Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ziagen (abacavir) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AF06

Updated on site: 11-Oct-2017

Naziv lijekaZiagen
ATK šifraJ05AF06
Tvarabacavir
ProizvođačViiV Healthcare UK Limited

1.NAZIV LIJEKA

Ziagen 300 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadržava 300 mg abakavira (u obliku abakavirsulfata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tablete).

Žute, bikonveksne tablete u obliku kapsule, s razdjelnom crtom i s utisnutom oznakom “GX 623” na obje strane.

Tableta se može razdijeliti na jednake polovice.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Ziagen je indiciran u liječenju odraslih osoba, adolescenata i djece s infekcijom virusom humane imunodeficijencije (HIV) kao dio kombinacijske antiretrovirusne terapije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Prikaz koristi lijeka Ziagen uglavnom se temelji na rezultatima studija provedenih u odraslih prethodno neliječenih bolesnika pri režimu doziranja dvaput na dan u kombinaciji s drugim lijekovima

(vidjeti dio 5.1).

Prije započinjanja liječenja abakavirom, za svakog bolesnika zaraženog virusom HIV-a, bez obzira na rasno podrijetlo, treba odrediti je li nositelj alela HLA-B*5701 (vidjeti dio 4.4). Abakavir se ne smije primijeniti u bolesnika koji su nositelji alela HLA-B*5701.

4.2Doziranje i način primjene

Ziagen treba propisivati liječnik koji ima iskustva u liječenju HIV infekcije.

Ziagen se može uzimati s ili bez hrane.

Kako bi se osigurala primjena cjelokupne doze, tableta (tablete) se treba progutati cijela bez prethodnog drobljenja.

Ziagen je dostupan također u obliku oralne otopine za primjenu kod djece iznad 3 mjeseca starosti i težine manje od 14 kg i za bolesnike za koje tableta nije prikladna.

Alternativno, za bolesnike koji nisu u mogućnosti progutati tabletu cijelu, tableta (tablete) se mogu zdrobiti i dodati maloj količini kašaste hrane ili tekućine, te se sva količina mora odmah progutati

(vidjeti dio 5.2).

Odrasli, adolescenti i djeca (tjelesne težine najmanje 25 kg):

Preporučena doza lijeka Ziagen je 600 mg na dan, primijenjeno kao 300 mg (jedna tableta) dvaput na dan ili 600 mg (dvije tablete) jedanput na dan (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Djeca (tjelesne težine manje od 25 kg):

Za Ziagen tablete preporučuje se doziranje prema tjelesnoj težini.

Djeca tjelesne težine od ≥ 20 kg do < 25 kg: Preporučena doza je 450 mg na dan. Može se primijeniti kao 150 mg (pola tablete) ujutro i 300 mg (jedna cijela tableta) navečer ili kao 450 mg (jedna i pol tableta) jedanput na dan.

Djeca tjelesne težine od 14 do < 20 kg: Preporučena doza je 300 mg na dan. Može se primijeniti kao 150 mg (pola tablete) dvaput na dan ili kao 300 mg (jedna cijela tableta) jedanput na dan.

Djeca mlađa od 3 mjeseca: Kliničko iskustvo s primjenom lijeka u djece mlađe od 3 mjeseca je ograničeno i nedostatno za davanje specifičnih preporuka za doziranje (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici koji prelaze s režima doziranja dvaput na dan na režim doziranja jedanput na dan trebaju uzeti preporučenu dozu za primjenu jedanput na dan (kako je prethodno opisano) približno 12 sati nakon posljednje doze koja se primjenjuje dvaput na dan, a zatim nastaviti uzimati preporučenu dozu za primjenu jedanput na dan (kako je prethodno opisano) približno svaka 24 sata. Pri povratku na režim doziranja dvaput na dan, bolesnik treba uzeti preporučenu dozu za primjenu dvaput na dan približno 24 sata nakon posljednje doze koja se primjenjuje jedanput na dan.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Ziagen u bolesnika s poremećajem funkcije bubrega. Međutim, treba izbjegavati primjenu lijeka Ziagen u bolesnika s krajnjim stadijem bubrežne bolesti (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Abakavir se metabolizira primarno u jetri. Ne može se dati konačna preporuka za doziranje u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh vrijednost 5-6 ). Nema kliničkih podataka za bolesnike s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre, stoga se primjena abakavira ne preporučuje osim ako se procijeni da je neophodna. Bolesnike s blagim oštećenjem jetre koji koriste abakavir potrebno je pažljivo pratiti, uključujući praćenje razine abakavira u plazmi, ako je moguće (vidjeti dijelove 4.4 i

5.2).

Starije osobe

Farmakokinetički podaci u bolesnika starijih od 65 godina trenutno nisu dostupni.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na abakavir ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Vidjeti dijelove 4.4 i 4.8.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Reakcije preosjetljivosti (vidjeti i dio 4.8)

Abakavir se povezuje s rizikom od reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8), koje karakteriziraju vrućica i/ili osip praćeni drugim simptomima koji upućuju na zahvaćenost većeg broja organa. Kod primjene abakavira primijećene su reakcije preosjetljivosti. Neke od njih bile su opasne po život, a u rijetkim su slučajevima imale i smrtni ishod ako nisu bile adekvatno zbrinute.

Rizik od pojave reakcija preosjetljivosti na abakavir je visok u bolesnika s pozitivnim nalazom na alel

HLA-B*5701. Međutim, reakcije preosjetljivosti na abakavir prijavljene su s nižom učestalošću i u bolesnika koji nisu nositelji tog alela.

Stoga se uvijek treba pridržavati sljedećih smjernica:

Status HLA-B*5701 mora se uvijek dokumentirati prije početka liječenja.

Liječenje lijekom Ziagen ne smije se nikada započeti u bolesnika s pozitivnim HLA-B*5701 statusom, niti u bolesnika s negativnim HLA-B*5701 statusom za koje se sumnja da su imali reakciju preosjetljivosti na abakavir tijekom prethodnog liječenja režimom koji je sadržavao abakavir (npr. Kivexa, Trizivir, Triumeq).

Liječenje lijekom Ziagen mora se bez odlaganja prekinuti, čak i u odsustvu alela

HLA-B*5701, ako se posumnja na reakciju preosjetljivosti. Odgađanje prekida liječenja lijekom Ziagen nakon nastupa preosjetljivosti može uzrokovati trenutačnu i po život opasnu reakciju.

Nakon prekida liječenja lijekom Ziagen zbog suspektne reakcije preosjetljivosti, nikada se ne smije ponovno započeti liječenje lijekom Ziagen niti bilo kojim drugim lijekom koji sadrži abakavir (npr. Kivexa, Trizivir, Triumeq).

Ponovno uvođenje lijekova koji sadrže abakavir nakon suspektne reakcije preosjetljivosti na abakavir može dovesti do brzog povratka simptoma unutar svega nekoliko sati. Ponovna reakcija obično je još teža nego prvotna, a može uključivati po život opasnu hipotenziju i smrt.

Kako bi se izbjeglo ponovno uzimanje abakavira, bolesnike koji su imali suspektnu reakciju preosjetljivosti mora se uputiti da zbrinu preostale Ziagen tablete.

Klinički opis reakcije preosjetljivosti na abakavir

Reakcije preosjetljivosti na abakavir temeljito su okarakterizirane tijekom kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja lijeka u promet. Simptomi su se obično javljali unutar prvih šest tjedana (medijan vremena do nastupa iznosio je 11 dana) nakon početka liječenja abakavirom, iako se te reakcije mogu pojaviti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja.

Gotovo sve reakcije preosjetljivosti na abakavir bit će praćene vrućicom i/ili osipom. Drugi znakovi i simptomi primijećeni kao dio reakcija preosjetljivosti na abakavir detaljno su opisani u dijelu 4.8 (Opis odabranih nuspojava), uključujući respiratorne i gastrointestinalne simptome. Važno je napomenuti da takvi simptomi mogu dovesti do pogrešne dijagnoze reakcije preosjetljivosti kao bolesti dišnog sustava (pneumonije, bronhitisa, faringitisa) ili gastroenteritisa.

Simptomi povezani s reakcijom preosjetljivosti pogoršavaju se s nastavkom terapije i mogu ugroziti

život bolesnika. Ti se simptomi obično povlače nakon prekida liječenja abakavirom.

U rijetkim su slučajevima po život opasne reakcije zabilježene unutar svega nekoliko sati nakon ponovnog uvođenja abakavira u bolesnika koji su liječenje abakavirom prekinuli zbog drugih razloga, a ne zbog simptoma reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8 “Opis odabranih nuspojava”). U tih se bolesnika ponovno liječenje abakavirom smije započeti samo u okruženju u kojem je odmah dostupna liječnička pomoć.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu u različitom stupnju utjecati na funkciju mitohondrija, a taj je utjecaj najizraženiji uz stavudin, didanozin i zidovudin. Postoje izvješća o poremećaju funkcije

mitohondrija kod HIV-negativne dojenčadi koja je bila in utero i/ili postnatalno izložena analozima nukleozida; ova izvješća su se pretežno odnosila na liječenje režimima koji su sadržavali zidovudin.

Glavne zabilježene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su događaji često bili prolazni. Rijetko su zabilježeni neurološki poremećaji s kasnim nastupom (hipertonija, konvulzija, abnormalno ponašanje).

Trenutno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Te nalaze treba uzeti u obzir u svakog djeteta koje je in utero bilo izloženo analozima nukleozida i nukleotida, a koje je imalo tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na trenutno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i povišene razine lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Pankreatitis

Zabilježen je pankreatitis, ali nije sigurna uzročna povezanost s liječenjem abakavirom.

Liječenje kombinacijom tri nukleozida

U bolesnika s velikim brojem kopija virusa (>100 000 kopija/ml) treba posebno razmotriti mogućnost izbora trostruke terapije (abakavir, lamivudin i zidovudin) (vidjeti dio 5.1).

Pri kombiniranoj primjeni abakavira s tenofovir dizoproksilfumaratom i lamivudinom jedanput na dan zabilježen je visok postotak izostanka virološkog odgovora te nastup rezistencije u ranoj fazi liječenja.

Bolest jetre

Sigurnost i djelotvornost lijeka Ziagen nije ustanovljena u bolesnika sa značajnom osnovnom bolesti jetre. Ziagen se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

U bolesnika koji već boluju od poremećaja jetrene funkcije, uključujući kronični aktivni hepatitis, češće su zabilježene abnormalnosti funkcije jetre tijekom kombiniranog antiretrovirusnog liječenja, te takve bolesnike treba pratiti prema uobičajenoj praksi. Ako postoje dokazi o pogoršanju bolesti jetre u tih bolesnika, treba razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.

Bolesnici s istodobnom kroničnom infekcijom virusom hepatitisa B ili C

Bolesnici koji su kronični nositelji virusa hepatitisa B ili C i koji su na kombinacijskoj antiretrovirusnoj terapiji imaju povećan rizik od nastupa ozbiljnih i potencijalno fatalnih jetrenih nuspojava. U slučaju da bolesnik istodobno prima neki antivirusni lijek za liječenje hepatitisa B ili C, treba proučiti sažetke opisa svojstava lijeka za te lijekove.

Bolest bubrega

Ziagen ne treba davati bolesnicima s krajnjim stadijem bubrežne bolesti (vidjeti dio 5.2).

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih virusom HIV koji u trenutku započinjanja kombinacijskog antiretrovirusnog liječenja imaju teški imunološki deficit, može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, te izazvati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Ovakve reakcije su tipično zabilježene u prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja kombiniranog antiretrovirusnog liječenja (CART). Relevantni primjeri uključuju citomegalovirusom izazvani retinitis, generalizirane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i pneumoniju izazvanu uzročnikom Pneumocystis jiroveci (carinii). Svaki simptom upale treba procijeniti i po potrebi započeti liječenje. Zabilježeno je da se autoimuni poremećaji (npr Gravesova bolest) javljaju kod imunološke reaktivacije, međutim, zabilježeno vrijeme početka je varijabilno i ovi se događaji mogu javiti mnogo mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da postoji više uzroka (uključujući primjenu kortikosteroida, uživanje alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom i/ili onih koji su dugo vremena izloženi CART-u. Bolesnicima treba savjetovati da se jave liječniku ako primijete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće prilikom kretanja.

Oportunističke infekcije

Bolesnici koji uzimaju Ziagen ili bilo koju drugu antiretrovirusnu terapiju, mogu i dalje razvijati oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije. Stoga te bolesnike treba pažljivo nadzirati liječnik koji ima iskustva u liječenju HIV infekcija.

Prijenos virusa HIV

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Infarkt miokarda

Opservacijske studije su pokazale povezanost infarkta miokarda s uporabom abakavira. Te su studije najvećim dijelom promatrale bolesnike koji su primali do tada antiretrovirusnu terapiju. Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su ograničen broj infarkta miokarda, te se nije moglo isključiti malo povišenje rizika. Sveukupni dostupni podaci iz opservacijskih kohorti, kao i kroz randomizirana ispitivanja pokazala su određenu nedosljednost, koja u tom slučaju niti može dokraja isključiti ili povezati uzrokovani razvoj infarkta miokarda s uporabom abakavira. Do danas nije razjašnjen biološki mehanizam koji bi objasnio potencijalno povišeni rizik od primjene lijeka. Stoga kada propisujete Ziagen, potrebno je poduzeti mjere opreza kako bi se pokušalo minimizirati sve čimbenike rizika na koje se može utjecati (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Na temelju rezultata ispitivanja in vitro i poznatog glavnog metaboličkog puta abakavira, mogućnost za interakciju abakavira s drugim lijekovima posredovanu citokromom P450 je niska. P450 ne igra veliku ulogu u metabolizmu abakavira i abakavir ne pokazuje utjecaj na inhibiciju metabolizma posredovanog enzimom CYP 3A4. Također je dokazano in vitro da abakavir ne inhibira enzime CYP 3A4, CYP 2C9 ili CYP 2D6 u klinički relevantnim koncentracijama. U kliničkim ispitivanjima nije zabilježena indukcija jetrenog metabolizma. Stoga postoji mala mogućnost za interakcije lijeka s antiretrovirusnim inhibitorima proteaze, te drugim lijekovima koji se metaboliziraju pomoću glavnih P450 enzima. Klinička ispitivanja pokazuju da nema klinički značajne interakcije između abakavira, zidovudina i lamivudina.

Snažni induktori enzima poput rifampicina, fenobarbitona i fenitoina mogu svojim djelovanjem na UDP-glukuroniltransferaze blago smanjiti koncentracije abakavira u plazmi.

Etanol: Metabolizam abakavira se mijenja istovremenim uzimanjem etanola, što dovodi do povećanja

AUC-a abakavira za oko 41%. Ovi nalazi se ne smatraju klinički značajnim. Abakavir nema učinak na metabolizam etanola.

Metadon: U farmakokinetičkom ispitivanju istodobna primjena 600 mg abakavira dvaput na dan i metadona rezultirala je 35% smanjenjem Cmax abakavira i odgađanjem tmax za jedan sat, ali je AUC ostao nepromijenjen. Promjene u farmakokinetici abakavira ne smatraju se klinički značajnima. U tom ispitivanju, abakavir je povećao srednju vrijednost sistemskog klirensa metadona za 22%. Stoga se ne može isključiti indukcija enzima koji metaboliziraju lijekove. U bolesnika koji se liječe metadonom i abakavirom treba pratiti eventualnu pojavu simptoma ustezanja koji ukazuju na premalo doziranje, jer u pojedinim slučajevima može biti potrebna ponovna titracija metadona.

Retinoidi: Retinoidni spojevi eliminiraju se putem alkohol dehidrogenaze. Interakcija s abakavirom je moguća, ali nije ispitivana.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Općenito je pravilo da se pri donošenju odluke o primjeni antiretrovirusnih lijekova za liječenje HIV infekcije u trudnica, a samim time i smanjenje rizika od vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenče, uzmu u obzir i podaci prikupljeni u ispitivanjima na životinjama i kliničko iskustvo s trudnicama.

Ispitivanja na životinjama ukazala su na toksičnost za razvoj embrija i fetusa u štakora, ali ne i u kunića (vidjeti dio 5.3). Abakavir se pokazao kancerogenim u životinjskim modelima (vidjeti dio 5.3). Klinički značaj tih podataka za ljude nije poznat. Pokazalo se da u ljudi abakavir i/ili njegovi metaboliti prolaze kroz placentu.

Više od 800 ishoda nakon izloženosti trudnica u prvom tromjesečju i više od 1000 ishoda nakon izloženosti trudnica u drugom i trećem tromjesečju pokazuju da abakavir ne uzrokuje malformacije i nema učinka na fetus/novorođenče. S obzirom na te podatke, rizik od malformacija u ljudi nije vjerojatan.

Mitohondrijska disfunkcija

Pokazalo se da analozi nukleozida i nukleotida uzrokuju različite stupnjeve mitohondrijskog oštećenja in vitro i in vivo. Prijavljena je mitohondrijska disfunkcija u HIV negativne novorođenčadi izložene analozima nukleozida in utero i/ili nakon rođenja (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Abakavir i njegovi metaboliti se izlučuju u mlijeko štakora u laktaciji. Abakavir se također izlučuje u majčino mlijeko. Ne postoje podaci o sigurnosti primjene abakavira kada se daje djeci mlađoj od tri mjeseca života. Preporučuje se da majke zaražene HIV-om ni u kom slučaju ne doje, kako bi se izbjegao prijenos virusa HIV.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su da abakavir ne utječe na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja učinka abakavira na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Za mnoge prijavljene nuspojave nije jasno jesu li povezane sa lijekom Ziagen, velikim brojem drugih lijekova koji se koriste u liječenju HIV infekcije ili su posljedica bolesti.

Mnoge od nuspojava navedenih u nastavku javljaju se često (mučnina, povraćanje, proljev, vrućica, letargija, osip) u bolesnika preosjetljivih na abakavir. Stoga u bolesnika s bilo kojim od tih simptoma treba pažljivo procijeniti eventualnu prisutnost preosjetljivosti (vidjeti dio 4.4). Vrlo su rijetko prijavljeni slučajevi multiformnog eritema, Stevens-Johnsonova sindroma ili toksične epidermalne nekrolize kod kojih se nije mogla isključiti preosjetljivost na abakavir. U takvim se slučajevima mora trajno obustaviti liječenje lijekovima koji sadrže abakavir.

Mnoge od nuspojava nisu ograničavale liječenje. Klasificirane su prema učestalosti: vrlo često (>1/10), često (>1/100 do <1/10), manje često (>1/1000 do <1/100), rijetko (>1/10 000 do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000).

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često: anoreksija

Vrlo rijetko: laktacidoza

Poremećaji živčanog sustava

Često: glavobolja

Poremećaji probavnog sustava Često: mučnina, povraćanje, proljev

Rijetko: pankreatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: osip (bez sistemskih simptoma)

Vrlo rijetko: erythema multiforme, Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: Često: vrućica, letargija, umor

Opis odabranih nuspojava

Reakcije preosjetljivosti na abakavir

Znakovi i simptomi te reakcije preosjetljivosti navedeni su u nastavku, a utvrđeni su ili u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja lijeka u promet. Znakovi i simptomi prijavljeni u najmanje 10% bolesnika s reakcijom preosjetljivosti otisnuti su masnim slovima.

Gotovo svi bolesnici koji razviju reakcije preosjetljivosti imat će vrućicu i/ili osip (obično makulopapularni ili urtikarijski) kao dio sindroma, međutim reakcije su se javljale i bez osipa ili vrućice. Drugi glavni simptomi uključuju gastrointestinalne, respiratorne ili opće simptome poput letargije i malaksalosti.

Koža

osip (obično makulopapularni ili urtikarijski)

Probavni sustav

mučnina, povraćanje, proljev, bol u abdomenu, ulceracija u ustima

Dišni sustav

dispneja, kašalj, grlobolja, sindrom respiratornog distresa u odraslih,

 

zatajenje disanja

Razno

vrućica, letargija, malaksalost, edem, limfadenopatija, hipotenzija,

 

konjunktivitis, anafilaksija

Neurološki/psihijatrijski

glavobolja, parestezija

simptomi

 

 

Hematološki simptomi

limfopenija

Jetra/gušterača

povišene razine jetrenih enzima, hepatitis, zatajenje jetre

Mišićno-koštani sustav

mialgija, rijetko mioliza, artralgija, povišene razine kreatin

 

fosfokinaze

Mokraćni sustav

povišene razine kreatinina, zatajenje bubrega

Simptomi povezani s tom reakcijom preosjetljivosti pogoršavaju se s nastavkom liječenja i mogu ugroziti život, a u rijetkim su slučajevima imali smrtni ishod.

Ponovno uvođenje abakavira nakon reakcije preosjetljivosti na abakavir dovodi do brzog povratka simptoma unutar nekoliko sati. Ta ponovna reakcija preosjetljivosti obično je još teža nego prvotna, a može uključivati po život opasnu hipotenziju i smrt. Slične su se reakcije povremeno javljale i nakon ponovnog uvođenja abakavira u bolesnika koji su prije prekida liječenja abakavirom imali samo jedan od ključnih simptoma preosjetljivosti (vidjeti gore), a u vrlo rijetkim su se slučajevima takve reakcije pojavile i nakon ponovnog uvođenja terapije u bolesnika koji prethodno nisu imali simptome reakcije preosjetljivosti (tj. bolesnika za koje se prethodno smatralo da dobro podnose abakavir).

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi

(vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškim imunološkim deficitom u vrijeme započinjanja kombinacijske antiretrovirusne terapije, može nastupiti upalna reakcija na simptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Zabilježeno je da se autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest) javljaju kod imunološke reaktivacije, međutim, zabilježeno vrijeme početka je varijabilno i ovi se događaji mogu javiti mnogo mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza

Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s opće poznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV infekcijom ili onih koji su dugo vremena izloženi CART-u. Učestalost ove pojave nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Promjene u laboratorijskim nalazima biokemijskih parametara

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, odstupanja laboratorijskih testova povezana sa lijekom Ziagen bila su manje česta, te nije bilo razlika između bolesnika liječenih lijekom Ziagen i kontrolne skupine.

Pedijatrijska populacija

U ispitivanje ARROW (COL105677) bilo je uključeno 1206 HIV-om zaraženih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 17 godina, među kojima je njih 669 primalo abakavir i lamivudin jedanput ili dvaput na dan (vidjeti dio 5.1). U pedijatrijskih ispitanika koji su primali terapiju jedanput ili dvaput na dan nisu primijećeni dodatni sigurnosni problemi u odnosu na odrasle.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Bolesnicima u kliničkim ispitivanjima primijenjene su pojedinačne doze do 1200 mg i dnevne doze do

1800 mg lijeka Ziagen. Nije bila prijavljena nijedna dodatna nuspojava u odnosu na one prijavljene za normalnu dozu. Učinci viših doza nisu poznati. U slučaju predoziranja bolesnika treba pratiti kako bi se uočili eventualni znakovi toksičnosti (vidjeti dio 4.8), te da bi se, ako je potrebno, primijenila standardna suportivna terapija. Nije poznato može li se abakavir odstraniti peritonealnom dijalizom ili hemodijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05AF06.

Mehanizam djelovanja

Abakavir je nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (NRTI). On je snažni selektivni inhibitor HIV-1 i HIV-2. Abakavir se metabolizira unutar stanice u aktivni metabolit, karbovir 5'-trifosfat (TP). Studije in vitro pokazuju da je njegov mehanizam djelovanja prema HIV-u inhibicija enzima reverzne transkriptaze HIV-a, koja dovodi do terminacije lanca i prekida replikacije virusnog ciklusa. Antivirusna aktivnost abakavira u kulturi stanica nije bila antagonizirana kad se primjenjivao u kombinaciji s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NRTI) didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom, tenofovirom ili zidovudinom, s nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze (NNRTI) nevirapinom ili inhibitorom proteaze (PI) amprenavirom.

Rezistencija

Rezistencija in vitro

In vitro su izdvojeni HIV-1 izolati rezistentni na abakavir koji su povezani sa specifičnim promjenama na genotipu kodne regije reverzne transkriptaze (kodoni M184V, K65R, L74V i Y115F). Virusna rezistencija na abakavir razvija se relativno sporo in vitro, te zahtijeva višestruke mutacije za klinički relevantan porast u EC50 u odnosu na divlji soj virusa.

Rezistencija in vivo (prethodno neliječeni bolesnici)

Izolati većine bolesnika iz ključnih kliničkih ispitivanja, u kojih je uz terapiju koja sadržava abakavir izostao virološki odgovor, pokazali su ili nikakav pomak od početnih vrijednosti povezan s NRTI (45%) ili samo selekciju M184V ili M184I (45%). Ukupna učestalost selekcije M184V ili M184I je bila visoka (54%), dok su manje česte bile selekcije L74V (5%), K65R (1%) i Y115F (1%). Ustanovljeno je da uključenje zidovudina u terapiju smanjuje učestalost selekcije L74V i K65R u prisustvu abakavira (sa zidovudinom: 0/40, bez zidovudina: 15/192, 8%).

 

 

Abakavir +

Abakavir +

 

 

 

lamivudin +

Ukupno

Terapija

Abakavir +

lamivudin +

IP (ili

 

Combivir1

NNRTI

 

 

IP/ritonavir)

 

 

 

 

 

Broj ispitanika

Broj izostanaka

virološkog

odgovora

 

 

 

 

Broj genotipova

40 (100%)

51 (100%)2

(100%)

(100%)

tijekom terapije

 

 

 

 

 

 

 

 

K65R

 

(2%)

(1%)

(1%)

 

 

 

 

 

 

 

 

L74V

 

9 (18%)

(2%)

(5%)

Y115F

 

(4%)

 

(1%)

M184V/I

(85%)

(43%)

(50%)

(54%)

TAMs3

(8%)

(4%)

(3%)

(4%)

1.Combivir je fiksna kombinacija lamivudina i zidovudina

2.Uključujući 3 neuspjeha nevirusnog karaktera i 4 nepotvrđena izostanka virološkog odgovora

3.Broj ispitanika s 1 mutacijom analoga timidina (TAMs, "Thymidine Analogue Mutations") IP – inhibitor proteaze

Do selekcije mutacije analoga timidina može doći kad su analozi timidina povezani s abakavirom. U metaanalizi 6 kliničkih ispitivanja, selekcije mutacija analoga timidina nisu utvrđene u režimima liječenja koji su uključivali abakavir bez zidovudina (0/127), ali jesu u režimima liječenja koji su uključivali abakavir i analog timidina zidovudin (22/86, 26%).

Rezistencija in vivo (prethodno liječeni bolesnici)

U kliničkim izolatima bolesnika s nekontroliranom replikacijom virusa koji su prethodno liječeni drugim inhibitorima nukleozida i rezistentni su na njih, zabilježeno je klinički značajno smanjenje osjetljivosti na abakavir. U metaanalizi 5 kliničkih ispitivanja u kojima je abakavir dodan kako bi se pojačala terapija, od 166 ispitanika, 123 (74%) je imalo M184V/I, 50 (30%) je imalo T215Y/F, 45 (27%) je imalo M41L, 30 (18%) je imalo K70R, a 25 (15%) je imalo D67N. Nije ustanovljen K65R, dok su se L74V i Y115F javili manje često (3%). Model logističke regresije prediktivne vrijednosti za genotip (prilagođen za početnu plazmatsku vrijednost HIV-1RNK [vRNK], broj CD4+ stanica, broj i trajanje prethodnih antiretrovirusnih terapija) pokazao je da je prisustvo 3 ili više mutacija povezanih s rezistencijom na NRTI povezano sa smanjenim odgovorom u 4. tjednu liječenja (p=0,015), a prisustvo 4 ili više mutacija prosječno u 24. tjednu (p0,012). Osim toga, insercijski kompleks na mjestu 69 ili mutacija Q151M, koja se obično nalazi u kombinaciji s A62V, V75I, F77L i F116Y, uzrokuju visoku razinu rezistencije na abakavir.

Početna mutacija

 

 

4. tjedan

 

 

 

(n = 166)

 

reverzne

 

 

 

 

Medijan

 

 

 

transkriptaze

 

 

 

Postotak s

n

promjene vRNK

 

 

<400 kopija/ml vRNK

 

 

(log10 c/ml)

 

 

 

 

 

 

Bez mutacije

-0,96

 

 

40%

Samo M184V

-0,74

 

 

64%

Bilo koja pojedinačna

-0,72

 

 

65%

mutacija NRTI

 

 

 

 

 

 

 

Bilo koje dvije

-0,82

 

 

32%

mutacije povezane s

 

 

NRTI

 

 

 

 

 

Bilo koje tri mutacije

-0,30

 

 

5%

povezane s NRTI

 

 

 

 

 

 

 

Četiri ili više

-0,07

 

 

11%

mutacija povezanih s

 

 

NRTI

 

 

 

 

 

Fenotipska rezistencija i križna rezistencija

Za fenotipsku rezistenciju na abakavir potrebna je mutacija M184V uz najmanje još jednu abakavirom uzrokovanu mutaciju, ili mutacija M184V s višestrukim mutacijama analoga timidina. Fenotipska križna rezistencija s drugim NRTI u prisustvu samo M184V ili samo M184I je ograničena. Zidovudin,

didanozin, stavudin i tenofovir održavaju antiretrovirusnu aktivnost protiv takvih varijanti HIV-1. Prisustvo M184V s K65R uzrokuje križnu rezistenciju između abakavira, tenofovira, didanozina i lamivudina, a prisustvo M184V s L74V uzrokuje križnu rezistenciju između abakavira, didanozina i lamivudina. Prisustvo M184V s Y115F uzrokuje križnu rezistenciju između abakavira i lamivudina.

Za pravilnu primjenu abakavira potrebno je slijediti važeće algoritme rezistencije.

Križna rezistencija između abakavira i antiretrovirusnih lijekova iz drugih skupina (npr. IP ili NNRTI) nije vjerojatna.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Prikaz koristi lijeka Ziagen uglavnom se temelji na rezultatima studija provedenih u odraslih prethodno neliječenih bolesnika pri režimu doziranja od 300 mg lijeka Ziagen dvaput na dan u kombinaciji sa zidovudinom i lamivudinom.

Primjena dvaput na dan (300 mg):

Prethodno neliječeni bolesnici

U odraslih bolesnika liječenih abakavirom u kombinaciji s lamivudinom i zidovudinom, udio bolesnika s virusnim opterećenjem ispod razine detekcije (<400 kopija/ml) bio je oko 70% (analiza bolesnika s namjerom liječenja nakon 48 tjedana), uz odgovarajući porast broja CD4 stanica.

U jednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju u odraslih, uspoređivala se kombinacija abakavira, lamivudina i zidovudina s kombinacijom indinavira, lamivudina i zidovudina. Zbog visokog udjela bolesnika koji su prijevremeno prekinuli liječenje (42% bolesnika prekinulo je randomizirano liječenje do 48. tjedna), ne mogu se izvući konačni zaključci što se tiče ekvivalencije ispitivanih režima liječenja do 48. tjedna. Iako je zabilježen sličan protuvirusni učinak u režimima s abakavirom, odnosno indinavirom, mjeren udjelom broja bolesnika s virusnim opterećenjem ispod razine detekcije (≤400 kopija/ml; 47% za kombinacije s abakavirom naspram 49% za kombinacije s indinavirom u analizi bolesnika s namjerom liječenja (ITT, engl. intention to treat); 86% za kombinacije s abakavirom naspram 94% za kombinacije s indinavirom u analizi liječenih bolesnika (AT, engl. as treated)), rezultati su pokazali da je kombinacija s indinavirom učinkovitija, osobito u podskupini bolesnika s visokim virusnim opterećenjem (>100 000 kopija/ml na početku; 46% za abakavir naspram 55% za indinavir u analizi bolesnika s namjerom liječenja; 84% za abakavir naspram 93% za indinavir u analizi liječenih bolesnika).

U multicentričnoj, dvostruko slijepoj, kontroliranoj studiji (CNA30024), 654 bolesnika zaraženih virusom HIV, koji još nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, randomizirano je tako da su primali ili abakavir u dozi od 300 mg dvaput na dan, ili zidovudin u dozi od 300 mg dvaput na dan. U oba slučaja su još uzimali i lamivudin u dozi od 150 mg dvaput na dan i efavirenz u dozi od 600 mg jedanput na dan. Dvostruko slijepo liječenje trajalo je najmanje 48 tjedana. U populaciji s namjerom liječenja, 70% bolesnika, koji su uzimali abakavir te 69% bolesnika, koji su uzimali zidovudin postigli su virološki odgovor s plazmatskom koncentracijom HIV-1 RNA ≤50 kopija/ml u 48. tjednu (ocijenjena razlika liječenja: 0,8; 95% CI -6,3; 7,9). U analizi svih liječenih bolesnika razlika između dva režima liječenja bila je još izraženija (88% bolesnika koji su uzimali abakavir, te 95% bolesnika koji su uzimali zidovudin (ocijenjena razlika liječenja: -6,8; 95% CI -11,8; -1,7). Međutim, obje analize su sukladne zaključku da su oba režima liječenja jednako vrijedna.

ACTG5095 je bilo randomizirano (1:1:1), dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje, provedeno na 1147 bolesnika zaraženih virusom HIV-1, koji još nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima. Uspoređivana su 3 režima liječenja: zidovudin (ZDV), lamivudin (3TC), abakavir (ABC), efavirenz (EFV) naspram ZDV/3TC/EFV, te naspram ZDV/3TC/ABC. Nakon medijana praćenja od 32 tjedna pokazalo se da je liječenje s tri nukleozida ZDV/3TC/ABC virološki manje uspješno nego liječenje u druge dvije skupine, bez obzira na početno virusno opterećenje (< ili > 100 000 kopija/ml). Izostanak virološkog odgovora (HIV RNK > 200 kopija/ml) zabilježen je u 26% bolesnika koji su

uzimali ZDV/3TC/ABC, 16% bolesnika koji su uzimali ZDV/3TC/EFV, te u 13% bolesnika koji su uzimali 4 lijeka. U 48. tjednu je HIV RNK < 50 kopija/ml imalo 63% bolesnika koji su uzimali ZDV/3TC/ABC, 80% bolesnika koji su uzimali ZDV/3TC/EFV, te 86% bolesnika koji su uzimali ZDV/3TC/ABC/EFV. U tom trenutku je studijski odbor za prikupljanje podataka o sigurnosti primjene prekinuo liječenje u skupini koja je uzimala ZDV/3TC/ABC zbog višeg udjela bolesnika s virološkim neuspjehom. Preostale dvije skupine su nastavile sa slijepim liječenjem. Nakon medijana praćenja od 144 tjedna izostanak virološkog odgovora zabilježen je u 25% bolesnika koji su uzimali ZDV/3TC/ABC/EFV, te u 26% bolesnika koji su uzimali ZDV/3TC/EFV. Vrijeme do prve pojave virološkog neuspjeha se nije značajnije razlikovalo među skupinama (p = 0,73, log-rank test). U toj studiji dodatak ABC shemi ZDV/3TC/EFV nije značajno poboljšao djelotvornost.

 

 

ZDV/3TC/

ZDV/3TC/

ZDV/3TC/ABC/E

 

 

ABC

EFV

FV

Virološki neuspjeh

26%

16%

13%

(HIV RNA >200

tjedna

 

 

 

kopija/ml)

-

26%

25%

 

tjedna

 

 

 

Virološki uspjeh (48

 

63%

80%

86%

tjedana HIV RNK < 50

 

 

 

 

kopija/ml)

 

 

 

 

Prethodno liječene odrasle osobe

U odraslih bolesnika umjereno izloženih antiretrovirusnim lijekovima dodavanje abakavira u kombinaciju za antiretrovirusnu terapiju pruža umjerenu korist u smanjenju virusnog opterećenja (medijan promjene 0,44 log10 kopija/ml u 16. tjednu).

U bolesnika koji su prethodno intenzivno liječeni NRTI-ma, djelotvornost abakavira je vrlo mala. Stupanj koristi kao dijela nove kombinacije ovisi o prirodi i trajanju prethodnog liječenja, koje je moglo izabrati HIV-1 varijante s križnom rezistencijom na abakavir.

Primjena jedanput na dan (600 mg):

Prethodno neliječeni odrasli bolesnici

Režim doziranja abakavira jedanput na dan podupire multicentrična, dvostruko slijepa, kontrolirana studija (CNA30021), provedena na 770 prethodno neliječenih odraslih bolesnika zaraženih virusom

HIV tijekom 48 tjedana. To su bili pretežno bili asimptomatski bolesnici s HIV infekcijom –Centar za kontrolu bolesti i prevenciju (CDC) stupanj A. Oni su bili randomizirani u dvije skupine koje su primale ili abakavir 600 mg jedanput na dan ili abakavir 300 mg dvaput na dan, u kombinaciji s efavirenzom i lamivudinom jedanput na dan. U oba režima liječenja zabilježen je sličan klinički uspjeh (ocijenjena razlika liječenja: -1,7; 95% CI –8,4; 4,9). Iz tih rezultata može se zaključiti s 95% pouzdanošću da stvarna razlika nije veća od 8,4% u korist doziranja dvaput na dan. Ta potencijalna razlika je dovoljno mala da se može donijeti konačan zaključak kako je doziranje abakavira jedanput na dan jednako vrijedno doziranju dvaput na dan.

Zabilježena je mala ukupna incidencija izostanka virološkog odgovora (virusno opterećenje > 50 kopija/ml), slična u obje skupine (10% u skupini liječenoj jedanput na dan i 8% u skupini liječenoj dvaput na dan). U malom uzorku za genotipsku analizu zabilježen je trend prema većoj stopi mutacija povezanih s NRTI pri doziranju abakavira jedanput na dan u odnosu na doziranje dvaput na dan. Zbog ograničenih podataka iz ove studije ne mogu se izvući čvrsti zaključci. Zasad nema dovoljno podataka o dugoročnoj primjeni abakavira u doziranju jedanput na dan (dulje od 48 tjedana).

Prethodno liječene odrasle osobe

U studiji CAL30001, 182 bolesnika koji pri prethodnom liječenju nisu imali virološki odgovor, randomizirani su tako da su tijekom 48 tjedana dobivali ili fiksnu kombinaciju abakavira i lamivudina jedanput na dan ili abakavir u dozi od 300 mg dvaput na dan uz lamivudin 300 mg jedanput na dan, u oba slučaja u kombinaciji s tenofovirom i nekim inhibitorom proteaze ili nekim nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze. Rezultati, temeljeni na usporedivom smanjenju HIV-1 RNK, određenom prema prosječnoj površini pod krivuljom umanjenoj za početne vrijednosti, pokazuju da je skupina koja je primala fiksnu kombinaciju jednako vrijedna kao skupina koja je primala abakavir dvaput na dan (AAUCMB; -1,65 log10 kopija/ml naspram -1,83 log10 kopija/ml, 95% CI; -0,13; 0,38). U obje skupine (populacija s namjerom liječenja) bio je sličan i udio bolesnika s HIV-1 RNK < 50 kopija/ml (50% naspram 47%), te onih s < 400 kopija/ml (54% naspram 57%). Međutim, budući da su u studiju bili uključeni bolesnici koji su prethodno samo umjereno liječeni, te da početno virusno opterećenje u dvije ispitivane skupine nije bilo uravnoteženo, pri interpretaciji ovih rezultata potreban je oprez.

U studiji ESS30008, 260 bolesnika u kojih je u prvoj liniji liječenja režimom abakavir u dozi od 300 mg dvaput na dan i lamivudin u dozi od 150 mg dvaput na dan uz inhibitor proteaze ili nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze došlo do supresije virusa, randomizirano je tako da su

48 tjedana ili nastavili s tim režimom ili prešli na liječenje fiksnom kombinacijom abakavira i lamivudina uz inhibitor proteaze ili nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze.

Rezultati pokazuju da je u skupini koja je primala fiksnu kombinaciju virološki odgovor bio usporediv (jednako vrijedan) odgovoru u skupini koja je primala abakavir i lamivudin, na temelju udjela osoba s HIV-1 RNK < 50 kopija/ml (90%, odnosno 85%, 95% CI; -2,7; 13,5).

Dodatne informacije:

Još nije u potpunosti ocijenjena sigurnost i djelotvornost lijeka Ziagen u brojnim kombinacijama s različitim lijekovima (osobito u kombinaciji s nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, NNRTI).

Abakavir prodire u cerebrospinalnu tekućinu (CSF) (vidjeti dio 5.2), te je dokazano da smanjuje količinu RNA HIV-1 u cerebrospinalnoj tekućini. Međutim, nije uočen učinak na neuropsihološka svojstva kad je primijenjen bolesnicima s demencijom povezanom s AIDS-om.

Pedijatrijska populacija:

U sklopu randomiziranog, multicentričnog, kontroliranog ispitivanja s pedijatrijskim bolesnicima zaraženima HIV-om provedena je randomizirana usporedba režima primjene abakavira i lamivudina jedanput na dan u odnosu na režim primjene dvaput na dan. U ispitivanje ARROW (COL105677) bilo je uključeno 1206 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 17 godina, kojima su se lijekovi dozirali sukladno preporukama za doziranje prema tjelesnoj težini, objavljenima u smjernicama za liječenje Svjetske zdravstvene organizacije (Antiretrovirusna terapija za dojenčad i djecu zaraženu HIV-om, 2006.). Nakon 36 tjedana liječenja režimom koji je uključivao primjenu abakavira i lamivudina dvaput na dan, 669 za to prikladnih ispitanika bilo je randomizirano ili za nastavak liječenja uz doziranje dvaput na dan ili za prelazak na liječenje abakavirom i lamivudinom jedanput na dan tijekom najmanje 96 tjedana. Važno je napomenuti da iz tog ispitivanja nisu bili dostupni klinički podaci za djecu mlađu od 1 godine. Rezultati su sažeto prikazani u sljedećoj tablici:

Virološki odgovor na temelju plazmatske razine HIV-1 RNK manje od 80 kopija/ml u 48. tjednu i 96. tjednu nakon randomizacije za primjenu abakavira + lamivudina jedanput na dan naspram dvaput na dan u ispitivanju ARROW (analiza prema opaženome)

 

Dvaput na dan

Jedanput na dan

 

N (%)

N (%)

0. tjedan (nakon ≥ 36 tjedana liječenja)

HIV-1 RNK u plazmi

250/331 (76)

237/335 (71)

<80 kopija/ml

 

 

Razlika u riziku

-4,8% (95% CI -11,5% do +1,9%), p=0,16

(jedanput na dan-dvaput

 

 

na dan)

 

 

 

48. tjedan

 

HIV-1 RNK u plazmi

242/331 (73)

236/330 (72)

<80 kopija/ml

 

 

Razlika u riziku

-1,6% (95% CI -8,4% do +5,2%), p=0,65

(jedanput na dan-dvaput

 

 

na dan)

 

 

 

96. tjedan

 

HIV-1 RNK u plazmi

234/326 (72)

230/331 (69)

<80 kopija/ml

 

 

Razlika u riziku

-2,3% (95% CI -9,3% do +4,7%), p=0,52

(jedanput na dan-dvaput

 

 

na dan)

 

 

Prema unaprijed određenoj granici neinferiornosti od -12%, pokazalo se da je skupina koja je primala abakavir + lamivudin jedanput na dan bila neinferiorna skupini koja je primala te lijekove dvaput na dan, s obzirom na primarnu mjeru ishoda od <80 kopija/ml u 48. tjednu, ali i u 96. tjednu (sekundarna mjera ishoda), kao i sve druge ispitivane granične vrijednosti (<200 kopija/ml, <400 kopija/ml, <1000 kopija/ml), koje su se sve nalazile značajno unutar spomenute granice neinferiornosti. Analize podskupina u kojima se ispitivala heterogenost doziranja jedanput na dan naspram doziranja dvaput na

dan nije ukazala na značajan učinak spola, dobi ni virusnog opterećenja pri randomizaciji. Zaključci su potvrđivali neinferiornost neovisno o metodi analize.

U zasebnom ispitivanju, u kojem su se uspoređivale otvorene kombinacije NRTI-ja (sa slijepim nelfinavirom ili bez njega) u djece, veći udio bolesnika liječenih abakavirom i lamivudinom (71%) ili abakavirom i zidovudinom (60%) imalo je razinu HIV-1 RNK 400 kopija/ml nakon 48 tjedana u usporedbi s onima koji su primali kombinaciju lamivudina i zidovudina (47%) [p=0,09, u analizi bolesnika s namjerom liječenja]. Slično tome, veći udjeli djece liječene kombinacijama koje su sadržavale abakavir imali su HIV-1 RNK 50 kopija/ml u 48. tjednu (53%, 42% odnosno 28%, p=0,07).

U jednom je farmakokinetičkom ispitivanju (PENTA 15) četvero ispitanika mlađih od 12 mjeseci s kontroliranim virusnim opterećenjem bilo prebačeno s oralne otopine abakavir plus lamivudin dvaput na dan na režim doziranja jedanput na dan. Tri su ispitanika imala nemjerljivo virusno opterećenje, a jedan je imao plazmatsku razinu HIV-RNK od 900 kopija/ml u 48. tjednu. U tih ispitanika nisu primijećeni nikakvi sigurnosni problemi.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Abakavir se brzo i dobro apsorbira prilikom peroralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost oralnog oblika abakavira u odraslih iznosi oko 83%. Nakon peroralne primjene, srednje vrijeme (tmax) u kojem

se postiže maksimalna koncentracija abakavira u serumu je oko 1,5 sati za lijek u obliku tablete te približno 1,0 sat za lijek u obliku otopine.

Pri terapijskim dozama i doziranju od 300 mg dvaput na dan, srednja vrijednost Cmax abakavira u stanju dinamičke ravnoteže je otprilike 3 g/ml (koeficijent varijacije 30%), a Cmin 0,01 g/ml (koeficijent varijacije 99%). Srednja vrijednost AUC-a tijekom intervala doziranja od 12 sati iznosi 6,02 g.h/ml (koeficijent varijacije 29%), što odgovara dnevnom AUC-u od oko 12 g.h/ml. Vrijednost Cmax za oralnu otopinu je nešto viša nego za tablete. Nakon pojedinačne doze od 600 mg abakavira, srednja vrijednost Cmax abakavira iznosi približno 4,26 µg/ml (koeficijent varijacije 28%), a srednja vrijednost AUC11,95 µg.h/ml (koeficijent varijacije 21%).

Hrana odgađa apsorpciju i smanjuje Cmax, ali ne utječe na sveukupnu koncentraciju u plazmi (AUC).

Stoga se Ziagen može uzimati sa ili bez hrane.

Primjena drobljene tablete s malom količinom kašaste hrane ili tekućine, ne bi trebala utjecati na farmaceutsku kakvoću, pa se ne očekuje niti promjena kliničkog učinka. Ovi se zaključci temelje na fizikalno-kemijskim i farmakokinetičkim podacima pod pretpostavkom da je bolesnik izdrobio te odmah uzeo 100 % tablete.

Distribucija

Nakon intravenske primjene, prividni volumen raspodjele je oko 0,8 l/kg, što pokazuje da abakavir slobodno ulazi u tjelesna tkiva.

Ispitivanja na bolesnicima zaraženim HIV-om pokazala su dobro prodiranje abakavira u CSF, s omjerom AUC-a u CSF u odnosu na plazmu između 30 do 44%. Opažene vrijednosti vršnih koncentracija su 9 puta veće nego IC50 abakavira od 0,08 g/ml ili 0,26 M, kad se abakavir daje u dozi od 600 mg dvaput na dan.

Studije o vezanju na proteine plazme in vitro pokazuju da se abakavir u terapijskim koncentracijama veže slabo do umjereno ( 49%) na ljudske proteine plazme. To ukazuje na nisku vjerojatnost interakcije lijekova putem kompetitivnog vezanja na proteine plazme.

Biotransformacija

Abakavir se primarno metabolizira u jetri, a približno 2% od primijenjene doze se eliminira nepromijenjeno renalnom ekskrecijom. Glavni put metabolizma u čovjeka odvija se pomoću alkohol dehidrogenaze i glukuronidacije, te se pri tome stvara 5’-karboksilna kiselina i 5’-glukuronid koji čine oko 66% primijenjene doze. Metaboliti se izlučuju u urin.

Eliminacija

Srednje poluvrijeme abakavira je oko 1,5 sati. Nakon davanja višekratnih oralnih doza abakavira od

300 mg dvaput na dan nije bilo značajnog nakupljanja abakavira. Eliminacija abakavira ide putem metabolizma u jetri s kasnijom ekskrecijom metabolita primarno putem urina. Metaboliti i nepromijenjeni abakavir čine oko 83% primijenjene doze abakavira koja se izlučuje urinom. Ostatak se eliminira fecesom.

Unutarstanična farmakokinetika

U ispitivanju 20 bolesnika zaraženih virusom HIV, koji su primali abakavir u dozi od 300 mg dvaput na dan, pri čemu su jednu dozu od 300 mg uzeli prije 24-satnog razdoblja uzimanja uzoraka, geometrijsko srednje terminalno unutarstanično poluvrijeme karbovir-TP-a u stanju dinamičke ravnoteže iznosilo je 20,6 sati, u usporedbi s geometrijskim srednjim poluvremenom abakavira u plazmi od 2,6 sati. U križnoj studiji 27 bolesnika zaraženih virusom HIV unutarstanična izloženost karbovir-TP-u bila je veća pri doziranju od 600 mg abakavira jedanput na dan (AUC24,ss + 32%,

Cmax24,ss + 99% i Ctrough + 18%) u usporedbi s 300 mg dvaput na dan. Općenito, ovi podaci podupiru primjenu abakavira u dozi od 600 mg jedanput na dan u liječenju bolesnika s HIV infekcijom. Osim

toga, djelotvornost i sigurnost abakavira primijenjenog jedanput na dan dokazana je i u pivotalnoj kliničkoj studiji (CNA30021- vidjeti dio 5.1.Kliničko iskustvo).

Posebne populacije bolesnika

Bolesnici s oštećenjem jetre

Abakavir se primarno metabolizira u jetri. Farmakokinetika abakavira ispitivana je u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh vrijednost 5-6) koji su primili jednokratnu dozu od 600 mg; medijan (raspon) AUC vrijednosti bio je 24,1 (10,4 do 54,8) ug.h/ml. Rezultati su pokazali prosječan (90% CI) porast AUC-a abakavira za 1,89 puta [1,32; 2,70], te produljenje poluvremena za 1,58 puta [1,22; 2,04]. Ne može se dati konačna preporuka za redukciju doze u bolesnika s blagim oštećenjem jetre zbog znatnih varijacija u izloženosti abakaviru.

Abakavir se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Abakavir se primarno metabolizira putem jetre, a približno 2% abakavira se izlučuje urinom u nepromijenjenom obliku. Farmakokinetika abakavira u bolesnika s krajnjim stadijem bubrežne bolesti jednaka je kao u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Stoga nije potrebno smanjenje doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Zbog ograničenog iskustva, treba izbjegavati primjenu lijeka Ziagen u bolesnika s krajnjim stadijem bubrežne bolesti.

Pedijatrijska populacija

Klinička ispitivanja provedena s djecom pokazala su da se abakavir brzo i dobro apsorbira nakon primjene oralne otopine i tablete u djece. Pokazalo se da je izloženost abakaviru jednaka uz obje formulacije kada se one primjenjuju u istoj dozi. Djeca koja primaju oralnu otopinu abakavira sukladno preporučenom režimu doziranja postižu sličnu razinu izloženosti abakaviru kao i odrasli. Djeca koja primaju tablete abakavira za peroralnu primjenu sukladno preporučenom režimu doziranja postižu više razine izloženosti abakaviru u plazmi nego djeca koja primaju oralnu otopinu jer se tabletama primjenuju veće doze u mg/kg.

Nema dovoljno podataka o sigurnosti primjene da bi se mogla preporučiti uporaba lijeka Ziagen u dojenčadi mlađe od tri mjeseca. Ograničeni dostupni podaci ukazuju da doza oralne otopine od

2 mg/kg u novorođenčadi mlađe od 30 dana omogućuje sličan ili veći AUC u usporedbi s dozom oralne otopine od 8 mg/kg koja se daje starijoj djeci.

Farmakokinetički podaci dobiveni su u 3 farmakokinetička ispitivanja (PENTA 13, PENTA 15 i farmakokinetičko podispitivanje u sklopu ispitivanja ARROW), u kojima su sudjelovala djeca mlađa od 12 godina. Ti su podaci prikazani u tablici u nastavku:

Sažetak plazmatske vrijednosti AUC(0-24) (µg.h/ml) abakavira u stanju dinamičke ravnoteže i statističke usporedbe peroralne primjene jedanput na dan u odnosu na primjenu dvaput na dan u svim ispitivanjima

 

 

Abakavir

Abakavir

Usporedba

Ispitivanje

Dobna skupina

16 mg/kg

8 mg/kg dvaput

primjene

 

 

jedanput na dan

na dan -–

jedanput

 

 

– geometrijska

geometrijska

naspram dvaput

 

 

srednja

srednja

na dan –omjer

 

 

vrijednost

vrijednost

geometrijskih

 

 

(95% Cl)

(95% Cl)

srednjih

 

 

 

 

vrijednosti

 

 

 

 

dobivenih

 

 

 

 

metodom

 

 

 

 

najmanjih

 

 

 

 

kvadrata

 

 

 

 

(90% Cl)

Farmakokinetičko

3-12 godina

15,3

15,6

0,98

podispitivanje u

(N=36)

(13,3-17,5)

(13,7-17,8)

(0,89; 1,08)

ispitivanju

 

 

 

 

ARROW

 

 

 

 

1. dio

 

 

 

 

PENTA 13

2-12 godina

13,4

9,91

1,35

 

(N=14)

(11,8-15,2)

(8,3-11,9)

(1,19-1,54)

PENTA 15

3-36 mjeseci

11,6

10,9

1,07

 

(N=18)

(9,89-13,5)

(8,9-13,2)

(0,92-1,23)

U ispitivanju PENTA 15, geometrijska srednja vrijednost AUC(0-24) abakavira u plazmi (95% CI) u četiri ispitanika mlađa od 12 mjeseci koja su s režima primjene dvaput na dan prešla na režim primjene jedanput na dan (vidjeti dio 5.1) iznosila je 15,9 (8,86; 28,5) µg.h/ml uz doziranje jedanput na dan te 12,7 (6,52; 24,6) µg.h/ml uz doziranje dvaput na dan.

Starije osobe

Farmakokinetika abakavira nije ispitivana u bolesnika starijih od 65 godina.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Abakavir nije bio mutagen u testovima na bakterijama, ali je pokazao aktivnost in vitro u testovima kromosomske aberacije na humanim limfocitima, mišjem limfomu i mikronukleusnom testu in vivo.

To je u skladu s poznatom aktivnošću drugih analoga nukleozida. Ovi rezultati ukazuju da abakavir ima slab potencijal da uzrokuje oštećenje kromosoma i in vivo i in vitro u visokim koncentracijama prilikom testiranja.

Ispitivanja kancerogenosti oralno primijenjenog abakavira u miševa i štakora pokazala su porast incidencije malignih i nemalignih tumora. Maligni tumori javljali su se na prepucijskoj žlijezdi u mužjaka i klitoralnoj žlijezdi u ženki obje vrste, te u štitnjači mužjaka štakora i jetri, mokraćnom mjehuru, limfnim čvorovima i potkožnom tkivu ženki štakora.

Većina tih tumora nastala je pri najvišim dozama abakavira od 330 mg/kg/dan u miševa i

600 mg/kg/dan u štakora. Izuzetak je tumor prepucijske žlijezde koji se javljao pri dozi od 110 mg/kg u miševa. Sistemska izloženost pri kojoj nije bilo nikakvog učinka u miševa i štakora bila je 3-7 puta veća od sistemske izloženosti u ljudi tijekom liječenja. Iako kancerogeni potencijal u ljudi nije poznat, ovi podaci ukazuju da potencijalna klinička korist nadmašuje kancerogeni rizik u ljudi.

U pretkliničkim toksikološkim ispitivanjima pokazalo se da abakavir povećava težinu jetre u štakora i majmuna. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. Nema dokaza iz kliničkih ispitivanja koji bi ukazivali da je abakavir hepatotoksičan. Osim toga, u ljudi nije zabilježena autoindukcija metabolizma abakavira niti indukcija metabolizma drugih lijekova koji se metaboliziraju u jetri.

Nakon dvogodišnje primjene abakavira, primijećena je blaga degeneracija miokarda u miševa i štakora. Sistemska izloženost bila je ekvivalentna 7 do 24 puta većoj od predviđene izloženosti u ljudi. Klinički značaj ovog nalaza nije određen.

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti, primijećena je toksičnost za razvoj embrija i fetusa u štakora, ali ne i u kunića. Ovi nalazi uključuju smanjenu fetalnu tjelesnu težinu, fetalni edem i porast varijacija/malformacija kostura, rane intrauterine smrti i mrtvorođenčad. Iz tih podataka o embriofetalnoj toksičnosti ne mogu se izvući zaključci o teratogenom potencijalu abakavira.

Ispitivanja o fertilnosti u štakora pokazuju da abakavir nije imao utjecaja na fertilnost mužjaka ni ženki.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra

celuloza, mikrokristalična natrijev škroboglikolat magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Ovojnica triacetin

metilhidroksipropilceluloza titanijev dioksid

polisorbat 80 željezov oksid, žuti

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Blister pakiranja sa folijom sigurnom za djecu (polivinilklorid/aluminij/papir) koja sadrže 60 tableta.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/99/112/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 8. srpnja 1999.

Datum posljednje obnove: 21. ožujka 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Ziagen 20 mg/ml oralna otopina

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml oralne otopine sadrži 20 mg abakavira (u obliku abakavirsulfata).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

sorbitol (E420) 340 mg/ml metilparahidroksibenzoat (E218) 1,5 mg/ml propilparahidroksibenzoat (E216) 0,18 mg/ml

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Oralna otopina

Oralna otopina je bistra do lagano opalescentno žućkasta vodena otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Ziagen je indiciran u liječenju odraslih osoba, adolescenata i djece s infekcijom virusom humane imunodeficijencije (HIV) kao dio kombinacijske antiretrovirusne terapije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Prikaz koristi lijeka Ziagen uglavnom se temelji na rezultatima studija provedenih u odraslih prethodno neliječenih bolesnika pri režimu doziranja dvaput na dan u kombinaciji s drugim lijekovima (vidjeti dio 5.1).

Prije započinjanja liječenja abakavirom, za svakog bolesnika zaraženog virusom HIV-a, bez obzira na rasno podrijetlo, treba odrediti je li nositelj alela HLA-B*5701 (vidjeti dio 4.4). Abakavir se ne smije primijeniti u bolesnika koji su nositelji alela HLA-B*5701.

4.2 Doziranje i način primjene

Ziagen treba propisivati liječnik koji ima iskustva u liječenju HIV infekcije.

Ziagen se može uzeti s hranom ili bez nje.

Ziagen je dostupan i u obliku tablete.

Odrasli, adolescenti i djeca (tjelesne težine najmanje 25 kg):

Preporučena doza lijeka Ziagen je 600 mg (30 ml) na dan, primijenjeno kao 300 mg (15 ml) dvaput na dan ili 600 mg (30 ml) jedanput na dan (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Djeca (tjelesne težine manje od 25 kg):

Djeca od navršenih godinu dana: Preporučena doza je 8 mg/kg dvaput na dan ili 16 mg/kg jedanput na dan, do maksimalne ukupne dnevne doze od 600 mg (30 ml).

Djeca u dobi od tri mjeseca do godinu dana: Preporučena doza je 8 mg/kg dvaput na dan. Ako režim primjene dvaput na dan nije moguće provesti, može se razmotriti režim primjene jedanput na dan (16 mg/kg/dan). Treba uzeti u obzir činjenicu da su podaci o režimu primjene jedanput na dan u ovoj populaciji vrlo ograničeni (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Djeca mlađa od 3 mjeseca: iskustvo u primjeni lijeka u djece mlađe od 3 mjeseca je ograničeno

(vidjeti dio 5.2).

Bolesnici koji prelaze s režima doziranja dvaput na dan na režim doziranja jedanput na dan trebaju uzeti preporučenu dozu za primjenu jedanput na dan (kako je prethodno opisano) približno 12 sati nakon posljednje doze koja se primjenjuje dvaput na dan, a zatim nastaviti uzimati preporučenu dozu za primjenu jedanput na dan (kako je prethodno opisano) približno svaka 24 sata. Pri povratku na režim doziranja dvaput na dan, bolesnik treba uzeti preporučenu dozu za primjenu dvaput na dan približno 24 sata nakon posljednje doze koja se primjenjuje jedanput na dan.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Ziagen u bolesnika s poremećajem funkcije bubrega. Međutim, treba izbjegavati primjenu lijeka Ziagen u bolesnika s krajnjim stadijem bubrežne bolesti (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Abakavir se metabolizira primarno u jetri. Ne može se dati konačna preporuka za doziranje u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh vrijednost 5-6 ). Nema kliničkih podataka za bolesnike s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre, stoga se primjena abakavira ne preporučuje osim ako se procijeni da je neophodna. Bolesnike s blagim oštećenjem jetre koji koriste abakavir potrebno je pažljivo pratiti, uključujući praćenje razine abakavira u plazmi, ako je moguće (vidjeti dijelove 4.4 i

5.2).

Starije osobe

Farmakokinetički podaci u bolesnika starijih od 65 godina trenutno nisu dostupni.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na abakavir ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Vidjeti dijelove 4.4 i 4.8.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Reakcije preosjetljivosti (vidjeti i dio 4.8)

Abakavir se povezuje s rizikom od reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8), koje karakteriziraju vrućica i/ili osip praćeni drugim simptomima koji upućuju na zahvaćenost većeg broja organa. Kod primjene abakavira primijećene su reakcije preosjetljivosti. Neke od njih bile su opasne po život, a u rijetkim su slučajevima imale i smrtni ishod ako nisu bile adekvatno zbrinute.

Rizik od pojave reakcija preosjetljivosti na abakavir je visok u bolesnika s pozitivnim nalazom na alel HLA-B*5701. Međutim, reakcije preosjetljivosti na abakavir prijavljene su s nižom učestalošću i u bolesnika koji nisu nositelji tog alela.

Stoga se uvijek treba pridržavati sljedećih smjernica:

Status HLA-B*5701 mora se uvijek dokumentirati prije početka liječenja.

Liječenje lijekom Ziagen ne smije se nikada započeti u bolesnika s pozitivnim HLA-B*5701 statusom, niti u bolesnika s negativnim HLA-B*5701 statusom za koje se sumnja da su imali reakciju preosjetljivosti na abakavir tijekom prethodnog liječenja režimom koji je sadržavao abakavir (npr. Kivexa, Trizivir, Triumeq).

Liječenje lijekom Ziagen mora se bez odlaganja prekinuti, čak i u odsustvu alela

HLA-B*5701, ako se posumnja na reakciju preosjetljivosti. Odgađanje prekida liječenja lijekom Ziagen nakon nastupa preosjetljivosti može uzrokovati trenutačnu i po život opasnu reakciju.

Nakon prekida liječenja lijekom Ziagen zbog suspektne reakcije preosjetljivosti, nikada se ne smije ponovno započeti liječenje lijekom Ziagen niti bilo kojim drugim lijekom koji sadrži abakavir (npr. Kivexa, Trizivir, Triumeq).

Ponovno uvođenje lijekova koji sadrže abakavir nakon suspektne reakcije preosjetljivosti na abakavir može dovesti do brzog povratka simptoma unutar svega nekoliko sati. Ponovna reakcija obično je još teža nego prvotna, a može uključivati po život opasnu hipotenziju i smrt.

Kako bi se izbjeglo ponovno uzimanje abakavira, bolesnike koji su imali suspektnu reakciju preosjetljivosti mora se uputiti da zbrinu preostalu Ziagen oralnu otopinu.

Klinički opis reakcije preosjetljivosti na abakavir

Reakcije preosjetljivosti na abakavir temeljito su okarakterizirane tijekom kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja lijeka u promet. Simptomi su se obično javljali unutar prvih šest tjedana (medijan vremena do nastupa iznosio je 11 dana) nakon početka liječenja abakavirom, iako se te reakcije mogu pojaviti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja.

Gotovo sve reakcije preosjetljivosti na abakavir bit će praćene vrućicom i/ili osipom. Drugi znakovi i simptomi primijećeni kao dio reakcija preosjetljivosti na abakavir detaljno su opisani u dijelu 4.8 (Opis odabranih nuspojava), uključujući respiratorne i gastrointestinalne simptome. Važno je napomenuti da takvi simptomi mogu dovesti do pogrešne dijagnoze reakcije preosjetljivosti kao bolesti dišnog sustava (pneumonije, bronhitisa, faringitisa) ili gastroenteritisa.

Simptomi povezani s reakcijom preosjetljivosti pogoršavaju se s nastavkom terapije i mogu ugroziti

život bolesnika. Ti se simptomi obično povlače nakon prekida liječenja abakavirom.

U rijetkim su slučajevima po život opasne reakcije zabilježene unutar svega nekoliko sati nakon ponovnog uvođenja abakavira u bolesnika koji su liječenje abakavirom prekinuli zbog drugih razloga, a ne zbog simptoma reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8 “Opis odabranih nuspojava”). U tih se bolesnika ponovno liječenje abakavirom smije započeti samo u okruženju u kojem je odmah dostupna liječnička pomoć.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu u različitom stupnju utjecati na funkciju mitohondrija, a taj je utjecaj najizraženiji uz stavudin, didanozin i zidovudin. Postoje izvješća o poremećaju funkcije mitohondrija kod HIV-negativne dojenčadi koja je bila in utero i/ili postnatalno izložena analozima nukleozida; ova izvješća su se pretežno odnosila na liječenje režimima koji su sadržavali zidovudin. Glavne zabilježene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su događaji često bili prolazni. Rijetko su zabilježeni neurološki poremećaji s kasnim nastupom (hipertonija, konvulzija, abnormalno ponašanje).

Trenutno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Te nalaze treba uzeti u obzir u svakog djeteta koje je in utero bilo izloženo analozima nukleozida i nukleotida, a koje je imalo

tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na trenutno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i povišene razine lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Pankreatitis

Zabilježen je pankreatitis, ali nije sigurna uzročna povezanost s liječenjem abakavirom.

Liječenje kombinacijom tri nukleozida

U bolesnika s velikim brojem kopija virusa (>100 000 kopija/ml) treba posebno razmotriti mogućnost izbora trostruke terapije (abakavir, lamivudin i zidovudin) (vidjeti dio 5.1).

Pri kombiniranoj primjeni abakavira s tenofovir dizoproksilfumaratom i lamivudinom jedanput na dan zabilježen je visok postotak izostanka virološkog odgovora te nastup rezistencije u ranoj fazi liječenja.

Bolest jetre

Sigurnost i djelotvornost lijeka Ziagen nije ustanovljena u bolesnika sa značajnom osnovnom bolesti jetre. Ziagen se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti

dijelove 4.2 i 5.2).

U bolesnika koji već boluju od poremećaja jetrene funkcije, uključujući kronični aktivni hepatitis, češće su zabilježene abnormalnosti funkcije jetre tijekom kombiniranog antiretrovirusnog liječenja, te takve bolesnike treba pratiti prema uobičajenoj praksi. Ako postoje dokazi o pogoršanju bolesti jetre u tih bolesnika, treba razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.

Bolesnici s istodobnom kroničnom infekcijom virusom hepatitisa B ili C

Bolesnici koji su kronični nositelji virusa hepatitisa B ili C i koji su na kombinacijskoj antiretrovirusnoj terapiji imaju povećan rizik od nastupa ozbiljnih i potencijalno fatalnih jetrenih nuspojava. U slučaju da bolesnik istodobno prima neki antivirusni lijek za liječenje hepatitisa B ili C, treba proučiti sažetke opisa svojstava lijeka za te lijekove.

Bolest bubrega

Ziagen ne treba davati bolesnicima s krajnjim stadijem bubrežne bolesti (vidjeti dio 5.2).

Pomoćne tvar

Ziagen oralna otopina sadrži 340 mg/ml sorbitola. Kada se primjenjuje u preporučenim dozama svaka doza od 15 ml sadrži oko 5 g sorbitola. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem fruktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek. Sorbitol može imati blagi laksativni učinak. Kalorijska vrijednost 2,6 kcal/g sorbitola.

Ziagen oralna otopina također sadrži metilparahidroksibenzoat i propilparahidroksibenzoat koji mogu uzrokovati alergijsku reakciju (moguće i reakcije odgođene preosjetljivosti).

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih virusom HIV koji u trenutku započinjanja kombinacijskog antiretrovirusnog liječenja imaju teški imunološki deficit, može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, te izazvati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Ovakve reakcije su tipično zabilježene u prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja kombiniranog antiretrovirusnog liječenja (CART). Relevantni primjeri uključuju citomegalovirusom izazvani retinitis, generalizirane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i pneumoniju izazvanu uzročnikom Pneumocystis jiroveci (carinii). Svaki simptom upale treba procijeniti i po potrebi započeti liječenje. Zabilježeno je da se autoimuni poremećaji (npr Gravesova bolest) javljaju kod imunološke reaktivacije, međutim, zabilježeno vrijeme početka je varijabilno i ovi se događaji mogu javiti mnogo mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da postoji više uzroka (uključujući primjenu kortikosteroida, uživanje alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom i/ili onih koji su dugo vremena izloženi CART-u. Bolesnicima treba savjetovati da se jave liječniku ako primijete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće prilikom kretanja.

Oportunističke infekcije

Bolesnici koji uzimaju Ziagen ili bilo koju drugu antiretrovirusnu terapiju, mogu i dalje razvijati oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije. Stoga te bolesnike treba pažljivo nadzirati liječnik koji ima iskustva u liječenju HIV infekcija.

Prijenos virusa HIV

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Infarkt miokarda

Opservacijske studije su pokazale povezanost infarkta miokarda s uporabom abakavira. Te su studije najvećim dijelom promatrale bolesnike koji su primali do tada antiretrovirusnu terapiju. Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su ograničen broj infarkta miokarda, te se nije moglo isključiti malo povišenje rizika. Sveukupni dostupni podaci iz opservacijskih kohorti, kao i kroz randomizirana ispitivanja pokazala su određenu nedosljednost, koja u tom slučaju niti može dokraja isključiti ili povezati uzrokovani razvoj infarkta miokarda s uporabom abakavira. Do danas nije razjašnjen biološki mehanizam koji bi objasnio potencijalno povišeni rizik od primjene lijeka. Stoga kada propisujete Ziagen, potrebno je poduzeti mjere opreza kako bi se pokušalo minimizirati sve čimbenike rizika na koje se može utjecati (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Na temelju rezultata ispitivanja in vitro i poznatog glavnog metaboličkog puta abakavira, mogućnost za interakciju abakavira s drugim lijekovima posredovanu citokromom P450 je niska. P450 ne igra veliku ulogu u metabolizmu abakavira i abakavir ne pokazuje utjecaj na inhibiciju metabolizma posredovanog enzimom CYP 3A4. Također je dokazano in vitro da abakavir ne inhibira enzime CYP 3A4, CYP 2C9 ili CYP 2D6 u klinički relevantnim koncentracijama. U kliničkim ispitivanjima nije zabilježena indukcija jetrenog metabolizma. Stoga postoji mala mogućnost za interakcije lijeka s

antiretrovirusnim inhibitorima proteaze, te drugim lijekovima koji se metaboliziraju pomoću glavnih P450 enzima. Klinička ispitivanja pokazuju da nema klinički značajne interakcije između abakavira, zidovudina i lamivudina.

Snažni induktori enzima poput rifampicina, fenobarbitona i fenitoina mogu svojim djelovanjem na UDP-glukuroniltransferaze blago smanjiti koncentracije abakavira u plazmi.

Etanol: Metabolizam abakavira se mijenja istovremenim uzimanjem etanola, što dovodi do povećanja

AUC-a abakavira za oko 41%. Ovi nalazi se ne smatraju klinički značajnim. Abakavir nema učinak na metabolizam etanola.

Metadon: U farmakokinetičkom ispitivanju istodobna primjena 600 mg abakavira dvaput na dan i metadona rezultirala je 35% smanjenjem Cmax abakavira i odgađanjem tmax za jedan sat, ali je AUC ostao nepromijenjen. Promjene u farmakokinetici abakavira ne smatraju se klinički značajnima. U tom ispitivanju, abakavir je povećao srednju vrijednost sistemskog klirensa metadona za 22%. Stoga se ne može isključiti indukcija enzima koji metaboliziraju lijekove. U bolesnika koji se liječe metadonom i abakavirom treba pratiti eventualnu pojavu simptoma ustezanja koji ukazuju na premalo doziranje, jer u pojedinim slučajevima može biti potrebna ponovna titracija metadona.

Retinoidi: Retinoidni spojevi eliminiraju se putem alkohol dehidrogenaze. Interakcija s abakavirom je moguća, ali nije ispitivana.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Općenito je pravilo da se pri donošenju odluke o primjeni antiretrovirusnih lijekova za liječenje HIV infekcije u trudnica, a samim time i smanjenje rizika od vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenče, uzmu u obzir i podaci prikupljeni u ispitivanjima na životinjama i kliničko iskustvo s trudnicama.

Ispitivanja na životinjama ukazala su na toksičnost za razvoj embrija i fetusa u štakora, ali ne i u kunića (vidjeti dio 5.3). Abakavir se pokazao kancerogenim u životinjskim modelima (vidjeti dio 5.3).

Klinički značaj tih podataka za ljude nije poznat. Pokazalo se da u ljudi abakavir i/ili njegovi metaboliti prolaze kroz placentu.

Više od 800 ishoda nakon izloženosti trudnica u prvom tromjesečju i više od 1000 ishoda nakon izloženosti trudnica u drugom i trećem tromjesečju pokazuju da abakavir ne uzrokuje malformacije i nema učinka na fetus/novorođenče. S obzirom na te podatke, rizik od malformacija u ljudi nije vjerojatan.

Mitohondrijska disfunkcija

Pokazalo se da analozi nukleozida i nukleotida uzrokuju različite stupnjeve mitohondrijskog oštećenja in vitro i in vivo. Prijavljena je mitohondrijska disfunkcija u HIV negativne novorođenčadi izložene analozima nukleozida in utero i/ili nakon rođenja (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Abakavir i njegovi metaboliti se izlučuju u mlijeko štakora u laktaciji. Abakavir se također izlučuje u majčino mlijeko. Ne postoje podaci o sigurnosti primjene abakavira kada se daje djeci mlađoj od tri mjeseca života. Preporučuje se da majke zaražene HIV-om ni u kom slučaju ne doje, kako bi se izbjegao prijenos virusa HIV.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su da abakavir ne utječe na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja učinka abakavira na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Za mnoge prijavljene nuspojave nije jasno jesu li povezane sa lijekom Ziagen, velikim brojem drugih lijekova koji se koriste u liječenju HIV infekcije ili su posljedica bolesti.

Mnoge od nuspojava navedenih u nastavku javljaju se često (mučnina, povraćanje, proljev, vrućica, letargija, osip) u bolesnika preosjetljivih na abakavir. Stoga u bolesnika s bilo kojim od tih simptoma treba pažljivo procijeniti eventualnu prisutnost preosjetljivosti (vidjeti dio 4.4). Vrlo su rijetko prijavljeni slučajevi multiformnog eritema, Stevens-Johnsonova sindroma ili toksične epidermalne nekrolize kod kojih se nije mogla isključiti preosjetljivost na abakavir. U takvim se slučajevima mora trajno obustaviti liječenje lijekovima koji sadrže abakavir.

Mnoge od nuspojava nisu ograničavale liječenje. Klasificirane su prema učestalosti: vrlo često (>1/10), često (>1/100 do <1/10), manje često (>1/1000 do <1/100), rijetko (>1/10 000 do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000).

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često: anoreksija

Vrlo rijetko: laktacidoza

Poremećaji živčanog sustava

Često: glavobolja

Poremećaji probavnog sustava Često: mučnina, povraćanje, proljev

Rijetko: pankreatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: osip (bez sistemskih simptoma)

Vrlo rijetko: erythema multiforme, Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Često: vrućica, letargija, umor

Opis odabranih nuspojava

Reakcije preosjetljivosti na abakavir

Znakovi i simptomi te reakcije preosjetljivosti navedeni su u nastavku, a utvrđeni su ili u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja lijeka u promet. Znakovi i simptomi prijavljeni u najmanje 10% bolesnika s reakcijom preosjetljivosti otisnuti su masnim slovima.

Gotovo svi bolesnici koji razviju reakcije preosjetljivosti imat će vrućicu i/ili osip (obično makulopapularni ili urtikarijski) kao dio sindroma, međutim reakcije su se javljale i bez osipa ili vrućice. Drugi glavni simptomi uključuju gastrointestinalne, respiratorne ili opće simptome poput letargije i malaksalosti.

Koža

osip (obično makulopapularni ili urtikarijski)

Probavni sustav

mučnina, povraćanje, proljev, bol u abdomenu, ulceracija u ustima

Dišni sustav

dispneja, kašalj, grlobolja, sindrom respiratornog distresa u odraslih,

 

zatajenje disanja

Razno

vrućica, letargija, malaksalost, edem, limfadenopatija, hipotenzija,

 

konjunktivitis, anafilaksija

Neurološki/psihijatrijski

glavobolja, parestezija

simptomi

 

Hematološki simptomi

limfopenija

Jetra/gušterača

povišene razine jetrenih enzima, hepatitis, zatajenje jetre

Mišićno-koštani sustav

mialgija, rijetko mioliza, artralgija, povišene razine kreatin

 

fosfokinaze

Mokraćni sustav

povišene razine kreatinina, zatajenje bubrega

Simptomi povezani s tom reakcijom preosjetljivosti pogoršavaju se s nastavkom liječenja i mogu ugroziti život, a u rijetkim su slučajevima imali smrtni ishod.

Ponovno uvođenje abakavira nakon reakcije preosjetljivosti na abakavir dovodi do brzog povratka simptoma unutar nekoliko sati. Ta ponovna reakcija preosjetljivosti obično je još teža nego prvotna, a može uključivati po život opasnu hipotenziju i smrt. Slične su se reakcije povremeno javljale i nakon ponovnog uvođenja abakavira u bolesnika koji su prije prekida liječenja abakavirom imali samo jedan od ključnih simptoma preosjetljivosti (vidjeti gore), a u vrlo rijetkim su se slučajevima takve reakcije pojavile i nakon ponovnog uvođenja terapije u bolesnika koji prethodno nisu imali simptome reakcije preosjetljivosti (tj. bolesnika za koje se prethodno smatralo da dobro podnose abakavir).

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi

(vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškim imunološkim deficitom u vrijeme započinjanja kombinacijske antiretrovirusne terapije, može nastupiti upalna reakcija na simptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Zabilježeno je da se autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest) javljaju kod imunološke reaktivacije, međutim, zabilježeno vrijeme početka je varijabilno i ovi se događaji mogu javiti mnogo mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza

Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s opće poznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV infekcijom ili onih koji su dugo vremena izloženi CART-u. Učestalost ove pojave nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Promjene u laboratorijskim nalazima biokemijskih parametara

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, odstupanja laboratorijskih testova povezana sa lijekom Ziagen bila su manje česta, te nije bilo razlika između bolesnika liječenih lijekom Ziagen i kontrolne skupine.

Pedijatrijska populacija

U ispitivanje ARROW (COL105677) bilo je uključeno 1206 HIV-om zaraženih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 17 godina, među kojima je njih 669 primalo abakavir i lamivudin jedanput ili dvaput na dan (vidjeti dio 5.1). U pedijatrijskih ispitanika koji su primali terapiju jedanput ili dvaput na dan nisu primijećeni dodatni sigurnosni problemi u odnosu na odrasle.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Bolesnicima u kliničkim ispitivanjima primijenjene su pojedinačne doze do 1200 mg i dnevne doze do 1800 mg lijeka Ziagen. Nije bila prijavljena nijedna dodatna nuspojava u odnosu na one prijavljene za normalnu dozu. Učinci viših doza nisu poznati. U slučaju predoziranja bolesnika treba pratiti kako bi se uočili eventualni znakovi toksičnosti (vidjeti dio 4.8), te da bi se, ako je potrebno, primijenila standardna suportivna terapija. Nije poznato može li se abakavir odstraniti peritonealnom dijalizom ili hemodijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina – nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05AF06.

Mehanizam djelovanja

Abakavir je nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (NRTI). On je snažni selektivni inhibitor HIV-1 i HIV-2. Abakavir se metabolizira unutar stanice u aktivni metabolit, karbovir 5'-trifosfat (TP). Studije in vitro pokazuju da je njegov mehanizam djelovanja prema HIV-u inhibicija enzima reverzne transkriptaze HIV-a, koja dovodi do terminacije lanca i prekida replikacije virusnog ciklusa. Antivirusna aktivnost abakavira u kulturi stanica nije bila antagonizirana kad se primjenjivao u kombinaciji s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NRTI) didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom, tenofovirom ili zidovudinom, s nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze (NNRTI) nevirapinom ili inhibitorom proteaze (PI) amprenavirom.

Rezistencija

Rezistencija in vitro

In vitro su izdvojeni HIV-1 izolati rezistentni na abakavir koji su povezani sa specifičnim promjenama na genotipu kodne regije reverzne transkriptaze (kodoni M184V, K65R, L74V i Y115F). Virusna rezistencija na abakavir razvija se relativno sporo in vitro, te zahtijeva višestruke mutacije za klinički relevantan porast u EC50 u odnosu na divlji soj virusa.

Rezistencija in vivo (prethodno neliječeni bolesnici)

Izolati većine bolesnika iz ključnih kliničkih ispitivanja, u kojih je uz terapiju koja sadržava abakavir izostao virološki odgovor, pokazali su ili nikakav pomak od početnih vrijednosti povezan s NRTI (45%) ili samo selekciju M184V ili M184I (45%). Ukupna učestalost selekcije M184V ili M184I je bila visoka (54%), dok su manje česte bile selekcije L74V (5%), K65R (1%) i Y115F (1%). Ustanovljeno je da uključenje zidovudina u terapiju smanjuje učestalost selekcije L74V i K65R u prisustvu abakavira (sa zidovudinom: 0/40, bez zidovudina: 15/192, 8%).

 

 

Abakavir +

Abakavir +

 

 

Terapija

Abakavir +

lamivudin +

Ukupno

lamivudin +

IP (ili

 

Combivir1

NNRTI

 

 

 

IP/ritonavir)

 

 

 

 

 

 

 

 

Broj ispitanika

 

Broj izostanaka

 

 

 

virološkog

 

 

 

odgovora

 

 

 

 

 

 

 

Broj genotipova

40 (100%)

51 (100%)2

(100%)

(100%)

tijekom terapije

 

 

 

 

 

 

 

K65R

(2%)

(1%)

(1%)

 

 

 

 

 

 

L74V

9 (18%)

(2%)

12 (5%)

Y115F

(4%)

 

(1%)

M184V/I

34 (85%)

(43%)

(50%)

126 (54%)

TAMs3

3 (8%)

(4%)

(3%)

(4%)

1.Combivir je fiksna kombinacija lamivudina i zidovudina

2.Uključujući 3 neuspjeha nevirusnog karaktera i 4 nepotvrđena izostanka virološkog odgovora

3.Broj ispitanika s ≥1 mutacijom analoga timidina (TAMs, "Thymidine Analogue Mutations") IP– inhibitor proteaze

Do selekcije mutacije analoga timidina može doći kad su analozi timidina povezani s abakavirom. U metaanalizi 6 kliničkih ispitivanja, selekcije mutacija analoga timidina nisu utvrđene u režimima liječenja koji su uključivali abakavir bez zidovudina (0/127), ali jesu u režimima liječenja koji su uključivali abakavir i analog timidina zidovudin (22/86, 26%).

Rezistencija in vivo (prethodno liječeni bolesnici)

U kliničkim izolatima bolesnika s nekontroliranom replikacijom virusa koji su prethodno liječeni drugim inhibitorima nukleozida i rezistentni su na njih, zabilježeno je klinički značajno smanjenje osjetljivosti na abakavir. U metaanalizi 5 kliničkih ispitivanja u kojima je abakavir dodan kako bi se pojačala terapija, od 166 ispitanika, 123 (74%) je imalo M184V/I, 50 (30%) je imalo T215Y/F, 45 (27%) je imalo M41L, 30 (18%) je imalo K70R, a 25 (15%) je imalo D67N. Nije ustanovljen K65R, dok su se L74V i Y115F javili manje često (≤3%). Model logističke regresije prediktivne vrijednosti za genotip (prilagođen za početnu plazmatsku vrijednost HIV-1RNK [vRNK], broj CD4+ stanica, broj i trajanje prethodnih antiretrovirusnih terapija) pokazao je da je prisustvo 3 ili više mutacija povezanih s rezistencijom na NRTI povezano sa smanjenim odgovorom u 4. tjednu liječenja (p=0,015), a prisustvo 4 ili više mutacija prosječno u 24. tjednu (p≤0,012). Osim toga, insercijski kompleks na mjestu 69 ili mutacija Q151M, koja se obično nalazi u kombinaciji s A62V, V75I, F77L i F116Y, uzrokuju visoku razinu rezistencije na abakavir.

 

 

 

4. tjedan

Početna mutacija

 

 

(n = 166)

reverzne

 

Medijan

 

 

transkriptaze

n

promjene

 

Postotak s <400 kopija/ml

 

vRNK (log10

 

vRNK

 

 

 

 

 

c/ml)

 

 

Bez mutacije

-0,96

 

40%

Samo M184V

-0,74

 

64%

Bilo koja

-0,72

 

65%

pojedinačna

 

mutacija NRTI

 

 

 

 

Bilo koje dvije

-0,82

 

32%

mutacije povezane s

 

NRTI

 

 

 

 

Bilo koje tri mutacije

-0,30

 

5%

povezane s NRTI

 

 

 

 

 

Četiri ili više

-0,07

 

11%

mutacija povezanih s

 

NRTI

 

 

 

 

Fenotipska rezistencija i križna rezistencija

Za fenotipsku rezistenciju na abakavir potrebna je mutacija M184V uz najmanje još jednu abakavirom uzrokovanu mutaciju, ili mutacija M184V s višestrukim mutacijama analoga timidina. Fenotipska križna rezistencija s drugim NRTI u prisustvu samo M184V ili samo M184I je ograničena. Zidovudin, didanozin, stavudin i tenofovir održavaju antiretrovirusnu aktivnost protiv takvih varijanti HIV-1. Prisustvo M184V s K65R uzrokuje križnu rezistenciju između abakavira, tenofovira, didanozina i lamivudina, a prisustvo M184V s L74V uzrokuje križnu rezistenciju između abakavira, didanozina i lamivudina. Prisustvo M184V s Y115F uzrokuje križnu rezistenciju između abakavira i lamivudina.

Za pravilnu primjenu abakavira potrebno je slijediti važeće algoritme rezistencije.

Križna rezistencija između abakavira i antiretrovirusnih lijekova iz drugih skupina (npr. IP ili NNRTI) nije vjerojatna.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Prikaz koristi lijeka Ziagen uglavnom se temelji na rezultatima studija provedenih u odraslih prethodno neliječenih bolesnika pri režimu doziranja od 300 mg lijeka Ziagen dvaput na dan u kombinaciji sa zidovudinom i lamivudinom.

Primjena dvaput na dan (300 mg):

Prethodno neliječeni bolesnici

U odraslih bolesnika liječenih abakavirom u kombinaciji s lamivudinom i zidovudinom, udio bolesnika s virusnim opterećenjem ispod razine detekcije (<400 kopija/ml) bio je oko 70% (analiza bolesnika s namjerom liječenja nakon 48 tjedana), uz odgovarajući porast broja CD4 stanica.

U jednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju u odraslih, uspoređivala se kombinacija abakavira, lamivudina i zidovudina s kombinacijom indinavira, lamivudina i zidovudina. Zbog visokog udjela bolesnika koji su prijevremeno prekinuli liječenje (42% bolesnika prekinulo je randomizirano liječenje do 48. tjedna), ne mogu se izvući konačni zaključci što se tiče ekvivalencije ispitivanih režima liječenja do 48. tjedna. Iako je zabilježen sličan protuvirusni učinak u režimima s abakavirom, odnosno indinavirom, mjeren udjelom broja bolesnika s virusnim opterećenjem ispod razine detekcije (≤400 kopija/ml; 47% za kombinacije s abakavirom naspram 49% za kombinacije s indinavirom u analizi bolesnika s namjerom liječenja (ITT, engl. intention to treat);

86% za kombinacije s abakavirom naspram 94% za kombinacije s indinavirom u analizi liječenih bolesnika (AT, engl. as treated)), rezultati su pokazali da je kombinacija s indinavirom učinkovitija, osobito u podskupini bolesnika s visokim virusnim opterećenjem (>100 000 kopija/ml na početku; 46% za abakavir naspram 55% za indinavir u analizi bolesnika s namjerom liječenja; 84% za abakavir naspram 93% za indinavir u analizi liječenih bolesnika).

U multicentričnoj, dvostruko slijepoj, kontroliranoj studiji (CNA30024), 654 bolesnika zaraženih virusom HIV, koji još nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, randomizirano je tako da su primali ili abakavir u dozi od 300 mg dvaput na dan, ili zidovudin u dozi od 300 mg dvaput na dan. U oba slučaja su još uzimali i lamivudin u dozi od 150 mg dvaput na dan i efavirenz u dozi od 600 mg jedanput na dan. Dvostruko slijepo liječenje trajalo je najmanje 48 tjedana. U populaciji s namjerom liječenja, 70% bolesnika, koji su uzimali abakavir te 69% bolesnika, koji su uzimali zidovudin postigli su virološki odgovor s plazmatskom koncentracijom HIV-1 RNA ≤50 kopija/ml u 48. tjednu (ocijenjena razlika liječenja: 0,8; 95% CI -6,3; 7,9). U analizi svih liječenih bolesnika razlika između dva režima liječenja bila je još izraženija (88% bolesnika koji su uzimali abakavir, te 95% bolesnika koji su uzimali zidovudin (ocijenjena razlika liječenja: -6,8; 95% CI -11,8; -1,7). Međutim, obje analize su sukladne zaključku da su oba režima liječenja jednako vrijedna.

ACTG5095 je bilo randomizirano (1:1:1), dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje, provedeno na 1147 bolesnika zaraženih virusom HIV-1, koji još nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima. Uspoređivana su 3 režima liječenja: zidovudin (ZDV), lamivudin (3TC), abakavir (ABC), efavirenz (EFV) naspram ZDV/3TC/EFV, te naspram ZDV/3TC/ABC. Nakon medijana praćenja od

32 tjedna pokazalo se da je liječenje s tri nukleozida ZDV/3TC/ABC virološki manje uspješno nego liječenje u druge dvije skupine, bez obzira na početno virusno opterećenje (< ili > 100000 kopija/ml). Izostanak virološkog odgovora (HIV RNK > 200 kopija/ml) zabilježen je u 26% bolesnika koji su uzimali ZDV/3TC/ABC, 16% bolesnika koji su uzimali ZDV/3TC/EFV, te u 13% bolesnika koji su uzimali 4 lijeka. U 48. tjednu je HIV RNK < 50 kopija/ml imalo 63% bolesnika koji su uzimali ZDV/3TC/ABC, 80% bolesnika koji su uzimali ZDV/3TC/EFV, te 86% bolesnika koji su uzimali ZDV/3TC/ABC/EFV. U tom trenutku je studijski odbor za prikupljanje podataka o sigurnosti primjene prekinuo liječenje u skupini koja je uzimala ZDV/3TC/ABC zbog višeg udjela bolesnika s virološkim neuspjehom. Preostale dvije skupine su nastavile sa slijepim liječenjem. Nakon medijana praćenja od 144 tjedna izostanak virološkog odgovora zabilježen je u 25% bolesnika koji su uzimali ZDV/3TC/ABC/EFV, te u 26% bolesnika koji su uzimali ZDV/3TC/EFV. Vrijeme do prve pojave virološkog neuspjeha se nije značajnije razlikovalo među skupinama (p = 0,73, log-rank test). U toj studiji dodatak ABC shemi ZDV/3TC/EFV nije značajno poboljšao djelotvornost.

 

 

ZDV/3TC/

ZDV/3TC/

ZDV/3TC/ABC/E

 

 

ABC

EFV

FV

Virološki neuspjeh

26%

16%

13%

(HIV RNA >200

tjedna

 

 

 

kopija/ml)

-

26%

25%

 

tjedna

 

 

 

Virološki uspjeh (48

 

63%

80%

86%

tjedana HIV RNK < 50

 

 

 

 

kopija/ml)

 

 

 

 

Prethodno liječene odrasle osobe

U odraslih bolesnika umjereno izloženih antiretrovirusnim lijekovima dodavanje abakavira u kombinaciju za antiretrovirusnu terapiju pruža umjerenu korist u smanjenju virusnog opterećenja (medijan promjene 0,44 log10 kopija/ml u 16. tjednu).

U bolesnika koji su prethodno intenzivno liječeni NRTI-ma, djelotvornost abakavira je vrlo mala. Stupanj koristi kao dijela nove kombinacije ovisi o prirodi i trajanju prethodnog liječenja, koje je moglo izabrati HIV-1 varijante s križnom rezistencijom na abakavir.

Primjena jedanput na dan (600 mg):

Prethodno neliječeni odrasli bolesnici

Režim doziranja abakavira jedanput na dan podupire multicentrična, dvostruko slijepa, kontrolirana studija (CNA30021), provedena na 770 prethodno neliječenih odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV tijekom 48 tjedana. To su bili pretežno bili asimptomatski bolesnici s HIV infekcijom –Centar za kontrolu bolesti i prevenciju (CDC) stupanj A. Oni su bili randomizirani u dvije skupine koje su primale ili abakavir (600 mg jedanput na dan ili abakavir 300 mg dvaput na dan, u kombinaciji s efavirenzom i lamivudinom jedanput na dan. U oba režima liječenja zabilježen je sličan klinički uspjeh (ocijenjena razlika liječenja: -1,7; 95% CI –8,4; 4,9). Iz tih rezultata može se zaključiti s 95% pouzdanošću da stvarna razlika nije veća od 8,4% u korist doziranja dvaput na dan. Ta potencijalna razlika je dovoljno mala da se može donijeti konačan zaključak kako je doziranje abakavira jedanput na dan jednako vrijedno doziranju dvaput na dan.

Zabilježena je mala ukupna incidencija izostanka virološkog odgovora (virusno opterećenje > 50 kopija/ml), slična u obje skupine (10% u skupini liječenoj jedanput na dan i 8% u skupini liječenoj dvaput na dan). U malom uzorku za genotipsku analizu zabilježen je trend prema većoj stopi mutacija povezanih s NRTI pri doziranju abakavira jedanput na dan u odnosu na doziranje dvaput na dan. Zbog ograničenih podataka iz ove studije ne mogu se izvući čvrsti zaključci. Zasad nema dovoljno podataka o dugoročnoj primjeni abakavira u doziranju jedanput na dan (dulje od 48 tjedana).

Prethodno liječene odrasle osobe

U studiji CAL30001, 182 bolesnika koji pri prethodnom liječenju nisu imali virološki odgovor, randomizirani su tako da su tijekom 48 tjedana dobivali ili fiksnu kombinaciju abakavira i lamivudina jedanput na dan ili abakavir u dozi od 300 mg dvaput na dan uz lamivudin 300 mg jedanput na dan, u oba slučaja u kombinaciji s tenofovirom i nekim inhibitorom proteaze ili nekim nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze. Rezultati, temeljeni na usporedivom smanjenju HIV-1 RNK, određenom prema prosječnoj površini pod krivuljom umanjenoj za početne vrijednosti, pokazuju da je skupina koja je primala fiksnu kombinaciju jednako vrijedna kao skupina koja je primala abakavir dvaput na dan (AAUCMB; -1,65 log10 kopija/ml naspram -1,83 log10 kopija/ml, 95% CI; -0,13; 0,38). U obje skupine (populacija s namjerom liječenja) bio je sličan i udio bolesnika s HIV-1 RNK < 50 kopija/ml (50% naspram 47%), te onih s < 400 kopija/ml (54% naspram 57%). Međutim, budući da su u studiju bili uključeni bolesnici koji su prethodno samo umjereno liječeni, te da početno virusno opterećenje u dvije ispitivane skupine nije bilo uravnoteženo, pri interpretaciji ovih rezultata potreban je oprez.

U studiji ESS30008, 260 bolesnika u kojih je u prvoj liniji liječenja režimom abakavir u dozi od 300 mg dvaput na dan i lamivudin u dozi od 150 mg dvaput na dan uz inhibitor proteaze ili nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze došlo do supresije virusa, randomizirano je tako da su

48 tjedana ili nastavili s tim režimom ili prešli na liječenje fiksnom kombinacijom abakavira i lamivudina uz inhibitor proteaze ili nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze. Rezultati pokazuju da je u skupini koja je primala fiksnu kombinaciju virološki odgovor bio usporediv (jednako vrijedan) odgovoru u skupini koja je primala abakavir i lamivudin, na temelju udjela osoba s HIV-1 RNK < 50 kopija/ml (90%, odnosno 85%, 95% CI; -2,7; 13,5).

Dodatne informacije:

Još nije u potpunosti ocijenjena sigurnost i djelotvornost lijeka Ziagen u brojnim kombinacijama s različitim lijekovima (osobito u kombinaciji s nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, NNRTI).

Abakavir prodire u cerebrospinalnu tekućinu (CSF) (vidjeti dio 5.2), te je dokazano da smanjuje količinu RNA HIV-1 u cerebrospinalnoj tekućini. Međutim, nije uočen učinak na neuropsihološka svojstva kad je primijenjen bolesnicima s demencijom povezanom s AIDS-om.

Pedijatrijska populacija:

U sklopu randomiziranog, multicentričnog, kontroliranog ispitivanja s pedijatrijskim bolesnicima zaraženima HIV-om provedena je randomizirana usporedba režima primjene abakavira i lamivudina jedanput na dan u odnosu na režim primjene dvaput na dan. U ispitivanje ARROW (COL105677) bilo je uključeno 1206 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 17 godina, kojima su se lijekovi dozirali sukladno preporukama za doziranje prema tjelesnoj težini, objavljenima u smjernicama za liječenje Svjetske zdravstvene organizacije (Antiretrovirusna terapija za dojenčad i djecu zaraženu HIV-om, 2006.). Nakon 36 tjedana liječenja režimom koji je uključivao primjenu abakavira i lamivudina dvaput na dan, 669 za to prikladnih ispitanika bilo je randomizirano ili za nastavak liječenja uz doziranje dvaput na dan ili za prelazak na liječenje abakavirom i lamivudinom jedanput na dan tijekom najmanje 96 tjedana. Važno je napomenuti da iz tog ispitivanja nisu bili dostupni klinički podaci za djecu mlađu od 1 godine. Rezultati su sažeto prikazani u sljedećoj tablici:

Virološki odgovor na temelju plazmatske razine HIV-1 RNK manje od 80 kopija/ml u 48. tjednu i 96. tjednu nakon randomizacije za primjenu abakavira + lamivudina jedanput na dan naspram dvaput na dan u ispitivanju ARROW (analiza prema opaženome)

 

Dvaput na dan

Jedanput na dan

 

N (%)

N (%)

0. tjedan (nakon ≥ 36 tjedana liječenja)

HIV-1 RNK u plazmi

250/331 (76)

237/335 (71)

<80 kopija/ml

 

 

Razlika u riziku

-4,8% (95% CI -11,5% do +1,9%), p=0,16

(jedanput na dan-dvaput

 

 

na dan)

 

 

 

48. tjedan

 

HIV-1 RNK u plazmi

242/331 (73)

236/330 (72)

<80 kopija/ml

 

 

Razlika u riziku

-1,6% (95% CI -8,4% do +5,2%), p=0,65

(jedanput na dan-dvaput

 

 

na dan)

 

 

 

96. tjedan

 

HIV-1 RNK u plazmi

234/326 (72)

230/331 (69)

<80 kopija/ml

 

 

Razlika u riziku

-2,3% (95% CI -9,3% do +4,7%), p=0,52

(jedanput na dan-dvaput

 

 

na dan)

 

 

Prema unaprijed određenoj granici neinferiornosti od -12%, pokazalo se da je skupina koja je primala abakavir + lamivudin jedanput na dan bila neinferiorna skupini koja je primala te lijekove dvaput na dan, s obzirom na primarnu mjeru ishoda od <80 kopija/ml u 48. tjednu, ali i u 96. tjednu (sekundarna mjera ishoda), kao i sve druge ispitivane granične vrijednosti (<200 kopija/ml, <400 kopija/ml, <1000 kopija/ml), koje su se sve nalazile značajno unutar spomenute granice neinferiornosti. Analize podskupina u kojima se ispitivala heterogenost doziranja jedanput na dan naspram doziranja dvaput na

dan nije ukazala na značajan učinak spola, dobi ni virusnog opterećenja pri randomizaciji. Zaključci su potvrđivali neinferiornost neovisno o metodi analize.

U zasebnom ispitivanju, u kojem su se uspoređivale otvorene kombinacije NRTI-ja (sa slijepim nelfinavirom ili bez njega) u djece, veći udio bolesnika liječenih abakavirom i lamivudinom (71%) ili abakavirom i zidovudinom (60%) imalo je razinu HIV-1 RNK ≤ 400 kopija/ml nakon 48 tjedana u

usporedbi s onima koji su primali kombinaciju lamivudina i zidovudina (47%) [p=0,09, u analizi bolesnika s namjerom liječenja]. Slično tome, veći udjeli djece liječene kombinacijama koje su sadržavale abakavir imali su HIV-1 RNK ≤50 kopija/ml u 48. tjednu (53%, 42% odnosno 28%, p=0,07).

U jednom je farmakokinetičkom ispitivanju (PENTA 15) četvero ispitanika mlađih od 12 mjeseci s kontroliranim virusnim opterećenjem bilo prebačeno s oralne otopine abakavir plus lamivudin dvaput na dan na režim doziranja jedanput na dan. Tri su ispitanika imala nemjerljivo virusno opterećenje, a jedan je imao plazmatsku razinu HIV-RNK od 900 kopija/ml u 48. tjednu. U tih ispitanika nisu primijećeni nikakvi sigurnosni problemi.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Abakavir se brzo i dobro apsorbira prilikom peroralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost oralnog oblika abakavira u odraslih iznosi oko 83%. Nakon peroralne primjene, srednje vrijeme (tmax) u kojem se postiže maksimalna koncentracija abakavira u serumu je oko 1,5 sati za lijek u obliku tablete te približno 1,0 sat za lijek u obliku otopine.

Nisu uočene razlike između AUC-a tableta i AUC-a oralne otopine. Pri terapijskim dozama i doziranju od 300 mg dvaput na dan, srednja vrijednost Cmax abakavira u stanju dinamičke ravnoteže je otprilike 3 g/ml (koeficijent varijacije 30%), a Cmin 0,01 g/ml (koeficijent varijacije 99%). Srednja vrijednost AUC-a tijekom intervala doziranja od 12 sati iznosi 6,02 g.h/ml (koeficijent varijacije 29%), što odgovara dnevnom AUC-u od oko 12 g.h/ml. Vrijednost Cmax za oralnu otopinu je nešto viša nego za tablete. Nakon pojedinačne doze od 600 mg abakavira, srednja vrijednost Cmax abakavira iznosi približno 4,26 µg/ml (koeficijent varijacije 28%), a srednja vrijednost AUC11,95 µg.h/ml (koeficijent varijacije 21%).

Hrana odgađa apsorpciju i smanjuje Cmax, ali ne utječe na sveukupnu koncentraciju u plazmi (AUC).

Stoga se Ziagen može uzimati s ili bez hrane.

Distribucija

Nakon intravenske primjene, prividni volumen raspodjele bio je oko 0,8 l/kg, što pokazuje da abakavir slobodno ulazi u tjelesna tkiva.

Ispitivanja na bolesnicima zaraženim HIV-om pokazala su dobro prodiranje abakavira u CSF, s omjerom AUC-a u CSF u odnosu na plazmu između 30 do 44%. Opažene vrijednosti vršnih koncentracija su 9 puta veće nego IC50 abakavira od 0,08 g/ml ili 0,26 M, kad se abakavir daje u dozi od 600 mg dvaput na dan.

Studije o vezanju na proteine plazme in vitro pokazuju da se abakavir u terapijskim koncentracijama veže slabo do umjereno ( 49%) na ljudske proteine plazme. To ukazuje na nisku vjerojatnost interakcije lijekova putem kompetitivnog vezanja na proteine plazme.

Biotransformacija

Abakavir se primarno metabolizira u jetri, a približno 2% od primijenjene doze se eliminira nepromijenjeno renalnom ekskrecijom. Glavni put metabolizma u čovjeka odvija se pomoću alkohol dehidrogenaze i glukuronidacije, te se pri tome stvara 5’-karboksilna kiselina i 5’-glukuronid koji čine oko 66% primijenjene doze. Metaboliti se izlučuju u urin.

Eliminacija

Srednje poluvrijeme abakavira je oko 1,5 sati. Nakon davanja višekratnih oralnih doza abakavira od

300 mg dvaput na dan nije bilo značajnog nakupljanja abakavira. Eliminacija abakavira ide putem metabolizma u jetri s kasnijom ekskrecijom metabolita primarno putem urina. Metaboliti i nepromijenjeni abakavir čine oko 83% primijenjene doze abakavira koja se izlučuje urinom. Ostatak se eliminira fecesom.

Unutarstanična farmakokinetika

U ispitivanju 20 bolesnika zaraženih virusom HIV, koji su primali abakavir u dozi od 300 mg dvaput na dan, pri čemu su jednu dozu od 300 mg uzeli prije 24-satnog razdoblja uzimanja uzoraka, geometrijsko srednje terminalno unutarstanično poluvrijeme karbovir-TP-a u stanju dinamičke ravnoteže iznosilo je 20,6 sati, u usporedbi s geometrijskim srednjim poluvremenom abakavira u plazmi od 2,6 sati.

U križnoj studiji 27 bolesnika zaraženih virusom HIV unutarstanična izloženost karbovir-TP-u bila je

veća pri doziranju od 600 mg abakavira jedanput na dan (AUC24,ss + 32%, Cmax24,ss + 99% i Ctrough

+ 18%) u usporedbi s 300 mg dvaput na dan. Općenito, ovi podaci podupiru primjenu abakavira u dozi od 600 mg jedanput na dan u liječenju bolesnika s HIV infekcijom. Osim toga, djelotvornost i sigurnost abakavira primijenjenog jedanput na dan dokazana je i u pivotalnoj kliničkoj studiji

(CNA30021- vidjeti dio 5.1 Kliničko iskustvo).

Posebne populacije bolesnika

Bolesnici s oštećenjem jetre

Abakavir se primarno metabolizira u jetri. Farmakokinetika abakavira ispitivana je u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh vrijednost 5-6) koji su primili jednokratnu dozu od 600 mg; medijan (raspon) AUC vrijednosti bio je 24,1 (10,4 do 54,8) ug.h/ml. Rezultati su pokazali prosječan (90% CI) porast AUC-a abakavira za 1,89 puta [1,32; 2,70], te produljenje poluvremena za 1,58 puta [1,22; 2,04]. Ne može se dati konačna preporuka za redukciju doze u bolesnika s blagim oštećenjem jetre zbog znatnih varijacija u izloženosti abakaviru.

Abakavir se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Abakavir se primarno metabolizira putem jetre, a približno 2% abakavira se izlučuje urinom u nepromijenjenom obliku. Farmakokinetika abakavira u bolesnika s krajnjim stadijem bubrežne bolesti jednaka je kao u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Stoga nije potrebno smanjenje doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Zbog ograničenog iskustva, treba izbjegavati primjenu lijeka Ziagen u bolesnika s krajnjim stadijem bubrežne bolesti.

Pedijatrijska populacija

Klinička ispitivanja provedena s djecom pokazala su da se abakavir brzo i dobro apsorbira nakon primjene oralne otopine i tablete u djece. Pokazalo se da je izloženost abakaviru jednaka uz obje formulacije kada se one primjenjuju u istoj dozi. Djeca koja primaju oralnu otopinu abakavira sukladno preporučenom režimu doziranja postižu sličnu razinu izloženosti abakaviru kao i odrasli.

Djeca koja primaju tablete abakavira za peroralnu primjenu sukladno preporučenom režimu doziranja postižu više razine izloženosti abakaviru u plazmi nego djeca koja primaju oralnu otopinu jer se tabletama primjenuju veće doze u mg/kg.

Nema dovoljno podataka o sigurnosti primjene da bi se mogla preporučiti uporaba lijeka Ziagen u dojenčadi mlađe od tri mjeseca. Ograničeni dostupni podaci ukazuju da doza oralne otopine od

2 mg/kg u novorođenčadi mlađe od 30 dana omogućuje sličan ili veći AUC u usporedbi s dozom oralne otopine od 8 mg/kg koja se daje starijoj djeci.

Farmakokinetički podaci dobiveni su u 3 farmakokinetička ispitivanja (PENTA 13, PENTA 15 i farmakokinetičko podispitivanje u sklopu ispitivanja ARROW), u kojima su sudjelovala djeca mlađa od 12 godina. Ti su podaci prikazani u tablici u nastavku:

Sažetak plazmatske vrijednosti AUC(0-24) (µg.h/ml) abakavira u stanju dinamičke ravnoteže i statističke usporedbe peroralne primjene jedanput na dan u odnosu na primjenu dvaput na dan u svim ispitivanjima

 

 

Abakavir

Abakavir

Usporedba

Ispitivanje

Dobna skupina

16 mg/kg

8 mg/kg dvaput

primjene

 

 

jedanput na dan

na dan -–

jedanput

 

 

– geometrijska

geometrijska

naspram dvaput

 

 

srednja

srednja

na dan –omjer

 

 

vrijednost

vrijednost

geometrijskih

 

 

(95% Cl)

(95% Cl)

srednjih

 

 

 

 

vrijednosti

 

 

 

 

dobivenih

 

 

 

 

metodom

 

 

 

 

najmanjih

 

 

 

 

kvadrata

 

 

 

 

(90% Cl)

Farmakokinetičko

3-12 godina

15,3

15,6

0,98

podispitivanje u

(N=36)

(13,3-17,5)

(13,7-17,8)

(0,89; 1,08)

ispitivanju

 

 

 

 

ARROW

 

 

 

 

1. dio

 

 

 

 

PENTA 13

2-12 godina

13,4

9,91

1,35

 

(N=14)

(11,8-15,2)

(8,3-11,9)

(1,19-1,54)

PENTA 15

3-36 mjeseci

11,6

10,9

1,07

 

(N=18)

(9,89-13,5)

(8,9-13,2)

(0,92-1,23)

U ispitivanju PENTA 15, geometrijska srednja vrijednost AUC(0-24) abakavira u plazmi (95% CI) u četiri ispitanika mlađa od 12 mjeseci koja su s režima primjene dvaput na dan prešla na režim primjene jedanput na dan (vidjeti dio 5.1) iznosila je 15,9 (8,86; 28,5) µg.h/ml uz doziranje jedanput na dan te 12,7 (6,52; 24,6) µg.h/ml uz doziranje dvaput na dan.

Starije osobe

Farmakokinetika abakavira nije ispitivana u bolesnika starijih od 65 godina.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Abakavir nije bio mutagen u testovima na bakterijama, ali je pokazao aktivnost in vitro u testovima kromosomske aberacije na humanim limfocitima, mišjem limfomu i mikronukleusnom testu in vivo. To je u skladu s poznatom aktivnošću drugih analoga nukleozida. Ovi rezultati ukazuju da abakavir ima slab potencijal da uzrokuje oštećenje kromosoma i in vivo i in vitro u visokim koncentracijama prilikom testiranja.

Ispitivanja kancerogenosti oralno primijenjenog abakavira u miševa i štakora pokazala su porast incidencije malignih i nemalignih tumora. Maligni tumori javljali su se na prepucijskoj žlijezdi u mužjaka i klitoralnoj žlijezdi u ženki obje vrste, te u štitnjači mužjaka štakora i jetri, mokraćnom mjehuru, limfnim čvorovima i potkožnom tkivu ženki štakora.

Većina tih tumora nastala je pri najvišim dozama abakavira od 330 mg/kg/dan u miševa i

600 mg/kg/dan u štakora. Izuzetak je tumor prepucijske žlijezde koji se javljao pri dozi od 110 mg/kg u miševa. Sistemska izloženost pri kojoj nije bilo nikakvog učinka u miševa i štakora bila je 3-7 puta veća od sistemske izloženosti u ljudi tijekom liječenja. Iako kancerogeni potencijal u ljudi nije poznat, ovi podaci ukazuju da potencijalna klinička korist nadmašuje kancerogeni rizik u ljudi.

U pretkliničkim toksikološkim ispitivanjima pokazalo se da abakavir povećava težinu jetre u štakora i majmuna. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. Nema dokaza iz kliničkih ispitivanja koji bi ukazivali da je abakavir hepatotoksičan. Osim toga, u ljudi nije zabilježena autoindukcija metabolizma abakavira niti indukcija metabolizma drugih lijekova koji se metaboliziraju u jetri.

Nakon dvogodišnje primjene abakavira, primijećena je blaga degeneracija miokarda u miševa i štakora. Sistemska izloženost bila je ekvivalentna 7 do 24 puta većoj od predviđene izloženosti u ljudi. Klinički značaj ovog nalaza nije određen.

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti, primijećena je toksičnost za razvoj embrija i fetusa u štakora, ali ne i u kunića. Ovi nalazi uključuju smanjenu fetalnu tjelesnu težinu, fetalni edem i porast varijacija/malformacija kostura, rane intrauterine smrti i mrtvorođenčad. Iz tih podataka o embriofetalnoj toksičnosti ne mogu se izvući zaključci o teratogenom potencijalu abakavira.

Ispitivanja o fertilnosti u štakora pokazuju da abakavir nije imao utjecaja na fertilnost mužjaka ni ženki.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

sorbitol 70% (E420) saharinnatrij natrijev citrat

citratna kiselina, bezvodna metilparahidroksibenzoat (E218) propilparahidroksibenzoat (E216) propilenglikol (E1520) maltodekstrin

laktatna kiselina gliceroltriacetat

prirodna i umjetna aroma jagode i banane pročišćena voda

natrijev hidroksid i/ili kloridna kiselina za podešavanje pH

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

Nakon prvog otvaranja spremnika: 2 mjeseca

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Ziagen oralna otopina se isporučuje u bocama od polietilena visoke gustoće sa sigurnosnim zatvaračima za djecu, koje sadrže 240 ml oralne otopine.

Pakiranje također sadrži polietilenski nastavak za štrcaljku, štrcaljku od 10 ml za oralno doziranje od polipropilenske cijevi (sa oznakama ml) i polietilenskim klipom.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Plastični nastavak i štrcaljka za oralno doziranje su priloženi za precizno određivanje doze oralne otopine. Nastavak se postavi u grlo boce i štrcaljka se pričvrsti na nastavak. Boca se okrene i povuče se točan volumen.

Neiskorišten lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/99/112/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 8. srpnja 1999.

Datum posljednje obnove: 21. ožujka 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept