Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zerit (stavudine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AF04

Updated on site: 11-Oct-2017

Naziv lijekaZerit
ATK šifraJ05AF04
Tvarstavudine
ProizvođačBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1.NAZIV LIJEKA

Zerit 15 mg tvrde kapsule

Zerit 20 mg tvrde kapsule

Zerit 30 mg tvrde kapsule

Zerit 40 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Zerit 15 mg tvrde kapsule

Jedna tvrda kapsula sadrži 15 mg stavudina.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Jedna tvrda kapsula sadrži 80,84 mg laktoze, bezvodne.

Jedna tvrda kapsula sadrži 40,42 mg laktoze hidrata.

Zerit 20 mg tvrde kapsule

Jedna tvrda kapsula sadrži 20 mg stavudina.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Jedna tvrda kapsula sadrži 121,30 mg laktoze, bezvodne.

Jedna tvrda kapsula sadrži 60,66 mg laktoze hidrata.

Zerit 30 mg tvrde kapsule

Jedna tvrda kapsula sadrži 30 mg stavudina.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Jedna tvrda kapsula sadrži 121,09 mg laktoze, bezvodne.

Jedna tvrda kapsula sadrži 60,54 mg laktoze hidrata.

Zerit 40 mg tvrde kapsule

Jedna tvrda kapsula sadrži 40 mg stavudina.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Jedna tvrda kapsula sadrži 159,06 mg laktoze, bezvodne.

Jedna tvrda kapsula sadrži 79,53 mg laktoze hidrata.

Za cjelovit popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Zerit 15 mg tvrde kapsule

Crvena i žuta tvrda neprozirna kapsula, s otisnutim “BMS” iznad BMS koda “1964” s jedne i “15” s druge strane.

Zerit 20 mg tvrde kapsule

Smeđa tvrda neprozirna kapsula, s otisnutim “BMS” iznad BMS koda “1965” s jedne i “20” s druge strane.

Zerit 30 mg tvrde kapsule

Svijetlo i tamno narančasta tvrda neprozirna kapsula, s otisnutim “BMS” iznad BMS koda “1966” s jedne i “30” s druge strane.

Zerit 40 mg tvrde kapsule

Tamno narančasta tvrda neprozirna kapsula, s otisnutim “BMS” iznad BMS koda “1967” s jedne i “40” s druge strane.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Zerit je indiciran u liječenju odraslih bolesnika i pedijatrijskih bolesnika (starijih od 3 mjeseca) zaraženih HIV-om u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima samo kad se drugi antiretrovirusni lijekovi ne mogu primjeniti. Trajanje terapije lijekom Zerit trebalo bi ograničiti na najkraće moguće vrijeme (vidjeti dio 4.2).

4.2Doziranje i način primjene

Terapiju treba započeti primjenjivati liječnik koji ima iskustva u liječenju HIV infekcija (vidjeti i dio

4.4).

U bolesnika koji počinju terapiju lijekom Zerit, trajanje liječenja bi trebalo ograničiti na najkraće moguće vrijeme nakon čega liječenje treba zamjeniti alternativnom prikladnom terapijom kad god je to moguće. Bolesnike koji nastavljaju liječenje lijekom Zerit trebalo bi često procjenjivati i kad god je to moguće liječenje zamjeniti alternativnom prikladnom terapijom (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Odrasli: preporučeno oralno doziranje:

Težina

Doza lijeka Zerit

bolesnika

 

< 60 kg

30 mg dva puta dnevno (svakih 12 sati)

60 kg

40 mg dva puta dnevno (svakih 12 sati)

Pedijatrijska populacija:

Adolescenti, djeca i dojenčad starija od 3 mjeseca: preporučeno oralno doziranje:

Težina

Doza lijeka Zerit

bolesnika

 

< 30 kg

1 mg/kg dva puta dnevno (svakih 12 sati)

30 kg

doziranje kao u odraslih

Pripravak lijeka ZERIT u obliku praška primjenjuje se u dojenčadi starosti do 3 mjeseca. Odrasli bolesnici koji imaju problem s gutanjem kapsula trebali bi zatražiti svog liječnika da im omogući zamjenu za praškasti oblik ovog lijeka.

Vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za pripravak u obliku praška.

Prilagođavanje doze

Periferna neuropatija: ukoliko se razviju simptomi periferne neuropatije (obično obilježena trajnom utrnulošću, trncima ili bolovima u stopalima i/ili šakama) (vidjeti dio 4.4.) bolesnika treba prebaciti na alternativni način liječenja, ukoliko je moguće. U rijetkim slučajevima kada navedeno nije moguće, može se razmotriti smanjivanje doze stavudina uz redovito praćenje simptoma periferne neuropatije, i dok je održana zadovoljavajuća virološka supresija. Kod svakog slučaja zasebno treba uravnotežiti moguće dobrobiti smanjenja doze s mogućim rizicima - koji mogu proizaći iz ove mjere (niže intracelularne koncentracije).

Posebne populacije

Starije osobe: Zerit se nije posebno ispitivao u bolesnika starijih od 65 godina.

Oštećenje jetre: početnu dozu nije potrebno prilagođavati.

Oštećenje bubrega: preporučuju se sljedeće doze

 

Doza lijeka Zerit (određena prema klirensu kreatinina)

 

 

 

Težina

26-50 ml/min

≤ 25 ml/min

bolesnika

 

(uključujući ovisnost o dijalizi *)

 

 

 

< 60 kg

15 mg dva puta

15 mg svakih 24 sata

 

dnevno

 

≥ 60 kg

20 mg dva puta

20 mg svakih 24 sata

 

dnevno

 

* Bolesnici na hemodijalizi trebaju uzeti Zerit nakon završetka hemodijalize, u isto vrijeme kao i u dane kada se ne dijaliziraju.

Budući da je izlučivanje urinom glavni put eliminacije stavudina u pedijatrijskih bolesnika, klirens stavudina može biti promijenjen u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem bubrega. Iako ne postoji dovoljno podataka za preporuku specifične doze lijeka Zerit u ovoj populaciji bolesnika, treba razmotriti smanjenje doze i/ili produženje razmaka među dozama razmjerno smanjenju u odraslih. U pedijatrijskih bolesnika starosti do 3 mjeseca s oštećenjem bubrega ne postoje preporuke za doziranje.

Način primjene

Za optimalnu apsorpciju, Zerit treba uzimati na prazan želudac (tj. najmanje 1 sat prije obroka) no, ukoliko to nije moguće, može se uzeti uz lagani obrok. Zerit se također može uzimati tako da se tvrdu kapsulu pažljivo otvori i sadržaj kapsule pomiješa s hranom.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena s didanozinom zbog mogućih ozbiljnih i /ili po život opasnih događaja, osobito laktacidoze, poremećaja funkcije jetre, pankreatitisa, i periferne neuropatije (vidjeti dijelove 4.4.i 4.5.).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Terapija stavudinom povezana je s nekoliko teških nuspojava, kao što su laktacidoza, lipoatrofija i polineuropatija, čiji je mogući podležeći mehanizam nastanka mitohondrijska toksičnost. S obzirom na ove moguće rizike, potrebno je procijeniti omjer rizika i koristi u svakog bolesnika posebno i pažljivo razmotriti alternativnu antiretrovirusnu terapiju (vidjeti Laktacidoza Lipoatrofija, te niže Periferna neuropatija i dio 4.8).

Laktacidoza: kod primjene stavudina opisana je laktična acidoza, obično povezana s hepatomegalijom i steatozom. Rani simptomi (simptomatska hiperlaktemija) uključuju benigne probavne simptome (mučnina, povraćanje i bol u abdomenu), nespecifično opće loše stanje, gubitak apetita, gubitak tjelesne težine, respiratorne simptome (brzo i/ili duboko disanje) ili neurološke simptome (uključujući motornu slabost). Laktična acidoza ima visoku smrtnost i može biti udružena s pankreatitisom, zatajenjem jetre, zatajenjem bubrega ili motornom paralizom. Laktična acidoza se općenito javljala nakon nekoliko mjeseci liječenja.

Potrebno je prekinuti liječenje stavudinom u slučaju simptomatske hiperlaktemije i metaboličke/laktične acidoze, progresivne hepatomegalije ili brzo rastućih razina aminotransferaza.

Potreban je oprez kod davanja stavudina bilo kojem bolesniku (posebno pretilim ženama) s hepatomegalijom, hepatitisom ili drugim poznatim čimbenicima rizika za bolest jetre i steatozu jetre (uključujući određene medicinske proizvode i alkohol). Bolesnici koinficirani s hepatitisom C i liječeni alfa-interferonom i ribavirinom mogu biti pod posebnim rizikom.

Bolesnike s povišenim rizikom treba pomno pratiti (vidjeti dio 4.6).

Bolest jetre: prijavljen je hepatitis ili zatajenje jetre, koje je u nekim slučajevima bilo fatalno. Sigurnost i djelotvornost stavudina nije potvrđena u bolesnika s postojećim značajnim poremećajima jetre. U bolesnika s kroničnim hepatitisom B ili C, koji su liječeni kombinacijskom antiretrovirusnom terapijom, povećan je rizik od teških i potencijalno fatalnih hepatalnih nuspojava. U slučaju istovremene primjene antivirusne terapije za hepatitis B ili C, moraju se uzeti u obzir odgovarajuće informacije o navedenim lijekovima.

U bolesnika s prethodno postojećim poremećajem funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, povećana je učestalost poremećaja funkcije jetre za vrijeme kombinirane antiretrovirusne terapije te ih je stoga potrebno nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko se u takvih bolesnika jave znaci pogoršanja bolesti jetre, u obzir dolazi privremeni ili trajni prekid liječenja.

U slučaju brzog porasta razina transaminaza (ALT/AST > 5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti, ULN) treba razmotriti prekid primjene lijeka Zerit i potencijalno hepatotoksičnih lijekova.

Lipoatrofija:

temeljeno na mitohondrijskoj toksičnosti pokazano je da stavudin uzrokuje gubitak subkutane masnoće osobito na licu, udovima i stražnjici.

U randomiziranim kontroliranim ispitivanjima u prethodno neliječenih bolesnika, klinička lipoatrofija razvila se u većem postotku bolesnika liječenih stavudinom nego u onih liječenih drugim nukleozidima (tenofovir ili abakavir). Mjerenja dvoenergijskom rengenskom denzitometrijom

(DEXA) obično bi pokazala gubitak masnog tkiva na udovima u bolesnika liječenih stavudinom za razliku od povećanja masnog tkiva na udovima ili izostanak ikakve promjene u masnom tkivu u bolesnika liječenih drugim nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NRTI, engl. nucleoside reverse transcriptase inhibitor) (abakavirom, tenofovirom ili zidovudinom). Incidencija i težina lipoatrofije povećavaju se s vremenom kod terapijskih režima koji sadrže stavudin. U kliničkim je ispitivanjima zamjena stavudina drugim nukleozidnim lijekovima (tenofovirom ili abakavirom) dovela do povećanja masnog tkiva na udovima, uz izostanak ili umjereno poboljšanje kliničke lipoatrofije. S obzirom na moguće rizike primjene lijeka Zerit, uključujući lipoatrofiju, potrebno je procijeniti omjer koristi i rizika u svakog bolesnika posebno i pažljivo razmotriti alternativne mogućnosti antiretrovirusne terapije. Bolesnike koji primaju Zerit potrebno je često pregledavati i pitati za znakove lipoatrofije. Kad se pronađe razvoj takvih promjena, mora se razmotriti prekid primjene lijeka

Zerit.

Tjelesna težina i metabolički parametri:

povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Periferna neuropatija: do 20% bolesnika liječenih lijekom Zerit razvit će perifernu neuropatiju, koja često počinje nakon nekoliko mjeseci liječenja. U bolesnika koji su bolovali od neuropatije ili imaju druge čimbenike rizika (na primjer, alkoholizam ili uzimanje lijekova kao što je izonijazid) taj je rizik osobito visok. Bolesnike valja pratiti zbog simptoma (uporna utrnulost, trnci ili bolovi u stopalima/šakama) te ako su ti simptomi prisutni, bolesnike je potrebno prebaciti na drugi režim liječenja (vidjeti dio 4.2 i Kombinacije koje se ne preporučuju).

Pankreatitis: incidencija pankreatitisa u bolesnika koji su prije imali pankreatitis iznosila je od otprilike 5% za vrijeme primjene lijeka Zerit, u usporedbi s incidencijom od otprilike 2% u bolesnika koji nisu imali pankreatitis u anamnezi. Bolesnici s visokim rizikom razvoja pankreatitisa ili oni koji uzimaju lijekove za koje se zna da su povezani s razvojem pankreatitisa moraju se pažljivo pratiti radi otkrivanja simptoma ovog stanja.

Sindrom imunološke reaktivacije: u bolesnika inficiranih virusom HIV-a, s teškim imunološkim deficitom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije (CART), može doći do razvoja upalne reakcije na asimptomatske ili oportunističke patogene, što dovodi do klinički ozbiljnog stanja ili pogoršanja simptoma. Tipično se takve reakcije pojavljuju tijekom prvih nekoliko tjedana ili mjeseci liječenja CART-om. Važniji primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija uzrokovana Pneumocystis carinii. Svaki simptom upale treba razmotriti te po potrebi započeti liječenje. U okruženju imunološke reaktivacije također su prijavljeni autoimuni poremećaji (kao Gravesova bolest). Međutim, prijavljeno vrijeme početka tih poremećaja je vrlo varijabilno jer se oni mogu pojaviti i nekoliko mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza: iako se smatra da etiologija uključuje više čimbenika (uključujući upotrebu kortikosteroida, uzimanje alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze su posebno prijavljivani u bolesnika s uznapredovalom HIV-infekcijom i/ili kod dugotrajne izloženosti kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Bolesnicima treba savjetovati da u slučaju bolova u zglobovima, ukočenosti zglobova ili otežanog kretanja potraže liječničku pomoć.

Intolerancija na laktozu: tvrda kapsula sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne smiju uzimati ovaj lijek.

Kombinacije koje se ne preporučuju: pankreatitis (sa i bez smrtnog ishoda) i periferna neuropatija (u nekim slučajevima teška) zabilježeni su u bolesnika s infekcijom HIV-om koji su primali stavudin zajedno s hidrokarbamidom i didanozinom (vidjeti dio 4.3). Hepatotoksičnost i zatajenje jetre sa smrtnim ishodom zabilježeni su tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet u bolesnika s infekcijom HIV-om liječenih antiretrovirusnim lijekovima i hidrokarbamidom; smrtni slučajevi zbog zatajenja jetre bili su zabilježeni najčešće u bolesnika liječenih stavudinom, hidrokarbamidom i didanozinom, pa se stoga hidrokarbamid ne smije koristiti tijekom liječenja infekcije HIV-om.

Stariji bolesnici: specifična ispitivanja lijeka Zerit u bolesnika starijih od 65 godina nisu provedena.

Pedijatrijska populacija

Dojenčad mlađa od 3 mjeseca: podaci o sigurnosti dostupni su iz kliničkih ispitivanja s trajanjem liječenja do 6 tjedana u 179 novorođenčadi i dojenčadi < 3 mjeseca (vidjeti dio 4.8).

Posebnu pozornost valja obratiti na anamnezu antiretrovirusnog liječenja i profil rezistencije soja HIV- virusa u majke.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero: analozi nukleoz(t)ida mogu utjecati u različitom stupnju na funkciju mitohondrija, što je najizraženije sa stavudinom, didanozinom i zidovudinom. Postoje podaci o poremećenoj funkciji mitohondrija u HIV-negativne dojenčadi koja su bila izložena in utero i/ili postnatalno analozima nukleozida (vidjeti također dio 4.8); što se najviše odnosi na liječenje režimom koji uključuje zidovudin. Glavne prijavljene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i poremećaji metabolizma (hiperlaktemija, hiperlipazemija).

Navedeni događaji su često bili prolazni. Rijetko su prijavljeni i neurološi poremećaji s odgođenim

nastupom (hipertonija, konvulzije, poremećaj ponašanja). Trenutno nije poznato da li su neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Ove nalaze potrebno je uzeti u obzir za bilo koje dijete izloženo in utero analozima nukleoz(t)ida kod kojeg je prisutan težak klinički nalaz nepoznate etiologije, posebice neurološki nalazi. Navedeni nalazi ne utječu na trenutno važeće nacionalne preporuke o upotrebi antiretrovirusne terapije u trudnica u smislu prevencije vertikalnog prenošenja HIV-a.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kombinacija stavudina s didanozinom je kontraindicirana s obzirom da oba lijeka pokazuju visok rizik mitohondrijske toksičnosti (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4.)

Obzirom da se stavudin aktivno izlučuje putem bubrežnih tubula, moguće su interakcije s ostalim lijekovima koji se također aktivno izlučuju, npr. trimetoprimom. Ipak, uz lamivudin nikakve klinički relevantne farmakokinetičke interakcije nisu opažene.

Stanični enzim (timidin kinaza) fosforilira zidovudin i stavudin i pri tome u prvom redu fosforilira zidovudin te stoga smanjuje fosforilaciju stavudina u njegov aktivni trifosfatni oblik. Stoga se ne preporuča upotreba zidovudina u kombinaciji sa stavudinom.

In vitro ispitivanja pokazuju da aktivaciju stavudina inhibiraju doksorubicin i ribavirin, ali ne i drugi lijekovi koji se upotrebljavaju kod HIV-infekcije i koji su slično fosforilirani, (npr. didanozin, zalcitabin, ganciklovir i foskarnet) stoga, treba oprezno davati stavudin u kombinaciji s doksorubicinom ili ribavirinom. Utjecaj stavudina na kinetiku fosforilacije analoga nukleozida, osim zidovudina, nije ispitivan.

Klinički značajne interakcije stavudina ili stavudina plus didanozina s nelfinavirom nisu opažene.

Stavudin ne inhibira glavne izooblike citokroma P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4; stoga, nije vjerojatno da će doći do klinički značajnih interakcija sa lijekovima koji se metaboliziraju ovim putem.

Budući da se stavudin ne veže na proteine, ne očekuje se njegov učinak na farmakokinetiku lijekova koji se vežu na proteine.

Formalna ispitivanja interakcije s drugim lijekovima nisu provedena.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Zerit se ne smije davati tijekom trudnoće, osim ukoliko to nije nužno potrebno.

Kliničko iskustvo u trudnica je ograničeno, ali opisane su kongenitalne anomalije i pobačaji.

Ispitivanje AI455-094, koje je provedeno u Južnoafričkoj Republici, uključilo je 362 para majka- dojenče u ispitivanje prevencije prijenosa s majke na dijete. Trudnice koje do tada nisu bile liječene uključene su u ispitivanje u 34-36 tjednu trudnoće i primale su do poroda antiretrovirusnu terapiju. Novorođenčad je unutar 36 sati po porodu primala antiretrovirusnu profilaksu s istim lijekovima kao i majka, što je nastavljeno kroz 6 tjedana. U kraku ispitivanja koje je uključilo stavudin, novorođenčad je liječena stavudinom kroz 6 tjedana s 1 mg/kg dva puta dnevno. Razdoblje praćenja bilo je

do 24 tjedna starosti. Parovi majka-dojenče randomizirani su prema primanju stavudina (n= 91), didanozina (n= 94), stavudina + didanozina (n= 88) ili zidovudina (n= 89).

95%-tni interval pouzdanosti za stopu prijenosa majka-dijete iznosio je 5,4-19,3% (stavudin), 5,2-18,7% (didanozin), 1,3-11,2% (stavudin + didanozin), odnosno 1,9-12,6% za zidovudin.

Preliminarni podaci o sigurnosti iz ovog ispitivanja (vidjeti dio 4.8) pokazali su povećanu smrtnost dojenčadi u skupini liječenoj sa stavudinom + didanozinom (10%), u usporedbi sa skupinama liječenim stavudinom (2%), didanozinom (3%) ili zidovudinom (6%), kao i veću učestalost mrtvorođene djece u skupini sa stavudinom + didanozinom. U ovom ispitivanju nisu prikupljeni podaci o laktatnoj kiselini u serumu.

Međutim, ponekad fatalna laktacidoza opisana je u trudnica koje su primale kombinaciju didanozina i stavudina sa ili bez ostale antiretrovirusne terapije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4.). Toksičnost za embrio, odnosno fetus, opisana je u životinja samo za visoku razinu izlaganja. Preklinička ispitivanja pokazala su prolazak stavudina kroz posteljicu (vidjeti dio 5.3). Sve dok nisu dostupni dodatni podaci, Zerit se u trudnoći smije davati samo u posebnim uvjetima; ne postoji dovoljno podataka koji bi dopuštali preporuku za Zerit u prevenciji prijenosa HIV-a s majke na dijete.

Dojenje

Preporuča se da žene zaražene HIV-om ni pod kojim okolnostima ne bi smjele dojiti, kako bi se izbjegao prijenos HIV-a na dojenče.

Podaci o izlučivanju stavudina u majčino mlijeko nisu dostatni za utvrđivanje rizika za dojenče. Ispitivanja na štakorima u laktaciji su pokazala da se stavudin izlučuje u mlijeku. Stoga, majke treba uputiti da prekinu dojenje prije nego počnu primati Zerit.

Plodnost

Nije se pronašao dokaz da visoka razina izloženosti (do 216 puta veća od one kod preporučenih kliničkih doza) oštećuje plodnost u štakora.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nisu se provodila. Stavudin može uzrokovati omaglicu i/ili somnolenciju. Bolesnike bi trebalo uputiti da ako osjete ove simptome izbjegavaju potencijalno opasne zadatke kao što je vožnja ili upravljanje strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Liječenje stavudinom povezano je s nekoliko teških nuspojava, kao što su laktična acidoza, lipoatrofija i polineuropatija, čiji bi osnovni mehanizam nastanka mogao biti mitohondrijska toksičnost. S obzirom na ove potencijalne rizike, potrebno je napraviti procjenu koristi i rizika u svakog bolesnika posebno i pažljivo razmotriti alternativnu antiretrovirusnu terapiju (vidjeti 4.4 i daljnji tekst).

Slučajevi laktične acidoze, ponekad sa smrtnim ishodom, obično povezane s teškom hepatomegalijom i steatozom jetre, zabilježeni su u < 1% bolesnika koji uzimaju stavudin u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 4.4).

Motorička slabost rijetko je zabilježena u bolesnika na kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji koja uključuje Zerit. Većina ovih slučajeva pojavila se u okviru simptomatske hiperlaktatemije ili sindroma laktične acidoze (vidjeti dio 4.4). Razvoj motoričke slabosti može imitirati kliničku sliku Guillain- Barréovog sindroma (uključujući respiratorno zatajenje). Simptomi mogu trajati i nakon prekida terapije ili se mogu i pogoršati.

Hepatitis ili zatajenje jetre, ponekad fatalni, prijavljeni su pri uporabi stavudina (vidjeti dio 4.4).

Lipoatrofija je često bila zabilježena u bolesnika liječenih stavudinom u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 4.4).

Periferna neuropatija opažena je u kombiniranim ispitivanjima lijeka Zerit s lamivudinom i efavirenzom; učestalost perifernih neuroloških simptoma bila je 19% (u 6% umjerena do teška), uz učestalost prekida terapije zbog neuropatije od 2%. Simptomi su obično nestajali nakon smanjenja doze ili prekida primjene stavudina.

Pankreatitis, ponekad sa smrtnim ishodom, zabilježen je u najviše 2-3% bolesnika uključenih u klinička ispitivanja monoterapije (vidjeti dio 4.4). Pankreatitis je bio zabilježen u < 1% bolesnika u ispitivanjima kombinirane terapije s lijekom Zerit.

Tablični sažetak nuspojava

Navedene nuspojave umjerene ili veće težine koje bi mogle biti povezane s režimom liječenja (po mišljenju ispitivača) prijavilo je 467 bolesnika liječenih lijekom Zerit u kombinaciji s lamivudinom i efiravenzom tijekom dva randomizirana klinička ispitivanja i dugotrajnog praćenja (praćenje: medijan 56 tjedana sežući do 119 tjedana). Navedene su i nuspojave primijećene u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet koje su bile povezane s antiretrovirusnim terapijskim režimima koji su uključivali stavudin. Učestalost nuspojava definira se prema slijedećem prikazu učestalosti nuspojava: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10000 i

< 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10000). Unutar svake kategorije nuspojave su navedene prema sve manjoj ozbiljnosti.

Poremećaji krvi i limfnog

rijetko: anemija *

sustava:

vrlo rijetko: neutropenija *, trombocitopenija *

Endokrini poremećaji:

manje često: ginekomastija

Poremećaji metabolizma i

često: lipoatrofija **, , asimptomatska hiperlaktatemija

prehrane:

manje često: laktična acidoza (koja u nekim slučajevima uključuje

 

motoričku slabost), anoreksija

 

rijetko: hiperglikemija *

 

vrlo rijetko: šećerna bolest*

Psihijatrijski poremećaji:

često: depresija

 

manje često: anksioznost, emocionalna labilnost

Poremećaji živčanog sustava:

često: periferni neurološki simptomi koji uključuju perifernu

 

neuropatiju, parestezije, i periferni neuritis; omaglica;

 

abnormalni snovi; glavobolja, nesanica; abnormalne

 

misli; somnolencija

 

vrlo rijetko: motorička slabost * (najčešće zabilježena u okviru

 

simptomatske hiperlaktatemije ili sindroma laktične acidoze)

Poremećaji probavnog sustava:

često: proljev, bolovi u abdomenu, mučnina, dispepsija

 

manje često: pankreatitis, povraćanje

Poremećaji jetre i žuči:

manje često: hepatitis ili žutica

 

rijetko: steatoza jetre *

 

vrlo rijetko: zatajenje jetre*

Poremećaji kože i potkožnog

često: osip, pruritus

tkiva:

manje često: urtikarija

Poremećaji mišićno-koštanog

manje često: artralgija, mialgija

sustava i vezivnog tkiva:

 

Opći poremećaji i reakcije na

često: umor

mjestu primjene:

manje često: astenija

*nuspojave primijećene u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet koje su bile povezane s antiretrovirusnim terapijskim režimima koji su uključivali stavudin

**Vidjeti dio Opis odabranih nuspojava za detaljnije informacije.

Opis odabranih nuspojava

Sindrom imunološke reaktivacije: u bolesnika inficiranih virusom HIV-a, s teškim imunološkim deficitom u trenutku uvođenja kombinacijske antiretrovirusne terapije (CART), može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su također i autoimuni poremećaji (kao Gravesova bolest). Međutim, prijavljeno vrijeme početka tih poremećaja je vrlo varijabilno jer se oni mogu pojaviti i nekoliko mjeseci nakon početka liječenja.(vidjeti dio 4.4).

Lipoatrofija:

pokazalo se da stavudin uzrokuje gubitak potkožnog masnog tkiva koji je najočitiji na licu, udovima i stražnjici. Incidencija i težina lipoatrofije povezana je s ukupnom izloženošću i često nije reverzibilna kada se liječenje stavudinom prekine. Bolesnike koji primaju Zerit potrebno je često pregledavati i pitati ih o znakovima lipoatrofije. Kad se takav razvoj otkrije, ne smije se nastaviti liječenje lijekom Zerit (vidjeti dio 4.4).

Metabolički parametri:

tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi

(vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza: prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebno u bolesnika s opće poznatim rizičnim čimbenicima, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Abnormalnosti u laboratorijskim nalazima:

abnormalnosti u laboratorijskim nalazima opisana u navedena dva ispitivanja i studijama praćenja, a uključivala su porast ALT (> 5 x Gornje Granice Normale) u 3% bolesnika, ALT (> 5 x GGN) u 3% bolesnika i lipaze (> 2,1 GGN) u 3% bolesnika u skupini s lijekom Zerit. U 5% bolesnika opisana je neutropenija (< 750 stanica/mm3), trombocitopenija (trombociti < 50000/mm3) u 2% bolesnika i snižene vrijednosti hemoglobina (< 8 g/dl) kod < 1% bolesnika koji su primali Zerit. Pojava makrocitoze nije procjenjivana u ovim ispitivanjima, ali je uočena povezanost s lijekom Zerit u jednom ranijem ispitivanju (MCV > 112 fl je nađen u 30% bolesnika liječenih lijekom Zerit).

Pedijatrijska populacija

Adolescenti, djeca i dojenčad: opisane su nuspojave i ozbiljne abnormalnosti laboratorijskih vrijednosti u pedijatrijskih bolesnika u rasponu godina od rođenja do adolescencije, koji su primali stavudin u kliničkim ispitivanjima, u sličnom opsegu vrste i učestalosti kao i u odraslih bolesnika. Međutim, klinički značajna periferna neuropatija bila je rjeđa. Ova ispitivanja uključuju ACTG 240, gdje je 105 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 6 godina primalo Zerit u dozi

od 2 mg/kg/dan, medijana od 6,4 mjeseci; kontrolirano kliničko ispitivanje gdje je 185 novorođenčadi primalo Zerit u dozi od 2 mg/kg/dan, bilo kao monoterapiju, bilo u kombinaciji s didanozinom od rođenja do 6 tjedana starosti; i kliničko ispitivanje gdje je 8 novorođenčadi primalo Zerit 2 mg/kg/dan u kombinaciji s didanozinom i nelfinavirom od rođenja do starosti od 4 tjedna života.

U ispitivanju AI455-094 (vidjeti dio 4.6) razdoblje sigurnosnog praćenja bilo je ograničeno na samo šest mjeseci, što može biti nedovoljno za uočavanje dugoročnih podataka o neurološkim nuspojavama i mitohondrijalnoj toksičnosti. Relevantne abnormalnosti 3-4. stupnja u laboratorijskim nalazima

u 91 dojenčeta liječenog stavudinom uključivala su niske neutrofile u 7%, nizak hemoglobin u 1%, porast ALT u 1%, uz odsutnost odstupanja lipaze. Nisu prikupljani podaci o laktatnoj kiselini u serumu. Nije bilo značajnih razlika u učestalosti nuspojava lijeka između liječenih skupina. Međutim, opažena je povećana smrtnost dojenčadi u skupini liječenoj sa stavudinom + didanozinom (10%), u usporedbi sa skupinama s monoterapijom stavudinom (2%), didanozinom (3%) ili zidovudinom (6%), s većom incidencijom mrtvorođenih u skupini sa stavudinom + didanozinom.

Poremećaji funkcije mitohondrija: pregled postmarketinške baze podataka o sigurnosti primjene pokazuje da su nuspojave koje upućuju na disfunkciju mitohondrija opisane u populaciji novorođenčadi i dojenčadi koja su bila izložena jednom ili više analoga nukleozida (vidjeti dio 4.4). HIV-status novorođenčadi i dojenčadi ≤ 3 mjeseca starosti bio je negativan, dok je u starije dojenčadi češće bio pozitivan. Profil nuspojava za novorođenčad i dojenčad ≤ 3 mjeseca starosti pokazivao je povišenu razinu laktatne kiseline, neutropeniju, anemiju, trombocitopeniju, porast jetrenih transaminaza i porast lipida, uključujući hipertrigliceridemiju. Broj opisanih slučajeva u starije dojenčadi bio je premalen za identifikaciju sličnog uzorka.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Na temelju iskustva s odraslima, doze do 12 puta veće od preporuče dnevne doze nisu izazvale nikakvu akutnu toksičnost. Komplikacije kroničnog predoziranja mogle bi uključivati perifernu neuropatiju i poremećaj funkcije jetre. Srednji klirens stavudina hemodijalizom je 120 ml/min. Nije poznato koliko bi ovo moglo doprinijeti ukupnoj eliminaciji lijeka u slučaju predoziranja. Nije poznato da li se stavudin uklanja peritonealnom dijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska grupa: Antiviroticiza sustavnu primjenu, nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05AF04

Mehanizam djelovanja

Stavudin, analog timidina, je fosforiliran putem stanične kinaze do stavudin trifosfata, koji inhibira reverzibilnu transkriptazu HIV-a tako što se natječe s prirodnim supstratom, timidin trifosfatom.Također inhibira sintezu virusne DNA tako što uzrokuje završetak DNA lanca uslijed nedostatka 3-hidroksilne skupine koja je potrebna za produženje DNA. Stanična DNA-polimeraza γ također je osjetljiva na inhibiciju stavudin trifosfatom, dok su stanične polimeraze α i β inhibirane tek pri koncentracijama koje su 4000 puta, odnosno 40 puta više od onih koje su potrebne za inhibiciju reverzibilne transkriptaze HIV-a.

Rezistencija

Liječenje stavudinom može selektirati i/ili održavati mutacije analoga timidina (TAM) koje su povezane s rezistencijom na zidovudin. Smanjenje osjetljivosti in vitro izrazito je blago, pa su potrebne dvije ili više TAM (općenito M41L i T215Y) da bi se smanjila osjetljivost na stavudin (> 1,5 puta).

Ove se TAM vide s istom učestalošću tijekom virološkog liječenja stavudinom i zidovudinom. Klinička važnost ovog nalaza ukazuje na to da bi se stavudin općenito morao izbjegavati kad su prisutne TAM, osobito M41L i T215Y.

Na aktivnost stavudina također utječu mutacije povezane s rezistencijom na više lijekova, kao što je Q151M. Osim toga, K65R je bila zabilježena u bolesnika koji su primali stavudin/didanozin ili stavudin/lamivudin, ali ne i u bolesnika koji su primali monoterapiju stavudinom. Stavudin in vitro selektira V75T, koja dvostruko smanjuje osjetljivost na stavudin. To se događa u ~1% bolesnika koji primaju stavudin.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Zerit je ispitivan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima, npr. didanozinom, lamivudinom, ritonavirom, indinavirom, saquinavirom, efavirenzom i nelfinavirom.

Bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima

Ispitivanje AI455-099 je trajalo 48 tjedana, bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje s lijekom Zerit (40 mg dva puta dnevno) u kombinaciji s lamivudinom (150 mg dva puta dnevno) i efavirenzom (600 mg jednom dnevno), u 391 bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, s početnim medijanom vrijednosti CD4 stanica od 272 stanica/mm3 (raspon od 61 do 1215 stanica/mm3) i početnim medijanom vrijednosti HIV-1 RNA u plazmi od 4,80 log10 kopija/ml (raspon 2,6 do 5,9 log10 kopija/ml). Bolesnici su bili većinom muškarci (70%) i ne-bijelci (58%) sa medijanom dobi od 33 godine (raspon od 18 do 68 godina).

Ispitivanje AI455-096 je trajalo 48 tjedana, bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje s lijekom Zerit (40 mg dva puta dnevno), u kombinaciji s lamivudinom (150 mg dva puta dnevno) i efavirenzom (600 mg jednom dnevno), u 76 bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, s početnim

medijanom vrijednosti CD4 stanica od 261 stanica/mm3 (raspon od 63 do 962 stanica/mm3) i početnim medijanom vrijednosti HIV-1 RNA u plazmi od 4,63 log10 kopija/ml

(raspon 3,0 do 5,9 log10 kopija/ml). Bolesnici su bili većinom muškarci (76%) i bijelci (66%) sa medijanom dobi od 34 godine (raspon od 22 do 67 godina).

Rezultati AI455-099 i AI455-096 ispitivanja prikazani su u Tablici 1. Ova ispitivanja dizajnirana su u svrhu usporedbe dva oblika lijeka Zerit, od kojih je jedan bio u prometu s načinom doziranja prema trenutno odobrenoj uputi. Prikazani su podaci samo onih oblika koji su na tržištu.

Tablica 1: Rezultati djelotvornosti u 48. tjednu (ispitivanja AI455-099 i AI455-096)

 

AI455-099

AI455-096

 

 

 

 

Zerit + lamivudin +

Zerit + lamivudin +

 

efavirenz

efavirenz

Parametar

n= 391

n= 76

 

 

 

HIV RNA < 400 kopija/ml, terapijski odgovor (%)

 

Svi bolesnici

HIV RNA < 50 kopija/ml, terapijski odgovor (%)

 

Svi bolesnici

HIV RNA srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost, log10 kopija/ml

Svi bolesnici

-2.83 (n= 321a)

-2.64 (n= 58)

CD4 srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost, stanica/mm3

Svi bolesnici

182 (n= 314)

195 (n= 55)

a broj bolesnika koji su se mogli ocijeniti.

 

Pedijatrijska populacija

Upotrebu stavudina u adolescenata, djece i dojenčadi podupiru podaci o farmakokinetici i sigurnosti primjene u pedijatrijskih bolesnika. (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija:

Apsolutna bioraspoloživost je 86±18%. Nakon višestruke oralne primjene doza od

0,5-0,67 mg/kg, dobivena je Cmax vrijednost od 810±175 ng/ml. U rasponu doza od 0,0625-0,75 mg/kg intravenski i od 0,033-4,0 mg/kg oralno, vrijednosti Cmax i AUC rasle su proporcionalno s dozom.

U osam bolesnika koji su dobivali 40 mg dva puta dnevno natašte, AUC0-12h za stanje dinamičke ravnoteže je iznosio 1284±227 ng·h/ml (18%) (srednja vrijednost ± SD [% CV]), Cmax je

bio 536±146 ng/ml (27%), a Cmin 9±8 ng/ml (89%). Ispitivanje na asimptomatskim bolesnicima je pokazalo da, u usporedbi s primjenom natašte, kada se stavudin primjenjuje uz standardizirani obrok bogat mastima, sistemska izloženost je slična, dok je Cmax niži, a Tmax produžen. Klinički značaj navedenog nije poznat.

Distribucija

Prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je 46±21 l. U cerebrospinalnoj tekućini razine stavudina nije bilo moguće otkriti do najmanje 2 sata nakon oralne primjene. Četiri sata nakon primjene stavudina omjer između koncentracija CSF i plazme iznosio je 0,39±0,06. Uz ponavljanje primjene svakih 6, 8 ili 12 sati nikakva značajna akumulacija stavudina nije opažena.

Vezanje stavudina na serumske proteine bilo je neznatno u rasponu koncentracija 0,01do 11,4 μg/ml. Stavudin se raspodjeljuje jednako između eritrocita i plazme.

Metabolizam

Neizmijenjeni stavudin činio je glavnu komponentu ukupne plazmatske radioaktivnosti prisutne u krvotoku nakon oralne primjene 80 mg 14C-stavudina u zdravih ispitanika. AUC(inf) stavudina iznosila je 61% AUC(inf) ukupne cirkulirajuće radioaktivnosti. Metaboliti uključuju oksidirani stavudin, konjugat stavudina s glukuronidom i njegov oksidirani metabolit, te N-acetilcistein konjugat riboze nakon cijepanja glikozidne veze, što pokazuje da je i timin metabolit stavudina.

Eliminacija

Nakon oralne primjene 80 mg 14C-stavudina u zdravih ispitanika otprilike se 95% ukupne radioaktivosti otkrilo u mokraći i 3% u stolici. Oko 70% oralno primijenjene doze stavudina izlučilo se u neizmijenjenom obliku u mokraći. Prosječni bubrežni klirens ishodnog spoja iznosi otprilike

272 ml/min, čineći otprilike 67% prividnog klirensa nakon oralne doze, što ukazuje na to da se uz glomerularnu filtraciju lijek izlučuje i aktivnom tubularnom sekerecijom.

Ukupni klirens stavudina u bolesnika inficiranih HIV-om iznosi 594±164 ml/min, a bubrežni

klirens 237±98 ml/min. Ukupni klirens stavudina čini se većim u bolesnika inficiranih HIV-om, dok je bubrežni klirens sličan onome u zdravih ispitanika. Mehanizam i klinička značajnost ove razlike nije poznat. Nakon intravenske primjene, 42% (raspon: 13% do 87%) doze izluči se u neizmijenjenom obliku u mokraći. Odgovarajuća vrijednosti nakon primjene jednostruke oralne doze iznosi 35%

(raspon: 8% do 72%), a nakon višestruke doze 40% (raspon: 12% do 82%). Prosječno terminalno poluvrijeme eliminacije stavudina je 1,3 do 2,3 sata nakon jedne ili više doza i ne ovisi o veličini doze. In vitro, unutarstanični poluvijek stavudin trifosfata je 3,5 sati u CEM T-stanicama (linija

ljudskih T-limfoblastoidnih stanica) i mononuklearima u perifernoj krvi, što govori u prilog doziranju dvaput dnevno.

Farmakokinetika stavudina nije ovisila o vremenu, budući da je omjer AUC(ss) pri stanju dinamičke ravnoteže i AUC(0-t) nakon prve doze bio otprilike 1. Intraindividulane odnosno interindividualne varijacije u farmakokinetičkim značajkama stavudina nakon oralne primjene su male, otprilike 15% odnosno 25%.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega: klirens stavudina smanjuje se sa smanjenjem klirensa kreatinina; stoga se preporučuje prilagoditi dozu lijeka Zerit u bolesnika sa slabijom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetre: farmakokinetika stavudina u bolesnika s oštećenjem jetre bila je slična onoj u bolesnika s normalnom funkcijom jetre.

Pedijatrijska populacija

Adolescenti, djeca i dojenčad: ukupna izloženost stavudinu adolescenata, djece i dojenčadi ≥ 14 dana koji su primali dozu od 2 mg/kg/dan bila je usporediva s izloženosti odraslih koji su primali dozu

od 1 mg/kg/dan. Prividni oralni klirens bio je oko 14 ml/min/kg u bolesnika starih od 5 tjedana do 15 godina, 12 ml/min/kg u novorođenčadi starosti od 14 do 28 dana, i 5 ml/min/kg za novorođenčad na dan rođenja. Dva do tri sata nakon primjene doze, omjer stavudina CSF/plazma kretao se u rasponu od 16% do 125% (srednji od 59%±35%).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Kod vrlo visokih razina izloženosti, podaci na životinjama pokazali su embrio-fetalnu toksičnost. Ex vivo ispitivanje u kojem je korišten model zrele ljudske placente pokazalo je da stavudin ulazi u cirkulaciju fetusa jednostavnom difuzijom. Ispitivanje na štakorima također je pokazalo da stavudin prolazi kroz placentu, te da koncentracije u tkivu fetusa dosežu oko 50% vrijednosti koncentracije u plazmi majke.

Stavudin je bio genotoksičan u in vitro testovima na humanim limfocitima koji posjeduju trifosforilirajuću aktivnost (u kojima razina bez učinka nije utvrđena), na mišjim fibroblastima, te u in vivo testu za kromosomske aberacije. Slični učinci opaženi su i kod drugih analoga nukleozida.

Kod visokih razina izloženosti, stavudin je bio karcinogen za miševe (tumori jetre) i štakore (tumori jetre: kolangiocelularni, hepatocelularni, mješoviti hepatokolangiocelularni, i/ili vaskularni; te karcinomi mokraćnog mjehura). Nikakva karcinogenost nije bila zabilježena kod doza

od 400 mg/kg/dan u miševa i 600 mg/kg/dan u štakora, što odgovara izloženosti od oko

~ 39 odnosno 168 puta većoj od očekivane izloženosti čovjeka, što upućuje na neznačajan karcinogeni potencijal stavudina u kliničkim uvjetima.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule:

Laktoza

Magnezijev stearat

Mikrokristalična celuloza

Natrijev škroboglikolat

Ovojnica kapsule:

Želatina

Boja željezov oksid (E172)

Silicijev dioksid Natrijev laurilsulfat Titanijev dioksid (E171)

Crna tinta sadrži:

Šelak

Propilenglikol

Pročišćenu vodu, pročišćenu Kalijev hidroksid

Željezov oksid (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 25°C (aclar/Alu blisteri) Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C, (HDPE boce)

Čuvati u originalnom pakiranju.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

HDPE boce sa sigurnosnim zatvaračem za djecu s navojem (60 tvrdih kapsula u boci), Aclar/aluminij blisteri s 14 tvrdih kapsula po blisteru i 4 blistera (56 tvrdih kapsula) u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/96/009/001 - 008

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 8 svibnja 1996

Datum posljednje obnove odobrenja: 20 travnja 2011

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

Zerit 200 mg prašak za oralnu otopinu

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna boca sadrži 200 mg stavudina.

Rekonstituirana otopina sadrži 1 mg stavudina po ml.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Jedna boca sadrži31,5 mg propilhidroksibenzoata (E216)

Jedna boca sadrži 315 mg metilhidroksibenzoata (E218)

Jedna boca sadrži 10,15 g saharoze

Za cjelovit popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za oralnu otopinu.

Gotovo bijeli do blijedo ružičasti, zrnati prašak.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Zerit je indiciran u liječenju odraslih bolesnika i pedijatrijskih bolesnika (od rođenja) zaraženih HIV- om u kombinaciji s drugim antiretroviralnim lijekovima samo kad se drugi antiretrovirusni lijekovi ne mogu primjeniti. Trajanje terapije lijekom Zerit trebalo bi ograničiti na najmanje moguće vrijeme

(vidjeti dio 4.2).

4.2 Doziranje i način primjene

Terapiju treba započeti primjenjivati liječnik koji ima iskustva u liječenju HIV infekcija (vidjeti i dio

4.4).

U bolesnika koji počinju terapiju lijekom Zerit, trajanje liječenja bi trebalo ograničiti na najkraće moguće vrijeme nakon čega liječenje treba zamjeniti alternativnom prikladnom terapijom kad god je to moguće. Bolesnike koji nastavljaju liječenje lijekom Zerit trebalo bi često procjenjivati i kad god je to moguće liječenje zamjeniti alternativnom prikladnom terapijom (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Odrasli: preporučeno oralno doziranje

 

Težina

Doza lijeka Zerit

 

bolesnika

 

 

< 60 kg

30 mg dva puta dnevno (svakih 12 sati)

 

60 kg

40 mg dva puta dnevno (svakih 12 sati)

Pedijatrijska populacija:

 

 

 

Adolescenti, djeca i dojenčad starija od 3 mjeseca: preporučeno oralno doziranje:

Starost bolesnika i/ili težina

Doza lijeka Zerit

Od rođenja* do 13 dana starosti

0,5 mg/kg dva puta dnevno (svakih 12

 

sati)

Najmanje 14 dana starosti i

1 mg/kg dva puta dnevno (svakih

< 30 kg

12 sati)

30 kg

doziranje za odrasle

*Smanjeno doziranje u novorođenčadi starosti od 0 do 13 dana temelji se na prosječnim podacima ispitivanja i ne moraju odgovarati individualnim razlikama u sazrijevanju bubrega. Preporuke za doziranje nisu dostupne za novorođenčad s gestacijskom

dobi < 37 tjedana.

Pripravak lijeka Zerit u obliku praška primjenjuje se u dojenčadi starosti do 3 mjeseca. Odrasli bolesnici koji imaju problem s gutanjem kapsula trebali bi zatražiti svog liječnika da im omogući zamjenu za praškasti oblik ovog lijeka.

Za uputu o pripremi, vidjeti dio 6.6.

Prilagođavanje doze

Periferna neuropatija: ukoliko se razviju simptomi periferne neuropatije (obično obilježena trajnom utrnulošću, trncima ili bolovima u stopalima i/ili šakama) (vidjeti dio 4.4.) bolesnika treba prebaciti na alternativni način liječenja, ukoliko je moguće. U rijetkim slučajevima kada navedeno nije moguće, može se razmotriti smanjivanje doze stavudina uz redovito praćenje simptoma periferne neuropatije i dok je održana zadovoljavajuća virološka supresija. Kod svakog slučaja zasebno treba uravnotežiti moguće dobrobiti smanjenja doze s mogućim rizicima - koji mogu proizaći iz ove mjere (niže intracelularne koncentracije).

Posebne populacije

Starije osobe: Zeritse nije posebno ispitivao u bolesnika starijih od 65 godina.

Oštećenje jetre: početnu dozu nije potrebno prilagođavati.

Oštećenje bubrega: preporučuju se sljedeće doze:

 

Doza lijeka Zerit (određena prema klirensu kreatinina)

 

 

 

Težina

26-50 ml/min

≤ 25 ml/min

bolesnika

 

(uključujući ovisnost o dijalizi *)

 

 

 

< 60 kg

15 mg dva puta na dan

15 mg svakih 24 sata

 

 

 

60 kg

20 mg dva puta na dan

20 mg svakih 24 sata

 

 

 

* Bolesnici na hemodijalizi trebaju uzeti Zerit nakon završetka hemodijalize, u isto vrijeme kao i u dane kada se ne dijaliziraju.

Budući da je izlučivanje urinom glavni put eliminacije stavudina u pedijatrijskih bolesnika, klirens stavudina može biti promijenjen u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem bubrega. Iako ne postoji dovoljno podataka za preporuku specifične doze lijeka Zerit u ovoj populaciji bolesnika, treba razmotriti smanjenje doze i/ili produženje razmaka među dozama razmjerno smanjenju u odraslih. U pedijatrijskih bolesnika starosti do 3 mjeseca s oštećenjem bubrega ne postoje preporuke za doziranje.

Način primjene

Za optimalnu apsorpciju, Zerit treba uzimati na prazan želudac (tj. najmanje 1 sat prije obroka) no, ukoliko to nije moguće, može se uzeti uz lagani obrok.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenu u dijelu 6.1.

Istovremena primjena s didanozinom zbog mogućih ozbiljnih i /ili po život opasnih događaja, osobito laktična acidoza, poremećaji funkcije jetre, pankreatitis, i periferna neuropatija (vidjeti dijelove 4.4.i 4.5.)

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Terapija stavudinom povezana je s nekoliko teških nuspojava, kao što su laktična acidoza, lipoatrofija i polineuropatija, čiji je mogući podležeći mehanizam nastanka mitohondrijska toksičnost. S obzirom na ove moguće rizike, potrebno je procijeniti omjer rizika i koristi u svakog bolesnika posebno i pažljivo razmotriti alternativnu antiretrovirusnu terapiju (vidjeti Laktična acidoza, Lipoartrofija te niže

Periferna neuropatija i dio 4.8).

Laktična acidoza: kod primjene stavudina opisana je laktična acidoza, obično povezana s hepatomegalijom i steatozom. Rani simptomi (simptomatska hiperlaktemija) uključuju benigne probavne simptome (mučnina, povraćanje i bol u abdomenu), nespecifično opće loše stanje, gubitak apetita, gubitak tjelesne težine, respiratorne simptome (brzo i/ili duboko disanje) ili neurološke simptome (uključujući motornu slabost). Laktična acidoza ima visoku smrtnost i može biti udružena s pankreatitisom, zatajenjem jetre, zatajenjem bubrega ili motornom paralizom. Laktična acidoza se općenito javljala nakon nekoliko mjeseci liječenja.

Potrebno je prekinuti liječenje stavudinom u slučaju simptomatske hiperlaktemije i metaboličke/laktične acidoze, progresivne hepatomegalije ili brzo rastućih razina aminotransferaza.

Potreban je oprez kod davanja stavudina bilo kojem bolesniku (posebno pretilim ženama) s hepatomegalijom, hepatitisom ili drugim poznatim čimbenicima rizika za bolest jetre i steatozu jetre (uključujući određene medicinske proizvode i alkohol). Bolesnici koinficirani s hepatitisom C i liječeni alfa-interferonom i ribavirinom mogu biti pod posebnim rizikom.

Bolesnike s povišenim rizikom treba pomno pratiti. (vidjeti dio 4.6).

Bolest jetre: prijavljen je hepatitis ili zatajenje jetre, koje je u nekim slučajevima bilo fatalno. Sigurnost i djelotvornost stavudina nije potvrđena u bolesnika s postojećim značajnim poremećajima jetre. U bolesnika s kroničnim hepatitisom B ili C, koji su liječeni kombinacijskom antiretrovirusnom terapijom, povećan je rizik od teških i potencijalno fatalnih hepatalnih nuspojava. U slučaju istovremene primjene antivirusne terapije za hepatitis B ili C, moraju se uzeti u obzir odgovarajuće informacije o navedenim lijekovima.

U bolesnika s prethodno postojećim poremećajem funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, povećana je učestalost poremećaja funkcije jetre za vrijeme kombinirane antiretrovirusne terapije te ih je stoga potrebno nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko se u takvih bolesnika jave znaci pogoršanja bolesti jetre, u obzir dolazi privremeni ili trajni prekid liječenja.

U slučaju brzog porasta razina transaminaza (ALT/AST,> 5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti, ULN), treba razmotriti prekid primjene lijeka Zerit i potencijalno hepatotoksičnih lijekova.

Lipoatrofija:temeljeno na mitohondrijskoj toksičnosti pokazano je da stavudin uzrokuje gubitak subkutane masnoće osobito na licu, udovima i stražnjici.

U randomiziranim kontroliranim ispitivanjima u prethodno neliječenih bolesnika, klinička lipoatrofija razvila se u većem postotku bolesnika liječenih stavudinom nego u onih liječenih drugim nukleozidima (tenofovir ili abakavir). Mjerenja dvoenergijskom rengenskom denzitometrijom

(DEXA) obično bi pokazala gubitak masnog tkiva na udovima u bolesnika liječenih stavudinom za

razliku od povećanja masnog tkiva na udovima ili izostanak ikakve promjene u masnom tkivu u bolesnika liječenih drugim nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NRTI, engl. nucleoside reverse transcriptase inhibitor) (abakavirom, tenofovirom ili zidovudinom). Incidencija i težina lipoatrofije povećavaju se s vremenom kod terapijskih režima koji sadrže stavudin. U kliničkim je ispitivanjima zamjena stavudina drugim nukleozidnim lijekovima (tenofovirom ili abakavirom) dovela do povećanja masnog tkiva na udovima, uz izostanak ili umjereno poboljšanje kliničke lipoatrofije. S obzirom na moguće rizike primjene lijeka Zerit, uključujući lipoatrofiju ili lipodistrofiju, potrebno je procijeniti omjer koristi i rizika u svakog bolesnika posebno i pažljivo razmotriti alternativne mogućnosti antiretrovirusne terapije. Bolesnike koji primaju Zerit potrebno je često pregledavati i pitati za znakove lipoatrofije. Kad se pronađe razvoj takvih promjena, mora se razmotriti prekid primjene lijeka Zerit.

Tjelesna težina i metabolički parametri: povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Periferna neuropatija: do 20% bolesnika liječenih lijekom Zerit razvit će perifernu neuropatiju, koja često počinje nakon nekoliko mjeseci liječenja. U bolesnika koji su bolovali od neuropatije ili imaju druge čimbenike rizika (na primjer, alkoholizam ili uzimanje lijekova kao što je izonijazid) taj je rizik osobito visok. Bolesnike valja pratiti zbog simptoma (uporna utrnulost, trnci ili bolovi u stopalima/šakama) te ako su ti simptomi prisutni, bolesnike je potrebno prebaciti na drugi režim liječenja (vidjeti dio 4.2 i Kombinacije koje se ne preporučuju).

Pankreatitis: Incidencija pankreatitisa u bolesnika koji su prije imali pankreatitis iznosila je od otprilike 5% za vrijeme primjene lijeka Zerit, u usporedbi s incidencijom od otprilike 2% u bolesnika koji nisu imali pankreatitis u anamnezi. Bolesnici s visokim rizikom razvoja pankreatitisa ili oni koji uzimaju lijekove za koje se zna da su povezani s razvojem pankreatitisa moraju se pažljivo pratiti radi otkrivanja simptoma ovog stanja.

Sindrom imunološke reaktivacije: u bolesnika inficiranih virusom HIV-a, s teškim imunološkim deficitom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije (CART), može doći do razvoja upalne reakcije na asimptomatske ili oportunističke patogene, što dovodi do klinički ozbiljnog stanja ili pogoršanja simptoma. Tipično se takve reakcije pojavljuju tijekom prvih nekoliko tjedana ili mjeseci liječenja CART-om. Važniji primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija uzrokovana Pneumocystis carinii. Svaki simptom upale treba razmotriti te po potrebi započeti liječenje. U okruženju imunološke reaktivacije također su prijavljeni autoimuni poremećaji (kao Gravesova bolest). Međutim, prijavljeno vrijeme početka tih poremećaja je vrlo varijabilno jer se oni mogu pojaviti i nekoliko mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza: iako se smatra da etiologija uključuje više čimbenika (uključujući upotrebu kortikosteroida, uzimanje alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze su posebno prijavljivani u bolesnika s uznapredovalom HIV-infekcijom i/ili kod dugotrajne izloženosti kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Bolesnicima treba savjetovati da u slučaju bolova u zglobovima, ukočenosti zglobova ili otežanog kretanja potraže liječničku pomoć.

Pomoćne tvari: rekonstituirani prašak za oralnu otopinu sadrži 50 mg saharoze po ml rekonstituirane otopine.To treba uzeti u obzir kod bolesnika sa šećernom bolesti. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima intolerancije fruktoze, malapsorpcijom glukoze igalaktoze ili insuficijencijom saharaze- izomaltaze, ne smiju uzimati ovaj lijek. Može biti štetno za zube.

Ovaj lijek sadrži metilparahidroksibenzoat (E218) i propilparahidroksibenzoat (E216) koji mogu uzrokovati alergijske reakcije (moguće odgođene).

Kombinacije koje se ne preporučuju: pankreatitis (sa i bez smrtnog ishoda) i periferna neuropatija (u nekim slučajevima teška) zabilježeni su u bolesnika s infekcijom HIV-om koji su primali stavudin

zajedno s hidrokarbamidom i didanozinom (vidjeti dio 4.3). Hepatotoksičnost i zatajenje jetre sa smrtnim ishodom zabilježeni su tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet u bolesnika s infekcijom HIV-om liječenih antiretrovirusnim lijekovima i hidrokarbamidom; smrtni slučajevi zbog zatajenja jetre bili su zabilježeni najčešće u bolesnika liječenih stavudinom, hidrokarbamidom i didanozinom, pa se stoga hidrokarbamid ne smije koristiti tijekom liječenja infekcije HIV-om.

Stariji bolesnici: specifična ispitivanja lijeka Zerit u bolesnika starijih od 65 godina nisu provedena.

Pedijatrijska populacija

Dojenčad mlađa od 3 mjeseca: podaci o sigurnosti dostupni su iz kliničkih ispitivanja s trajanjem liječenja do 6 tjedana u 179 novorođenčadi i dojenčadi < 3 mjeseca (vidjeti dio 4.8).

Posebnu pozornost valja obratiti na anamnezu antiretrovirusnog liječenja i profil rezistencije soja HIV- virusa u majke.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero: analozi nukleoz(t)ida mogu utjecati u različitom stupnju na funkciju mitohondrija, što je najizraženije sa stavudinom, didanozinom i zidovudinom. Postoje podaci o poremećenoj funkciji mitohondrija u HIV-negativne dojenčadi koja su bila izložena in utero i/ili postnatalno analozima nukleozida (vidjeti također dio 4.8) što se najviše odnosi na liječenje režimom koji uključuje zidovudin.. Glavne prijavljene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija), poremećaji metabolizma (hiperlaktemija, hiperlipazemija). Navedeni događaji su često bili prolazni. Rijetko su prijavljeni neurološi poremećaji s odgođenim nastupom (hipertonija, konvulzije, poremećaj ponašanja). Trenutno nije poznato da li su neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Ove nalaze potrebno je uzeti u obzir za bilo koje dijete izloženo in utero analozima nukleoz(t)ida kod kojeg je prisutan težak klinički nalaz nepoznate etiologije, posebice neurološki nalazi. Navedeni nalazi ne utječu na trenutno važeće nacionalne preporuke o upotrebi antiretrovirusne terapije u trudnica u smislu prevencije vertikalnog prenošenja HIV-a.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kombinacija stavudina s didanozinom je kontraindicirana s obzirom da oba lijeka pokazuju visok rizik mitohondrijske toksičnosti (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4.)

Obzirom da se stavudin aktivno izlučuje putem bubrežnih tubula, moguće su interakcije s ostalim lijekovima koji se također aktivno izlučuju, npr. trimetoprimom. Ipak, uz lamivudin nikakve klinički relevantne farmakokinetičke interakcije nisu opažene.

Stanični enzim (timidin kinaza) fosforilira zidovudin i stavudin i pri tome u prvom redu fosforilira zidovudin te stoga smanjuje fosforilaciju stavudina u njegov aktivni trifosfatni oblik. Stoga se ne preporuča upotreba zidovudina u kombinaciji sa stavudinom.

In vitro ispitivanja pokazuju da aktivaciju stavudina inhibiraju doksorubicin i ribavirin, ali ne i drugi lijekovi koji se upotrebljavaju kod HIV-infekcije i koji su slično fosforilirani, (npr. didanozin, zalcitabin, ganciklovir i foskarnet) stoga, treba oprezno davati stavudin u kombinaciji s doksorubicinom ili ribavirinom. Utjecaj stavudina na kinetiku fosforilacije analoga nukleozida, osim zidovudina, nije ispitivan.

Klinički značajne interakcije stavudina ili stavudina plus didanozina s nelfinavirom nisu opažene.

Stavudin ne inhibira glavne izooblike citokroma P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i

CYP3A4; stoga, nije vjerojatno da će doći do klinički značajnih interakcija lijekova koji se metaboliziraju ovim putem.

Budući da se stavudin ne veže na proteine, ne očekuje se njegov učinak na farmakokinetiku lijekova koji se vežu na proteine.

Formalna ispitivanja interakcije s drugim lijekovima nisu provedena.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Zerit se ne treba davati tijekom trudnoće, osim ukoliko to nije nužno potrebno.

Kliničko iskustvo u trudnica je ograničeno, ali opisane su kongenitalne anomalije i pobačaji.

Ispitivanje AI455-094, koje je provedeno u Južnoafričkoj Republici, uključilo je 362 para majka- dojenče u ispitivanje prevencije prijenosa s majke na dijete. Trudnice koje do tada nisu bile liječene uključene su u ispitivanje u 34-36 tjednu trudnoće i primale su do poroda antiretrovirusnu terapiju.

Novorođenčad je unutar 36 sati po porodu primala antiretrovirusnu profilaksu s istim lijekovima kao i majka, što je nastavljeno kroz 6 tjedana. U kraku ispitivanja koje je uključilo stavudin, novorođenčad je liječena stavudinom kroz 6 tjedana s 1 mg/kg dva puta dnevno. Razdoblje praćenja bilo je

do 24 tjedna starosti. Parovi majka-dojenče randomizirani su prema primanju stavudina (n= 91), didanozina (n= 94), stavudina + didanozina (n= 88) ili zidovudina (n= 89).

95%-tni interval pouzdanosti za stopu prijenosa majka-dijete iznosio je 5,4-19,3% (stavudin), 5,2-18,7% (didanozin), 1,3-11,2% (stavudin + didanozin), odnosno 1,9-12,6% za zidovudin.

Preliminarni podaci o sigurnosti iz ovog ispitivanja (vidjeti dio 4.8) pokazali su povećanu smrtnost dojenčadi u skupini liječenoj sa stavudinom + didanozinom (10%), u usporedbi sa skupinama liječenim stavudinom (2%), didanozinom (3%) ili zidovudinom (6%), kao i veću učestalost mrtvorođene djece u skupini sa stavudinom + didanozinom. U ovom ispitivanju nisu prikupljeni podaci o laktatnoj kiselini u serumu.

Međutim, ponekad kobna laktična acidoza opisana je u trudnica koje su primale kombinaciju didanozina i stavudina sa ili bez ostale antiretrovirusne terapije (vidjeti dio 4.3 i 4.4). Toksičnost za embrio, odnosno fetus, opisana je u životinja samo za visoku razinu izlaganja. Preklinička ispitivanja pokazala su prolazak stavudina kroz posteljicu (vidjeti dio 5.3). Sve dok nisu dostupni dodatni podaci,

Zerit se u trudnoći smije davati samo u posebnim uvjetima; ne postoji dovoljno podataka koji bi dopuštali preporuku za Zerit u prevenciji prijenosa HIV-a s majke na dijete.

Dojenje

Preporuča se da žene zaražene HIV-om ni pod kojim okolnostima ne bi trebale dojiti, kako bi se izbjegao prijenos HIV-a na dojenče.

Podaci o izlučivanju stavudina u majčino mlijeko nisu dostatni za utvrđivanje rizika za dojenče. Ispitivanja na štakorima u laktaciji su pokazala da se stavudin izlučuje u mlijeku. Stoga, majke treba uputiti da prekinu dojenje prije nego počnu primati Zerit.

Plodnost

Nije se pronašao dokaz da visoka razina izloženosti (do 216 puta veća od one kod preporučenih kliničkih doza) oštećuje plodnost u štakora.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima nisu se provodila.

Stavudin može uzrokovati omaglicu i/ili somnolenciju. Bolesnike bi trebalo uputiti da ako osjete ove simptome izbjegavaju potencijalno opasne zadatke kao što je vožnja ili upravljanje strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Liječenje stavudinom povezano je s nekoliko teških nuspojava, kao što su laktična acidoza, lipoatrofija i polineuropatija, čiji bi osnovni mehanizam nastanka mogao biti mitohondrijska toksičnost. S obzirom na ove potencijalne rizike, potrebno je napraviti procjenu koristi i rizika u svakog bolesnika posebno i pažljivo razmotriti alternativnu antiretrovirusnu terapiju (vidjeti 4.4 i daljnji tekst).

Slučajevi laktične acidoze, ponekad sa smrtnim ishodom, obično povezane s teškom hepatomegalijom i steatozom jetre, zabilježeni su u < 1% bolesnika koji uzimaju stavudin u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 4.4).

Motorička slabost rijetko je zabilježena u bolesnika na kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji koja uključuje Zerit. Većina ovih slučajeva pojavila se u okviru simptomatske hiperlaktatemije ili sindroma laktične acidoze (vidjeti dio 4.4). Razvoj motoričke slabosti može imitirati kliničku sliku Guillain- Barréovog sindroma (uključujući respiratorno zatajenje). Simptomi mogu trajati i nakon prekida terapije ili se mogu i pogoršati.

Hepatitis ili zatajenje jetre, ponekad fatalni, prijavljeni su pri uporabi stavudina (vidjeti dio 4.4).

Lipoatrofija često je bila zabilježena u bolesnika liječenih stavudinom u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 4.4).

Periferna neuropatija opažena je u kombiniranim ispitivanjima lijeka Zerit s lamivudinom i efavirenzom; učestalost perifernih neuroloških simptoma bila je 19% (u 6% umjerena do teška), uz učestalost prekida terapije zbog neuropatije od 2%. Simptomi su obično nestajali nakon smanjenja doze ili prekida primjene stavudina.

Pankreatitis, ponekad sa smrtnim ishodom, zabilježen je u najviše 2-3% bolesnika uključenih u klinička ispitivanja monoterapije (vidjeti dio 4.4). Pankreatitis je bio zabilježen u < 1% bolesnika u ispitivanjima kombinirane terapije sa lijekomZerit.

Tablični sažetak nuspojava

Navedene nuspojave umjerene ili veće težine koje bi mogle biti povezane s režimom liječenja (po mišljenju ispitivača) prijavilo je 467 bolesnika liječenih lijekom Zerit u kombinaciji s lamivudinom i efiravenzom tijekom dva randomizirana klinička ispitivanja i dugotrajnog praćenja (praćenje: medijan 56 tjedana sežući do 119 tjedana). Navedene su i nuspojave primijećene u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet koje su bile povezane s antiretrovirusnim terapijskim režimima koji su uključivali stavudin. Učestalost nuspojava definira se prema slijedećem prikazu učestalosti nuspojava: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10000 i

< 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10000). Unutar svake kategorije nuspojave su navedene prema sve manjoj ozbiljnosti.

Poremećaji krvi i limfnog

rijetko: anemija *

sustava:

vrlo rijetko: neutropenija *, trombocitopenija *

Endokrini poremećaji:

manje često: ginekomastija

Poremećaji metabolizma i

često: lipoatrofija **, asimptomatska hiperlaktatemija

prehrane:

manje često: laktična acidoza (koja u nekim slučajevima uključuje

 

motoričku slabost), anoreksija

 

rijetko: hiperglikemija *

 

vrlo rijetko: šećerna bolest*

Psihijatrijski poremećaji:

često: depresija

 

manje često: anksioznost, emocionalna labilnost

Poremećaji živčanog sustava:

često: periferni neurološki simptomi koji uključuju perifernu

 

neuropatiju, parestezije, i periferni neuritis; omaglica;

 

abnormalni snovi; glavobolja, nesanica; abnormalne

 

misli; somnolencija

 

vrlo rijetko: motorička slabost * (najčešće zabilježena u okviru

 

simptomatske hiperlaktatemije ili sindroma laktične acidoze)

Poremećaji probavnog sustava:

često: proljev, bolovi u abdomenu, mučnina, dispepsija

 

manje često: pankreatitis, povraćanje

Poremećaji jetre i žuči:

manje često: hepatitis ili žutica

 

rijetko: steatoza jetre *

 

vrlo rijetko: zatajenje jetre*

Poremećaji kože i potkožnog

često: osip, pruritus

tkiva:

manje često: urtikarija

Poremećaji mišićno-koštanog

manje često: artralgija, mialgija

sustava i vezivnog tkiva:

 

Opći poremećaji i reakcije na

često: umor

mjestu primjene:

manje često: astenija

*nuspojave primijećene u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet koje su bile povezane s antiretrovirusnim terapijskim režimima koji su uključivali stavudin

**Vidjeti dio Opis odabranih nuspojava za detaljnije informacije.

Opis odabranih nuspojava

Sindrom imunološke reaktivacije: u bolesnika inficiranih virusom HIV-a, s teškim imunološkim deficitom u trenutku uvođenja kombinacijske antiretrovirusne terapije (CART), može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su također i autoimuni poremećaji (kao Gravesova bolest). Međutim, prijavljeno vrijeme početka tih poremećaja je vrlo varijabilno jer se oni mogu pojaviti i nekoliko mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Lipoatrofija

Pokazalo se da stavudin uzrokuje gubitak potkožnog masnog tkiva koji je najočitiji na licu, udovima i stražnjici. Incidencija i težina lipoatrofije povezana je s ukupnom izloženošću i često nije reverzibilna kada se liječenje stavudinom prekine. Bolesnike koji primaju Zerit potrebno je često pregledavati i pitati ih o znakovima lipoatrofije. Kad se takav razvoj otkrije, ne smije se nastaviti liječenje lijekom Zerit (vidjeti dio 4.4).

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi

(vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza: prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebno u bolesnika s opće poznatim rizičnim čimbenicima, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Abnormalnosti u laboratorijskim nalazima:abnormalnosti u laboratorijskim nalazima opisana u navedena dva ispitivanja i studijama praćenja, a uključivala su porast ALT (> 5 x Gornje Granice Normale) u 3% bolesnika, AST (> 5 x GGN) u 3% bolesnika i lipaze (> 2,1 GGN) u 3% bolesnika u skupini s lijekom Zerit. U 5% bolesnika opisana je neutropenija (< 750 stanica/mm3), trombocitopenija (trombociti < 50000/mm3) u 2% bolesnika i snižene vrijednosti hemoglobina (< 8 g/dl) kod < 1% bolesnika koji su primali Zerit. Pojava makrocitoze nije procjenjivana u ovim ispitivanjima, ali je

uočena povezanost s lijekom Zerit u jednom ranijem ispitivanju (MCV > 112 fl je nađen u 30% bolesnika liječenih lijekom Zerit).

Pedijatrijska populacija

Adolescenti, djeca i dojenčad: opisane su nuspojave i ozbiljna odstupanje abnormalnosti laboratorijskih vrijednosti u pedijatrijskih bolesnika u rasponu godina od rođenja do adolescencije, koji su primali stavudin u kliničkim ispitivanjima, u sličnom opsegu vrste i učestalosti kao i u odraslih bolesnika. Međutim, klinički značajna periferna neuropatija bila je rjeđa. Ova ispitivanja uključuju

ACTG 240, gdje je 105 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 6 godina primalo Zerit u dozi od 2 mg/kg/dan, medijana od 6,4 mjeseci; kontrolirano kliničko ispitivanje gdje je 185 novorođenčadi primalo Zerit u dozi od 2 mg/kg/dan, bilo kao monoterapiju, bilo u kombinaciji s didanozinom od rođenja do 6 tjedana starosti; i kliničko ispitivanje gdje je 8 novorođenčadi primalo Zerit 2 mg/kg/dan u kombinaciji s didanozinom i nelfinavirom od rođenja do starosti od 4 tjedna života.

U ispitivanju AI455-094 (vidjeti dio 4.6) razdoblje sigurnosnog praćenja bilo je ograničeno na samo šest mjeseci, što može biti nedovoljno za uočavanje dugoročnih podataka o neurološkim nuspojavama i mitohondrijalnoj toksičnosti. Relevantne abnormalnosti 3-4. stupnja u laboratorijskim nalazima

u 91 dojenčeta liječenog stavudinom uključivala su niske neutrofile u 7%, nizak hemoglobin u 1%, porast ALT u 1%, uz odsutnost odstupanja lipaze. Nisu prikupljani podaci o laktatnoj kiselini u serumu. Nije bilo značajnih razlika u učestalosti nuspojava lijeka između liječenih skupina. Međutim, opažena je povećana smrtnost dojenčadi u skupini liječenoj sa stavudinom + didanozinom (10%), u usporedbi sa skupinama s monoterapijom stavudinom (2%), didanozinom (3%) ili zidovudinom (6%), sa većom incidencijom mrtvorođenih u skupini sa stavudinom + didanozinom.

Poremećaji funkcije mitohondrija: pregled postmarketinške baze podataka o sigurnost primjene pokazuje da su nuspojave koje upućuju na disfunkciju mitohondrija opisane u populaciji novorođenčadi i dojenčadi koja su bila izložena jednom ili više analoga nukleozida (vidjeti dio 4.4). HIV-status novorođenčadi i dojenčadi ≤ 3 mjeseca starosti bio je negativan, dok je u starije dojenčadi češće bio pozitivan. Profil nuspojava za novorođenčad i dojenčad ≤ 3 mjeseca starosti pokazivao je povišenu razinu laktatne kiseline, neutropeniju, anemiju, trombocitopeniju, porast jetrenih transaminaza i porast lipida, uključujući hipertrigliceridemiju. Broj opisanih slučajeva u starije dojenčadi bio je premalen za identifikaciju sličnog uzorka.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Na temelju iskustva s odraslima, doze do 12 puta veće od preporuče dnevne doze nisu izazvale nikakvu akutnu toksičnost. Komplikacije kroničnog predoziranja mogle bi uključivati perifernu neuropatiju i poremećaj funkcije jetre. Srednji klirens stavudina hemodijalizom je 120 ml/min. Nije poznato koliko bi ovo moglo doprinijeti ukupnoj eliminaciji lijeka u slučaju predoziranja. Nije poznato da li se stavudin uklanja peritonealnom dijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska grupa: Antivirotici koji djeluju direktno, nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05AF04

Mehanizam djelovanja

Stavudin, analog timidina, je fosforiliran putem stanične kinaze do stavudin trifosfata, koji inhibira reverzibilnu transkriptazu HIV-a tako što se natječe s prirodnim supstratom, timidin trifosfatom.Također inhibira sintezu virusne DNA tako što uzrokuje završetak DNA lanca uslijed nedostatka 3-hidroksilne skupine koja je potrebna za produženje DNA. Stanična DNA- polimeraza γ također je osjetljiva na inhibiciju stavudin trifosfatom, dok su stanične polimeraze α i β inhibirane tek pri koncentracijama koje su 4000 puta, odnosno 40 puta više od onih koje su potrebne za inhibiciju reverzibilne transkriptaze HIV-a.

Rezistencija

Liječenje stavudinom može selektirati i/ili održavati mutacije analoga timidina (TAM) koje su povezane s rezistencijom na zidovudin. Smanjenje osjetljivosti in vitro izrazito je blago, pa su potrebne dvije ili više TAM (općenito M41L i T215Y) da bi se smanjila osjetljivost na stavudin (> 1,5 puta).

Ove se TAM vide s istom učestalošću tijekom virološkog liječenja stavudinom i zidovudinom. Klinička važnost ovog nalaza ukazuje na to da bi se stavudin općenito morao izbjegavati kad su prisutne TAM, osobito M41L i T215Y.

Na aktivnost stavudina također utječu mutacije povezane s rezistencijom na više lijekova, kao što je Q151M. Osim toga, K65R je bila zabilježena u bolesnika koji su primali stavudin/didanozin ili stavudin/lamivudin, ali ne i u bolesnika koji su primali monoterapiju stavudinom. Stavudin in vitro selektira V75T, koja dvostruko smanjuje osjetljivost na stavudin. To se događa u ~1% bolesnika koji primaju stavudin.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Zerit je ispitivan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima, npr. didanozinom, lamivudinom, ritonavirom, indinavirom, saquinavirom, efavirenzom i nelfinavirom.

Bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima

Ispitivanje AI455-099 je trajalo 48 tjedana, bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje s lijekom Zerit (40 mg dva puta dnevno) u kombinaciji s lamivudinom (150 mg dva puta dnevno) i efavirenzom (600 mg jednom dnevno), u 391 bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, s početnim medijanom vrijednosti CD4 stanica od 272 stanica/mm3 (raspon od 61 do 1215 stanica/mm3) i početnim medijanom vrijednosti HIV-1 RNA u plazmi od 4,80 log10 kopija/ml

(raspon 2,6 do 5,9 log10 kopija/ml). Bolesnici su bili većinom muškarci (70%) i ne-bijelci (58%) sa medijanom dobi od 33 godine (raspon od 18 do 68 godina).

Ispitivanje AI455-096 je trajalo 48 tjedana, bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje s lijekom Zerit (40 mg dva puta dnevno), u kombinaciji s lamivudinom (150 mg dva puta dnevno) i efavirenzom (600 mg jednom dnevno), u 76 bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, s početnim medijanom vrijednosti CD4 stanica od 261 stanica/mm3 (raspon od 63 do 962 stanica/mm3) i početnim medijanom vrijednosti HIV-1 RNA u plazmi od 4,63 log10 kopija/ml

(raspon 3,0do 5,9 log10 kopija/ml). Bolesnici su bili većinom muškarci (76%) i bijelci (66%) sa medijanom dobi od 34 godine (raspon od 22 do 67 godina).

Rezultati AI455-099 i AI455-096 ispitivanja prikazani su u Tablici 1. Ova ispitivanja dizajnirana su u svrhu usporedbe dva oblika lijeka Zerit, od kojih je jedan bio u prometu s načinom doziranja prema trenutno odobrenoj uputi. Prikazani su podaci samo onih oblika koji su na tržištu.

Tablica 1: Rezultati djelotvornosti u 48. tjednu (ispitivanja AI455-099 i AI455-096)

Parametar

AI455-099

AI455-096

 

 

 

 

Zerit + lamivudin +

Zerit + lamivudin +

 

efavirenz

efavirenz

 

n= 391

n= 76

 

 

 

HIV RNA < 400 kopija/ml, terapijski odgovor (%)

 

Svi bolesnici

HIV RNA < 50 kopija/ml, terapijski odgovor (%)

 

Svi bolesnici

HIV RNA srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost, log10 kopija/ml

Svi bolesnici

-2.83 (n= 321a)

-2.64 (n= 58)

CD4 srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost, stanica/mm3

Svi bolesnici

182 (n= 314)

195 (n= 55)

a broj evaluiranih bolesnika.

 

 

Pedijatrijska populacija

Upotrebu stavudina u adolescenata, djece i dojenčadi podupiru podaci o farmakokinetici i sigurnosti primjene u pedijatrijskih bolesnika. (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Apsolutna bioraspoloživost je 86±18%. Nakon višestruke oralne primjene doza od 0,5-0,67 mg/kg, dobivena je Cmax vrijednost od 810±175 ng/ml. U rasponu doza od 0,0625-0,75 mg/kg intravenski i od 0,033-4,0 mg/kg oralno, vrijednosti Cmax i AUC rasle su proporcionalno s dozom.

U osam bolesnika koji su dobivali 40 mg dva puta dnevno natašte, AUC0-12h za stanje dinamičke ravnoteže je iznosio 1284±227 ng·h/ml (18%) (srednja vrijednost ± SD [% CV]), Cmax je

bio 536±146 ng/ml (27%), a Cmin 9±8 ng/ml (89%). Ispitivanje na asimptomatskim bolesnicima je pokazalo da, u usporedbi s primjenom natašte, kada se stavudin primjenjuje uz standardizirani obrok bogat mastima, sistemska izloženost je slična, dok je Cmax niži, a Tmax produžen. Klinički značaj navedenog nije poznat.

Distribucija

Prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je 46±21 l. U cerebrospinalnoj tekućini razine stavudina nije bilo moguće otkriti do najmanje 2 sata nakon oralne primjene. Četiri sata nakon primjene stavudina omjer između koncentracija CSF i plazme iznosio je 0,39±0,06. Uz ponavljanje primjene svakih 6, 8 ili 12 sati nikakva značajna akumulacija stavudina nije opažena.

Vezanje stavudina na serumske proteine bilo je neznatno u rasponu koncentracija 0,01-11,4 μg/ml. Stavudin se raspodjeljuje jednako između eritrocita i plazme.

Metabolizam

Neizmijenjeni stavudin činio je glavnu komponentu ukupne plazmatske radioaktivnosti prisutne u krvotoku nakon oralne primjene 80 mg 14C-stavudina u zdravih ispitanika. AUC(inf) stavudina iznosila je 61% AUC(inf) ukupne cirkulirajuće radioaktivnosti. Metaboliti uključuju oksidirani stavudin, konjugat stavudina s glukuronidom i njegov oksidirani metabolit, te N-acetilcistein konjugat riboze nakon cijepanja glikozidne veze, što pokazuje da je i timin metabolit stavudina.

Eliminacija

Nakon oralne primjene 80 mg 14C-stavudina u zdravih ispitanika otprilike se 95% ukupne radioaktivosti otkrilo u mokraći i 3% u stolici. Oko 70% oralno primijenjene doze stavudina izlučilo se

u neizmijenjenom obliku u mokraći. Prosječni bubrežni klirens ishodnog spoja iznosi otprilike 272 ml/min, čineći otprilike 67% prividnog klirensa nakon oralne doze, što ukazuje na to da se uz glomerularnu filtraciju lijek izlučuje i aktivnom tubularnom sekerecijom.

Ukupni klirens stavudina u bolesnika inficiranih HIV-om iznosi 594±164 ml/min, a bubrežni

klirens 237±98 ml/min. Ukupni klirens stavudina čini se većim u bolesnika inficiranih HIV-om, dok je bubrežni klirens sličan onome u zdravih ispitanika. Mehanizam i klinička značajnost ove razlike nije poznat. Nakon intravenske primjene, 42% (raspon: 13% do 87%) doze izluči se u neizmijenjenom obliku u mokraći. Odgovarajuća vrijednosti nakon primjene jednostruke oralne doze iznosi 35% (raspon: 8% do 72%), a nakon višestruke doze 40% (raspon: 12% do 82%). Prosječno terminalno poluvrijeme eliminacije stavudina je 1,3 do 2,3 sata nakon jedne ili više doza i ne ovisi o veličini doze.

In vitro, unutarstanični poluvijek stavudin trifosfata je 3,5 sati u CEM T-stanicama (linija

ljudskih T-limfoblastoidnih stanica) i mononuklearima u perifernoj krvi, što govori u prilog doziranju dvaput dnevno.

Farmakokinetika stavudina nije ovisila o vremenu, budući da je omjer AUC(ss) pri stanju dinamičke ravnoteže i AUC(0-t) nakon prve doze bio otprilike 1. Intraindividulane odnosno interindividualne varijacije u farmakokinetičkim značajkama stavudina nakon oralne primjene su male, otprilike 15% odnosno 25%.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega: klirens stavudina smanjuje se sa smanjenjem klirensa kreatinina; stoga se preporučuje prilagoditi dozu lijeka Zerit u bolesnika sa slabijom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetre: farmakokinetika stavudina u bolesnika s oštećenjem jetre bila je slična onoj u bolesnika s normalnom funkcijom jetre.

Pedijatrijska populacija

Adolescenti, djeca i dojenčad: ukupna izloženost stavudinu adolescenata, djece i dojenčadi ≥ 14 dana koji su primali dozu od 2 mg/kg/dan bila je usporediva s izloženosti odraslih koji su primali dozu

od 1 mg/kg/dan. Prividni oralni klirens bio je oko 14 ml/min/kg u bolesnika starih od 5 tjedana do 15 godina, 12 ml/min/kg u novorođenčadi starosti od 14 do 28 dana, i 5 ml/min/kg za novorođenčad na dan rođenja. Dva do tri sata nakon primjene doze, omjer stavudina CSF/plazma kretao se u rasponu od 16% do 125% (srednji od 59%±35%).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Kod vrlo visokih razina izloženosti, podaci na životinjama pokazali su embrio-fetalnu toksičnost. Ex vivo ispitivanje u kojem je korišten model zrele ljudske placente pokazalo je da stavudin ulazi u cirkulaciju fetusa jednostavnom difuzijom. Ispitivanje na štakorima također je pokazalo da stavudin prolazi kroz placentu, te da koncentracije u tkivu fetusa dosežu oko 50% vrijednosti koncentracije u plazmi majke.

Stavudin je bio genotoksičan u in vitro testovima na humanim limfocitima koji posjeduju trifosforilirajuću aktivnost (u kojima razina bez učinka nije utvrđena), na mišjim fibroblastima, te u in vivo testu za kromosomske aberacije. Slični učinci opaženi su i kod drugih analoga nukleozida.

Kod visokih razina izloženosti, stavudin je bio karcinogen za miševe (tumori jetre) i štakore (tumori jetre: kolangiocelularni, hepatocelularni, mješoviti hepatokolangiocelularni, i/ili vaskularni; te karcinomi mokraćnog mjehura). Nikakva karcinogenost nije bila zabilježena kod doza

od 400 mg/kg/dan u miševa i 600 mg/kg/dan u štakora, što odgovara izloženosti od oko

~ 39 odnosno 168 puta većoj od očekivane izloženosti čovjeka, što upućuje na neznačajan karcinogeni potencijal stavudina u kliničkim uvjetima.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Okus trešnje

Metilhidroksibenzoat (E218)

Propilhidroksibenzoat (E216)

Silicijev dioksid

Simetikon

Karmeloza-natrij

Sorbatna kiselina

Stearatni emulgatori

Saharoza

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

Nakon rekonstitucije za primjenu, pripremljenu oralnu otopinu čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C) do 30 dana.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati suhi prašak na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom pakiraanju.

Bocu čuvati čvrsto zatvorenu radi zaštite od prekomjerne vlage. Uvjete čuvanja rekonstituiranog lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

HDPE boca sa sigurnosnim zatvaračem za djecu s navojem, oznakom na boci (200 ml otopine nakonrekonstitucije ) i odmjernom čašicom.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za pripremu

Zerit se treba rekonstituirati s vodom do volumena otopine koji se primjenjuje od 200 ml (koncentracija stavudina je 1 mg/ml).

Da bi se Zerit rekonstituirao, dodajte 202 ml vode u originalnu bocu (kad bolesnik radi otopinu,trebao bi biti upućen da nadopuni do gornjeg ruba naljepnice na boci, označenog znakom strelice). Vratite zatvarač.

Boca se mora dobro protresti, sve dok se prašak u potpunosti ne otopi. Nastala otopina je bezbojna do lagano ružičasta, magličasta otopina.

Otopina se mora izdavati s priloženom odmjernomčašicom, ili za doze manje od 10 ml, sa štrcaljkom.

Bolesnika je potrebno uputiti da dobro protrese bocu prije odmjeravanja svake doze.

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/96/009/009

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 08 svibnja 1996

Datum posljednje obnove odobrenja: 20 travnja 2011

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept