Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zeffix (lamivudine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AF05

Updated on site: 11-Oct-2017

Naziv lijekaZeffix
ATK šifraJ05AF05
Tvarlamivudine
ProizvođačGlaxo Group Ltd

1.NAZIV LIJEKA

Zeffix 100 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 100 mg lamivudina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta)

Svijetlosmeđa, bikonveksna, filmom obložena tableta oblika kapsule, dimenzija približno 11 mm x 5 mm, s utisnutom oznakom “GX CG5” na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Zeffix je indiciran za liječenje kroničnog hepatitisa B u odraslih bolesnika s:

kompenziranom bolešću jetre i dokazanom aktivnom replikacijom virusa, trajno povišenim razinama alanin aminotransferaze (ALT) u serumu i histološki dokazanom aktivnom upalom jetre i/ili fibrozom. Početak liječenja lamivudinom treba razmotriti samo kad primjena alternativnog antivirusnog lijeka s višom genetskom barijerom nije dostupna ili prikladna (vidjeti dio 5.1).

dekompenziranom bolešću jetre u kombinaciji s drugim lijekom bez križne rezistencije na lamivudin (vidjeti dio 4.2).

4.2Doziranje i način primjene

Terapiju lijekom Zeffix treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju kroničnog hepatitisa B.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza lijeka Zeffix je 100 mg jedanput na dan.

Kod bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre lamivudin se uvijek treba upotrijebiti u kombinaciji s drugim lijekom bez križne rezistencije na lamivudin kako bi se izbjegao rizik rezistencije na lamivudin i kako bi se postigla brza supresija virusa.

Trajanje liječenja

Optimalno trajanje liječenja nije poznato.

U HBeAg pozitivnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B, a bez ciroze, liječenje treba provoditi najmanje 6 - 12 mjeseci nakon potvrđene serokonverzije HBeAg (gubitak HBeAg i HBV DNK uz pojavu HBeAb), kako bi se ograničio rizik od relapsa virusa, odnosno do serokonverzije HBsAg ili do gubitka djelotvornosti (vidjeti dio 4.4). Nakon prekida liječenja redovno treba pratiti razine ALT i HBV DNK u serumu radi mogućeg kasnijeg relapsa virusa.

U HBeAg negativnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B ("divlji tip" virusa), a bez ciroze, liječenje treba provoditi najmanje do serokonverzije HBs ili do dokazanog gubitka djelotvornosti. Kod dugotrajnog se liječenja preporučuje redovna procjena kako bi se potvrdilo da je nastavak primjene odabrane terapije i dalje primjeren za bolesnika.

U bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre, cirozom jetre i bolesnika s transplantiranom jetrom, ne preporučuje se prestanak liječenja (vidjeti dio 5.1).

Ako se liječenje lamivudinom prekine, bolesnike treba periodički pratiti zbog moguće pojave rekurentnog hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Klinička rezistencija

U HBeAg pozitivnih ili HBeAg negativnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B, razvoj mutiranog virusa tipa YMDD (tirozin-metionin-aspartat-aspartat) može dovesti do smanjenog terapijskog odgovora na lamivudin, koji se očituje porastom HBV DNK i ALT u odnosu na prijašnje razine tijekom liječenja. Da bi se smanjio rizik od rezistencije u bolesnika koji lamivudin uzimaju kao monoterapiju, treba razmotriti prelazak na drugi lijek ili dodavanje drugog lijeka bez ukrižene rezistencije s lamivudinom, prema terapijskim smjernicama, ako vrijednosti serumskog HBV DNK ostanu detektabilne nakon 24 tjedna liječenja ili dulje od toga (vidjeti dio 5.1).

Za liječenje bolesnika koji su istodobno zaraženi i HIV-om te dobivaju ili planiraju dobivati terapiju koja uključuje lamivudin ili kombinaciju lamivudin-zidovudin, ne treba mijenjati dozu lamivudina propisanu za liječenje HIV-infekcije (obično 150 mg/dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima).

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Koncentracije lamivudina u serumu (AUC) povišene su u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega zbog smanjenog bubrežnog klirensa. Dozu stoga treba smanjiti u bolesnika s klirensom kreatinina < 50 ml/minuti. U slučaju da su potrebne doze manje od 100 mg, preporuča se primjena Zeffix oralne otopine radi lakšeg doziranja (vidjeti Tablicu 1).

Tablica 1: Doziranje lijeka Zeffix za bolesnike sa smanjenim bubrežnim klirensom

 

Prva doza Zeffix oralne

Doza održavanja

Klirens kreatinina ml/min

otopine*

jedanput na dan

30 do <50

20 ml (100 mg)

10 ml (50 mg)

15 do <30

20 ml (100 mg)

5 ml (25 mg)

5 do <15

7 ml (35 mg)

3 ml (15 mg)

<5

7 ml (35 mg)

2 ml (10 mg)

* Zeffix oralna otopina sadržava 5 mg/ml lamivudina.

Podaci o bolesnicima na intermitentnoj hemodijalizi (4 sata dijalize ili manje, 2-3 puta na tjedan) pokazuju da nakon početnog smanjenja doze lamivudina radi klirensa kreatinina nije potrebno daljnje prilagođavanje doze za vrijeme dijalize.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Podaci za bolesnike s oštećenjem jetre, uključujući i one s terminalnim stadijem bolesti koji čekaju transplantaciju, pokazuju da poremećaj funkcije jetre ne utječe značajno na farmakokinetiku lamivudina. Temeljem tih podataka, nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem jetre osim ako ono nije udruženo s oštećenjem bubrega.

Starije osobe

U starijih bolesnika normalno starenje praćeno slabljenjem bubrežne funkcije nema klinički značajnog utjecaja na izloženost lamivudinu, osim u bolesnika s klirensom kreatinina < 50 ml/min.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Zeffix u dojenčadi, djece i adolescenata mlađih od 18 godina još nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.4 i 5.1, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Zeffix može se uzimati s hranom ili bez nje.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Egzacerbacije hepatitisa

Egzacerbacije tijekom liječenja

Spontane egzacerbacije kroničnog hepatitisa B relativno su česte i karakteriziraju ih prolazno povišene razine ALT u serumu. Nakon započinjanja antivirusne terapije, serumske razine ALT mogu se povećavati u nekih bolesnika istodobno sa smanjenjem serumskih razina HBV DNK. U bolesnika s kompenziranom bolešću jetre taj porast serumskih razina ALT obično nije bio popraćen povišenim razinama bilirubina u serumu ili znakovima dekompenzacije jetre.

Pri dugotrajnoj terapiji otkrivene su subpopulacije HBV-a sa smanjenom osjetljivošću na lamivudin (YMDD tip virusa). U nekih bolesnika razvoj YMDD tipa virusa može izazvati egzacerbaciju hepatitisa što se prvenstveno otkriva porastom serumskih razina ALT i ponovnim pojavljivanjem HBV DNK (vidjeti dio 4.2). U bolesnika s YMDD tipom virusa treba razmotriti prelazak na drugi lijek ili dodavanje drugog lijeka bez ukrižene rezistencije s lamivudinom prema terapijskim smjernicama (vidjeti dio 5.1).

Egzacerbacije nakon prekida liječenja

Akutna egzacerbacija hepatitisa zabilježena je u bolesnika koji su prekinuli terapiju hepatitisa B, a obično se otkriva temeljem porasta serumskih razina ALT i ponovnog pojavljivanja HBV DNK. U fazi III kontroliranih ispitivanja. u kojima su praćeni bolesnici bez aktivnog liječenja incidencija porasta razina ALT nakon liječenja (više nego trostruko od početne razine) bila je veća u bolesnika koji su bili liječeni lamivudinom (21%) nego u onih koji su bili dobivali placebo (8%). Međutim, udio bolesnika u kojih je porast razina ALT nakon liječenja bio udružen s porastom bilirubina bio je nizak i sličan u obje skupine u studiji (vidjeti Tablicu 3 u dijelu 5.1 ). U bolesnika liječenih lamivudinom, porast vrijednosti ALT najčešće je zabilježen u razdoblju između 8 i 12 tjedana nakon liječenja. Većina događaja je bila samoograničavajuća, međutim zabilježeni su i neki smrtni slučajevi. U slučaju prestanka liječenja lijekom Zeffix, bolesnike treba periodički podvrgavati i kliničkim pregledima i analizi jetrene funkcije (razine ALT i bilirubina u serumu) u razdoblju od najmanje četiri mjeseca, a nakon toga ukoliko je klinički indicirano.

Egzacerbacije kod bolesnika s dekompenziranom cirozom

Primatelji transplantiranih organa i bolesnici s dekompenziranom cirozom pod većim su rizikom od aktivne replikacije virusa. Zbog marginalne funkcije jetre u tih bolesnika, ponovni razvoj hepatitisa nakon prestanka liječenja lamivudinom ili gubitak djelotvornosti tijekom liječenja mogu inducirati tešku, pa i fatalnu dekompenzaciju. U tih bolesnika treba tijekom terapije pratiti kliničke, virološke i serološke parametre povezane s hepatitisom B, funkciju jetre i bubrega te protuvirusni odgovor (barem

jednom mjesečno). Ako se iz bilo kojeg razloga liječenje prekine, te bolesnike treba pratiti tijekom najmanje 6 mjeseci nakon prestanka liječenja. Laboratorijski parametri koje treba pratiti uključuju

(najmanje) ALT u serumu, bilirubin, albumin, ureju, kreatinin te virološki status: HBV antigen/antitijela i, kad je moguće, serumske koncentracije HBV DNK. Bolesnike koji razviju znakove insuficijencije jetre tijekom ili nakon liječenja treba, po potrebi, pratiti češće.

Nema dostatnih podataka o prednostima ponovnog uvođenja terapije lamivudinom u bolesnika kod kojih se nakon liječenja pojave dokazi o rekurentnom hepatitisu.

Disfunkcija mitohondrija

Pokazalo se da analozi nukleozida i nukleotida uzrokuju različiti stupanj mitohondrijskog oštećenja in vitro i in vivo. Zabilježena je poremećena funkcija mitohondrija u dojenčadi koja su bila izložena analozima nukleozida in utero i/ili po rođenju. Najčešće prijavljene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (povišena razina lipaza). Zabilježeni su i neki neurološki poremećaji koji su nastupili kasnije (hipertonus, konvulzije, abnormalnosti ponašanja). Neurološki poremećaji mogu biti prolazni ili trajni. Svako dijete koje je in utero bilo izloženo analozima nukleozida i nukleotida treba pratiti laboratorijskim pretragama i klinički, a u slučaju relevantnih znakova ili simptoma treba pomno ispitati mogućnost disfunkcije mitohondrija.

Pedijatrijski bolesnici

Lamivudin je primjenjivan u djece (u dobi od 2 godine i više) i adolescenata s kompenziranim kroničnim hepatitisom B. Međutim, zbog ograničenih podataka zasad se ne preporučuje primjena lamivudina u toj populaciji bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Hepatitis delta ili hepatitis C

Djelotvornost lamivudina u bolesnika koji su ujedno zaraženi hepatitisom delta (D) ili hepatitisom C nije ustanovljena i preporučuje se oprez.

Imunosupresivni lijekovi

Ograničeni su podaci o uporabi lamivudina u HBeAg negativnih („divlji tip“ virusa) bolesnika i u bolesnika koji se istodobno liječe imunosupresivnim lijekovima, uključujući i kemoterapiju karcinoma. Lamivudin treba oprezno primjenjivati u tih bolesnika.

Praćenje

Tijekom liječenja lijekom Zeffix bolesnike treba redovno pratiti. Serumske razine ALT i HBV DNK treba kontrolirati svaka 3 mjeseca, a u HbeAg pozitivnih bolesnika HbeAg treba odrediti svakih 6 mjeseci.

Istovremena zaraza HIV-om

Za liječenje bolesnika koji su istodobno zaraženi i HIV-om te dobivaju ili planiraju dobivati terapiju koja uključuje lamivudin ili kombinaciju lamivudin-zidovudin ne treba mijenjati dozu lamivudina propisanu za liječenje HIV-infekcije (obično 150 mg/dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima). U bolesnika zaraženih HIV-om kojima nije potrebna antiretrovirusna terapija postoji rizik od mutacije HIV-a pri monoterapiji lamivudinom za liječenje kroničnog hepatitisa B.

Prijenos hepatitisa B

Postoje ograničeni podatci o prijenosu HBV-a s majke na plod u trudnica koje su liječene lamivudinom. Treba slijediti standardne preporuke za imunizaciju djece protiv hepatitisa B.

Bolesnike treba upozoriti da nije dokazano da liječenje lamivudinom smanjuje rizik od prijenosa HBV-a na druge osobe te da i dalje moraju primjenjivati odgovarajuće mjere opreza.

Interakcije s drugim lijekovima

Zeffix se ne smije uzimati s drugim lijekovima koji sadrže lamivudin ili lijekovima koji sadrže emtricitabin (vidjeti dio 4.5).

Ne preporučuje se istovremeno uzimanje lamivudina i kladribina (vidjeti dio 4.5).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Vjerojatnost metaboličkih interakcija je mala zbog ograničenog metabolizma i vezanja na proteine u plazmi te gotovo potpune eliminacije nepromijenjenog lijeka putem bubrega.

Lamivudin se pretežno izlučuje aktivnom organskom kationskom sekrecijom. Treba razmotriti mogućnost interakcije s drugim istovremeno primijenjenim lijekovima, osobito ako je njihov glavni put eliminacije aktivna bubrežna sekrecija putem organskog kationskog transportnog sustava, kao što je slučaj s trimetoprimom. Drugi lijekovi (npr. ranitidin, cimetidin) samo se djelomično eliminiraju tim mehanizmom i ne stupaju u interakcije s lamivudinom.

Mala je vjerojatnost da bi tvari koje se pretežno izlučuju aktivnim organskim anionskim putem ili glomerularnom filtracijom doprinijele klinički značajnim interakcijama s lamivudinom. Primjena trimetoprim /sufametoksazola 160 mg/800 mg povećala je izloženost lamivudinu za oko 40%.

Lamivudin ne utječe na farmakokinetiku trimetoprima ili sulfametoksazola. Međutim, osim u slučaju oštećenja bubrega, nije potrebno prilagođavati dozu lamivudina.

Uočen je blagi porast Cmax (28 %) zidovudina pri istovremenoj primjeni s lamivudinom, međutim ukupna izloženost (AUC) nije bila značajno promijenjena. Zidovudin ne utječe na farmakokinetiku lamivudina (vidjeti dio 5.2).

Lamivudin ne ulazi u farmakokinetičke interakcije s alfa-interferonom prilikom istovremene primjene ta dva lijeka. Nisu opažene klinički značajne interakcije u bolesnika koji su istodobno s lamivudinom uzimali neki od uobičajenih imunosupresivnih lijekova (npr. ciklosporin A). Međutim, nisu provedena formalna ispitivanja interakcija.

Emtricitabin

Zeffix se, zbog sličnosti, ne smije primjenjivati istodobno s drugim citidinskim analozima, poput emtricitabina. Osim toga, Zeffix se ne smije uzimati s drugim lijekovima koji sadrže lamivudin (vidjeti dio 4.4).

Kladribin

In vitro lamivudin inhibira unutarstaničnu fosforilaciju kladribina što dovodi do potencijalnog rizika od gubitka djelotvornosti kladribina u slučaju kombinacije u kliničkom okruženju.

Neki klinički nalazi također podržavaju moguću interakciju između lamivudina i kladribina. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena lamivudina i kladribina (vidjeti dio 4.4).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ispitivanja lamivudina na životinjama ukazala su na porast rane embrionalne smrtnosti u kunića, ali ne i u štakora (vidjeti dio 5.3). Pokazalo se da lamivudin prolazi kroz placentu u ljudi.

Podaci iz registra trudnoća žena koje koriste antiretrovirusnu terapiju (Antiretroviral Pregnancy Registry) u kojem je zabilježeno više od 1000 ishoda nakon izloženosti u prvom tromjesečju trudnoće i više od 1000 ishoda nakon izloženosti u drugom i trećem tromjesečju u trudnica ne ukazuju na malformacijski i feto/neonatalni učinak. Manje od 1% ovih žena bilo je liječeno zbog HBV-a, dok je

većina bila liječena zbog HIV-a višim dozama te s drugim popratnim lijekovima. Zeffix se može primjenjivati tijekom trudnoće ako je to klinički potrebno.

Za bolesnice koje su ostale trudne tijekom liječenja lamivudinom, mora se uzeti u obzir mogućnost rekurentne pojave hepatitisa u slučaju prekida liječenja lamivudinom.

Dojenje

Temeljem analize više od 200 parova majka/dijete liječenih zbog HIV-a, serumske koncentracije lamivudina u djece dojene od majki liječenih zbog HIV-a vrlo su niske (manje od 4% serumskih koncentracija kod majke) i progresivno padaju do nemjerljivih razina kad dojenčad dosegne 24 tjedna starosti. Ukupna količina lamivudina koju dojenče dobije putem majčinog mlijeka vrlo je niska i vjerojatno će dovesti do izloženosti lijeku sa suboptimalnim antivirusnim učincima. Hepatitis B kod majke nije kontraindikacija za dojenje ako je prilikom rođenja provedena primjerena prevencija hepatitisa B kod novorođenčeta i nema dokaza da niska koncentracija lamivudina u humanom mlijeku dovodi do nuspojava u dojenčeta. Stoga dojenje treba razmotriti u dojilja liječenih lamivudinom zbog HBV-a, pritom uzimajući u obzir prednosti dojenja za dijete i prednosti terapije za majku. U slučaju prijenosa HBV-a s majke na dijete unatoč primjerenoj profilaksi, treba razmotriti prekid dojenja kako bi se smanjio rizik pojave varijanti virusa rezistentnih na lamivudin u dojenčeta.

Plodnost

Ispitivanja reprodukcije na životinjama nisu pokazala učinke na plodnost mužjaka ni ženki (vidjeti dio 5.3).

Disfunkcija mitohondrija

Analozi nukleozida i nukleotida su u in vitro i in vivo uvjetima pokazali sposobnost uzrokovanja različitih stupnjeva mitohondrijskih oštećenja. Također postoje izvješća o disfunkciji mitohondrija u djece izložene nukleozidnim analozima in utero i/ili postnatalno (vidjeti dio 4.4).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Bolesnicima treba reći da su tijekom liječenja lamivudinom prijavljeni malaksalost i umor. Prilikom razmatranja bolesnikove sposobnosti upravljanja vozilima i rada sa strojevima, treba imati na umu klinički status bolesnika i profil nuspojava lamivudina.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Incidencija nuspojava i poremećaja laboratorijskih vrijednosti (s izuzetkom povišenih razina ALT i CK, vidjeti daljnji tekst) bila je podjednaka u bolesnika liječenih lamivudinom i onih koji su dobivali placebo. Najčešće zabilježene nuspojave bile su malaksalost i umor, infekcije dišnih puteva, nelagoda u predjelu grla i tonzila, glavobolja, bol i nelagoda u trbuhu, mučnina, povraćanje i proljev.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su navedene po organskim sustavima i učestalosti pojavljivanja. Kategorije učestalosti su dodijeljene samo nuspojavama za koje se smatra da su bar moguće uzročno povezane s lamivudinom.

Učestalost se definira kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Kategorije učestalosti dodijeljene nuspojavama uglavnom se temelje na iskustvu iz kliničkih ispitivanja u kojima je sudjelovao ukupno 1171 bolesnik s kroničnim hepatitisom B na terapiji lamivudinom u dozi od 100 mg.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Nepoznato

 

Trombocitopenija

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo rijetko

 

Laktacidoza

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko

 

Angioedem

Poremećaji jetre i žuči

 

Vrlo često

 

Povišene razine ALT (vidjeti dio 4.4)

Egzacerbacije hepatitisa, koje se prvenstveno otkrivaju temeljem porasta razine ALT u serumu,

zabilježene su tijekom liječenja, kao i nakon prestanka liječenja lamivudinom. Većina događaja bila je samoograničavajuća, no vrlo rijetko su zabilježeni i smrtni ishodi (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često

Osip, svrbež

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često

Povišene razine CK

Često

Mišićni poremećaji, uključujući mialgiju i grčeve*

 

 

Nepoznato

Rabdomioliza

* U fazi III ispitivanja učestalost zabilježena u skupini liječenoj lamivudinom bila je veća od one u skupini koja ja dobivala placebo

Pedijatrijska populacija

Na temelju ograničenih podataka u djece u dobi od 2 do 17 godina nisu identificirani novi sigurnosni signali u usporedbi s odraslima.

Druge posebne populacije

U bolesnika zaraženih HIV-om zabilježeni su slučajevi pankreatitisa i periferne neuropatije (ili parestezije). U bolesnika s kroničnim hepatitisom B nisu zabilježene razlike u incidenciji tih događaja između bolesnika liječenih lamivudinom i onih koji su dobivali placebo.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U pokusima akutne toksičnosti na životinjama primjena lamivudina u vrlo visokim dozama nije dovela do toksičnosti organa. Podaci o posljedicama akutnog predoziranja u ljudi su ograničeni. Nije bilo smrtnih ishoda i bolesnici su se oporavili. Nakon predoziranja nisu zabilježeni specifični znaci ni simptomi.

U slučaju predoziranja potrebno je pratiti bolesnika i primjenjivati standardne suportivne mjere. Budući da se lamivudin može odstraniti dijalizom, pri liječenju predoziranja može se koristiti kontinuirana hemodijaliza, iako nisu provedena ispitivanja.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina – Antivirotici za sistemsku primjenu, inhibitori nukleozidne i nukleotidne reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05AF05.

Lamivudin je antivirusni lijek koji djeluje protiv virusa hepatitisa B u svim ispitivanim staničnim linijama i pokusno zaraženim životinjama.

Lamivudin se metabolizira i u zaraženim i u nezaraženim stanicama u trifosfatni derivat koji je aktivni oblik osnovnog spoja. Intracelularni poluvijek trifosfata u hepatocitima iznosi 17-19 sati in vitro. Lamivudin-trifosfat djeluje kao supstrat virusne polimeraze HBV-a.

Stvaranje nove virusne DNK blokirano je inkorporacijom lamivudin-trifosfata u lanac i posljedičnim prekidanjem lanca.

Lamivudin-trifosfat ne interferira s normalnim staničnim metabolizmom deoksinukleotida. Slab je inhibitor alfa i beta DNK polimeraza u sisavaca. Nadalje, lamivudin-trifosfat ima mali učinak na sadržaj DNK u stanicama sisavaca.

U ispitivanjima potencijalnog djelovanja lijeka na mitohondrijsku strukturu te sadržaj i funkciju DNK, lamivudin nije pokazao mjerljiv toksični učinak. On ima vrlo slab potencijal smanjenja sadržaja mitohondrijske DNK, ne inkorporira se trajno u mitohondrijsku DNK i ne inhibira njezinu gama polimerazu.

Kliničko iskustvo

Iskustvo u bolesnika s HbeAg pozitivnim kroničnim hepatitisom B i kompenziranom bolešću jetre

U kontroliranim ispitivanjima jednogodišnja terapija lamivudinom značajno je smanjila replikaciju

HBV DNK [34-57 % bolesnika bilo je ispod granice detekcije laboratorijskog testa (Abbott Genostics hibridizacijski test u otopini, LLOD < 1,6 pg/ml)}, normalizirala razinu ALT (40-72% bolesnika), potakla serokonverziju HbeAg (nestanak HbeAg i pojavu HbeAb protutijela uz gubitak HBV DNK [uobičajenim testovima], 16-18 % bolesnika), poboljšala histološke nalaze (u 38-52 % bolesnika Knodellov histološki indeks aktivnosti [HAI] smanjio se za ≥ 2 boda) i usporila progresiju fibroze (u 3-17% bolesnika) te progresiju u cirozu.

Nastavak liječenja lamivudinom tijekom daljnje 2 godine u bolesnika u kojih nije došlo do serokonverzije HbeAg u inicijalnim jednogodišnjim kontroliranim ispitivanjima doveo je do daljnjeg poboljšanja premoštavajuće fibroze. U 41/82 (50 %) bolesnika s YMDD tipom virusa kao i u 40/56 (71%) bolesnika bez YMDD tipa virusa zabilježeno je poboljšanje upale jetre. Poboljšanje premoštavajuće fibroze nastupilo je u 19/30 (63 %) bolesnika bez YMDD tipa virusa i 22/44 (50 %) bolesnika s YMDD tipom virusa. U 5% (3/56) bolesnika bez YMDD tipa virusa i 13% (11/82) bolesnika s YMDD tipom virusa nastupilo je pogoršanje upale jetre u odnosu na stanje prije liječenja.

Progresija u cirozu zabilježena je u 4/68 (6 %) bolesnika s YMDD tipom virusa, dok se to nije dogodilo ni u jednog bolesnika bez YMDD tipa virusa.

U produljenom ispitivanju u azijskih bolesnika (NUCB3018) stopa serokonverzije HbeAg nakon 5 godina liječenja iznosila je 48% (28/58), a stopa normalizacije ALT 47 % (15/32). Serokonverzija HbeAg bila je povećana u bolesnika s povišenim razinama ALT. Do serokonverzije je došlo u 77 % (20/26) bolesnika koji su prije liječenja imali razine ALT >2 x veće od gornje granice normale. Nakon 5 godina u svih bolesnika razine HBV DNK bile su nemjerljive ili niže nego prije početka liječenja.

Ostali rezultati ispitivanja navedeni su u Tablici 2. prema statusu YMDD tipa virusa.

Tablica 2.: Rezultati djelotvornosti nakon 5 godina prema statusu YMDD tipa virusa (azijska studija) NUCB3018

 

 

Ispitanici % (broj)

Status YMDD mutacije HBV

YMDD1

Bez-YMDD1

Serokonverzija HbeAg

 

 

 

 

- svi bolesnici

(15/40)

(13/18)

- početni ALT ≤ 1 x GGN2

(1/11)

(2/6)

- početni ALT > 2 x GGN

(9/15)

100 (11/11)

Nemjerljiva HBV DNK

 

 

 

 

- početne vrijednosti3

(2/40)

(1/18)

- 260. tjedan4

 

 

 

 

negativne

(2/25)

 

pozitivne < početnih

(23/25)

(4/4)

pozitivne > početnih

 

 

Normalizacija ALT

 

 

 

 

- početne vrijednosti

 

 

 

 

normalne

(11/40)

(6/18)

više od normalnih

(29/40)

(12/18)

- 260. tjedan

 

 

 

 

normalne

(13/28)

(2/4)

više od normalnih < početnih

(6/28)

 

više od normalnih > početnih

(9/28)

(2/4)

 

 

 

 

 

1.Bolesnici s YMDD mutiranim tipom virusa definirani su kao oni s ≥5 % YMDD mutiranog HBV na barem jednom od godišnjih mjerenja tijekom petogodišnjeg razdoblja. Bolesnici bez YMDD mutiranog tipa virusa definirani su kao oni s > 95% divljeg tipa HBV-a na svakom godišnjem mjerenju tijekom petogodišnjeg razdoblja

2.gornja granica normale

3.Abbott Genostics hibridizacijski test u otopini (LLOD < 1,6 pg/ml)

4.Chiron Quantiplex test (LLOD 0,7 Meq/ml)

Usporedni podaci prema YMDD statusu bili su dostupni i za histološka ispitivanja, ali samo do tri godine liječenja. U 18/39 (46 %) bolesnika s YMDD tipom virusa zabilježeno je poboljšanje nekroinflamatorne aktivnosti, a u 9/39 (23 %) je zabilježeno pogoršanje. Kod bolesnika bez tog tipa virusa, u 20/27 (74%) zabilježeno je poboljšanje nekroinflamatorne aktivnosti, a pogoršanje u 2/27 (7%).

Nakon serokonverzije HbeAg, serološki odgovor i klinička remisija općenito traju i nakon prestanka uzimanja lamivudina. Međutim, može doći do ponovnog nastupa bolesti nakon serokonverzije. U dugotrajnoj studiji praćenja bolesnika koji su nakon serokonverzije prekinuli liječenje lamivudinom, u

39% ispitanika došlo je do kasnog virološkog relapsa. Stoga, nakon serokonverzije HbeAg, bolesnike treba periodički pratiti kako bi se utvrdilo je li održan serološki i klinički odgovor. U bolesnika u kojih se ne održi serološki odgovor, treba razmotriti ponovno uvođenje lamivudina ili nekog drugog protuvirusnog lijeka u cilju ponovnog uspostavljanja kliničke kontrole HBV-a.

U bolesnika praćenih do 16 tjedana nakon prestanka jednogodišnjeg liječenja porast razina ALT nakon liječenja češće je zabilježen u bolesnika koji su dobivali lamivudin nego u onih koji su dobivali placebo. Usporedba porasta razina ALT nakon liječenja, između 52. i 68. tjedna, u bolesnika koji su prestali uzimati lamivudin u 52. tjednu i bolesnika iz istih ispitivanja koji su dobivali placebo tijekom razdoblja liječenja prikazana je u Tablici 3. Udio bolesnika u kojih je zabilježen porast razina ALT

nakon liječenja uz istodobni porast razina bilirubina, bio je malen i sličan u obje skupine bolesnika (lamivudin ili placebo).

Tablica 3.: Porast razina ALT nakon liječenja u 2 placebom-kontrolirana ispitivanja u odraslih

 

Bolesnici s porastom ALT/

Abnormalne vrijednosti

bolesnici koji su promatrani*

Lamivudin

Placebo

ALT ≥ 2 x početne vrijednosti

37/137 (27 %)

22/116 (19 %)

ALT ≥ 3 x početne vrijednosti †

29/137 (21 %)

9/116 (8 %)

ALT ≥ 2 x početne vrijednosti i apsolutni ALT >

 

 

500 IU/l

21/137 (15 %)

8/116 (7 %)

ALT ≥2 x početne vrijednosti; i bilirubin >2 x GGN

 

 

i ≥2 x početne vrijednosti

1/137 (0,7 %)

1/116 (0,9 %)

*Svaki bolesnik može ući u jednu ili više kategorija.

Usporedivo s 3. stupnjem toksičnosti prema izmijenjenim kriterijima WHO-a. GGN = gornja granica normale.

Iskustvo u HbeAg negativnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B

Početni podaci pokazuju da je djelotvornost lamivudina u HbeAg negativnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B slična onoj u HbeAg pozitivnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B, sa supresijom HBV DNK ispod granice detekcije u 71 % bolesnika, normalizacijom ALT u 67% bolesnika te poboljšanjem HAI rezultata u 38% bolesnika nakon godinu dana liječenja. Nakon prekida liječenja lamivudinom u većine bolesnika (70%) je ponovo nastupila replikacija virusa. Dostupni su podaci iz ispitivanja produljenog liječenja HbeAg negativnih bolesnika (NUCAB3017) liječenih lamivudinom. Nakon dvije godine liječenja u toj studiji u 30/69 (43%) bolesnika normalizirane su razine ALT, u 32/68 (47%) razina HBV DNK je bila nemjerljiva, a u 18/49 (37%) bolesnika zabilježeno je i poboljšanje nekroinflamatornog rezultata. U 14/22 (64%) bolesnika koji nisu imali YMDD mutirani HBV zabilježeno je poboljšanje nekroinflamatornog rezultata, dok se u 1/22 (5%) bolesnika stanje pogoršalo u odnosu na ono prije liječenja. Od bolesnika s YMDD mutiranim HBV, 4/26 (15%) je imalo poboljšanje nekroinflamatornog rezultata, dok se u 8/26 (31%) bolesnika stanje pogoršalo u odnosu na ono prije liječenja. Niti u jednog bolesnika iz obje skupine bolest nije napredovala u cirozu.

Učestalost pojavljivanja YMDD mutiranog virusa HBV i utjecaj na odgovor na liječenje

Monoterapija lamivudinom dovodi do selekcije YMDD tipa virusa u oko 24% bolesnika nakon godinu dana liječenja te se povećava na 69% nakon 5 godina liječenja. Razvoj YMDD mutiranog HBV povezan je sa smanjenim terapijskim odgovorom u nekih bolesnika, što se dokazuje povećanim razinama HBV DNK i ALT u odnosu na vrijednosti prije liječenja, progresijom znakova i simptoma hepatitisa i/ili pogoršanjem nalaza nekroze i upale jetre.

S obzirom na rizik od YMDD mutiranog virusa HBV, održavanje monoterapije lamivudinom nije primjereno u bolesnika s detektabilnim HBV DNK u serumu nakon 24 tjedna liječenja ili dulje od toga (vidjeti dio 4.4).

U dvostruko slijepom ispitivanju u bolesnika s kroničnim hepatitisom B s YMDD mutiranim HBV-om i kompenziranom bolešću jetre (NUC20904) koji su imali smanjeni virološki i biokemijski odgovor na lamivudin (n=95), dodavanje adefovir dipivoksila u dozi od 10 mg jedanput na dan postojećoj dozi lamivudina od 100 mg tijekom 52 tjedna dovelo je do medijana smanjenja HBV DNK-a od 4,6 log10 kopija/ml u usporedbi s medijanom povećanja od 0,3 log10 kopija/ml u bolesnika koji su primali samo lamivudin. Normalizacija razina ALT-a nastupila je u 31% (14/45) bolesnika koji su primali kombiniranu terapiju u odnosu na 6% (3/47) bolesnika koji su primali samo lamivudin. Viralna supresija je održavana (na temelju studije NUC20917) kombiniranom terapijom tijekom druge godine terapije do 104. tjedna te se bolesnicima i virološki i biokemijski odgovor nastavio poboljšavati.

U retrospektivnom ispitivanju čiji je cilj bio odrediti čimbenike povezane s HBV DNK prodorom, 159 azijskih HbeAg pozitivnih bolesnika bilo je liječeno lamivudinom i praćeno s medijanom trajanja od gotovo 30 mjeseci. Mogućnost razvoja YMDD mutiranog tipa virusa iznosila je 60% u bolesnika čije su razine HBK DNK bile više od 200 kopija/ml nakon 6 mjeseci (24 tjedna) liječenja lamivudinom, u odnosu na 8% u onih čije su razine HBV DNK bile manje od 200 kopija/ml nakon 24 tjedna liječenja lamivudinom. Rizik od razvoja YMDD mutiranog tipa virusa bio je 63% prema 13% s prekidom na 1000 kopija/ml (NUCB3009 i NUCB3018).

Iskustvo u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre

Placebom-kontrolirana ispitivanja ne smatraju se primjerenima za bolesnike s dekompenziranom bolešću jetre te nisu ni provedena. U nekontroliranim ispitivanjima u kojima je lamivudin primijenjen prije i tijekom transplantacije, zabilježena je učinkovita supresija HBV DNK i normalizacija ALT. Kad se liječenje lamivudinom nastavilo i nakon transplantacije došlo je do smanjenja reinfekcije transplantata HBV-om, povećanog gubitka HBsAg, a stopa jednogodišnjeg preživljavanja iznosila je 76-100 %.

Kako se i očekivalo, zbog istodobne imunosupresije, stopa pojave YMDD tipa virusa nakon 52 tjedna bila je veća u bolesnika s transplantiranom jetrom (36%-64%) nego u imunokompetentnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B (14%-32%).

U otvoreni dio ispitivanja NUC20904 uključeno je 40 bolesnika (HbeAg negativnih ili HbeAg pozitivnih) koji su imali dekompenziranu bolest jetre ili rekurentni HBV nakon transplantacije jetre i YMDD-mutirani HBV. Dodavanje adefovir dipivoksila u dozi od 10 mg jedanput na dan postojećoj dozi lamivudina od 100 mg tijekom 52 tjedna dovelo je do medijana smanjenja HBV DNK-a od 4,6 log10 kopija/ml. Nakon godinu dana liječenja ustanovljeno je i poboljšanje funkcije jetre. Ovaj stupanj viralne supresije je održan (slijedom studije NUC20917) s kombiniranom terapijom tijekom druge godine terapije do 104 tjedna te se kod većine bolesnika poboljšala razina markera jetrene funkcije, kao i nastavak ostvarivanja kliničke dobrobiti.

Iskustvo u bolesnika s kroničnim hepatitisom B i uznapredovanom fibrozom ili cirozom

U placebom-kontroliranom ispitivanju u 651 bolesnika s klinički kompenziranim kroničnim hepatitisom B i histološki potvrđenom fibrozom ili cirozom liječenje lamivudinom (medijan trajanja 32 mjeseca) značajno je smanjilo stopu ukupne progresije bolesti (34/436, tj. 7,8% za lamivudin u odnosu na 38/215, tj. 17,7% za placebo, p=0,001) što se očitovalo značajnim smanjenjem broja bolesnika s povećanim Child-Pugh indeksom (15/436, tj 3,4% prema 19/215, tj. 8,8%, p=0,023) ili onih koji su razvili hepatocelularni karcinom (17/436, tj. 3,9% prema 16/215, tj. 7,4%, p=0,047). Stopa ukupne progresije bolesti u skupini koja je dobivala lamivudin bila je viša u bolesnika s detektibilnim YMDD tipom virusa HBV DNK (23/209, 11%) u odnosu na bolesnike bez detektibilnog YMDD tipa virusa (11/221, 5%). Ipak, progresija bolesti u bolesnika s YMDD tipom virusa liječenih lamivudinom bila je niža nego u skupini koja je dobivala placebo (23/209, 11%, odnosno 38/214, 18%). Serokonverzija HbeAg potvrđena je u 47% (118/252) bolesnika liječenih lamivudinom, a 93% (320/345) bolesnika liječenih lamivudinom postalo je tijekom ispitivanja HBV DNK negativno (VERSANT [verzija 1], bDNK test, LLOD < 0.7 Meq/ml).

Iskustvo u djece i adolescenata

Lamivudin je primjenjivan u djece i adolescenata s kompenziranim kroničnim hepatitisom B u placebo-kontroliranom ispitivanju u koje je bilo uključeno 286 bolesnika u dobi od 2 do 17 godina. Populacija je uglavnom bila sastavljena od djece s minimalnim znakovima hepatitisa B. Djeca od 2 do 11 godina dobivala su dozu od 3 mg/kg jedanput na dan (do maksimalno 100 mg na dan), dok su adolescenti u dobi od 12 godina i više dobivali dozu od 100 mg jedanput na dan. Ovu dozu treba još dodatno potvrditi. Razlika u stopama serokonverzije (gubitak HbeAg i HBV DNK uz detekciju HbeAb) između placeba i lamivudina u ovoj populaciji nije bila statistički značajna (stope su nakon godinu dana iznosile 13% (12/95) za placebo, a 22% (42/191) za lamivudin; p=0,057). Incidencija YMDD tipa virusa bila je slična onoj u odraslih i kretala se od 19% u 52. tjednu do 45% u bolesnika koji su kontinuirano liječeni tijekom 24 mjeseca.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Lamivudin se dobro apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, a bioraspoloživost peroralno primijenjenog lamivudina u odraslih normalno je između 80 i 85%. Nakon peroralne primjene, srednja vrijednost vremena (tmax) do postizanja maksimalne koncentracije u serumu (Cmax) je oko jedan sat. Pri terapijskim dozama, npr. 100 mg jedanput na dan, Cmax se kreće u vrijednostima od 1,1 do 1,5 µg/ml dok su najniže koncentracije lijeka 0,015-0,020 µg/ml.

Istovremena primjena lamivudina s hranom odgađa tmax i smanjuje Cmax (smanjuje se do 47%). Međutim, hrana ne utječe na apsorbiranu količinu lamivudina (na temelju AUC) te se lamivudin može uzimati neovisno o obroku.

Distribucija

U ispitivanjima je dokazano da je kod intravenske primjene srednja vrijednost volumena distribucije 1,3 l/kg. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku unutar terapijskih doza i nisko vezanje na proteine plazme (albumini).

Ograničeni podaci pokazuju da lamivudin prodire u središnji živčani sustav i ulazi u cerebrospinalnu tekućinu. Srednja vrijednost omjera koncentracija lamivudina u cerebrospinalnoj tekućini i serumu 2 – 4 sata nakon peroralne primjene iznosi oko 0,12.

Biotransformacija

Lamivudin se pretežno izlučuje renalnim izlučivanjem nepromijenjenog lijeka. Vjerojatnost metaboličke interakcije s drugim lijekovima je mala budući da se lamivudin malim dijelom metabolizira u jetri (5-10 %) i slabo veže na proteine plazme.

Eliminacija

Srednja vrijednost sistemskog klirensa lamivudina je približno 0,3 l/h/kg. Poluvrijeme eliminacije iznosi 5 do 7 sati. Većina lijeka izlučuje se urinom u nepromijenjenom obliku glomerularnom filtracijom i aktivnom sekrecijom (organski kationski transportni sustav). Bubrežnim klirensom eliminira se oko 70% lamivudina.

Posebne skupine bolesnika

Ispitivanja na bolesnicima s oštećenjem funkcije bubrega pokazuju da poremećaj u funkciji bubrega utječe na eliminaciju lamivudina. Potrebno je smanjiti dozu u bolesnika s klirensom kreatinina < 50 ml/min (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre ne utječe na farmakokinetiku lamivudina. Ograničeni podaci o bolesnicima kojima je transplantirana jetra pokazuju da oštećenje funkcije jetre ne utječe značajno na farmakokinetiku lamivudina ako nije udruženo s oštećenjem bubrega.

Farmakokinetički profil lamivudina u starijih bolesnika pokazuje da smanjenje funkcije bubrega uslijed normalnog procesa starenja nema klinički značajnog utjecaja na izloženost lamivudinu, osim u bolesnika s klirensom kreatinina < 50 ml/min (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U toksikološkim studijama na životinjama lamivudin primijenjen u visokim dozama nije uzrokovao toksičnost niti jednog organa. Pri najvišim dozama primijećen je manji učinak na pokazatelje funkcije jetre i bubrega, uz povremeno smanjenje težine jetre. Zabilježeni klinički značajni učinci bili su smanjenje broja eritrocita i neutrofila. Ti su učinci bili rijetki u kliničkim ispitivanjima.

Lamivudin se u bakterijskim testovima nije pokazao mutagenim, ali kao i mnogi drugi analozi nukleozida pokazao je aktivnost u citogenetskim testovima in vitro i testu limfoma miševa. U in vivo ispitivanjima u dozama koje dovode do koncentracija u plazmi koje su 60 -70 puta više nego predviđene kliničke koncentracije lamivudin nije pokazao genotoksičnost. Budući da se mutageni učinak in vitro ne može potvrditi in vivo testovima, zaključeno je da lamivudin ne bi trebao predstavljati genotoksičnu opasnost za bolesnika.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na životinjama nisu dala dokaze o teratogenosti ili utjecaju na fertilitet mužjaka ili ženki. Lamivudin inducira ranu smrt embrija ako se daje gravidnim ženkama kunića u razinama izloženosti koje su slične onima u ljudi, ali ne i kod ženki štakora čak niti kod vrlo visoke sistemske izloženosti.

Rezultati dugoročnih studija kancerogenosti u miševa i štakora nisu pokazali da lamivudin ima kancerogeni potencijal.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična natrijev škroboglikolat magnezijev stearat

Film ovojnica tablete hipromeloza titanijev dioksid makrogol 400 polisorbat 80

sintetski željezov oksid, žuti i crveni

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Kutije s 28 ili 84 filmom obloženih tableta u blisterima s dvoslojnom folijom, laminiranim polivinil kloridom.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Glaxo Group Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/99/114/001

EU/1/99/114/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 29. srpnja 1999.

Datum posljednje obnove odobrenja: 23. lipnja 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Zeffix 5 mg/ml oralna otopina

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml oralne otopine sadrži 5 mg lamivudina

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

saharoza 20 % m/V (4 g/20 ml) metilparahidroksibenzoat (E218) 1,5 mg/ml propilparahidroksibenzoat (E216) 0,18 mg/ml

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Oralna otopina

Bistra, bezbojna do blijedo žute boje.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Zeffix je indiciran za liječenje kroničnog hepatitisa B u odraslih bolesnika s:

kompenziranom bolešću jetre i dokazanom aktivnom replikacijom virusa, trajno povišenim razinama alanin aminotransferaze (ALT) u serumu i histološki dokazanom aktivnom upalom jetre i/ili fibrozom. Početak liječenja lamivudinom treba razmotriti samo kad primjena alternativnog antivirusnog lijeka s višom genetskom barijerom nije dostupna ili prikladna (vidjeti dio 5.1).

dekompenziranom bolešću jetre u kombinaciji s drugim lijekom bez križne rezistencije na lamivudin (vidjeti dio 4.2).

4.2 Doziranje i način primjene

Terapiju lijekom Zeffix treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju kroničnog hepatitisa B.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza lijeka Zeffix je 100 mg jedanput na dan.

Kod bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre, lamivudin se uvijek treba upotrijebiti u kombinaciji s drugim lijekom bez križne rezistencije na lamivudin kako bi se izbjegao rizik rezistencije na lamivudin i kako bi se postigla brza supresija virusa.

Trajanje liječenja

Optimalno trajanje liječenja nije poznato.

U HBeAg pozitivnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B, a bez ciroze, liječenje treba provoditi najmanje 6 - 12 mjeseci nakon potvrđene serokonverzije HBeAg (gubitak HBeAg i HBV DNK uz pojavu HBeAb), kako bi se ograničio rizik od relapsa virusa, odnosno do serokonverzije HBsAg ili do gubitka djelotvornosti (vidjeti dio 4.4). Nakon prekida liječenja redovno treba pratiti razine ALT i HBV DNK u serumu radi mogućeg kasnijeg relapsa virusa.

U HBeAg negativnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B ("divlji tip" virusa), a bez ciroze, liječenje treba provoditi najmanje do serokonverzije HBs ili do dokazanog gubitka djelotvornosti. Kod dugotrajnog se liječenja preporučuje redovna procjena kako bi se potvrdilo da je nastavak primjene odabrane terapije i dalje primjeren za bolesnika.

U bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre, cirozom jetre i bolesnika s transplantiranom jetrom, ne preporučuje se prestanak liječenja (vidjeti dio 5.1).

Ako se liječenje lamivudinom prekine, bolesnike treba periodički pratiti zbog moguće pojave rekurentnog hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Klinička rezistencija

U HBeAg pozitivnih ili HBeAg negativnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B, razvoj mutiranog virusa tipa YMDD (tirozin-metionin-aspartat-aspartat) može dovesti do smanjenog terapijskog odgovora na lamivudin, koji se očituje porastom HBV DNK i ALT u odnosu na prijašnje razine tijekom liječenja. Da bi se smanjio rizik od rezistencije u bolesnika koji lamivudin uzimaju kao monoterapiju, treba razmotriti prelazak na drugi lijek ili dodavanje drugog lijeka bez ukrižene rezistencije s lamivudinom, prema terapijskim smjernicama, ako vrijednosti serumskog HBV DNK ostanu detektabilne nakon 24 tjedna liječenja ili dulje od toga (vidjeti dio 5.1).

Za liječenje bolesnika koji su istodobno zaraženi i HIV-om te dobivaju ili planiraju dobivati terapiju koja uključuje lamivudin ili kombinaciju lamivudin-zidovudin, ne treba mijenjati dozu lamivudina propisanu za liječenje HIV-infekcije (obično 150 mg/dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima).

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Koncentracije lamivudina u serumu (AUC) povišene su u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega zbog smanjenog bubrežnog klirensa. Dozu stoga treba smanjiti u bolesnika s klirensom kreatinina < 50 ml/minuti. U slučaju da su potrebne doze manje od 100 mg, preporuča se primjena Zeffix oralne otopine radi lakšeg doziranja (vidjeti Tablicu 1).

Tablica 1: Doziranje lijeka Zeffix za bolesnike sa smanjenim bubrežnim klirensom

Klirens kreatinina

Prva doza Zeffix oralne

Doza održavanja jedanput na

ml/min

otopine

dan

 

 

 

30 do <50

20 ml (100 mg)

10 ml (50 mg)

 

 

 

15 do <30

20 ml (100 mg)

5 ml (25 mg)

 

 

 

 

5 do <15

7 ml

(35 mg)

3 ml (15 mg)

 

 

 

 

<5

7 ml

(35 mg)

2 ml (10 mg)

 

 

 

 

Podaci o bolesnicima na intermitentnoj hemodijalizi (4 sata dijalize ili manje 2-3 puta na tjedan) pokazuju da nakon početnog smanjenja doze lamivudina radi klirensa kreatinina nije potrebno daljnje prilagođavanje doze za vrijeme dijalize.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Podaci za bolesnike s oštećenjem jetre, uključujući i one s terminalnim stadijem bolesti koji čekaju transplantaciju, pokazuju da poremećaj funkcije jetre ne utječe značajno na farmakokinetiku lamivudina. Temeljem tih podataka, nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem jetre osim ako ono nije udruženo s oštećenjem bubrega.

Starije osobe

U starijih bolesnika normalno starenje praćeno slabljenjem bubrežne funkcije nema klinički značajnog utjecaja na izloženost lamivudinu, osim u bolesnika s klirensom kreatinina < 50 ml/min.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Zeffix u dojenčadi, djece i adolescenata mlađih od 18 godina još nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.4 i 5.1, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Zeffix može se uzimati s hranom ili bez nje.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Egzacerbacije hepatitisa

Egzacerbacije tijekom liječenja

Spontane egzacerbacije kroničnog hepatitisa B relativno su česte i karakteriziraju ih prolazno povišene razine ALT u serumu. Nakon započinjanja antivirusne terapije serumske razine ALT mogu se povećavati u nekih bolesnika istodobno sa smanjenjem serumskih razina HBV DNK. U bolesnika s kompenziranom bolešću jetre taj porast serumskih razina ALT obično nije bio popraćen povišenim razinama bilirubina u serumu ili znakovima dekompenzacije jetre.

Pri dugotrajnoj terapiji otkrivene su subpopulacije HBV-a sa smanjenom osjetljivošću na lamivudin (YMDD tip virusa). U nekih bolesnika razvoj YMDD tipa virusa može izazvati egzacerbaciju hepatitisa što se prvenstveno otkriva porastom serumskih razina ALT i ponovnim pojavljivanjem HBV DNK (vidjeti dio 4.2). U bolesnika s YMDD tipom virusa treba razmotriti prelazak na drugi lijek ili dodavanje drugog lijeka bez ukrižene rezistencije s lamivudinom prema terapijskim smjernicama (vidjeti dio 5.1).

Egzacerbacije nakon prekida liječenja

Akutna egzacerbacija hepatitisa zabilježena je u bolesnika koji su prekinuli terapiju hepatitisa B, a obično se otkriva temeljem porasta serumskih razina ALT i ponovnog pojavljivanja HBV DNK. U fazi III kontroliranih ispitivanja. u kojima su praćeni bolesnici bez aktivnog liječenja incidencija porasta razina ALT nakon liječenja (više nego trostruko od početne razine) bila je veća u bolesnika koji su bili liječeni lamivudinom (21%) nego u onih koji su bili dobivali placebo (8%). Međutim, udio bolesnika u kojih je porast razina ALT nakon liječenja bio udružen s porastom bilirubina bio je nizak i sličan u obje skupine u studiji (vidjeti Tablicu 3 u dijelu 5.1 ). U bolesnika liječenih lamivudinom, porast vrijednosti ALT najčešće je zabilježen u razdoblju između 8 i 12 tjedana nakon liječenja. Većina događaja je bila samoograničavajuća, međutim zabilježeni su i neki smrtni slučajevi. U slučaju prestanka liječenja lijekom Zeffix, bolesnike treba periodički podvrgavati i kliničkim pregledima i analizi jetrene funkcije (razine ALT i bilirubina u serumu) u razdoblju od najmanje četiri mjeseca, a nakon toga ukoliko je klinički indicirano.

Egzacerbacije kod bolesnika s dekompenziranom cirozom

Primatelji transplantiranih organa i bolesnici s dekompenziranom cirozom pod većim su rizikom od aktivne replikacije virusa. Zbog marginalne funkcije jetre u tih bolesnika, ponovni razvoj hepatitisa nakon prestanka liječenja lamivudinom ili gubitak djelotvornosti tijekom liječenja mogu inducirati tešku, pa i fatalnu dekompenzaciju. U tih bolesnika treba tijekom terapije pratiti kliničke, virološke i serološke parametre povezane s hepatitisom B, funkciju jetre i bubrega te protuvirusni odgovor (barem jednom mjesečno). Ako se iz bilo kojeg razloga liječenje prekine, te bolesnike treba pratiti tijekom najmanje 6 mjeseci nakon prestanka liječenja. Laboratorijski parametri koje treba pratiti uključuju

(najmanje) ALT u serumu, bilirubin, albumin, ureju, kreatinin te virološki status: HBV antigen/antitijela i, kad je moguće, serumske koncentracije HBV DNK. Bolesnike koji razviju znakove insuficijencije jetre tijekom ili nakon liječenja treba, po potrebi, pratiti češće.

Nema dostatnih podataka o prednostima ponovnog uvođenja terapije lamivudinom u bolesnika kod kojih se nakon liječenja pojave dokazi o rekurentnom hepatitisu.

Disfunkcija mitohondrija

Pokazalo se da analozi nukleozida i nukleotida uzrokuju različiti stupanj mitohondrijskog oštećenja in vitro i in vivo. Zabilježena je poremećena funkcija mitohondrija u dojenčadi koja su bila izložena analozima nukleozida in utero i/ili po rođenju. Najčešće prijavljene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (povišena razina lipaza). Zabilježeni su i neki neurološki poremećaji koji su nastupili kasnije (hipertonus, konvulzije, abnormalnosti ponašanja). Neurološki poremećaji mogu biti prolazni ili trajni. Svako dijete koje je in utero bilo izloženo analozima nukleozida i nukleotida treba pratiti laboratorijskim pretragama i klinički, a u slučaju relevantnih znakova ili simptoma treba pomno ispitati mogućnost disfunkcije mitohondrija.

Pedijatrijski bolesnici

Lamivudin je primjenjivan u djece (u dobi od 2 godine i više) i adolescenata s kompenziranim kroničnim hepatitisom B. Međutim, zbog ograničenih podataka zasad se ne preporučuje primjena lamivudina u toj populaciji bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Hepatitis delta ili hepatitis C

Djelotvornost lamivudina u bolesnika koji su ujedno zaraženi hepatitisom delta (D) ili hepatitisom C nije ustanovljena i preporučuje se oprez.

Imunosupresivni lijekovi

Ograničeni su podaci o uporabi lamivudina u HBeAg negativnih ("divlji tip" virusa) bolesnika i u bolesnika koji se istodobno liječe imunosupresivnim lijekovima, uključujući i kemoterapiju karcinoma. Lamivudin treba oprezno primjenjivati u tih bolesnika.

Praćenje

Tijekom liječenja lijekom Zeffix bolesnike treba redovno pratiti. Serumske razine ALT i HBV DNK treba kontrolirati svaka 3 mjeseca, a u HBeAg pozitivnih bolesnika HBeAg treba odrediti svakih 6 mjeseci.

Istovremena zaraza HIV-om

Za liječenje bolesnika koji su istodobno zaraženi i HIV-om te dobivaju ili planiraju dobivati terapiju koja uključuje lamivudin ili kombinaciju lamivudin-zidovudin ne treba mijenjati dozu lamivudina propisanu za liječenje HIV-infekcije (obično 150 mg/dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima). U bolesnika zaraženih HIV-om kojima nije potrebna antiretrovirusna terapija postoji rizik od mutacije HIV-a pri monoterapiji lamivudinom za liječenje kroničnog hepatitisa B.

Prijenos hepatitisa B

Postoje ograničeni podatci o prijenosu HBV-a s majke na plod u trudnica koje su liječene lamivudinom. Treba slijediti standardne preporuke za imunizaciju djece protiv hepatitisa B.

Bolesnike treba upozoriti da nije dokazano da liječenje lamivudinom smanjuje rizik od prijenosa HBV-a na druge osobe te da i dalje moraju primjenjivati odgovarajuće mjere opreza.

Interakcije s drugim lijekovima

Zeffix se ne smije uzimati s drugim lijekovima koji sadrže lamivudin ili lijekovima koji sadrže emtricitabin (vidjeti dio 4.5).

Ne preporučuje se istovremeno uzimanje lamivudina i kladribina (vidjeti dio 4.5).

Intolerancija na pomoćne tvari

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze i galaktoze ili insuficijencijom saharoza-izomaltaza ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Bolesnike s dijabetesom treba upozoriti da svaka doza oralne otopine (100 mg = 20 ml) sadrži 4 g saharoze.

Oralna otopina sadrži propil i metilparahidroksibenzoat. Te tvari mogu uzrokovati alergijsku reakciju u nekih osoba. Ova reakcija može biti odgođena.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Vjerojatnost metaboličkih interakcija je mala zbog ograničenog metabolizma i vezanja na proteine u plazmi te gotovo potpune eliminacije nepromijenjenog lijeka putem bubrega.

Lamivudin se pretežno izlučuje aktivnom organskom kationskom sekrecijom. Treba razmotriti mogućnost interakcije s drugim istovremeno primijenjenim lijekovima, osobito ako je njihov glavni put eliminacije aktivna bubrežna sekrecija putem organskog kationskog transportnog sustava, kao što je slučaj s trimetoprimom. Drugi lijekovi (npr. ranitidin, cimetidin) samo se djelomično eliminiraju tim mehanizmom i ne stupaju u interakcije s lamivudinom.

Mala je vjerojatnost da bi tvari koje se pretežno izlučuju aktivnim organskim anionskim putem ili glomerularnom filtracijom doprinijele klinički značajnim interakcijama s lamivudinom. Primjena trimetoprim /sufametoksazola 160 mg/800 mg povećala je izloženost lamivudinu za oko 40%.

Lamivudin ne utječe na farmakokinetiku trimetoprima ili sulfametoksazola. Međutim, osim u slučaju oštećenja bubrega, nije potrebno prilagođavati dozu lamivudina.

Uočen je blagi porast Cmax (28 %) zidovudina pri istovremenoj primjeni s lamivudinom, međutim ukupna izloženost (AUC) nije bila značajno promijenjena. Zidovudin ne utječe na farmakokinetiku lamivudina (vidjeti dio 5.2).

Lamivudin ne ulazi u farmakokinetičke interakcije s alfa-interferonom prilikom istovremene primjene ta dva lijeka. Nisu opažene klinički značajne interakcije u bolesnika koji su istodobno s lamivudinom uzimali neki od uobičajenih imunosupresivnih lijekova (npr. ciklosporin A). Međutim, nisu provedena formalna ispitivanja interakcija.

Emtricitabin

Zeffix se zbog sličnosti ne smije primjenjivati istodobno s drugim citidinskim analozima, poput emtricitabina. Osim toga, Zeffix se ne smije uzimati s drugim lijekovima koji sadrže lamivudin (vidjeti dio 4.4).

Kladribin

In vitro lamivudin inhibira unutarstaničnu fosforilaciju kladribina što dovodi do potencijalnog rizika od gubitka djelotvornosti kladribina u slučaju kombinacije u kliničkom okruženju.

Neki klinički nalazi također podržavaju moguću interakciju između lamivudina i kladribina. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena lamivudina i kladribina (vidjeti dio 4.4).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ispitivanja lamivudina na životinjama ukazala su na porast rane embrionalne smrtnosti u kunića, ali ne i u štakora (vidjeti dio 5.3). Pokazalo se da lamivudin prolazi kroz placentu u ljudi.

Podaci iz registra trudnoća žena koje koriste antiretrovirusnu terapiju (Antiretroviral Pregnancy Registry) u kojem je zabilježeno više od 1000 ishoda nakon izloženosti u prvom tromjesečju trudnoće i više od 1000 ishoda nakon izloženosti u drugom i trećem tromjesečju u trudnica ne ukazuju na malformacijski i feto/neonatalni učinak. Manje od 1% ovih žena bilo je liječeno zbog HBV-a, dok je većina bila liječena zbog HIV-a višim dozama te s drugim popratnim lijekovima. Zeffix se može primjenjivati tijekom trudnoće ako je to klinički potrebno.

Za bolesnice koje su ostale trudne tijekom liječenja lamivudinom, mora se uzeti u obzir mogućnost rekurentne pojave hepatitisa u slučaju prekida liječenja lamivudinom.

Dojenje

Temeljem analize više od 200 parova majka/dijete liječenih zbog HIV-a, serumske koncentracije lamivudina u djece dojene od majki liječenih zbog HIV-a vrlo su niske (manje od 4% serumskih koncentracija kod majke) i progresivno padaju do nemjerljivih razina kad dojenčad dosegne 24 tjedna starosti. Ukupna količina lamivudina koju dojenče dobije putem majčinog mlijeka vrlo je niska i vjerojatno će dovesti do izloženosti lijeku sa suboptimalnim antivirusnim učincima. Hepatitis B kod majke nije kontraindikacija za dojenje ako je prilikom rođenja provedena primjerena prevencija hepatitisa B kod dojenčadi i nema dokaza da niska koncentracija lamivudina u humanom mlijeku dovodi do nuspojava u dojenčeta. Stoga dojenje treba razmotriti u dojilja liječenih lamivudinom zbog HBV-a, pritom uzimajući u obzir prednosti dojenja za dijete i prednosti terapije za majku. U slučaju prijenosa HBV-a s majke na dijete unatoč primjerenoj profilaksi, treba razmotriti prekid dojenja kako bi se smanjio rizik pojave varijanti virusa rezistentnih na lamivudin u dojenčeta.

Plodnost

Ispitivanja reprodukcije na životinjama nisu pokazala učinke na plodnost mužjaka ni ženki (vidjeti dio 5.3).

Disfunkcija mitohondrija

Analozi nukleozida i nukleotida su u in vitro i in vivo uvjetima pokazali sposobnost uzrokovanja različitih stupnjeva mitohondrijskih oštećenja. Također postoje izvješća o disfunkciji mitohondrija u djece izložene nukleozidnim analozima in utero i/ili postnatalno (vidjeti dio 4.4).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Bolesnicima treba reći da su tijekom liječenja lamivudinom prijavljeni malaksalost i umor. Prilikom razmatranja bolesnikove sposobnosti upravljanja vozilima i rada sa strojevima, treba imati na umu klinički status bolesnika i profil nuspojava lamivudina.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Incidencija nuspojava i poremećaja laboratorijskih vrijednosti (s izuzetkom povišenih razina ALT i CK, vidjeti daljnji tekst) bila je podjednaka u bolesnika liječenih lamivudinom i onih koji su dobivali placebo. Najčešće zabilježene nuspojave bile su malaksalost i umor, infekcije dišnih puteva, nelagoda u predjelu grla i tonzila, glavobolja, bol i nelagoda u trbuhu, mučnina, povraćanje i proljev.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su navedene po organskim sustavima i učestalosti pojavljivanja. Kategorije učestalosti su dodijeljene samo nuspojavama za koje se smatra da su bar moguće uzročno povezane s lamivudinom. Učestalost se definira kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i <

1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Kategorije učestalosti dodijeljene nuspojavama uglavnom se temelje na iskustvu iz kliničkih ispitivanja u kojima je sudjelovao ukupno 1171 bolesnik s kroničnim hepatitisom B na terapiji lamivudinom u dozi od 100 mg.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Nepoznato

 

Trombocitopenija

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo rijetko

 

Laktacidoza

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko

 

Angioedem

Poremećaji jetre i žuči

 

Vrlo često

 

Povišene razine ALT (vidjeti dio 4.4)

Egzacerbacije hepatitisa, koje se prvenstveno otkrivaju temeljem porasta razine ALT u serumu, zabilježene su tijekom liječenja, kao i nakon prestanka liječenja lamivudinom. Većina događaja bila je samoograničavajuća, no vrlo rijetko su zabilježeni i smrtni ishodi (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često

Osip, svrbež

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često

Povišene razine CK

Često

Mišićni poremećaji, uključujući mialgiju i grčeve*

 

 

Nepoznato

Rabdomioliza

* U fazi III ispitivanja učestalost zabilježena u skupini liječenoj lamivudinom bila je veća od one u skupini koja ja dobivala placebo

Pedijatrijska populacija

Na temelju ograničenih podataka u djece u dobi od 2 do 17 godina nisu identificirani novi sigurnosni signali u usporedbi s odraslima.

Druge posebne populacije

U bolesnika zaraženih HIV-om zabilježeni su slučajevi pankreatitisa i periferne neuropatije (ili parestezije). U bolesnika s kroničnim hepatitisom B nisu zabilježene razlike u incidenciji tih događaja između bolesnika liječenih lamivudinom i onih koji su dobivali placebo.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U pokusima akutne toksičnosti na životinjama primjena lamivudina u vrlo visokim dozama nije dovela do toksičnosti organa. Podaci o posljedicama akutnog predoziranja u ljudi su ograničeni. Nije bilo smrtnih ishoda i bolesnici su se oporavili. Nakon predoziranja nisu zabilježeni specifični znaci ni simptomi.

U slučaju predoziranja potrebno je pratiti bolesnika i primjenjivati standardne suportivne mjere. Budući da se lamivudin može odstraniti dijalizom, pri liječenju predoziranja može se koristiti kontinuirana hemodijaliza, iako nisu provedena ispitivanja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina – Antivirotici za sistemsku primjenu, inhibitori nukleozidne i nukleotidne reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05AF05.

Lamivudin je antivirusni lijek koji djeluje protiv virusa hepatitisa B u svim ispitivanim staničnim linijama i pokusno zaraženim životinjama.

Lamivudin se metabolizira i u zaraženim i u nezaraženim stanicama u trifosfatni derivat koji je aktivni oblik osnovnog spoja. Intracelularni poluvijek trifosfata u hepatocitima iznosi 17-19 sati in vitro. Lamivudin-trifosfat djeluje kao supstrat virusne polimeraze HBV-a.

Stvaranje nove virusne DNK blokirano je inkorporacijom lamivudin-trifosfata u lanac i posljedičnim prekidanjem lanca.

Lamivudin-trifosfat ne interferira s normalnim staničnim metabolizmom deoksinukleotida. Slab je inhibitor alfa i beta DNK polimeraza u sisavaca. Nadalje, lamivudin-trifosfat ima mali učinak na sadržaj DNK u stanicama sisavaca.

U ispitivanjima potencijalnog djelovanja lijeka na mitohondrijsku strukturu te sadržaj i funkciju DNK, lamivudin nije pokazao mjerljiv toksični učinak. On ima vrlo slab potencijal smanjenja sadržaja mitohondrijske DNK, ne inkorporira se trajno u mitohondrijsku DNK i ne inhibira njezinu gama polimerazu.

Kliničko iskustvo

Iskustvo u bolesnika s HBeAg pozitivnim kroničnim hepatitisom B i kompenziranom bolešću jetre

U kontroliranim ispitivanjima jednogodišnja terapija lamivudinom značajno je smanjila replikaciju

HBV DNK [34-57 % bolesnika bilo je ispod granice detekcije laboratorijskog testa (Abbott Genostics

hibridizacijski test u otopini, LLOD < 1,6 pg/ml)}, normalizirala razinu ALT (40-72% bolesnika), potakla serokonverziju HBeAg (nestanak HBeAg i pojavu HBeAb protutijela uz gubitak HBV DNK [uobičajenim testovima], 16-18 % bolesnika), poboljšala histološke nalaze (u 38-52 % bolesnika Knodellov histološki indeks aktivnosti [HAI] smanjio se za ≥ 2 boda) i usporila progresiju fibroze (u

3-17% bolesnika) te progresiju u cirozu

Nastavak liječenja lamivudinom tijekom daljnje 2 godine u bolesnika u kojih nije došlo do serokonverzije HBeAg u inicijalnim jednogodišnjim kontroliranim ispitivanjima doveo je do daljnjeg poboljšanja premoštavajuće fibroze. U 41/82 (50 %) bolesnika s YMDD tipom virusa kao i u 40/56

(71%) bolesnika bez YMDD tipa virusa zabilježeno je poboljšanje upale jetre. Poboljšanje premoštavajuće fibroze nastupilo je u 19/30 (63 %) bolesnika bez YMDD tipa virusa i 22/44 (50 %) bolesnika s YMDD tipom virusa. U 5% (3/56) bolesnika bez YMDD tipa virusa i 13% (11/82) bolesnika s YMDD tipom virusa nastupilo je pogoršanje upale jetre u odnosu na stanje prije liječenja. Progresija u cirozu zabilježena je u 4/68 (6 %) bolesnika s YMDD tipom virusa, dok se to nije dogodilo ni u jednog bolesnika bez YMDD tipa virusa.

U produljenom ispitivanju u azijskih bolesnika (NUCB3018) stopa serokonverzije HBeAg nakon 5 godina liječenja iznosila je 48% (28/58), a stopa normalizacije ALT 47 % (15/32). Serokonverzija HBeAg bila je povećana u bolesnika s povišenim razinama ALT. Do serokonverzije je došlo u 77 % (20/26) bolesnika koji su prije liječenja imali razine ALT >2 x veće od gornje granice normale. Nakon 5 godina u svih bolesnika razine HBV DNK bile su nemjerljive ili niže nego prije početka liječenja.

Ostali rezultati ispitivanja navedeni su u Tablici 2. prema statusu YMDD tipa virusa.

Tablica 2.: Rezultati djelotvornosti nakon 5 godina prema statusu YMDD tipa virusa (azijska studija) NUCB3018

 

 

Ispitanici % (broj)

Status YMDD mutacije HBV

YMDD1

Bez-YMDD1

Serokonverzija HBeAg

 

 

 

 

- svi bolesnici

(15/40)

(13/18)

- početni ALT ≤ 1 x GGN2

(1/11)

(2/6)

- početni ALT > 2 x GGN

(9/15)

(11/11)

Nemjerljiva HBV DNK

 

 

 

 

- početne vrijednosti3

(2/40)

(1/18)

- 260. tjedan4

 

 

 

 

negativne

(2/25)

 

pozitivne < početnih

(23/25)

(4/4)

pozitivne > početnih

 

 

Normalizacija ALT

 

 

 

 

- početne vrijednosti

 

 

 

 

normalne

(11/40)

(6/18)

više od normalnih

(29/40)

(12/18)

- 260. tjedan

 

 

 

 

normalne

(13/28)

(2/4)

više od normalnih < početnih

(6/28)

 

više od normalnih > početnih

(9/28)

(2/4)

1.Bolesnici s YMDD mutiranim tipom virusa definirani su kao oni ≥5 % YMDD mutiranog HBV na barem jednom od godišnjih mjerenja tijekom petogodišnjeg razdoblja. Bolesnici bez YMDD mutiranog tipa virusa definirani su kao oni > 95% divljeg tipa HBV-a na svakom godišnjem mjerenju tijekom petogodišnjeg razdoblja

2.gornja granica normale

3.Abbott Genostics hibridizacijski test u otopini (LLOD < 1,6 pg/ml)

4.Chiron Quantiplex test (LLOD 0,7 Meq/ml)

Usporedni podaci prema YMDD statusu bili su dostupni i za histološka ispitivanja, ali samo do tri godine liječenja. U 18/39 (46 %) bolesnika s YMDD tipom virusa zabilježeno je poboljšanje nekroinflamatorne aktivnosti, a u 9/39 (23 %) je zabilježeno pogoršanje. Kod bolesnika bez tog tipa virusa, u 20/27 (74%) zabilježeno je poboljšanje nekroinflamatorne aktivnosti, a pogoršanje u 2/27 (7%).

Nakon serokonverzije HBeAg, serološki odgovor i klinička remisija općenito traju i nakon prestanka uzimanja lamivudina. Međutim, može doći do ponovnog nastupa bolesti nakon serokonverzije. U dugotrajnoj studiji praćenja bolesnika koji su nakon serokonverzije prekinuli liječenje lamivudinom, u

39% ispitanika došlo je do kasnog virološkog relapsa. Stoga, nakon serokonverzije HBeAg bolesnike treba periodički pratiti kako bi se utvrdilo je li održan serološki i klinički odgovor. U bolesnika u kojih se ne održi serološki odgovor, treba razmotriti ponovno uvođenje lamivudina ili nekog drugog protuvirusnog lijeka u cilju ponovnog uspostavljanja kliničke kontrole HBV-a.

U bolesnika praćenih do 16 tjedana nakon prestanka jednogodišnjeg liječenja porast razina ALT nakon liječenja češće je zabilježen u bolesnika koji su dobivali lamivudin nego u onih koji su dobivali placebo. Usporedba porasta razina ALT nakon liječenja, između 52. i 68. tjedna, u bolesnika koji su prestali uzimati lamivudin u 52. tjednu i bolesnika iz istih ispitivanja koji su dobivali placebo tijekom razdoblja liječenja prikazana je u Tablici 3. Udio bolesnika u kojih je zabilježen porast razina ALT nakon liječenja uz istodobni porast razina bilirubina, bio je malen i sličan u obje skupine bolesnika

(lamivudin ili placebo).

Tablica 3.: Porast razina ALT nakon liječenja u 2 placebom-kontrolirana ispitivanja u odraslih

 

Bolesnici s porastom ALT/ bolesnici koji su

Abnormalne vrijednosti

promatrani*

Lamivudin

Placebo

ALT ≥ 2 x početne vrijednosti

37/137 (27 %)

22/116 (19 %)

ALT ≥ 3 x početne vrijednosti †

29/137 (21 %)

9/116 (8 %)

ALT ≥ 2 x početne vrijednosti i apsolutni ALT >

 

 

500 IU/l

21/137 (15 %)

8/116 (7 %)

ALT ≥2 x početne vrijednosti; i bilirubin >2 x GGN

 

 

i ≥2 x početne vrijednosti

1/137 (0,7 %)

1/116 (0,9 %)

*Svaki bolesnik može ući u jednu ili više kategorija.

Usporedivo s 3. stupnjem toksičnosti prema izmijenjenim kriterijima WHO-a. GGN = gornja granica normale.

Iskustvo u HBeAg negativnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B

Početni podaci pokazuju da je djelotvornost lamivudina u HBeAg negativnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B slična onoj u HBeAg pozitivnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B, sa supresijom

HBV DNK ispod granice detekcije u 71 % bolesnika, normalizacijom ALT u 67% bolesnika te poboljšanjem HAI rezultata u 38% bolesnika nakon godinu dana liječenja. Nakon prekida liječenja lamivudinom u većine bolesnika (70%) je ponovo nastupila replikacija virusa. Dostupni su podaci iz ispitivanja produljenog liječenja HBeAg negativnih bolesnika (NUCAB3017) liječenih lamivudinom. Nakon dvije godine liječenja u toj studiji u 30/69 (43%) bolesnika normalizirane su razine ALT, u 32/68 (47%) razina HBV DNK je bila nemjerljiva, a u 18/49 (37%) bolesnika zabilježeno je i poboljšanje nekroinflamatornog rezultata. U 14/22 (64%) bolesnika koji nisu imali YMDD mutirani HBV zabilježeno je poboljšanje nekroinflamatornog rezultata, dok se u 1/22 (5%) bolesnika stanje pogoršalo u odnosu na ono prije liječenja. Od bolesnika s YMDD mutiranim HBV, 4/26 (15%) je imalo poboljšanje nekroinflamatornog rezultata, dok se u 8/26 (31%) bolesnika stanje pogoršalo u odnosu na ono prije liječenja. Niti u jednog bolesnika iz obje skupine bolest nije napredovala u cirozu.

Učestalost pojavljivanja YMDD mutiranog virusa HBV i utjecaj na odgovor na liječenje

Monoterapija lamivudinom dovodi do selekcije YMDD tipa virusa u oko 24% bolesnika nakon godinu dana liječenja te se povećava na 69% nakon 5 godina liječenja. Razvoj YMDD mutiranog HBV povezan je sa smanjenim terapijskim odgovorom u nekih bolesnika, što se dokazuje povećanim razinama HBV DNK i ALT u odnosu na vrijednosti prije liječenja, progresijom znakova i simptoma hepatitisa i/ili pogoršanjem nalaza nekroze i upale jetre.

S obzirom na rizik od YMDD mutiranog virusa HBV, održavanje monoterapije lamivudinom nije primjereno u bolesnika s detektabilnim HBV DNK u serumu nakon 24 tjedna liječenja ili dulje od toga (vidjeti dio 4.4).

U dvostruko slijepom ispitivanju u bolesnika s kroničnim hepatitisom B s YMDD-mutiranim HBV-om i kompenziranom bolešću jetre (NUC20904), koji su imali smanjeni virološki i biokemijski odgovor na lamivudin (n=95), dodavanje adefovir dipivoksila u dozi od 10 mg jedanput na dan postojećoj dozi lamivudina od 100 mg tijekom 52 tjedna dovelo je do medijana smanjenja HBV DNK-a od 4,6 log10 kopija/ml u usporedbi s medijanom povećanja od 0,3 log10 kopija/ml u bolesnika koji su primali samo lamivudin. Normalizacija razina ALT-a nastupila je u 31% (14/45) bolesnika koji su primali kombiniranu terapiju u odnosu na 6% (3/47) bolesnika koji su primali samo lamivudin. Viralna supresija je održavana (na temelju studije NUC20917) s kombiniranom terapijom tijekom druge godine terapije do 104. tjedna te se bolesnicima i virološki i biokemijski odgovor nastavio poboljšavati.

U retrospektivnom ispitivanju čiji je cilj bio odrediti čimbenike povezane s HBV DNK prodorom, 159 azijskih HBeAg pozitivnih bolesnika bilo je liječeno lamivudinom i praćeno s medijanom trajanja od gotovo 30 mjeseci. Mogućnost razvoja YMDD mutiranog tipa virusa iznosila je 60% u bolesnika čije

su razine HBK DNK bile više od 200 kopija/ml nakon 6 mjeseci (24 tjedna) liječenja lamivudinom, u odnosu na 8% u onih čije su razine HBV DNK bile manje od 200 kopija/ml nakon 24 tjedna liječenja lamivudinom. Rizik od razvoja YMDD mutiranog tipa virusa bio je 63% prema 13% s prekidom na 1000 kopija/ml (NUCB3009 i NUCB3018).

Iskustvo u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre

Placebom-kontrolirana ispitivanja ne smatraju se primjerenima za bolesnike s dekompenziranom bolešću jetre te nisu ni provedena. U nekontroliranim ispitivanjima u kojima je lamivudin primijenjen prije i tijekom transplantacije, zabilježena je učinkovita supresija HBV DNK i normalizacija ALT. Kad se liječenje lamivudinom nastavilo i nakon transplantacije došlo je do smanjenja reinfekcije transplantata HBV-om, povećanog gubitka HBsAg, a stopa jednogodišnjeg preživljavanja iznosila je 76-100 %.

Kako se i očekivalo, zbog istodobne imunosupresije, stopa pojave YMDD tipa virusa nakon 52 tjedna bila je veća u bolesnika s transplantiranom jetrom (36%-64%) nego u imunokompetentnih bolesnika s kroničnim hepatitisom B (14%-32%).

U otvoreni dio ispitivanja NUC20904 uključeno je 40 bolesnika (HBeAg negativnih ili HBeAg pozitivnih) koji su imali dekompenziranu bolest jetre ili rekurentni HBV nakon transplantacije jetre i YMDD-mutirani HBV. Dodavanje adefovir dipivoksila u dozi od 10 mg jedanput na dan postojećoj dozi lamivudina od 100 mg tijekom 52 tjedna dovelo je do medijana smanjenja HBV DNK-a od 4,6 log10 kopija/ml. Nakon godinu dana liječenja ustanovljeno je i poboljšanje funkcije jetre. Ovaj stupanj viralne supresije je održan (slijedom studije NUC20917) s kombiniranom terapijom tijekom druge godine terapije do 104 tjedna te se kod većine bolesnika poboljšala razina markera jetrene funkcije, kao i nastavak ostvarivanja kliničke dobrobiti.

Iskustvo u bolesnika s kroničnim hepatitisom B i uznapredovanom fibrozom ili cirozom

U placebom-kontroliranom ispitivanju u 651 bolesnika s klinički kompenziranim kroničnim hepatitisom B i histološki potvrđenom fibrozom ili cirozom, liječenje lamivudinom (medijan trajanja 32 mjeseca) značajno je smanjilo stopu ukupne progresije bolesti (34/436, tj. 7,8% za lamivudin u odnosu na 38/215, tj. 17,7% za placebo, p=0,001), što se očitovalo značajnim smanjenjem broja bolesnika s povećanim Child-Pugh indeksom (15/436, tj 3,4% prema 19/215, tj. 8,8%, p=0,023) ili onih koji su razvili hepatocelularni karcinom (17/436, tj. 3,9% prema 16/215, tj. 7,4%, p=0,047). Stopa ukupne progresije bolesti u skupini koja je dobivala lamivudin bila je viša u bolesnika s detektibilnim YMDD tipom virusa HBV DNK (23/209, 11%) u odnosu na bolesnike bez detektibilnog

YMDD tipa virusa (11/221, 5%). Ipak, progresija bolesti u bolesnika s YMDD tipom virusa liječenih lamivudinom bila je niža nego u skupini koja je dobivala placebo (23/209, 11%, odnosno 38/214,

18%). Serokonverzija HBeAg potvrđena je u 47% (118/252) bolesnika liječenih lamivudinom, a 93% (320/345) bolesnika liječenih lamivudinom postalo je tijekom ispitivanja HBV DNK negativno

(VERSANT [verzija 1], bDNA test, LLOD < 0.7 MEq/ml).

Iskustvo u djece i adolescenata

Lamivudin je primjenjivan u djece i adolescenata s kompenziranim kroničnim hepatitisom B u placebo-kontroliranom ispitivanju u koje je bilo uključeno 286 bolesnika u dobi od 2 do 17 godina.

Populacija je uglavnom bila sastavljena od djece s minimalnim znakovima hepatitisa B. Djeca od 2 do 11 godina dobivala su dozu od 3 mg/kg jedanput na dan (do maksimalno 100 mg na dan), dok su adolescenti u dobi od 12 godina i više dobivali dozu od 100 mg jedanput na dan. Ovu dozu treba još dodatno potvrditi. Razlika u stopama serokonverzije (gubitak HBeAg i HBV DNK uz detekciju

HBeAb) između placeba i lamivudina u ovoj populaciji nije bila statistički značajna (stope su nakon godinu dana iznosile 13% (12/95) za placebo, a 22% (42/191) za lamivudin; p=0,057). Incidencija

YMDD tipa virusa bila je slična onoj u odraslih i kretala se od 19% u 52. tjednu do 45% u bolesnika koji su kontinuirano liječeni tijekom 24 mjeseca.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Lamivudin se dobro apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, a bioraspoloživost peroralno primijenjenog lamivudina u odraslih normalno je između 80 i 85%. Nakon peroralne primjene, srednja vrijednost vremena (tmax) do postizanja maksimalne koncentracije u serumu (Cmax) je oko jedan sat. Pri terapijskim dozama, npr. 100 mg jedanput na dan, Cmax se kreće u vrijednostima od 1,1 do 1,5 µg/ml dok su najniže koncentracije lijeka 0,015-0,020 µg/ml.

Istovremena primjena lamivudina s hranom odgađa tmax i smanjuje Cmax (smanjuje se do 47%). Međutim, hrana ne utječe na apsorbiranu količinu lamivudina (na temelju AUC) te se lamivudin može uzimati neovisno o obroku.

Distribucija

U ispitivanjima je dokazano da je kod intravenske primjene srednja vrijednost volumena distribucije 1,3 l/kg. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku unutar terapijskih doza i nisko vezanje na proteine plazme (albumini).

Ograničeni podaci pokazuju da lamivudin prodire u središnji živčani sustav i ulazi u cerebrospinalnu tekućinu. Srednja vrijednost omjera koncentracija lamivudina u cerebrospinalnoj tekućini i serumu 2 - 4 sata nakon peroralne primjene iznosi oko 0,12.

Biotransformacija

Lamivudin se pretežno izlučuje renalnim izlučivanjem nepromijenjenog lijeka. Vjerojatnost metaboličke interakcije s drugim lijekovima je mala budući da se lamivudin malim dijelom metabolizira u jetri (5-10 %) i slabo veže na proteine plazme.

Eliminacija

Srednja vrijednost sistemskog klirensa lamivudina je približno 0,3 l/h/kg. Poluvrijeme eliminacije iznosi 5 do 7 sati. Većina lijeka izlučuje se urinom u nepromijenjenom obliku glomerularnom filtracijom i aktivnom sekrecijom (organski kationski transportni sustav). Bubrežnim klirensom eliminira se oko 70% lamivudina.

Posebne skupine bolesnika

Ispitivanja na bolesnicima s oštećenjem funkcije bubrega pokazuju da poremećaj u funkciji bubrega utječe na eliminaciju lamivudina. Potrebno je smanjiti dozu u bolesnika s klirensom kreatinina < 50 ml/min (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre ne utječe na farmakokinetiku lamivudina. Ograničeni podaci o bolesnicima kojima je transplantirana jetra pokazuju da oštećenje funkcije jetre ne utječe značajno na farmakokinetiku lamivudina ako nije udruženo s oštećenjem bubrega.

Farmakokinetički profil lamivudina u starijih bolesnika pokazuje da smanjenje funkcije bubrega uslijed normalnog procesa starenja nema klinički značajnog utjecaja na izloženost lamivudinu, osim u bolesnika s klirensom kreatinina < 50 ml/min (vidjeti dio 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U toksikološkim studijama na životinjama lamivudin primijenjen u visokim dozama nije uzrokovao toksičnost niti jednog organa. Pri najvišim dozama primijećen je manji učinak na pokazatelje funkcije

jetre i bubrega, uz povremeno smanjenje težine jetre. Zabilježeni klinički značajni učinci bili su smanjenje broja eritrocita i neutrofila. Ti su učinci bili rijetki u kliničkim ispitivanjima.

Lamivudin se u bakterijskim testovima nije pokazao mutagenim, ali kao i mnogi drugi analozi nukleozida pokazao je aktivnost u citogenetskim testovima in vitro i testu limfoma miševa. U in vivo ispitivanjima u dozama koje dovode do koncentracija u plazmi koje su 60 -70 puta više nego predviđene kliničke koncentracije lamivudin nije pokazao genotoksičnost. Budući da se mutageni učinak in vitro ne može potvrditi in vivo testovima, zaključeno je da lamivudin ne bi trebao predstavljati genotoksičnu opasnost za bolesnika.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na životinjama nisu dala dokaze o teratogenosti ili utjecaju na fertilitet mužjaka ili ženki. Lamivudin inducira ranu smrt embrija ako se daje gravidnim ženkama kunića u razinama izloženosti koje su slične onima u ljudi, ali ne i kod ženki štakora čak niti kod vrlo visoke sistemske izloženosti.

Rezultati dugoročnih studija kancerogenosti u miševa i štakora nisu pokazali da lamivudin ima kancerogeni potencijal.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

saharoza (20 % m/V) metilparahidroksibenzoat (E218) propilparahidroksibenzoat (E216) citratna kiselina (bezvodna) propilenglikol

natrijev citrat umjetna aroma jagode umjetna aroma banane voda, pročišćena

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo

6.3 Rok valjanosti

2 godine

Nakon prvog otvaranja: 1 mjesec

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Kutija sadrži 240 ml oralne otopine lamivudina u neprozirnoj, bijeloj boci od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu. Pakiranje također sadrži polietilenski nastavak za aplikator i aplikator od 10 ml za peroralnu primjenu, koji se sastoji od polipropilenske cijevi (s oznakama za ml) i polietilenskog klipa.

Aplikator za peroralnu primjenu priložen je za precizno mjerenje propisane doze oralne otopine.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Glaxo Group Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/99/114/003

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 29. srpnja 1999.

Datum posljednje obnove odobrenja: 23. lipnja 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept