Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zelboraf (vemurafenib) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XE15

Updated on site: 11-Oct-2017

Naziv lijekaZelboraf
ATK šifraL01XE15
Tvarvemurafenib
ProizvođačRoche Registration Ltd

1.NAZIV LIJEKA

Zelboraf 240 mg filmom obložene tablete.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 240 mg vemurafeniba (u obliku koprecipitata vemurafeniba i hipromeloze acetatsukcinata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Ružičasto-bijele do narančasto-bijele, ovalne, bikonveksne, filmom obložene tablete veličine približno 19 mm, s utisnutom oznakom "VEM" na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Vemurafenib je indiciran kao monoterapija u liječenju odraslih bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim melanomom s pozitivnom mutacijom BRAF V600 (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje vemurafenibom mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni lijekova protiv karcinoma.

Prije primjene vemurafeniba kod bolesnika se validiranim testom mora potvrditi da je tumor pozitivan na mutaciju BRAF V600 (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Doziranje

Preporučena doza vemurafeniba je 960 mg (4 tablete od 240 mg) dvaput na dan (što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 1920 mg). Vemurafenib se može uzimati s hranom ili bez nje, no treba izbjegavati stalno uzimanje obje dnevne doze na prazan želudac (vidjeti dio 5.2).

Trajanje liječenja

Liječenje vemurafenibom potrebno je nastaviti do progresije bolesti ili do razvoja neprihvatljive toksičnosti (vidjeti tablice 1 i 2 niže u tekstu).

Propuštene doze

Ako se doza propusti, može se uzeti do 4 sata prije vremena predviđenog za sljedeću dozu kako bi se održao raspored uzimanja dvaput na dan. Ne smiju se uzeti obje doze u isto vrijeme.

Povraćanje

Ako bolesnik povrati nakon primjene vemurafeniba, ne smije uzeti dodatnu dozu lijeka, već liječenje treba nastaviti prema uobičajenom rasporedu.

Prilagodbe doziranja

Liječenje nuspojava ili produljenja QTc-intervala može zahtijevati smanjenje doze, privremeni prekid i/ili trajnu obustavu liječenja (vidjeti tablice 1 i 2). Ne preporučuju se prilagodbe doziranja koje bi rezultirale dozom manjom od 480 mg dvaput na dan.

U slučaju da se u bolesnika razvije planocelularni karcinom kože, preporučuje se nastaviti s liječenjem bez prilagodbe doze vemurafeniba (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Tablica 1: Raspored prilagodbe doze na temelju stupnja bilo koje nuspojave

Stupanj (CTC-AE) (a)

Preporučena prilagodba doze

Stupanj 1 ili Stupanj 2 (podnošljivo)

Održavati dozu vemurafeniba od 960 mg dvaput na dan.

Stupanj 2 (nepodnošljivo) ili

 

Stupanj 3

 

Prvi nastup bilo koje nuspojave

Prekinuti liječenje dok se ne postigne stupanj 0 - 1.

stupnja 2 ili 3

Nastaviti liječenje dozom od 720 mg dvaput na dan (ili

 

480 mg dvaput na dan ako je doza već smanjena).

Drugi nastup bilo koje nuspojave

Prekinuti liječenje dok se ne postigne stupanj 0 - 1.

stupnja 2 ili 3, ili trajanje nuspojave

Nastaviti liječenje dozom od 480 mg dvaput na dan (ili

nakon prekida liječenja

trajno obustaviti liječenje ako je doza već smanjena na

 

480 mg dvaput na dan).

Treći nastup bilo koje nuspojave

Trajno obustaviti liječenje.

stupnja 2 ili 3, ili trajanje nuspojave

 

nakon drugog sniženja doze

 

Stupanj 4

 

Prvi nastup bilo koje nuspojave

Trajno obustaviti ili privremeno prekinuti liječenje

stupnja 4

vemurafenibom dok se ne postigne stupanj 0 - 1.

 

Nastaviti liječenje dozom od 480 mg dvaput na dan (ili

 

trajno obustaviti liječenje ako je doza već smanjena na

 

480 mg dvaput na dan).

Drugi nastup bilo koje nuspojave

Trajno obustaviti liječenje.

stupnja 4, ili trajanje bilo koje

 

nuspojave stupnja 4 nakon prvog

 

sniženja doze

 

(a) Intenzitet kliničkih nuspojava stupnjevan prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave (Common Terminology Criteria for Adverse Events, verzija 4.0, CTC-AE).

U nekontroliranom otvorenom ispitivanju faze II u prethodno liječenih bolesnika s metastatskim melanomom opaženo je produljenje QT-intervala ovisno o izloženosti lijeku. U liječenju produljenja QTc-intervala može biti potrebno primijeniti specifične mjere praćenja (vidjeti dio 4.4).

Tablica 2: Raspored prilagodbe doze na temelju produljenja QT-intervala

QTc-interval

Preporučena prilagodba doze

QTc > 500 ms na početku liječenja

Liječenje se ne preporučuje.

Produljenje QTc na > 500 ms i promjena za

Trajno obustaviti liječenje.

> 60 ms u odnosu na vrijednosti prije liječenja

 

Prvi nastup produljenja QTc na > 500 ms tijekom

Privremeno prekinuti liječenje dok se QTc ne

liječenja, a promjena u odnosu na vrijednosti prije

spusti ispod 500 ms.

liječenja ostaje < 60 ms

Vidjeti mjere praćenja u dijelu 4.4.

 

Nastaviti liječenje dozom od 720 mg dvaput na

 

dan (ili 480 mg dvaput na dan ako je doza već

 

smanjena).

Drugi nastup produljenja QTc na > 500 ms

Privremeno prekinuti liječenje dok se QTc ne

tijekom liječenja, a promjena u odnosu na

spusti ispod 500 ms.

vrijednosti prije liječenja ostaje < 60 ms

Vidjeti mjere praćenja u dijelu 4.4.

 

Nastaviti liječenje dozom od 480 mg dvaput na

 

dan (ili trajno obustaviti liječenje ako je doza već

 

smanjena na 480 mg dvaput na dan).

Treći nastup produljenja QTc na > 500 ms

Trajno obustaviti liječenje.

tijekom liječenja, a promjena u odnosu na

 

vrijednosti prije liječenja ostaje < 60 ms

 

Posebne populacije

 

Starije osobe

Nije potrebno posebno prilagođavati dozu bolesnicima starijima od 65 godina.

Oštećenje bubrežne funkcije

Podaci u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije su ograničeni. Ne može se isključiti rizik od povećane izloženosti lijeku u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Bolesnike s teškim oštećenjem bubrežne funkcije treba pomno nadzirati (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Podaci u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije su ograničeni. Budući da se vemurafenib uklanja putem jetre, u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije izloženost lijeku može biti povećana te ih treba pomno nadzirati (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost vemurafeniba u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Bolesnici koji nisu bijele rase

Nisu ustanovljene sigurnost i djelotvornost vemurafeniba u bolesnika koji nisu bijele rase. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Vemurafenib se primjenjuje kroz usta. Tablete je potrebno progutati cijele, s vodom. Ne smiju se žvakati niti drobiti.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Prije primjene vemurafeniba u bolesnika se validiranim testom mora potvrditi da je tumor pozitivan na BRAF V600 mutaciju. Djelotvornost i sigurnost primjene vemurafeniba nisu s dovoljnom sigurnošću utvrđene u bolesnika koji imaju tumor s rijetkim BRAF V600 mutacijama koje nisu V600E i V600K (vidjeti dio 5.1). Vemurafenib se ne smije primjenjivati u bolesnika koji imaju maligni melanom s divljim tipom BRAF gena.

Reakcije preosjetljivosti

Kod liječenja vemurafenibom zabilježene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8). Teške reakcije preosjetljivosti mogu uključivati Stevens-Johnsonov sindrom, generalizirani osip, eritem te hipotenziju. U bolesnika koji razviju tešku reakciju preosjetljivosti potrebno je trajno obustaviti liječenje vemurafenibom.

Dermatološke reakcije

U bolesnika liječenih vemurafenibom zabilježene su teške kožne reakcije, uključujući rijetke slučajeve Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize u pivotalnom kliničkom ispitivanju. Nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene vemurafeniba prijavljena je reakcija na lijek uz eozinofiliju i sustavne simptome (DRESS) (vidjeti dio 4.8). U bolesnika koji razviju tešku kožnu reakciju potrebno je trajno obustaviti liječenje vemurafenibom.

Pojačavanje radijacijske toksičnosti

U bolesnika liječenih radioterapijom prije, tijekom ili nakon liječenja vemurafenibom prijavljeni su slučajevi upalnih reakcija na ozračenom mjestu (engl. radiation recall) i pojačane osjetljivosti na zračenje. Većina slučajeva zahvaćala je kožu, ali pojedini slučajevi koji su uključivali visceralne organe imali su smrtni ishod (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8). Potreban je oprez kod istodobne ili sekvencijske primjene vemurafeniba s radioterapijom.

Produljenje QT-intervala

U nekontroliranom otvorenom kliničkom ispitivanju faze II u prethodno liječenih bolesnika s metastatskim melanomom opaženo je produljenje QT-intervala ovisno o izloženosti lijeku (vidjeti dio 4.8). Produljenje QT-intervala može dovesti do povećanog rizika za ventrikularne aritmije, uključujući Torsade de Pointes. Ne preporučuje se liječenje vemurafenibom u bolesnika s

nepopravljivim poremećajima elektrolita (uključujući magnezij), sindromom produljenog QT-intervala te u onih koji uzimaju lijekove za koje je poznato da produljuju QT-interval.

U svih se bolesnika mora kontrolirati elektrokardiogram (EKG) i elektrolite (uključujući magnezij) prije započinjanja liječenja vemurafenibom, nakon mjesec dana liječenja kao i nakon promjene doze. Dodatne kontrole preporučuju se osobito u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre, i to svaki mjesec u prva 3 mjeseca liječenja, a zatim svaka 3 mjeseca ili češće ako postoji klinička indikacija. Ne preporučuje se započeti liječenje vemurafenibom u bolesnika koji imaju

QTc > 500 milisekundi (ms). Ako tijekom liječenja QTc-interval premaši 500 ms, treba privremeno prekinuti liječenje vemurafenibom, korigirati poremećaje elektrolita (uključujući magnezij) te kontrolirati srčane čimbenike rizika za produljenje QT-intervala (npr. kongestivno zatajenje srca, bradiaritmije). Liječenje se može ponovno započeti nakon što QTc-interval padne ispod 500 ms, i to uz nižu dozu, kako je prikazano u tablici 2. Ako je QT-interval > 500 ms, a ujedno je produljen za > 60 ms u odnosu na vrijednosti prije liječenja, preporučuje se trajno obustaviti liječenje vemurafenibom.

Oftalmološke reakcije

Zabilježene su teške oftalmološke reakcije, uključujući uveitis, iritis i okluziju vene mrežnice. Bolesnika je potrebno rutinski nadzirati kako bi se uočile oftalmološke reakcije.

Planocelularni karcinom kože

U bolesnika liječenih vemurafenibom zabilježeni su slučajevi planocelularnog karcinoma kože (koji uključuju one klasificirane kao keratoakantom ili podtipove miješanog keratoakantoma) (vidjeti

dio 4.8). U svih se bolesnika preporučuje dermatološka procjena prije započinjanja liječenja te rutinski

nadzor tijekom terapije. Svaku sumnjivu kožnu leziju potrebno je kirurški odstraniti, poslati na dermatopatološku analizu i liječiti prema lokalnim standardnim metodama liječenja. Liječnik koji propisuje lijek mora mjesečno kontrolirati bolesnika tijekom, te do šest mjeseci po završetku liječenja planocelularnog karcinoma kože. U bolesnika koji razviju planocelularni karcinom kože preporučuje se nastaviti liječenje bez prilagođavanja doze. Nadzor je potrebno provoditi tijekom 6 mjeseci nakon prestanka liječenja vemurafenibom ili do započinjanja terapije nekim drugim lijekom za liječenje novotvorina. Bolesnike je potrebno savjetovati da svog liječnika obavijeste o svakoj promjeni na koži.

Planocelularni karcinom koji nije na koži

U kliničkim ispitivanjima u kojima su bolesnici primali vemurafenib zabilježeni su slučajevi planocelularnog karcinoma čije sijelo nije bilo na koži. Prije započinjanja te svaka 3 mjeseca tijekom liječenja kod bolesnika je potrebno napraviti pregled glave i vrata koji se minimalno mora sastojati od vizualnog pregleda sluznice usne šupljine i palpacije limfnih čvorova.

Osim toga, bolesnicima je potrebno napraviti kompjuteriziranu tomografiju (CT) prsnog koša prije te svakih 6 mjeseci tijekom liječenja.

Preporučuje se izvršiti pregled anusa i zdjelice (u žena) prije i po završetku liječenja ili kada se smatra da je klinički indicirano.

Nakon prestanka liječenja vemurafenibom, tijekom 6 mjeseci ili do započinjanja liječenja nekim drugim lijekom za liječenje novotvorina potrebno je provoditi nadzor radi otkrivanja eventualnog planocelularnog karcinoma čije sijelo nije na koži. Svako odstupanje od normalnih nalaza treba liječiti sukladno kliničkoj praksi.

Novi primarni melanom

U kliničkim su ispitivanjima zabilježeni slučajevi novih primarnih melanoma. Kirurški su odstranjeni, a bolesnici su nastavili liječenje bez prilagođavanja doze. Kontrole kožnih lezija potrebno je provoditi kako je prethodno navedeno za planocelularni karcinom kože.

Druge zloćudne bolesti

S obzirom na mehanizam djelovanja, vemurafenib može uzrokovati progresiju karcinoma povezanih s mutacijama RAS gena (vidjeti dio 4.8). Pomno razmotrite koristi i rizike prije nego primijenite vemurafenib bolesnicima s prijašnjim ili postojećim karcinomom povezanim s RAS mutacijom.

Pankreatitis

U ispitanika liječenih vemurafenibom prijavljen je pankreatitis. Neobjašnjiva bol u abdomenu hitno mora biti ispitana (uključujući određivanje vrijednosti serumske amilaze i lipaze). Bolesnici moraju biti pod strogim nadzorom kada ponovo započinju uzimanje vemurafeniba nakon epizode pankreatitisa.

Oštećenje tkiva jetre

Oštećenje tkiva jetre, uključujući slučajeve teškog oštećenja tkiva jetre, prijavljeno je pri liječenju vemurafenibom (vidjeti dio 4.8). Vrijednosti jetrenih enzima (transaminaza i alkalne fosfataze) i bilirubina potrebno je odrediti prije započinjanja liječenja i kontrolirati jednom mjesečno tijekom liječenja, ili prema kliničkoj indikaciji. Odstupanja od normalnih vrijednosti laboratorijskih testova potrebno je korigirati smanjenjem doze, privremenim prekidom ili trajnom obustavom liječenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Toksičnost za bubrege

Kod liječenja vemurafenibom prijavljena je toksičnost za bubrege, koja se kretala u rasponu od povišene vrijednosti kreatinina u serumu do akutnog intersticijskog nefritisa i akutne tubularne nekroze. Potrebno je odrediti vrijednost kreatinina u serumu prije početka liječenja i kontrolirati ga tijekom liječenja sukladno kliničkoj indikaciji (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Oštećenje jetrene funkcije

U bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije nije potrebna prilagodba početne doze. Bolesnici s blagim oštećenjem jetrene funkcije uslijed jetrenih metastaza, a bez hiperbilirubinemije, mogu se kontrolirati sukladno općim preporukama. Podaci u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije su vrlo ograničeni. U bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije može doći do veće

izloženosti lijeku (vidjeti dio 5.2). Savjetuje se poman nadzor, osobito nakon prvih nekoliko tjedana liječenja, jer može doći do nakupljanja lijeka tijekom duljeg razdoblja (više tjedana). Osim toga, preporučuje se svaki mjesec kontrolirati EKG u prva tri mjeseca.

Oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije nije potrebna prilagodba početne doze. Podaci u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije su vrlo ograničeni (vidjeti dio 5.2). Vemurafenib je potrebno primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije i takve bolesnike treba pomno nadzirati.

Fotosenzitivnost

U bolesnika koji su primali vemurafenib u kliničkim ispitivanjima zabilježena je blaga do umjerena fotosenzitivnost (vidjeti dio 4.8). Svim bolesnicima potrebno je savjetovati da izbjegavaju izlaganje suncu dok uzimaju vemurafenib. Bolesnicima je potrebno savjetovati da, dok uzimaju ovaj lijek, nose zaštitnu odjeću i koriste sredstvo za sunčanje i balzam za usne sa zaštitom protiv širokog spektra ultraljubičastih A i ultraljubičastih B (UVA/UVB) zraka (sa zaštitnim faktorom ≥ 30) pri boravku na otvorenom kako bi se zaštitili od sunčanih opeklina.

Kod fotosenzitivnosti stupnja 2 (nepodnošljivo) ili višeg, preporučuje se prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).

Dupuytrenova kontraktura i plantarna fascijalna fibromatoza

Kod primjene vemurafeniba prijavljene su Dupuytrenova kontraktura i plantarna fascijalna fibromatoza. Većina slučajeva bila je 1. ili 2. stupnja težine, no prijavljeni su i teški, onesposobljavajući slučajevi Dupuytrenove kontrakture (vidjeti dio 4.8).

Te događaje treba zbrinuti smanjivanjem doze uz privremen prekid liječenja ili trajnim prekidom liječenja (vidjeti dio 4.2).

Učinci vemurafeniba na druge lijekove

Vemurafenib može povećati izloženost u plazmi lijekova koji se pretežno metaboliziraju putem CYP1A2, a smanjiti izloženost u plazmi lijekova koji se pretežno metaboliziraju putem CYP3A4, uključujući oralne kontraceptive. Prije početka istodobne primjene s vemurafenibom potrebno je razmotriti prilagodbu doze lijekova koji se pretežno metaboliziraju putem CYP1A2 ili CYP3A4 na temelju njihova terapijskog prozora (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6).

Budite oprezni i razmotrite dodatne kontrole INR-a (International Normalised Ratio) kada se vemurafenib primjenjuje istodobno s varfarinom.

Vemurafenib može povisiti plazmatsku izloženost lijekovima koji su supstrati P-gp-a. Potreban je oprez, može se razmotriti smanjenje doze i/ili dodatno praćenje razine lijekova koji su supstrati P-gp- a i imaju uzak terapijski indeks (npr. digoksin, dabigatraneteksilat, aliskiren) ako se ti lijekovi primjenjuju istodobno s vemurafenibom (vidjeti dio 4.5).

Učinci drugih lijekova na vemurafenib

Na farmakokinetiku vemurafeniba mogu utjecati lijekovi koji inhibiraju ili utječu na P-gp (npr. verapamil, klaritromicin, ciklosporin, ritonavir, kinidin, dronedaron, amiodaron, itrakonazol, ranolazin) (vidjeti dio 4.5).

Istodobnu primjenu snažnih induktora P-glikoproteina, glukuronidacije ili CYP3A4 (npr. rifampicina, rifabutina, karbamazepina, fenitoina ili gospine trave [Hypericum perforatum]) potrebno je izbjegavati kad god je moguće (vidjeti dio 4.5). Potrebno je razmotriti primjenu drugih lijekova s manjim indukcijskim potencijalom kako bi se održala djelotvornost vemurafeniba.

Istodobna primjena s ipilimumabom

U ispitivanju faze I su prilikom istodobne primjene ipilimumaba (3 mg/kg) i vemurafeniba (960 mg BID ili 720 mg BID) prijavljeni asimptomatski porast transaminaza (ALT/AST >5 x GGN) i

bilirubina (ukupni bilirubin >3x GGN) stupnja 3. Temeljem ovih preliminarnih podataka, istodobna primjena ipilimumaba i vemurafeniba se ne preporučuje.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinci vemurafeniba na supstrate CYP enzima

Vemurafenib je umjeren inhibitor CYP1A2. Višekratne doze vemurafeniba od 960 mg dvaput na dan povećale su Cmax i AUCinf jednokratne doze od 2 mg tizanidina (osjetljivog supstrata CYP1A2) približno 2,2 puta (omjer geometrijskih srednjih vrijednosti ; raspon: 0,7 - 4,9 puta) odnosno 4,7 puta (omjer geometrijskih srednjih vrijednosti; raspon: 0,9 - 16 puta). U drugom kliničkom ispitivanju, kada je nakon primjene višekratnih doza vemurafeniba tijekom 15 dana istodobno primijenjena jednokratna doza kofeina, opažen je prosječan porast izloženosti kofeinu u plazmi za 2,6 puta (maksimalno do 10 puta) nakon liječenja vemurafenibom. Vemurafenib stoga može povećati plazmatsku izloženost lijekova koji se pretežno metaboliziraju putem CYP1A2 (npr. agomelatin, alosetron, duloksetin, melatonin, ramelteon, takrin, tizanidin, teofilin) te se može razmotriti prilagodba doze, ako je to klinički indicirano.

Kad je, u kliničkom ispitivanju, nakon primjene višekratnih doza vemurafeniba tijekom 15 dana istodobno primijenjena jednokratna doza midazolama, opažena je indukcija CYP3A4. To je rezultiralo prosječnim smanjenjem izloženosti midazolama u plazmi za 39% (najviše do 80%) nakon liječenja vemurafenibom. Vemurafenib može smanjiti plazmatsku izloženost lijekovima koji se pretežno metaboliziraju putem CYP3A4. Temeljem toga, može biti umanjena djelotvornost kontracepcijskih tableta koje se metaboliziraju putem CYP3A4 kada se uzimaju istodobno s vemurafenibom. Može se razmotriti prilagodba doze supstrata CYP3A4 s uskim terapijskim prozorom, ako je to klinički indicirano (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Opažena je blaga indukcija CYP2B6 vemurafenibom in vitro pri koncentraciji vemurafeniba od

10 µm. Zasad nije poznato može li vemurafenib u koncentraciji od 100 µm, kakva je opažena u plazmi bolesnika u stanju dinamičke ravnoteže (približno 50 µg/ml), sniziti plazmatske koncentracije istodobno primijenjenih supstrata CYP2B6, primjerice bupropiona.

Kad je nakon primjene višekratnih doza vemurafeniba tijekom 15 dana istodobno primijenjena jednokratna doza varfarina, u nekih je bolesnika došlo do povećane izloženosti varfarinu (prosječno 18%) (vidjeti dio 4.4). Potreban je oprez kad se vemurafenib primjenjuje istodobno s varfarinom (CYP2C9) u bolesnika s melanomom.

Vemurafenib je inhibirao CYP2C8 in vitro. Nije poznata važnost tog nalaza in vivo, no ne može se isključiti rizik od klinički značajnog učinka na istodobno primijenjene supstrate CYP2C8.

Zbog dugog poluvijeka vemurafeniba, potpun inhibitorni učinak vemurafeniba na istodobno primijenjene lijekove možda se neće primijetiti prije 8. dana liječenja vemurafenibom.

Nakon prestanka liječenja vemurafenibom moglo bi biti potrebno osmodnevno razdoblje ispiranja kako bi se izbjegle interakcije sa sljedećim liječenjem.

Radioterapija

U bolesnika koji su primali vemurafenib prijavljeno je pojačavanje toksičnosti radioterapije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). U većini su slučajeva bolesnici primali radioterapijske protokole od 2 Gy ili više na dan (hipofrakcionirani protokoli).

Interakcija između vemurafeniba i sustava prijenosa lijeka

Ispitivanja in vitro pokazala su da je vemurafenib inhibitor efluksnih prijenosnika P-glikoproteina (P-gp) i proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na liječenje (BCRP).

U kliničkom ispitivanju interakcije između lijekova pokazalo se da su višestruke oralne doze vemurafeniba (960 mg dvaput na dan) povećale izloženost digoksinu, supstratu P-gp-a, nakon primjene jednokratne oralne doze, i to AUClast digoksina približno 1,8 puta, a Cmax približno 1,5 puta.

Potreban je oprez kad se vemurafenib primjenjuje istodobno sa supstratima P-gp-a (npr. aliskirenom, ambrisentanom, kolhicinom, dabigatraneteksilatom, digoksinom, everolimusom, feksofenadinom, lapatinibom, maravirokom, nilotinibom, posakonazolom, ranolazinom, sirolimusom, sitagliptinom, talinololom, topotekanom) te se može razmotriti smanjenje doze istodobno primijenjenog lijeka, ako je to klinički indicirano. Potrebno je razmotriti dodatno praćenje razine lijekova koji su supstrati P-gp-a i imaju uzak terapijski indeks (npr. digoksin, dabigatraneteksilat, aliskiren) (vidjeti dio 4.4).

Nisu poznati učinci vemurafeniba na lijekove koji su supstrati BCRP-a. Ne može se isključiti mogućnost da vemurafenib poveća izloženost lijekovima koji se prenose pomoću BCRP-a (npr. metotreksatu, mitoksantronu, rosuvastatinu).

Mnogi lijekovi za liječenje raka su supstrati BCRP-a te time postoji teoretski rizik interakcije s vemurafenibom.

Mogući učinak vemurafeniba na druge prijenosnike zasad nije poznat.

Učinci istodobno primijenjenih lijekova na vemurafenib

Ispitivanja in vitro ukazuju da su za metabolizam vemurafeniba odgovorni metabolizacija putem CYP3A4 i glukuronidacija. Čini se da je drugi važan put eliminacije izlučivanje putem žuči. Nisu dostupni klinički podaci koji bi pokazali učinak snažnih inhibitora CYP3A4 i/ili djelovanja transportnih proteina na izloženost vemurafenibu. Vemurafenib je potrebno primjenjivati uz oprez u kombinaciji sa snažnim inhibitorima CYP3A4, glukuronidacije i/ili transportnih proteina (npr. ritonavirom, sakvinavirom, telitromicinom, ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom, posakonazolom, nefazodonom, atazanavirom).

U kliničkom je ispitivanju istodobna primjena jedne doze vemurafeniba od 960 mg s rifampicinom značajno smanjila izloženost vemurafeniba u plazmi, za približno 40%, što je dovelo do omjera

geometrijske srednje vrijednosti AUClast (sa/bez rifampicina) od 0,61 (90% CI: 0,48-0,78). Istodobna primjena snažnih induktora P-glikoproteina, glukuronidacije ili CYP3A4 (npr. rifampicina,

rifabutina, karbamazepina, fenitoina ili gospine trave [Hypericum perforatum]) može dovesti do suboptimalne izloženosti vemurafenibu i treba ju izbjegavati.

Ispitivanja in vitro pokazala su da je vemurafenib supstrat efluksnih prijenosnika P-gp i BCRP. Učinci induktora i inhibitora P-glikoproteina i BCRP-a na izloženost vemurafenibu nisu poznati. Ne može se isključiti da na farmakokinetiku vemurafeniba mogu utjecati lijekovi koji utječu na P-gp (npr. verapamil, ciklosporin, ritonavir, kinidin, itrakonazol) ili BCRP (npr. ciklosporin, gefitinib).

Zasad nije poznato je li vemurafenib supstrat i za druge transportne proteine.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u žena

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom i najmanje 6 mjeseci nakon liječenja.

Vemurafenib može umanjiti djelotvornost hormonskih kontraceptiva (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

Nema podataka o primjeni vemurafeniba u trudnica.

Vemurafenib nije pokazao znakove teratogenosti u embrija/fetusa štakora i kunića (vidjeti dio 5.3). U ispitivanjima na životinjama ustanovljeno je da vemurafenib prolazi kroz placentu. Vemurafenib se ne smije primijeniti u trudnica osim ako moguća dobrobit za majku ne nadilazi moguće rizike za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se vemurafenib u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i dobrobit liječenja za ženu, nužno je donijeti odluku o tome hoće li se prekinuti dojenje ili privremeno ili trajno obustaviti liječenje vemurafenibom.

Plodnost

Nisu provedena posebna ispitivanja vemurafeniba na životinjama kako bi se procijenio učinak na plodnost. Međutim, u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na štakorima i psima nisu opažene histopatološke promjene na reproduktivnim organima (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Vemurafenib malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima je potrebno napomenuti da mogući umor ili problemi s očima mogu predstavljati razlog da ne upravljaju vozilom.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave (> 30%) prijavljene kod liječenja vemurafenibom uključuju artralgiju, umor, osip, fotosenzitivne reakcije, mučninu, alopeciju i pruritus. Planocelularni karcinom kože zabilježen je vrlo često, a najčešće je liječen lokalnom ekscizijom.

Pojačavanje radijacijske toksičnosti: nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su upalne reakcije na ozračenom mjestu i pojačana osjetljivost na zračenje. Međutim, učestalost ovih nuspojava je nepoznata jer se informacije vezane za radioterapiju, uključujući dozu zračenja, ne prikupljaju rutinski prilikom spontanih prijava nuspojava.

Tablični sažeti prikaz nuspojava

Nuspojave prijavljene u bolesnika s melanomom navedene su ispod prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava, učestalosti i stupnju težine. Za određivanje učestalosti korištene su sljedeće kategorije:

vrlo često ≥ 1/10

često ≥ 1/100 i < 1/10

manje često ≥ 1/1000 i < 1/100 rijetko ≥ 1/10 000 i < 1/1000 vrlo rijetko < 1/10 000

Nuspojave na lijek prikazane u ovom dijelu temelje se na rezultatima 468 bolesnika iz otvorenog, randomiziranog ispitivanja faze III, provedenog u odraslih bolesnika s inoperabilnim ili melanomom stadija IV s pozitivnom BRAF mutacijom V600, te iz ispitivanja faze II s jednom skupinom bolesnika s melanomom stadija IV s pozitivnom BRAF mutacijom V600 koji prethodno nisu uspješno odgovorili na najmanje jednu sistemsku terapiju (vidjeti dio 5.1). Uz to, navode se nuspojave koje potječu iz izvješća o sigurnosti primjene iz svih kliničkih ispitivanja i izvora nakon stavljanja lijeka u promet. Sve nuspojave uključene su temeljem najvećeg postotka opaženog u kliničkim ispitivanjima faze II ili faze III. Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su navedene od težih prema lakšima i bile su prijavljene koristeći NCI-CTCAE verziju 4.0 (eng. common toxicity criteria) za procjenu toksičnosti.

Tablica 3: Nuspojave zabilježene u bolesnika liječenih vemurafenibom u ispitivanju faze II ili faze III i događaji koji potječu iz izvješća o sigurnosti primjene iz svih ispitivanja(1) i izvora nakon stavljanja lijeka u promet(2).

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

organskih sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcije i

 

folikulitis

 

 

infestacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dobroćudne,

planocelularni

bazocelularni

planocelularni

kronična

zloćudne i

karcinom kože (d),

karcinom, novi

karcinom koji

mijelomonocitna

nespecificirane

seboroična

primarni melanom(3)

nije na koži(1)(3)

leukemija(2)(4),

novotvorine

keratoza, papilomi

 

 

adenokarcinom

(uključujući ciste i

kože

 

 

gušterače(5)

polipe)

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

 

neutropenija

 

limfnog sustava

 

 

 

 

Poremećaji

smanjeni apetit

 

 

 

metabolizma i

 

 

 

 

prehrane

 

 

 

 

Poremećaji

glavobolja,

paraliza 7. živca,

periferna

 

živčanog sustava

disgeuzija

omaglica

neuropatija

 

Poremećaji oka

 

uveitis

okluzija

 

 

 

 

retinalne vene

 

Krvožilni

 

 

vaskulitis

 

poremećaji

 

 

 

 

Poremećaji dišnog

kašalj

 

 

 

sustava, prsišta i

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

Poremećaji

dijareja,

 

pankreatitis(2)

 

probavnog sustava

povraćanje,

 

 

 

 

mučnina,

 

 

 

 

konstipacija

 

 

 

Poremećaji jetre i

 

 

oštećenje tkiva

 

žuči

 

 

jetre(1)(2) (g)

 

Poremećaji kože i

fotosenzitivne

sindrom palmarno-

toksična

reakcija na lijek

potkožnog tkiva

reakcije, aktinička

plantarne

epidermalna

uz eozinofiliju i

 

keratoza, osip,

eritrodizestezije,

nekroliza (e),

sustavne

 

makulopapularni

panikulitis

Stevens-

simptome(1)(2)

 

osip, papularni

(uključujući nodozni

Johnsonov

 

 

osip, pruritus,

eritem), folikularna

sindrom (f)

 

 

hiperkeratoza,

keratoza

 

 

 

eritem, alopecija,

 

 

 

 

suha koža, sunčane

 

 

 

 

opekline

 

 

 

Poremećaji

artralgija, mialgija,

artritis,

Plantarna

 

mišićno-koštanog

bol u udovima,

Dupuytrenova

fascijalna

 

sustava i vezivnog

mišićno-koštana

kontraktura(1)(2)

fibromatoza(1)(2)

 

tkiva

bol, bol u leđima

 

 

 

Poremećaji bubrega

 

 

 

akutni

i mokraćnog

 

 

 

intersticijski

sustava

 

 

 

nefritis(1)(2) (h),

 

 

 

 

akutna tubularna

 

 

 

 

nekroza(1)(2) (h)

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

organskih sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i

umor, pireksija,

 

 

 

reakcije na mjestu

periferni edem,

 

 

 

primjene

astenija

 

 

 

Pretrage

povišenje GGT (c)

povišenje ALT (c),

povišenje

 

 

 

povišenje alkalne

AST (c)

 

 

 

fosfataze (c), povišenje

 

 

 

 

bilirubina (c),

 

 

 

 

smanjenje tjelesne

 

 

 

 

težine, produljenje

 

 

 

 

QT-intervala,

 

 

 

 

povišena vrijednost

 

 

 

 

kreatinina u krvi(1)(2) (h)

 

 

(1)Događaji koji potječu iz izvješća o sigurnosti primjene iz svih ispitivanja

(2)Događaji koji potječu iz izvora nakon stavljanja lijeka u promet.

(3)Uzročna povezanost lijeka s nuspojavom predstavlja barem razumnu mogućnost.

(4)Progresija postojeće kronične mijelomonocitne leukemije s mutacijom gena NRAS.

(5)Progresija postojećeg adenokarcinoma gušterače s mutacijom gena KRAS.

Opis odabranih nuspojava

Povišene vrijednosti jetrenih enzima (c)

Odstupanja od normalnih vrijednosti jetrenih enzima prijavljena u kliničkom ispitivanju faze III u daljnjem su tekstu izražena kao udio bolesnika u kojih je u odnosu na početne vrijednosti jetrenih enzima došlo do pomaka na stupanj 3 ili stupanj 4 odstupanja od normalnih vrijednosti:

Vrlo često: GGT

Često: ALT, alkalna fosfataza, bilirubin

Manje često: AST

Nije bilo povećanja odstupanja na stupanj 4 za vrijednosti ALT-a, alkalne fosfataze ili bilirubina.

Oštećenje tkiva jetre (g)

Temeljeno na kriterijima za oštećenje tkiva jetre uzrokovano lijekovima koje je ustanovila međunarodna skupina stručnjaka kliničara i znanstvenika, oštećenjem tkiva jetre smatra se bilo koje od navedenih laboratorijskih odstupanja:

≥ 5x GGN ALT

≥ 2x GGN ALP (bez drugog uzroka povećanja ALP-a)

≥ 3x GGN ALT s istovremenim povećanjem koncentracije bilirubina > 2x GGN

Planocelularni karcinom kože (d)

U bolesnika liječenih vemurafenibom zabilježeni su slučajevi planocelularnog karcinoma kože. Incidencija planocelularnog karcinoma kože u bolesnika liječenih vemurafenibom kroz sva je ispitivanja bila približno 20%. Većina kirurški odstranjenih lezija ispitanih u neovisnom središnjem dermatopatološkom laboratoriju klasificirana je kao planocelularni karcinom - podtip keratoakantom ili s miješanim osobinama keratoakantoma (52%). Većina lezija klasificiranih kao "drugo" (43%) bile su benigne lezije kože (npr. verruca vulgaris, aktinička keratoza, benigna keratoza, cista/benigna cista). Planocelularni karcinom kože obično se javljao u ranoj fazi liječenja, s medijanom vremena do prve pojave od 7 do 8 tjedana. Približno 33% bolesnika u kojih se razvio planocelularni karcinom kože imalo je > 1 pojave, a medijan vremena između pojava bio je 6 tjedana. Slučajevi planocelularnog karcinoma standardno su liječeni jednostavnom ekscizijom, a bolesnici su općenito nastavili liječenje bez promjene doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Planocelularni karcinom koji nije na koži

U bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima primali vemurafenib zabilježeni su slučajevi planocelularnog karcinoma čije sijelo nije bilo na koži. Potrebno je provoditi mjere nadzora pojave planocelularnog karcinoma koji nije na koži kako je opisano u dijelu 4.4.

Novi primarni melanom

U kliničkim su ispitivanjima zabilježeni slučajevi novih primarnih melanoma. Kirurški su odstranjeni, a bolesnici su nastavili liječenje bez prilagođavanja doze. Kontrole kožnih lezija potrebno je provoditi kako je navedeno u dijelu 4.4.

Pojačavanje radijacijske toksičnosti

Prijavljeni slučajevi uključuju fenomen upalne reakcije na ozračenom mjestu, ozljedu kože uzrokovanu zračenjem, radijacijski pneumonitis, radijacijski ezofagitis, radijacijski proktitis, radijacijski hepatitis, radijacijski cistitis i radijacijsku nekrozu.

Reakcije preosjetljivosti (e)

Kod liječenja vemurafenibom zabilježene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju. Teške reakcije preosjetljivosti mogu uključivati Stevens-Johnsonov sindrom, generalizirani osip, eritem te hipotenziju. U bolesnika koji razviju teške reakcije preosjetljivosti treba trajno obustaviti liječenje vemurafenibom (vidjeti dio 4.4).

Dermatološke reakcije (f)

U bolesnika liječenih vemurafenibom zabilježene su teške kožne reakcije, uključujući rijetke slučajeve Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize u pivotalnim kliničkim ispitivanjima. U bolesnika koji razviju tešku kožnu reakciju potrebno je trajno obustaviti liječenje vemurafenibom.

Produljenje QT-intervala

Analiza centraliziranih EKG podataka iz otvorenog nekontroliranog podispitivanja faze II u kojem se ispitivao QT-interval u 132 bolesnika liječena vemurafenibom u dozi od 960 mg dvaput na dan (NP22657) pokazala je da dolazi do produljenja QTc-intervala proporcionalnog izloženosti lijeku. Prosječan učinak na QTc-interval ostao je stabilan između 12-15 ms nakon prvog mjeseca liječenja, a najveće prosječno produljenje QTc-intervala (15,1 ms; gornja granica 95%-tnog CI: 17,7 ms) opaženo je unutar prvih 6 mjeseci (n=90 bolesnika). U dva su se bolesnika (1,5%) razvile liječenjem uzrokovane apsolutne vrijednosti QTc-intervala > 500 ms (CTC Stupanj 3), a samo je jedan bolesnik (0,8%) imao promjenu QTc-intervala za > 60 ms u odnosu na početne vrijednosti (vidjeti dio 4.4).

Akutno oštećenje tkiva bubrega (h)

Kod primjene vemurafeniba prijavljeni su slučajevi toksičnosti za bubrege, koji su se kretali od povišenih vrijednosti kreatinina do akutnog intersticijskog nefritisa i akutne tubularne nekroze; neki od njih primijećeni su u uvjetima dehidracije. Povišenja vrijednosti kreatinina u serumu uglavnom su bila blage (> 1 – 1,5 x GGN) do umjerene (> 1,5 – 3 x GGN) težine i reverzibilne prirode (vidjeti

Tablicu 4).

Tablica 4: Promjene razine kreatinina od početne vrijednosti u ispitivanju faze III

 

Vemurafenib (%)

Dakarbazin (%)

Promjena za 1 stupanj od početne vrijednosti do

27,9

6,1

bilo kojeg stupnja

 

 

Promjena za 1 stupanj od početne vrijednosti do

1,2

1,1

3. ili višeg stupnja

 

 

do 3. stupnja

0,3

0,4

do 4. stupnja

0,9

0,8

Tablica 5: Slučajevi akutnog oštećenja tkiva bubrega u ispitivanju faze III

 

Vemurafenib (%) Dakarbazin (%)

Slučajevi akutnog oštećenja tkiva bubrega*

10,0

1,4

Slučajevi akutnog oštećenja tkiva bubrega povezani s

5,5

1,0

događajima dehidracije

 

 

Prilagodba doze zbog akutnog oštećenja tkiva

2,1

bubrega

 

 

Svi su postoci izraženi kao slučajevi u ukupnom broju bolesnika izloženih svakom od lijekova.

* Uključuju akutno oštećenje tkiva bubrega, oštećenje bubrežne funkcije i promjene laboratorijskih nalaza koje odgovaraju akutnom oštećenju tkiva bubrega.

Posebne populacije

Starije osobe

U ispitivanju faze III su 94 od 336 bolesnika (28%) s neresektabilnim ili metastatskim melanomom liječenih vemurafenibom imala 65 ili više godina. Stariji bolesnici (≥ 65 godina) mogu imati veću vjerojatnost za razvoj nuspojava, uključujući planocelularni karcinom kože, smanjeni apetit i srčane poremećaje.

Spol

U kliničkim ispitivanjima vemurafeniba, nuspojave stupnja 3 prijavljene češće u žena nego u muškaraca bile su osip, artralgija i fotosenzitivnost.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost vemurafeniba u djece i adolescenata nije ustanovljena. U kliničkom ispitivanju sa šest adolescentnih bolesnika nisu primijećeni novi sigurnosni signali.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema specifičnog antidota za predoziranje vemurafenibom. Bolesnici koji razviju nuspojave moraju primiti odgovarajuću simptomatsku terapiju. U kliničkim ispitivanjima nisu zabilježeni slučajevi predoziranja vemurafenibom. U slučaju sumnje na predoziranje potrebno je prekinuti primjenu vemurafeniba i uvesti potporno liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, ATK oznaka: L01XE15

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Vemurafenib je inhibitor BRAF serin-treonin kinaze. Mutacije u genu BRAF rezultiraju konstitutivnom aktivacijom BRAF proteina, što može uzrokovati proliferaciju stanica i kada nisu prisutni čimbenici rasta.

Neklinički podaci dobiveni u biokemijskim testovima pokazali su da vemurafenib može snažno inhibirati BRAF kinaze s aktivirajućim mutacijama kodona 600 (Tablica 6).

Tablica 6: Inhibitorna aktivnost vemurafeniba na različite BRAF kinaze

Kinaza

Očekivana učestalost u melanomu s

Inhibitorna koncentracija 50

 

pozitivnom mutacijom V600 (t)

(nM)

BRAFV600E

87,3%

BRAFV600K

7,9%

BRAFV600R

1%

BRAFV600D

<0,2%

BRAFV600G

<0,1%

BRAFV600M

<0,1%

BRAFV600A

<0,1%

BRAFWT

NA

(t) Procijenjeno na temelju 16403 melanoma s označenim mutacijama kodona 600 gena BRAF u javnoj bazi podataka COSMIC, izdanje 71 (Studeni 2014.).

Ovaj inhibitorni učinak potvrđen je u testovima ERK-fosforilacije i stanične antiproliferacije u dostupnim staničnim linijama melanoma koje izražavaju BRAF s mutacijom V600. U testovima stanične antiproliferacije, inhibitorna koncentracija koja postiže 50%-tni učinak (IC50) na staničnim linijama s mutacijom V600 (mutirane stanične linije V600E, V600R, V600D i V600K) kretala se u rasponu od 0,016 do 1,131 µM, dok je IC50 na staničnim linijama s divljim tipom gena BRAF iznosio 12,06 odnosno 14,32 µM.

Određivanje statusa BRAF mutacije

Prije primjene vemurafeniba u bolesnika se validiranim testom mora potvrditi da je tumor pozitivan na BRAF mutaciju V600. U kliničkim ispitivanjima faze II i faze III bolesnici primjereni za uključivanje, određeni su pomoću testa lančane reakcije polimerazom u stvarnom vremenu (cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test). Ovaj test ima oznaku CE i koristi se za procjenu statusa BRAF mutacije DNK izolirane iz tumorskog tkiva fiksiranog u formalinu i uklopljenog u parafin (engl. formalin-fixed, paraffin-embedded, FFPE). Osmišljen je tako da s visokom osjetljivošću otkrije predominantnu BRAF mutaciju V600E (do 5% sekvence V600E u pozadini sekvence divljeg tipa iz DNK dobivene iz FFPE). Neklinička i klinička ispitivanja s retrospektivnim sekvencijskim analizama pokazala su da ovaj test s manjom osjetljivošću otkriva i manje česte BRAF mutacije V600D i V600K. Niti za jedan od dostupnih uzoraka iz nekliničkih i kliničkih ispitivanja (n=920), za koje je cobas testom utvrđeno da su pozitivni na mutaciju i koji su dodatno analizirani sekvencioniranjem, nije utvrđeno da je divljeg tipa ni Sangerovom metodom ni "454" sekvencioniranjem.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost vemurafeniba procijenjena je u 336 bolesnika u kliničkom ispitivanju faze III (NO25026) i u 278 bolesnika u dvama kliničkim ispitivanjima faze II (NP22657 i MO25743). Svi su bolesnici morali imati uznapredovali melanom s BRAF mutacijom V600, potvrđenom testom cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test.

Rezultati ispitivanja faze III (NO25026) u prethodno neliječenih bolesnika

Otvoreno, multicentrično, međunarodno, randomizirano kliničko ispitivanje faze III podupire primjenu vemurafeniba u prethodno neliječenih bolesnika s neresektabilnim ili metastatskim melanomom s pozitivnom BRAF mutacijom V600E. Bolesnici su randomizirani na liječenje vemurafenibom

(960 mg dvaput na dan) ili dakarbazinom (1000 mg/m2 prvog dana svaka 3 tjedna).

Randomizirano je ukupno 675 bolesnika, u skupinu liječenu vemurafenibom (n=337) ili u skupinu liječenu dakarbazinom (n=338). Većina je bolesnika bila muškog spola (56%) i bijele rase (99%), a medijan dobi iznosio je 54 godine (24% bolesnika imalo je ≥ 65 godina). Svi su bolesnici imali opće stanje ECOG 0 ili 1, a većina ih je imala stadij bolesti M1c (65%). Dvije primarne mjere ishoda djelotvornosti u ispitivanju bile su ukupno preživljenje (overall survival, OS) i preživljenje bez progresije bolesti (progression-free survival, PFS).

U prethodno planiranoj međuanalizi podataka prikupljenih do 30. prosinca 2010. opažena su značajna poboljšanja u obje primarne mjere ishoda: OS (p < 0,0001) i PFS (p < 0,0001) (nestratificirani log- rank test). Prema preporuci Odbora za nadzor podataka o sigurnosti primjene (Data Safety Monitoring Board, DSMB) ti su rezultati objavljeni u siječnju 2011. godine i ispitivanje je modificirano kako bi se bolesnicima koji su primali dakarbazin omogućilo da prijeđu na liječenje vemurafenibom. Nakon toga su provedene post-hoc analize, kako je prikazano u tablici 7.

Tablica 7: Ukupno preživljenje u prethodno neliječenih bolesnika s melanomom s pozitivnom BRAF mutacijom V600 prema zaključnim datumima za prikupljanje podataka za analizu (N=338 dakarbazin, N=337 vemurafenib)

Zaključni

Lijek

Broj smrtnih

Omjer hazarda (HR)

Broj bolesnika koji

datumi

 

ishoda (%)

(95% CI)

su prešli na liječenje

 

 

 

 

 

vemurafenibom (%)

30. prosinca

dakarbazin

75 (22)

0,37

(0,26; 0,55)

0 (nije primjenjivo)

2010.

vemurafenib

43 (13)

 

 

 

31. ožujka

dakarbazin

122 (36)

0,44

(0,33; 0,59) (w)

50 (15%)

2011.

vemurafenib

78 (23)

 

 

 

3. listopada

dakarbazin

175 (52)

0,62

(0,49; 0,77) (w)

81 (24%)

2011.

vemurafenib

159 (47)

 

 

 

1. veljače 2012.

dakarbazin

200 (59)

0,70

(0,57; 0,87) (w)

83 (25%)

 

vemurafenib

199 (59)

 

 

 

20. prosinca

dakarbazin

236 (70)

0,78

(0,64; 0,94) (w)

84 (25%)

2012.

vemurafenib

242 (72)

 

 

 

(w) Cenzurirani rezultati u vrijeme prelaska u drugu skupinu

Necenzurirani rezultati u vrijeme prelaska u drugu skupinu: 31. ožujka 2011.: HR (95% CI) = 0,47 (0,35; 0,62); 3 listopada 2011.: HR (95% CI) = 0,67 (0,54; 0,84); 1. veljače 2012.: HR (95% CI) = 0,76 (0,63; 0,93);

20. prosinca 2012.: HR (95% CI) = 0,79 (0,66; 0,95)

Slika 1: Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja – prethodno neliječeni bolesnici (podaci do zaključno 20. prosinca 2012.)

Tablica 8 prikazuje učinak liječenja za sve prethodno određene stratifikacijske varijable koje su utvrđene kao prognostički čimbenici.

Tablica 8: Ukupno preživljenje u prethodno neliječenih bolesnika s melanomom s pozitivnom BRAF mutacijom V600 prema LDH, stadiju tumora i ECOG statusu (post-hoc analiza, podaci do zaključno 20. prosinca 2012., cenzurirani rezultati u vrijeme prelaska)

Stratifikacijska varijabla

N

Omjer hazarda

Interval pouzdanosti 95%

Normalna LDH

0,88

0,67; 1,16

LDH > GGN

0,57

0,44; 0,76

Stadij IIIc/M1A/M1B

1,05

0,73; 1,52

Stadij M1C

0,64

0, 51; 0,81

ECOG PS = 0

0,86

0,67; 1,10

ECOG PS = 1

0,58

0,42; 0,9

LDH: laktatna dehidrogenaza, ECOG PS: opće stanje po ECOG ljestvici (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status), GGN: gornja granica normale

Tablica 9 prikazuje stopu ukupnog odgovora na liječenje i preživljenje bez progresije bolesti u prethodno neliječenih bolesnika s melanomom s pozitivnom BRAF mutacijom V600.

Tablica 9: Stopa ukupnog odgovora na liječenje i preživljenje bez progresije bolesti u prethodno neliječenih bolesnika s melanomom s pozitivnom BRAF mutacijom V600

 

vemurafenib

dakarbazin

p-vrijednost (x)

 

 

 

 

Podaci do zaključno 30. prosinca 2010. (y)

Stopa ukupnog odgovora na

 

 

 

 

 

 

liječenje

 

48,4%

 

 

5,5%

 

(95% CI)

 

(41,6%; 55,2%)

 

(2,8%; 9,3%)

<0,0001

Preživljenje bez progresije bolesti

 

 

 

 

 

 

Omjer hazarda

 

 

0,26

 

 

(95% CI)

 

(0,20; 0,33)

 

<0,0001

Broj događaja (%)

 

104 (38%)

 

 

182 (66%)

 

Medijan PFS (mjeseci)

 

5,32

 

 

1,61

 

(95% CI)

 

(4,86; 6,57)

 

 

(1,58; 1,74)

-

Podaci do zaključno 1. veljače 2012. (z)

 

 

 

 

 

Preživljenje bez progresije bolesti

 

 

 

 

 

Omjer hazarda

 

0,38

 

 

(95% CI)

(0,32; 0,46)

 

<0,0001

Broj događaja (%)

277 (82%)

 

 

273 (81%)

 

Medijan PFS (mjeseci)

6,87

 

 

1,64

 

(95% CI)

(6,14; 6,97)

 

 

(1,58, 2,07)

 

(x) Nestratificirani log-rang test za PFS i hi-kvadrat test za stopu ukupnog odgovora na liječenje.

(y)Od 30. prosinca 2010. na PFS se moglo analizirati ukupno 549, a na ukupan odgovor na liječenje 439 bolesnika.

(z)Od 1. veljače 2012. je za ažuriranu post-hoc analizu PFS-a bilo dostupno ukupno 675 bolesnika.

U ispitivanju NO25026 je od ukupno 673 bolesnika čiji su tumori retrospektivno analizirani sekvencioniranjem u njih 57 utvrđen melanom s pozitivnom BRAF mutacijom V600K. Iako ograničene malim brojem bolesnika, analize djelotvornosti u tih bolesnika s tumorom s pozitivnom mutacijom V600K su ukazale na podjednaku korist od liječenja vemurafenibom glede ukupnog preživljenja, preživljenja bez progresije bolesti i potvrđenog najboljeg ukupnog odgovora na liječenje. Nema dostupnih podataka o bolesnicima s melanomom s rijetkom BRAF mutacijom V600, a koja nije V600E ili V600K.

Rezultati ispitivanja faze II (NP22657) u bolesnika koji nisu uspješno odgovorili na najmanje jednu liniju liječenja

Multicentrično, multinacionalno ispitivanje faze II s jednom skupinom bolesnika provedeno je na 132 bolesnika koji su imali metastatski melanom s pozitivnom BRAF mutacijom V600E potvrđenom testom cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test, a koji su prethodno primili barem jednu liniju liječenja. Medijan dobi iznosio je 52 godine, a 19% bolesnika bilo je starije od 65 godina. Većina je bolesnika bila muškog spola (61%) i bijele rase (99%) te imala stadij bolesti M1c (61%). Četrdeset i devet posto bolesnika nije uspješno odgovorilo na ≥ 2 prethodne linije liječenja.

Uz medijan praćenja od 12,9 mjeseci (raspon od 0,6 do 20,1), primarna mjera ishoda - potvrđena najbolja stopa ukupnog odgovora na liječenje (potpun odgovor + djelomičan odgovor), prema procjeni neovisnog odbora za praćenje, iznosila je 53% (95% CI: 44%, 62%). Medijan ukupnog preživljenja iznosio je 15,9 mjeseci (95% CI: 11,6; 18,3). Stopa ukupnog preživljenja nakon 6 mjeseci bila je 77% (95% CI: 70%, 85%), a nakon 12 mjeseci 58% (95% CI: 49%, 67%).

Prema retrospektivnom sekvencioniranju Sangerovom metodom, 9 od 132 bolesnika uključena u ispitivanje NP22657 imalo je tumore s pozitivnom mutacijom V600K. Od njih su 3 imala djelomičan odgovor na liječenje, 3 stabilnu bolest, 2 progresivnu bolest, a jedan bolesnik nije bio raspoloživ za analizu.

Rezultati ispitivanja faze II (MO25743) u bolesnika s moždanim metastazama

Provedeno je multicentrično ispitivanje vemurafeniba s jednom skupinom (N =146),odraslih bolesnika s histološki potvrđenim metastatskim melanomom pozitivnim na mutaciju BRAF V600 (potvrđeno testom cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test) i moždanim metastazama. U ispitivanju su sudjelovale dvije kohorte u koje su se bolesnici uključivali istovremeno:

-Prvu kohortu činili su prethodno neliječeni bolesnici (N = 90): bolesnici koji prethodno nisu primili liječenje za moždane metastaze; bila je dopuštena prethodna sistemska terapija za metastatski melanom uz izuzetak BRAF inhibitora i MEK inhibitora.

-Drugu kohortu činili su prethodno liječeni bolesnici (N = 56): bolesnici koji su prethodno primili liječenje za moždane metastaze i kojima je bolest uznapredovala nakon tog liječenja. Bolesnici liječeni stereotaktičkom radioterapijom (SRT) ili kirurškim zahvatom morali su imati novu moždanu leziju mjerljivu prema RECIST kriterijima, koja se razvila nakon te prethodne terapije.

U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 146 bolesnika. Većina je bolesnika bila muškog spola (61,6%) i bijele rase (92,5%), a medijan dobi iznosio je 54 godine (raspon: 26 do 83 godine); bolesnici su bili ravnomjerno raspodijeljeni između dvije kohorte. Medijan broja ciljnih moždanih lezija na početku ispitivanja iznosio je 2 (raspon: 1 do 5) u obje kohorte.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost u ispitivanju bila je stopa najboljeg ukupnog odgovora (engl. best overall response rate, BORR) u mozgu bolesnika s metastatskim melanomom i prethodno neliječenim moždanim metastazama, prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva. Sekundarne mjere ishoda uključivale su ocjenjivanje djelotvornosti vemurafeniba na temelju BORR-a u mozgu prethodno liječenih bolesnika, trajanje odgovora, preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) i ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) u bolesnika s melanomom koji je metastazirao u mozak (vidjeti tablicu 10).

Tablica 10: Djelotvornost vemurafeniba u bolesnika s moždanim metastazama

 

1. kohorta

2. kohorta

Ukupno

 

Bez prethodnog

Prethodno

 

 

liječenja

liječeni

 

 

n = 90

n = 56

n = 146

BORRa u mozgu

 

 

 

Bolesnici s

 

 

 

odgovorom, n (%)

16 (17,8%)

10 (17,9%)

26 (17,8%)

(95% CI)b

(10,5; 27,3)

(8,9; 30,4)

(12,0; 25,0)

Trajanje odgovorac

 

 

 

u mozgu (n)

(n = 16)

(n = 10)

(n = 26)

Medijan (mjeseci)

4,6

6,6

5,0

(95% CI)d

(2,9; 6,2)

(2,8; 10,7)

(3,7; 6,6)

BORR

 

 

 

ekstrakranijalni, n

 

 

 

(%)a

26 (32,9%)

9 (22,5%)

35 (29,4%)

PFS – ukupno

 

 

 

Medijan (mjeseci)e

3,7

3,7

3,7

(95% CI)d

(3,6; 3,7)

(3,6; 5,5)

(3,6; 3,7)

PFS – samo

 

 

 

mozak

 

 

 

Medijan (mjeseci)e

3,7

4,0

3,7

(95% CI)d

(3,6; 4,0)

(3,6; 5,5)

(3,6; 4,2)

OS

 

 

 

Medijan (mjeseci)

8,9

9,6

9,6

(95% CI)d

(6,1; 11,5)

(6,4; 13,9)

(6,9; 11,5)

aStopa najboljeg ukupnog potvrđenog odgovora prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva, broj bolesnika s odgovorom, n (%)

bDvostrani Clopper-Pearsonov interval pouzdanosti (CI) od 95%

c Trajanje odgovora prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva d Procjena prema Kaplan-Meierovoj metodi

e Ocijenio ispitivač

Pedijatrijska populacija

Rezultati iz ispitivanja faze I (NO25390) u pedijatrijskih bolesnika

Provedeno je ispitivanje povećanja doze faze I u kojem se ocjenjivala primjena vemurafeniba u šest adolescentnih bolesnika s melanomom stadija IIIC ili IV pozitivnim na BRAF mutaciju V600. Svi liječeni bolesnici imali su najmanje 15 godina i najmanje 45 kg tjelesne težine. Tri su bolesnika liječena vemurafenibom u dozi od 720 mg dvaput na dan, a tri bolesnika vemurafenibom u dozi od 960 mg dvaput na dan. Maksimalna podnošljiva doza nije se mogla utvrditi. Iako su primijećeni slučajevi prolazne regresije tumora, stopa najboljeg ukupnog odgovora (BORR) iznosila je 0%

(95% CI: 0%, 46%) na temelju potvrđenih odgovora. Ispitivanje je prekinuto zbog slabog uključivanja bolesnika. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

5.2Farmakokinetička svojstva

Prema kriterijima opisanima u Biofarmaceutskom sustavu klasifikacije vemurafenib je tvar klase IV (niska topljivost i permeabilnost). Farmakokinetički parametri za vemurafenib utvrđeni su pomoću nekompartmentalne analize u ispitivanjima faze I i faze III (u 20 bolesnika nakon 15 dana primjene doze od 960 mg dvaput na dan i 204 bolesnika u stanju dinamičke ravnoteže 22. dana) kao i populacijske farmakokinetičke analize koristeći zbirne podatke za 458 bolesnika, od kojih je 457 bilo bijele rase.

Apsorpcija

Apsolutna bioraspoloživost tablete vemurafeniba od 240 mg nije poznata.

Nakon jednokratne doze od 960 mg (4 tablete od 240 mg), vemurafenib se apsorbira uz medijan Tmax od približno 4 sata. Vemurafenib pokazuje veliku varijabilnost između bolesnika. U ispitivanju faze II,

AUC0-8h je prvoga dana primjene iznosio 22,1 ± 12,7 µgh/ml, a Cmax 4,1 ± 2,3 µg/ml. Nakon višestrukog doziranja dvaput na dan dolazi do nakupljanja vemurafeniba. U nekompartmentalnoj

analizi nakon primjene doze od 960 mg dvaput na dan, 15. su dana vrijednosti AUC-a bile 15 do

17 puta, a vrijednosti Cmax 13 do 14 puta veće nego 1. dana, što daje AUC0-8h od 380,2 ± 143,6 µgh/ml i Cmax od 56,7 ± 21,8 µg/ml u stanju dinamičke ravnoteže.

Hrana (punomastan obrok) povećava relativnu bioraspoloživost jedne doze od 960 mg vemurafeniba. Omjeri geometrijskih sredina za Cmax i AUC bili su 2,5 odnosno 4,6 do 5,1 puta veći kod uzimanja lijeka na pun želudac u odnosu na uzimanje natašte. Medijan Tmax produljio se sa 4 na 7,5 sati kada je jedna doza vemurafeniba uzeta s hranom.

Učinak hrane na izloženost vemurafenibu u stanju dinamičke ravnoteže za sada nije poznat. Konstantno uzimanje vemurafeniba natašte moglo bi dovesti do značajno manje izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže nego kada se lijek konstantno uzima uz obrok ili ubrzo nakon obroka. Očekuje se da će povremeno uzimanje vemurafeniba natašte imati ograničen utjecaj na izloženost u stanju dinamičke ravnoteže zbog velike kumulacije vemurafeniba u stanju dinamičke ravnoteže. Podaci o sigurnosti i djelotvornosti iz pivotalnih ispitivanja prikupljeni su u bolesnika koji su uzimali vemurafenim s hranom ili bez nje.

Do varijabilnosti u izloženosti može doći uslijed razlika u sadržaju tekućine u gastrointestinalnom traktu, volumenu, pH, motilitetu, vremenu prolaska te u sastavu žuči.

U stanju dinamičke ravnoteže prosječna je izloženost vemurafenibu u plazmi stabilna tijekom 24-satnog razdoblja, što pokazuje srednji omjer od 1,13 između koncentracija u plazmi prije te 2-4 sata nakon jutarnje doze.

Procjenjuje se da nakon peroralne doze konstanta brzine apsorpcije za populaciju bolesnika s metastatskim melanomom iznosi 0,19 h-1 (uz varijabilnost između bolesnika od 101%).

Distribucija

Prividni volumen distribucije vemurafeniba u populaciji bolesnika s metastatskim melanomom procjenjuje se na 91 l (uz varijabilnost između bolesnika od 64,8%). Vemurafenib se u velikoj mjeri veže za proteine u ljudskoj plazmi in vitro (> 99%).

Biotransformacija

Relativni udjeli vemurafeniba i njegovih metabolita određeni su u ispitivanju masene bilance u ljudi, uz peroralnu primjenu jednokratne doze vemurafeniba označenog radioizotopom 14C. Primarni enzim odgovoran za metabolizam vemurafeniba in vitro je CYP3A4. U ljudi su pronađeni i metaboliti konjugacije (glukuronidacije i glikolizacije). Međutim, dominantna sastavnica u plazmi je osnovni spoj (95%). Iako metabolizam ne rezultira značajnom količinom metabolita u plazmi, ne može se isključiti važnost metabolizma za izlučivanje.

Eliminacija

Procjenjuje se da je prividni klirens vemurafeniba u populaciji bolesnika s metastatskim melanomom 29,3 l/dan (uz varijabilnost između bolesnika od 31,9%). Poluvrijeme eliminacije vemurafeniba u populaciji procijenjeno populacijskom farmakokinetičkom analizom iznosi 51,6 sati (raspon od 5. do 95. percentile pojedinačnih procijenjenih poluvremena je 29,8 - 119,5 sati).

U ispitivanju masene bilance u ljudi, kod peroralne se primjene vemurafeniba prosječno 95% doze ustanovi unutar 18 dana. Većina materijala koji potječe od vemurafeniba (94%) pronađe se u fecesu, a < 1% u urinu. Izlučivanje nepromijenjenog spoja putem žuči može predstavljati važan put eliminacije. Međutim, budući da nije poznata apsolutna bioraspoloživost, nije sigurno koliki je značaj izlučivanja jetrom i bubrezima za klirens osnovnog spoja vemurafeniba. Vemurafenib je supstrat i inhibitor P-gp in vitro.

Posebne populacije

Starije osobe

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, dob nema statistički značajan utjecaj na farmakokinetiku vemurafeniba.

Spol

Populacijska farmakokinetička analiza ukazala je na 17% veći prividni klirens (CL/F) i 48% veći prividni volumen raspodjele (V/F) u muškaraca nego u žena. Nije jasno radi li se o utjecaju spola ili veličine tijela. Ipak, razlike u izloženosti nisu dovoljno velike da bi bilo opravdano prilagođavati dozu na temelju veličine tijela ili spola.

Oštećenje bubrežne funkcije

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi u kojoj su korišteni podaci iz kliničkih ispitivanja u bolesnika s metastatskim melanomom, blago i umjereno oštećenje bubrežne funkcije nije utjecalo na prividni klirens vemurafeniba (klirens kreatinina > 40 ml/min). Nema podataka za bolesnike s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje jetrene funkcije

Na temelju podataka iz pretkliničkih ispitivanja i ispitivanja masene bilance u ljudi, najveći dio vemurafeniba eliminira se putem jetre. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi u kojoj su korišteni podaci iz kliničkih ispitivanja u bolesnika s metastatskim melanomom, porast vrijednosti AST-a i ALT-a do tri puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti nije utjecao na prividni klirens vemurafeniba. Podaci nisu dovoljni da bi se odredio učinak oštećenja metaboličke ili ekskretorne funkcije jetre na farmakokinetiku vemurafeniba (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ograničeni farmakokinetički podaci prikupljeni u šest adolescentnih bolesnika u dobi između 15 i 17 godina s melanomom stadija IIIC ili IV pozitivnim na BRAF mutaciju V600 ukazuju na to da su farmakokinetičke značajke vemurafeniba u adolescenata u načelu slične onima u odraslih. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički profil sigurnosti vemurafeniba ispitan je u štakora, pasa i kunića.

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza pokazala su da su u pasa ciljni organi jetra i koštana srž. U 13-tjednom istraživanju u pasa opaženi su reverzibilni toksični učinci u jetri (hepatocelularna nekroza i degeneracija) pri izloženosti manjoj od izloženosti očekivane u kliničkoj primjeni (na temelju usporedbe AUC-a). U jednoga je psa u prijevremeno prekinutom 39-tjednom istraživanju (doziranje dvaput na dan) pri izloženosti sličnoj izloženosti očekivanoj u kliničkoj primjeni (na temelju usporedbe AUC-a) opažena fokalna nekroza koštane srži. U istraživanju citotoksičnosti za koštanu srž in vitro opažena je neznatna citotoksičnost za neke populacije limfo- i hematopoetskih stanica u štakora, pasa i u ljudi pri klinički značajnim koncentracijama.

Vemurafenib se pokazao fototoksičnim in vitro, u kulturi mišjih fibroblasta nakon ozračivanja UVA zrakama, ali ne i in vivo u ispitivanju na štakorima pri dozama do 450 mg/kg na dan (izloženost manja od izloženosti očekivane u kliničkoj primjeni, na temelju usporedbe AUC-a). Nisu provedena posebna ispitivanja na životinjama kako bi se procijenio učinak vemurafeniba na plodnost. Međutim, u ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza nisu opažene histopatološke promjene na reproduktivnim organima mužjaka ni ženki štakora i pasa pri dozama do 450 mg/kg na dan (izloženost manja od izloženosti očekivane u kliničkoj primjeni na temelju usporedbe AUC-a). U ispitivanjima embrio- fetalnog razvoja nije uočena teratogenost pri dozama do 250 mg/kg na dan u štakora, odnosno do

450 mg/kg na dan u kunića, kojima se postigla izloženost manja od izloženosti očekivane u kliničkoj primjeni (na temelju usporedbe AUC-a). S obzirom da su razine izloženosti u ispitivanjima embrio- fetalnog razvoja bile niže od izloženosti u kliničkoj primjeni na temelju usporedbe AUC-a, teško je odrediti do koje se mjere ti rezultati mogu ekstrapolirati na ljude. Stoga se ne može isključiti

mogućnost da vemurafenib utječe na fetus. Nisu provedena ispitivanja prenatalnog i postnatalnog razvoja.

U testovima in vitro (bakterijska mutacija [AMES test], aberacija kromosoma u humanim limfocitima) ni u mikronukleus testu koštane srži štakora in vivo provedenima s vemurafenibom nisu otkriveni znakovi genotoksičnosti.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti vemurafeniba.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete karmelozanatrij, umrežena

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat hidroksipropilceluloza

Film ovojnica poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid (E171) makrogol 3350

talk

željezov oksid, crveni (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Aluminij/aluminij perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze.

Veličina pakiranja: 56 x 1 filmom obložena tableta (7 blistera s 8 x 1 tabletom)

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/751/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 17. veljače 2012.

Datum posljednje obnove odobrenja: 22. rujna 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu .

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept