Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zerbaxa (ceftolozane sulfate / tazobactam sodium) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J01

Updated on site: 11-Oct-2017

Naziv lijekaZerbaxa
ATK šifraJ01
Tvarceftolozane sulfate / tazobactam sodium
ProizvođačMerck Sharp

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Zerbaxa 1 g/0,5 g prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 1 g ceftolozana u obliku ceftolozansulfata i 0,5 g tazobaktama u obliku tazobaktamnatrija.

Nakon rekonstitucije s 10 ml otapala, ukupni volumen otopine u bočici je 11,4 ml, a sadrži 88 mg/ml ceftolozana i 44 mg/ml tazobaktama.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna bočica sadrži 10 mmol (230 mg) natrija.

Kad se prašak rekonstituira s 10 ml otopine natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%), bočica sadrži 11,5 mmol (265 mg) natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju (prašak za koncentrat).

Bijeli do žućkasti prašak.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Zerbaxa je indicirana za liječenje sljedećih infekcija u odraslih (vidjeti dio 5.1):

-komplicirane intraabdominalne infekcije (vidjeti dio 4.4);

-akutni pijelonefritis;

-komplicirane infekcije mokraćnog sustava (vidjeti dio 4.4).

Potrebno je uzeti u obzir službene smjernice o odgovarajućoj primjeni antibakterijskih lijekova.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučeni režim intravenskog doziranja u bolesnika s klirensom kreatinina >50 ml/min prikazan je prema vrsti infekcije u tablici 1.

Tablica 1: Intravenska doza lijeka Zerbaxa prema vrsti infekcije u bolesnika s klirensom kreatinina >50 ml/min

Vrsta infekcije

Doza

Učestalost

Trajanje

Trajanje

 

 

 

infuzije

liječenja

Komplicirana intraabdominalna

1 g

svakih 8 sati

1 sat

4-14 dana

infekcija*

ceftolozana/0,5 g

 

 

 

 

tazobaktama

 

 

 

Komplicirana infekcija mokraćnog

1 g

svakih 8 sati

1 sat

7 dana

sustava

ceftolozana/0,5 g

 

 

 

Akutni pijelonefritis

tazobaktama

 

 

 

*Primjenjuje se u kombinaciji s metronidazolom kad se sumnja na anaerobne patogene.

Posebne populacije

Starije osobe (u dobi od ≥65 godina)

U starijih osoba nije potrebno prilagođavati dozu samo na temelju dobi (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjeni klirens kreatinina [CrCl] >50 ml/min) nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega i u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega koji su na hemodijalizi, dozu treba prilagoditi kako je navedeno u tablici 2 (vidjeti dijelove 5.1 i 6.6).

Tablica 2: Intravenska doza ceftolozana/tazobaktama u bolesnika s klirensom kreatinina ≤50 ml/min

Procijenjeni CrCl

Preporučeni režim doziranja lijeka Zerbaxa

(ml/min)*

(ceftolozan/tazobaktam)**

30 do 50

500 mg ceftolozana/250 mg tazobaktama intravenski svakih 8 sati

15 do 29

250 mg ceftolozana/125 mg tazobaktama intravenski svakih 8 sati

 

Jedna udarna doza od 500 mg ceftolozana/250 mg tazobaktama, nakon

Završni stadij bolesti

koje se, 8 sati kasnije, primjenjuje doza održavanja od 100 mg

ceftolozana/50 mg tazobaktama svakih 8 sati tijekom preostalog

bubrega uz hemodijalizu

razdoblja liječenja (na dane hemodijalize, dozu treba primijeniti što je

 

 

prije moguće nakon završetka hemodijalize)

*CrCl procijenjen pomoću Cockcroft-Gaultove formule

**Sve doze lijeka Zerbaxa primjenjuju se intravenski tijekom 1 sata i preporučene su za sve indikacije. Trajanje liječenja treba odrediti pridržavajući se preporuka iz tablice 1.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost ceftolozana/tazobaktama u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Zerbaxa se primjenjuje intravenskom infuzijom.

Trajanje infuzije iznosi 1 sat za 1 g/0,5 g lijeka Zerbaxa.

Mjere opreza koje treba poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka

Vidjeti dio 6.2 za inkompatibilnosti.

Vidjeti dio 6.6 za za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene.

4.3

Kontraindikacije

-

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1;

-

Preosjetljivost na bilo koji cefalosporinski antibiotik;

-

Teška preosjetljivost (npr. anafilaktička reakcija, jaka kožna reakcija) na bilo koju drugu vrstu

 

beta-laktamskog antibiotika (npr. peniciline ili karbapeneme).

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Reakcije preosjetljivosti

Moguće su ozbiljne reakcije preosjetljivosti, ponekad i sa smrtnim ishodom (anafilaksija) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8). Ako tijekom liječenja ceftolozanom/tazobaktamom nastupi teška alergijska reakcija, potrebno je prekinuti primjenu lijeka i poduzeti odgovarajuće mjere.

Bolesnici koji u anamnezi imaju preosjetljivost na cefalosporine, peniciline ili druge beta-laktamske antibiotike mogu biti preosjetljivi i na ceftolozan/tazobaktam.

Ceftolozan/tazobaktam je kontraindiciran u bolesnika koji u anamnezi imaju preosjetljivost na ceftolozan, tazobaktam ili cefalosporine (vidjeti dio 4.3).

Ceftolozan/tazobaktam je kontraindiciran i u bolesnika s teškom preosjetljivošću (npr. anafilaktička reakcija, jaka kožna reakcija) na bilo koju drugu vrstu beta-laktamskih antibiotika (npr. peniciline ili karbapeneme) (vidjeti dio 4.3).

Ceftolozan/tazobaktam treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji u anamnezi imaju bilo koju drugu vrstu reakcije preosjetljivosti na peniciline ili druge beta-laktamske antibiotike.

Učinak na funkciju bubrega

U bolesnika koji su primali ceftolozan/tazobaktam opaženo je smanjenje funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega

Dozu ceftolozana/tazobaktama treba prilagoditi na temelju funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2, tablica 2).

U kliničkim je ispitivanjima djelotvornost ceftolozana/tazobaktama bila manja u bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega nego u onih s normalnom ili blago oštećenom funkcijom bubrega na početku ispitivanja. Bolesnike u kojih se na početku liječenja utvrdi oštećenje funkcije bubrega potrebno je često nadzirati zbog bilo kojih promjena u funkciji bubrega tijekom liječenja, a dozu ceftolozana/tazobaktama treba prilagoditi prema potrebi.

Ograničenja kliničkih podataka

U klinička ispitivanja nisu bili uključeni imunokompromitirani bolesnici ni bolesnici s teškom neutropenijom.

U ispitivanju provedenom u bolesnika s kompliciranim intraabdominalnim infekcijama, najčešća je dijagnoza bila perforacija apendiksa ili periapendikularni apsces (420/970 [43,3%] bolesnika); 137 od tih 420 bolesnika (32,6%) imalo je difuzni peritonitis na početku ispitivanja. Približno 82% svih bolesnika u ispitivanju imalo je rezultat <10 bodova po APACHE II (engl. Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II), a 2,3% ih je na početku ispitivanja imalo bakterijemiju. Među klinički ocjenjivim bolesnicima, stopa kliničkog izlječenja uz ceftolozan/tazobaktam iznosila je 95,9% u

293 bolesnika mlađih od 65 godina te 87,8% u 82 bolesnika u dobi od 65 ili više godina.

Podaci o kliničkoj djelotvornosti u bolesnika s kompliciranom infekcijom donjeg dijela mokraćnog sustava su ograničeni. U randomiziranom ispitivanju kontroliranom aktivnim lijekom,

18,2% (126/693) mikrobiološki ocjenjivih bolesnika imalo je kompliciranu infekciju donjeg dijela mokraćnog sustava, uključujući 60/126 bolesnika liječenih ceftolozanom/tazobaktamom. Jedan od tih 60 bolesnika je na početku ispitivanja imao bakterijemiju.

Dijareja povezana s Clostridium difficile

S ceftolozanom/tazobaktamom prijavljeni su kolitis i pseudomembranozni kolitis povezani s primjenom antibiotika (vidjeti dio 4.8). Ove vrste infekcija mogu biti različite težine, u rasponu od blagih do životno opasnih. Stoga je važno uzeti u obzir ovu dijagnozu u bolesnika s dijarejom tijekom ili nakon primjene ceftolozana/tazobaktama. U takvim okolnostima potrebno je razmotriti prekid terapije ceftolozanom/tazobaktamom i primjenu potpornih mjera zajedno sa specifičnim liječenjem za

Clostridium difficile.

Neosjetljivi mikroorganizmi

Primjena ceftolozana/tazobaktama može potaknuti pretjeran rast neosjetljivih mikroorganizama. Ako tijekom ili nakon liječenja nastupi superinfekcija, potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere.

Ceftolozan/tazobaktam nije djelotvoran protiv bakterija koje proizvode enzime beta-laktamaze koje tazobaktam ne inhibira. Vidjeti dio 5.1.

Serokonverzija dokazana direktnim antiglobulinskim testom (Coombsov test) i mogući rizik od hemolitičke anemije

Tijekom liječenja ceftolozanom/tazobaktamom može doći do razvoja pozitivnog rezultata direktnog antiglobulinskog testa (DAGT). U kliničkim je ispitivanjima incidencija serokonverzije dokazane DAGT-om u bolesnika koji su primali ceftolozan/tazobaktam bila 0,2%. U kliničkim ispitivanjima nije bilo znakova hemolize u bolesnika koji su tijekom liječenja razvili pozitivan rezultat na DAGT-u.

Sadržaj natrija

Ceftolozan/tazobaktam sadrži 10,0 mmol (230 mg) natrija po bočici. Sadržaj bočice rekonstituiran s 10 ml 0,9%-tne otopine natrijevog klorida (fiziološke otopine) za injekciju sadrži 11,5 mmol (265 mg) natrija. O tome treba voditi računa za vrijeme liječenja bolesnika na prehrani s ograničenim unosom natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Na temelju ispitivanja in vitro i in vivo, ne očekuju se značajne interakcije lijekova između ceftolozana/tazobaktama i supstrata, inhibitora i induktora enzima citokroma P450 (CYP).

Ispitivanja in vitro pokazala su da ceftolozan, tazobaktam i metabolit tazobaktama M1 nisu inhibirali CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A4 i nisu inducirali CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4 pri terapijskim koncentracijama u plazmi.

Ceftolozan i tazobaktam nisu bili supstrati za P-gp ili BCRP, a tazobaktam nije bio supstrat za OCT2, in vitro pri terapijskim koncentracijama u plazmi. In vitro podaci pokazuju da ceftolozan nije inhibirao P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP, BSEP, OAT1, OAT3, MATE1 ili MATE2-K in vitro pri terapijskim koncentracijama u plazmi. In vitro podaci pokazuju da ni tazobaktam niti metabolit tazobaktama M1 ne inhibiraju P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 ili BSEP transportere pri terapijskim koncentracijama u plazmi.

Tazobaktam je supstrat za OAT1 i OAT3. In vitro, tazobaktam je inhibirao humane transportere OAT1 i OAT3 uz IC50 vrijednosti od 118 µg/ml za OAT1,odnosno 147 µg/ml za OAT3. Istovremena primjena ceftolozana/tazobaktama s furosemidom, supstratom OAT1 i OAT3, u kliničkom ispitivanju nije značajno povećala izloženost furosemidu u plazmi (omjeri geometrijskih srednjih vrijednosti

iznosili su 0,83 za Cmax i 0,87 za AUC). Međutim, djelatne tvari koje inhibiraju OAT1 ili OAT3 (npr. probenecid) mogu povisiti koncentracije tazobaktama u plazmi.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni ceftolozana/tazobaktama u trudnica. Tazobaktam prolazi kroz placentu. Nije poznato prolazi li ceftolozan kroz placentu.

Ispitivanja tazobaktama na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3) bez dokaza teratogenih učinaka. U ispitivanjima ceftolozana u miševa i štakora nije bilo dokaza reproduktivne toksičnosti ili teratogenosti. Primjena ceftolozana u štakora tijekom graviditeta i laktacije bila je povezana sa smanjenom reakcijom straha na zvučne podražaje 60. postnatalnog dana u muške mladunčadi (vidjeti dio 5.3).

Zerbaxa se smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako je očekivana korist veća od mogućih rizika za trudnicu i fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se ceftolozan i tazobaktam u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti s dojenjem ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Zerbaxa uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Učinci ceftolozana i tazobaktama na plodnost u ljudi nisu ispitani. Ispitivanja plodnosti na štakorima pokazala su da nema učinka na plodnost i parenje nakon intraperitonealne primjene tazobaktama ili intravenske primjene ceftolozana (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Zerbaxa može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene lijeka Zerbaxa može nastupiti omaglica (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Zerbaxa je ocijenjena u komparatorom kontroliranim kliničkim ispitivanjima faze 3 kod kompliciranih intraabdominalnih infekcija i kompliciranih infekcija mokraćnog sustava (uključujući pijelonefritis), koja su uključila ukupno 1015 bolesnika liječenih lijekom Zerbaxa (1 g/0,5 g intravenski svakih 8 sati, prilagođeno da odgovara bubrežnoj funkciji kad je to bilo potrebno) do 14 dana.

Najčešće nuspojave (≥3% u objedinjenim ispitivanjima faze 3) u bolesnika koji su primali lijek Zerbaxa bile su mučnina, glavobolja, konstipacija, dijareja i vrućica te su općenito bile blage ili umjereno teške.

Tablični popis nuspojava

Tijekom kliničkih ispitivanja s lijekom Zerbaxa ustanovljene su sljedeće nuspojave. Nuspojave su kategorizirane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Kategorije učestalosti određene su prema sljedećoj konvenciji: često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100)

(vidjeti tablicu 3).

Tablica 3: Nuspojave ustanovljene tijekom kliničkih ispitivanja s ceftolozanom/tazobaktamom (N=1015)

Klasifikacija organskih sustava

Često

Manje često

(≥1/100 i <1/10)

(≥1/1000 i <1/100)

 

 

 

kandidijaza uključujući

 

 

orofaringealnu i

Infekcije i infestacije

 

vulvovaginalnu kandidijazu,

 

kolitis uzrokovan bakterijom

 

 

 

 

Clostridium difficile, gljivične

 

 

infekcije mokraćnog sustava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

trombocitoza

anemija

 

 

hiperglikemija,

Poremećaji metabolizma i prehrane

hipokalemija

hipomagnezijemija,

 

 

hipofosfatemija

Psihijatrijski poremećaji

nesanica, tjeskoba

 

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja, omaglica

ishemijski moždani udar

Srčani poremećaji

 

atrijska fibrilacija,

 

tahikardija, angina pektoris

 

 

Krvožilni poremećaji

hipotenzija

flebitis, venska tromboza

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

 

dispneja

sredoprsja

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

mučnina, dijareja, konstipacija,

gastritis, distenzija

povraćanje, bol u abdomenu

abdomena, dispepsija,

 

flatulencija, paralitički ileus

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

osip

urtikarija

Poremećaji bubrega i mokraćnog

 

oštećenje funkcije bubrega,

sustava

 

zatajenje bubrega

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

vrućica, reakcije na mjestu

 

primjene

primjene infuzije

 

 

 

pozitivan rezultat

 

povišene vrijednosti alanin

Coombsovog testa, povišene

Pretrage

aminotransferaze, povišene

vrijednosti gama-glutamil

vrijednosti aspartat

transpeptidaze (GGT) u

 

 

aminotransferaze

serumu, povišene vrijednosti

 

 

alkalne fosfataze u serumu

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

 

 

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema iskustva s predoziranjem lijekom Zerbaxa. Najviša jednokratna doza lijeka Zerbaxa primijenjena u kliničkim ispitivanjima bila je 3 g/1,5 g ceftolozana/tazobaktama i to kod zdravih dobrovoljaca.

U slučaju predoziranja, primjenu lijeka Zerbaxa treba prekinuti i uvesti opće potporno liječenje. Zerbaxa se može ukloniti hemodijalizom. Približno je 66% ceftolozana, 56% tazobaktama i 51% metabolita tazobaktama M1 bilo uklonjeno dijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje bakterijskih infekcija za sustavnu primjenu, ostali cefalosporini i penemi, ATK oznaka: J01DI54.

Mehanizam djelovanja

Ceftolozan pripada cefalosporinskoj klasi antibiotika. Ceftolozan ostvaruje svoje baktericidno djelovanje vezanjem za važne proteine koji vežu penicilin (engl. penicillin-binding proteins, PBP), što rezultira inhibicijom sinteze bakterijske stanične stijenke i posljedičnom smrću stanice.

Tazobaktam je beta-laktam strukturno sličan penicilinima. On je inhibitor mnogih beta-laktamaza molekularne klase A, uključujući enzime CTX-M, SHV i TEM. Vidjeti u nastavku.

Mehanizmi rezistencije

Mehanizmi bakterijske rezistencije na ceftolozan/tazobaktam uključuju:

i.proizvodnju beta-laktamaza koje mogu hidrolizirati ceftolozan i koje ne inhibira tazobaktam (vidjeti u nastavku)

ii.modifikaciju PBP-ova.

Tazobaktam ne inhibira sve enzime klase A.

Nadalje, tazobaktam ne inhibira sljedeće vrste beta-laktamaza:

i.AmpC enzime (koje proizvode Enterobacteriaceae)

ii.serinske karbapenemaze (npr. karbapenemaze bakterije Klebsiella pneumoniae [KPC])

iii.metalo-beta-laktamaze (npr. New Delhi metalo-beta-laktamazu [NDM])

iv.beta-laktamaze Ambler klase D (OXA-karbapenemaze).

Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi

Za ceftolozan se najboljim pretkazateljem djelotvornosti u životinjskim modelima infekcije pokazalo vrijeme tijekom kojega koncentracija ceftolozana u plazmi premašuje minimalnu inhibitornu koncentraciju za organizam koji uzrokuje infekciju.

Za tazobaktam je utvrđeno da je farmakodinamički indeks koji se povezuje s djelotvornošću postotak doznog intervala tijekom kojega koncentracija tazobaktama u plazmi premašuje graničnu vrijednost (%T>granične vrijednosti). Potrebna granična koncentracija ovisi o organizmu te količini i vrsti proizvedenih beta-laktamaza.

Granične vrijednosti kod ispitivanja osjetljivosti

Granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije koje je ustanovilo Europsko povjerenstvo za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobne lijekove (EUCAST) su sljedeće:

 

Minimalna inhibitorna

 

koncentracija (mg/l)

Patogen

Osjetljiv

Rezistentan

Enterobacteriaceae

≤1

>1

P. aeruginosa

≤4

>4

Klinička djelotvornost protiv specifičnih patogena

U kliničkim je ispitivanjima dokazana djelotvornost protiv patogena navedenih za svaku indikaciju posebno, koji su bili osjetljivi na lijek Zerbaxa in vitro:

Komplicirane intraabdominalne infekcije

Gram-negativne bakterije

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Gram-pozitivne bakterije

Streptococcus anginosus

Streptococcus constellatus

Streptococcus salivarius

Komplicirane infekcije mokraćnog sustava, uključujući pijelonefritis

Gram-negativne bakterije

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Klinička djelotvornost protiv sljedećih patogena nije ustanovljena, iako ispitivanja in vitro ukazuju na to da bi mogli biti osjetljivi na lijek Zerbaxa u odsutnosti stečenih mehanizama rezistencije:

Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Morganella morganii Proteus vulgaris Serratia liquefacians Serratia marcescens

In vitro podaci ukazuju da sljedeće vrste nisu osjetljive na ceftolozan/tazobaktam:

Staphylococcus aureus Enterococcus faecalis Enterococcus faecium

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Zerbaxa u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u kompliciranim intraabdominalnim infekcijama i kompliciranim infekcijama mokraćnog sustava (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Cmax i AUC ceftolozana/tazobaktama povećavaju se približno proporcionalno dozi nakon primjene jednokratne doze ceftolozana u rasponu od 250 mg do 3 g i nakon primjene jednokratne doze tazobaktama u rasponu od 500 mg do 1,5 g. Nije opaženo primjetno nakupljanje ceftolozana/tazobaktama nakon višestrukih jednosatnih intravenskih infuzija ceftolozana/tazobaktama u dozi od 1 g/0,5 g primjenjivanih svakih 8 sati u razdoblju do najviše 10 dana u zdravih odraslih osoba s normalnom funkcijom bubrega. Poluvijek eliminacije (t½) ceftolozana ne ovisi o primijenjenoj dozi.

Distribucija

Vezanje ceftolozana i tazobaktama za proteine ljudske plazme je nisko (približno 16% do 21% za ceftolozan, odnosno 30% za tazobaktam). Srednja vrijednost (koeficijent varijacije, CV%) volumena distribucije ceftolozana/tazobaktama u stanju dinamičke ravnoteže u zdravih odraslih muškaraca (n=51) nakon jednokratne intravenske doze od 1 g/0,5 g iznosila je 13,5 l (21%) za ceftolozan i 18,2 l (25%) za tazobaktam, slično volumenu izvanstanične tekućine.

Biotransformacija

Ceftolozan se eliminira urinom u neizmijenjenom izvornom obliku pa se stoga čini da se ne metabolizira u nekom znatnijem opsegu. Hidrolizom beta-laktamskog prstena tazobaktama nastaje farmakološki nedjelatan metabolit tazobaktama M1.

Eliminacija

Ceftolozan, tazobaktam i metabolit tazobaktama M1 eliminiraju se putem bubrega. Nakon intravenske primjene jednokratne doze ceftolozana/tazobaktama od 1 g/0,5 g u zdravih odraslih muškaraca, više od 95% ceftolozana izlučilo se urinom u neizmijenjenom izvornom obliku. Više od 80% tazobaktama izlučilo se kao izvorni spoj, dok se preostala količina izlučila kao metabolit tazobaktama M1. Nakon jednokratne doze ceftolozana/tazobaktama, bubrežni klirens ceftolozana (3,41-6,69 l/h) bio je sličan klirensu iz plazme (4,10-6,73 l/h) i sličan brzini glomerularne filtracije nevezane frakcije, što ukazuje na to da se ceftolozan eliminira putem bubrega glomerularnom filtracijom.

Srednja vrijednost terminalnog poluvijeka eliminacije ceftolozana u zdravih odraslih osoba s normalnom funkcijom bubrega iznosi približno 3 sata, a tazobaktama 1 sat.

Linearnost/nelinearnost

Cmax i AUC ceftolozana/tazobaktama povećavaju se proporcionalno dozi. Razine ceftolozana/tazobaktama u plazmi nisu se zamjetno povećale nakon višestrukih intravenskih infuzija u dozama do 2,0 g/1,0 g primjenjivanih svakih 8 sati u razdoblju do najviše 10 dana u zdravih odraslih osoba s normalnom funkcijom bubrega. Poluvijek eliminacije (t½) ceftolozana ne ovisi o primijenjenoj dozi.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ceftolozan/tazobaktam i metabolit tazobaktama M1 eliminiraju se bubrezima.

Geometrijska srednja vrijednost AUC-a ceftolozana normalizirana na dozu povećala se do 1,26 puta u ispitanika s blagim oštećenjem funkcije bubrega, do 2,5 puta u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i do 5 puta u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi sa zdravim ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. U tih se skupina geometrijska srednja vrijednost AUC-a tazobaktama normalizirana na dozu povećala do približno 1,3 puta, 2 puta odnosno 4 puta. Da bi se održale sistemske izloženosti slične izloženostima u onih s normalnom funkcijom bubrega, potrebna je prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).

U ispitanika sa završnim stadijem bolesti bubrega koji su na hemodijalizi, približno dvije trećine primijenjene doze ceftolozana/tazobaktama bude uklonjeno hemodijalizom. U ispitanika sa završnim stadijem bolesti bubrega koji su na hemodijalizi, preporučena doza je jednokratna udarna doza od 500 mg/250 mg ceftolozana/tazobaktama nakon koje slijedi primjena doze održavanja od

100 mg/50 mg ceftolozana/tazobaktama svakih 8 sati tijekom preostalog razdoblja liječenja. Kod hemodijalize, dozu treba primijeniti odmah nakon završetka dijalize (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Budući da se ceftolozan/tazobaktam ne metabolizira u jetri, ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre utjecati na sistemski klirens ceftolozana/tazobaktama. Ne preporučuje se prilagodba doze ceftolozana/tazobaktama u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe

U analizi populacijske farmakokinetike ceftolozana/tazobaktama nije opažen klinički značajan trend u izloženosti s obzirom na dob. Ne preporučuje se prilagodba doze ceftolozana/tazobaktama samo na temelju dobi.

Pedijatrijski bolesnici

Sigurnost i djelotvornost u pedijatrijskih bolesnika nisu ustanovljene.

Spol

U analizi populacijske farmakokinetike ceftolozana/tazobaktama nisu opažene klinički značajne razlike u AUC-u ceftolozana (116 muškaraca u usporedbi sa 70 žena) i tazobaktama (80 muškaraca u usporedbi s 50 žena). Ne preporučuje se prilagodba doze na temelju spola.

Etnička pripadnost

U analizi populacijske farmakokinetike ceftolozana/tazobaktama nisu opažene klinički značajne razlike u AUC-u ceftolozana/tazobaktama između bijelaca (n=156) i svih drugih etničkih skupina zajedno (n=30). Ne preporučuje se prilagodba doze na temelju rase.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza ili genotoksičnosti. Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti ceftolozana/tazobaktama.

U nekliničkim ispitivanjima zapaženi su učinci samo pri izloženostima koje su bile znatno veće od maksimalnih izloženosti u ljudi, što ukazuje na njihov mali značaj za kliničku primjenu.

Nuspojave koje nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima, ali su zapažene u životinja pri razinama izloženosti sličnim razinama izloženosti u ljudi i s mogućom važnošću za kliničku primjenu, bile su sljedeće: ceftolozan primijenjen u štakorica tijekom graviditeta i laktacije bio je povezan sa smanjenom reakcijom straha na zvučne podražaje 60. postnatalnog dana u muške mladunčadi kad su njihove majke primale doze od 300 i 1000 mg/kg/dan. U štakora je doza od 300 mg/kg/dan bila povezana s vrijednošću izloženosti ceftolozanu u plazmi (AUC) koja je bila približno ekvivalentna vrijednosti AUC-a ceftolozana u plazmi kod terapijskih doza u ljudi.

U štakora je perinatalni/postnatalni razvoj bio narušen (smanjena tjelesna težina mladunčadi, povećanje mrtvorođenosti, povećanje mortaliteta mladunčadi) usporedno s toksičnošću za majku nakon intraperitonealne primjene tazobaktama.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev klorid arginin

citratna kiselina, bezvodna

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

30 mjeseci.

Nakon rekonstitucije, dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni tijekom 4 dana na temperaturi od 2 do 8°C. Lijek je fotosenzitivan i potrebno ga je zaštititi od svjetlosti kad se ne čuva u originalnom pakiranju.

S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika, osim ako su rekonstitucija/razrjeđivanje provedeni u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima i normalno se lijek ne bi trebao čuvati dulje od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C–8°C).

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od 20 ml (prozirno staklo tipa I) s čepom (bromobutilna guma) i zaštitnim zatvaračem. Veličina pakiranja od 10 bočica.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Jedna bočica je samo za jednokratnu uporabu.

Kod pripreme infuzijske otopine obavezno je pridržavati se aseptičke tehnike.

Priprema doza

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju rekonstituira se s 10 ml vode za injekcije ili otopine natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) po bočici; nakon rekonstitucije bočicu treba nježno protresti kako bi se prašak otopio. Konačni volumen iznosi približno 11,4 ml. Dobivena koncentracija je približno 132 mg/ml (88 mg/ml ceftolozana i 44 mg/ml tazobaktama).

OPREZ: REKONSTITUIRANA OTOPINA NIJE NAMIJENJENA ZA IZRAVNU PRIMJENU INJEKCIJE.

Za pripremu doze od 1 g ceftolozana/0,5 g tazobaktama: uz pomoć štrcaljke izvucite sav rekonstituirani sadržaj (približno 11,4 ml) iz bočice i dodajte ga u infuzijsku vrećicu koja sadrži

100 ml 0,9%-tne otopine natrijevog klorida za injekciju (fiziološka otopina) ili 5%-tne otopine glukoze za injekciju.

Sljedeće pripreme odnose se na prilagodbe doze kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega:

Za pripremu doze od 500 mg ceftolozana/250 mg tazobaktama: izvucite 5,7 ml rekonstituiranog sadržaja iz bočice i dodajte ga u infuzijsku vrećicu koja sadrži 100 ml 0,9%-tne otopine natrijevog klorida za injekciju (fiziološka otopina) ili 5%-tne otopine glukoze za injekciju.

Za pripremu doze od 250 mg ceftolozana/125 mg tazobaktama: izvucite 2,9 ml rekonstituiranog sadržaja iz bočice i dodajte ga u infuzijsku vrećicu koja sadrži 100 ml 0,9%-tne otopine natrijevog klorida za injekciju (fiziološka otopina) ili 5%-tne otopine glukoze za injekciju.

Za pripremu doze od 100 mg ceftolozana/50 mg tazobaktama: izvucite 1,2 ml rekonstituiranog sadržaja iz bočice i dodajte ga u infuzijsku vrećicu koja sadrži 100 ml 0,9%-tne otopine natrijevog klorida za injekciju (fiziološka otopina) ili 5%-tne otopine glukoze za injekciju.

Otopina za infuziju lijeka Zerbaxa bistra je i bezbojna do žućkasta.

Varijacije u boji unutar tog raspona ne utječu na jačinu lijeka.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1032/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18. rujna 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept