnevno i karbamazepina 400 mg dva puta dnevno rezultirala je u prosjeku padom od 32% u izloženosti aktivnom metabolitu eslikarbazepinu, najvjerojatnije uzrokovan indukcijom glukuronidacije. Nije zabilježena promjena u izloženosti karbamazepinu ili njegovom metabolitu karbamazepinepoksidu. Na temelju individualnog odgovora, dozu eslikarbazepinacetata možda može biti potrebno povećati, ako se koristi istovremeno s karbamazepinom. Rezultati studija su pokazali da u bolesnika istodobno liječenje povećava rizik od sljedećih nuspojava: dvoslike, poremećaj koordinacije i omaglica. Ne može se isključiti opasnost od povećanja specifičnih nuspojava uzrokovanih istodobnom primjenom karbamazepina i eslikarbazepinacetata.

Fenitoin

U ispitivanju u zdravih ispitanika, istodobna primjena eslikarbazepinacetata 1200 mg jednom dnevno i fenitoina rezultirala je u prosjeku padom od 31-33% u izloženosti aktivnom metabolitu eslikarbazepinu, najvjerojatnije uzrokovano indukcijom glukuronidacije, a prosječno povećanje od 31-35% u izloženosti fenitoinu, najvjerojatnije uzrokovano inhibicijom CYP2C19. Na temelju individualnog odgovora, dozu eslikarbazepinacetata može biti potrebno povećati, a dozu fenitoina može biti potrebno smanjiti.

Lamotrigin

Glukuronidacija je glavni metabolički put za eslikarbazepin i lamotrigin i stoga se mogu očekivati interakcije. Studija u zdravih ispitanika s eslikarbazepinacetatom 1200 mg jednom dnevno pokazala je manju prosječnu farmakokinetičku interakciju (izloženost lamotriginu je smanjena 15%) između eslikarbazepinacetata i lamotrigina, te posljedično nije potrebna prilagodba doze. Međutim, zbog interindividualne varijabilnosti, u nekih pojedinaca učinak može biti klinički relevantan.

Topiramat

U ispitivanju u zdravih ispitanika, istodobna primjena eslikarbazepinacetata 1200 mg jednom dnevno i topiramata nije pokazala značajne promjene u izloženosti eslikarbazepinu, nego 18% smanjenu ekspoziciju topiramatu, najvjerojatnije uzrokovanu smanjenom bioraspoloživosti topiramata. Nije potrebna prilagodba doze.

Valproat i levetiracetam

Analiza farmakokinetike populacije studije faze III u epileptičkih odraslih bolesnika pokazala je da istodobna primjena s valproatom ili levetiracetamom nije utjecala na izloženost eslikarbazepinu, ali to nije provjereno konvencionalim studijama interakcija.

Okskarbazepin

Istodobna primjena eslikarbazepinacetata i okskarbazepina se ne preporučuje jer može uzrokovati prekomjernu izloženost aktivnim metabolitima.

Ostali lijekovi

Oralni kontraceptivi

Primjena eslikarbazepinacetata 1200 mg jednom dnevno kod ženskih ispitanica koje koriste kombinirane oralne kontraceptive, pokazala je prosječno smanjenje od 37% u sistemskoj izloženosti levonorgestrelu i 42% u sistemskoj izloženosti etinilestradiolu, najvjerojatnije uzrokovano indukcijom CYP3A4. Stoga, žene u generativnoj dobi moraju koristiti odgovarajuću kontracepciju tijekom liječenja Zebinixom, a sve do kraja tekućeg ciklusa menstruacije nakon što je liječenje prekinuto (vidjeti dio 4.6).

Simvastatin

Studija u zdravih ispitanika pokazala je prosječno smanjenje od 50% u sistemskoj izloženosti simvastatinu kada se primjenjuje zajedno sa eslikarbazepinacetatom u dozi od 800 mg jednom dnevno, najvjerojatnije uzrokovano indukcijom CYP3A4. Povećanje doze simvastatina može biti potrebno, ako se koristi istodobno s eslikarbazepinacetatom.

Rosuvastatin

Primjećeno je prosječno smanjenje sustavne izloženosti od 36-39% u zdravih ispitanika pri istovremenoj primjeni s 1200 mg eslicarbazepinacetata jedanput dnevno. Mehanizam ovog smanjenja je nepoznat ali razlog može biti utjecaj na sposobnost transporta rosuvastatina sam ili u kombinaciji s indukcijom njegovog metabolizma. Budući da je odnos između izloženosti lijeku i njegove aktivnosti nejasan, preporučuje se pratiti odgovor na terapiju (npr. razine kolesterola).

Varfarin

Istodobna primjena eslikarbazepinacetata 1200 mg jednom dnevno s varfarinom pokazala je mali (23%), ali statistički značajan pad u izloženosti S-varfarinu. Nije bilo nikakvog utjecaja na farmakokinetiku R- varfarina ili zgrušavanje. Međutim, zbog interindividualne varijabilnosti u interakciji, posebnom pažnjom treba pratiti INR prvih tjedana nakon početka ili završetka istodobnog liječenja varfarinom i eslikarbazepinacetatom.

Digoksin

Studija u zdravih ispitanika nije pokazala utjecaj eslikarbazepinacetata 1200 mg jednom dnevno na farmakokinetiku digoksina, sugerirajući da eslikarbazepinacetat nema nikakav utjecaj na transporter P- glikoprotein.

Inhibitori monoaminooksidaze (inhibitori MAO)

Na temelju strukturne sličnosti eslikarbazepinacetata i tricikličkih antidepresiva, teoretski je moguća interakcija između eslikarbazepinacetata i inhibitora MAO.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Rizici vezani za epilepsiju i antiepileptičke lijekove općenito

Dokazano je da je u potomstvu žena sa epilepsijom, prevalencija malformacija 2-3 puta veća od stope od oko 3 % u općoj populaciji. Najčešće je izviješćeno o rascjepu usne, kardiovaskularnim malformacijama i oštećenjima neuralne cijevi. Višestruka terapija antiepileptičkim lijekovima može biti povezana s većim rizikom od kongenitalnih malformacija nego monoterapija, stoga je važno da se monoterapija prakticira kad god je to moguće. Treba dati specijalistički savjet ženama koje mogu zatrudniti ili su u generativnoj dobi. Potrebu za antiepileptičkom terapijom treba preispitati kad žena planira zatrudniti. Ne treba naglo prekidati terapiju antiepileptičkim lijekovima, jer to može dovesti do napadaja, koji bi mogli imati ozbiljne posljedice po majku i dijete.

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija

Eslikarbacepinacetat ima negativnu interakciju s oralnim kontraceptivima. Stoga, treba koristiti alternativnu, učinkovitu i sigurnu metodu kontracepcije za vrijeme liječenja i sve do kraja tekućeg menstrualnog ciklusa, nakon što je liječenje prekinuto.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni eslikarbazepinacetata u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti odlomak Plodnost). Ako žene koje primaju eslikarbazepinacetat postanu trudne ili namjeravaju zatrudniti, treba pažljivo ponovo procijeniti primjenu Zebinixa. Treba dati minimalnu učinkovitu dozu, a kad god je to moguće treba preferirati monoterapiju, barem tijekom prva tri mjeseca trudnoće. Bolesnice treba savjetovati o mogućnosti povećanog rizika od malformacija i dati priliku za prenatalni skrining.

Praćenje i prevencija

Antiepileptički lijekovi mogu pridonijeti nedostatku folne kiseline, mogućem dodatnom uzroku fetalne abnormalnosti. Dodatak folne kiseline se preporučuje prije i tijekom trudnoće. S obzirom da djelotvornost ovog dodatka nije dokazana, specifična prenatalna dijagnoza se može ponuditi čak i ženama sa liječenjem dodatkom folne kiseline.

Novorođenčad

Prijavljeni su poremećaji krvarenja u novorođenčadi uzrokovani antiepileptičkim lijekovima. Kao preventivna mjera u posljednjih nekoliko tjedana trudnoće i u novorođenčeta bi trebalo primjeniti vitamin

K1.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se eslikarbazepinacetat u majčino mlijeko kod ljudi. Studije na životinjama su pokazale izlučivanje eslikarbazepina u majčino mlijeko. Budući da se rizik za dojenčad ne može isključiti, dojenje treba prekinuti tijekom liječenja eslikarbazepinacetatom.

Plodnost

Nema podataka o učincima eslikarbazepinacetata na plodnost ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su smanjenje plodnosti nakon primjene eslikarbazepinacetata (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Zebinix malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Neki bolesnici mogu osjetiti omaglicu, somnolenciju ili poremećaje vida, osobito na početku liječenja. Stoga bolesnike treba savjetovati da im fizičke i/ili mentalne sposobnosti za upravljanje strojevima ili vožnju mogu biti smanjene i ne preporučuje im se upravljati strojevima ili vozilima dok se ne utvrdi da njihova sposobnost za obavljanje takvih aktivnosti nije ograničena.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

U kliničkim ispitivanjima (kao dodatna terapija i kao monoterapija), 2434 bolesnika s parcijalnim napadajima liječeno je eslikarbazepinacetatom (1983 odraslih i 451 pedijatrijski bolesnik), 51% tih bolesnika imalo je nuspojave.

Nuspojave su bile obično blage do umjerene u intenzitetu i nastupile su uglavnom tijekom prvih tjedana liječenja eslikarbazepinacetatom.

Rizici utvrđeni za Zebinix uglavnom su nuspojave povezane s ovom skupinom lijekova i ovisne o dozi. Najčešće prijavljene nuspojave, tijekom placebom kontroliranih ispitivanja dodatne terapije u odraslih bolesnika s epilepsijom i u aktivno kontroliranom ispitivanju monoterapije u kojem se eslikarbazepinacetat uspoređivao s karbamazepinom s kontroliranim oslobađanjem, bile su omaglica,

somnolencija, glavobolja i mučnina. Većina nuspojava zabilježena je u <3% ispitanika svake ispitivane skupine.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave povezane s eslikarbazepinacetatom prikupljene tijekom kliničkih ispitivanja i praćenjem lijeka nakon njegovog stavljanja u promet, prikazane su u tablici u nastavku.

Korištena je sljedeća konvencija za klasifikaciju pojave nuspojava: vrlo često ≥1/10, često ≥1/100 i <1/10, manje često ≥1/1000 i <1/100 i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane prema smanjenju ozbiljnosti.

Tablica 1: Nuspojave nastale tijekom liječenja povezane s primjenom Zebinixa tijekom kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja lijeka u promet

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

organskih sustava

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

 

Anemija

Trombocitopenija,

limfnog sustava

 

 

 

leukopenija

Poremećaji

 

 

Preosjetljivost

 

imunološkog sustava

 

 

 

 

Endokrini

 

 

Hipotireoza

 

poremećaji

 

 

 

 

Poremećaji

 

Hiponatrijemija,

Neravnoteža

 

metabolizma i

 

smanjeni apetit

elektrolita, dehidracija,

 

prehrane

 

 

hipokloremija

 

Psihijatrijski

 

Nesanica

Psihotični poremećaji,

 

poremećaji

 

 

apatija, depresija,

 

 

 

 

nervoza, agitacija,

 

 

 

 

razdražljivost, deficit

 

 

 

 

pažnje/ hiperaktivni

 

 

 

 

poremećaj, konfuzno

 

 

 

 

stanje, promjene

 

 

 

 

raspoloženja, plač,

 

 

 

 

psihomotorna

 

 

 

 

retardacija, anksioznost

 

Poremećaji živčanog

Omaglica,

Glavobolja,

Abnormalna

 

sustava

somnolencija

smetnje u

koordinacija, oštećenje

 

 

 

pozornosti,

pamćenja, amnezija,

 

 

 

tremor, ataksija,

hipersomnija, sedacija,

 

 

 

poremećaji

afazija, disestezija,

 

 

 

ravnoteže

distonija, letargija,

 

 

 

 

parosmija, cerebelarni

 

 

 

 

sindrom, konvulzije,

 

 

 

 

periferna neuropatija,

 

 

 

 

nistagmus, poremećaji

 

 

 

 

govora, dizartrija,

 

 

 

 

osjećaj žarenja,

 

 

 

 

parestezija, migrena

 

Poremećaji oka

 

Diplopija,

Oštećenje vida,

 

 

 

zamućen vid

oscilopsija, poremećaji

 

 

 

 

binokularnog kretanja

 

 

 

 

očiju, očna hiperemija

 

Poremećaji uha i

 

Vrtoglavica

Hipoakuzija, tinitus

 

labirinta

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

Palpitacije, bradikardija

 

Krvožilni

 

 

Hipertenzija

 

poremećaji

 

 

(uključujući

 

 

 

 

hipertenzivnu krizu),

 

 

 

 

hipotenzija, ortostatska

 

 

 

 

hipotenzija, navale

 

 

 

 

crvenila, periferna

 

 

 

 

hladnoća

 

Poremećaji dišnog

 

 

Epistaksa, bol u prsištu

 

sustava, prsišta i

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

Poremećaji

 

Mučnina,

Konstipacija,

Pankreatitis

probavnog sustava

 

povraćanje,

dispepsija, gastritis, bol

 

 

 

proljev

u abdomenu, suha usta,

 

 

 

 

nelagoda u abdomenu,

 

 

 

 

distenzija abdomena,

 

 

 

 

gingivitis, melena,

 

 

 

 

zubobolja

 

Poremećaji jetre i

 

 

Poremećaji jetre

 

žuči

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

Osip

Alopecija, suha koža,

Reakcija na lijek uz

potkožnog tkiva

 

 

hiperhidroza, eritem,

eozinofiliju i

 

 

 

poremećaji kože,

sustavne simptome

 

 

 

pruritus, alergijski

(DRESS)

 

 

 

dermatitis

 

Poremećaji mišićno-

 

 

Mijalgija, poremećaj

 

koštanog sustava i

 

 

metabolizma kostiju,

 

vezivnog tkiva

 

 

slabost u mišićima, bol

 

 

 

 

u ekstremitetima

 

Poremećaji bubrega

 

 

Infekcija urinarnog

 

i mokraćnog sustava

 

 

trakta

 

Opći poremećaji i

 

Umor,

Malaksalost, zimica,

 

reakcije na mjestu

 

poremećaji hoda,

periferni edem

 

primjene

 

astenija

 

 

Pretrage

 

 

Smanjeni krvni tlak,

 

 

 

 

smanjena težina,

 

 

 

 

povećan krvni tlak,

 

 

 

 

smanjeni natrij u krvi,

 

 

 

 

smanjeni kloridi u krvi,

 

 

 

 

povišeni osteokalcin,

 

 

 

 

smanjeni hematokrit,

 

 

 

 

smanjeni hemoglobin,

 

 

 

 

povećane transaminaze

 

Ozljede, trovanja i

 

 

Toksičnost lijeka, pad,

 

proceduralne

 

 

toplinske opekline

 

komplikacije

 

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

 

 

 

Poremećaji oka i živčanog sustava

U bolesnika istodobno liječenih karbamazepinom i eslikarbazepinacetatom u placebom kontroliranim studijama primijećene su sljedeće nuspojave: diplopija (11,4% ispitanika koji su istodobno primali karbamazepin, 2,4% ispitanika koji nisu istodobno primali karbamazepin), poremećaj koordinacije (6,7% s istodobnom primjenom karbamazepina, 2,7% bez istodobne primjene karbamazepina), i omaglica (30,0% s istodobnom primjenom karbamazepina, 11,5% bez istodobne primjene karbamazepina), vidjeti dio 4.5.

PR interval

Primjena eslikarbazepinacetata je povezana s produljenjem PR intervala. Mogu se pojaviti nuspojave povezane s produljenim PR intervalom (npr. AV blok, sinkopa, bradikardija).

Nuspojave povezane s ovom skupinom lijekova

Rijetke nuspojave kao što su depresija koštane srži, anafilaktičke reakcije, teške kožne reakcije (npr. Stevens-Johnsonov sindrom), sistemski lupus eritematosus ili ozbiljne srčane aritmije nisu se pojavile tijekom placebom kontroliranih studija programa epilepsije sa eslikarbazepinacetatom. Međutim, pojavile su se s okskarbazepinom. Stoga se njihova pojava nakon liječenja eslikarbazepinacetatom ne može isključiti.

Postoje izvješća o smanjenoj mineralnoj gustoći kostiju, osteopeniji, osteoporozi i frakturama kod bolesnika na dugotrajnoj terapiji strukturno povezanim antiepilepticima karbamazepinom i okskarbazepinom. Mehanizam kojim utječe na metabolizam kostiju nije identificiran.

Pedijatrijska populacija

U placebom kontroliranim ispitivanjima koja su uključivala bolesnike u dobi od 2 do 18 godina s parcijalnim napadajima (238 bolesnika liječenih eslikarbazepinacetatom i 189 placebom), nuspojave su se javile kod 35,7% bolesnika liječenih eslikarbazepinacetatom i kod 19% bolesnika koji su primali placebo. Najčešće nuspojave u skupini liječenoj eslikarbazepinacetatom bile su diplopija (5,0%), somnolencija (8,0%) i povraćanje (4,6%).

Profil nuspojava eslikarbazepinacetata općenito je bio sličan u svim dobnim skupinama. U dobnoj skupini od 6 do 11 godina najčešće nuspojave primijećene u više od dva bolesnika liječena eslikarbazepinacetatom bile su diplopija (9,5%), somnolencija (7,4%), omaglica (6,3%), konvulzije (6,3%) i mučnina (3,2%); u dobnoj skupini od 12 do 18 godina bile su to somnolencija (7,4%), povraćanje (4,2%), diplopija (3,2%) i umor (3,2%). Sigurnost primjene Zebinixa u djece u dobi od 6 godina i manje nije još ustanovljena.

Sigurnosni profil eslikarbazepinacetata bio je općenito sličan u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika, osim za agitaciju (često, 1,3%) i bol u abdomenu (često, 2,1%) koje su bili češće u djece nego u odraslih. Omaglica, somnolencija, vrtoglavica, astenija, poremećaj hoda, tremor, ataksija, poremećaj ravnoteže, zamućen vid, proljev i osip bili su manje česti u djece nego u odraslih. Hiponatrijemija je zabilježena samo u odrasloj populaciji. Alergijski dermatitis (manje često, 0,8%) zabilježen je samo u pedijatrijskoj populaciji.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Centralni neurološki simptomi kao što su vrtoglavica, nestabilnost hoda i hemipareza primjećene su kod slučajnog predoziranja eslikarbazepinacetatom. Ne postoji poznati specifični antidot. Treba dati odgovarajuće simptomatsko i suportivno liječenje. Ako je potrebno, metaboliti eslikarbazepinacetata mogu se učinkovito odstraniti hemodijalizom (vidjeti dio 5.2).

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antiepileptici, derivati karboksamida, ATK oznaka: N03AF04

Mehanizam djelovanja

Nepoznati su točni mehanizmi djelovanja eslikarbazepinacetata. Međutim, elektrofiziološke studije in vitro pokazuju da i eslikarbazepinacetat i njegovi metaboliti stabiliziraju inaktivirano stanje o naponu ovisnih natrijevih kanala, onemogućavajući njihov povratak u aktivno stanje, a time sprječavaju ponavljajuće okidanje neurona.

Farmakodinamički učinak

Eslikarbazepinacetat i njegovi aktivni metaboliti spriječavaju razvoj napadaja u nekliničkim modelima predviđanja antikonvulzivne djelotvornosti u ljudi. U ljudi, farmakološka aktivnost eslikarbazepinacetata ostvaruje se prvenstveno kroz aktivni metabolit eslikarbazepin.

Klinička djelotvornost

Odrasli

Djelotvornost eslikarbazepinacetata kao dodatne terapije je dokazana u četiri dvostruko slijepa placebom kontrolirana ispitivanja faze III u 1703 randomiziranih odraslih bolesnika sa parcijalnom epilepsijom refraktornom na liječenje s jednim do tri istodobna antiepileptička lijeka. U tim ispitivanjima nisu bili dozvoljeni okskarbazepin i felbamat kao istodobni lijekovi. Eslikarbazepinacetat je ispitan u dozama od 400 mg (samo u studiji 301 i studiji 302), 800 mg i 1200 mg, jedanput dnevno. Eslikarbazepinacetat 800 mg jednom dnevno i 1200 mg jednom dnevno su bili znatno djelotvorniji od placeba u smanjenju učestalosti napadaja tijekom 12-tjednog razdoblja održavanja. Postotak ispitanika s 50% smanjenjem (analizirano 1581) učestalosti napadaja tijekom studije faze III bio je 19,3% za placebo, 20,8% za eslikarbazepinacetat 400 mg, 30,5% za eslikarbazepinacetat 800 mg i 35,3% za eslikarbazepinacetat 1200 mg dnevno.

Djelotvornost eslikarbazepinacetata kao monoterapije dokazana je u dvostruko slijepom, aktivno kontroliranom (karbamazepin s kontroliranim oslobađanjem) ispitivanju, koje je uključivalo 815 randomiziranih odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim parcijalnim napadajima. Eslikarbazepinacetat ispitivan je u dozama od 800 mg, 1200 mg i 1600 mg primjenjivanim jednom dnevno. Doze aktivnog komparatora, karbamazepina s kontroliranim oslobađanjem, bile su 200 mg, 400 mg i 600 mg dvaput dnevno. Svi su ispitanici bili randomizirani na najnižu razinu doze i samo ako su imali napadaj, doza bi im se povećala na sljedeću razinu. Od 815 randomiziranih bolesnika, 401 bolesnik je liječen eslikarbazepinacetatom jednom dnevno [271 bolesnik (67,6%) ostao je pri dozi od 800 mg, 70 bolesnika (17,5%) ostalo je pri dozi od 1200 mg i 60 bolesnika (15,0%) liječeno je dozom od 1600 mg]. U primarnoj analizi djelotvornosti, u kojoj su ispitanici koji su napustili ispitivanje smatrani ispitanicima bez odgovora, 71,1% ispitanika klasificirano je kao „bez napadaja“ u skupini s eslikarbazepinacetatom, a 75,6% u

skupini s karbamazepinom s kontroliranim oslobađanjem, tijekom razdoblja evaluacije od 26 tjedana

(prosječna razlika rizika -4,28%, CI 95%: [-10,30; 1,74]. Učinak liječenja zamijećen tijekom 26-tjednog razdoblja evaluacije bio je održan preko godine dana liječenja, pri čemu je 64,7% ispitanika liječenih eslikarbazepinacetatom i 70,3% bolesnika liječenih karbamazepinom s kontroliranim oslobađanjem klasificirano kao „bez napadaja“ (prosječna razlika rizika -5,46%, CI 95%: [-11,88; 0,97]. U analizi neuspjeha liječenja (rizika za pojavu napadaja) temeljenoj na analizi vremena do pojave događaja

(Kaplan-Meierova analiza i Coxova regresija), Kaplan-Meierova procjena za rizik pojave napadaja na kraju razdoblja evaluacije iznosila je 0,06 u skupini liječenoj karbamazepinom i 0,12 u skupini liječenoj eslikarbazepinacetatom, a nakon 1 godine s dodatnim povećanjem rizika na 0,11 u skupini liječenoj karbamazepinom i 0,19 u skupini liječenoj eslikarbazepinacetatom (p=0,0002).

Nakon 1 godine, vjerojatnost da će se ispitanici povući iz ispitivanja, bilo zbog nuspojava ili nedostatka djelotvornosti lijeka, bila je 0,26 za eslikarbazepinacetat i 0,21 za karbamazepin s kontroliranim oslobađanjem.

Djelotvornost eslikarbazepinacetata kod prelaska na monoterapiju procjenjivana je u 2 dvostruko slijepa, randomizirana, kontrolirana ispitivanja na 365 odraslih bolesnika s parcijalnim napadajima. Eslikarbazepinacetat ispitivan je u dozama od 1200 mg i 1600 mg jednom dnevno. Stopa bolesnika bez napadaja tijekom čitavog razdoblja monoterapije u trajanju od 10 tjedana bila je 7,6% (1600 mg) i 8,3% (1200 mg) u jednom, odnosno 10,0% (1600 mg) i 7,4% (1200 mg) u drugom ispitivanju.

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost eslikarbazepinacetata kao dodatne terapije za parcijalne napadaje u starijih bolesnika ispitana je u nekontroliranom ispitivanju u trajanju od 26 tjedana na 72 starije osobe (u dobi ≥ 65 godina). Podaci pokazuju da je incidencija nuspojava u toj populaciji (65,3%) slična onoj u općoj populaciji uključenoj u dvostruko slijepa ispitivanja epilepsije (66,8%). Najčešće pojedinačne nuspojave bile su omaglica (12,5% ispitanika), somnolencija (9,7%), umor, konvulzije i hiponatrijemija (svaka8,3%), nazofaringitis (6,9%) i infekcija gornjih dišnih puteva (5,6%). Ukupno 50 od 72 ispitanika koji su započeli ispitivanje dovršilo je period liječenja u trajanju od 26 tjedna, što odgovara stopi zadržavanja od 69,4% (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni u starijih osoba). Podaci o primjeni režima monoterapije u starijoj populaciji su ograničeni. Samo nekoliko bolesnika (N=27) starijih od 65 godina liječeno je eslikarbazepinacetatom u ispitivanju primjene monoterapije.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost eslikarbazepinacetata kao dodatne terapije za parcijalne napadaje u djece ispitana je u jednom ispitivanju faze II u djece u dobi od 6 do 16 godina (N=123) i u jednom ispitivanju faze III u djece u dobi od 2 do 18 godina (N=304). Oba ispitivanja bila su dvostruko slijepa placebom kontrolirana ispitivanja s trajanjem faze održavanja od 8 tjedana (ispitivanje 208) odnosno 12 tjedana (ispitivanje 305).

Eslikarbazepinacetat ispitan je u dozama od 20 i 30 mg/kg/dan, do maksimalne doze od 1200 mg/dan. Ciljna doza u ispitivanju 208 bila je 30 mg/kg/dan, a u ispitivanju 305 bila je 20 mg/kg/dan. Doze su se mogle prilagođavati na temelju podnošljivosti i odgovora na liječenje.

U ispitivanju faze II ocjena djelotvornosti bila je sekundarni cilj ispitivanja. Smanjenje srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata za standardiziranu učestalost napadaja, od početnih vrijednosti do razdoblja održavanja, bilo je značajno veće (p<0,001) za eslikarbazepinacetat (-34,8%) u usporedbi s placebom (-13,8%). 42 bolesnika (50,6%) u skupini eslikarbazepinacetata u usporedbi s 10 bolesnika (25,0%) u skupini placeba imalo je odgovor na liječenje (50% smanjenja standardizirane učestalosti napadaja), što je rezultiralo značajnom razlikom (p=0,009).

U ispitivanju faze III smanjenje srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata za standardiziranu učestalost napadaja za eslikarbazepinacetat (-18,1% u odnosu na početne vrijednosti) razlikovalo se od placeba (-8,6% u odnosu na početne vrijednosti), ali nije bilo statistički značajno

(p=0,2490). 41 bolesnik (30,6%) u skupini eslikarbazepinacetata u usporedbi s 40 bolesnika (31,0%) u skupini placeba odgovorilo je na liječenje (50% smanjenja standarizirane učestalosti napadaja), što je rezultiralo ne značajnom razlikom (p=0,9017). Provedene su post-hoc analize za ispitivanje faze III po podskupinama po dobi i iznad 6 godina starosti, kao i po dozi. U djece starije od 6 godina, 36 bolesnika (35,0%) u skupini eslikarbazepinacetata u usporedbi s 29 bolesnika (30,2%) u skupini placeba, odgovorilo je na liječenje (p = 0,4759) i smanjenje srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjeg kvadrata za standardiziranu učestalost napadaja bilo je veće u skupini skupini eslikarbazepinacetata u usporedbi s placebom (-24,4% u usporedbi s -10,5%); ipak, razlika od 13,9% nije bila statistički značajna

(p = 0,1040). U ispitivanju 305 ukupno je 39% bolesnika bilo titrirano do maksimalno moguće doze

(30 mg/kg/dan). Među njima, kada se isključe bolesnici u dobi od 6 godina i mlađi, 14 (48,3%) bolesnika u skupini eslikarbazepinactata, odnosno 11 (30,6%) u skupini placeba, odgovorili su na liječenje

(p = 0,1514). Iako je robusnost ovih post-hoc analiza podskupina ograničena, dobiveni podaci ukazuju na porast veličine učinka ovisan o dobi i dozi.

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Zebinix u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u za liječenje epilepsije s parcijalnim napadajima (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Eslikarbazepinacetat se opsežno pretvara u eslikarbazepin. Nakon peroralne primjene, plazmatske razine eslikarbazepinacetata obično ostaju ispod granice kvantifikacije. Eslikarbazepin doseže Cmax 2-3 sata nakon doziranja (tmax). Može se pretpostaviti da je bioraspoloživost visoka, jer iznos metabolita u mokraći odgovara više od 90% doze eslikarbazepinacetata.

Distribucija

Vezanje eslikarbazepina za proteine plazme relativno je nisko (<40%) i neovisno o koncentraciji. In vitro studije su pokazale da na vezanje za proteine plazme ne utječu značajno prisutnost varfarina, diazepama, digoksina, fenitoina i tolbutamida. Prisutnost eslikarbazepina ne utječe značajno na vezanje varfarina, diazepama, digoksina, fenitoina i tolbutamida.

Biotransformacija

Eslikarbazepinacetat se brzo i opsežno biotransformira u njegov glavni aktivni metabolit eslikarbazepin putem hidrolitičkog metabolizma prvog prolaza.Koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže se postiže za 4 do 5 dana doziranjem jednom dnevno, u skladu sa efektivnim poluvijekom od 20-24 sata. U ispitivanjima u zdravih ispitanika prividni poluvijek eslikarbazepina je od 10-20 sati, odnosno u epileptičkih odraslih bolesnika, 13-20 sati. Manji metaboliti u plazmi su R-likarbazepin i okskarbazepin, koji su aktivni te konjugati glukuronske kiseline s eslikarbazepinacetatom, eslikarbazepin, R-likarbazepin i okskarbazepin.

Eslikarbazepinacetat ne utječe na svoj metabolizam ili klirens.

Eslikarbazepin je slabi induktor enzima CYP3A4 i ima inhibirajući učinak na CYP2C19 (kako je navedeno u dijelu 4.5).

U studiji s eslikarbazepinom u svježim ljudskim hepatocitima uočena je blaga indukcija glukuronidacije posredovane UGT1A1.

Eliminacija

Metaboliti eslikarbazepinacetata se eliminiraju iz sistemske cirkulacije primarno izlučivanjem putem bubrega, u nepromijenjenom obliku i u obliku konjugata glukuronida. Ukupno, eslikarbazepin i njegovi glukuronidi čine više od 90% ukupnih metabolita izlučenih u mokraći, približno dvije trećine u nepromijenjenom obliku, a jedna trećina kao konjugat glukuronida.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika eslikarbazepinacetata je linearna i proporcionalna dozi u rasponu od 400-1200 mg i u zdravih ispitanika i u bolesnika.

Starije osobe (iznad 65 godina starosti)

Farmakokinetički profil eslikarbazepinacetata je nepromijenjen u starijih bolesnika s klirensom kreatinina

>60 ml/min (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

Metaboliti eslikarbazepinacetata su eliminirani iz sistemske cirkulacije primarno preko bubrega. Studija u odraslih bolesnika s blagim do teškim oštećenjem bubrega pokazala je da klirens ovisi o bubrežnoj funkciji. Tijekom liječenja Zebinixom preporučuje se prilagodba doze u bolesnika, odraslih i djece starije od 6 godina, s klirensom kreatinina <60 ml/min (vidjeti dio 4.2).

U djece u dobi od 2 do 6 godina ne preporučuje se primjena eslikarbazepinacetata. U toj dobi intrinzička aktivnost procesa eliminacije još nije dozrela.

Hemodijaliza uklanja metabolite eslikarbazepinacetata iz plazme.

Oštećenje jetre

Farmakokinetika i metabolizam eslikarbazepinacetata su ispitivani u zdravih ispitanika i u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre nakon ponovljenih oralnih doza. Umjereno oštećenje jetre nije utjecalo na farmakokinetiku eslikarbazepinacetata. Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika eslikarbazepinacetata nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjima jetre.

Spol

Studije u zdravih ispitanika i bolesnika su pokazale da farmakokinetika eslikarbazepinacetata ne ovisi o spolu.

Pedijatrijska populacija

Slično kao u odraslih, eslikarbazepinacetat se opsežno pretvara u eslikarbazepin. Nakon peroralne primjene, razine eslikarbazepinacetata u plazmi obično ostaju ispod granica kvantifikacije. Cmax eslikarbazepina dostiže se 2-3 sata nakon doziranja (tmax). Utvrđeno je da tjelesna težina ima učinka na volumen distribucije i klirens. Nadalje, uloga dobi neovisno o tjelesnoj težini u odnosu na klirens eslikarbazepinacetata ne može se isključiti, osobito za najmlađu dobnu skupinu (2-6 godina).

Djeca u dobi od 6 godina i mlađa

Populacijska farmakokinetika ukazuje da su u podskupini djece u dobi od 2 do 6 godina potrebne doze od 27,5 mg/kg/dan i 40 mg/kg/dan, da bi se postigla izloženost koja je ekvivalentna terapijskim dozama od

20 i 30 mg/kg/dan u djece starije od 6 godina.

Djeca starija od 6 godina

Populacijska farmakokinetika ukazuje da je primijećena usporediva izloženost eslikarbazepinu između djece starije od 6 godina nakon primjene doze od 20 i 30 mg/kg/dan, i odraslih nakon primjene doze od 800 odnosno 1200 mg eslikarbazepinacetata jedanput dnevno (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Primjećene nuspojave u studijama na životinjama pojavljuju se na razini izloženosti znatno nižoj od razine kliničke izloženosti eslikarbazepinu (glavni i farmakološki aktivni metabolit eslikarbazepinacetata). Stoga, na temelju komparativne izloženosti, granice sigurnosti još nisu utvrđene.

Dokaz o nefrotoksičnosti uočen je u studijama toksičnosti ponovljenih doza u štakora, ali nije bio uočen u studijama na miševima ili psima, te je u skladu s pogoršanjem spontane kronične progresivne nefropatije kod ovih vrsta.

Centrilobularna hipertrofija jetre je primijećena u studijama toksičnosti ponovljenih doza u miševa i štakora, a uočena je i povećana incidencija tumora jetre u studiji karcinogenosti na miševima; ovi rezultati su u skladu s indukcijom mikrosomalnih enzima jetre, učinku koji nije primjećen u bolesnika koji primaju eslikarbazepinacetat.

Ispitivanja na juvenilnim životinjama

U ispitivanjima ponovljene doze na mladim psima, profil toksičnosti bio je usporediv s onim primijećenim kod odraslih životinja. U 10-mjesečnom ispitivanju primijećeno je smanjenje mineralnog koštanog sadržaja, površine kosti i/ili mineralne gustoće kosti u lumbalnim kralješcima i/ili femuru u ženki koje su primale visoke doze, pri razinama izloženosti nižima od razina kliničke izloženosti eslikarbazepinu u djece.

Studije genotoksičnosti eslikarbazepinacetata ne pokazuju posebne opasnosti za ljude.

Smanjenje plodnosti primjećeno je u ženki štakora; smanjen broj implantacija i živih embrija primijećen u ispitivanjima plodnosti miševa može također ukazivati na utjecaj na plodnost ženki, međutim nije ispitivan broj žutih tijela. Eslikarbazepinacetat nije imao teratogenih učinaka u štakora ili kunića, ali je inducirao abnormalnosti skeleta u miševa. Zakašnjela osifikacija, smanjena fetalna težina, porast manjih abnormalnosti skeleta ili unutarnjih organa primijećeni su pri maternalnim toksičnim dozama u ispitivanjima embriotoksičnosti na miševima, štakorima i kunićima. Kašnjenje spolnog razvoja u generaciji F1 primijećeno je u perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima na miševima i štakorima.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

povidon K 29/32 umrežena karmelozanatrij magnezijev stearat

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

4 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/aluminij blisteri u kartonskim kutijama koje sadrže 20 ili 60 tableta.

HDPE boce s polipropilenskim zatvaračem koji djeca ne mogu otvoriti, u kartonskim kutijama koje sadrže

60 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

BIAL - Portela & Cª , SA

À Av. da Siderurgia Nacional

4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal tel: +351 22 986 61 00

fax: +351 22 986 61 99 e-mail: info@bial.com

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/514/021-023

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21.04.2009.

Datum posljednje obnove: 22.01.2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

Zebinix 400 mg tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 400 mg eslikarbazepinacetata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta.

Bijele okrugle bikonveksne tablete s utisnutim "ESL 400" na jednoj strani i urezom na drugoj strani, promjera 11 mm. Urez služi samo kako bi se olakšalo lomljenje tablete radi lakšeg gutanja, a ne da bi se podijelila na jednake doze.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Zebinix je indiciran kao:

monoterapija u liječenju parcijalnih napadaja, sa ili bez sekundarne generalizacije, u odraslih s novodijagnosticiranom epilepsijom;

dodatna terapija u odraslih, adolescenata i djece starije od 6 godina s parcijalnim napadajima, sa ili bez sekundarne generalizacije.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Odrasli

Zebinix se može uzimati kao monoterapija ili kao dodatak već postojećoj antikonvulzivnoj terapiji. Preporučena početna doza je 400 mg jednom dnevno, koju treba povećati na 800 mg jednom dnevno, nakon jednog ili dva tjedna. Na temelju individualnog odgovora, doza se može povećavati do 1200 mg jednom dnevno. Neki bolesnici na režimu monoterapije mogu imati koristi od doze od 1600 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.1).

Posebne populacije bolesnika

Starije osobe (iznad 65 godina starosti)

U starije populacije nije potrebna prilagodba doze pod uvjetom da je bubrežna funkcija očuvana. Budući da su podaci o primjeni režima monoterapije u dozi od 1600 mg u starijih osoba ograničeni, ova se doza ne preporučuje u toj populaciji.

Oštećenje bubrega

Potreban je oprez u liječenju bolesnika, odraslih i djece starije od 6 godina, s oštećenjem bubrega i dozu treba prilagoditi prema klirensu kreatinina (CLCR) kako slijedi:

-CLCR >60 ml/min: nije potrebna prilagodba doze.

-CLCR 30-60 ml/min: početna doza od 200 mg (ili 5 mg/kg u djece starije od 6 godina) jedanput dnevno ili 400 mg (ili 10 mg/kg u djece starije od 6 godina) svaki drugi dan kroz 2 tjedna, nakon toga jedanput dnevno doza od 400 mg (ili 10 mg/kg u djece starije od 6 godina). Međutim, na temelju individualnog odgovora, doza se može povećati.

-CLCR <30 ml/min: ne preporučuje se koristiti u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega zbog nedostatnih podataka.

Oštećenje jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre.

Farmakokinetika eslikarbazepinacetata nije procijenjena u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2), stoga se ne preporučuje primjena u ovih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Djeca starija od 6 godina

Preporučena početna doza je 10 mg/kg/dan jedanput dnevno. Dozu treba povećavati svakog tjedna ili svaka dva tjedna za 10 mg/kg/dan do najviše 30 mg/kg/dan, ovisno o individualnom odgovoru. Maksimalna doza je 1200 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 5.1).

Djeca tjelesne težine ≥60 kg

Djeci tjelesne težine 60 kg ili više potrebno je davati iste doze kao i odraslima.

Sigurnost i djelotvornost eslikarbazepinacetata u djece u dobi od 6 godina ili manje nije još ustanovljena. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2 ali ne mogu se dati preporuke o doziranju.

Način primjene

Peroralna primjena.

Zebinix se može uzimati s hranom ili bez nje.

Prebacivanje s jedne formulacije na drugu

Budući da komparativni podaci o bioraspoloživosti za formulaciju tablete i suspenzije nisu dostupni, prebacivanje bolesnika s jedne formulacije na drugu potrebno je provoditi s oprezom.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge derivate karboksamida (npr. karbamazepin, okskarbazepin) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Atrioventrikularni (AV) blok drugog ili trećeg stupnja.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Suicidalne ideacije

Suicidalne ideacije i suicidalno ponašanje zabilježeni su u bolesnika liječenih antiepileptičkim djelatnim tvarima kod nekoliko indikacija. Metaanaliza randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptičkih lijekova također je pokazala mali porast rizika za suicidalne ideacije i suicidalno

ponašanje. Mehanizam ovog rizika nije poznat, a dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika za eslikarbazepinacetat. Stoga ove bolesnike treba nadzirati u smislu pojave znakova suicidalne ideacije i suicidalnog ponašanja te razmotriti potrebu uvođenja odgovarajuće terapije. Bolesnike (i njihove skrbnike) potrebno je savjetovati da potraže liječnički savjet u slučaju pojave znakova suicidalne ideacije odnosno suicidalnog ponašanja.

Poremećaji živčanog sustava

Eslikarbazepinacetat je povezan s nekim nuspojavama središnjeg živčanog sustava, kao što su omaglica i somnolencija, što može povećati nastanak slučajne ozljede.

Druga upozorenja i mjere opreza

Ako se Zebinix ukida, preporučuje se postupno smanjiti dozu, kako bi se smanjila mogućnost povećane učestalosti napadaja.

Kožne reakcije

U 1,2% ukupne populacije liječene Zebinixom u kliničkim ispitivanjima u epileptičkih bolesnika kao nuspojava se pojavio osip. Ako se pojave znakovi ili simptomi preosjetljivosti, uzimanje eslikarbazepinacetata se mora prekinuti.

Prisutnost alela HLA-B*1502 u populacijama pripadnika kineskog naroda Han, pripadnika naroda Tai i pripadnika drugih azijskih naroda

Alel HLA-B*1502 u pojedinaca porijeklom iz kineskog naroda Han i naroda Tai snažno je povezan s rizikom od razvoja teške kožne reakcije poznate kao Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), kada se oni liječe karbamazepinom. Kemijska struktura eslikarbazepinacetata slična je strukturi karbamazepina, i moguće je da u bolesnika pozitivnih na HLA-B*1502 postoji rizik za nastanak SJS-a nakon liječenja eslikarbazepinacetatom. Prevalencija nositelja HLA-B*1502 u populacijama pripadnika kineskog naroda

Han i naroda Tai iznosi oko 10%. Kad god je to moguće ove pojedince treba testirati na ovaj alel prije početka liječenja karbamazepinom ili kemijski srodnim djelatnim tvarima. Ako je test na prisutnost alela HLA-B*1502 u bolesnika ovog etničkog porijekla pozitivan, primjena eslikarbazepinacetata može se uzeti u obzir ako se smatra da korist njegove primjene nadmašuje moguće rizike.

Zbog prevalencije ovog alela u drugim azijskim narodima (npr. iznad 15% kod Filipinaca i Malezijaca, može biti potrebno razmotriti potrebu genetičkog testiranja na prisutnost HLA-B*1502 u populacijama pod rizikom.

Alel HLA-A*3101 - populacije europskog porijekla i japanska populacija

Postoje podaci koji upućuju da je HLA-A*3101 udružen s povećanim rizikom za nastanak kožnih nuspojava induciranih karbamazepinom, uključujući SJS, TEN, osip s eozinofilijom izazvan lijekom (engl. drug rash with eosinophilia - DRESS), ili manje tešku akutnu generaliziranu egzantematoznu pustolozu (engl. acute generalized exanthematous pustulosis - AGEP), makulopapularni osip u osoba europskog podrijetla i Japanaca.

Učestalost alela HLA-A*3101 značajno varira između etnički različitih populacija. Alel HLA-A*3101 ima prevalenciju 2% do 5% u europskim populacijama i oko 10% u japanskoj populaciji. Prisutnost alela HLA-A*3101 može povećati rizik za pojavu kožnih reakcija induciranih karbamazepinom (uglavnom manje teških) od 5,0% u općoj populaciji do 26,0% među osobama koje imaju europske pretke, dok odsutnost alela može smanjiti rizik s 5,0% na 3,8%.

Nema dovoljno podataka koji bi govorili u prilog preporuke za provedbu probira na HLA-A*3101 prije početka liječenja karbamazepinom ili kemijski srodnim djelatnim tvarima.

Ako se za bolesnike europskog ili japanskog podrijetla zna da su pozitivni na HLA-A*3101 alel, primjenu karbamazepina ili kemijski srodnih spojeva može se uzeti u obzir ako se smatra da korist od njegove primjene nadmašuje moguće rizike.

Hiponatrijemija

Hiponatrijemija je prijavljena nuspojava u 1,5% bolesnika liječenih Zebinixom. Hiponatrijemija je u većini slučajeva asimptomatska, međutim ona može biti popraćena kliničkim simptomima kao što su pogoršanje napadaja, konfuzija i smanjena svijest. Učestalost hiponatrijemije se povećava s povećanjem doze eslikarbazepinacetata. U bolesnika s već postojećom bubrežnom bolešću koja dovodi do hiponatrijemije, ili u bolesnika istodobno liječenih lijekovima koji mogu sami dovesti do hiponatrijemije (npr. diuretici, dezmopresin, karbamazepin), serumska razina natrija treba biti ispitana prije i tijekom liječenja eslikarbazepinacetatom. Također serumsku razinu natrija treba odrediti ako se pojave klinički znakovi hiponatrijemije. Osim toga serumsku razinu natrija treba odrediti tijekom rutinskih laboratorijskih pretraga. Ako se razvije klinički značajna hiponatrijemija, eslikarbazepinacetat treba ukinuti.

PR interval

Produljenja PR intervala uočena su u kliničkim studijama s esklikarbazepinacetatom.

Potreban je oprez u bolesnika s produženjem PR intervala (npr. niska razina tiroksina, poremećaji u srčanoj provodljivosti), ili prilikom uzimanja popratnih lijekova za koje je poznato da su povezani s produženjem PR intervala.

Oštećenje bubrega

Potreban je oprez u liječenju bolesnika s oštećenjem bubrega i dozu treba prilagoditi prema klirensu kreatinina (vidjeti dio 4.2). U bolesnika s CLCR <30 ml/min ne preporučuje se koristiti zbog nedostatka podataka.

Oštećenje jetre

Budući da su klinički podaci ograničeni u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre a farmakokinetički i klinički podaci nedostaju u bolesnika s teškim oštećenjem jetre, eslikarbazepinacetat treba koristiti s oprezom u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre i ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem jetre.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Eslikarbazepinacetat se opsežno konvertira u eslikarbazepin, koji se uglavnom eliminira putem glukuronidacije. In vitro eslikarbazepin je slab induktor CYP3A4 i UDP-glukuronil transferaze. In vivo eslikarbazepin izaziva indicirajući učinak na metabolizam lijekova koji se uglavnom eliminiraju metabolizmom putem CYP3A4 (npr. simvastatin). Stoga, može biti potrebno povećanje doze lijekova koji se uglavnom metaboliziraju putem CYP3A4, kada se koriste istodobno sa eslikarbazepinacetatom.

Eslikarbazepin može in vivo imati inducirajući učinak na metabolizam lijekova koji se uglavnom eliminiraju konjugacijom putem UDP-glukuronil transferaze. Prilikom početka ili prestanka liječenja eslikarbazepinacetatom ili promjeni doze, do dosezanja nove razine aktivnosti enzima može potrajati 2 do 3 tjedna. Ta odgoda mora se uzeti u obzir kada se Zebinix koristi neposredno prije ili u kombinaciji s drugim lijekovima koji zahtijevaju prilagodbu doze kada se primjenjuju s Zebinixom. Eslikarbazepin ima inhibirajuća svojstva na CYP2C19. Stoga, mogu nastati interakcije kada su istodobno primjenjivane visoke doze eslikarbazepinacetata s lijekovima koji se uglavnom metaboliziraju putem CYP2C19 (npr.

fenitoin).

Interakcije s drugim antiepileptičkim lijekovima

Karbamazepin

U ispitivanju u zdravih ispitanika, istodobna primjena eslikarbazepinacetata 800 mg jednom dnevno i karbamazepina 400 mg dva puta dnevno rezultirala je u prosjeku padom od 32% u izloženosti aktivnom metabolitu eslikarbazepinu, najvjerojatnije uzrokovan indukcijom glukuronidacije. Nije zabilježena promjena u izloženosti karbamazepinu ili njegovom metabolitu karbamazepinepoksidu. Na temelju individualnog odgovora, dozu eslikarbazepinacetata možda može biti potrebno povećati, ako se koristi istovremeno s karbamazepinom. Rezultati studija su pokazali da u bolesnika istodobno liječenje povećava rizik od sljedećih nuspojava: dvoslike, poremećaj koordinacije i omaglica. Ne može se isključiti opasnost od povećanja specifičnih nuspojava uzrokovanih istodobnom primjenom karbamazepina i eslikarbazepinacetata.

Fenitoin

U ispitivanju u zdravih ispitanika, istodobna primjena eslikarbazepinacetata 1200 mg jednom dnevno i fenitoina rezultirala je u prosjeku padom od 31-33% u izloženosti aktivnom metabolitu eslikarbazepinu, najvjerojatnije uzrokovano indukcijom glukuronidacije, a prosječno povećanje od 31-35% u izloženosti fenitoinu, najvjerojatnije uzrokovano inhibicijom CYP2C19. Na temelju individualnog odgovora, dozu eslikarbazepinacetata može biti potrebno povećati, a dozu fenitoina može biti potrebno smanjiti.

Lamotrigin

Glukuronidacija je glavni metabolički put za eslikarbazepin i lamotrigin i stoga se mogu očekivati interakcije. Studija u zdravih ispitanika s eslikarbazepinacetatom 1200 mg jednom dnevno pokazala je manju prosječnu farmakokinetičku interakciju (izloženost lamotriginu je smanjena 15%) između eslikarbazepinacetata i lamotrigina, te posljedično nije potrebna prilagodba doze. Međutim, zbog interindividualne varijabilnosti, u nekih pojedinaca učinak može biti klinički relevantan.

Topiramat

U ispitivanju u zdravih ispitanika, istodobna primjena eslikarbazepinacetata 1200 mg jednom dnevno i topiramata nije pokazala značajne promjene u izloženosti eslikarbazepinu, nego 18% smanjenu ekspoziciju topiramatu, najvjerojatnije uzrokovanu smanjenom bioraspoloživosti topiramata. Nije potrebna prilagodba doze.

Valproat i levetiracetam

Analiza farmakokinetike populacije studije faze III u epileptičkih odraslih bolesnika pokazala je da istodobna primjena s valproatom ili levetiracetamom nije utjecala na izloženost eslikarbazepinu, ali to nije provjereno konvencionalim studijama interakcija.

Okskarbazepin

Istodobna primjena eslikarbazepinacetata i okskarbazepina se ne preporučuje jer omže uzrokovati prekomjernu izloženost aktivnim metabolitima.

Ostali lijekovi

Oralni kontraceptivi

Primjena eslikarbazepinacetata 1200 mg jednom dnevno kod ženskih ispitanica koje koriste kombinirane oralne kontraceptive, pokazala je prosječno smanjenje od 37% u sistemskoj izloženosti levonorgestrelu i

42% u sistemskoj izloženosti etinilestradiolu, najvjerojatnije uzrokovano indukcijom CYP3A4. Stoga,

žene u generativnoj dobi moraju koristiti odgovarajuću kontracepciju tijekom liječenja Zebinixom, a sve do kraja tekućeg ciklusa menstruacije nakon što je liječenje prekinuto (vidjeti dio 4.6).

Simvastatin

Studija u zdravih ispitanika pokazala je prosječno smanjenje od 50% u sistemskoj izloženosti simvastatinu kada se primjenjuje zajedno sa eslikarbazepinacetatom u dozi od 800 mg jednom dnevno, najvjerojatnije uzrokovano indukcijom CYP3A4. Povećanje doze simvastatina može biti potrebno, ako se koristi istodobno s eslikarbazepinacetatom.

Rosuvastatin

Primjećeno je prosječno smanjenje sustavne izloženosti od 36-39% u zdravih ispitanika pri istovremenoj primjeni s 1200 mg eslicarbazepinacetata jedanput dnevno. Mehanizam ovog smanjenja je nepoznat ali razlog može biti utjecaj na sposobnost transporta rosuvastatina sam ili u kombinaciji s indukcijom njegovog metabolizma. Budući da je odnos između izloženosti lijeku i njegove aktivnosti nejasan, preporučuje se pratiti odgovor na terapiju (npr. razine kolesterola).

Varfarin

Istodobna primjena eslikarbazepinacetata 1200 mg jednom dnevno s varfarinom pokazala je mali (23%), ali statistički značajan pad u izloženosti S-varfarinu. Nije bilo nikakvog utjecaja na farmakokinetiku R- varfarina ili zgrušavanje. Međutim, zbog interindividualne varijabilnosti u interakciji, posebnom pažnjom treba pratiti INR prvih tjedana nakon početka ili završetka istodobnog liječenja varfarinom i eslikarbazepinacetatom.

Digoksin

Studija u zdravih ispitanika nije pokazala utjecaj eslikarbazepinacetata 1200 mg jednom dnevno na farmakokinetiku digoksina, sugerirajući da eslikarbazepinacetat nema nikakav utjecaj na transporter P- glikoprotein.

Inhibitori monoaminooksidaze (inhibitori MAO)

Na temelju strukturne sličnosti eslikarbazepinacetata i tricikličkih antidepresiva, teoretski je moguća interakcija između eslikarbazepinacetata i inhibitora MAO.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Rizici vezani za epilepsiju i antiepileptičke lijekove općenito

Dokazano je da je u potomstvu žena sa epilepsijom, prevalencija malformacija 2-3 puta veća od stope od oko 3 % u općoj populaciji. Najčešće je izviješćeno o rascjepu usne, kardiovaskularnim malformacijama i oštećenjima neuralne cijevi. Višestruka terapija antiepileptičkim lijekovima može biti povezana s većim rizikom od kongenitalnih malformacija nego monoterapija, stoga je važno da se monoterapija prakticira kad god je to moguće. Treba dati specijalistički savjet ženama koje mogu zatrudniti ili su u generativnoj dobi. Potrebu za antiepileptičkom terapijom treba preispitati kad žena planira zatrudniti. Ne treba naglo prekidati terapiju antiepileptičkim lijekovima, jer to može dovesti do napadaja, koji bi mogli imati ozbiljne posljedice po majku i dijete.

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija

Eslikarbacepinacetat ima negativnu interakciju s oralnim kontraceptivima. Stoga, treba koristiti alternativnu, učinkovitu i sigurnu metodu kontracepcije za vrijeme liječenja i sve do kraja tekućeg menstrualnog ciklusa, nakon što je liječenje prekinuto.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni eslikarbazepinacetata u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti odlomak Plodnost). Ako žene koje primaju eslikarbazepinacetat postanu trudne ili namjeravaju zatrudniti, treba pažljivo ponovo procijeniti primjenu Zebinixa. Treba dati minimalnu učinkovitu dozu, a kad god je to moguće treba preferirati monoterapiju, barem tijekom prva tri mjeseca trudnoće. Bolesnice treba savjetovati o mogućnosti povećanog rizika od malformacija i dati priliku za prenatalni skrining.

Praćenje i prevencija

Antiepileptički lijekovi mogu pridonijeti nedostatku folne kiseline, mogućem dodatnom uzroku fetalne abnormalnosti. Dodatak folne kiseline se preporučuje prije i tijekom trudnoće. S obzirom da djelotvornost ovog dodatka nije dokazana, specifična prenatalna dijagnoza se može ponuditi čak i ženama sa liječenjem dodatkom folne kiseline.

Novorođenčad

Prijavljeni su poremećaji krvarenja u novorođenčadi uzrokovani antiepileptičkim lijekovima. Kao preventivna mjera u posljednjih nekoliko tjedana trudnoće i u novorođenčeta bi trebalo primjeniti vitamin K1.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se eslikarbazepinacetat u majčino mlijeko kod ljudi. Studije na životinjama su pokazale izlučivanje eslikarbazepina u majčino mlijeko. Budući da se rizik za dojenčad ne može isključiti, dojenje treba prekinuti tijekom liječenja eslikarbazepinacetatom.

Plodnost

Nema podataka o učincima eslikarbazepinacetata na plodnost ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su smanjenje plodnosti nakon primjene eslikarbazepinacetata (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Zebinix malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Neki bolesnici mogu osjetiti omaglicu, somnolenciju ili poremećaje vida, osobito na početku liječenja. Stoga bolesnike treba savjetovati da im fizičke i/ili mentalne sposobnosti za upravljanje strojevima ili vožnju mogu biti smanjene i ne preporučuje im se upravljati strojevima ili vozilima dok se ne utvrdi da njihova sposobnost za obavljanje takvih aktivnosti nije ograničena.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

U kliničkim ispitivanjima (kao dodatna terapija i kao monoterapija), 2434 bolesnika s parcijalnim napadajima liječeno je eslikarbazepinacetatom (1983 odraslih i 451 pedijatrijski bolesnik), 51% tih bolesnika imalo je nuspojave.

Nuspojave su bile obično blage do umjerene u intenzitetu i nastupile su uglavnom tijekom prvih tjedana liječenja eslikarbazepinacetatom.

Rizici utvrđeni za Zebinix uglavnom su nuspojave povezane s ovom skupinom lijekova i ovisne o dozi. Najčešće prijavljene nuspojave, tijekom placebom kontroliranih ispitivanja dodatne terapije u odraslih bolesnika s epilepsijom i u aktivno kontroliranom ispitivanju monoterapije u kojem se eslikarbazepinacetat uspoređivao s karbamazepinom s kontroliranim oslobađanjem, bile su omaglica, somnolencija, glavobolja i mučnina. Većina nuspojava zabilježena je u <3% ispitanika svake ispitivane skupine.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave povezane s eslikarbazepinacetatom prikupljene tijekom kliničkih ispitivanja i praćenjem lijeka nakon njegovog stavljanja u promet, prikazane su u tablici u nastavku.

Korištena je sljedeća konvencija za klasifikaciju pojave nuspojava: vrlo često ≥1/10, često ≥1/100 i <1/10, manje često ≥1/1000 i <1/100 i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane prema smanjenju ozbiljnosti.

Tablica 1: Nuspojave nastale tijekom liječenja povezane s primjenom Zebinixa tijekom kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja lijeka u promet

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

organskih sustava

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

 

Anemija

Trombocitopenija,

limfnog sustava

 

 

 

leukopenija

Poremećaji

 

 

Preosjetljivost

 

imunološkog sustava

 

 

 

 

Endokrini

 

 

Hipotireoza

 

poremećaji

 

 

 

 

Poremećaji

 

Hiponatrijemija,

Neravnoteža

 

metabolizma i

 

smanjeni apetit

elektrolita, dehidracija,

 

prehrane

 

 

hipokloremija

 

Psihijatrijski

 

Nesanica

Psihotični poremećaji,

 

poremećaji

 

 

apatija, depresija,

 

 

 

 

nervoza, agitacija,

 

 

 

 

razdražljivost, deficit

 

 

 

 

pažnje/ hiperaktivni

 

 

 

 

poremećaj, konfuzno

 

 

 

 

stanje, promjene

 

 

 

 

raspoloženja, plač,

 

 

 

 

psihomotorna

 

 

 

 

retardacija, anksioznost

 

Poremećaji živčanog

Omaglica,

Glavobolja,

Abnormalna

 

sustava

somnolencija

smetnje u

koordinacija, oštećenje

 

 

 

pozornosti,

pamćenja, amnezija,

 

 

 

tremor,ataksija,

hipersomnija, sedacija,

 

 

 

poremećaji

afazija, disestezija,

 

 

 

ravnoteže

distonija, letargija,

 

 

 

 

parosmija, cerebelarni

 

 

 

 

sindrom, konvulzije,

 

 

 

 

periferna neuropatija,

 

 

 

 

nistagmus, poremećaji

 

 

 

 

govora, dizartrija,

 

 

 

 

osjećaj žarenja,

 

 

 

 

parestezija, migrena

 

Poremećaji oka

 

Diplopija,

Oštećenje vida,

 

 

 

zamućen vid

oscilopsija, poremećaji

 

 

 

 

binokularnog kretanja

 

 

 

 

očiju, očna hiperemija

 

Poremećaji uha i

 

Vrtoglavica

Hipoakuzija, tinitus

 

labirinta

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

Palpitacije, bradikardija

 

Krvožilni

 

 

Hipertenzija

 

poremećaji

 

 

(uključujući

 

 

 

 

hipertenzivnu krizu),

 

 

 

 

hipotenzija, ortostatska

 

 

 

 

hipotenzija, navale

 

 

 

 

crvenila, periferna

 

 

 

 

hladnoća

 

Poremećaji dišnog

 

 

Epistaksa, bol u prsištu

 

sustava, prsišta i

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

Poremećaji

 

Mučnina,

Konstipacija,

Pankreatitis

probavnog sustava

 

povraćanje,

dispepsija, gastritis, bol

 

 

 

proljev

u abdomenu, suha usta,

 

 

 

 

nelagoda u abdomenu,

 

 

 

 

distenzija abdomena,

 

 

 

 

gingivitis, melena,

 

 

 

 

zubobolja

 

Poremećaji jetre i

 

 

Poremećaji jetre

 

žuči

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

Osip

Alopecija, suha koža,

Reakcija na lijek

potkožnog tkiva

 

 

hiperhidroza, eritem,

uz eozinofiliju i

 

 

 

poremećaji kože,

sustavne simptome

 

 

 

pruritus, alergijski

(DRESS)

 

 

 

dermatitis

 

Poremećaji mišićno-

 

 

Mijalgija, poremećaj

 

koštanog sustava i

 

 

metabolizma kostiju,

 

vezivnog tkiva

 

 

slabost u mišićima, bol

 

 

 

 

u ekstremitetima

 

Poremećaji bubrega

 

 

Infekcija urinarnog

 

i mokraćnog sustava

 

 

trakta

 

Opći poremećaji i

 

Umor,

Malaksalost, zimica,

 

reakcije na mjestu

 

poremećaji hoda,

periferni edem

 

primjene

 

astenija

 

 

Pretrage

 

 

Smanjeni krvni tlak,

 

 

 

 

smanjena težina,

 

 

 

 

povećan krvni tlak,

 

 

 

 

smanjeni natrij u krvi,

 

 

 

 

smanjeni kloridi u krvi,

 

 

 

 

povišeni osteokalcin,

 

 

 

 

smanjeni hematokrit,

 

 

 

 

smanjeni hemoglobin,

 

 

 

 

povećane transaminaze

 

Ozljede, trovanja i

 

 

Toksičnost lijeka, pad,

 

proceduralne

 

 

toplinske opekline

 

komplikacije

 

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

 

 

 

Poremećaji oka i živčanog sustava

 

 

 

U bolesnika istodobno liječenih karbamazepinom i eslikarbazepinacetatom u placebom -kontroliranim studijama primijećene su sljedeće nuspojave: diplopija (11,4% ispitanika koji su istodobno primali karbamazepin, 2,4% ispitanika koji nisu istodobno primali karbamazepin), poremećaj koordinacije (6,7% s istodobnom primjenom karbamazepina, 2,7% bez istodobne primjene karbamazepina), i omaglica (30,0% s istodobnom primjenom karbamazepina, 11,5% bez istodobne primjene karbamazepina), vidjeti dio 4.5.

PR interval

Primjena eslikarbazepinacetata je povezana s produljenjem PR intervala. Mogu se pojaviti nuspojave povezane s produljenim PR intervalom (npr. AV blok, sinkopa, bradikardija).

Nuspojave povezane s ovom skupinom lijekova

Rijetke nuspojave kao što su depresija koštane srži, anafilaktičke reakcije, teške kožne reakcije (npr. Stevens-Johnsonov sindrom), sistemski lupus eritematosus ili ozbiljne srčane aritmije nisu se pojavile tijekom placebom -kontroliranih studija programa epilepsije sa eslikarbazepinacetatom. Međutim, pojavile su se s okskarbazepinom. Stoga se njihova pojava nakon liječenja eslikarbazepinacetatom ne može isključiti.

Postoje izvješća o smanjenoj mineralnoj gustoći kostiju, osteopeniji, osteoporozi i frakturama kod bolesnika na dugotrajnoj terapiji strukturno povezanim antiepilepticima karbamazepinom i okskarbazepinom. Mehanizam kojim utječe na metabolizam kostiju nije identificiran.

Pedijatrijska populacija

U placebom kontroliranim ispitivanjima koja su uključivala bolesnike u dobi od 2 do 18 godina s parcijalnim napadajima (238 bolesnika liječenih eslikarbazepinacetatom i 189 placebom),nuspojave su se javile kod 35,7% bolesnika liječenih eslikarbazepinacetatom i kod 19% bolesnika koji su primali placebo. Najčešće nuspojave u skupini liječenoj eslikarbazepinacetatom bile su diplopija (5,0%), somnolencija

(8,0%)i povraćanje (4,6%).

Profil nuspojava eslikarbazepinacetata općenito je bio sličan u svim dobnim skupinama. U dobnoj skupini od 6 do 11 godina najčešće nuspojave primijećene u više od dva bolesnika liječena eslikarbazepinacetatom bile su diplopija (9,5%), somnolencija (7,4%), omaglica (6,3%), konvulzije (6,3%) i mučnina (3,2%); u dobnoj skupini od 12 do 18 godina bile su to somnolencija (7,4%), povraćanje (4,2%), diplopija (3,2%) i umor (3,2%). Sigurnost primjene Zebinixa u djece u dobi od 6 godina i manje nije još ustanovljena.

Sigurnosni profil eslikarbazepinacetata bio je općenito sličan u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika, osim za agitaciju (često, 1,3%) i bol u abdomenu (često, 2,1%) koje su bile češće u djece nego u odraslih. Omaglica, somnolencija, vrtoglavica, astenija, poremećaj hoda, tremor, ataksija, poremećaj ravnoteže, zamućen vid, proljev i osip bili su manje česti u djece nego u odraslih. Hiponatrijemija je zabilježena samo u odrasloj populaciji. Alergijski dermatitis (manje često, 0,8%) zabilježen je samo u pedijatrijskoj populaciji.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave

svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Centralni neurološki simptomi kao što su vrtoglavica, nestabilnost hoda i hemipareza primjećene su kod slučajnog predoziranja eslikarbazepinacetatom. Ne postoji poznati specifični antidot. Treba dati odgovarajuće simptomatsko i suportivno liječenje. Ako je potrebno, metaboliti eslikarbazepinacetata mogu se učinkovito odstraniti hemodijalizom (vidjeti dio 5.2).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antiepileptici, derivati karboksamida, ATK oznaka: N03AF04

Mehanizam djelovanja

Nepoznati su točni mehanizmi djelovanja eslikarbazepinacetata. Međutim, elektrofiziološke studije in vitro pokazuju da i eslikarbazepinacetat i njegovi metaboliti stabiliziraju inaktivirano stanje o naponu ovisnih natrijevih kanala, onemogućavajući njihov povratak u aktivno stanje, a time sprječavaju ponavljajuće okidanje neurona.

Farmakodinamički učinak

Eslikarbazepinacetat i njegovi aktivni metaboliti spriječavaju razvoj napadaja u nekliničkim modelima predviđanja antikonvulzivne djelotvornosti u ljudi. U ljudi, farmakološka aktivnost eslikarbazepinacetata ostvaruje se prvenstveno kroz aktivni metabolit eslikarbazepin.

Klinička djelotvornost

Odrasli

Djelotvornost eslikarbazepinacetata kao dodatne terapije je dokazana u četiri dvostruko slijepa placebom kontrolirana ispitivanja faze III u 1703 randomiziranih odraslih bolesnika sa parcijalnom epilepsijom refraktornom na liječenje s jednim do tri istodobna antiepileptička lijeka. U tim ispitivanjima nisu bili dozvoljeni okskarbazepin i felbamat kao istodobni lijekovi. Eslikarbazepinacetat je ispitan u dozama od 400 mg (samo u studiji 301 i studiji 302), 800 mg i 1200 mg, jedanput dnevno. Eslikarbazepinacetat 800 mg jednom dnevno i 1200 mg jednom dnevno su bili znatno djelotvorniji od placeba u smanjenju učestalosti napadaja tijekom 12-tjednog razdoblja održavanja. Postotak ispitanika s 50% smanjenjem (analizirano 1581) učestalosti napadaja tijekom studije faze III bio je 19,3% za placebo, 20,8% za eslikarbazepinacetat 400 mg, 30,5% za eslikarbazepinacetat 800 mg i 35,3% za eslikarbazepinacetat 1200 mg dnevno.

Djelotvornost eslikarbazepinacetata kao monoterapije dokazana je u dvostruko slijepom, aktivno kontroliranom (karbamazepin s kontroliranim oslobađanjem) ispitivanju, koje je uključivalo 815 randomiziranih odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim parcijalnim napadajima. Eslikarbazepinacetat ispitivan je u dozama od 800 mg, 1200 mg i 1600 mg primjenjivanim jednom dnevno. Doze aktivnog komparatora, karbamazepina s kontroliranim oslobađanjem, bile su 200 mg, 400 mg i 600 mg dvaput dnevno. Svi su ispitanici bili randomizirani na najnižu razinu doze i samo ako su imali napadaj, doza bi im se povećala na sljedeću razinu. Od 815 randomiziranih bolesnika, 401 bolesnik je liječen eslikarbazepinacetatom jednom dnevno [271 bolesnik (67,6%) ostao je pri dozi od 800 mg, 70 bolesnika (17,5%) ostalo je pri dozi od 1200 mg i 60 bolesnika (15,0%) liječeno je dozom od 1600 mg]. U primarnoj analizi djelotvornosti, u kojoj su ispitanici koji su napustili ispitivanje smatrani ispitanicima bez odgovora,

71,1% ispitanika klasificirano je kao „bez napadaja“ u skupini s eslikarbazepinacetatom, a 75,6% u skupini s karbamazepinom s kontroliranim oslobađanjem, tijekom razdoblja evaluacije od 26 tjedana

(prosječna razlika rizika -4,28%, CI 95%: [-10,30; 1,74]. Učinak liječenja zamijećen tijekom 26-tjednog

razdoblja evaluacije bio je održan preko godine dana liječenja, pri čemu je 64,7% ispitanika liječenih eslikarbazepinacetatom i 70,3% bolesnika liječenih karbamazepinom s kontroliranim oslobađanjem klasificirano kao „bez napadaja“ (prosječna razlika rizika -5,46%, CI 95%: [-11,88; 0,97]. U analizi neuspjeha liječenja (rizika za pojavu napadaja) temeljenoj na analizi vremena do pojave događaja

(Kaplan-Meierova analiza i Coxova regresija), Kaplan-Meierova procjena za rizik pojave napadaja na kraju razdoblja evaluacije iznosila je 0,06 u skupini liječenoj karbamazepinom i 0,12 u skupini liječenoj eslikarbazepinacetatom, a nakon 1 godine s dodatnim povećanjem rizika na 0,11 u skupini liječenoj karbamazepinom i 0,19 u skupini liječenoj eslikarbazepinacetatom (p=0,0002).

Nakon 1 godine, vjerojatnost da će se ispitanici povući iz ispitivanja, bilo zbog nuspojava ili nedostatka djelotvornosti lijeka, bila je 0,26 za eslikarbazepinacetat i 0,21 za karbamazepin s kontroliranim oslobađanjem.

Djelotvornost eslikarbazepinacetata kod prelaska na monoterapiju procjenjivana je u 2 dvostruko slijepa, randomizirana, kontrolirana ispitivanja na 365 odraslih bolesnika s parcijalnim napadajima. Eslikarbazepinacetat ispitivan je u dozama od 1200 mg i 1600 mg jednom dnevno. Stopa bolesnika bez napadaja tijekom čitavog razdoblja monoterapije u trajanju od 10 tjedana bila je 7,6% (1600 mg) i 8,3% (1200 mg) u jednom, odnosno 10,0% (1600 mg) i 7,4% (1200 mg) u drugom ispitivanju.

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost eslikarbazepinacetata kao dodatne terapije za parcijalne napadaje u starijih bolesnika ispitana je u nekontroliranom ispitivanju u trajanju od 26 tjedana na 72 starije osobe (u dobi ≥ 65 godina). Podaci pokazuju da je incidencija nuspojava u toj populaciji (65,3%) slična onoj u općoj populaciji uključenoj u dvostruko slijepa ispitivanja epilepsije (66,8%). Najčešće pojedinačne nuspojave bile su omaglica (12,5% ispitanika), somnolencija (9,7%), umor, konvulzije i hiponatrijemija (svaka8,3%), nazofaringitis (6,9%) i infekcija gornjih dišnih puteva (5,6%). Ukupno 50 od 72 ispitanika koji su započeli ispitivanje dovršilo je period liječenja u trajanju od 26 tjedna, što odgovara stopi zadržavanja od 69,4% (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni u starijih osoba). Podaci o primjeni režima monoterapije u starijoj populaciji su ograničeni. Samo nekoliko bolesnika (N=27) starijih od 65 godina liječeno je eslikarbazepinacetatom u ispitivanju primjene monoterapije.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost eslikarbazepinacetata kao dodatne terapije za parcijalne napadaje u djece ispitana je u jednom ispitivanju faze II u djece u dobi od 6 do 16 godina (N=123) i u jednom ispitivanju faze III u djece u dobi od 2 do 18 godina (N=304). Oba ispitivanja bila su dvostruko slijepa placebom kontrolirana ispitivanja s trajanjem faze održavanja od 8 tjedana (ispitivanje 208) odnosno 12 tjedana (ispitivanje 305).

Eslikarbazepinacetat ispitan je u dozama od 20 i 30 mg/kg/dan, do maksimalne doze od 1200 mg/dan. Ciljna doza u ispitivanju 208 bila je 30 mg/kg/dan, a u ispitivanju 305 bila je 20 mg/kg/dan. Doze su se mogle prilagođavati na temelju podnošljivosti i odgovora na liječenje.

U ispitivanju faze II ocjena djelotvornosti bila je sekundarni cilj ispitivanja. Smanjenje srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata za standardiziranu učestalost napadaja, od početnih vrijednosti do razdoblja održavanja, bilo je značajno veće (p<0,001) za eslikarbazepinacetat (-34,8%) u usporedbi s placebom (-13,8%). 42 bolesnika (50,6%) u skupini eslikarbazepinacetata u usporedbi s 10 bolesnika (25,0%) u skupini placeba imalo je odgovor na liječenje (50% smanjenja standardizirane učestalosti napadaja), što je rezultiralo značajnom razlikom (p=0,009).

U ispitivanju faze III smanjenje srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata za standardiziranu učestalost napadaja za eslikarbazepinacetat (-18,1% u odnosu na početne vrijednosti) razlikovalo se od placeba (-8,6% u odnosu na početne vrijednosti), ali nije bilo statistički značajno (p=0,2490). 41 bolesnik (30,6%) u skupini eslikarbazepinacetata u usporedbi s 40 bolesnika (31,0%) u skupini placeba odgovorilo je na liječenje (50% smanjenja standarizirane učestalosti napadaja), što je

rezultiralo ne značajnom razlikom (p=0,9017). Provedene su post-hoc analize za ispitivanje faze III po podskupinama po dobi i iznad 6 godina starosti, kao i po dozi. U djece starije od 6 godina, 36 bolesnika (35,0%) u skupini eslikarbazepinacetata u usporedbi s 29 bolesnika (30,2%) u skupini placeba, odgovorilo je na liječenje (p = 0,4759) i smanjenje srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjeg kvadrata za standardiziranu učestalost napadaja bilo je veće u skupini skupini eslikarbazepinacetata u usporedbi s placebom (-24,4% u usporedbi s -10,5%); ipak, razlika od 13,9% nije bila statistički značajna

(p = 0,1040). U ispitivanju 305 ukupno je 39% bolesnika bilo titrirano do maksimalno moguće doze

(30 mg/kg/dan). Među njima, kada se isključe bolesnici u dobi od 6 godina i mlađi, 14 (48,3%) bolesnika u skupini eslikarbazepina, odnosno 11 (30,6%) u skupini placeba, odgovorili su na liječenje (p = 0,1514). Iako je robusnost ovih post-hoc analiza podskupina ograničena, dobiveni podaci ukazuju na porast veličine učinka ovisan o dobi i dozi.

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Zebinix u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u za liječenje epilepsije s parcijalnim napadajima (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Eslikarbazepinacetat se opsežno pretvara u eslikarbazepin. Nakon peroralne primjene, plazmatske razine eslikarbazepinacetata obično ostaju ispod granice kvantifikacije. Eslikarbazepin doseže Cmax 2-3 sata nakon doziranja (tmax). Može se pretpostaviti da je bioraspoloživost visoka, jer iznos metabolita u mokraći odgovara više od 90% doze eslikarbazepinacetata.

Distribucija

Vezanje eslikarbazepina za proteine plazme relativno je nisko (<40%) i neovisno o koncentraciji. In vitro studije su pokazale da na vezanje za proteine plazme ne utječu značajno prisutnost varfarina, diazepama, digoksina, fenitoina i tolbutamida. Prisutnost eslikarbazepina ne utječe značajno na vezanje varfarina, diazepama, digoksina, fenitoina i tolbutamida.

Biotransformacija

Eslikarbazepinacetat se brzo i opsežno biotransformira u njegov glavni aktivni metabolit eslikarbazepin putem hidrolitičkog metabolizma prvog prolaza.Koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže se postiže za 4 do 5 dana doziranjem jednom dnevno, u skladu sa efektivnim poluvijekom od 20-24 sata. U ispitivanjima u zdravih ispitanika prividni poluvijek eslikarbazepina je od 10-20 sati, odnosno u epileptičkih odraslih bolesnika, 13-20 sati. Manji metaboliti u plazmi su R-likarbazepin i okskarbazepin, koji su aktivni te konjugati glukuronske kiseline s eslikarbazepinacetatom, eslikarbazepin, R-likarbazepin i okskarbazepin.

Eslikarbazepinacetat ne utječe na svoj metabolizam ili klirens.

Eslikarbazepin je slabi induktor enzima CYP3A4 i ima inhibirajući učinak na CYP2C19 (kako je navedeno u dijelu 4.5).

U studiji s eslikarbazepinom u svježim ljudskim hepatocitima uočena je blaga indukcija glukuronidacije posredovane UGT1A1.

Eliminacija

Metaboliti eslikarbazepinacetata se eliminiraju iz sistemske cirkulacije primarno izlučivanjem putem bubrega, u nepromijenjenom obliku i u obliku konjugata glukuronida. Ukupno, eslikarbazepin i njegovi glukuronidi čine više od 90% ukupnih metabolita izlučenih u mokraći, približno dvije trećine u nepromijenjenom obliku, a jedna trećina kao konjugat glukuronida.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika eslikarbazepinacetata je linearna i proporcionalna dozi u rasponu od 400-1200 mg i u zdravih ispitanika i u bolesnika.

Starije osobe (iznad 65 godina starosti)

Farmakokinetički profil eslikarbazepinacetata je nepromijenjen u starijih bolesnika s klirensom kreatinina

>60 ml/min (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

Metaboliti eslikarbazepinacetata su eliminirani iz sistemske cirkulacije primarno preko bubrega. Studija u odraslih bolesnika s blagim do teškim oštećenjem bubrega pokazala je da klirens ovisi o bubrežnoj funkciji. Tijekom liječenja Zebinixom, preporučuje se prilagodba doze u bolesnika, odraslih i djece starije od 6 godina, s klirensom kreatinina <60 ml/min (vidjeti dio 4.2).

U djece u dobi od 2 do 6 godina ne preporučuje se primjena eslikarbazepinacetata. U toj dobi intrinzička aktivnost procesa eliminacije još nije dozrela.

Hemodijaliza uklanja metabolite eslikarbazepinacetata iz plazme.

Oštećenje jetre

Farmakokinetika i metabolizam eslikarbazepinacetata su ispitivani u zdravih ispitanika i u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre nakon ponovljenih oralnih doza. Umjereno oštećenje jetre nije utjecalo na farmakokinetiku eslikarbazepinacetata. Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika eslikarbazepinacetata nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjima jetre.

Spol

Studije u zdravih ispitanika i bolesnika su pokazale da farmakokinetika eslikarbazepinacetata ne ovisi o spolu.

Pedijatrijska populacija

Slično kao u odraslih, eslikarbazepinacetat se opsežno pretvara u eslikarbazepin. Nakon peroralne primjene, razine eslikarbazepinacetata u plazmi obično ostaju ispod granica kvantifikacije. Cmax eslikarbazepina dostiže se 2-3 sata nakon doziranja (tmax). Utvrđeno je da tjelesna težina ima učinka na volumen distribucije i klirens. Nadalje, uloga dobi neovisno o tjelesnoj težini u odnosu na klirens eslikarbazepinacetata ne može se isključiti, osobito za najmlađu dobnu skupinu (2-6 godina).

Djeca u dobi od 6 godina i mlađa

Populacijska farmakokinetika ukazuje da su u podskupini djece u dobi od 2 do 6 godina potrebne doze od 27,5 mg/kg/dan i 40 mg/kg/dan, da bi se postigla izloženost koja je ekvivalentna terapijskim dozama od

20 i 30 mg/kg/dan u djece starije od 6 godina.

Djeca starija od 6 godina

Populacijska farmakokinetika ukazuje da je primijećena usporediva izloženost eslikarbazepinu između djece starije od 6 godina nakon primjene doze od 20 i 30 mg/kg/dan, i odraslih nakon primjene doze od 800 odnosno 1200 mg eslikarbazepinacetata jedanput dnevno (vidjeti dio 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Primjećene nuspojave u studijama na životinjama pojavljuju se na razini izloženosti znatno nižoj od razine kliničke izloženosti eslikarbazepinu (glavni i farmakološki aktivni metabolit eslikarbazepinacetata). Stoga, na temelju komparativne izloženosti, granice sigurnosti još nisu utvrđene.

Dokaz o nefrotoksičnosti uočen je u studijama toksičnosti ponovljenih doza u štakora, ali nije bio uočen u studijama na miševima ili psima, te je u skladu s pogoršanjem spontane kronične progresivne nefropatije kod ovih vrsta.

Centrilobularna hipertrofija jetre je primijećena u studijama toksičnosti ponovljenih doza u miševa i štakora, a uočena je i povećana incidencija tumora jetre u studiji karcinogenosti na miševima; ovi rezultati su u skladu s indukcijom mikrosomalnih enzima jetre, učinku koji nije primjećen u bolesnika koji primaju eslikarbazepinacetat.

Ispitivanja na juvenilnim životinjama

U ispitivanjima ponovljene doze na mladim psima, profil toksičnosti bio je usporediv s onim primijećenim kod odraslih životinja. U 10-mjesečnom ispitivanju primijećeno je smanjenje mineralnog koštanog sadržaja, površine kosti i/ili mineralne gustoće kosti u lumbalnim kralješcima i/ili femuru u ženki koje su primale visoke doze, pri razinama izloženosti nižima od razina kliničke izloženosti eslikarbazepinu u djece.

Studije genotoksičnosti eslikarbazepinacetata ne pokazuju posebne opasnosti za ljude.

Smanjenje plodnosti primjećeno je u ženki štakora; smanjen broj implantacija i živih embrija primijećen u ispitivanjima plodnosti miševa može također ukazivati na utjecaj na plodnost ženki, međutim nije ispitivan broj žutih tijela. Eslikarbazepinacetat nije imao teratogenih učinaka u štakora ili kunića, ali je inducirao abnormalnosti skeleta u miševa. Zakašnjela osifikacija, smanjena fetalna težina, porast manjih abnormalnosti skeleta ili unutarnjih organa primijećeni su pri maternalnim toksičnim dozama u ispitivanjima embriotoksičnosti na miševima, štakorima i kunićima. Kašnjenje spolnog razvoja u generaciji F1 primijećeno je u perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima na miševima i štakorima.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

povidon K 29/32 umrežena karmelozanatrij magnezijev stearat

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

5 godina.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Aluminij/aluminij ili PVC/aluminij blisteri u kartonskim kutijama koje sadrže 7, 14 ili 28 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

BIAL - Portela & Cª , SA

À Av. da Siderurgia Nacional

4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal tel: +351 22 986 61 00

fax: +351 22 986 61 99 e-mail: info@bial.com

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/514/001-006

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21.04.2009.

Datum posljednje obnove: 22.01.2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

Zebinix 600 mg tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 600 mg eslikarbazepinacetata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta.

Bijele duguljaste tablete s utisnutim "ESL 600" na jednoj strani i urezom na drugoj strani, dužine 17,3 mm. Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Zebinix je indiciran kao:

monoterapija u liječenju parcijalnih napadaja, sa ili bez sekundarne generalizacije, u odraslih s novodijagnosticiranom epilepsijom;

dodatna terapija u odraslih, adolescenata i djece starije od 6 godina s parcijalnim napadajima, sa ili bez sekundarne generalizacije.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Odrasli

Zebinix se može uzimati kao monoterapija ili kao dodatak već postojećoj antikonvulzivnoj terapiji.

Preporučena početna doza je 400 mg jednom dnevno, koju treba povećati na 800 mg jednom dnevno, nakon jednog ili dva tjedna. Na temelju individualnog odgovora, doza se može povećavati do 1200 mg jednom dnevno. Neki bolesnici na režimu monoterapije mogu imati koristi od doze od 1600 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.1).

Posebne populacije bolesnika

Starije osobe (iznad 65 godina starosti)

U starije populacije nije potrebna prilagodba doze pod uvjetom da je bubrežna funkcija očuvana. Budući da su podaci o primjeni režima monoterapije u dozi od 1600 mg u starijih osoba ograničeni, ova se doza ne preporučuje u toj populaciji.

Oštećenje bubrega

Potreban je oprez u liječenju bolesnika, odraslih i djece starije od 6 godina, s oštećenjem bubrega i dozu treba prilagoditi prema klirensu kreatinina (CLCR) kako slijedi:

-CLCR >60 ml/min: nije potrebna prilagodba doze.

-CLCR 30-60 ml/min: početna doza od 200 mg (ili 5 mg/kg u djece starije od 6 godina) jedanput dnevno ili 400 mg (ili 10 mg/kg u djece starije od 6 godina) svaki drugi dan kroz 2 tjedna, nakon toga jedanput dnevno doza od 400 mg (ili 10 mg/kg u djece starije od 6 godina). Međutim, na temelju individualnog odgovora, doza se može povećati.

-CLCR <30 ml/min: ne preporučuje se koristiti u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega zbog nedostatnih podataka.

Oštećenje jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre.

Farmakokinetika eslikarbazepinacetata nije procijenjena u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2), stoga se ne preporučuje primjena u ovih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Djeca starija od 6 godina

Preporučena početna doza je 10 mg/kg/dan jedanput dnevno. Dozu treba povećavati svakog tjedna ili svaka dva tjedna za 10 mg/kg/dan do najviše 30 mg/kg/dan, ovisno o individualnom odgovoru. Maksimalna doza je 1200 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 5.1).

Djeca tjelesne težine ≥60 kg

Djeci tjelesne težine 60 kg ili više potrebno je davati iste doze kao i odraslima.

Sigurnost i djelotvornost eslikarbazepinacetata u djece u dobi od 6 godina ili manje nije još ustanovljena. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2 ali ne mogu se dati preporuke o doziranju.

Način primjene

Peroralna primjena.

Zebinix se može uzimati s hranom ili bez nje.

Prebacivanje s jedne formulacije na drugu

Budući da komparativni podaci o bioraspoloživosti za formulaciju tablete i suspenzije nisu dostupni, prebacivanje bolesnika s jedne formulacije na drugu potrebno je provoditi s oprezom.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge derivate karboksamida (npr. karbamazepin, okskarbazepin) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Atrioventrikularni (AV) blok drugog ili trećeg stupnja.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Suicidalne ideacije

Suicidalne ideacije i suicidalno ponašanje zabilježeni su u bolesnika liječenih antiepileptičkim djelatnim tvarima kod nekoliko indikacija. Metaanaliza randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptičkih lijekova također je pokazala mali porast rizika za suicidalne ideacije i suicidalno ponašanje. Mehanizam ovog rizika nije poznat, a dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika za eslikarbazepinacetat. Stoga ove bolesnike treba nadzirati u smislu pojave znakova suicidalne

ideacije i suicidalnog ponašanja te razmotriti potrebu uvođenja odgovarajuće terapije. Bolesnike (i njihove skrbnike) potrebno je savjetovati da potraže liječnički savjet u slučaju pojave znakova suicidalne ideacije odnosno suicidalnog ponašanja.

Poremećaji živčanog sustava

Eslikarbazepinacetat je povezan s nekim nuspojavama središnjeg živčanog sustava, kao što su omaglica i somnolencija, što može povećati nastanak slučajne ozljede.

Druga upozorenja i mjere opreza

Ako se Zebinix ukida, preporučuje se postupno smanjiti dozu, kako bi se smanjila mogućnost povećane učestalosti napadaja.

Kožne reakcije

U 1,2% ukupne populacije liječene Zebinixom u kliničkim ispitivanjima u epileptičkih bolesnika kao nuspojava se pojavio osip. Ako se pojave znakovi ili simptomi preosjetljivosti, uzimanje eslikarbazepinacetata se mora prekinuti.

Prisutnost alela HLA-B*1502 u populacijama pripadnika kineskog naroda Han, pripadnika naroda Tai i pripadnika drugih azijskih naroda

Alel HLA-B*1502 u pojedinaca porijeklom iz kineskog naroda Han i naroda Tai snažno je povezan s rizikom od razvoja teške kožne reakcije poznate kao Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), kada se oni liječe karbamazepinom. Kemijska struktura eslikarbazepinacetata slična je strukturi karbamazepina, i moguće, je da u bolesnika pozitivnih na HLA-B*1502 postoji rizik za nastanak SJS-a nakon liječenja eslikarbazepinacetatom. Prevalencija nositelja HLA-B*1502 u populacijama pripadnika kineskog naroda

Han i naroda Tai iznosi oko 10%. Kad god je to moguće ove pojedince treba testirati na ovaj alel prije početka liječenja karbamazepinom ili kemijski srodnim djelatnim tvarima. Ako je test na prisutnost alela HLA-B*1502 u bolesnika ovog etničkog porijekla pozitivan, primjena eslikarbazepinacetata može se uzeti u obzir ako se smatra da korist njegove primjene nadmašuje moguće rizike.

Zbog prevalencije ovog alela u drugim azijskim narodima (npr. iznad 15% kod Filipinaca i Malezijaca, može biti potrebno razmotriti potrebu genetičkog testiranja na prisutnost HLA-B*1502 u populacijama pod rizikom.

Alel HLA-A*3101 - populacije europskog porijekla i japanska populacija

Postoje podaci koji upućuju da je HLA-A*3101 udružen s povećanim rizikom za nastanak kožnih nuspojava induciranih karbamazepinom, uključujući SJS, TEN, osip s eozinofilijom izazvan lijekom (engl. drug rash with eosinophilia - DRESS), ili manje tešku akutnu generaliziranu egzantematoznu pustolozu (engl. acute generalized exanthematous pustulosis - AGEP), makulopapularni osip u osoba europskog podrijetla i Japanaca.

Učestalost alela HLA-A*3101 značajno varira između etnički različitih populacija. Alel HLA-A*3101 ima prevalenciju 2% do 5% u europskim populacijama i oko 10% u japanskoj populaciji. Prisutnost alela HLA-A*3101 može povećati rizik za pojavu kožnih reakcija induciranih karbamazepinom (uglavnom manje teških) od 5,0% u općoj populaciji do 26,0% među osobama koje imaju europske pretke, dok odsutnost alela može smanjiti rizik s 5,0% na 3,8%.

Nema dovoljno podataka koji bi govorili u prilog preporuke za provedbu probira na HLA-A*3101 prije početka liječenja karbamazepinom ili kemijski srodnim djelatnim tvarima.

Ako se za bolesnike europskog ili japanskog podrijetla zna da su pozitivni na HLA-A*3101 alel, primjenu karbamazepina ili kemijski srodnih spojeva može se uzeti u obzir ako se smatra da korist od njegove primjene nadmašuje moguće rizike.

Hiponatrijemija

Hiponatrijemija je prijavljena nuspojava u 1,5% bolesnika liječenih Zebinixom. Hiponatrijemija je u većini slučajeva asimptomatska, međutim ona može biti popraćena kliničkim simptomima kao što su pogoršanje napadaja, konfuzija i smanjena svijest. Učestalost hiponatrijemije se povećava s povećanjem doze eslikarbazepinacetata. U bolesnika s već postojećom bubrežnom bolešću koja dovodi do hiponatrijemije, ili u bolesnika istodobno liječenih lijekovima koji mogu sami dovesti do hiponatrijemije (npr. diuretici, dezmopresin, karbamazepin), serumska razina natrija treba biti ispitana prije i tijekom liječenja eslikarbazepinacetatom. Također serumsku razinu natrija treba odrediti ako se pojave klinički znakovi hiponatrijemije. Osim toga serumsku razinu natrija treba odrediti tijekom rutinskih laboratorijskih pretraga. Ako se razvije klinički značajna hiponatrijemija, eslikarbazepinacetat treba ukinuti.

PR interval

Produljenja PR intervala uočena su u kliničkim studijama s esklikarbazepinacetatom.

Potreban je oprez u bolesnika s produženjem PR intervala (npr. niska razina tiroksina, poremećaji u srčanoj provodljivosti), ili prilikom uzimanja popratnih lijekova za koje je poznato da su povezani s produženjem PR intervala.

Oštećenje bubrega

Potreban je oprez u liječenju bolesnika s oštećenjem bubrega i dozu treba prilagoditi prema klirensu kreatinina (vidjeti dio 4.2). U bolesnika s CLCR <30 ml/min ne preporučuje se koristiti zbog nedostatka podataka.

Oštećenje jetre

Budući da su klinički podaci ograničeni u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre a farmakokinetički i klinički podaci nedostaju u bolesnika s teškim oštećenjem jetre, eslikarbazepinacetat treba koristiti s oprezom u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre i ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem jetre.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Eslikarbazepinacetat se opsežno konvertira u eslikarbazepin, koji se uglavnom eliminira putem glukuronidacije. In vitro eslikarbazepin je slab induktor CYP3A4 i UDP-glukuronil transferaze. In vivo eslikarbazepin izaziva indicirajući učinak na metabolizam lijekova koji se uglavnom eliminiraju metabolizmom putem CYP3A4 (npr. simvastatin). Stoga, može biti potrebno povećanje doze lijekova koji se uglavnom metaboliziraju putem CYP3A4, kada se koriste istodobno sa eslikarbazepinacetatom.

Eslikarbazepin može in vivo imati inducirajući učinak na metabolizam lijekova koji se uglavnom eliminiraju konjugacijom putem UDP-glukuronil transferaze. Prilikom početka ili prestanka liječenja eslikarbazepinacetatom ili promjeni doze, do dosezanja nove razine aktivnosti enzima može potrajati 2 do 3 tjedna. Ta odgoda mora se uzeti u obzir kada se Zebinix koristi neposredno prije ili u kombinaciji s drugim lijekovima koji zahtijevaju prilagodbu doze kada se primjenjuju s Zebinixom. Eslikarbazepin ima inhibirajuća svojstva na CYP2C19. Stoga, mogu nastati interakcije kada su istodobno primjenjivane visoke doze eslikarbazepinacetata s lijekovima koji se uglavnom metaboliziraju putem CYP2C19 (npr. fenitoin).

Interakcije s drugim antiepileptičkim lijekovima

Karbamazepin

U ispitivanju u zdravih ispitanika, istodobna primjena eslikarbazepinacetata 800 mg jednom dnevno i karbamazepina 400 mg dva puta dnevno rezultirala je u prosjeku padom od 32% u izloženosti aktivnom metabolitu eslikarbazepinu, najvjerojatnije uzrokovan indukcijom glukuronidacije. Nije zabilježena promjena u izloženosti karbamazepinu ili njegovom metabolitu karbamazepinepoksidu. Na temelju individualnog odgovora, dozu eslikarbazepinacetata možda može biti potrebno povećati, ako se koristi istovremeno s karbamazepinom. Rezultati studija su pokazali da u bolesnika istodobno liječenje povećava rizik od sljedećih nuspojava: dvoslike, poremećaj koordinacije i omaglica. Ne može se isključiti opasnost od povećanja specifičnih nuspojava uzrokovanih istodobnom primjenom karbamazepina i eslikarbazepinacetata.

Fenitoin

U ispitivanju u zdravih ispitanika, istodobna primjena eslikarbazepinacetata 1200 mg jednom dnevno i fenitoina rezultirala je u prosjeku padom od 31-33% u izloženosti aktivnom metabolitu eslikarbazepinu, najvjerojatnije uzrokovano indukcijom glukuronidacije, a prosječno povećanje od 31-35% u izloženosti fenitoinu, najvjerojatnije uzrokovano inhibicijom CYP2C19. Na temelju individualnog odgovora, dozu eslikarbazepinacetata može biti potrebno povećati, a dozu fenitoina može biti potrebno smanjiti.

Lamotrigin

Glukuronidacija je glavni metabolički put za eslikarbazepin i lamotrigin i stoga se mogu očekivati interakcije. Studija u zdravih ispitanika s eslikarbazepinacetatom 1200 mg jednom dnevno pokazala je manju prosječnu farmakokinetičku interakciju (izloženost lamotriginu je smanjena 15%) između eslikarbazepinacetata i lamotrigina, te posljedično nije potrebna prilagodba doze. Međutim, zbog interindividualne varijabilnosti, u nekih pojedinaca učinak može biti klinički relevantan.

Topiramat

U ispitivanju u zdravih ispitanika, istodobna primjena eslikarbazepinacetata 1200 mg jednom dnevno i topiramata nije pokazala značajne promjene u izloženosti eslikarbazepinu, nego 18% smanjenu ekspoziciju topiramatu, najvjerojatnije uzrokovanu smanjenom bioraspoloživosti topiramata. Nije potrebna prilagodba doze.

Valproat i levetiracetam

Analiza farmakokinetike populacije studije faze III u epileptičkih odraslih bolesnika pokazala je da istodobna primjena s valproatom ili levetiracetamom nije utjecala na izloženost eslikarbazepinu, ali to nije provjereno konvencionalim studijama interakcija.

Okskarbazepin

Istodobna primjena eslikarbazepinacetata i okskarbazepina se ne preporučuje jer može uzrokovati prekomjernu izloženost aktivnim metabolitima.

Ostali lijekovi

Oralni kontraceptivi

Primjena eslikarbazepinacetata 1200 mg jednom dnevno kod ženskih ispitanica koje koriste kombinirane oralne kontraceptive, pokazala je prosječno smanjenje od 37% u sistemskoj izloženosti levonorgestrelu i

42% u sistemskoj izloženosti etinilestradiolu, najvjerojatnije uzrokovano indukcijom CYP3A4. Stoga,

žene u generativnoj dobi moraju koristiti odgovarajuću kontracepciju tijekom liječenja Zebinixom, a sve do kraja tekućeg ciklusa menstruacije nakon što je liječenje prekinuto (vidjeti dio 4.6).

Simvastatin

Studija u zdravih ispitanika pokazala je prosječno smanjenje od 50% u sistemskoj izloženosti simvastatinu kada se primjenjuje zajedno sa eslikarbazepinacetatom u dozi od 800 mg jednom dnevno, najvjerojatnije uzrokovano indukcijom CYP3A4. Povećanje doze simvastatina može biti potrebno, ako se koristi istodobno s eslikarbazepinacetatom.

Rosuvastatin

Primjećeno je prosječno smanjenje sustavne izloženosti od 36-39% u zdravih ispitanika pri istovremenoj primjeni s 1200 mg eslicarbazepinacetata jedanput dnevno. Mehanizam ovog smanjenja je nepoznat ali razlog može biti utjecaj na sposobnost transporta rosuvastatina sam ili u kombinaciji s indukcijom njegovog metabolizma. Budući da je odnos između izloženosti lijeku i njegove aktivnosti nejasan, preporučuje se pratiti odgovor na terapiju (npr. razine kolesterola).

Varfarin

Istodobna primjena eslikarbazepinacetata 1200 mg jednom dnevno s varfarinom pokazala je mali (23%), ali statistički značajan pad u izloženosti S-varfarinu. Nije bilo nikakvog utjecaja na farmakokinetiku R- varfarina ili zgrušavanje. Međutim, zbog interindividualne varijabilnosti u interakciji, posebnom pažnjom treba pratiti INR prvih tjedana nakon početka ili završetka istodobnog liječenja varfarinom i eslikarbazepinacetatom.

Digoksin

Studija u zdravih ispitanika nije pokazala utjecaj eslikarbazepinacetata 1200 mg jednom dnevno na farmakokinetiku digoksina, sugerirajući da eslikarbazepinacetat nema nikakav utjecaj na transporter P- glikoprotein.

Inhibitori monoaminooksidaze (inhibitori MAO)

Na temelju strukturne sličnosti eslikarbazepinacetata i tricikličkih antidepresiva, teoretski je moguća interakcija između eslikarbazepinacetata i inhibitora MAO.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Rizici vezani za epilepsiju i antiepileptičke lijekove općenito

Dokazano je da je u potomstvu žena sa epilepsijom, prevalencija malformacija 2-3 puta veća od stope od oko 3 % u općoj populaciji. Najčešće je izviješćeno o rascjepu usne, kardiovaskularnim malformacijama i oštećenjima neuralne cijevi. Višestruka terapija antiepileptičkim lijekovima može biti povezana s većim rizikom od kongenitalnih malformacija nego monoterapija, stoga je važno da se monoterapija prakticira kad god je to moguće. Treba dati specijalistički savjet ženama koje mogu zatrudniti ili su u generativnoj dobi. Potrebu za antiepileptičkom terapijom treba preispitati kad žena planira zatrudniti. Ne treba naglo prekidati terapiju antiepileptičkim lijekovima, jer to može dovesti do napadaja, koji bi mogli imati ozbiljne posljedice po majku i dijete.

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija

Eslikarbacepinacetat ima negativnu interakciju s oralnim kontraceptivima. Stoga, treba koristiti alternativnu, učinkovitu i sigurnu metodu kontracepcije za vrijeme liječenja i sve do kraja tekućeg menstrualnog ciklusa, nakon što je liječenje prekinuto.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni eslikarbazepinacetata u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti odlomak Plodnost). Ako žene koje primaju eslikarbazepinacetat postanu

trudne ili namjeravaju zatrudniti, treba pažljivo ponovo procijeniti primjenu Zebinixa. Treba dati minimalnu učinkovitu dozu, a kad god je to moguće treba preferirati monoterapiju, barem tijekom prva tri mjeseca trudnoće. Bolesnice treba savjetovati o mogućnosti povećanog rizika od malformacija i dati priliku za prenatalni skrining.

Praćenje i prevencija

Antiepileptički lijekovi mogu pridonijeti nedostatku folne kiseline, mogućem dodatnom uzroku fetalne abnormalnosti. Dodatak folne kiseline se preporučuje prije i tijekom trudnoće. S obzirom da djelotvornost ovog dodatka nije dokazana, specifična prenatalna dijagnoza se može ponuditi čak i ženama sa liječenjem dodatkom folne kiseline.

Novorođenčad

Prijavljeni su poremećaji krvarenja u novorođenčadi uzrokovani antiepileptičkim lijekovima. Kao preventivna mjera u posljednjih nekoliko tjedana trudnoće i u novorođenčeta bi trebalo primjeniti vitamin K1.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se eslikarbazepinacetat u majčino mlijeko kod ljudi. Studije na životinjama su pokazale izlučivanje eslikarbazepina u majčino mlijeko. Budući da se rizik za dojenčad ne može isključiti, dojenje treba prekinuti tijekom liječenja eslikarbazepinacetatom.

Plodnost

Nema podataka o učincima eslikarbazepinacetata na plodnost ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su smanjenje plodnosti nakon primjene eslikarbazepinacetata (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Zebinix malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Neki bolesnici mogu osjetiti omaglicu, somnolenciju ili poremećaje vida, osobito na početku liječenja. Stoga bolesnike treba savjetovati da im fizičke i/ili mentalne sposobnosti za upravljanje strojevima ili vožnju mogu biti smanjene i ne preporučuje im se upravljati strojevima ili vozilima dok se ne utvrdi da njihova sposobnost za obavljanje takvih aktivnosti nije ograničena.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

U kliničkim ispitivanjima (kao dodatna terapija i kao monoterapija), 2434 bolesnika s parcijalnim napadajima liječeno je eslikarbazepinacetatom (1983 odraslih i 451 pedijatrijski bolesnik), 51% tih bolesnika imalo je nuspojave.

Nuspojave su bile obično blage do umjerene u intenzitetu i nastupile su uglavnom tijekom prvih tjedana liječenja eslikarbazepinacetatom.

Rizici utvrđeni za Zebinix uglavnom su nuspojave povezane s ovom skupinom lijekova i ovisne o dozi. Najčešće prijavljene nuspojave, tijekom placebom kontroliranih ispitivanja dodatne terapije u odraslih bolesnika s epilepsijom i u aktivno kontroliranom ispitivanju monoterapije u kojem se eslikarbazepinacetat uspoređivao s karbamazepinom s kontroliranim oslobađanjem, bile su omaglica, somnolencija, glavobolja i mučnina. Većina nuspojava zabilježena je u <3% ispitanika svake ispitivane skupine.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave povezane s eslikarbazepinacetatom prikupljene tijekom kliničkih ispitivanja i praćenjem lijeka nakon njegovog stavljanja u promet, prikazane su u tablici u nastavku.

Korištena je sljedeća konvencija za klasifikaciju pojave nuspojava: vrlo često ≥1/10, često ≥1/100 i <1/10, manje često ≥1/1000 i <1/100 i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane prema smanjenju ozbiljnosti.

Tablica 1: Nuspojave nastale tijekom liječenja povezane s primjenom Zebinixa tijekom kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja lijeka u promet

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

organskih sustava

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

 

Anemija

Trombocitopenija,

limfnog sustava

 

 

 

leukopenija

Poremećaji

 

 

Preosjetljivost

 

imunološkog

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

Endokrini

 

 

Hipotireoza

 

poremećaji

 

 

 

 

Poremećaji

 

Hiponatrijemija,

Neravnoteža

 

metabolizma i

 

smanjeni apetit

elektrolita, dehidracija,

 

prehrane

 

 

hipokloremija

 

Psihijatrijski

 

Nesanica

Psihotični poremećaji,

 

poremećaji

 

 

apatija, depresija,

 

 

 

 

nervoza, agitacija,

 

 

 

 

razdražljivost, deficit

 

 

 

 

pažnje/ hiperaktivni

 

 

 

 

poremećaj, konfuzno

 

 

 

 

stanje, promjene

 

 

 

 

raspoloženja, plač,

 

 

 

 

psihomotorna

 

 

 

 

retardacija; anksioznost

 

Poremećaji

Omaglica,

Glavobolja,

Abnormalna

 

živčanog sustava

somnolencija

smetnje u

koordinacija, oštećenje

 

 

 

pozornosti,

pamćenja, amnezija,

 

 

 

tremor, ataksija,

hipersomnija, sedacija,

 

 

 

poremećaji

afazija, disestezija,

 

 

 

ravnoteže

distonija, letargija,

 

 

 

 

parosmija, cerebelarni

 

 

 

 

sindrom, konvulzije,

 

 

 

 

periferna neuropatija,

 

 

 

 

nistagmus, poremećaji

 

 

 

 

govora, dizartrija,

 

 

 

 

osjećaj žarenja,

 

 

 

 

parestezija, migrena

 

Poremećaji oka

 

Diplopija,

Oštećenje vida,

 

 

 

zamućen vid

oscilopsija, poremećaji

 

 

 

 

binokularnog kretanja

 

 

 

 

očiju, očna hiperemija

 

Poremećaji uha i

 

Vrtoglavica

Hipoakuzija, tinitus

 

 

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

Palpitacije, bradikardija

 

Krvožilni

 

 

Hipertenzija

 

poremećaji

 

 

(uključujući

 

 

 

 

hipertenzivnu krizu),

 

 

 

 

hipotenzija, ortostatska

 

 

 

 

hipotenzija, navale

 

 

 

 

crvenila, periferna

 

 

 

 

hladnoća

 

Poremećaji dišnog

 

 

Epistaksa, bol u prsištu

 

sustava, prsišta i

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

Poremećaji

 

Mučnina,

Konstipacija,

Pankreatitis

probavnog sustava

 

povraćanje,

dispepsija, gastritis, bol

 

 

 

proljev

u abdomenu, suha usta,

 

 

 

 

nelagoda u abdomenu,

 

 

 

 

distenzija abdomena,

 

 

 

 

gingivitis, melena,

 

 

 

 

zubobolja

 

Poremećaji jetre i

 

 

Poremećaji jetre

 

žuči

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

Osip

Alopecija, suha koža,

Reakcija na lijek uz

potkožnog tkiva

 

 

hiperhidroza, eritem,

eozinofiliju i

 

 

 

poremećaji kože,

sustavne simptome

 

 

 

pruritus, alergijski

(DRESS)

 

 

 

dermatitis

 

Poremećaji

 

 

Mijalgija, poremećaj

 

mišićno-koštanog

 

 

metabolizma kostiju,

 

sustava i vezivnog

 

 

slabost u mišićima, bol

 

tkiva

 

 

u ekstremitetima

 

Poremećaji

 

 

Infekcija urinarnog

 

bubrega i

 

 

trakta

 

mokraćnog sustava

 

 

 

 

Opći poremećaji i

 

Umor,

Malaksalost, zimica,

 

reakcije na mjestu

 

poremećaji

periferni edem

 

primjene

 

hoda, astenija

 

 

Pretrage

 

 

Smanjeni krvni tlak,

 

 

 

 

smanjena težina,

 

 

 

 

povećan krvni tlak,

 

 

 

 

smanjeni natrij u krvi,

 

 

 

 

smanjeni kloridi u krvi,

 

 

 

 

povišeni osteokalcin,

 

 

 

 

smanjeni hematokrit,

 

 

 

 

smanjeni hemoglobin,

 

 

 

 

povećane transaminaze

 

Ozljede, trovanja i

 

 

Toksičnost lijeka, pad,

 

proceduralne

 

 

toplinske opekline

 

komplikacije

 

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

 

 

 

Poremećaji oka i živčanog sustava

U bolesnika istodobno liječenih karbamazepinom i eslikarbazepinacetatom u placebom -kontroliranim studijama primijećene su sljedeće nuspojave: diplopija (11,4% ispitanika koji su istodobno primali karbamazepin, 2,4% ispitanika koji nisu istodobno primali karbamazepin), poremećaj koordinacije (6,7% s istodobnom primjenom karbamazepina, 2,7% bez istodobne primjene karbamazepina), i omaglica (30,0% s istodobnom primjenom karbamazepina, 11,5% bez istodobne primjene karbamazepina), vidjeti dio 4.5.

PR interval

Primjena eslikarbazepinacetata je povezana s produljenjem PR intervala. Mogu se pojaviti nuspojave povezane s produljenim PR intervalom (npr. AV blok, sinkopa, bradikardija).

Nuspojave povezane s ovom skupinom lijekova

Rijetke nuspojave kao što su depresija koštane srži, anafilaktičke reakcije, teške kožne reakcije (npr. Stevens-Johnsonov sindrom), sistemski lupus eritematosus ili ozbiljne srčane aritmije nisu se pojavile tijekom placebom -kontroliranih studija programa epilepsije sa eslikarbazepinacetatom. Međutim, pojavile su se s okskarbazepinom. Stoga se njihova pojava nakon liječenja eslikarbazepinacetatom ne može isključiti.

Postoje izvješća o smanjenoj mineralnoj gustoći kostiju, osteopeniji, osteoporozi i frakturama kod bolesnika na dugotrajnoj terapiji strukturno povezanim antiepilepticima karbamazepinom i okskarbazepinom. Mehanizam kojim utječe na metabolizam kostiju nije identificiran.

Pedijatrijska populacija

U placebom kontroliranim ispitivanjima koja su uključivala bolesnike u dobi od 2 do 18 godina s parcijalnim napadajima (238 bolesnika liječenih eslikarbazepinacetatom i 189 placebom), nuspojave su se javile kod 35,7% bolesnika liječenih eslikarbazepinacetatom i kod 19% bolesnika koji su primali placebo. Najčešće nuspojave u skupini liječenoj eslikarbazepinacetatom bile su diplopija (5,0%), somnolencija (8,0%) i povraćanje (4,6%).

Profil nuspojava eslikarbazepinacetata općenito je bio sličan u svim dobnim skupinama. U dobnoj skupini od 6 do 11 godina najčešće nuspojave primijećene u više od dva bolesnika liječena eslikarbazepinacetatom bile su diplopija (9,5%), somnolencija (7,4%), omaglica (6,3%), konvulzije (6,3%) i mučnina (3,2%); u dobnoj skupini od 12 do 18 godina bile su to somnolencija (7,4%), povraćanje (4,2%), diplopija (3,2%) i umor (3,2%). Sigurnost primjene Zebinixa u djece u dobi od 6 godina i manje nije još ustanovljena.

Sigurnosni profil eslikarbazepinacetata bio je općenito sličan u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika, osim za agitaciju (često, 1,3%) i bol u abdomenu (često, 2,1%) koje su bili češće u djece nego u odraslih. Omaglica, somnolencija, vrtoglavica, astenija, poremećaj hoda, tremor, ataksija, poremećaj ravnoteže, zamućen vid, proljev i osip bili su manje česti u djece nego u odraslih. Hiponatrijemija je zabilježena samo u odrasloj populaciji. Alergijski dermatitis (manje često, 0,8%) zabilježen je samo u pedijatrijskoj populaciji.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Centralni neurološki simptomi kao što su vrtoglavica, nestabilnost hoda i hemipareza primjećene su kod slučajnog predoziranja eslikarbazepinacetatom . Ne postoji poznati specifični antidot. Treba dati odgovarajuće simptomatsko i suportivno liječenje. Ako je potrebno, metaboliti eslikarbazepinacetata mogu se učinkovito odstraniti hemodijalizom (vidjeti dio 5.2).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antiepileptici, derivati karboksamida, ATK oznaka: N03AF04

Mehanizam djelovanja

Nepoznati su točni mehanizmi djelovanja eslikarbazepinacetata. Međutim, elektrofiziološke studije in vitro pokazuju da i eslikarbazepinacetat i njegovi metaboliti stabiliziraju inaktivirano stanje o naponu ovisnih natrijevih kanala, onemogućavajući njihov povratak u aktivno stanje, a time sprječavaju ponavljajuće okidanje neurona.

Farmakodinamički učinak

Eslikarbazepinacetat i njegovi aktivni metaboliti spriječavaju razvoj napadaja u nekliničkim modelima predviđanja antikonvulzivne djelotvornosti u ljudi. U ljudi, farmakološka aktivnost eslikarbazepinacetata ostvaruje se prvenstveno kroz aktivni metabolit eslikarbazepin.

Klinička djelotvornost

Odrasli

Djelotvornost eslikarbazepinacetata kao dodatne terapije je dokazana u četiri dvostruko slijepa placebom kontrolirana ispitivanja faze III u 1703 randomiziranih odraslih bolesnika sa parcijalnom epilepsijom refraktornom na liječenje s jednim do tri istodobna antiepileptička lijeka. U tim ispitivanjima nisu bili dozvoljeni okskarbazepin i felbamat kao istodobni lijekovi. Eslikarbazepinacetat je ispitan u dozama od 400 mg (samo u studiji 301 i studiji 302), 800 mg i 1200 mg, jedanput dnevno. Eslikarbazepinacetat 800 mg jednom dnevno i 1200 mg jednom dnevno su bili znatno djelotvorniji od placeba u smanjenju učestalosti napadaja tijekom 12-tjednog razdoblja održavanja. Postotak ispitanika s 50% smanjenjem (analizirano 1581) učestalosti napadaja tijekom studije faze III bio je 19,3% za placebo, 20,8% za eslikarbazepinacetat 400 mg, 30,5% za eslikarbazepinacetat 800 mg i 35,3% za eslikarbazepinacetat 1200 mg dnevno.

Djelotvornost eslikarbazepinacetata kao monoterapije dokazana je u dvostruko slijepom, aktivno kontroliranom (karbamazepin s kontroliranim oslobađanjem) ispitivanju, koje je uključivalo 815 randomiziranih odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim parcijalnim napadajima. Eslikarbazepinacetat ispitivan je u dozama od 800 mg, 1200 mg i 1600 mg primjenjivanim jednom dnevno. Doze aktivnog komparatora, karbamazepina s kontroliranim oslobađanjem, bile su 200 mg, 400 mg i 600 mg dvaput dnevno. Svi su ispitanici bili randomizirani na najnižu razinu doze i samo ako su imali napadaj, doza bi im se povećala na sljedeću razinu. Od 815 randomiziranih bolesnika, 401 bolesnik je liječen eslikarbazepinacetatom jednom dnevno [271 bolesnik (67,6%) ostao je pri dozi od 800 mg, 70 bolesnika (17,5%) ostalo je pri dozi od 1200 mg i 60 bolesnika (15,0%) liječeno je dozom od 1600 mg]. U primarnoj analizi djelotvornosti, u kojoj su ispitanici koji su napustili ispitivanje smatrani ispitanicima bez odgovora,

71,1% ispitanika klasificirano je kao „bez napadaja“ u skupini s eslikarbazepinacetatom, a 75,6% u skupini s karbamazepinom s kontroliranim oslobađanjem, tijekom razdoblja evaluacije od 26 tjedana

(prosječna razlika rizika -4,28%, CI 95%: [-10,30; 1,74]. Učinak liječenja zamijećen tijekom 26-tjednog razdoblja evaluacije bio je održan preko godine dana liječenja, pri čemu je 64,7% ispitanika liječenih eslikarbazepinacetatom i 70,3% bolesnika liječenih karbamazepinom s kontroliranim oslobađanjem klasificirano kao „bez napadaja“ (prosječna razlika rizika -5,46%, CI 95%: [-11,88; 0,97]. U analizi neuspjeha liječenja (rizika za pojavu napadaja) temeljenoj na analizi vremena do pojave događaja

(Kaplan-Meierova analiza i Coxova regresija), Kaplan-Meierova procjena za rizik pojave napadaja na kraju razdoblja evaluacije iznosila je 0,06 u skupini liječenoj karbamazepinom i 0,12 u skupini liječenoj eslikarbazepinacetatom, a nakon 1 godine s dodatnim povećanjem rizika na 0,11 u skupini liječenoj karbamazepinom i 0,19 u skupini liječenoj eslikarbazepinacetatom (p=0,0002).

Nakon 1 godine, vjerojatnost da će se ispitanici povući iz ispitivanja, bilo zbog nuspojava ili nedostatka djelotvornosti lijeka, bila je 0,26 za eslikarbazepinacetat i 0,21 za karbamazepin s kontroliranim oslobađanjem.

Djelotvornost eslikarbazepinacetata kod prelaska na monoterapiju procjenjivana je u 2 dvostruko slijepa, randomizirana, kontrolirana ispitivanja na 365 odraslih bolesnika s parcijalnim napadajima. Eslikarbazepinacetat ispitivan je u dozama od 1200 mg i 1600 mg jednom dnevno. Stopa bolesnika bez napadaja tijekom čitavog razdoblja monoterapije u trajanju od 10 tjedana bila je 7,6% (1600 mg) i 8,3% (1200 mg) u jednom, odnosno 10,0% (1600 mg) i 7,4% (1200 mg) u drugom ispitivanju.

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost eslikarbazepinacetata kao dodatne terapije za parcijalne napadaje u starijih bolesnika ispitana je u nekontroliranom ispitivanju u trajanju od 26 tjedana na 72 starije osobe (u dobi ≥ 65 godina). Podaci pokazuju da je incidencija nuspojava u toj populaciji (65,3%) slična onoj u općoj populaciji uključenoj u dvostruko slijepa ispitivanja epilepsije (66,8%). Najčešće pojedinačne nuspojave bile su omaglica (12,5% ispitanika), somnolencija (9,7%), umor, konvulzije i hiponatrijemija (svaka8,3%), nazofaringitis (6,9%) i infekcija gornjih dišnih puteva (5,6%). Ukupno 50 od 72 ispitanika koji su započeli ispitivanje dovršilo je period liječenja u trajanju od 26 tjedna, što odgovara stopi zadržavanja od 69,4% (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni u starijih osoba). Podaci o primjeni režima monoterapije u starijoj populaciji su ograničeni. Samo nekoliko bolesnika (N=27) starijih od 65 godina liječeno je eslikarbazepinacetatom u ispitivanju primjene monoterapije.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost eslikarbazepinacetata kao dodatne terapije za parcijalne napadaje u djece ispitana je u jednom ispitivanju faze II u djece u dobi od 6 do 16 godina (N=123) i u jednom ispitivanju faze III u djece u dobi od 2 do 18 godina (N=304). Oba ispitivanja bila su dvostruko slijepa placebom kontrolirana ispitivanja s trajanjem faze održavanja od 8 tjedana (ispitivanje 208) odnosno 12 tjedana (ispitivanje 305).

Eslikarbazepinacetat ispitan je u dozama od 20 i 30 mg/kg/dan, do maksimalne doze od 1200 mg/dan. Ciljna doza u ispitivanju 208 bila je 30 mg/kg/dan, a u ispitivanju 305 bila je 20 mg/kg/dan. Doze su se mogle prilagođavati na temelju podnošljivosti i odgovora na liječenje.

U ispitivanju faze II ocjena djelotvornosti bila je sekundarni cilj ispitivanja. Smanjenje srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata za standardiziranu učestalost napadaja, od početnih vrijednosti do razdoblja održavanja, bilo je značajno veće (p<0,001) za eslikarbazepinacetat (-34,8%) u usporedbi s placebom (-13,8%). 42 bolesnika (50,6%) u skupini eslikarbazepinacetata u usporedbi s 10 bolesnika (25,0%) u skupini placeba imalo je odgovor na liječenje (50% smanjenja standardizirane učestalosti napadaja), što je rezultiralo značajnom razlikom (p=0,009).

U ispitivanju faze III smanjenje srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata za standardiziranu učestalost napadaja za eslikarbazepinacetat (-18,1% u odnosu na početne vrijednosti) razlikovalo se od placeba (-8,6% u odnosu na početne vrijednosti), ali nije bilo statistički značajno (p=0,2490). 41 bolesnik (30,6%) u skupini eslikarbazepinacetata u usporedbi s 40 bolesnika (31,0%) u skupini placeba odgovorilo je na liječenje (50% smanjenja standarizirane učestalosti napadaja), što je

rezultiralo ne značajnom razlikom (p=0,9017). Provedene su post-hoc analize za ispitivanje faze III po podskupinama po dobi i iznad 6 godina starosti, kao i po dozi. U djece starije od 6 godina, 36 bolesnika (35,0%) u skupini eslikarbazepinacetata u usporedbi s 29 bolesnika (30,2%) u skupini placeba, odgovorilo je na liječenje (p = 0,4759) i smanjenje srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjeg kvadrata za standardiziranu učestalost napadaja bilo je veće u skupini skupini eslikarbazepinacetata u usporedbi s placebom (-24,4% u usporedbi s -10,5%); ipak, razlika od 13,9% nije bila statistički značajna

(p = 0,1040). U ispitivanju 305 ukupno je 39% bolesnika bilo titrirano do maksimalno moguće doze

(30 mg/kg/dan). Među njima, kada se isključe bolesnici u dobi od 6 godina i mlađi, 14 (48,3%) bolesnika u skupini eslikarbazepina, odnosno 11 (30,6%) u skupini placeba, odgovorili su na liječenje (p = 0,1514). Iako je robusnost ovih post-hoc analiza podskupina ograničena, dobiveni podaci ukazuju na porast veličine učinka ovisan o dobi i dozi.

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Zebinix u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u za liječenje epilepsije s parcijalnim napadajima (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Eslikarbazepinacetat se opsežno pretvara u eslikarbazepin. Nakon peroralne primjene, plazmatske razine eslikarbazepinacetata obično ostaju ispod granice kvantifikacije. Eslikarbazepin doseže Cmax 2-3 sata nakon doziranja (tmax). Može se pretpostaviti da je bioraspoloživost visoka, jer iznos metabolita u mokraći odgovara više od 90% doze eslikarbazepinacetata.

Distribucija

Vezanje eslikarbazepina za proteine plazme relativno je nisko (<40%) i neovisno o koncentraciji. In vitro studije su pokazale da na vezanje za proteine plazme ne utječu značajno prisutnost varfarina, diazepama, digoksina, fenitoina i tolbutamida. Prisutnost eslikarbazepina ne utječe značajno na vezanje varfarina, diazepama, digoksina, fenitoina i tolbutamida.

Biotransformacija

Eslikarbazepinacetat se brzo i opsežno biotransformira u njegov glavni aktivni metabolit eslikarbazepin putem hidrolitičkog metabolizma prvog prolaza.Koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže se postiže za 4 do 5 dana doziranjem jednom dnevno, u skladu sa efektivnim poluvijekom od 20-24 sata. U ispitivanjima u zdravih ispitanika prividni poluvijek eslikarbazepina je od 10-20 sati, odnosno u epileptičkih odraslih bolesnika, 13-20 sati. Manji metaboliti u plazmi su R-likarbazepin i okskarbazepin, koji su aktivni te konjugati glukuronske kiseline s eslikarbazepinacetatom, eslikarbazepin, R-likarbazepin i okskarbazepin.

Eslikarbazepinacetat ne utječe na svoj metabolizam ili klirens.

Eslikarbazepin je slabi induktor enzima CYP3A4 i ima inhibirajući učinak na CYP2C19 (kako je navedeno u dijelu 4.5).

U studiji s eslikarbazepinom u svježim ljudskim hepatocitima uočena je blaga indukcija glukuronidacije posredovane UGT1A1.

Eliminacija

Metaboliti eslikarbazepinacetata se eliminiraju iz sistemske cirkulacije primarno izlučivanjem putem bubrega, u nepromijenjenom obliku i u obliku konjugata glukuronida. Ukupno, eslikarbazepin i njegovi glukuronidi čine više od 90% ukupnih metabolita izlučenih u mokraći, približno dvije trećine u nepromijenjenom obliku, a jedna trećina kao konjugat glukuronida.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika eslikarbazepinacetata je linearna i proporcionalna dozi u rasponu od 400-1200 mg i u zdravih ispitanika i u bolesnika.

Starije osobe (iznad 65 godina starosti)

Farmakokinetički profil eslikarbazepinacetata je nepromijenjen u starijih bolesnika s klirensom kreatinina

>60 ml/min (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

Metaboliti eslikarbazepinacetata su eliminirani iz sistemske cirkulacije primarno preko bubrega. Studija u odraslih bolesnika s blagim do teškim oštećenjem bubrega pokazala je da klirens ovisi o bubrežnoj funkciji. Tijekom liječenja Zebinixom preporučuje se prilagodba doze u bolesnika, odraslih i djece starije od 6 godina, s klirensom kreatinina <60 ml/min (vidjeti dio 4.2).

U djece u dobi od 2 do 6 godina ne preporučuje se primjena eslikarbazepinacetata. U toj dobi intrinzička aktivnost procesa eliminacije još nije dozrela.

Hemodijaliza uklanja metabolite eslikarbazepinacetata iz plazme.

Oštećenje jetre

Farmakokinetika i metabolizam eslikarbazepinacetata su ispitivani u zdravih ispitanika i u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre nakon ponovljenih oralnih doza. Umjereno oštećenje jetre nije utjecalo na farmakokinetiku eslikarbazepinacetata. Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika eslikarbazepinacetata nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjima jetre.

Spol

Studije u zdravih ispitanika i bolesnika su pokazale da farmakokinetika eslikarbazepinacetata ne ovisi o spolu.

Pedijatrijska populacija

Slično kao u odraslih, eslikarbazepinacetat se opsežno pretvara u eslikarbazepin. Nakon peroralne primjene, razine eslikarbazepinacetata u plazmi obično ostaju ispod granica kvantifikacije. Cmax eslikarbazepina dostiže se 2-3 sata nakon doziranja (tmax). Utvrđeno je da tjelesna težina ima učinka na volumen distribucije i klirens. Nadalje, uloga dobi neovisno o tjelesnoj težini u odnosu na klirens eslikarbazepinacetata ne može se isključiti, osobito za najmlađu dobnu skupinu (2-6 godina).

Djeca u dobi od 6 godina i mlađa

Populacijska farmakokinetika ukazuje da su u podskupini djece u dobi od 2 do 6 godina potrebne doze od 27,5 mg/kg/dan i 40 mg/kg/dan, da bi se postigla izloženost koja je ekvivalentna terapijskim dozama od

20 i 30 mg/kg/dan u djece starije od 6 godina.

Djeca starija od 6 godina

Populacijska farmakokinetika ukazuje da je primijećena usporediva izloženost eslikarbazepinu između djece starije od 6 godina nakon primjene doze od 20 i 30 mg/kg/dan, i odraslih nakon primjene doze od 800 odnosno 1200 mg eslikarbazepinacetata jedanput dnevno (vidjeti dio 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Primjećene nuspojave u studijama na životinjama pojavljuju se na razini izloženosti znatno nižoj od razine kliničke izloženosti eslikarbazepinu (glavni i farmakološki aktivni metabolit eslikarbazepinacetata). Stoga, na temelju komparativne izloženosti, granice sigurnosti još nisu utvrđene.

Dokaz o nefrotoksičnosti uočen je u studijama toksičnosti ponovljenih doza u štakora, ali nije bio uočen u studijama na miševima ili psima, te je u skladu s pogoršanjem spontane kronične progresivne nefropatije kod ovih vrsta.

Centrilobularna hipertrofija jetre je primijećena u studijama toksičnosti ponovljenih doza u miševa i štakora, a uočena je i povećana incidencija tumora jetre u studiji karcinogenosti na miševima; ovi rezultati su u skladu s indukcijom mikrosomalnih enzima jetre, učinku koji nije primjećen u bolesnika koji primaju eslikarbazepinacetat.

Ispitivanja na juvenilnim životinjama

U ispitivanjima ponovljene doze na mladim psima, profil toksičnosti bio je usporediv s onim primijećenim kod odraslih životinja. U 10-mjesečnom ispitivanju primijećeno je smanjenje mineralnog koštanog sadržaja, površine kosti i/ili mineralne gustoće kosti u lumbalnim kralješcima i/ili femuru u ženki koje su primale visoke doze, pri razinama izloženosti nižima od razina kliničke izloženosti eslikarbazepinu u djece.

Studije genotoksičnosti eslikarbazepinacetata ne pokazuju posebne opasnosti za ljude.

Smanjenje plodnosti primjećeno je u ženki štakora; smanjen broj implantacija i živih embrija primijećen u ispitivanjima plodnosti miševa može također ukazivati na utjecaj na plodnost ženki, međutim nije ispitivan broj žutih tijela. Eslikarbazepinacetat nije imao teratogenih učinaka u štakora ili kunića, ali je inducirao abnormalnosti skeleta u miševa. Zakašnjela osifikacija, smanjena fetalna težina, porast manjih abnormalnosti skeleta ili unutarnjih organa primijećeni su pri maternalnim toksičnim dozama u ispitivanjima embriotoksičnosti na miševima, štakorima i kunićima. Kašnjenje spolnog razvoja u generaciji F1 primijećeno je u perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima na miševima i štakorima

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

povidon K 29/32 umrežena karmelozanatrij magnezijev stearat

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

5 godina.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Aluminij/aluminij ili PVC/aluminij blisteri u kartonskim kutijama koje sadrže 30 ili 60 tableta.

HDPE bočice s polipropilenskim zatvaračem koji djeca ne mogu otvoriti, smještene u kartonske kutije koje sadrže 90 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

BIAL - Portela & Cª , SA

À Av. da Siderurgia Nacional

4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal tel: +351 22 986 61 00

fax: +351 22 986 61 99 e-mail: info@bial.com

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/514/007-011

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21.04.2009.

Datum posljednje obnove: 22.01.2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

Zebinix 800 mg tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 800 mg eslikarbazepinacetata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta.

Bijele duguljaste tablete s utisnutim "ESL 800" na jednoj strani i urezom na drugoj strani, dužine 19 mm.

Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Zebinix je indiciran kao:

monoterapija u liječenju parcijalnih napadaja, sa ili bez sekundarne generalizacije, u odraslih s novodijagnosticiranom epilepsijom;

dodatna terapija u odraslih, adolescenata i djece starije od 6 godina s parcijalnim napadajima, sa ili bez sekundarne generalizacije.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Odrasli

Zebinix se može uzimati kao monoterapija ili kao dodatak već postojećoj antikonvulzivnoj terapiji. Preporučena početna doza je 400 mg jednom dnevno, koju treba povećati na 800 mg jednom dnevno, nakon jednog ili dva tjedna. Na temelju individualnog odgovora, doza se može povećavati do 1200 mg jednom dnevno. Neki bolesnici na režimu monoterapije mogu imati koristi od doze od 1600 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.1).

Posebne populacije bolesnika

Starije osobe (iznad 65 godina starosti)

U starije populacije nije potrebna prilagodba doze pod uvjetom da je bubrežna funkcija očuvana. Budući da su podaci o primjeni režima monoterapije u dozi od 1600 mg u starijih osoba ograničeni, ova se doza ne preporučuje u toj populaciji.

Oštećenje bubrega

Potreban je oprez u liječenju bolesnika, odraslih i djece starije od 6 godina, s oštećenjem bubrega i dozu treba prilagoditi prema klirensu kreatinina (CLCR) kako slijedi:

- CLCR >60 ml/min: nije potrebna prilagodba doze.

-CLCR 30-60 ml/min: početna doza od 200 mg (ili 5 mg/kg u djece starije od 6 godina) jedanput dnevno ili 400 mg (ili 10 mg/kg u djece starije od 6 godina) svaki drugi dan kroz 2 tjedna, nakon toga jedanput dnevno doza od 400 mg (ili 10 mg/kg u djece starije od 6 godina). Međutim, na temelju individualnog odgovora, doza se može povećati.

-CLCR <30 ml/min: ne preporučuje se koristiti u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega zbog nedostatnih podataka.

Oštećenje jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre.

Farmakokinetika eslikarbazepinacetata nije procijenjena u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2), stoga se ne preporučuje primjena u ovih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Djeca starija od 6 godina

Preporučena početna doza je 10 mg/kg/dan jedanput dnevno. Dozu treba povećavati svakog tjedna ili svaka dva tjedna za 10 mg/kg/dan do najviše 30 mg/kg/dan, ovisno o individualnom odgovoru. Maksimalna doza je 1200 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 5.1).

Djeca tjelesne težine ≥60 kg

Djeci tjelesne težine 60 kg ili više potrebno je davati iste doze kao i odraslima.

Sigurnost i djelotvornost eslikarbazepinacetata u djece u dobi od 6 godina ili manje nije još ustanovljena. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2 ali ne mogu se dati preporuke o doziranju.

Način primjene

Peroralna primjena.

Zebinix se može uzimati s hranom ili bez nje.

Prebacivanje s jedne formulacije na drugu

Budući da komparativni podaci o bioraspoloživosti za formulaciju tablete i suspenzije nisu dostupni, prebacivanje bolesnika s jedne formulacije na drugu potrebno je provoditi s oprezom.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge derivate karboksamida (npr. karbamazepin, okskarbazepin) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Atrioventrikularni (AV) blok drugog ili trećeg stupnja.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Suicidalne ideacije

Suicidalne ideacije i suicidalno ponašanje zabilježeni su u bolesnika liječenih antiepileptičkim djelatnim tvarima kod nekoliko indikacija. Metaanaliza randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptičkih lijekova također je pokazala mali porast rizika za suicidalne ideacije i suicidalno ponašanje. Mehanizam ovog rizika nije poznat, a dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika za eslikarbazepinacetat. Stoga ove bolesnike treba nadzirati u smislu pojave znakova suicidalne ideacije i suicidalnog ponašanja te razmotriti potrebu uvođenja odgovarajuće terapije. Bolesnike (i njihove

skrbnike) potrebno je savjetovati da potraže liječnički savjet u slučaju pojave znakova suicidalne ideacije odnosno suicidalnog ponašanja.

Poremećaji živčanog sustava

Eslikarbazepinacetat je povezan s nekim nuspojavama središnjeg živčanog sustava, kao što su omaglica i somnolencija, što može povećati nastanak slučajne ozljede.

Druga upozorenja i mjere opreza

Ako se Zebinix ukida, preporučuje se postupno smanjiti dozu, kako bi se smanjila mogućnost povećane učestalosti napadaja.

Kožne reakcije

U 1,2% ukupne populacije liječene Zebinixom u kliničkim ispitivanjima u epileptičkih bolesnika kao nuspojava se pojavio osip. Ako se pojave znakovi ili simptomi preosjetljivosti, uzimanje eslikarbazepinacetata se mora prekinuti.

Prisutnost alela HLA-B*1502 u populacijama pripadnika kineskog naroda Han, pripadnika naroda Tai i pripadnika drugih azijskih naroda.

Alel HLA-B*1502 u pojedinaca porijeklom iz kineskog naroda Han i naroda Tai snažno je povezan s rizikom od razvoja teške kožne reakcije poznate kao Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), kada se oni liječe karbamazepinom. Kemijska struktura eslikarbazepinacetata slična je strukturi karbamazepina, i moguće je da u bolesnika pozitivnih na HLA-B*1502 postoji rizik za nastanak SJS-a nakon liječenja eslikarbazepinacetatom. Prevalencija nositelja HLA-B*1502 u populacijama pripadnika kineskog naroda

Han i naroda Tai iznosi oko 10%. Kad god je to moguće ove pojedince treba testirati na ovaj alel prije početka liječenja karbamazepinom ili kemijski srodnim djelatnim tvarima. Ako je test na prisutnost alela HLA-B*1502 u bolesnika ovog etničkog porijekla pozitivan, primjena eslikarbazepinacetata može se uzeti u obzir ako se smatra da korist njegove primjene nadmašuje moguće rizike.

Zbog prevalencije ovog alela u drugim azijskim narodima (npr. iznad 15% kod Filipinaca i Malezijaca, može biti potrebno razmotriti potrebu genetičkog testiranja na prisutnost HLA-B*1502 u populacijama pod rizikom.

Alel HLA-A*3101 - populacije europskog porijekla i japanska populacija

Postoje podaci koji upućuju da je HLA-A*3101 udružen s povećanim rizikom za nastanak kožnih nuspojava induciranih karbamazepinom, uključujući SJS, TEN, osip s eozinofilijom izazvan lijekom

(engl. drug rash with eosinophilia - DRESS), ili manje tešku akutnu generaliziranu egzantematoznu pustolozu (engl. acute generalized exanthematous pustulosis - AGEP), makulopapularni osip u osoba europskog podrijetla i Japanaca.

Učestalost alela HLA-A*3101 značajno varira između etnički različitih populacija. Alel HLA-A*3101 ima prevalenciju 2% do 5% u europskim populacijama i oko 10% u japanskoj populaciji. Prisutnost alela HLA-A*3101 može povećati rizik za pojavu kožnih reakcija induciranih karbamazepinom (uglavnom manje teških) od 5,0% u općoj populaciji do 26,0% među osobama koje imaju europske pretke, dok odsutnost alela može smanjiti rizik s 5,0% na 3,8%.

Nema dovoljno podataka koji bi govorili u prilog preporuke za provedbu probira na HLA-A*3101 prije početka liječenja karbamazepinom ili kemijski srodnim djelatnim tvarima.

Ako se za bolesnike europskog ili japanskog podrijetla zna da su pozitivni na HLA-A*3101 alel, primjenu karbamazepina ili kemijski srodnih spojeva može se uzeti u obzir ako se smatra da korist od njegove primjene nadmašuje moguće rizike.

Hiponatrijemija

Hiponatrijemija je prijavljena nuspojava u 1,5% bolesnika liječenih Zebinixom. Hiponatrijemija je u većini slučajeva asimptomatska, međutim ona može biti popraćena kliničkim simptomima kao što su pogoršanje napadaja, konfuzija i smanjena svijest. Učestalost hiponatrijemije se povećava s povećanjem doze eslikarbazepinacetata. U bolesnika s već postojećom bubrežnom bolešću koja dovodi do hiponatrijemije, ili u bolesnika istodobno liječenih lijekovima koji mogu sami dovesti do hiponatrijemije (npr. diuretici, dezmopresin, karbamazepin), serumska razina natrija treba biti ispitana prije i tijekom liječenja eslikarbazepinacetatom. Također serumsku razinu natrija treba odrediti ako se pojave klinički znakovi hiponatrijemije. Osim toga serumsku razinu natrija treba odrediti tijekom rutinskih laboratorijskih pretraga. Ako se razvije klinički značajna hiponatrijemija, eslikarbazepinacetat treba ukinuti.

PR interval

Produljenja PR intervala uočena su u kliničkim studijama s esklikarbazepinacetatom.

Potreban je oprez u bolesnika s produženjem PR intervala (npr. niska razina tiroksina, poremećaji u srčanoj provodljivosti), ili prilikom uzimanja popratnih lijekova za koje je poznato da su povezani s produženjem PR intervala.

Oštećenje bubrega

Potreban je oprez u liječenju bolesnika s oštećenjem bubrega i dozu treba prilagoditi prema klirensu kreatinina (vidjeti dio 4.2). U bolesnika s CLCR <30 ml/min ne preporučuje se koristiti zbog nedostatka podataka.

Oštećenje jetre

Budući da su klinički podaci ograničeni u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, a farmakokinetički i klinički podaci nedostaju u bolesnika s teškim oštećenjem jetre, eslikarbazepinacetat treba koristiti s oprezom u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre i ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem jetre.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Eslikarbazepinacetat se opsežno konvertira u eslikarbazepin, koji se uglavnom eliminira putem glukuronidacije. In vitro eslikarbazepin je slab induktor CYP3A4 i UDP-glukuronil transferaze. In vivo eslikarbazepin izaziva indicirajući učinak na metabolizam lijekova, koji se uglavnom eliminiraju metabolizmom putem CYP3A4 (npr. simvastatin). Stoga, može biti potrebno povećanje doze lijekova, koji se uglavnom metaboliziraju putem CYP3A4, kada se koriste istodobno sa eslikarbazepinacetatom.

Eslikarbazepin može in vivo imati inducirajući učinak na metabolizam lijekova koji se uglavnom eliminiraju konjugacijom putem UDP-glukuronil transferaze. Prilikom početka ili prestanka liječenja eslikarbazepinacetatom ili promjeni doze, do dosezanja nove razine aktivnosti enzima može potrajati 2 do 3 tjedna. Ta odgoda mora se uzeti u obzir kada se Zebinix koristi neposredno prije ili u kombinaciji s drugim lijekovima koji zahtijevaju prilagodbu doze kada se primjenjuju s Zebinixom. Eslikarbazepin ima inhibirajuća svojstva na CYP2C19. Stoga, mogu nastati interakcije kada su istodobno primjenjivane visoke doze eslikarbazepinacetata s lijekovima koji se uglavnom metaboliziraju putem CYP2C19 (npr.

fenitoin).

Interakcije s drugim antiepileptičkim lijekovima

Karbamazepin

U ispitivanju u zdravih ispitanika, istodobna primjena eslikarbazepinacetata 800 mg jednom dnevno i karbamazepina 400 mg dva puta dnevno rezultirala je u prosjeku padom od 32% u izloženosti aktivnom metabolitu eslikarbazepinu, najvjerojatnije uzrokovan indukcijom glukuronidacije. Nije zabilježena promjena u izloženosti karbamazepinu ili njegovom metabolitu karbamazepinepoksidu. Na temelju individualnog odgovora, dozu eslikarbazepinacetata možda može biti potrebno povećati, ako se koristi istovremeno s karbamazepinom. Rezultati studija su pokazali da u bolesnika istodobno liječenje povećava rizik od sljedećih nuspojava: dvoslike, poremećaj koordinacije i omaglica. Ne može se isključiti opasnost od povećanja specifičnih nuspojava uzrokovanih istodobnom primjenom karbamazepina i eslikarbazepinacetata.

Fenitoin

U ispitivanju u zdravih ispitanika, istodobna primjena eslikarbazepinacetata 1200 mg jednom dnevno i fenitoina rezultirala je u prosjeku padom od 31-33% u izloženosti aktivnom metabolitu eslikarbazepinu, najvjerojatnije uzrokovano indukcijom glukuronidacije, a prosječno povećanje od 31-35% u izloženosti fenitoinu, najvjerojatnije uzrokovano inhibicijom CYP2C19. Na temelju individualnog odgovora, dozu eslikarbazepinacetata može biti potrebno povećati, a dozu fenitoina može biti potrebno smanjiti.

Lamotrigin

Glukuronidacija je glavni metabolički put za eslikarbazepin i lamotrigin i stoga se mogu očekivati interakcije. Studija u zdravih ispitanika s eslikarbazepinacetatom 1200 mg jednom dnevno pokazala je manju prosječnu farmakokinetičku interakciju (izloženost lamotriginu je smanjena 15%) između eslikarbazepinacetata i lamotrigina, te posljedično nije potrebna prilagodba doze. Međutim, zbog interindividualne varijabilnosti, u nekih pojedinaca učinak može biti klinički relevantan.

Topiramat

U ispitivanju u zdravih ispitanika, istodobna primjena eslikarbazepinacetata 1200 mg jednom dnevno i topiramata nije pokazala značajne promjene u izloženosti eslikarbazepinu, nego 18% smanjenu ekspoziciju topiramatu, najvjerojatnije uzrokovanu smanjenom bioraspoloživosti topiramata. Nije potrebna prilagodba doze.

Valproat i levetiracetam

Analiza farmakokinetike populacije studije faze III u epileptičkih odraslih bolesnika pokazala je da istodobna primjena s valproatom ili levetiracetamom nije utjecala na izloženost eslikarbazepinu, ali to nije provjereno konvencionalim studijama interakcija.

Okskarbazepin

Istodobna primjena eslikarbazepinacetata i okskarbazepina se ne preporučuje jer može uzrokovati prekomjernu izloženost aktivnim metabolitima.

Ostali lijekovi

Oralni kontraceptivi

Primjena eslikarbazepinacetata 1200 mg jednom dnevno kod ženskih ispitanica koje koriste kombinirane oralne kontraceptive, pokazala je prosječno smanjenje od 37% u sistemskoj izloženosti levonorgestrelu i

42% u sistemskoj izloženosti etinilestradiolu, najvjerojatnije uzrokovano indukcijom CYP3A4. Stoga,

žene u generativnoj dobi moraju koristiti odgovarajuću kontracepciju tijekom liječenja Zebinixom, a sve do kraja tekućeg ciklusa menstruacije nakon što je liječenje prekinuto (vidjeti dio 4.6).

Simvastatin

Studija u zdravih ispitanika pokazala je prosječno smanjenje od 50% u sistemskoj izloženosti simvastatinu kada se primjenjuje zajedno sa eslikarbazepinacetatom u dozi od 800 mg jednom dnevno, najvjerojatnije uzrokovano indukcijom CYP3A4. Povećanje doze simvastatina može biti potrebno, ako se koristi istodobno s eslikarbazepinacetatom.

Rosuvastatin

Primjećeno je prosječno smanjenje sustavne izloženosti od 36-39% u zdravih ispitanika pri istovremenoj primjeni s 1200 mg eslicarbazepinacetata jedanput dnevno. Mehanizam ovog smanjenja je nepoznat ali razlog može biti utjecaj na sposobnost transporta rosuvastatina sam ili u kombinaciji s indukcijom njegovog metabolizma. Budući da je odnos između izloženosti lijeku i njegove aktivnosti nejasan, preporučuje se pratiti odgovor na terapiju (npr. razine kolesterola).

Varfarin

Istodobna primjena eslikarbazepinacetata 1200 mg jednom dnevno s varfarinom pokazala je mali (23%), ali statistički značajan pad u izloženosti S-varfarinu. Nije bilo nikakvog utjecaja na farmakokinetiku R- varfarina ili zgrušavanje. Međutim, zbog interindividualne varijabilnosti u interakciji, posebnom pažnjom treba pratiti INR prvih tjedana nakon početka ili završetka istodobnog liječenja varfarinom i eslikarbazepinacetatom.

Digoksin

Studija u zdravih ispitanika nije pokazala utjecaj eslikarbazepinacetata 1200 mg jednom dnevno na farmakokinetiku digoksina, sugerirajući da eslikarbazepinacetat nema nikakav utjecaj na transporter P- glikoprotein.

Inhibitori monoaminooksidaze (inhibitori MAO)

Na temelju strukturne sličnosti eslikarbazepinacetata i tricikličkih antidepresiva, teoretski je moguća interakcija između eslikarbazepinacetata i inhibitora MAO.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Rizici vezani za epilepsiju i antiepileptičke lijekove općenito

Dokazano je da je u potomstvu žena sa epilepsijom, prevalencija malformacija 2-3 puta veća od stope od oko 3 % u općoj populaciji. Najčešće je izviješćeno o rascjepu usne, kardiovaskularnim malformacijama i oštećenjima neuralne cijevi. Višestruka terapija antiepileptičkim lijekovima može biti povezana s većim rizikom od kongenitalnih malformacija nego monoterapija, stoga je važno da se monoterapija prakticira kad god je to moguće. Treba dati specijalistički savjet ženama koje mogu zatrudniti ili su u generativnoj dobi. Potrebu za antiepileptičkom terapijom treba preispitati kad žena planira zatrudniti. Ne treba naglo prekidati terapiju antiepileptičkim lijekovima, jer to može dovesti do napadaja, koji bi mogli imati ozbiljne posljedice po majku i dijete.

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija

Eslikarbacepinacetat ima negativnu interakciju s oralnim kontraceptivima. Stoga, treba koristiti alternativnu, učinkovitu i sigurnu metodu kontracepcije za vrijeme liječenja i sve do kraja tekućeg menstrualnog ciklusa, nakon što je liječenje prekinuto.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni eslikarbazepinacetata u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti odlomak Plodnost). Ako žene koje primaju eslikarbazepinacetat postanu trudne ili namjeravaju zatrudniti, treba pažljivo ponovo procijeniti primjenu Zebinixa. Treba dati minimalnu učinkovitu dozu, a kad god je to moguće treba preferirati monoterapiju, barem tijekom prva tri mjeseca trudnoće. Bolesnice treba savjetovati o mogućnosti povećanog rizika od malformacija i dati priliku za prenatalni skrining.

Praćenje i prevencija

Antiepileptički lijekovi mogu pridonijeti nedostatku folne kiseline, mogućem dodatnom uzroku fetalne abnormalnosti. Dodatak folne kiseline se preporučuje prije i tijekom trudnoće. S obzirom da djelotvornost ovog dodatka nije dokazana, specifična prenatalna dijagnoza se može ponuditi čak i ženama sa liječenjem dodatkom folne kiseline.

Novorođenčad

Prijavljeni su poremećaji krvarenja u novorođenčadi uzrokovani antiepileptičkim lijekovima. Kao preventivna mjera u posljednjih nekoliko tjedana trudnoće i u novorođenčeta bi trebalo primjeniti vitamin K1.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se eslikarbazepinacetat u majčino mlijeko kod ljudi. Studije na životinjama su pokazale izlučivanje eslikarbazepina u majčino mlijeko. Budući da se rizik za dojenčad ne može isključiti, dojenje treba prekinuti tijekom liječenja eslikarbazepinacetatom.

Plodnost

Nema podataka o učincima eslikarbazepinacetata na plodnost ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su smanjenje plodnosti nakon primjene eslikarbazepinacetata (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Zebinix malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Neki bolesnici mogu osjetiti omaglicu, somnolenciju ili poremećaje vida, osobito na početku liječenja. Stoga bolesnike treba savjetovati da im fizičke i/ili mentalne sposobnosti za upravljanje strojevima ili vožnju mogu biti smanjene i ne preporučuje im se upravljati strojevima ili vozilima dok se ne utvrdi da njihova sposobnost za obavljanje takvih aktivnosti nije ograničena.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

U kliničkim ispitivanjima (kao dodatna terapija i kao monoterapija), 2434 bolesnika s parcijalnim napadajima liječeno je eslikarbazepinacetatom (1983 odraslih i 451 pedijatrijski bolesnik), 51% tih bolesnika imalo je nuspojave.

Nuspojave su bile obično blage do umjerene u intenzitetu i nastupile su uglavnom tijekom prvih tjedana liječenja eslikarbazepinacetatom.

Rizici utvrđeni za Zebinix uglavnom su nuspojave povezane s ovom skupinom lijekova i ovisne o dozi. Najčešće prijavljene nuspojave, tijekom placebom kontroliranih ispitivanja dodatne terapije u odraslih bolesnika s epilepsijom i u aktivno kontroliranom ispitivanju monoterapije u kojem se eslikarbazepinacetat uspoređivao s karbamazepinom s kontroliranim oslobađanjem, bile su omaglica, somnolencija, glavobolja i mučnina. Većina nuspojava zabilježena je u <3% ispitanika svake ispitivane skupine.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave povezane s eslikarbazepinacetatom prikupljene tijekom kliničkih ispitivanja i praćenjem lijeka nakon njegovog stavljanja u promet, prikazane su u tablici u nastavku.

Korištena je sljedeća konvencija za klasifikaciju pojave nuspojava: vrlo često ≥1/10, često ≥1/100 i <1/10, manje često ≥1/1000 i <1/100 i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane prema smanjenju ozbiljnosti.

Tablica 1: Nuspojave nastale tijekom liječenja povezane s primjenom Zebinixa tijekom kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja lijeka u promet

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

organskih sustava

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

 

Anemija

Trombocitopenija,

limfnog sustava

 

 

 

leukopenija

Poremećaji

 

 

Preosjetljivost

 

imunološkog

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

Endokrini

 

 

Hipotireoza

 

poremećaji

 

 

 

 

Poremećaji

 

Hiponatrijemija,

Neravnoteža

 

metabolizma i

 

smanjeni apetit

elektrolita, dehidracija,

 

prehrane

 

 

hipokloremija

 

Psihijatrijski

 

Nesanica

Psihotični poremećaji,

 

poremećaji

 

 

apatija, depresija,

 

 

 

 

nervoza, agitacija,

 

 

 

 

razdražljivost, deficit

 

 

 

 

pažnje/ hiperaktivni

 

 

 

 

poremećaj, konfuzno

 

 

 

 

stanje, promjene

 

 

 

 

raspoloženja, plač,

 

 

 

 

psihomotorna

 

 

 

 

retardacija, anksioznost

 

Poremećaji

Omaglica,

Glavobolja,

Abnormalna

 

živčanog sustava

somnolencija

smetnje u

koordinacija, oštećenje

 

 

 

pozornosti,

pamćenja, amnezija,

 

 

 

tremor,ataksija,

hipersomnija, sedacija,

 

 

 

poremećaji

afazija, disestezija,

 

 

 

ravnoteže

distonija, letargija,

 

 

 

 

parosmija, cerebelarni

 

 

 

 

sindrom, konvulzije,

 

 

 

 

periferna neuropatija,

 

 

 

 

nistagmus, poremećaji

 

 

 

 

govora, dizartrija,

 

 

 

 

osjećaj žarenja,

 

 

 

 

parestezija, migrena

 

Poremećaji oka

 

Diplopija,

Oštećenje vida,

 

 

 

zamućen vid

oscilopsija, poremećaji

 

 

 

 

binokularnog kretanja

 

 

 

 

očiju, očna hiperemija

 

 

 

 

 

Poremećaji uha i

 

Vrtoglavica

Hipoakuzija, tinitus

 

labirinta

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

Palpitacije, bradikardija

 

Krvožilni

 

 

Hipertenzija

 

poremećaji

 

 

(uključujući

 

 

 

 

hipertenzivnu krizu),

 

 

 

 

hipotenzija, ortostatska

 

 

 

 

hipotenzija, navale

 

 

 

 

crvenila, periferna

 

 

 

 

hladnoća

 

Poremećaji dišnog

 

 

Epistaksa, bol u prsištu

 

sustava, prsišta i

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

Poremećaji

 

Mučnina,

Konstipacija,

Pankreatitis

probavnog sustava

 

povraćanje,

dispepsija, gastritis, bol

 

 

 

proljev

u abdomenu, suha usta,

 

 

 

 

nelagoda u abdomenu,

 

 

 

 

distenzija abdomena,

 

 

 

 

gingivitis, melena,

 

 

 

 

zubobolja

 

Poremećaji jetre i

 

 

Poremećaji jetre

 

žuči

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

Osip

Alopecija, suha koža,

Reakcija na lijek

potkožnog tkiva

 

 

hiperhidroza, eritem,

uz eozinofiliju i

 

 

 

poremećaji kože,

sustavne simptome

 

 

 

pruritus, alergijski

(DRESS)

 

 

 

dermatitis

 

Poremećaji

 

 

Mijalgija, poremećaj

 

mišićno-koštanog

 

 

metabolizma kostiju,

 

sustava i vezivnog

 

 

slabost u mišićima, bol

 

tkiva

 

 

u ekstremitetima

 

Poremećaji

 

 

Infekcija urinarnog

 

bubrega i

 

 

trakta

 

mokraćnog sustava

 

 

 

 

Opći poremećaji i

 

Umor,

Malaksalost, zimica,

 

reakcije na mjestu

 

poremećaji hoda,

periferni edem

 

primjene

 

astenija

 

 

Pretrage

 

 

Smanjeni krvni tlak,

 

 

 

 

smanjena težina,

 

 

 

 

povećan krvni tlak,

 

 

 

 

smanjeni natrij u krvi,

 

 

 

 

smanjeni kloridi u krvi,

 

 

 

 

povišeni osteokalcin,

 

 

 

 

smanjeni hematokrit,

 

 

 

 

smanjeni hemoglobin,

 

 

 

 

povećane transaminaze

 

Ozljede, trovanja i

 

 

Toksičnost lijeka, pad,

 

proceduralne

 

 

toplinske opekline

 

komplikacije

 

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

Poremećaji oka i živčanog sustava

U bolesnika istodobno liječenih karbamazepinom i eslikarbazepinacetatom u placebom -kontroliranim studijama primijećene su sljedeće nuspojave: diplopija (11,4% ispitanika koji su istodobno primali karbamazepin, 2,4% ispitanika koji nisu istodobno primali karbamazepin), poremećaj koordinacije (6,7% s istodobnom primjenom karbamazepina, 2,7% bez istodobne primjene karbamazepina), i omaglica (30,0% s istodobnom primjenom karbamazepina, 11,5% bez istodobne primjene karbamazepina), vidjeti dio 4.5.

PR interval

Primjena eslikarbazepinacetata je povezana s produljenjem PR intervala. Mogu se pojaviti nuspojave povezane s produljenim PR intervalom (npr. AV blok, sinkopa, bradikardija).

Nuspojave povezane s ovom skupinom lijekova

Rijetke nuspojave kao što su depresija koštane srži, anafilaktičke reakcije, teške kožne reakcije (npr. Stevens-Johnsonov sindrom), sistemski lupus eritematosus ili ozbiljne srčane aritmije nisu se pojavile tijekom placebom -kontroliranih studija programa epilepsije sa eslikarbazepinacetatom. Međutim, pojavile su se s okskarbazepinom. Stoga se njihova pojava nakon liječenja eslikarbazepinacetatom ne može isključiti.

Postoje izvješća o smanjenoj mineralnoj gustoći kostiju, osteopeniji, osteoporozi i frakturama kod bolesnika na dugotrajnoj terapiji strukturno povezanim antiepilepticima karbamazepinom i okskarbazepinom. Mehanizam kojim utječe na metabolizam kostiju nije identificiran.

Pedijatrijska populacija

U placebom kontroliranim ispitivanjima koja su uključivala bolesnike u dobi od 2 do 18 godina s parcijalnim napadajima (238 bolesnika liječenih eslikarbazepinacetatom i 189 placebom), nuspojave su se javile kod 35,7% bolesnika liječenih eslikarbazepinacetatom i kod 19% bolesnika koji su primali placebo. Najčešće nuspojave u skupini liječenoj eslikarbazepinacetatom bile su diplopija (5,0%), somnolencija (8,0%) i povraćanje (4,6%).

Profil nuspojava eslikarbazepinacetata općenito je bio sličan u svim dobnim skupinama. U dobnoj skupini od 6 do 11 godina najčešće nuspojave primijećene u više od dva bolesnika liječena eslikarbazepinacetatom bile su diplopija (9,5%), somnolencija (7,4%), omaglica (6,3%), konvulzije (6,3%) i mučnina (3,2%); u dobnoj skupini od 12 do 18 godina bile su to somnolencija (7,4%), povraćanje (4,2%), diplopija (3,2%) i umor (3,2%). Sigurnost primjene Zebinixa u djece u dobi od 6 godina i manje nije još ustanovljena.

Sigurnosni profil eslikarbazepinacetata bio je općenito sličan u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika, osim za agitaciju (često, 1,3%) i bol u abdomenu (često, 2,1%) koje su bili češće u djece nego u odraslih. Omaglica, somnolencija, vrtoglavica, astenija, poremećaj hoda, tremor, ataksija, poremećaj ravnoteže, zamućen vid, proljev i osip bili su manje česti u djece nego u odraslih. Hiponatrijemija je zabilježena samo u odrasloj populaciji. Alergijski dermatitis (manje često, 0,8%) zabilježen je samo u pedijatrijskoj populaciji.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave

svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Centralni neurološki simptomi kao što su vrtoglavica, nestabilnost hoda i hemipareza primjećene su kod slučajnog predoziranja eslikarbazepinacetatom. Ne postoji poznati specifični antidot. Treba dati odgovarajuće simptomatsko i suportivno liječenje. Ako je potrebno, metaboliti eslikarbazepinacetata mogu se učinkovito odstraniti hemodijalizom (vidjeti dio 5.2).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antiepileptici, derivati karboksamida, ATK oznaka: N03AF04

Mehanizam djelovanja

Nepoznati su točni mehanizmi djelovanja eslikarbazepinacetata. Međutim, elektrofiziološke studije in vitro pokazuju da i eslikarbazepinacetat i njegovi metaboliti stabiliziraju inaktivirano stanje o naponu ovisnih natrijevih kanala, onemogućavajući njihov povratak u aktivno stanje, a time sprječavaju ponavljajuće okidanje neurona.

Farmakodinamički učinak

Eslikarbazepinacetat i njegovi aktivni metaboliti spriječavaju razvoj napadaja u nekliničkim modelima predviđanja antikonvulzivne djelotvornosti u ljudi. U ljudi, farmakološka aktivnost eslikarbazepinacetata ostvaruje se prvenstveno kroz aktivni metabolit eslikarbazepin.

Klinička djelotvornost

Odrasli

Djelotvornost eslikarbazepinacetata kao dodatne terapije je dokazana u četiri dvostruko slijepa placebom kontrolirana ispitivanja faze III u 1703 randomiziranih odraslih bolesnika sa parcijalnom epilepsijom refraktornom na liječenje s jednim do tri istodobna antiepileptička lijeka. U tim ispitivanjima nisu bili dozvoljeni okskarbazepin i felbamat kao istodobni lijekovi. Eslikarbazepinacetat je ispitan u dozama od 400 mg (samo u studiji 301 i studiji 302), 800 mg i 1200 mg, jedanput dnevno. Eslikarbazepinacetat 800 mg jednom dnevno i 1200 mg jednom dnevno su bili znatno djelotvorniji od placeba u smanjenju učestalosti napadaja tijekom 12-tjednog razdoblja održavanja. Postotak ispitanika s 50% smanjenjem (analizirano 1581) učestalosti napadaja tijekom studije faze III bio je 19,3% za placebo, 20,8% za eslikarbazepinacetat 400 mg, 30,5% za eslikarbazepinacetat 800 mg i 35,3% za eslikarbazepinacetat 1200 mg dnevno.

Djelotvornost eslikarbazepinacetata kao monoterapije dokazana je u dvostruko slijepom, aktivno kontroliranom (karbamazepin s kontroliranim oslobađanjem) ispitivanju, koje je uključivalo 815 randomiziranih odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim parcijalnim napadajima. Eslikarbazepinacetat ispitivan je u dozama od 800 mg, 1200 mg i 1600 mg primjenjivanim jednom dnevno. Doze aktivnog komparatora, karbamazepina s kontroliranim oslobađanjem, bile su 200 mg, 400 mg i 600 mg dvaput dnevno. Svi su ispitanici bili randomizirani na najnižu razinu doze i samo ako su imali napadaj, doza bi im se povećala na sljedeću razinu. Od 815 randomiziranih bolesnika, 401 bolesnik je liječen eslikarbazepinacetatom jednom dnevno [271 bolesnik (67,6%) ostao je pri dozi od 800 mg, 70 bolesnika

(17,5%) ostalo je pri dozi od 1200 mg i 60 bolesnika (15,0%) liječeno je dozom od 1600 mg]. U primarnoj analizi djelotvornosti, u kojoj su ispitanici koji su napustili ispitivanje smatrani ispitanicima bez odgovora,

71,1% ispitanika klasificirano je kao „bez napadaja“ u skupini s eslikarbazepinacetatom, a 75,6% u skupini s karbamazepinom s kontroliranim oslobađanjem, tijekom razdoblja evaluacije od 26 tjedana

(prosječna razlika rizika -4,28%, CI 95%: [-10,30; 1,74]. Učinak liječenja zamijećen tijekom 26-tjednog razdoblja evaluacije bio je održan preko godine dana liječenja, pri čemu je 64,7% ispitanika liječenih eslikarbazepinacetatom i 70,3% bolesnika liječenih karbamazepinom s kontroliranim oslobađanjem klasificirano kao „bez napadaja“ (prosječna razlika rizika -5,46%, CI 95%: [-11,88; 0,97]. U analizi neuspjeha liječenja (rizika za pojavu napadaja) temeljenoj na analizi vremena do pojave događaja

(Kaplan-Meierova analiza i Coxova regresija), Kaplan-Meierova procjena za rizik pojave napadaja na kraju razdoblja evaluacije iznosila je 0,06 u skupini liječenoj karbamazepinom i 0,12 u skupini liječenoj eslikarbazepinacetatom, a nakon 1 godine s dodatnim povećanjem rizika na 0,11 u skupini liječenoj karbamazepinom i 0,19 u skupini liječenoj eslikarbazepinacetatom (p=0,0002).

Nakon 1 godine, vjerojatnost da će se ispitanici povući iz ispitivanja, bilo zbog nuspojava ili nedostatka djelotvornosti lijeka, bila je 0,26 za eslikarbazepinacetat i 0,21 za karbamazepin s kontroliranim oslobađanjem.

Djelotvornost eslikarbazepinacetata kod prelaska na monoterapiju procjenjivana je u 2 dvostruko slijepa, randomizirana, kontrolirana ispitivanja na 365 odraslih bolesnika s parcijalnim napadajima. Eslikarbazepinacetat ispitivan je u dozama od 1200 mg i 1600 mg jednom dnevno. Stopa bolesnika bez napadaja tijekom čitavog razdoblja monoterapije u trajanju od 10 tjedana bila je 7,6% (1600 mg) i 8,3% (1200 mg) u jednom, odnosno 10,0% (1600 mg) i 7,4% (1200 mg) u drugom ispitivanju.

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost eslikarbazepinacetata kao dodatne terapije za parcijalne napadaje u starijih bolesnika ispitana je u nekontroliranom ispitivanju u trajanju od 26 tjedana na 72 starije osobe (u dobi ≥ 65 godina). Podaci pokazuju da je incidencija nuspojava u toj populaciji (65,3%) slična onoj u općoj populaciji uključenoj u dvostruko slijepa ispitivanja epilepsije (66,8%). Najčešće pojedinačne nuspojave bile su omaglica (12,5% ispitanika), somnolencija (9,7%), umor, konvulzije i hiponatrijemija (svaka8,3%), nazofaringitis (6,9%) i infekcija gornjih dišnih puteva (5,6%). Ukupno 50 od 72 ispitanika koji su započeli ispitivanje dovršilo je period liječenja u trajanju od 26 tjedna, što odgovara stopi zadržavanja od 69,4% (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni u starijih osoba). Podaci o primjeni režima monoterapije u starijoj populaciji su ograničeni. Samo nekoliko bolesnika (N=27) starijih od 65 godina liječeno je eslikarbazepinacetatom u ispitivanju primjene monoterapije.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost eslikarbazepinacetata kao dodatne terapije za parcijalne napadaje u djece ispitana je u jednom ispitivanju faze II u djece u dobi od 6 do 16 godina (N=123) i u jednom ispitivanju faze III u djece u dobi od 2 do 18 godina (N=304). Oba ispitivanja bila su dvostruko slijepa placebom kontrolirana ispitivanja s trajanjem faze održavanja od 8 tjedana (ispitivanje 208) odnosno 12 tjedana (ispitivanje 305). Eslikarbazepinacetat ispitan je u dozama od 20 i 30 mg/kg/dan, do maksimalne doze od 1200 mg/dan. Ciljna doza u ispitivanju 208 bila je 30 mg/kg/dan, a u ispitivanju 305 bila je 20 mg/kg/dan. Doze su se mogle prilagođavati na temelju podnošljivosti i odgovora na liječenje.

U ispitivanju faze II ocjena djelotvornosti bila je sekundarni cilj ispitivanja. Smanjenje srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata za standardiziranu učestalost napadaja, od početnih vrijednosti do razdoblja održavanja, bilo je značajno veće (p<0,001) za eslikarbazepinacetat (-34,8%) u usporedbi s placebom (-13,8%). 42 bolesnika (50,6%) u skupini eslikarbazepinacetata u usporedbi s 10 bolesnika (25,0%) u skupini placeba imalo je odgovor na liječenje (50% smanjenja standardizirane učestalosti napadaja), što je rezultiralo značajnom razlikom (p=0,009).

U ispitivanju faze III smanjenje srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata za standardiziranu učestalost napadaja za eslikarbazepinacetat (-18,1% u odnosu na početne vrijednosti) razlikovalo se od placeba (-8,6% u odnosu na početne vrijednosti), ali nije bilo statistički značajno

(p=0,2490). 41 bolesnik (30,6%) u skupini eslikarbazepinacetata u usporedbi s 40 bolesnika (31,0%) u skupini placeba odgovorilo je na liječenje (50% smanjenja standarizirane učestalosti napadaja), što je rezultiralo ne značajnom razlikom (p=0,9017). Provedene su post-hoc analize za ispitivanje faze III po podskupinama po dobi i iznad 6 godina starosti, kao i po dozi. U djece starije od 6 godina, 36 bolesnika (35,0%) u skupini eslikarbazepinacetata u usporedbi s 29 bolesnika (30,2%) u skupini placeba, odgovorilo je na liječenje (p = 0,4759) i smanjenje srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjeg kvadrata za standardiziranu učestalost napadaja bilo je veće u skupini skupini eslikarbazepinacetata u usporedbi s placebom (-24,4% u usporedbi s -10,5%); ipak, razlika od 13,9% nije bila statistički značajna

(p = 0,1040). U ispitivanju 305 ukupno je 39% bolesnika bilo titrirano do maksimalno moguće doze

(30 mg/kg/dan). Među njima, kada se isključe bolesnici u dobi od 6 godina i mlađi, 14 (48,3%) bolesnika u skupini eslikarbazepina, odnosno 11 (30,6%) u skupini placeba, odgovorili su na liječenje (p = 0,1514). Iako je robusnost ovih post-hoc analiza podskupina ograničena, dobiveni podaci ukazuju na porast veličine učinka ovisan o dobi i dozi.

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Zebinix u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u za liječenje epilepsije s parcijalnim napadajima (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Eslikarbazepinacetat se opsežno pretvara u eslikarbazepin. Nakon peroralne primjene, plazmatske razine eslikarbazepinacetata obično ostaju ispod granice kvantifikacije. Eslikarbazepin doseže Cmax 2-3 sata nakon doziranja (tmax). Može se pretpostaviti da je bioraspoloživost visoka, jer iznos metabolita u mokraći odgovara više od 90% doze eslikarbazepinacetata.

Distribucija

Vezanje eslikarbazepina za proteine plazme relativno je nisko (<40%) i neovisno o koncentraciji. In vitro studije su pokazale da na vezanje za proteine plazme ne utječu značajno prisutnost varfarina, diazepama, digoksina, fenitoina i tolbutamida. Prisutnost eslikarbazepina ne utječe značajno na vezanje varfarina, diazepama, digoksina, fenitoina i tolbutamida.

Biotransformacija

Eslikarbazepinacetat se brzo i opsežno biotransformira u njegov glavni aktivni metabolit eslikarbazepin putem hidrolitičkog metabolizma prvog prolaza.Koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže se postiže za 4 do 5 dana doziranjem jednom dnevno, u skladu sa efektivnim poluvijekom od 20-24 sata. U ispitivanjima u zdravih ispitanika prividni poluvijek eslikarbazepina je od 10-20 sati, odnosno u epileptičkih odraslih bolesnika, 13-20 sati. Manji metaboliti u plazmi su R-likarbazepin i okskarbazepin, koji su aktivni te konjugati glukuronske kiseline s eslikarbazepinacetatom, eslikarbazepin, R-likarbazepin i okskarbazepin.

Eslikarbazepinacetat ne utječe na svoj metabolizam ili klirens.

Eslikarbazepin je slabi induktor enzima CYP3A4 i ima inhibirajući učinak na CYP2C19 (kako je navedeno u dijelu 4.5).

U studiji s eslikarbazepinom u svježim ljudskim hepatocitima uočena je blaga indukcija glukuronidacije posredovane UGT1A1.

Eliminacija

Metaboliti eslikarbazepinacetata se eliminiraju iz sistemske cirkulacije primarno izlučivanjem putem bubrega, u nepromijenjenom obliku i u obliku konjugata glukuronida. Ukupno, eslikarbazepin i njegovi glukuronidi čine više od 90% ukupnih metabolita izlučenih u mokraći, približno dvije trećine u nepromijenjenom obliku, a jedna trećina kao konjugat glukuronida.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika eslikarbazepinacetata je linearna i proporcionalna dozi u rasponu od 400-1200 mg i u zdravih ispitanika i u bolesnika.

Starije osobe (iznad 65 godina starosti)

Farmakokinetički profil eslikarbazepinacetata je nepromijenjen u starijih bolesnika s klirensom kreatinina >60 ml/min (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

Metaboliti eslikarbazepinacetata su eliminirani iz sistemske cirkulacije primarno preko bubrega. Studija u odraslih bolesnika s blagim do teškim oštećenjem bubrega pokazala je da klirens ovisi o bubrežnoj funkciji. Tijekom liječenja Zebinixom, preporučuje se prilagodba doze u bolesnika, odraslih i djece starije od 6 godina, s klirensom kreatinina <60 ml/min (vidjeti dio 4.2).

U djece u dobi od 2 do 6 godina ne preporučuje se primjena eslikarbazepinacetata. U toj dobi intrinzička aktivnost procesa eliminacije još nije dozrela.

Hemodijaliza uklanja metabolite eslikarbazepinacetata iz plazme.

Oštećenje jetre

Farmakokinetika i metabolizam eslikarbazepinacetata su ispitivani u zdravih ispitanika i u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre nakon ponovljenih oralnih doza. Umjereno oštećenje jetre nije utjecalo na farmakokinetiku eslikarbazepinacetata. Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika eslikarbazepinacetata nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjima jetre.

Spol

Studije u zdravih ispitanika i bolesnika su pokazale da farmakokinetika eslikarbazepinacetata ne ovisi o spolu.

Pedijatrijska populacija

Slično kao u odraslih, eslikarbazepinacetat se opsežno pretvara u eslikarbazepin. Nakon peroralne primjene, razine eslikarbazepinacetata u plazmi obično ostaju ispod granica kvantifikacije. Cmax eslikarbazepina dostiže se 2-3 sata nakon doziranja (tmax). Utvrđeno je da tjelesna težina ima učinka na volumen distribucije i klirens. Nadalje, uloga dobi neovisno o tjelesnoj težini u odnosu na klirens eslikarbazepinacetata ne može se isključiti, osobito za najmlađu dobnu skupinu (2-6 godina).

Djeca u dobi od 6 godina i mlađa

Populacijska farmakokinetika ukazuje da su u podskupini djece u dobi od 2 do 6 godina potrebne doze od 27,5 mg/kg/dan i 40 mg/kg/dan, da bi se postigla izloženost koja je ekvivalentna terapijskim dozama od

20 i 30 mg/kg/dan u djece starije od 6 godina.

Djeca starija od 6 godina

Populacijska farmakokinetika ukazuje da je primijećena usporediva izloženost eslikarbazepinu između djece starije od 6 godina nakon primjene doze od 20 i 30 mg/kg/dan, i odraslih nakon primjene doze od 800 odnosno 1200 mg eslikarbazepinacetata jedanput dnevno (vidjeti dio 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Primjećene nuspojave u studijama na životinjama pojavljuju se na razini izloženosti znatno nižoj od razine kliničke izloženosti eslikarbazepinu (glavni i farmakološki aktivni metabolit eslikarbazepinacetata). Stoga, na temelju komparativne izloženosti, granice sigurnosti još nisu utvrđene.

Dokaz o nefrotoksičnosti uočen je u studijama toksičnosti ponovljenih doza u štakora, ali nije bio uočen u studijama na miševima ili psima, te je u skladu s pogoršanjem spontane kronične progresivne nefropatije kod ovih vrsta.

Centrilobularna hipertrofija jetre je primijećena u studijama toksičnosti ponovljenih doza u miševa i štakora, a uočena je i povećana incidencija tumora jetre u studiji karcinogenosti na miševima; ovi rezultati su u skladu s indukcijom mikrosomalnih enzima jetre, učinku koji nije primjećen u bolesnika koji primaju eslikarbazepinacetat.

Ispitivanja na juvenilnim životinjama

U ispitivanjima ponovljene doze na mladim psima, profil toksičnosti bio je usporediv s onim primijećenim kod odraslih životinja. U 10-mjesečnom ispitivanju primijećeno je smanjenje mineralnog koštanog sadržaja, površine kosti i/ili mineralne gustoće kosti u lumbalnim kralješcima i/ili femuru u ženki koje su primale visoke doze, pri razinama izloženosti nižima od razina kliničke izloženosti eslikarbazepinu u djece.

Studije genotoksičnosti eslikarbazepinacetata ne pokazuju posebne opasnosti za ljude.

Smanjenje plodnosti primjećeno je u ženki štakora; smanjen broj implantacija i živih embrija primijećen u ispitivanjima plodnosti miševa može također ukazivati na utjecaj na plodnost ženki, međutim nije ispitivan broj žutih tijela. Eslikarbazepinacetat nije imao teratogenih učinaka u štakora ili kunića, ali je inducirao abnormalnosti skeleta u miševa. Zakašnjela osifikacija, smanjena fetalna težina, porast manjih abnormalnosti skeleta ili unutarnjih organa primijećeni su pri maternalnim toksičnim dozama u ispitivanjima embriotoksičnosti na miševima, štakorima i kunićima. Kašnjenje spolnog razvoja u generaciji F1 primijećeno je u perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima na miševima i štakorima.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

povidon K 29/32 umrežena karmelozanatrij magnezijev stearat

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

5 godina.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Aluminij/aluminij ili PVC/aluminij blisteri u kartonskim kutijama koje sadrže 20, 30, 60 ili 90 tableta.

HDPE boce s polipropilenskim zatvaračem koji djeca ne mogu otvoriti, smještene u kartonske kutije koje sadrže 90 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

BIAL - Portela & Cª , SA

À Av. da Siderurgia Nacional

4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal tel: +351 22 986 61 00

fax: +351 22 986 61 99 e-mail: info@bial.com

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/514/012-020

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21.04.2009.

Datum posljednje obnove: 22.01.2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

Zebinix 50 mg/ml oralna suspenzija

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna ml oralne suspenzije sadrži 50 mg eslikarbazepinacetata.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Jedan ml oralne suspenzije sadrži 2,0 mg metilparahidroksibenzoata (E218) i približno 0,00001 mg sulfita. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Oralna suspenzija

Bjelkasta do bijela suspenzija.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Zebinix je indiciran kao dodatna terapija u odraslih, adolescenata i djece starije od 6 godina s parcijalnim napadajima, sa ili bez sekundarne generalizacije.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Odrasli

Preporučena početna doza je 400 mg jednom dnevno, koja treba biti povećana na 800 mg jednom dnevno, nakon jednog ili dva tjedna. Na temelju individualnog odgovora, doza se može povećavati do 1200 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.1).

Posebne populacije bolesnika

Starije osobe (iznad 65 godina starosti)

U starije populacije nije potrebna prilagodba doze pod uvjetom da je bubrežna funkcija očuvana.

Oštećenje bubrega

Potreban je oprez u liječenju bolesnika, odraslih i djece starije od 6 godina, s oštećenjem bubrega i dozu treba prilagoditi prema klirensu kreatinina (CLCR) kako slijedi:

-CLCR >60 ml/min: nije potrebna prilagodba doze.

-CLCR 30-60 ml/min: početna doza od 200 mg (ili 5 mg/kg u djece starije od 6 godina) jedanput dnevno ili 400 mg (ili 10 mg/kg u djece starije od 6 godina) svaki drugi dan kroz 2 tjedna, nakon toga jedanput dnevno doza od 400 mg (ili 10 mg/kg u djece starije od 6 godina). Međutim, na temelju individualnog odgovora, doza se može povećati.

-CLCR <30 ml/min: ne preporučuje se koristiti u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega zbog

nedostatnih podataka.

Oštećenje jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre.

Farmakokinetika eslikarbazepinacetata nije procijenjena u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2), stoga se ne preporučuje primjena u ovih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Djeca starija od 6 godina

Preporučena početna doza je 10 mg/kg/dan jedanput dnevno. Dozu treba povećavati svakog tjedna ili svaka dva tjedna za 10 mg/kg/dan do najviše 30 mg/kg/dan, ovisno o individualnom odgovoru. Maksimalna doza je 1200 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 5.1).

Djeca tjelesne težine ≥60 kg

Djeci tjelesne težine 60 kg ili više potrebno je davati iste doze kao i odraslima.

Sigurnost i djelotvornost eslikarbazepinacetata u djece u dobi od 6 godina ili manje nije još ustanovljena.

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2 ali ne mogu se dati preporuke o doziranju

Način primjene

Peroralna primjena.

Zebinix se može uzimati s hranom ili bez nje.

Prebacivanje s jedne formulacije na drugu

Budući da komparativni podaci o bioraspoloživosti za formulaciju tablete i suspenzije nisu dostupni, prebacivanje bolesnika s jedne formulacije na drugu potrebno je provoditi s oprezom.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge derivate karboksamida (npr. karbamazepin, okskarbazepin) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Atrioventrikularni (AV) blok drugog ili trećeg stupnja.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Suicidalne ideacije

Suicidalne ideacije i suicidalno ponašanje zabilježeni su u bolesnika liječenih antiepileptičkim djelatnim tvarima kod nekoliko indikacija. Metaanaliza randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptičkih lijekova također je pokazala mali porast rizika za suicidalne ideacije i suicidalno ponašanje. Mehanizam ovog rizika nije poznat, a dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika za eslikarbazepinacetat. Stoga ove bolesnike treba nadzirati u smislu pojave znakova suicidalne ideacije i suicidalnog ponašanja te razmotriti potrebu uvođenja odgovarajuće terapije. Bolesnike (i njihove skrbnike) potrebno je savjetovati da potraže liječnički savjet u slučaju pojave znakova suicidalne ideacije odnosno suicidalnog ponašanja.

Poremećaji živčanog sustava

Eslikarbazepinacetat je povezan s nekim nuspojavama središnjeg živčanog sustava, kao što su omaglica i somnolencija, što može povećati nastanak slučajne ozljede.

Druga upozorenja i mjere opreza

Ako se Zebinix ukida, preporučuje se postupno smanjiti dozu, kako bi se smanjila mogućnost povećane učestalosti napadaja.

Nema nikakvog iskustva s ukidanjem istodobno korištenih antiepileptičkih lijekova tijekom liječenja

Zebinixom (npr. prijelaz na monoterapiju).

Kožne reakcije

U 1,1% ukupne populacije liječene Zebinixom u placebom kontroliranim studijama s dodavanjem terapiji u epileptičkih bolesnika kao nuspojava se pojavio osip. Ako se pojave znakovi ili simptomi preosjetljivosti, uzimanje eslikarbazepinacetata se mora prekinuti.

Prisutnost alela HLA-B*1502 u populacijama pripadnika kineskog naroda Han, pripadnika naroda Tai i pripadnika drugih azijskih naroda

Alel HLA-B*1502 u pojedinaca porijeklom iz kineskog naroda Han i naroda Tai snažno je povezan s rizikom od razvoja teške kožne reakcije poznate kao Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), kada se oni liječe karbamazepinom. Kemijska struktura eslikarbazepinacetata slična je strukturi karbamazepina, i moguće je da u bolesnika pozitivnih na HLA-B*1502 postoji rizik za nastanak SJS-a nakon liječenja eslikarbazepinacetatom. Prevalencija nositelja HLA-B*1502 u populacijama pripadnika kineskog naroda

Han i naroda Tai iznosi oko 10%. Kad god je to moguće ove pojedince treba testirati na ovaj alel prije početka liječenja karbamazepinom ili kemijski srodnim djelatnim tvarima. Ako je test na prisutnost alela HLA-B*1502 u bolesnika ovog etničkog porijekla pozitivan, primjena eslikarbazepinacetata može se uzeti u obzir ako se smatra da korist njegove primjene nadmašuje moguće rizike.

Zbog prevalencije ovog alela u drugim azijskim narodima (npr. iznad 15% kod Filipinaca i Malezijaca, može biti potrebno razmotriti potrebu genetičkog testiranja na prisutnost HLA-B*1502 u populacijama pod rizikom.

Alel HLA-A*3101 - populacije europskog porijekla i japanska populacija

Postoje podaci koji upućuju da je HLA-A*3101 udružen s povećanim rizikom za nastanak kožnih nuspojava induciranih karbamazepinom, uključujući SJS, TEN, osip s eozinofilijom izazvan lijekom (engl. drug rash with eosinophilia - DRESS), ili manje tešku akutnu generaliziranu egzantematoznu pustolozu (engl. acute generalized exanthematous pustulosis - AGEP), makulopapularni osip u osoba europskog podrijetla i Japanaca.

Učestalost alela HLA-A*3101 značajno varira između etnički različitih populacija. Alel HLA-A*3101 ima prevalenciju 2% do 5% u europskim populacijama i oko 10% u japanskoj populaciji. Prisutnost alela HLA-A*3101 može povećati rizik za pojavu kožnih reakcija induciranih karbamazepinom (uglavnom manje teških) od 5,0% u općoj populaciji do 26,0% među osobama koje imaju europske pretke, dok odsutnost alela može smanjiti rizik s 5,0% na 3,8%.

Nema dovoljno podataka koji bi govorili u prilog preporuke za provedbu probira na HLA-A*3101 prije početka liječenja karbamazepinom ili kemijski srodnim djelatnim tvarima.

Ako se za bolesnike europskog ili japanskog podrijetla zna da su pozitivni na HLA-A*3101 alel, primjenu karbamazepina ili kemijski srodnih spojeva može se uzeti u obzir ako se smatra da korist od njegove primjene nadmašuje moguće rizike.

Hiponatrijemija

Hiponatrijemija je prijavljena nuspojava u 1,2% bolesnika liječenih Zebinixom. Hiponatrijemija je u većini slučajeva asimptomatska, međutim ona može biti popraćena kliničkim simptomima kao što su pogoršanje napadaja, konfuzija i smanjena svijest. Učestalost hiponatrijemije se povećava s povećanjem doze eslikarbazepinacetata. U bolesnika s već postojećom bubrežnom bolešću koja dovodi do hiponatrijemije, ili u bolesnika istodobno liječenih lijekovima koji mogu sami dovesti do hiponatrijemije

(npr. diuretici, dezmopresin, karbamazepin), serumska razina natrija treba biti ispitana prije i tijekom liječenja eslikarbazepinacetatom. Također serumsku razinu natrija treba odrediti ako se pojave klinički znakovi hiponatrijemije. Osim toga serumsku razinu natrija treba odrediti tijekom rutinskih laboratorijskih pretraga. Ako se razvije klinički značajna hiponatrijemija, eslikarbazepinacetat treba ukinuti.

PR interval

Produljenja PR intervala uočena su u kliničkim studijama s esklikarbazepinacetatom.

Potreban je oprez u bolesnika s produženjem PR intervala (npr. niska razina tiroksina, poremećaji u srčanoj provodljivosti), ili prilikom uzimanja popratnih lijekova za koje je poznato da su povezani s produženjem PR intervala.

Oštećenje bubrega

Potreban je oprez u liječenju bolesnika s oštećenjem bubrega i dozu treba prilagoditi prema klirensu kreatinina (vidjeti dio 4.2). U bolesnika s CLCR <30 ml/min ne preporučuje se koristiti zbog nedostatka podataka.

Oštećenje jetre

Budući da su klinički podaci ograničeni u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, a farmakokinetički i klinički podaci nedostaju u bolesnika s teškim oštećenjem jetre, eslikarbazepinacetat treba koristiti s oprezom u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre i ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem jetre.

Oralna suspenzija Zebinix sadrži metilparahidroksibenzoat (E218) koji može izazvati alergijske reakcije (moguće zakašnjele) i sulfite koji u rijetkim slučajevima mogu izazvati teške reakcije preosjetljivosti i bronhospazam.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Eslikarbazepinacetat se opsežno konvertira u eslikarbazepin, koji se uglavnom eliminira putem glukuronidacije. In vitro eslikarbazepin je slab induktor CYP3A4 i UDP-glukuronil transferaze. In vivo eslikarbazepin izaziva indicirajući učinak na metabolizam lijekova koji se uglavnom eliminiraju metabolizmom putem CYP3A4 (npr. simvastatin). Stoga, može biti potrebno povećanje doze lijekova koji se uglavnom metaboliziraju putem CYP3A4, kada se koriste istodobno sa eslikarbazepinacetatom.

Eslikarbazepin može in vivo imati inducirajući učinak na metabolizam lijekova koji se uglavnom eliminiraju konjugacijom putem UDP-glukuronil transferaze. Prilikom početka ili prestanka liječenja eslikarbazepinacetatom ili promjeni doze, do dosezanja nove razine aktivnosti enzima može potrajati 2 do

3 tjedna. Ta odgoda mora se uzeti u obzir kada se Zebinix koristi neposredno prije ili u kombinaciji s drugim lijekovima koji zahtijevaju prilagodbu doze kada se primjenjuju s Zebinixom. Eslikarbazepin ima inhibirajuća svojstva na CYP2C19. Stoga, mogu nastati interakcije kada su istodobno primjenjivane visoke doze eslikarbazepinacetata s lijekovima koji se uglavnom metaboliziraju putem CYP2C19 (npr.

fenitoin).

Interakcije s drugim antiepileptičkim lijekovima

Karbamazepin

U ispitivanju u zdravih ispitanika, istodobna primjena eslikarbazepinacetata 800 mg jednom dnevno i karbamazepina 400 mg dva puta dnevno rezultirala je u prosjeku padom od 32% u izloženosti aktivnom metabolitu eslikarbazepinu, najvjerojatnije uzrokovan indukcijom glukuronidacije. Nije zabilježena promjena u izloženosti karbamazepinu ili njegovom metabolitu karbamazepinepoksidu. Na temelju individualnog odgovora, dozu eslikarbazepinacetata možda može biti potrebno povećati, ako se koristi istovremeno s karbamazepinom. Rezultati studija su pokazali da u bolesnika istodobno liječenje povećava rizik od sljedećih nuspojava: dvoslike, poremećaj koordinacije i omaglica. Ne može se isključiti opasnost od povećanja specifičnih nuspojava uzrokovanih istodobnom primjenom karbamazepina i eslikarbazepinacetata.

Fenitoin

U ispitivanju u zdravih ispitanika, istodobna primjena eslikarbazepinacetata 1200 mg jednom dnevno i fenitoina rezultirala je u prosjeku padom od 31-33% u izloženosti aktivnom metabolitu eslikarbazepinu, najvjerojatnije uzrokovano indukcijom glukuronidacije, a prosječno povećanje od 31-35% u izloženosti fenitoinu, najvjerojatnije uzrokovano inhibicijom CYP2C19. Na temelju individualnog odgovora, dozu eslikarbazepinacetata može biti potrebno povećati, a dozu fenitoina može biti potrebno smanjiti.

Lamotrigin

Glukuronidacija je glavni metabolički put za eslikarbazepin i lamotrigin i stoga se mogu očekivati interakcije. Studija u zdravih ispitanika s eslikarbazepinacetatom 1200 mg jednom dnevno pokazala je manju prosječnu farmakokinetičku interakciju (izloženost lamotriginu je smanjena 15%) između eslikarbazepinacetata i lamotrigina, te posljedično nije potrebna prilagodba doze. Međutim, zbog interindividualne varijabilnosti, u nekih pojedinaca učinak može biti klinički relevantan.

Topiramat

U ispitivanju u zdravih ispitanika, istodobna primjena eslikarbazepinacetata 1200 mg jednom dnevno i topiramata nije pokazala značajne promjene u izloženosti eslikarbazepinu, nego 18% smanjenu ekspoziciju topiramatu, najvjerojatnije uzrokovanu smanjenom bioraspoloživosti topiramata. Nije potrebna prilagodba doze.

Valproat i levetiracetam

Analiza farmakokinetike populacije studije faze III u epileptičkih odraslih bolesnika pokazala je da istodobna primjena s valproatom ili levetiracetamom nije utjecala na izloženost eslikarbazepinu, ali to nije provjereno konvencionalim studijama interakcija.

Okskarbazepin

Istodobna primjena eslikarbazepinacetata i okskarbazepina se ne preporučuje jer može uzrokovati prekomjernu izloženost aktivnim metabolitima.

Ostali lijekovi

Oralni kontraceptivi

Primjena eslikarbazepinacetata 1200 mg jednom dnevno kod ženskih ispitanica koje koriste kombinirane oralne kontraceptive, pokazala je prosječno smanjenje od 37% u sistemskoj izloženosti levonorgestrelu i 42% u sistemskoj izloženosti etinilestradiolu, najvjerojatnije uzrokovano indukcijom CYP3A4. Stoga, žene u generativnoj dobi moraju koristiti odgovarajuću kontracepciju tijekom liječenja Zebinixom, a sve do kraja tekućeg ciklusa menstruacije nakon što je liječenje prekinuto (vidjeti dio 4.6).

Simvastatin

Studija u zdravih ispitanika pokazala je prosječno smanjenje od 50% u sistemskoj izloženosti simvastatinu kada se primjenjuje zajedno sa eslikarbazepinacetatom u dozi od 800 mg jednom dnevno, najvjerojatnije uzrokovano indukcijom CYP3A4. Povećanje doze simvastatina može biti potrebno, ako se koristi istodobno s eslikarbazepinacetatom.

Rosuvastatin

Primjećeno je prosječno smanjenje sustavne izloženosti od 36-39% u zdravih ispitanika pri istovremenoj primjeni s 1200 mg eslicarbazepinacetata jedanput dnevno. Mehanizam ovog smanjenja je nepoznat ali razlog može biti utjecaj na sposobnost transporta rosuvastatina sam ili u kombinaciji s indukcijom njegovog metabolizma. Budući da je odnos između izloženosti lijeku i njegove aktivnosti nejasan, preporučuje se pratiti odgovor na terapiju (npr. razine kolesterola).

Varfarin

Istodobna primjena eslikarbazepinacetata 1200 mg jednom dnevno s varfarinom pokazala je mali (23%), ali statistički značajan pad u izloženosti S-varfarinu. Nije bilo nikakvog utjecaja na farmakokinetiku R- varfarina ili zgrušavanje. Međutim, zbog interindividualne varijabilnosti u interakciji, posebnom pažnjom treba pratiti INR prvih tjedana nakon početka ili završetka istodobnog liječenja varfarinom i eslikarbazepinacetatom.

Digoksin

Studija u zdravih ispitanika nije pokazala utjecaj eslikarbazepinacetata 1200 mg jednom dnevno na farmakokinetiku digoksina, sugerirajući da eslikarbazepinacetat nema nikakav utjecaj na transporter P- glikoprotein.

Inhibitori monoaminooksidaze (inhibitori MAO)

Na temelju strukturne sličnosti eslikarbazepinacetata i tricikličkih antidepresiva, teoretski je moguća interakcija između eslikarbazepinacetata i inhibitora MAO.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Rizici vezani za epilepsiju i antiepileptičke lijekove općenito

Dokazano je da je u potomstvu žena sa epilepsijom, prevalencija malformacija 2-3 puta veća od stope od oko 3 % u općoj populaciji. Najčešće je izviješćeno o rascjepu usne, kardiovaskularnim malformacijama i oštećenjima neuralne cijevi. Višestruka terapija antiepileptičkim lijekovima može biti povezana s većim rizikom od kongenitalnih malformacija nego monoterapija, stoga je važno da se monoterapija prakticira kad god je to moguće. Treba dati specijalistički savjet ženama koje mogu zatrudniti ili su u generativnoj dobi. Potrebu za antiepileptičkom terapijom treba preispitati kad žena planira zatrudniti. Ne treba naglo prekidati terapiju antiepileptičkim lijekovima, jer to može dovesti do napadaja, koji bi mogli imati ozbiljne posljedice po majku i dijete.

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija

Eslikarbacepinacetat ima negativnu interakciju s oralnim kontraceptivima. Stoga, treba koristiti alternativnu, učinkovitu i sigurnu metodu kontracepcije za vrijeme liječenja i sve do kraja tekućeg menstrualnog ciklusa, nakon što je liječenje prekinuto.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni eslikarbazepinacetata u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti odlomak Plodnost). Ako žene koje primaju eslikarbazepinacetat postanu trudne ili namjeravaju zatrudniti, treba pažljivo ponovo procijeniti primjenu Zebinixa. Treba dati minimalnu učinkovitu dozu, a kad god je to moguće treba preferirati monoterapiju, barem tijekom prva tri mjeseca trudnoće. Bolesnice treba savjetovati o mogućnosti povećanog rizika od malformacija i dati priliku za prenatalni skrining.

Praćenje i prevencija

Antiepileptički lijekovi mogu pridonijeti nedostatku folne kiseline, mogućem dodatnom uzroku fetalne abnormalnosti. Dodatak folne kiseline se preporučuje prije i tijekom trudnoće. S obzirom da djelotvornost ovog dodatka nije dokazana, specifična prenatalna dijagnoza se može ponuditi čak i ženama sa liječenjem dodatkom folne kiseline.

Novorođenčad

Prijavljeni su poremećaji krvarenja u novorođenčadi uzrokovani antiepileptičkim lijekovima. Kao preventivna mjera u posljednjih nekoliko tjedana trudnoće i u novorođenčeta bi trebalo primjeniti vitamin

K1.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se eslikarbazepinacetat u majčino mlijeko kod ljudi. Studije na životinjama su pokazale izlučivanje eslikarbazepina u majčino mlijeko. Budući da se rizik za dojenčad ne može isključiti, dojenje treba prekinuti tijekom liječenja eslikarbazepinacetatom.

Plodnost

Nema podataka o učincima eslikarbazepinacetata na plodnost ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su smanjenje plodnosti nakon primjene eslikarbazepinacetata (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Zebinix malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima Neki bolesnici mogu osjetiti omaglicu, somnolenciju ili poremećaje vida, osobito na početku liječenja. Stoga bolesnike treba savjetovati da im fizičke i/ili mentalne sposobnosti za upravljanje strojevima ili vožnju mogu biti smanjene i ne preporučuje im se upravljati strojevima ili vozilima dok se ne utvrdi da njihova sposobnost za obavljanje takvih aktivnosti nije ograničena.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila lijeka

U placebom-kontroliranim studijama koje uključuju 1842 odrasla i 427 pedijatrijska bolesnika s parcijalnim napadajima (1520 bolesnika liječenih eslikarbazepinacetatom i 749 liječenih placebom), kod 48,9% bolesnika liječenih eslikarbazepinacetatom i 26% bolesnika liječenih placebom nastupile su nuspojave.

Nuspojave su bile obično blage do umjerene u intenzitetu i nastupile su uglavnom tijekom prvih tjedana liječenja eslikarbazepinacetatom.

Rizici utvrđeni za Zebinix uglavnom su nuspojave povezane s ovom skupinom lijekova i ovisne o dozi. Najčešće prijavljene nuspojave tijekom kliničkih ispitivanja odraslih bolesnika s epilepsijom, kako u skupinama koje su primale placebo tako i u skupinama koje su primale eslikarbazepinacetat, bile su

omaglica, somnolencija, glavobolja i mučnina. Većina nuspojava zabilježena je u <3% ispitanika svake ispitivane skupine.

Tablični prikaz nuspojava

Korištena je sljedeća konvencija za klasifikaciju pojave nuspojava: vrlo često ≥1/10, često ≥1/100 i <1/10, manje često ≥1/1000 i <1/100 i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane prema smanjenju ozbiljnosti.

Tablica 1: Nuspojave povezane s primjenom Zebinixa kao dodatne terapije tijekom kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja lijeka u promet

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

organskih sustava

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

 

Anemija

Trombocitopenija,

limfnog sustava

 

 

 

leukopenija

Poremećaji

 

 

Preosjetljivost

 

imunološkog sustava

 

 

 

 

Endokrini

 

 

Hipotireoza

 

poremećaji

 

 

 

 

Poremećaji

 

Hiponatrijemija,

Neravnoteža

 

metabolizma i

 

smanjeni apetit

elektrolita, dehidracija,

 

prehrane

 

 

hipokloremija

 

Psihijatrijski

 

Nesanica

Psihotični poremećaji,

 

poremećaji

 

 

apatija, depresija,

 

 

 

 

nervoza, agitacija,

 

 

 

 

razdražljivost, deficit

 

 

 

 

pažnje/ hiperaktivni

 

 

 

 

poremećaj, konfuzno

 

 

 

 

stanje, promjene

 

 

 

 

raspoloženja, plač,

 

 

 

 

psihomotorna

 

 

 

 

retardacija

 

Poremećaji živčanog

Omaglica,

Glavobolja,

Abnormalna

 

sustava

somnolencija

smetnje u

koordinacija, oštećenje

 

 

 

pozornosti,

pamćenja, amnezija,

 

 

 

tremor, ataksija,

hipersomnija, sedacija,

 

 

 

poremećaji

afazija, disestezija,

 

 

 

ravnoteže

distonija, letargija,

 

 

 

 

parosmija, cerebelarni

 

 

 

 

sindrom, konvulzije,

 

 

 

 

periferna neuropatija,

 

 

 

 

nistagmus, poremećaji

 

 

 

 

govora, dizartrija,

 

 

 

 

osjećaj žarenja,

 

 

 

 

parestezija, migrena

 

Poremećaji oka

 

Diplopija,

Oštećenje vida,

 

 

 

zamućen vid

oscilopsija, poremećaji

 

 

 

 

binokularnog kretanja

 

 

 

 

očiju, očna hiperemija

 

Poremećaji uha i

 

Vrtoglavica

Hipoakuzija, tinitus

 

labirinta

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

Palpitacije, bradikardija

 

Krvožilni

 

 

Hipertenzija

 

poremećaji

 

 

(uključujući

 

 

 

 

hipertenzivnu krizu),

 

 

 

 

hipotenzija, ortostatska

 

 

 

 

hipotenzija, navale

 

 

 

 

crvenila, periferna

 

 

 

 

hladnoća

 

Poremećaji dišnog

 

 

Epistaksa, bol u prsištu

 

sustava, prsišta i

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

Poremećaji

 

Mučnina,

Konstipacija,

Pankreatitis

probavnog sustava

 

povraćanje,

dispepsija, gastritis, bol

 

 

 

proljev

u abdomenu, suha usta,

 

 

 

 

nelagoda u abdomenu,

 

 

 

 

distenzija abdomena,

 

 

 

 

gingivitis, melena,

 

 

 

 

zubobolja

 

Poremećaji jetre i

 

 

Poremećaji jetre

 

žuči

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

Osip

Alopecija, suha koža,

Reakcija na lijek uz

potkožnog tkiva

 

 

hiperhidroza, eritem,

eozinofiliju i sustavne

 

 

 

poremećaji kože,

simptome (DRESS)

 

 

 

pruritus, alergijski

 

 

 

 

dermatitis

 

Poremećaji mišićno-

 

 

Mijalgija, poremećaj

 

koštanog sustava i

 

 

metabolizma kostiju,

 

vezivnog tkiva

 

 

slabost u mišićima, bol

 

 

 

 

u ekstremitetima

 

Poremećaji bubrega

 

 

Infekcija urinarnog

 

i mokraćnog sustava

 

 

trakta

 

Opći poremećaji i

 

Umor,

Malaksalost, zimica,

 

reakcije na mjestu

 

poremećaji hoda,

periferni edem

 

primjene

 

astenija

 

 

Pretrage

 

 

Smanjeni krvni tlak,

 

 

 

 

smanjena težina,

 

 

 

 

povećan krvni tlak,

 

 

 

 

smanjeni natrij u krvi,

 

 

 

 

smanjeni kloridi u krvi,

 

 

 

 

povišeni osteokalcin,

 

 

 

 

smanjeni hematokrit,

 

 

 

 

smanjeni hemoglobin,

 

 

 

 

povećane transaminaze

 

Ozljede, trovanja i

 

 

Toksičnost lijeka, pad,

 

proceduralne

 

 

toplinske opekline

 

komplikacije

 

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

 

 

 

Poremećaji oka i živčanog sustava

 

 

 

U bolesnika istodobno liječenih karbamazepinom i eslikarbazepinacetatom u placebom kontroliranim studijama primijećene su sljedeće nuspojave: diplopija (11,4% ispitanika koji su istodobno primali karbamazepin, 2,4% ispitanika koji nisu istodobno primali karbamazepin), poremećaj koordinacije (6,7% s istodobnom primjenom karbamazepina, 2,7% bez istodobne primjene karbamazepina), i omaglica (30,0% s istodobnom primjenom karbamazepina, 11,5% bez istodobne primjene karbamazepina), vidjeti dio 4.5.

PR interval

Primjena eslikarbazepinacetata je povezana s produljenjem PR intervala. Mogu se pojaviti nuspojave povezane s produljenim PR intervalom (npr. AV blok, sinkopa, bradikardija).

Nuspojave povezane s ovom skupinom lijekova

Rijetke nuspojave kao što su depresija koštane srži, anafilaktičke reakcije, teške kožne reakcije (npr.

Stevens-Johnsonov sindrom), sistemski lupus eritematosus ili ozbiljne srčane aritmije nisu se pojavile tijekom placebom kontroliranih studija programa epilepsije sa eslikarbazepinacetatom. Međutim, pojavile su se s okskarbazepinom. Stoga se njihova pojava nakon liječenja eslikarbazepinacetatom ne može isključiti.

Postoje izvješća o smanjenoj mineralnoj gustoći kostiju, osteopeniji, osteoporozi i frakturama kod bolesnika na dugotrajnoj terapiji strukturno povezanim antiepilepticima karbamazepinom i okskarbazepinom. Mehanizam kojim utječe na metabolizam kostiju nije identificiran.

Pedijatrijska populacija

U placebom kontroliranim ispitivanjima koja su uključivala bolesnike u dobi od 2 do 18 godina s parcijalnim napadajima (238 bolesnika liječenih eslikarbazepinacetatom i 189 placebom), nuspojave su se javile kod 35,7% bolesnika liječenih eslikarbazepinacetatom i kod 19% bolesnika koji su primali placebo. Najčešće nuspojave u skupini liječenoj eslikarbazepinacetatom bile su diplopija (5,0%), somnolencija (8,0%) i povraćanje (4,6%).

Profil nuspojava eslikarbazepinacetata općenito je bio sličan u svim dobnim skupinama. U dobnoj skupini od 6 do 11 godina najčešće nuspojave primijećene u više od dva bolesnika liječena eslikarbazepinacetatom bile su diplopija (9,5%), somnolencija (7,4%), omaglica (6,3%), konvulzije

(6,3%) i mučnina (3,2%); u dobnoj skupini od 12 do 18 godina bile su to somnolencija (7,4%), povraćanje

(4,2%), diplopija (3,2%) i umor (3,2%). Sigurnost primjene Zebinixa u djece u dobi od 6 godina i manje nije još ustanovljena.

Sigurnosni profil eslikarbazepinacetata bio je općenito sličan u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika, osim za agitaciju (često, 1,3%) i bol u abdomenu (često, 2,1%) koje su bili češće u djece nego u odraslih. Omaglica, somnolencija, vrtoglavica, astenija, poremećaj hoda, tremor, ataksija, poremećaj ravnoteže, zamućen vid, proljev i osip bili su manje česti u djece nego u odraslih. Hiponatrijemija je zabilježena samo u odrasloj populaciji. Alergijski dermatitis (manje često, 0,8%) zabilježen je samo u pedijatrijskoj populaciji.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Centralni neurološki simptomi kao što su vrtoglavica, nestabilnost hoda i hemipareza primjećene su kod slučajnog predoziranja eslikarbazepinacetatom. Ne postoji poznati specifični antidot. Treba dati odgovarajuće simptomatsko i suportivno liječenje. Ako je potrebno, metaboliti eslikarbazepinacetata mogu se učinkovito odstraniti hemodijalizom (vidjeti dio 5.2).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antiepileptici, derivati karboksamida, ATK oznaka: N03AF04

Mehanizam djelovanja

Nepoznati su točni mehanizmi djelovanja eslikarbazepinacetata. Međutim, elektrofiziološke studije in vitro pokazuju da i eslikarbazepinacetat i njegovi metaboliti stabiliziraju inaktivirano stanje o naponu ovisnih natrijevih kanala, spriječavajući njihov povratak u aktivno stanje, a time suzdržavaju ponavljajuće okidanje neurona.

Farmakodinamički učinak

Eslikarbazepinacetat i njegovi aktivni metaboliti spriječavaju razvoj napadaja u nekliničkim modelima predviđanja antikonvulzivne djelotvornosti u ljudi. U ljudi, farmakološka aktivnost eslikarbazepinacetata ostvaruje se prvenstveno kroz aktivni metabolit eslikarbazepin.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Odrasli

Djelotvornost i sigurnost eslikarbazepinacetata je dokazana u četiri dvostruko slijepe placebom kontrolirane studije faze III u 1703 randomiziranih odraslih bolesnika sa parcijalnom epilepsijom otpornom na liječenje s jednim do tri istodobna antiepileptička lijeka. U tim ispitivanjima nisu bili dozvoljeni okskarbazepin i felbamat kao istodobni lijekovi. Eslikarbazepinacetat je ispitan u dozama od 400 mg (samo u studiji 301 i studiji 302), 800 mg i 1200 mg, jedanput dnevno. Eslikarbazepinacetat 800 mg jednom dnevno i 1200 mg jednom dnevno su bili znatno djelotvorniji od placeba u smanjenju učestalosti napadaja tijekom 12-tjednog razdoblja održavanja. Postotak ispitanika s 50% smanjenjem (analizirano 1581) učestalosti napadaja tijekom studije faze III bio je 19,3% za placebo, 20,8% za eslikarbazepinacetat 400 mg, 30,5% za eslikarbazepinacetat 800 mg i 35,3% za eslikarbazepinacetat 1200 mg dnevno.

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost eslikarbazepinacetata kao dodatne terapije za parcijalne napadaje u starijih bolesnika ispitana je u nekontroliranom ispitivanju u trajanju od 26 tjedana na 72 starije osobe (u dobi ≥

65 godina). Podaci pokazuju da je incidencija nuspojava u toj populaciji (65,3%) slična onoj u općoj populaciji uključenoj u dvostruko slijepa ispitivanja epilepsije (66,8%). Najčešće pojedinačne nuspojave bile su omaglica (12,5% ispitanika), somnolencija (9,7%), umor, konvulzije i hiponatrijemija

(svaka8,3%), nazofaringitis (6,9%) i infekcija gornjih dišnih puteva (5,6%). Ukupno 50 od 72 ispitanika koji su započeli ispitivanje dovršilo je period liječenja u trajanju od 26 tjedna, što odgovara stopi zadržavanja od 69,4% (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni u starijih osoba).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost eslikarbazepinacetata kao dodatne terapije za parcijalne napadaje u djece ispitana je u jednom ispitivanju faze II u djece u dobi od 6 do 16 godina (N=123) i u jednom ispitivanju faze III u djece u dobi od 2 do 18 godina (N=304). Oba ispitivanja bila su dvostruko slijepa placebom kontrolirana ispitivanja s trajanjem faze održavanja od 8 tjedana (ispitivanje 208) odnosno 12 tjedana (ispitivanje 305). Eslikarbazepinacetat ispitan je u dozama od 20 i 30 mg/kg/dan, do maksimalne doze od 1200 mg/dan. Ciljna doza u ispitivanju 208 bila je 30 mg/kg/dan, a u ispitivanju 305 bila je 20 mg/kg/dan. Doze su se mogle prilagođavati na temelju podnošljivosti i odgovora na liječenje.

U ispitivanju faze II ocjena djelotvornosti bila je sekundarni cilj ispitivanja. Smanjenje srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata za standardiziranu učestalost napadaja, od početnih vrijednosti do razdoblja održavanja, bilo je značajno veće (p<0,001) za eslikarbazepinacetat (-34,8%) u usporedbi s placebom (-13,8%). 42 bolesnika (50,6%) u skupini eslikarbazepinacetata u usporedbi s 10 bolesnika

(25,0%) u skupini placeba imalo je odgovor na liječenje (50% smanjenja standardizirane učestalosti napadaja), što je rezultiralo značajnom razlikom (p=0,009).

U ispitivanju faze III smanjenje srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata za standardiziranu učestalost napadaja za eslikarbazepinacetat (-18,1% u odnosu na početne vrijednosti) razlikovalo se od placeba (-8,6% u odnosu na početne vrijednosti), ali nije bilo statistički značajno

(p=0,2490). 41 bolesnik (30,6%) u skupini eslikarbazepinacetata u usporedbi s 40 bolesnika (31,0%) u skupini placeba odgovorilo je na liječenje (50% smanjenja standarizirane učestalosti napadaja), što je rezultiralo ne značajnom razlikom (p=0,9017). Provedene su post-hoc analize za ispitivanje faze III po podskupinama po dobi i iznad 6 godina starosti, kao i po dozi. U djece starije od 6 godina, 36 bolesnika (35,0%) u skupini eslikarbazepinacetata u usporedbi s 29 bolesnika (30,2%) u skupini placeba, odgovorilo je na liječenje (p = 0,4759) i smanjenje srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjeg kvadrata za standardiziranu učestalost napadaja bilo je veće u skupini skupini eslikarbazepinacetata u usporedbi s placebom (-24,4% u usporedbi s -10,5%); ipak, razlika od 13,9% nije bila statistički značajna

(p = 0,1040). U ispitivanju 305 ukupno je 39% bolesnika bilo titrirano do maksimalno moguće doze

(30 mg/kg/dan). Među njima, kada se isključe bolesnici u dobi od 6 godina i mlađi, 14 (48,3%) bolesnika u skupini eslikarbazepina, odnosno 11 (30,6%) u skupini placeba, odgovorili su na liječenje (p = 0,1514). Iako je robusnost ovih post-hoc analiza podskupina ograničena, dobiveni podaci ukazuju na porast veličine učinka ovisan o dobi i dozi.

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Zebinix u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u za liječenje epilepsije s parcijalnim napadajima (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Eslikarbazepinacetat se opsežno pretvara u eslikarbazepin. Nakon peroralne primjene, plazmatske razine eslikarbazepinacetata obično ostaju ispod granice kvantifikacije. Eslikarbazepin doseže Cmax 2-3 sata nakon doziranja (tmax). Može se pretpostaviti da je bioraspoloživost visoka, jer iznos metabolita u mokraći odgovara više od 90% doze eslikarbazepinacetata.

Distribucija

Vezanje eslikarbazepina za proteine plazme relativno je nisko (<40%) i neovisno o koncentraciji. In vitro studije su pokazale da na vezanje za proteine plazme ne utječu značajno prisutnost varfarina, diazepama, digoksina, fenitoina i tolbutamida. Prisutnost eslikarbazepina ne utječe značajno na vezanje varfarina, diazepama, digoksina, fenitoina i tolbutamida.

Biotransformacija

Eslikarbazepinacetat se brzo i opsežno biotransformira u njegov glavni aktivni metabolit eslikarbazepin putem hidrolitičkog metabolizma prvog prolaza. Koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže se postiže za 4 do 5 dana doziranjem jednom dnevno, u skladu sa efektivnim poluvijekom od 20-24 sata. U ispitivanjima u zdravih ispitanika prividni poluvijek eslikarbazepina je od 10-20 sati, odnosno u epileptičkih odraslih bolesnika, 13-20 sati. Manji metaboliti u plazmi su R-likarbazepin i okskarbazepin, koji su aktivni te konjugati glukuronske kiseline s eslikarbazepinacetatom, eslikarbazepin, R-likarbazepin i okskarbazepin.

Eslikarbazepinacetat ne utječe na svoj metabolizam ili klirens.

Eslikarbazepinacetat je slabi induktor enzima CYP3A4 i ima inhibirajući učinak na CYP2C19 (kako je navedeno u dijelu 4.5).

U studiji s eslikarbazepinom u svježim ljudskim hepatocitima uočena je blaga indukcija glukuronidacije posredovane UGT1A1.

Eliminacija

Metaboliti eslikarbazepinacetata se eliminiraju iz sistemske cirkulacije primarno izlučivanjem putem bubrega, u nepromijenjenom obliku i u obliku konjugata glukuronida. Ukupno, eslikarbazepin i njegovi glukuronidi čine više od 90% ukupnih metabolita izlučenih u mokraći, približno dvije trećine u nepromijenjenom obliku, a jedna trećina kao konjugat glukuronida.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika eslikarbazepinacetata je linearna i proporcionalna dozi u rasponu od 400-1200 mg i u zdravih ispitanika i u bolesnika.

Starije osobe (iznad 65 godina starosti)

Farmakokinetički profil eslikarbazepinacetata je nepromijenjen u starijih bolesnika s klirensom kreatinina

>60 ml/min (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

Metaboliti eslikarbazepinacetata su eliminirani iz sistemske cirkulacije primarno preko bubrega. Studija u odraslih bolesnika s blagim do teškim oštećenjem bubrega pokazala je da klirens ovisi o bubrežnoj funkciji. Tijekom liječenja Zebinixom preporučuje se prilagodba doze u bolesnika, odraslih i djece starije od 6 godina, s klirensom kreatinina <60 ml/min (vidjeti dio 4.2).

U djece u dobi od 2 do 6 godina ne preporučuje se primjena eslikarbazepinacetata. U toj dobi intrinzička aktivnost procesa eliminacije još nije dozrela.

Hemodijaliza uklanja metabolite eslikarbazepinacetata iz plazme.

Oštećenje jetre

Farmakokinetika i metabolizam eslikarbazepinacetata su ispitivani u zdravih ispitanika i u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre nakon ponovljenih oralnih doza. Umjereno oštećenje jetre nije utjecalo na farmakokinetiku eslikarbazepinacetata. Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim do

umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika eslikarbazepinacetata nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjima jetre.

Spol

Studije u zdravih ispitanika i bolesnika su pokazale da farmakokinetika eslikarbazepinacetata ne ovisi o spolu.

Pedijatrijska populacija

Slično kao u odraslih, eslikarbazepinacetat se opsežno pretvara u eslikarbazepin. Nakon peroralne primjene, razine eslikarbazepinacetata u plazmi obično ostaju ispod granica kvantifikacije. Cmax eslikarbazepina dostiže se 2-3 sata nakon doziranja (tmax). Utvrđeno je da tjelesna težina ima učinka na volumen distribucije i klirens. Nadalje, uloga dobi neovisno o tjelesnoj težini u odnosu na klirens eslikarbazepinacetata ne može se isključiti, osobito za najmlađu dobnu skupinu (2-6 godina).

Djeca u dobi od 6 godina i mlađa

Populacijska farmakokinetika ukazuje da su u podskupini djece u dobi od 2 do 6 godina potrebne doze od 27,5 mg/kg/dan i 40 mg/kg/dan, da bi se postigla izloženost koja je ekvivalentna terapijskim dozama od

20 i 30 mg/kg/dan u djece starije od 6 godina.

Djeca starija od 6 godina

Populacijska farmakokinetika ukazuje da je primijećena usporediva izloženost eslikarbazepinu između djece starije od 6 godina nakon primjene doze od 20 i 30 mg/kg/dan, i odraslih nakon primjene doze od 800 odnosno 1200 mg eslikarbazepinacetata jedanput dnevno (vidjeti dio 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Primjećene nuspojave u studijama na životinjama pojavljuju se na razini izloženosti znatno nižoj od razine kliničke izloženosti eslikarbazepinu (glavni i farmakološki aktivni metabolit eslikarbazepinacetata). Stoga, na temelju komparativne izloženosti, granice sigurnosti još nisu utvrđene.

Dokaz o nefrotoksičnosti uočen je u studijama toksičnosti ponovljenih doza u štakora, ali nije bio uočen u studijama na miševima ili psima, te je u skladu s pogoršanjem spontane kronične progresivne nefropatije kod ovih vrsta.

Centrilobularna hipertrofija jetre je primijećena u studijama toksičnosti ponovljenih doza u miševa i štakora, a uočena je i povećana incidencija tumora jetre u studiji karcinogenosti na miševima; ovi rezultati su u skladu s indukcijom mikrosomalnih enzima jetre, učinku koji nije primjećen u bolesnika koji primaju eslikarbazepinacetat.

Ispitivanja na juvenilnim životinjama

U ispitivanjima ponovljene doze na mladim psima, profil toksičnosti bio je usporediv s onim primijećenim kod odraslih životinja. U 10-mjesečnom ispitivanju primijećeno je smanjenje mineralnog koštanog sadržaja, površine kosti i/ili mineralne gustoće kosti u lumbalnim kralješcima i/ili femuru u ženki koje su primale visoke doze, pri razinama izloženosti nižima od razina kliničke izloženosti eslikarbazepinu u djece.

Studije genotoksičnosti eslikarbazepinacetata ne pokazuju posebne opasnosti za ljude.

Smanjenje plodnosti primjećeno je u ženki štakora; smanjen broj implantacija i živih embrija primijećen u ispitivanjima plodnosti miševa može također ukazivati na utjecaj na plodnost ženki, međutim nije ispitivan broj žutih tijela. Eslikarbazepinacetat nije imao teratogenih učinaka u štakora ili kunića, ali je inducirao abnormalnosti skeleta u miševa. Zakašnjela osifikacija, smanjena fetalna težina, porast manjih abnormalnosti skeleta ili unutarnjih organa primijećeni su pri maternalnim toksičnim dozama u ispitivanjima embriotoksičnosti na miševima, štakorima i kunićima. Kašnjenje spolnog razvoja u generaciji F1 primijećeno je u perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima na miševima i štakorima.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

ksantanska guma (E415) makrogol[100]stearat metilparahidroksibenzoat (E218) saharinnatrij (E954)

umjetna aroma Tutti-Frutti (sadrži maltodekstrin, propilenglikol, prirodne i umjetne arome, arapsku gumu

(E414)

maskirajuća aroma (sadrži propilenglikol, vodu i prirodne i umjetne arome) pročišćena voda

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

Nakon prvog otvaranja: 2 mjeseca.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Boce od smeđeg stakla s HDPE zatvaračem koji djeca ne mogu otvoriti koje sadrže 200 ml oralne suspenzije, u kartonskim kutijama. Svaka kartonska kutija sadrži polipropilensku graduiranu štrcaljku od

10 ml s gradacijama po 0,2 ml i kopolimerni nastavak koji se utisne u grlo boce.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

BIAL - Portela & Cª , SA

À Av. da Siderurgia Nacional

4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal tel: +351 22 986 61 00

fax: +351 22 986 61 99 e-mail: info@bial.com

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/514/024

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21.04.2009.

Datum posljednje obnove: 22.01.2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept