Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zoledronic Acid Hospira (zoledronic acid monohydrate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - M05BA08

Updated on site: 11-Oct-2017

Naziv lijekaZoledronic Acid Hospira
ATK šifraM05BA08
Tvarzoledronic acid monohydrate
ProizvođačHospira UK Limited

1.NAZIV LIJEKA

Zoledronatna kiselina Hospira 4 mg/5 ml koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica s 5 ml koncentrata sadrži 4 mg zoledronatne kiseline (u obliku hidrata). Jedan ml koncentrata sadrži 0,8 mg zoledronatne kiseline (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju

Bistra i bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

- Prevencija koštanih događaja (patološki prijelomi, spinalna kompresija, zračenje ili kirurški zahvat na kosti ili hiperkalcijemija izazvana tumorom) u odraslih bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kost.

- Liječenje odraslih bolesnika s hiperkalcijemijom izazvanom tumorom.

4.2 Doziranje i način primjene

Zoledronatnu kiselinu Hospira bolesnicima smiju propisivati i primjenjivati samo zdravstveni radnici s iskustvom u intravenskoj primjeni bisfosfonata. Bolesnicima koji se liječe zoledronatnom kiselinom potrebno je dati uputu o lijeku i karticu s podsjetnikom za bolesnika.

Doziranje

Prevencija koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kost

Odrasli i starije osobe

Preporučena doza za prevenciju koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kost je 4 mg zoledronatne kiseline svaka 3 do 4 tjedna.

Bolesnicima također treba davati oralni nadomjestak kalcija od 500 mg i 400 IU vitamina D na dan.

Pri donošenju odluke da se liječe bolesnici s koštanim metastazama radi prevencije koštanih događaja treba uzeti u obzir da učinak liječenja nastupa nakon 2-3 mjeseca.

Liječenje hiperkalcijemije izazvane tumorom

Odrasli i starije osobe

Preporučena doza kod hiperkalcijemije (serumski kalcij korigiran za albumin ≥ 12,0 mg/dl ili 3,0 mmol/l) je jednokratna doza od 4 mg zoledronatne kiseline.

Oštećenje bubrega

Hiperkalcijemija izazvana tumorom:

Liječenje bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom koji imaju i teško oštećenje bubrega zoledronatnom kiselinom dolazi u obzir tek nakon procjene rizika i koristi od liječenja. Bolesnici s vrijednostima kreatinina u serumu > 400 μmol/l ili > 4,5 mg/dl bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom i vrijednostima kreatinina u serumu < 400 μmol/l ili < 4,5 mg/dl (vidjeti dio 4.4).

Prevencija koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kost:

Kad se počinje liječenje zoledronatnom kiselinom u bolesnika s multiplim mijelomom ili metastatskim koštanim lezijama solidnih tumora, potrebno je odrediti vrijednosti kreatinina u serumu i klirens kreatinina (CLcr). CLcr izračunava se pomoću Cockcroft-Gaultove formule. Zoledronatna kiselina ne preporučuje se za bolesnike koji prije početka terapije imaju teško oštećenje bubrega koje se za ovu populaciju definira kao klirens kreatinina < 30 ml/min. Bolesnici s vrijednošću kreatinina u serumu > 265 μmol/l ili >3,0 mg/dl bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja.

U bolesnika s koštanim metastazama koji prije početka terapije imaju blago do umjereno oštećenje bubrega koje se za tu populaciju definira kao CLcr od 30 do 60 ml/min, preporučuje se sljedeća doza zoledronatne kiseline (vidjeti također dio 4.4):

Početni klirens kreatinina (ml/min)

Preporučena doza zoledronatne kiseline*

> 60

4,0 mg zoledronatne kiseline

50-60

3,5 mg* zoledronatne kiseline

40-49

3,3 mg* zoledronatne kiseline

30-39

3,0 mg* zoledronatne kiseline

*Doze su izračunate uz pretpostavku da je ciljni AUC od 0,66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Očekuje se da će snižene doze u bolesnika s oštećenjem bubrega postići isti AUC kakav se opaža u bolesnika s klirensom kreatinina od 75 ml/min.

Nakon početka terapije kreatinin u serumu treba mjeriti prije svake doze zoledronatne kiseline, a liječenje treba obustaviti ako se funkcija bubrega pogorša. U kliničkim je ispitivanjima pogoršanje funkcije bubrega bilo definirano na sljedeći način:

povišenje vrijednosti kreatinina za 0,5 mg/dl ili 44 μmol/l, u bolesnika s normalnom početnom vrijednošću kreatinina u serumu (< 1,4 mg/dl ili < 124 μmol/l),

povišenje vrijednosti kreatinina za 1,0 mg/dl ili 88 μmol/l, u bolesnika s poremećenom početnom vrijednošću kreatinina (> 1,4 mg/dl ili > 124 μmol/l).

U kliničkim je ispitivanjima liječenje zoledronatnom kiselinom nastavljeno tek kad se razina kreatinina vratila na vrijednosti unutar 10% početne vrijednosti (vidjeti dio 4.4). Liječenje zoledronatnom kiselinom treba nastaviti istom dozom koja se primjenjivala prije prekida liječenja.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost zoledronatne kiseline u djece u dobi od 1 do 17 godina nije ustanovljena. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Intravenska primjena.

Zoledronatnu kiselinu Hospira, dodatno razrijeđenu u 100 ml (vidjeti dio 6.6), treba primjeniti kao jednokratnu intravensku infuziju u trajanju od najmanje 15 minuta.

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega preporučuju se snižene doze zoledronatne kiseline (vidjeti dio “Doziranje” gore i dio 4.4).

Upute za pripremu sniženih doza Zoledronatne kiseline Hospira

Izvucite odgovarajući volumen potrebnog koncentrata na sljedeći način:

- 4,4 ml za dozu od 3,5 mg - 4,1 ml za dozu od 3,3 mg - 3,8 ml za dozu od 3,0 mg

Izvučenu količinu koncentrata treba dodatno razrijediti u 100 ml sterilne 0,9%-tne otopine za injekciju natrijevog klorida ili 5%-tne otopine glukoze. Doza se mora primijeniti kao jednokratna intravenska infuzija u trajanju od najmanje 15 minuta.

Zoledronatna kiselina Hospira ne smije se miješati s kalcijem ili drugim otopinama za infuziju koje sadrže dvovalentne katione kao što je otopina Ringerovog laktata a treba se primijeniti kao jednokratna intravenska otopina kroz posebnu infuzijsku liniju.

Bolesnici moraju biti dobro hidrirani prije i nakon primjene Zoledronatne kiseline Hospira.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge bisfosfonate ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Dojenje (vidjeti dio 4.6).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Bolesnici moraju biti pregledani prije primjene zoledronatne kiseline kako bi se potvrdilo da su odgovarajuće hidrirani.

Treba izbjeći pretjeranu hidraciju bolesnika s rizikom od srčanog zatajenja.

Nakon početka terapije zoledronatnom kiselinom potrebno je pažljivo pratiti standardne metaboličke parametre hiperkalcijemije, kao što su razine kalcija, fosfata i magnezija u serumu. Ako se razviju hipokalcemija, hipofosfatemija ili hipomagnezijemija, možda bude potrebna kratkotrajna terapija njihovim nadomjescima. Bolesnici s neliječenom hiperkalcijemijom najčešće imaju neki stupanj oštećenja funkcije bubrega pa je stoga potrebno razmotriti pažljivo praćenje funkcije bubrega.

Dostupni su drugi lijekovi koji sadrže zoledronatnu kiselinu kao djelatnu tvar indiciranu kod osteoporoze i za liječenje Pagetove bolesti kostiju. Bolesnici koji se liječe Zoledronatnom kiselinom Hospira ne smiju se istodobno liječiti takvim lijekovima ili bilo kojim drugim bisfosfonatom, budući da nisu poznati kombinirani učinci tih lijekova.

Insuficijencija bubrega

Bolesnike s hiperkalcemijom izazvanom tumorom i dokazanim pogoršanjem funkcije bubrega treba procijeniti na odgovarajući način i pritom razmotriti jesu li moguće koristi od liječenja zoledronatnom kiselinom veće od mogućih rizika.

Pri donošenju odluke da se liječe bolesnici s koštanim metastazama radi prevencije koštanih događaja treba uzeti u obzir da učinak liječenja nastupa nakon 2-3 mjeseca.

Prijavljena je povezanost zoledronatne kiseline i disfunkcije bubrega. Faktori koji mogu povećati mogućnost pogoršanja funkcije bubrega uključuju dehidraciju, prethodno postojeće oštećenje bubrega, višestruke cikluse liječenja zoledronatnom kiselinom i drugim bisfosfonatima kao i primjenu drugih nefrotoksičnih lijekova. Premda je rizik smanjen kod primjene zoledronatne kiseline primijenjene tijekom 15 minuta i dalje može nastupiti pogoršanje funkcije bubrega. Pogoršanje funkcije bubrega koje napreduje do zatajenja bubrega i dijalize, prijavljeno je u bolesnika nakon početne doze ili jednokratne doze od 4 mg zoledronatne kiseline. U nekih bolesnika dolazi do povišenja kreatinina u serumu i kod kronične primjene zoledronatne kiseline u dozama koje se preporučuju za prevenciju koštanih događaja, iako manje učestalo.

Bolesnicima treba provjeriti razinu kreatinina u serumu prije primjene svake doze zoledronatne kiseline. Nakon početka liječenja bolesnika s koštanim metastazama i blagim do umjerenim oštećenjem bubrega preporučuju se niže doze zoledronatne kiseline. U bolesnika u kojih se pojave znakovi pogoršanja funkcije bubrega tijekom liječenja, treba prekinuti primjenu zoledronatne kiseline. S primjenom zoledronatne kiseline smije se nastaviti tek kad se kreatinin u serumu vrati na vrijednosti unutar 10% početne vrijednosti. Liječenje zoledronatnom kiselinom smije se nastaviti istom dozom koja se primjenjivala prije prekida liječenja.

S obzirom na mogući utjecaj zoledronatne kiseline na funkciju bubrega, nedostatak kliničkih podataka o sigurnosti u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (u kliničkim ispitivanjima definiranim kao kreatinin u serumu ≥ 400 μmol/l ili ≥ 4,5 mg/dl u bolesnika s hiperkalcijemijom izazvanom tumorom, odnosno ≥ 265 μmol/l ili ≥ 3,0 mg/dl u bolesnika s rakom i koštanim metastazama) na početku liječenja i ograničene farmakokinetičke podatke u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) na početku liječenja, ne preporučuje se primjena zoledronatne kiseline u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.

Insuficijencija jetre

Budući da su za bolesnike s teškom insuficijencijom jetre dostupni samo ograničeni klinički podaci, ne mogu se dati posebne preporuke za ovu populaciju bolesnika.

Osteonekroza čeljusti

Osteonekroza čeljusti zabilježena je manje često u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika koji su se liječili zoledronatnom kiselinom.

U bolesnika sa nezacijeljenim otvorenim lezijama mekih tkiva u ustima treba odgoditi početak liječenja ili novi ciklus liječenja, osim u hitnim medicinskim stanjima. Prije početka liječenja bisfosfonatima, u bolesnika s istodobnim čimbenicima rizika, preporučuje se stomatološki pregled uz obavljanje odgovarajućih preventivnih stomatoloških zahvata i individualna procjena koristi i rizika.

Potrebno je razmotriti sljedeće faktore rizika u procjeni individualnog rizika razvoja osteonekroze čeljusti (ONČ):

-jačina bisfosfonata (rizik je veći kod veće jačine), put primjene (rizik je veći kod parenteralne primjene) i kumulativna doza bisfosfonata

-rak, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje

-istodobnu terapiju: kemoterapiju, inhibitore angiogeneze (vidjeti dio 4.5), radioterapiju vrata i glave, kortikosteroide.

-prethodna bolest zuba, loša oralna higijena, peridontalne bolesti, invazivni stomatološki zahvati (npr. vađenje zuba) i loše prilježuće proteze.

Tijekom liječenja zoledronatnom kiselinom sve bolesnike se mora poticati da održavaju dobru oralnu higijenu, redovito odlaze na stomatološke kontrole i odmah prijave bilo koji oralni simptom kao što je pomičnost zuba, bol ili oticanje, ranice koje ne cijele ili iscjedak.

Tijekom liječenja, invazivne stomatološke zahvate treba izvoditi tek nakon pažljivog razmatranja i izbjegavati ih neposredno blizu primjene zoledronatne kiseline. U bolesnika koji razviju osteonekrozu čeljusti za vrijeme terapije bisfosfonatima, stomatološki kirurški zahvat može pogoršati stanje. Nema dostupnih podataka koji bi pokazali smanjuje li prekid liječenja bisfosfonatima rizik od osteonekroze čeljusti u bolesnika kojima je potreban stomatološki zahvat. Plan liječenja bolesnika koji razviju ONČ potrebno je postaviti u uskoj suradnji između liječnika i stomatologa ili oralnog kirurga sa iskustvom u liječenju ONČ. Kad je moguće, treba uzeti u obzir privremeni prekid liječenja zoledronatnom kiselinom dok se stanje ne popravi i pripadajući čimbenici rizika ublaže.

Osteonekroza anatomskih mjesta

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala prijavljena je s bisfosfonatima, uglavnom povezana s dugoročnom terapijom. Mogući faktori rizika osteonekroze vanjskog slušnog kanala uključuju uporabu steroida i kemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala potrebno je razmotriti u bolesnika koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvaćaju uho uključujući kronične infekcije uha.

Dodatno, bilo je sporadičnih prijava osteonekroze drugih anatomskih mjesta, uključujući kuk i bedrenu kost, koje su bile prijavljene pretežno u odraslih bolesnika oboljelih od raka liječenih Zoledronatnom kiselinom Hospira.

Mišićno-koštani bolovi

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, u bolesnika koji su uzimali zoledronatnu kiselinu prijavljeni su teški i ponekad onesposobljavajući bolovi u kostima, zglobovima i/ili mišićima. Međutim, takvi slučajevi nisu bili česti. Vrijeme do nastupa simptoma kretalo se u rasponu od jednog dana do nekoliko mjeseci nakon početka liječenja. U većine bolesnika simptomi su se povukli nakon prekida liječenja. U dijela tih bolesnika simptomi su se vratili nakon ponovnog liječenja zoledronatnom kiselinom ili drugim bisfosfonatom.

Atipični prijelomi bedrene kosti

Uz terapiju bisfosfonatima prijavljeni su atipični suptrohanterni i dijafizni prijelomi bedrene kosti, prvenstveno u bolesnika koji su dugotrajno bili liječeni zbog osteoporoze. Ti poprečni ili kratki kosi prijelomi mogu nastati bilo gdje duž bedrene kosti, od mjesta neposredno ispod malog trohantera do neposredno iznad suprakondilarne zone. Prijelomi nastaju nakon minimalne traume ili bez ikakve traume, pri čemu neki bolesnici osjete bol u bedru ili preponama, a na radiološkim slikama često su prisutni znakovi stresnog prijeloma tjednima ili mjesecima prije nego što nastane potpuni prijelom bedrene kosti. Budući da su prijelomi često obostrani, u bolesnika liječenih bisfosfonatima s dijafiznim prijelomom bedrene kosti potrebno je pregledati bedrenu kost na suprotnoj strani. Prijavljeno je i slabo cijeljenje takvih prijeloma. Ovisno o nalazu pregleda bolesnika u kojih postoji sumnja na atipični prijelom bedrene kosti, potrebno je razmotriti i prekid terapije bisfosfonatima na temelju procjene omjera koristi i rizika liječenja u pojedinog bolesnika.

Bolesnicima treba savjetovati da tijekom liječenja bisfosfonatima prijave svaku bol u bedru, kuku ili preponama a svakog bolesnika s takvim simptomima treba pregledati na nepotpuni prijelom bedrene kosti.

Hipokalcemija

Hipokalcemija je prijavljena u bolesnika koji su liječeni zoledronatnom kiselinom. Aritmije srca i neurološke nuspojave (uključujući konvulzije, hipoesteziju i tetaniju) prijavljeni su kao posljedica hipokalcemije. Prijavljeni su slučajevi teške hipokalcemije koji zahtjevaju hospitalizaciju. U nekim slučajevima hipokalcemija je bila životnougrožavajuća (vidjeti dio 4.8).

Savjetuje se oprez kod primjene zoledronatne kiseline s lijekovima za koje je poznato da uzrokuju hipokalcemiju budući da mogu imati sinergistički učinak s posljedičnom teškom hipokalcemijom

(vidjeti dio 4.5). Prije uvođenja terapije zoledronatnom kiselinom potrebno je odrediti razinu kalcija u serumu i korigirati hipokalcemiju. Bolesnicima je potrebno davati odgovarajuće nadomjestke kalcija i vitamina D.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, što znači zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

U kliničkim ispitivanjima zoledronatna kiselina primjenjivala se istodobno s uobičajeno primijenjenim antitumorskim lijekovima, diureticima, antibioticima i analgeticima bez klinički vidljivih interakcija. Zoledronatna kiselina se ne veže u nekoj zamjetnoj mjeri za proteine plazme i ne inhibira ljudske enzime P450 in vitro (vidjeti dio 5.2), ali nisu provedena formalna klinička ispitivanja interakcija.

Savjetuje se oprez kod primjene bisfosfonata s aminoglikozidima, kalcitoninom ili diureticima Henleove petlje budući da tijekom duljeg razdoblja ti lijekovi mogu imati aditivan učinak i sniziti razinu kalcija u serumu kroz dulje razdoblje nego što je potrebno (vidjeti dio 4.4).

Potreban je oprez kad se zoledronatna kiselina primjenjuje s drugim potencijalno nefrotoksičnim lijekovima. Potrebno je obratiti pozornost i na mogućnost razvoja hipomagnezijemije tijekom liječenja.

U bolesnika s multiplim mijelomom, rizik od poremećaja funkcije bubrega može biti povećan kad se primjenjuje zoledronatna kiselina u kombinaciji s talidomidom.

Preporuča se oprez kad se zoledronatna kiselina primjenjuje s antiangiogenim lijekovima jer je primjećena povećana incidencija osteonekroze čeljusti u bolesnika koji su istodobno liječeni ovim lijekovima.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni zoledronatne kiseline u trudnica. Ispitivanja utjecaja zoledronatne kiseline na reproduktivnost životinja pokazala su da postoji reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude. Zoledronatna kiselina ne smije se primjenjivati tijekom trudnoće. Ženama reproduktivne dobi potrebno je savjetovati da izbjegavaju trudnoću.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se zoledronatna kiselina u majčino mlijeko. Zoledronatna kiselina je kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Moguće nuspojave zoledronatne kiseline na plodnost ispitani su na roditeljskoj i F1 generaciji štakora. Rezultati su pokazali pojačane farmakološke učinke za koje se smatra da su povezani s inhibicijom metabolizma kalcija u kostima koju ta tvar izaziva s posljedičnom hipokalcemijom u vrijeme parturicije, što je učinak svojstven klasi bisfosfonata s distocijom i ranim prekidom ispitivanja. Stoga se na temelju ovih rezultata ne može utvrditi konačan učinak zoledronatne kiseline na plodnost u ljudi.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nuspojave poput omaglice i somnolencije mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima te je stoga potreban oprez kad se tijekom primjene zoledronatne kiseline upravlja vozilima i radi sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Unutar tri dana nakon primjene zoledronatne kiseline često je prijavljena reakcija akutne faze sa simptomima koji uključuju bol u kostima, vrućicu, umor, artralgiju, mialgiju, tresavicu i artritis s posljedičnim oticanjem zglobova; ti se simptomi obično povuku unutar nekoliko dana (vidjeti opis odabranih nuspojava).

Utvrđeni su sljedeći važni rizici primjene zoledronatne kiseline u odobrenim indikacijama:

oštećenje bubrega, osteonekroza čeljusti, osteonekroza vanjskog slušnog kanala, reakcija akutne faze, hipokalcijemija, fibrilacija atrija, anafilaksija, intersticijska bolest pluća. Učestalosti svakog pojedinog utvrđenog rizika navedene su u tablici 1.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave, navedene u tablici 1, prikupljene su iz kliničkih ispitivanja i prijava nakon stavljanja lijeka u promet, uglavnom kod kroničnog liječenja s 4 mg zoledronatne kiseline:

Tablica 1

Nuspojave su navedene prema učestalosti prema sljedećoj konvenciji, s time da su prvo navedene najčešće nuspojave: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

često:

anemija

 

 

 

 

manje često:

trombocitopenija, leukopenija

 

 

 

 

rijetko:

pancitopenija

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

 

 

 

manje često:

reakcija preosjetljivosti

 

 

 

 

rijetko:

angioneurotski edem

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

 

 

 

 

manje često:

anksioznost, poremećaj spavanja

 

 

 

 

rijetko:

konfuzija

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

 

često:

glavobolja

 

 

 

 

manje često:

omaglica, parestezija, disgeuzija, hipoestezija, hiperestezija,

 

 

tremor, somnolencija

 

vrlo rijetko:

konvulzije, hipoestezija i tetanija (zbog hipokalcemije)

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

često:

konjunktivitis

 

 

 

 

manje često:

zamagljen vid, skleritis i upala orbite

 

 

 

 

rijetko:

uveitis

 

 

 

 

vrlo rijetko:

episkleritis

 

 

 

Srčani poremećaji

 

manje često:

hipertenzija, hipotenzija, fibrilacija atrija, hipotenzija s

 

 

posljedičnom sinkopom ili cirkulatorni kolaps

 

 

 

 

rijetko:

bradikardija, srčana aritmija (zbog hipokalcemije)

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

manje često:

dispneja, kašalj, bronhokonstrikcija

 

 

 

 

rijetko:

intersticijalna bolest pluća

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

 

često:

mučnina, povraćanje, smanjeni apetit

 

 

 

 

manje često:

proljev, konstipacija, bol u abdomenu, dispepsija, stomatitis,

 

 

suha usta

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

manje često:

pruritus, osip (uključujući eritematozni i makularni osip),

 

 

pojačano znojenje

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

često:

bolovi u kostima, mialgija, artralgija, generalizirani bolovi

 

 

 

 

manje često:

mišićni spazam, osteonekroza čeljusti

 

 

 

 

vrlo rijetko:

osteonekroza vanjskog slušnog kanala (nuspoajva razreda

 

 

bifosfonata) i drugih anatomskih mjesta uključujući bedrenu

 

 

kost i kuk

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

 

često:

oštećenje bubrega

 

 

 

 

manje često:

akutno zatajenje bubrega, hematurija, proteinurija

 

 

 

 

rijetko

stečeni Fanconijev sindrom

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

često:

vrućica, sindrom nalik gripi (uključujući umor, tresavicu,

 

 

malaksalost i crvenilo uz osjećaj vrućine)

 

manje često:

astenija, periferni edemi, reakcije na mjestu injekcije

 

 

(uključujući bol, nadraženost, oticanje i otvrdnuće), bol u

 

 

prsima, povećanje tjelesne težine, anafilaktična reakcija/šok,

 

 

urtikarija

 

Rijetko:

artritis i oticanje zglobova kao simptomi reakcije akutne faze

 

 

 

Pretrage

 

 

vrlo često:

hipofosfatemija

 

 

 

 

često:

povišeni kreatinin i urea u krvi, hipokalcemija

 

 

 

 

manje često:

hipomagnezemija, hipokalemija

 

 

 

 

rijetko:

hiperkalemija, hipernatremija

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

Oštećenje bubrega

Zoledronatna kiselina povezuje se s prijavama disfunkcije bubrega. U analizi objedinjenih podataka o sigurnosti iz ispitivanja primjene zoledronatne kiseline za prevenciju koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kost, sumnjalo se da je učestalost štetnih događaja oštećenja bubrega povezanih sa zoledronatnom kiselinom (nuspojave) bila sljedeća: multipli mijelom (3,2%), rak prostate (3,1%), rak dojke (4,3%), plućni i drugi solidni tumori (3,2%). Faktori

koji mogu povećati potencijal propadanja funkcije bubrega uključuju dehidraciju, postojeće oštećenje bubrega, višestruke cikluse primjene zoledronatne kiseline ili drugih bisfosfonata kao i istodobnu primjenu nefrotoksičnih lijekova ili kraće trajanje infuzije od trenutno preporučenog. Propadanje funkcije bubrega koja napreduje do zatajenja bubrega i dijalize, prijavljeno je u bolesnika i nakon početne jednokratne doze zoledronatne kiseline od 4 mg (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza čeljusti

Slučajevi osteonekroze čeljusti pretežno su prijavljeni u onkoloških bolesnika liječenih lijekovima koji inhibiraju resorpciju kosti, kao što je zoledronatna kiselina (vidjeti dio 4.4). Mnogi od tih bolesnika primali su i kemoterapiju i kortikosteroide i imali su znakove lokalne infekcije uključujući osteomijelitis. Većina prijavljenih slučajeva odnosila se na onkološke bolesnike nakon vađenja zuba ili drugih stomatoloških operacija.

Fibrilacija atrija

U randomiziranom, dvostruko slijepom, kontroliranom ispitivanju u trajanju od 3 godine u kojem se ocjenjivala djelotvornost i sigurnost zoledronatne kiseline u dozi od 5 mg jednom godišnje naspram placeba u liječenju osteoporoze u postmenopauzi, ukupna incidencija fibrilacije atrija bila je 2,5% (96 od 3862) u bolesnica koje su primale zoledronatnu kiselinu u dozi od 5 mg, odnosno 1,9% (75 od 3852) u onih koje su primale placebo. Stopa fibrilacije atrija kao ozbiljnog štetnog događaja bila je 1,3% (51 od 3862) u bolesnica koje su primale zoledronatnu kiselinu u dozi od 5 mg, odnosno 0,6% (22 od 3852) bolesnica koje su primale placebo. Opažena neravnoteža u ovom ispitivanju nije bila opažena u drugim ispitivanjima zoledronatne kiseline, uključujući ispitivanja zoledronatne kiseline u dozi od 4 mg primijenjene svaka 3-4 tjedna u onkoloških bolesnika. Mehanizam koji je dovodio do povećane incidencije fibrilacije atrija u tom jednom kliničkom ispitivanju je nepoznat.

Reakcija akutne faze

Ova nuspojava sastoji se od konstelacije simptoma koja uključuje vrućicu, mialgiju, glavobolju, bol u ekstremitetima, mučninu, povraćanje, proljev, artralgiju i artritis s posljedičnim oticanjem zglobova. Vrijeme nastupa je ≤ 3 dana nakon infuzije zoledronatne kiseline, a reakcije se još zovu “simptomi nalik gripi” ili “simptomi nakon doziranja”.

Atipični prijelomi bedrene kosti

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su sljedeće reakcije (rijetke učestalosti): atipični suptrohanterni prijelomi i dijafizni prijelomi bedrene kosti (nuspojava skupine bisfosfonata).

Nuspojave povezane s hipokalcemijom

Hipokalcemija je važan indentificirani rizik u primjeni zoledronatne kiseline u odobrenim indikacijama. Na temelju pregleda kliničkih i postmarketinških ispitivanja, postoji dovoljno dokaza koji podupiru povezanost liječenja zoledronatnom kiselinom i prijavljenih slučajeva hipokalcemije i posljedičnog razvoja srčane aritmije. Nadalje, postoji dokaz povezanosti hipokalcemije i posljedičnih neuroloških događaja uključujući konvulzije, hipoesteziju i tetaniju (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Kliničko iskustvo s akutnim predoziranjem zoledronatnom kiselinom je ograničeno. Prijavljena je primjena doza zoledronatne kiseline do 48 mg zbog pogreške. Bolesnike koji su primili više doze od

preporučenih (vidjeti dio 4.2) treba pažljivo pratiti budući da su primijećena oštećenja bubrega (uključujući zatajenje bubrega) i poremećaji serumskih elektrolita (uključujući kalcij, fosfor i magnezij). U slučaju hipokalcemije potrebno je primijeniti infuzije kalcijevog glukonata sukladno kliničkoj indikaciji.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati, ATK oznaka: M05BA08

Zoledronatna kiselina pripada skupini bisfosfonata i djeluje prvenstveno na kost. Ona je inhibitor osteoklastične resorpcije kosti.

Selektivno djelovanje bisfosfonata na kost temelji se na njihovom visokom afinitetu za mineraliziranu kost, no točan molekularni mehanizam koji dovodi do inhibicije osteoklastične aktivnosti još nije jasan. U dugotrajnim ispitivanjima na životinjama, zoledronatna kiselina inhibirala je resorpciju kosti bez štetnog djelovanja na stvaranje, mineralizaciju ili mehanička svojstva kosti.

Osim što je potentni inhibitor resorpcije kosti, zoledronatna kiselina također ima nekoliko antitumorskih svojstava koja bi mogla pridonositi njezinoj sveukupnoj djelotvornosti u liječenju metastatske koštane bolesti. U nekliničkim ispitivanjima pokazala je sljedeća svojstva:

in vivo: inhibicija osteoklastične resorpcije kosti koja mijenja mikrookoliš koštane srži i čini je manje pogodnom za rast tumorskih stanica, antiangiogeno djelovanje i analgetsko djelovanje

in vitro: inhibicija proliferacije osteoblasta, izravna citostatska i proapoptotska aktivnost na tumorske stanice, sinergistički citostatski učinak s drugim antitumorskim lijekovima, antiadhezivna/antiinvazivna aktivnost.

Rezultati kliničkih ispitivanja u prevenciji koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kost

Prvo randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje uspoređivalo je zoledronatnu kiselinu u dozi od 4 mg s placebom u prevenciji koštanih događaja u bolesnika s rakom prostate. Zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg značajno je smanjila udio bolesnika s najmanje jednim koštanim događajem, produljila medijan vremena do prvog koštanog događaja za > 5 mjeseci i smanjila godišnju incidenciju događaja po bolesniku – stopu koštanog pobola. Analiza višestrukih događaja pokazala je smanjenje rizika od razvoja koštanih događaja za 36% u skupini koja je primala zoledronatnu kiselinu u dozi od 4 mg u odnosu na placebo. Bolesnici koji su primali zoledronatnu kiselinu u dozi od 4 mg prijavili su manje povećanje boli od onih koji su primali placebo, a ta je razlika bila značajna u 3., 9., 21. i 24. mjesecu. Manji broj bolesnika koji su primali zoledronatnu kiselinu u dozi od 4 mg imao je patološke prijelome. Učinci liječenja bili su manje izraženi u bolesnika s blastičkim lezijama. Rezultati djelotvornosti prikazani su u tablici 2.

U drugom ispitivanju u bolesnika sa solidnim tumorima, izuzev raka dojke ili prostate, zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg značajno je smanjila udio bolesnika s koštanim događajima, produljila medijan vremena do prvog koštanog događaja za > 2 mjeseca i smanjila stopu koštanog pobola. Analiza višestrukih događaja pokazala je smanjenje rizika od razvoja koštanih događaja za 30,7% u bolesnika koji su primali zoledronatnu kiselinu od 4 mg naspram onima koji su primali placebo. Rezultati djelotvornosti prikazani su u tablici 3.

Tablica 2: Rezultati djelotvornosti (bolesnici s rakom prostate koji primaju hormonsku terapiju)

 

Bilo koji koštani događaj

Prijelomi*

 

Radioterapija kosti

 

(+ hiperkalcijemija

 

 

 

 

 

 

izazvana tumorom)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zoledronatna

placebo

zoledronatna

placebo

zoledronatna

placebo

 

kiselina 4 mg

kiselina 4 mg

kiselina 4 mg

 

 

 

 

 

n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

udio bolesnika s

 

koštanim

 

 

 

 

 

 

 

događajem (%)

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,028

 

0,052

 

 

0,119

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medijan vremena

ND

ND

ND

do koštanog

 

 

 

 

 

 

 

događaja (dani)

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,009

 

0,020

 

 

0,055

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stopa koštanog

0,77

1,47

0,20

 

0,45

0,42

0,89

pobola

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,005

 

0,023

 

 

0,060

 

 

 

 

 

 

 

 

smanjenje rizika od

-

NP

 

NP

NP

NP

višestrukih

 

 

 

 

 

 

 

događaja** (%)

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,002

 

NP

 

NP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Uključuje prijelome kralježaka i drugih kostiju.

**Odnosi se na sve koštane događaje, njihov ukupni broj i vrijeme do svakog pojedinog događaja tijekom ispitivanja.

ND

nije dosegnuto

NP

nije primjenjivo

Tablica 3: Rezultati djelotvornosti (solidni tumori osim raka dojke i prostate)

 

Bilo koji koštani događaj

Prijelomi*

 

Radioterapija kosti

 

(+ hiperkalcijemija

 

 

 

 

 

 

izazvana tumorom)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zoledronatna

placebo

zoledronatna

placebo

zoledronatna

placebo

 

kiselina 4 mg

kiselina 4 mg

kiselina 4 mg

 

 

 

 

 

n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

udio bolesnika s

 

koštanim

 

 

 

 

 

 

 

događajem (%)

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,039

 

0,064

 

 

0,173

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medijan vremena

ND

ND

do koštanog

 

 

 

 

 

 

 

događaja (dani)

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,009

 

0,020

 

 

0,079

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stopa koštanog

1,74

2,71

0,39

 

0,63

1,24

1,89

pobola

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,012

 

0,066

 

 

0,099

 

 

 

 

 

 

 

 

smanjenje rizika od

30,7

-

NP

 

NP

NP

NP

višestrukih

 

 

 

 

 

 

 

događaja** (%)

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,003

 

NP

 

NP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Uključuje prijelome kralježaka i drugih kostiju.

**Odnosi se na sve koštane događaje, njihov ukupni broj i vrijeme do pojedinog događaja

tijekom ispitivanja.

ND

nije dosegnuto

NP

nije primjenjivo

U randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju faze III uspoređivala se zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg s pamidronatom u dozi od 90 mg svaka 3 do 4 tjedna u bolesnika s multiplim mijelomom ili rakom dojke i najmanje jednom koštanom lezijom. Rezultati su pokazali podjednaku djelotvornost zoledronatne kiseline u dozi od 4 mg i 90 mg pamidronata u prevenciji koštanih događaja. Analiza višestrukih događaja pokazala je značajno smanjenje rizika za 16% u bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom u dozi od 4 mg naspram bolesnicima koji su primali pamidronat. Rezultati djelotvornosti prikazani su u tablici 4.

Tablica 4: Rezultati djelotvornosti (u bolesnika s rakom dojke i multiplim mijelomom)

 

Bilo koji koštani događaj

Prijelomi*

 

Radioterapija kosti

 

(+ hiperkalcijemija

 

 

 

 

 

izazvana tumorom)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zoledronatna

pamidronat

zoledronatna

pamidronat

zoledronatna

pamidronat

 

kiselina 4 mg

90 mg

kiselina 4 mg

90 mg

kiselina 4 mg

90 mg

n

 

 

 

 

 

 

 

udio bolesnika s

koštanim

 

 

 

 

 

 

događajem (%)

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,198

 

0,653

 

0,037

 

 

 

 

 

 

 

 

medijan

ND

ND

ND

vremena do

 

 

 

 

 

 

koštanog

 

 

 

 

 

 

događaja (dani)

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,151

 

0,672

 

0,026

 

 

 

 

 

 

 

 

stopa koštanog

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

pobola

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,084

 

0,614

 

0,015

 

 

 

 

 

 

 

 

smanjenje rizika

-

NP

NP

NP

NP

od višestrukih

 

 

 

 

 

 

događaja** (%)

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,030

 

NP

 

NP

 

 

 

 

 

 

 

 

*Uključuje prijelome kralježaka i drugih kostiju.

**Odnosi se na sve koštane događaje, njihov ukupni broj i vrijeme do pojedinog događaja tijekom ispitivanja.

ND

nije dosegnuto

NP

nije primjenjivo

Zoledronatna kiselina od 4 mg također se ispitivala u dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju u 228 bolesnika s potvrđenim koštanim metastazama raka dojke da bi se procijenio učinak 4 mg zoledronatne kiseline na omjer stope koštanih događaja izračunatog kao ukupni broj koštanih događaja (bez hiperkalcijemije i prilagođen s obzirom na prethodne prijelome) podijeljen s ukupnim rizičnim razdobljem. Bolesnici su primali 4 mg zoledronatne kiseline ili placebo svaka četiri tjedna tijekom jedne godine. Bolesnici su bili podjednako raspodijeljeni u skupinu koja je primala zoledronatnu kiselinu i skupinu koja je primala placebo.

Stopa koštanih događaja (događaja po osobi/godini) iznosila je 0,628 u skupini koja je primala zoledronatnu kiselinu i 1,096 u placebo skupini. Udio bolesnika s barem jednim koštanim događajem (isključujući hiperkalcijemiju) bio je 29,8% u skupini liječenoj zoledronatnom kiselinom naspram 49,6% u placebo skupini (p=0,003). Medijan vremena do nastupa prvog koštanog događaja nije dosegnut u skupini liječenoj zoledronatnom kiselinom do kraja ispitivanja i bio je značajno dulji naspram placeba (p=0,007). Prema analizi višestrukih događaja, zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg smanjila je rizik od koštanog događaja za 41% (omjer rizika=0,59, p=0,019) naspram placeba.

U skupini liječenoj zoledronatnom kiselinom viđeno je statistički značajno poboljšanje rezultata na ljestvici za mjerenje bola (engl. Brief Pain Inventory - BPI) nakon 4 tjedna i pri svakom narednom mjerenju tijekom ispitivanja naspram placeba (slika 1). Rezultat na ljestvici boli za zoledronatnu kiselinu bio je dosljedno ispod početne razine, a smanjenje boli bilo je praćeno trendom smanjenja bodova za analgetike.

Slika 1: Srednja vrijednost promjene rezultata na ljestvici bola (BPI) u odnosu na početnu vrijednost. Označene su statistički značajne razlike (*p < 0,05) između dvije terapije usporedbe (4 mg zoledronatne kiseline naspram placeba)

Srednja vrijednost promjene u BPI od početne

Placebo

Zoledronatna kiselina

Vrijeme u ispitivanju (tjedni)

Rezultati kliničkih ispitivanja liječenja hiperkalcijemije izazvane tumorom

Klinička ispitivanja liječenja hiperkalcijemije izazvane tumorom pokazala su da je učinak zoledronatne kiseline obilježen smanjenjem kalcija u serumu i smanjenim izlučivanjem kalcija mokraćom. U ispitivanjima faze I, određivanja doze u bolesnika s blagom do umjerenom hiperkalcijemijom izazvanom tumorom, djelotvorne ispitivane doze bile su u rasponu od približno 1,2 do 2,5 mg.

Da bi se procijenili učinci 4 mg zoledronatne kiseline naspram 90 mg pamidronata, u unaprijed planiranoj analizi kombinirali su se rezultati dva ključna multicentrična ispitivanja u bolesnika s hiperkalcijemijom izazvanom tumorom. Bila je brža normalizacija korigiranog kalcija u serumu 4. dana kod doze zoledronatne kiseline od 8 mg i 7. dana kod doze zoledronatne kiseline od 4 i 8 mg. Bile su primijećene sljedeće stope odgovora:

Tablica 5: Udio ispitanika s potpunim odgovorom prema danima u kombiniranim ispitivanjima liječenja hiperkalcijemije izazvane tumorom

 

4. dan

 

7. dan

10. dan

 

 

 

 

 

zoledronatna kiselina 4 mg

45,3%

(p=0,104)

82,6% (p=0,005)*

88,4% (p=0,002)*

(n=86)

 

 

 

 

zoledronatna kiselina 8 mg

55,6%

(p=0,021)*

83,3% (p=0,010)*

86,7% (p=0,015)*

(n=90)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pamidronat 90 mg

33,3%

 

63,6%

69,7%

(n=99)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*p-vrijednosti naspram pamidronata

Medijan vremena do normokalcemije bio je 4 dana. Medijan vremena do relapsa (ponovnog povišenja kalcija u serumu korigiranog za albumin ≥ 2,9 mmol/l) iznosio je 30 do 40 dana u bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom naspram 17 dana u onih liječenih pamidronatom u dozi od 90 mg (p- vrijednosti: 0,001 za 4 mg i 0,007 za 8 mg zoledronatne kiseline). Nije bilo statistički značajnih razlika između dvije doze zoledronatne kiseline.

U kliničkim je ispitivanjima 69 bolesnika s relapsom ili bolešću otpornom na početno liječenje (zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg, 8 mg ili pamidronat u dozi od 90 mg) bilo liječeno zoledronatnom kiselinom u dozi od 8 mg. Stopa odgovora u tih bolesnika bila je približno 52%. Budući da su ti bolesnici bili ponovno liječeni samo dozom od 8 mg, nema dostupnih podataka koji bi omogućili usporedbu s dozom od 4 mg zoledronatne kiseline.

U kliničkim ispitivanjima provedenima u bolesnika s hiperkalcijemijom izazvanom tumorom, cjelokupni sigurnosni profil bio je sličan po vrsti i težini u sve tri liječene skupine (zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg i 8 mg i pamidronat u dozi od 90 mg).

Pedijatrijska populacija

Rezultati kliničkih ispitivanja u liječenju teškog oblika osteogenesis imperfecta u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do 17 godina

Učinci intravenski primijenjene zoledronatne kiseline u liječenju pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 1 do 17 godina) s teškim oblikom osteogenesis imperfecta (tipovi I, III i IV) uspoređeni su s učincima intravenski primijenjenog pamidronata u jednom međunarodnom, multicentričnom, randomiziranom ispitivanju otvorenog tipa u svakoj liječenoj skupini, jednoj sa 74 i drugoj sa 76 bolesnika. Ispitivano liječenje trajalo je 12 mjeseci, a prethodilo mu je probirno razdoblje od 4 do 9 tjedana tijekom kojeg su bolesnici uzimali vitamin D i nadomjestke elementarnog kalcija tijekom najmanje 2 tjedna. Bolesnici uključeni u klinički program u dobi od 1 do < 3 godine primali su 0,025 mg/kg zoledronatne kiseline (do najviše jednokratne doze od 0,35 mg) svaka 3 mjeseca, a bolesnici u dobi od 3 do

17 godina primali su 0,05 mg/kg zoledronatne kiseline (do najviše jednokratne doze od 0,83 mg) svaka 3 mjeseca. Produžetak ispitivanja proveo se da bi se ispitala dugotrajna opća sigurnost zoledronatne kiseline i njezina sigurnost za bubrege kod primjene jednom ili dvaput godišnje tijekom 12-mjesečnog produžetka razdoblja liječenja u djece koja su dovršila godinu dana liječenja zoledronatnom kiselinom ili pamidronatom u glavnom ispitivanju.

Primarni ishod ispitivanja bio je postotak promjene mineralne gustoće kostiju (engl. bone mineral density - BMD) lumbalne kralježnice u odnosu na početne vrijednosti nakon 12 mjeseci liječenja. Liječenje je imalo približno slične učinke na BMD, ali ustroj ispitivanja nije bio dovoljno robustan da bi se mogla utvrditi neinferiorna djelotvornost zoledronatne kiseline. Konkretno, nije bilo jasnog dokaza djelotvornosti s obzirom na incidenciju prijeloma ili bol. Nuspojava prijeloma dugih kostiju donjih ekstremiteta bila je prijavljena u približno 24% (bedrena kost) i 14% (goljenična kost) bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom naspram 12% odnosno 5% u bolesnika s teškim oblikom osteogenesis imperfecta liječenih pamidronatom, bez obzira na tip bolesti i uzrok, no ukupna incidencija prijeloma bila je slična u bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom i onih liječenih pamidronatom: 43% (32/74) naspram 41% (31/76). Na tumačenje rizika od prijeloma utjecala je i činjenica da su prijelomi česti događaji u bolesnika s teškim oblikom osteogenesis imperfecta i dio su procesa bolesti.

Vrsta nuspojava opažena u ove populacije bila je slična onima koje su prethodno viđene u odraslih bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kost (vidjeti dio 4.8). Nuspojave navedene prema učestalosti prikazane su u tablici 6. Za to se koristila sljedeća uobičajena klasifikacija: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i

< 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 6: Nuspojave opažene u pedijatrijskih bolesnika s teškim oblikom osteogenesis imperfecta1

Poremećaji živčanog sustava

 

često:

glavobolja

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

često:

tahikardija

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

često:

nazofaringitis

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

 

vrlo često:

povraćanje, mučnina

 

 

 

 

često:

bol u abdomenu

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

često:

bol u ekstremitetima, artralgija,

 

 

mišićno-koštana bol

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

vrlo često:

pireksija, umor

 

 

 

 

često:

reakcija akutne faze, bol

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

vrlo često:

hipokalcemija

 

 

 

 

često:

hipofosfatemija

 

 

 

1 Štetni događaji koji nastaju s učestalošću < 5% bili su medicinski procijenjeni i pokazalo se da su ti slučajevi skladu s dobro utvrđenim sigurnosnim profilom zoledronatne kiseline (vidjeti dio 4.8).

Čini se da je u pedijatrijskih bolesnika s teškim oblikom osteogenesis imperfecta zoledronatna kiselina povezana s izraženijim rizikom od reakcije akutne faze, hipokalcemije i neobjašnjene tahikardije u odnosu na pamidronat, ali ta se razlika smanjila nakon narednih infuzija.

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži zoledronatnu kiselinu u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju hiperkalcijemije izazvane tumorom i prevenciji događaja povezanih s koštanim sustavom u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja zahvaća kosti (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Jednokratne i višekratne infuzije zoledronatne kiseline u dozi od 2, 4, 8 i 16 mg u trajanju od 5 i 15 minuta u 64 bolesnika s koštanim metastazama dale su sljedeće farmakokinetičke podatke, za koje se pokazalo da ne ovise o dozi.

Nakon početka infuzije zoledronatne kiseline, koncentracija zoledronatne kiseline u plazmi brzo se povisila i postigla vršnu vrijednost na kraju razdoblja infuzije, nakon čega je uslijedilo brzo sniženje na < 10% vršne vrijednosti nakon 4 sata te < 1% vršne vrijednosti nakon 24 sata, s narednim produljenim razdobljem vrlo niskih koncentracija koje nisu prelazile 0,1% vršne vrijednosti prije druge infuzije zoledronatne kiseline 28. dana.

Intravenski primijenjena zoledronatna kiselina eliminira se procesom u tri faze: brzim bifazičnim nestankom iz sistemskog krvotoka, uz poluvijek t1/2α od 0,24 sata i t1/2β od 1,87 sati, za kojim slijedi dugotrajna faza eliminacije uz terminalni poluvijek eliminacije t1/2γ od 146 sati. Nije došlo do akumulacije zoledronatne kiseline u plazmi nakon višestrukih doza koje se primjenjuju svakih 28 dana. Zoledronatna kiselina se ne metabolizira i izlučuje se nepromijenjena putem bubrega. Tijekom prva 24 sata, 39±16% primijenjene doze otkrije se u mokraći, dok se preostali dio u načelu veže za

koštano tkivo. Iz koštanog tkiva se otpušta vrlo sporo natrag u sistemsku cirkulaciju i eliminira putem bubrega. Ukupni klirens iz tijela je 5,04±2,5 l/h, neovisan o dozi i na njega ne utječu spol, dob, rasa i tjelesna težina. Produljenje trajanja infuzije s 5 na 15 minuta prouzročilo je 30%-tno sniženje koncentracije zoledronatne kiseline na kraju infuzije, ali nije imalo nikakvog učinka na područje ispod krivulje koncentracije u plazmi naspram vremena mjerenja.

Farmakokinetički parametri zoledronatne kiseline, viđenih i kod drugih bisfosfonata, uvelike se razlikuju između pojedinih bolesnika.

Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za zoledronatnu kiselinu u bolesnika s hiperkalcijemijom ili bolesnika sa insuficijencijom jetre. Zoledronatna kiselina ne inhibira ljudske P450 enzime in vitro, ne metabolizira se, a u ispitivanjima na životinjama < 3% primijenjene doze otkrilo se u stolici, što pokazuje da funkcija jetre nema značajnu ulogu u farmakokinetici zoledronatne kiseline.

Bubrežni klirens zoledronatne kiseline korelirao je s klirensom kreatinina, s time da je bubrežni klirens predstavljao 75±33% klirensa kreatinina, koji je prosječno iznosio 84 ± 29 ml/min (raspon, od 22 do 143 ml/min) u 64 uključena onkološka bolesnika. Populacijska analiza pokazala je da bi odgovarajući predviđeni klirens zoledronatne kiseline u bolesnika s klirensom kreatinina od 20 ml/min (teško oštećenje bubrega) bio 37%, odnosno u bolesnika s klirensom kreatinina od 50 ml/min (umjereno oštećenje) 72% onoga kakav postoji u bolesnika s klirensom kreatinina od 84 ml/min. Za bolesnike s teškom insuficijencijom bubrega dostupni su samo ograničeni farmakokinetički podaci (klirens kreatinina <30 ml/min).

U in vitro ispitivanju, zoledronatna kiselina je pokazala niski afinitet za humane krvne stanice, uz srednju vrijednost omjera koncentracije krvi prema plazmi od 0,59 za raspon koncentracije od

30 ng/ml do 5000 ng/ml. Vezanje za proteine plazme je nisko, s nevezanom frakcijom u rasponu od 60% kod 2 ng/ml do 77% kod 2000 ng/ml zoledronatne kiseline.

Posebne populacije

Pedijatrijski bolesnici

Ograničeni farmakokinetički podaci u djece s teškim oblikom osteogenesis imperfecta ukazuju na to da je farmakokinetika zoledronatne kiseline u djece u dobi od 3 do 17 godina slična onoj u odraslih pri sličnoj razini doze u mg/kg. Čini se da dob, tjelesna težina, spol i klirens kreatinina ne utječu na sistemsku izloženost zoledronatnoj kiselini.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Akutna toksičnost

Najviša jednokratna intravenska doza bez letalnog učinka iznosila je 10 mg/kg tjelesne težine u miševa i 0,6 mg/kg u štakora.

Subkronična i kronična toksičnost

Zoledronatna kiselina dobro se podnosila kad se primjenjivala supkutano štakorima i intravenski psima u dozama do 0,02 mg/kg dnevno tijekom 4 tjedna. Doza od 0,001 mg/kg na dan primijenjena supkutano u štakora i doza od 0,005 mg/kg primijenjena intravenski u pasa jednom svaka 2–3 dana do najviše 52 tjedna također su se dobro podnosile.

Najčešći nalaz u ispitivanjima ponovljenih doza bio je povećana primarna spongioza u metafizama dugih kostiju životinja u razvoju kod gotovo svih doza, što je odraz farmakološkog antiresorptivne aktivnosti tvari.

Dugotrajna ispitivanja ponovljenih parenteralnih doza u životinja pokazala su uzak raspon sigurnosti s obzirom na učinke na bubrege, ali najviša kumulativna doza koja ne uzrokuje oštećenje (NOAEL) u ispitivanjima jednostruke doze (1,6 mg/kg) i višestrukih doza u trajanju do jednog mjeseca (0,06 -

0,6 mg/kg/dan) nije imala učinke na bubrege pri dozama jednakima ili višima od najviše terapijske

doze za ljude. Dugotrajna ponovna primjena doza koje se približavaju najvišoj terapijskoj dozi zoledronatne kiseline za ljude proizvela je toksikološke učinke u drugim organima, uključujući gastrointestinalni trakt, jetru, slezenu i pluća te promjene na mjestu primjene intravenske injekcije.

Reproduktivna toksičnost

Zoledronatna kiselina primijenjena supkutano u dozama ≥ 0,2 mg/kg u štakora pokazala je teratogeno djelovanje. Iako u kunića nije bila primijećena ni teratogenost niti fetotoksičnost, pronašla se toksičnost za majku. Distocija je bila opažena pri najnižoj dozi (0,01 mg/kg tjelesne težine) ispitanoj u štakora.

Mutagenost i kancerogenost

Zoledronatna kiselina nije pokazala mutagenost na provedenim testovima mutagenosti, a ispitivanje kancerogenosti nije pružilo nikakav dokaz kancerogenog potencijala.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

manitol natrijev citrat

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Kako bi se izbjegle potencijalne inkompatibilnosti, Zoledronatna kiselina Hospira se mora razrijediti s otopinom za injekciju natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%) ili 5% m/V otopinom glukoze.

Ovaj lijek ne smije se mješati s kalcijem ili drugim infuzijskim otopinama koje sadrže dvovalentne katione, poput otopine Ringerovog laktata, te se mora primijeniti kao zasebna intravenska otopina u zasebnoj infuzijskoj liniji.

6.3Rok valjanosti

3 godine

Nakon razrjeđivanja: s mikrobiološkog stajališta, razrjeđenu otopinu za infuziju treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i ne bi trebali biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C - 8°C. Otopinu iz hladnjaka treba ostaviti da dosegne sobnu temperaturu prije primjene.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja rekonstituirane otopine za infuziju vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Prozirna staklena bočica tipa I od 6 ml ili plastična bočica od 5 ml, zatvorene halobutilnim čepom obloženim flourpolimerom, aliminijskim prstenom i ˝flip-off˝ poklopcem.

Zoledronatna kiselina Hospira isporučuje se u pakiranjima koja sadrže 1 bočicu.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Prije primjene, 5,0 ml koncentrata iz jedne bočice ili izvučen potreban volumen koncentrata mora se dodatno razrijediti sa 100 ml otopine za infuziju koja ne sadrži kalcij (otopina natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) ili 5%-tna m/V otopina glukoze).

Dodatne informacije o rukovanju Zoledronatnom kiselinom Hospira, uključujući upute za pripremu sniženih doza, nalaze se u dijelu 4.2.

Tijekom pripreme infuzije moraju se koristiti aseptičke tehnike. Samo za jednokratnu primjenu.

Smije se primijeniti samo bistra otopina koja ne sadrži čestice i nije promijenila boju.

Zdravstvenim radnicima se savjetuje da ne bacaju neiskorištenu Zoledronatnu kiselinu Hospira u otpadne vode.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/800/001

EU/1/12/800/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

19. studeni 2012

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Zoledronatna kiselina Hospira 4 mg/100 ml otopina za infuziju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna vrećica sa 100 ml sadrži 4 mg zoledronatne kiseline (u obliku hidrata).

Jedan ml otopine sadrži 0,04 mg zoledronatne kiseline (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za infuziju.

Bistra i bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1

Terapijske indikacije

-

Prevencija koštanih događaja (patološki prijelomi, spinalna kompresija, zračenje ili kirurški

 

zahvat na kosti ili hiperkalcijemija izazvana tumorom) u odraslih bolesnika s uznapredovalom

 

zloćudnom bolešću koja je zahvatila kost.

-

Liječenje odraslih bolesnika s hiperkalcijemijom izazvanom tumorom.

4.2

Doziranje i način primjene

Zoledronatnu kiselinu Hospira bolesnicima smiju propisivati i primjenjivati samo zdravstveni radnici s iskustvom u intravenskoj primjeni bisfosfonata. Bolesnicima koji se liječe zoledronatnom kiselinom potrebno je dati uputu o lijeku i karticu-podsjetnik za bolesnika.

Doziranje

Prevencija koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kost

Odrasli i starije osobe

Preporučena doza za prevenciju koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti je 4 mg zoledronatne kiseline svaka 3 do 4 tjedna.

Bolesnicima također treba davati oralni nadomjestak kalcija od 500 mg i 400 IU vitamina D na dan.

Pri donošenju odluke da se liječe bolesnici s koštanim metastazama radi prevencije koštanih događaja treba uzeti u obzir da učinak liječenja nastupa nakon 2 - 3 mjeseca.

Liječenje hiperkalcemije izazvane tumorom

Odrasli i starije osobe

Preporučena doza kod hiperkalcijemije (serumski kalcij korigiran za albumin ≥ 12,0 mg/dl ili 3,0 mmol/l) je jednokratna doza od 4 mg zoledronatne kiseline.

Oštećenje bubrega

Hiperkalcemija izazvana tumorom:

Liječenje bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom koji imaju i teško oštećenje bubrega zoledronatnom kiselinom dolazi u obzir tek nakon procjene rizika i koristi od liječenja. Bolesnici s vrijednostima kreatinina u serumu > 400 μmol/l ili 4,5 mg/dl bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom i vrijednostima kreatinina u serumu < 400 μmol/l ili 4,5 mg/dl (vidjeti dio 4.4).

Prevencija koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti:

Kad se počinje liječenje zoledronatnom kiselinom u bolesnika s multiplim mijelomom ili metastatskim koštanim lezijama solidnih tumora, potrebno je odrediti vrijednosti kreatinina u serumu i klirens kreatinina (CLcr). CLcr izračunava se pomoću Cockcroft-Gaultove formule. Zoledronatna kiselina se ne preporučuje za bolesnike koje prije početka terapije imaju teško oštećenje bubrega koje se za ovu populaciju definira kao klirens kreatinina < 30 ml/min. Bolesnici s vrijednošću kreatinina u serumu > 265 μmol/l ili > 3,0 mg/dl bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja.

U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (definiranom kao CLcr > 60 ml/min) zoledronatna kiselina 4 mg/100 ml otopina za infuziju može se primijeniti izravno bez ikakvog dodatnog razrjeđivanja. U bolesnika s koštanim metastazama koji prije početka terapije imaju blago do umjereno oštećenje bubrega koje se za ovu populaciju definira kao CLcr od 30 do 60 ml/min, preporučuje se sljedeća doza zoledronatne kiseline (vidjeti također dio 4.4):

Početni klirens kreatinina (ml/min)

Preporučena doza zoledronatne kiseline*

> 60

4,0 mg zoledronatne kiseline

50 – 60

3,5 mg* zoledronatne kiseline

40 – 49

3,3 mg* zoledronatne kiseline

30 – 39

3,0 mg* zoledronatne kiseline

*Doze su izračunate uz pretpostavku da je ciljni AUC od 0,66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Očekuje se da će snižene doze u bolesnika s oštećenjem bubrega postići isti AUC kakav se opaža u bolesnika s klirensom kreatinina od 75 ml/min.

Nakon početka terapije kreatinin u serumu treba mjeriti prije svake doze zoledronatne kiseline, a liječenje treba obustaviti ako se funkcija bubrega pogorša. U kliničkim je ispitivanjima pogoršanje funkcije bubrega bilo definirano na sljedeći način:

povišenje vrijednosti kreatinina za 0,5 mg/dl ili 44 μmol/l u bolesnika s normalnom početnom vrijednošću kreatinina u serumu (< 1,4 mg/dl ili < 124 μmol/l)

povišenje vrijednosti kreatinina za 1,0 mg/dl ili 88 μmol/l u bolesnika s poremećenom početnom vrijednošću kreatinina (> 1,4 mg/dl ili > 124 μmol/l).

U kliničkim je ispitivanjima liječenje zoledronatnom kiselinom nastavljeno tek kad se razina kreatinina vratila na vrijednosti unutar 10% početne vrijednosti (vidjeti dio 4.4). Liječenje zoledronatnom kiselinom treba nastaviti istom dozom koja se primjenjivala prije prekida liječenja.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost primjene zoledronatne kiseline u djece u dobi od 1 do 17 godina nije ustanovljena. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Intravenska primjena.

Zoledronatnu kiselinu Hospira treba primijeniti kao jednokratnu intravensku infuziju u trajanju od najmanje 15 minuta.

U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, koja se definira kao CLcr > 60 ml/min, zoledronatna kiselina 4 mg/100 ml otopina za infuziju ne smije se dodatno razrijediti.

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega preporučuju se snižene doze Zoledronatne kiseline Hospira (vidjeti dio “Doziranje” gore i dio 4.4).

Za pripremu sniženih doza za bolesnike s početnim CLcr ≤ 60 ml/min, vidjeti tablicu 1 niže. Izvucite navedeni volumen Zoledronatne kiseline Hospira iz vreće prije primjene.

Tablica 1: Priprema sniženih doza Zoledronatne kiseline Hospira 4 mg/100 ml otopine za infuziju

Početni klirens

Izvucite sljedeću količinu

Prilagođena doza (mg

kreatinina (ml/min)

Zoledronatne kiseline Hospira 4

zoledronatne kiseline u

 

mg / 100 ml otopine za infuziju

100 ml)

 

(ml)

 

50 - 60

12,0

3,5

40 - 49

18,0

3,3

30 - 39

25,0

3,0

Zoledronatna kiselina Hospira ne smije se miješati s drugim otopinama za infuziju i treba se primijeniti kao jednokratna intravenska otopina kroz posebnu infuzijsku liniju.

Bolesnici moraju biti dobro hidrirani prije i nakon primjene Zoledronatne kiseline Hospira.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge bisfosfonate ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Dojenje (vidjeti dio 4.6).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Bolesnici moraju biti pregledani prije primjene zoledronatne kiseline kako bi se potvrdilo da su odgovarajuće hidrirani.

Treba izbjeći pretjeranu hidraciju bolesnika s rizikom od srčanog zatajenja.

Nakon početka terapije zoledronatnom kiselinom potrebno je pažljivo pratiti standardne metaboličke parametre hiperkalcemije, kao što su razine kalcija, fosfata i magnezija u serumu. Ako se razviju hipokalcemija, hipofosfatemija ili hipomagnezijemija, možda bude potrebna kratkotrajna terapija njihovim nadomjescima. Bolesnici s neliječenom hiperkalcemijom najčešće imaju neki stupanj oštećenja bubrega pa je stoga potrebno razmotriti pažljivo praćenje funkcije bubrega.

Dostupni su drugi lijekovi koji sadrže zoledronatnu kiselinu kao djelatnu tvar indiciranu kod osteoporoze i za liječenje Pagetove bolesti kostiju. Bolesnici koji se liječe zoledronatnom kiselinom Hospira ne smiju se istodobno liječiti takvim lijekovima ili bilo kojim drugim bisfosfonatom, budući da nisu poznati kombinirani učinci tih lijekova.

Insuficijencija bubrega

Bolesnike s hiperkalcemijom izazvanom tumorom i dokazanim pogoršanjem funkcije bubrega treba procijeniti na odgovarajući način i pritom razmotriti jesu li moguće koristi od liječenja zoledronatnom kiselinom veće od mogućih rizika.

Pri donošenju odluke da se liječe bolesnici s koštanim metastazama radi prevencije koštanih događaja, treba uzeti u obzir da učinak liječenja nastupa nakon 2-3 mjeseca.

Prijavljena je povezanost zoledronatne kiseline i disfunkcije bubrega. Faktori koji mogu povećati mogućnost pogoršanja funkcije bubrega uključuju dehidraciju, prethodno postojeće oštećenje bubrega, višestruke cikluse liječenja zoledronatnom kiselinom u dozi od 4 mg i drugim bisfosfonatima, kao i uzimanje drugih nefrotoksičnih lijekova. Premda je rizik smanjen kod primjene zoledronatne kiseline primijenjene tijekom 15 minuta i dalje može nastupiti pogoršanje funkcije bubrega. Pogoršanje funkcije bubrega koje napreduje do zatajenja bubrega i dijalize, prijavljeno je u bolesnika nakon početne doze ili jednokratne doze od 4 mg zoledronatne kiseline. U nekih bolesnika dolazi do povišenja kreatinina u serumu i kod kronične primjene zoledronatne kiseline u dozama koje se preporučuju za prevenciju koštanih događaja, iako manje učestalo.

Bolesnicima treba provjeriti razinu kreatinina u serumu prije primjene svake doze zoledronatne kiseline. Nakon početka liječenja bolesnika s koštanim metastazama i blagim do umjerenim oštećenjem bubrega preporučuju se niže doze zoledronatne kiseline. U bolesnika u kojih se pojave znakovi pogoršanja funkcije bubrega tijekom liječenja, treba prekinuti primjenu zoledronatne kiseline. S primjenom zoledronatne kiseline smije se nastaviti tek kad se kreatinin u serumu vrati na vrijednosti unutar 10% početne vrijednosti. Liječenje zoledronatnom kiselinom treba nastaviti istom dozom koja se primjenjivala prije prekida liječenja.

S obzirom na mogući utjecaj zoledronatne kiseline na funkciju bubrega, nedostatak kliničkih podataka o sigurnosti u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (u kliničkim ispitivanjima definiranim kao kreatinin u serumu ≥ 400 μmol/l ili ≥ 4,5 mg/dl u bolesnika s hiperkalcijemijom izazvanom tumorom odnosno ≥ 265 μmol/l ili ≥ 3,0 mg/dl u bolesnika s rakom i koštanim metastazama) na početku liječenja i ograničene farmakokinetičke podatke u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) na početku liječenja, ne preporučuje se primjena zoledronatne kiseline u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.

Insuficijencija jetre

Budući da su za bolesnike s teškom insuficijencijom jetre dostupni samo ograničeni klinički podaci, ne mogu se dati posebne preporuke za ovu populaciju bolesnika.

Osteonekroza čeljusti

Osteonekroza čeljusti zabilježena je manje često u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika koji su se liječili zoledronatnom kiselinom. U bolesnika sa nezacijeljenim otvorenim lezijama mekih tkiva u ustima treba odgoditi početak liječenja ili novi ciklus liječenja, osim u hitnim medicinskim stanjima. Prije početka liječenja bisfosfonatima, u bolesnika s istodobnim čimbenicima rizika, preporučuje se stomatološki pregled uz obavljanje odgovarajućih preventivnih stomatoloških zahvata i individualna procjena koristi i rizika.

Potrebno je razmotriti sljedeće faktore rizika u procjeni individualnog rizika razvoja osteonekroze čeljusti (ONČ):

-jačina bisfosfonata (rizik je veći kod veće jačine), put primjene (rizik je veći kod parenteralne primjene) i kumulativna doza bisfosfonata

-rak, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje

-istodobnu terapiju: kemoterapiju, inhibitore angiogeneze (vidjeti dio 4.5), radioterapiju vrata i glave, kortikosteroide.

-prethodna bolest zuba, loša oralna higijena, peridontalne bolesti, invazivni stomatološki zahvati (npr. vađenje zuba) i loše prilježuće proteze.

Tijekom liječenja zoledronatnom kiselinom sve bolesnike se mora poticati da održavaju dobru oralnu higijenu, redovito odlaze na stomatološke kontrole i odmah prijave bilo koji oralni simptom kao što je pomičnost zuba, bol ili oticanje, ili ranice koje ne cijele ili iscjedak.

Tijekom liječenja, invazivne stomatološke zahvate treba izvoditi tek nakon pažljivog razmatranja i izbjegavati ih neposredno blizu primjene zoledronatne kiseline. U bolesnika koji razviju osteonekrozu čeljusti za vrijeme terapije bisfosfonatima, stomatološki kirurški zahvat može pogoršati stanje. Nema dostupnih podataka koji bi pokazali smanjuje li prekid liječenja bisfosfonatima rizik od osteonekroze čeljusti u bolesnika kojima je potreban stomatološki zahvat. Plan liječenja bolesnika koji razviju ONČ potrebno je postaviti u uskoj suradnji između liječnika i stomatologa ili oralnog kirurga sa iskustvom u liječenju ONČ. Kad je moguće, treba uzeti u obzir privremeni prekid liječenja zoledronatnom kiselinom dok se stanje ne popravi i pripadajući čimbenici rizika ublaže.

Osteonekroza drugih anatomskih mjesta

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala prijavljena je s bisfosfonatima, uglavnom povezana s dugoročnom terapijom. Mogući faktori rizika osteonekroze vanjskog slušnog kanala uključuju uporabu steroida i kemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala potrebno je razmotriti u bolesnika koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvaćaju uho uključujući kronične infekcije uha.

Dodatno, bilo je sporadičnih prijava osteonekroze drugih anatomskih mjesta, uključujući kuk i bedrenu kost, koje su bile prijavljene pretežno u odraslih bolesnika oboljelih od raka liječenih Zoledronatnom kiselinom Hospira.

Mišićno-koštani bolovi

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su jaki i ponekad onesposobljavajući bolovi u kostima, zglobovima i/ili mišićima u bolesnika koji su uzimali zoledronatnu kiselinu . Međutim, takvi slučajevi nisu bili česti. Vrijeme do nastupa simptoma kretalo se u rasponu od jednog dana do nekoliko mjeseci nakon početka liječenja. U većine bolesnika simptomi su se povukli nakon prekida liječenja. U dijela tih bolesnika simptomi su se vratili nakon ponovnog liječenja zoledronatnom kiselinom ili drugim bisfosfonatom.

Atipični prijelomi bedrene kosti

Uz terapiju bisfosfonatima prijavljeni su atipični suptrohanterni prijelomi i dijafizni prijelomi bedrene kosti, prvenstveno u bolesnika koji su bili liječeni zbog osteoporoze. Ti poprečni ili kratki kosi prijelomi mogu nastati bilo gdje duž bedrene kosti, od mjesta neposredno ispod malog trohantera do neposredno iznad suprakondilarne zone. Prijelomi nastaju nakon minimalne traume ili bez ikakve traume, pri čemu neki bolesnici osjete bol u bedru ili preponama, a na radiološkim slikama često su prisutni znakovi stresnog prijeloma tjednima ili mjesecima prije nego što nastane potpuni prijelom bedrene kosti. Budući da su prijelomi često obostrani, u bolesnika liječenih bisfosfonatima s dijafiznim prijelomom bedrene kosti potrebno je pregledati bedrenu kost na suprotnoj strani. Prijavljeno je i slabo cijeljenje takvih prijeloma. Ovisno o nalazu pregleda bolesnika u kojih postoji sumnja na atipični prijelom bedrene kosti potrebno je razmotriti i prekid terapije bisfosfonatima na temelju procjene omjera koristi i rizika liječenja u pojedinog bolesnika.

Bolesnicima treba savjetovati da tijekom liječenja bisfosfonatima prijave svaku bol u bedru, kuku ili preponama, a svakog bolesnika s takvim simptomima treba pregledati na nepotpuni prijelom bedrene kosti.

Hipokalcemija

Hipokalcemija je prijavljena u bolesnika koji su liječeni zoledronatnom kiselinom. Aritmije srca i neurološke nuspojave (uključujući konvulzije, hipoesteziju i tetaniju) prijavljeni su kao posljedica hipokalcemije. Prijavljeni su slučajevi teške hipokalcemije koji zahtjevaju hospitalizaciju. U nekim slučajevima hipokalcemija je bila životnougrožavajuća (vidjeti dio 4.8).

Savjetuje se oprez kod primjene zoledronatne kiseline s lijekovima za koje je poznato da uzrokuju hipokalcemiju budući da mogu imati sinergistički učinak s posljedičnom teškom hipokalcemijom (vidjeti dio 4.5). Prije uvođenja terapije zoledronatnom kiselinom potrebno je odrediti razinu kalcija u serumu i korigirati hipokalcemiju. Bolesnicima je potrebno davati odgovarajuće nadomjestke kalcija i vitamina D.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, što znači zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

U kliničkim ispitivanjima zoledronatna kiselina primjenjivala se istodobno s uobičajeno primijenjenim antitumorskim lijekovima, diureticima, antibioticima i analgeticima bez klinički vidljivih interakcija. Zoledronatna kiselina se ne veže u nekoj zamjetnoj mjeri za proteine plazme i ne inhibira ljudske enzime P450 in vitro (vidjeti dio 5.2), ali nisu provedena formalna klinička ispitivanja interakcija.

Savjetuje se oprez kod primjene bisfosfonata s aminoglikozidima, kalcitoninom ili diureticima Henleove petlje budući da tijekom duljeg razdoblja ti lijekovi mogu imati aditivan učinak i sniziti razinu kalcija u serumu kroz dulje razdoblje nego što je potrebno (vidjeti dio 4).

Oprez je indiciran kad se zoledronatna kiselina primjenjuje s drugim potencijalno nefrotoksičnim lijekovima. Potrebno je obratiti pozornost i na mogućnost razvoja hipomagnezijemije tijekom liječenja.

U bolesnika s multiplim mijelomom, rizik od poremećaja funkcije bubrega može biti povećan kad se primjenjuje zoledronatna kiselina u kombinaciji s talidomidom.

Preporuča se oprez kad se zoledronatna kiselina primjenjuje s antiangiogenim lijekovima jer je primjećena povećana incidencija osteonekroze čeljusti u bolesnika koji su istodobno liječeni ovim lijekovima.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni zoledronatne kiseline u trudnica. Ispitivanja utjecaja zoledronatne kiseline na reproduktivnost životinja pokazala su da postoji reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude. Zoledronatna kiselina ne smije se primjenjivati tijekom trudnoće. Ženama reproduktivne dobi potrebno je savjetovati da izbjegavaju trudnoću.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se zoledronatna kiselina u majčino mlijeko. Zoledronatna kiselina je kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Moguće nuspojave zoledronatne kiseline na plodnost ispitane su na roditeljskoj i F1 generaciji štakora. Rezultati su pokazali pojačane farmakološke učinke za koje se smatra da su povezani s inhibicijom metabolizma kalcija u kostima koju ta tvar izaziva s posljedičnom hipokalcemijom u vrijeme parturicije, što je učinak svojstven klasi bisfosfonata s distocijom i ranim prekidom ispitivanja. Stoga se na temelju ovih rezultata ne može utvrditi konačan učinak zoledronatne kiseline na plodnost u ljudi.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nuspojave poput omaglice i somnolencije mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima te je stoga potreban oprez kad se tijekom primjene zoledronatne kiseline upravlja vozilima i radi sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Unutar tri dana nakon primjene zoledronatne kiseline često je prijavljena reakcija akutne faze sa simptomima koji uključuju bol u kostima, vrućicu, umor, artralgiju, mialgiju, tresavicu i artritis s posljedičnim oticanjem zglobova; ti se simptomi obično povuku unutar nekoliko dana (vidjeti opis odabranih nuspojava).

Utvrđeni su sljedeći važni rizici primjene zoledronatne kiseline u odobrenim indikacijama:

oštećenje bubrega, osteonekroza čeljusti, osteonekroza vanjskog slušnog kanala, reakcija akutne faze, hipokalcemija, fibrilacija atrija, anafilaksija, intersticijska bolest pluća. Učestalosti svakog pojedinog utvrđenog rizika navedene su u tablici 2.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave navedene u tablici 2 prikupljene su iz kliničkih ispitivanja i prijava nakon stavljanja lijeka u promet, uglavnom kod kroničnog liječenja s 4 mg zoledronatne kiseline:

Tablica 2

Nuspojave su navedene prema učestalosti prema sljedećoj konvenciji, s time da su prvo navedene najčešće nuspojave: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

često:

anemija

 

 

 

 

manje često:

trombocitopenija, leukopenija

 

 

 

 

rijetko:

pancitopenija

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

 

 

 

manje često:

reakcija preosjetljivosti

 

 

 

 

rijetko:

angioneurotski edem

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

 

 

 

 

manje često:

anksioznost, poremećaj spavanja

 

 

 

 

rijetko:

konfuzija

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

često:

glavobolja

 

 

 

 

manje često:

omaglica, parestezija, disgeuzija, hipoestezija, hiperestezija,

 

 

tremor, somnolencija

 

vrlo rijetko:

konvulzije, hipoestezija i tetanija (zbog hipokalcemije)

 

 

 

Poremećaji oka

 

često:

konjunktivitis

 

 

 

 

manje često:

zamagljen vid, skleritis i upala orbite

 

 

 

 

rijetko:

uveitis

 

 

 

 

vrlo rijetko:

episkleritis

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

manje često:

hipertenzija, hipotenzija, fibrilacija atrija, hipotenzija s

 

 

posljedičnom sinkopom ili cirkulatorni kolaps

 

 

 

 

rijetko:

bradikardija, srčana aritmija (zbog hipokalcemije)

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

manje često:

dispneja, kašalj, bronhokonstrikcija

 

 

 

 

rijetko:

intersticijska bolest pluća

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

često:

mučnina, povraćanje, smanjeni apetit

 

 

 

 

manje često:

proljev, konstipacija, bol u abdomenu, dispepsija, stomatitis,

 

 

suha usta

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

manje često:

pruritus, osip (uključujući eritematozni i makularni osip),

 

 

pojačano znojenje

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

često:

bolovi u kostima, mialgija, artralgija, generalizirani bolovi

 

 

 

 

manje često:

mišićni spazmi, osteonekroza čeljusti

 

 

 

 

vrlo rijetko:

osteonekroza vanjskog slušnog kanala (nuspojava razreda

 

 

bisfosfonata) i drugih anatomskih mjesta uključujući bedrenu

 

 

kost i kuk

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

često:

oštećenje bubrega

 

 

 

 

manje često:

akutno zatajenje bubrega, hematurija, proteinurija

 

 

 

 

rijetko:

stečeni Fanconijev sindrom

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

 

često:

vrućica, sindrom nalik gripi (uključujući umor, tresavicu,

 

 

malaksalost i crvenilo uz osjećaj vrućine)

 

manje često:

astenija, periferni edemi, reakcije na mjestu injekcije

 

 

(uključujući bol, nadraženost, oticanje i otvrdnuće), bol u

 

 

prsima, povećanje tjelesne težine, anafilaktična reakcija/šok,

 

 

urtikarija

 

Rijetko:

atritis i oticanje zglobova kao simptomi reakcije akutne faze

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

vrlo često:

hipofosfatemija

 

 

 

 

često:

povišeni kreatinin i urea u krvi, hipokalcemija

 

 

 

 

manje često:

hipomagnezemija, hipokalemija

 

 

 

 

rijetko:

hiperkalemija, hipernatremija

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

Oštećenje bubrega

Zoledronatna kiselina povezuje se s prijavama disfunkcije bubrega. U analizi objedinjenih podataka o sigurnosti iz ispitivanja primjene zoledronatne kiseline za prevenciju koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti, sumnjalo se da je učestalost štetnih događaja oštećenja bubrega povezanih sa zoledronatnom kiselinom (nuspojave) bila sljedeća: multipli mijelom (3,2%), rak prostate (3,1%), rak dojke (4,3%), rak plućni i drugi solidni tumori (3,2%). Faktori koji mogu povećati potencijal propadanja funkcije bubrega uključuju dehidraciju, postojeće oštećenje bubrega, višestruke cikluse primjene zoledronatne kiseline ili drugih bisfosfonata kao i istodobnu primjenu nefrotoksičnih lijekova ili kraće trajanje infuzije od trenutno preporučenog. Propadanje funkcije bubrega koja napreduje do zatajenja bubrega i dijalize, prijavljeno je u bolesnika i nakon početne jednokratne doze zoledronatne kiseline od 4 mg (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza čeljusti

Slučajevi osteonekroze čeljusti pretežno su prijavljeni u onkoloških bolesnika liječenih lijekovima koji inhibiraju resorpciju kosti, kao što je zoledronatna kiselina (vidjeti dio 4.4). Mnogi od tih bolesnika imali su znakove lokalne infekcije uključujući osteomijelitis. Većina prijavljenih slučajeva odnosila se na onkološke bolesnike nakon vađenja zuba ili drugih stomatoloških operacija.

Fibrilacija atrija

U jednom randomiziranom, dvostruko slijepom, kontroliranom ispitivanju u trajanju od 3 godine u kojem se ocjenjivala djelotvornost i sigurnost zoledronatne kiseline u dozi od 5 mg jednom godišnje naspram placeba u liječenju osteoporoze u postmenopauzi, ukupna incidencija fibrilacije atrija bila je 2,5% (96 od 3862) u bolesnica koje su primale zoledronatnu kiselinu u dozi od 5 mg, odnosno 1,9% (75 od 3852) u onih koje su primale placebo. Stopa fibrilacije atrija kao ozbiljnog štetnog događaja bila je 1,3% (51 od 3862) u bolesnica koje su primale zoledronatnu kiselinu u dozi od 5 mg, odnosno 0,6% (22 od 3852) u bolesnica koje su primale placebo. Opažena neravnoteža u ovom ispitivanju nije bila opažena u drugim ispitivanjima zoledronatne kiseline, uključujući ispitivanja zoledronatne kiseline u dozi od 4 mg primijenjene svaka 3 do 4 tjedna u onkoloških bolesnika. Mehanizam koji je dovodio do povećane incidencije fibrilacije atrija u tom jednom kliničkom ispitivanju je nepoznat.

Reakcija akutne faze

Ova nuspojava sastoji se od konstelacije simptoma koji uključuju vrućicu, mialgiju, glavobolju, bol u ekstremitetima, mučninu, povraćanje, proljev, artralgiju i artritis s posljedičnim oticanjem zglobova. Vrijeme nastupa je ≤ 3 dana nakon infuzije zoledronatne kiseline, a reakcije se još zovu “simptomi nalik gripi” ili ˝simptomi nakon doziranja”.

Atipični prijelom bedrene kosti

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su sljedeće reakcije (učestalost rijetka): atipični suptrohanterični prijelomi i dijafizni prijelomi bedrene kosti (nuspojava skupine bisfosfonata).

Nuspojave povezane s hipokalcemijom

Hipokalcemija je važan indentificirani rizik u primjeni zoledronatne kiseline u odobrenim indikacijama. Na temelju pregleda kliničkih i postmarketinških ispitivanja, postoji dovoljno dokaza koji podupiru povezanost liječenja zoledronatnom kiselinom i prijavljenih slučajeva hipokalcemije i posljedičnog razvoja srčane aritmije. Nadalje, postoji dokaz povezanosti hipokalcemije i posljedičnih neuroloških događaja uključujući konvulzije, hipoesteziju i tetaniju (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku nuspojvau lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Kliničko iskustvo s akutnim predoziranjem zoledronatnom kiselinom je ograničeno. Prijavljena je primjena doza zoledronatne kiseline do 48 mg zbog pogreške. Bolesnike koji su primili više doze od preporučenih (vidjeti dio 4.2) treba pažljivo pratiti budući da su primijećena oštećenja bubrega (uključujući zatajenje bubrega) i poremećaji serumskih elektrolita (uključujući kalcij, fosfor i magnezij). U slučaju hipokalcemije potrebno je primijeniti infuzije kalcijevog glukonata sukladno kliničkoj indikaciji.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati.

ATK oznaka: M05BA08

Zoledronatna kiselina pripada skupini bisfosfonata i djeluje prvenstveno na kost. Ona je inhibitor osteoklastične resorpcije kosti.

Selektivno djelovanje bisfosfonata na kost temelji se na njihovom visokom afinitetu za mineraliziranu kost, no točan molekularni mehanizam koji dovodi do inhibicije osteoklastične aktivnosti još nije jasan. U dugotrajnim ispitivanjima na životinjama, zoledronatna kiselina inhibirala je resorpciju kosti bez štetnog djelovanja na stvaranje, mineralizaciju ili mehanička svojstva kosti.

Osim što je potentni inhibitor resorpcije kosti, zoledronatna kiselina također ima nekoliko antitumorskih svojstava koja bi mogla pridonositi njezinoj sveukupnoj djelotvornosti u liječenju metastatske koštane bolesti. U nekliničkim ispitivanjima pokazala je sljedeća svojstva:

in vivo: inhibicija osteoklastične resorpcije kosti koja mijenja mikrookoliš koštane srži i čini je manje pogodnom za rast tumorskih stanica, antiangiogeno djelovanje i analgetsko djelovanje

in vitro: inhibicija proliferacije osteoblasta, izravna citostatska i proapoptotska aktivnost na tumorske stanice, sinergistički citostatski učinak s drugim antitumorskim lijekovima, antiadhezivna/antiinvazivna aktivnost.

Rezultati kliničkih ispitivanja u prevenciji koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti

Prvo randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje uspoređivalo je zoledronatnu kiselinu u dozi od 4 mg s placebom u prevenciji koštanih događaja u bolesnika s rakom prostate. Zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg značajno je smanjila udio bolesnika s najmanje jednim koštanim događajem, produljila medijan vremena do prvog koštanog događaja za > 5 mjeseci i smanjila godišnju incidenciju događaja po bolesniku – stopu koštanog pobola. Analiza višestrukih događaja pokazala je smanjenje rizika razvoja koštanih događaja za 36% u skupini koja je primala zoledronatnu kiselinu u dozi od 4 mg u odnosu na placebo. Bolesnici koji su primali zoledronatnu kiselinu u dozi od 4 mg prijavili su manje povećanje boli od onih koji su primali placebo, a ta je razlika bila značajna u 3., 9., 21. i 24. mjesecu. Manji broj bolesnika koji su primali zoledronatnu kiselinu u dozi od 4 mg imao je patološke prijelome. Učinci liječenja bili su manje izraženi u bolesnika s blastičkim lezijama. Rezultati djelotvornosti prikazani su u tablici 3.

U drugom ispitivanju u bolesnika sa solidnim tumorima, izuzev raka dojke ili prostate, zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg značajno je smanjila udio bolesnika s koštanim događajima, produljila medijan vremena do prvog koštanog događaja za > 2 mjeseca i smanjila stopu koštanog pobola. Analiza

višestrukih događaja pokazala je smanjenje rizika razvoja koštanih događaja za 30,7% u bolesnika koji su primali zoledronatnu kiselinu od 4 mg naspram onima koji su primali placebo. Rezultati djelotvornosti prikazani su u tablici 4.

Tablica 3: Rezultati djelotvornosti (bolesnici s rakom prostate koji primaju hormonsku terapiju)

 

Bilo koji koštani događaj

Prijelomi*

Radioterapija kosti

 

(+ hiperkalcijemija

 

 

 

 

 

 

izazvana tumorom)

 

 

 

 

 

 

zoledronatna

placebo

zoledronatna

placebo

zoledronatna

placebo

 

kiselina 4 mg

 

kiselina 4 mg

 

kiselina 4 mg

 

n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

udio bolesnika s

 

koštanim

 

 

 

 

 

 

 

događajem (%)

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,028

 

0,052

 

 

0,119

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medijan vremena

ND

ND

ND

do koštanog

 

 

 

 

 

 

 

događaja (dani)

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,009

 

0,020

 

 

0,055

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stopa koštanog

0,77

1,47

0,20

 

0,45

0,42

0,89

pobola

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,005

 

0,023

 

 

0,060

 

 

 

 

 

 

 

 

smanjenje rizika od

-

NP

 

NP

NP

NP

višestrukih

 

 

 

 

 

 

 

događaja** (%)

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,002

 

NP

 

NP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Uključuje prijelome kralježaka i drugih kostiju.

**Odnosi se na sve koštane događaje, njihov ukupni broj i vrijeme do pojedinog događaja

tijekom ispitivanja.

ND

nije dosegnuto

NP

nije primjenjivo

Tablica 4: Rezultati djelotvornosti (solidni tumori osim raka dojke i prostate)

 

Bilo koji koštani događaj

Prijelomi*

Radioterapija kosti

 

(+ hiperkalcijemija

 

 

 

 

 

 

izazvana tumorom)

 

 

 

 

 

 

zoledronatna

placebo

zoledronatna

placebo

zoledronatna

placebo

 

kiselina 4 mg

 

kiselina 4 mg

 

kiselina 4 mg

 

n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

udio bolesnika s

 

koštanim

 

 

 

 

 

 

 

događajem (%)

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,039

 

0,064

 

 

0,173

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medijan vremena

ND

ND

do koštanog

 

 

 

 

 

 

 

događaja (dani)

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,009

 

0,020

 

 

0,079

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stopa koštanog

1,74

2,71

0,39

 

0,63

1,24

1,89

pobola

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,012

 

0,066

 

 

0,099

 

 

 

 

 

 

 

 

smanjenje rizika od

30,7

-

NP

 

NP

NP

NP

višestrukih

 

 

 

 

 

 

 

događaja** (%)

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,003

 

NP

 

NP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Uključuje prijelome kralježaka i drugih kostiju.

**Odnosi se na sve koštane događaje, njihov ukupni broj i vrijeme do pojedinog događaja tijekom ispitivanja.

ND

nije dosegnuto

NP

nije primjenjivo

U randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju faze III uspoređivala se zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg s pamidronatom u dozi od 90 mg svaka 3 do 4 tjedna u bolesnika s multiplim mijelomom ili rakomrakom dojke i najmanje jednom koštanom lezijom. Rezultati su pokazali usporednu djelotvornost zoledronatne kiseline u dozi od 4 mg i 90 mg pamidronata u prevenciji koštanih događaja. Analiza višestrukih događaja pokazala je značajno smanjenje rizika za 16% u bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom u dozi od 4 mg naspram bolesnicima koji su primali pamidronat. Rezultati djelotvornosti prikazani su u tablici 5.

Tablica 5: Rezultati djelotvornosti (u bolesnika s rakom dojke i multiplim mijelomom)

 

Bilo koji koštani događaj

Prijelomi*

Radioterapija kosti

 

(+ hiperkalcijemija

 

izazvana tumorom)

 

 

 

 

 

zoledronatn

pamidronat

zoledronatn

pamidronat

zoledronatn

pamidronat

 

a kiselina

a kiselina

a kiselina

 

90 mg

90 mg

90 mg

 

4 mg

4 mg

4 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

 

 

 

 

 

udio bolesnika s

koštanim

 

 

 

 

 

 

događajem (%)

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,198

 

0,653

 

0,037

 

 

 

 

 

 

 

 

medijan

ND

ND

ND

vremena do

 

 

 

 

 

 

koštanog

 

 

 

 

 

 

događaja (dani)

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,151

 

0,672

 

0,026

 

 

 

 

 

 

 

 

stopa koštanog

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

pobola

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,084

 

0,614

 

0,015

 

 

 

 

 

 

 

 

smanjenje rizika

-

NP

NP

NP

NP

od višestrukih

 

 

 

 

 

 

događaja** (%)

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,030

 

NP

 

NP

 

 

 

 

 

 

 

 

*Uključuje prijelome kralježaka i drugih kostiju.

**Odnosi se na sve koštane događaje, njihov ukupni broj i vrijeme do pojedinog događaja tijekom ispitivanja.

ND

nije dosegnuto

NP

nije primjenjivo

Zoledronatna kiselina od 4 mg također se ispitivala u dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju u 228 bolesnika s potvrđenim koštanim metastazama raka dojke da bi se procijenio učinak 4 mg zoledronatne kiseline na omjer stope koštanih događaja izračunatog kao ukupni broj koštanih događaja (bez hiperkalcemije i prilagođen s obzirom na prethodne prijelome) podijeljen s ukupnim rizičnim razdobljem. Bolesnici su primali 4 mg zoledronatne kiseline ili placebo svaka četiri tjedna tijekom jedne godine. Bolesnici su bili podjednako raspodijeljeni u skupinu koja je primala zoledronatnu kiselinu i skupinu koja je primala placebo.

Stopa koštanih događaja (događaja po osobi-godini) iznosila je 0,628 u skupini koja je primala zoledronatnu kiselinu i 1,096 u placebo skupini. Udio bolesnika s barem jednim koštanim događajem (isključujući hiperkalcemiju) bio je 29,8% u skupini liječenoj zoledronatnom kiselinom naspram 49,6% u placebo skupini (p=0,003). Medijan vremena do nastupa prvog koštanog događaja nije dosegnut u skupini liječenoj zoledronatnom kiselinom do kraja ispitivanja i bio je značajno dulji naspram placeba (p=0,007). Prema analizi višestrukih događaja, zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg smanjila je rizik od koštanog događaja za 41% (omjer rizika =0,59, p=0,019) naspram placeba.

U skupini liječenoj zoledronatnom kiselinom viđeno je statistički značajno poboljšanje rezultata na ljestvici za mjerenje boli (engl. Brief Pain Inventory - BPI) nakon 4 tjedna i pri svakom narednim mjerenju tijekom ispitivanja naspram placeba (slika 1). Rezultat na ljestvici bola za zoledronatnu kiselinu bio je dosljedno ispod početne razine, a smanjenje boli bilo je praćeno trendom smanjenja bodova za analgetike.

Slika 1: Srednja vrijednost promjene rezultata na ljestvici boli (BPI) u odnosu na početnu vrijednost. Označene su statistički značajne razlike (*p < 0,05) između dvije terapije usporedbe (4 mg zoledronatne kiseline naspram placeba)

Srednja vrijednost promjene u BPI u odnosu na

placebo zoledronatna kiselina 4 mg

Vrijeme u ispitivanju (tjedni)

Rezultati kliničkih ispitivanja liječenja hiperkalcemije izazvane tumorom

Klinička ispitivanja liječenja hiperkalcemije izazvane tumorom pokazala su da je učinak zoledronatne kiseline obilježen smanjenjem kalcija u serumu i smanjenim izlučivanjem kalcija mokraćom. U ispitivanjima faze I, određivanja doze u bolesnika s blagom do umjerenom hiperkalcijemijom izazvanom tumorom, djelotvorne ispitivane doze bile su u rasponu od približno 1,2 do 2,5 mg.

Da bi se procijenili učinci 4 mg zoledronatne kiseline naspram 90 mg pamidronata, u unaprijed planiranoj analizi kombinirali su se rezultati dva ključna multicentrična ispitivanja u bolesnika s hiperkalcijemijom izazvanom tumorom. Bila je brža normalizacija korigiranog kalcija u serumu 4. dana kod doze zoledronatne kiseline od 4 mg i 7. dana kod doze zoledronatne kiseline od 4 i 8 mg. Bile su primijećene sljedeće stope odgovora:

Tablica 6: Udio ispitanika s potpunim odgovorom prema danima u kombiniranim ispitivanjima liječenja hiperkalcijemije izazvane tumorom

 

4. dan

 

7. dan

10. dan

 

 

 

 

 

zoledronatna kiselina 4 mg

45,3%

(p=0,104)

82,6% (p=0,005)*

88,4% (p=0,002)*

(n=86)

 

 

 

 

zoledronatna kiselina 8 mg

55,6%

(p=0,021)*

83,3% (p=0,010)*

86,7% (p=0,015)*

(n=90)

 

 

 

 

pamidronat 90 mg (N=99)

33,3%

 

63,6%

69,7%

*p-vrijednosti naspram pamidronata

Medijan vremena do normokalcemije bio je 4 dana. Medijan vremena do relapsa (ponovnog povišenja kalcija u serumu korigiranog za albumin ≥ 2,9 mmol/l) iznosio je 30 do 40 dana u bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom naspram 17 dana u onih liječenih pamidronatom u dozi od 90 mg (p-

vrijednosti: 0,001 za 4 mg i 0,007 za 8 mg zoledronatne kiseline). Nije bilo statistički značajnih razlika između dvije doze zoledronatne kiseline.

U kliničkim je ispitivanjima 69 bolesnika s relapsom ili bolešću otpornom na početno liječenje (zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg, 8 mg ili pamidronat u dozi od 90 mg) bilo liječeno zoledronatnom kiselinom u dozi od 8 mg. Stopa odgovora tih bolesnika bila je približno 52%. Budući da su ti bolesnici bili ponovno liječeni samo dozom od 8 mg, nema dostupnih podataka koji bi omogućili usporedbu s dozom od 4 mg zoledronatne kiseline.

U kliničkim ispitivanjima provedenima u bolesnika s hiperkalcijemijom izazvanom tumorom, cjelokupni sigurnosni profil bio je sličan po vrsti i težini u sve tri liječene skupine (zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg i 8 mg i pamidronat u dozi od 90 mg).

Pedijatrijska populacija

Rezultati kliničkih ispitivanja u liječenju teškog oblika osteogenesis imperfecta u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do 17 godina

Učinci intravenski primijenjene zoledronatne kiseline u liječenju pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 1 do 17 godina) s teškim oblikom osteogenesis imperfecta (tipovi I, III i IV) usporedili su se s učincima intravenski primijenjenog pamidronata u jednom međunarodnom, multicentričnom, randomiziranom ispitivanju otvorenog tipa u svakoj liječenoj skupini, jednoj sa 74 i drugoj sa 76 bolesnika. Ispitivano liječenje trajalo je 12 mjeseci, a prethodilo mu je probirno razdoblje od 4 do 9 tjedana tijekom kojeg su bolesnici uzimali vitamin D i nadomjeske elementarnog kalcija tijekom najmanje 2 tjedna. Bolesnici uključeni u klinički program u dobi od 1 do < 3 godine primali su 0,025 mg/kg zoledronatne kiseline (do najviše jednokratne doze od 0,35 mg) svaka 3 mjeseca, a bolesnici u dobi od 3 do 17 godina primali su 0,05 mg/kg zoledronatne kiseline (do najviše jednokratne doze od 0,83 mg) svaka 3 mjeseca. Produžetak ispitivanja proveo se da bi se ispitala

dugotrajna opća sigurnost zoledronatne kiseline i njezina sigurnost za bubrege kod primjene jednom ili dvaput godišnje tijekom 12-mjesečnog terapijskog razdoblja liječenja u djece koja su dovršila godinu dana liječenja zoledronatnom kiselinom ili pamidronatom u glavnom ispitivanju.

Primarni ishod ispitivanja bio je postotak promjene mineralne gustoće kostiju (engl. bone mineral density - BMD) lumbalne kralježnice u odnosu na početne vrijednosti nakon 12 mjeseci liječenja. Liječenje je imalo približno slične učinke na BMD, ali ustroj ispitivanja nije bio dovoljno robustan da bi se mogla utvrditi neinferiorna djelotvornost zoledronatne kiseline. Konkretno, nije bilo jasnog dokaza djelotvornosti s obzirom na incidenciju prijeloma ili bol. Nuspojava prijeloma dugih kostiju donjih ekstremiteta bila je prijavljena u približno 24% (bedrena kost) i 14% (goljenična kost) bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom naspram 12% odnosno, 5% u bolesnika s teškim oblikom osteogenesis imperfecta liječenih pamidronatom, bez obzira na tip bolesti i uzrok, no ukupna incidencija prijeloma bila je slična u bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom i onih liječenih pamidronatom: 43% (32/74) naspram 41% (31/76). Na tumačenje rizika od prijeloma utjecala je i činjenica da su prijelomi česti događaji u bolesnika s teškim oblikom osteogenesis imperfecta i dio su procesa bolesti.

Vrsta nuspojava opažena u ove populacije bila je slična onima koje su prethodno viđene u odraslih bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kost (vidjeti dio 4.8). Nuspojave navedene prema učestalosti prikazane su u tablici 7. Za to se koristila sljedeća uobičajena klasifikacija: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i

< 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 7: Nuspojave primijećene u pedijatrijskih bolesnika s teškim oblikom osteogenesis imperfecta1

Tablica 7: Nuspojave opažene u pedijatrijskih bolesnika s teškim oblikom osteogenesis imperfecta1

Poremećaji živčanog sustava

 

često:

glavobolja

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

često:

tahikardija

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

često:

nazofaringitis

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

 

vrlo često:

povraćanje, mučnina

 

 

 

 

često:

bol u abdomenu

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

često:

bol u ekstremitetima, artralgija,

 

 

mišićno-koštana bol

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

vrlo često:

pireksija, umor

 

 

 

 

često:

reakcija akutne faze, bol

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

vrlo često:

hipokalcemija

 

 

 

 

često:

hipofosfatemija

 

 

 

1 Štetni događaji koji nastaju s učestalošću < 5% bili su medicinski procijenjeni i pokazalo se da su ti slučajevi u skladu s dobro utvrđenim sigurnosnim profilom zoledronatne kiseline (vidjeti dio 4.8).

Čini se da je u pedijatrijskih bolesnika s teškim oblikom osteogenesis imperfecta zoledronatna kiselina povezana s izraženijim rizikom od reakcije akutne faze, hipokalcemije i neobjašnjene tahikardije u odnosu na pamidronat, ali ta se razlika smanjilanakon narednih infuzija.

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži zoledronatnu kiselinu u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju hiperkalcijemije izazvane tumorom i prevenciji događaja povezanih s koštanim sustavom u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja zahvaća kosti (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Jednokratne i višekratne infuzije zoledronatne kiseline u dozi od 2, 4, 8 i 16 mg u trajanju od 5 i

15 minuta u 64 bolesnika s koštanim metastazama dale su sljedeće farmakokinetičke podatke, za koje se pokazalo da ne ovise o dozi.

Nakon početka infuzije zoledronatne kiseline, koncentracija zoledronatne kiseline u plazmi brzo se povisila i postigla vršnu vrijednost na kraju razdoblja infuzije, nakon čega je uslijedilo brzo sniženje na < 10% vršne vrijednosti nakon 4 sata te < 1% vršne vrijednosti nakon 24 sata, s narednim produljenim razdobljem vrlo niskih koncentracija koje nisu prelazile 0,1% vršne vrijednosti prije druge infuzije zoledronatne kiseline 28. dana.

Intravenski primijenjena zoledronatna kiselina eliminira se procesom u tri faze: brzim bifazičnim nestankom iz sistemskog krvotoka, uz poluvijek t1/2α od 0,24 sata i t1/2β od 1,87 sati, za kojim slijedi dugotrajna faza eliminacije uz terminalni poluvijek eliminacije t1/2γ od 146 sati. Nije došlo do akumulacije zoledronatne kiseline u plazmi nakon višestrukih doza koje se primjenjuju svakih 28 dana. Zoledronatna kiselina se ne metabolizira i izlučuje se nepromijenjena putem bubrega. Tijekom prva 24 sata, 39±16% primijenjene doze otkrije se u mokraći, dok se preostali dio u načelu veže za

koštano tkivo. Iz koštanog tkiva se otpušta vrlo sporo natrag u sistemsku cirkulaciju i eliminira putem bubrega. Ukupni klirens iz tijela je 5,04±2,5 l/h, neovisan o dozi i na njega ne utječu spol, dob, rasa ni tjelesna težina. Produljenje trajanja infuzije s 5 na 15 minuta prouzročilo je 30%-tno sniženje koncentracije zoledronatne kiseline na kraju infuzije, ali nije imalo nikakvog učinka na područje ispod krivulje koncentracije u plazmi naspramvremena mjerenja.

Farmakokinetički parametri zoledronatne kiseline, viđenih i kod drugih bisfosfonata, uvelike se razlikuju između pojedinih bolesnika.

Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za zoledronatnu kiselinu u bolesnika s hiperkalcijemijom ili bolesnika s teškom insuficijencijom jetre. Zoledronatna kiselina ne inhibira ljudske P450 enzime in vitro, ne metabolizira se, a u ispitivanjima na životinjama < 3% primijenjene doze otkrilo se u stolici, što pokazuje da funkcija jetre nema značajnu ulogu u farmakokinetici zoledronatne kiseline.

Bubrežni klirens zoledronatne kiseline korelirao je s klirensom kreatinina, s time da je bubrežni klirens predstavljao 75±33% klirensa kreatinina, koji je prosječno iznosio 84 ± 29 ml/min (raspon, od 22 do 143 ml/min) u 64 uključena onkološka bolesnika. Populacijska analiza pokazala je da bi odgovarajući predviđeni klirens zoledronatne kiseline u bolesnika s klirensom kreatinina od 20 ml/min (teško oštećenje bubrega) bio 37%, odnosno u bolesnika s klirensom kreatinina od 50 ml/min (umjereno oštećenje) 72% onoga kakav postoji u bolesnika s klirensom kreatinina od 84 ml/min. Za bolesnike s teškom insuficijencijom bubrega dostupni su samo ograničeni farmakokinetički podaci (klirens kreatinina < 30 ml/min).

U in vitro ispitivanju, zoledronatna kiselina je pokazala niski afinitet za humane krvne stanice, uz srednju vrijednost omjera koncentracije krvi prema plazmi od 0,59 za raspon koncentracije od

30 ng/ml do 5000 ng/ml. Vezanje za proteine plazme je nisko, s nevezanom frakcijom u rasponu od 60% kod 2 ng/ml do 77% kod 2000 ng/ml zoledronatne kiseline.

Posebne populacije

Pedijatrijski bolesnici

Ograničeni farmakokinetički podaci u djece s teškim oblikom osteogenesis imperfecta ukazuju na to da je farmakokinetika zoledronatne kiseline u djece u dobi od 3 do 17 godina slična onoj u odraslih pri sličnoj razini doze u mg/kg. Čini se da dob, tjelesna težina, spol i klirens kreatinina ne utječu na sistemsku izloženost zoledronatnoj kiselini.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Akutna toksičnost

Najviša jednokratna intravenska doza bez letalnog učinka iznosila je 10 mg/kg tjelesne težine u miševa i 0,6 mg/kg u štakora.

Subkronična i kronična toksičnost

Zoledronatna kiselina dobro se podnosila kad se primjenjivala supkutano štakorima i intravenski psima u dozama do 0,02 mg/kg dnevno tijekom 4 tjedna. Doza od 0,001 mg/kg na dan primijenjena supkutano u štakora i doza od 0,005 mg/kg primijenjena intravenski u pasa jednom svaka 2–3 dana do najviše 52 tjedna također su se dobro podnosile.

Najčešći nalaz u ispitivanjima ponovljenih doza bio je povećana primarna spongioza u metafizama dugih kostiju životinja u razvoju kod gotovo svih doza, što je odraz farmakološke antiresorptivne aktivnosti tvari.

Dugotrajna ispitivanja ponovljenih parenteralnih doza u životinja pokazala su uzak raspon sigurnosti s obzirom na učinke na bubrege, ali najviša kumulativna doza koja ne uzrokuje oštećenje (NOAEL) u

ispitivanjima jednostruke doze (1,6 mg/kg) i višestrukih doza u trajanju do jednog mjeseca (0,06-0,6 mg/kg/dan) nije imala učinke na bubrege pri dozama jednakima ili višima od najviše terapijske doze za ljude. Dugotrajna ponovna primjena doza koje se približavaju najvišoj terapijskoj dozi zoledronatne kiseline za ljude proizvela je toksikološke učinke u drugim organima, uključujući gastrointestinalni trakt, jetru, slezenu i pluća te promjene na mjestu primjene intravenske injekcije.

Reproduktivna toksičnost

Zoledronatna kiselina primijenjena supkutano u dozama ≥ 0,2 mg/kg u štakora pokazala je teratogeno djelovanje. Iako u kunića nije bila primijećena ni teratogenost niti fetotoksičnost, pronašla se toksičnost za majku. Distocija je bila opažena pri najnižoj dozi (0,01 mg/kg tjelesne težine) ispitanoj u štakora.

Mutagenost i kancerogenost

Zoledronatna kiselina nije pokazala mutagenost na provedenim testovima mutagenosti, a ispitivanje kancerogenosti nije pružilo nikakav dokaz kancerogenog potencijala.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

manitol natrijev citrat natrijev klorid

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Ovaj lijek ne smije se mješati s kalcijem i drugim infuzijskim otopinama koje sadrže dvovalentne katione poput otopine Ringerovog laktata te se mora primijeniti kao zasebna intravenska otopina u zasebnoj infuzijskoj liniji.

6.3 Rok valjanosti

Neotvorena vrećica: 2 godine

Nakon prvog otvaranja: s mikrobiološkog stajališta, razrijeđenu otopinu za infuziju treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i ne bi trebali biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C-8°C. Otopinu iz hladnjaka treba ostaviti da dosegne sobnu temperaturu prije primjene.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja lijeka nakon prvog otvaranja vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Polipropilenske vrećice od 100 ml s polipropilenskim zatvaračem s pričvršćenim poklopcem s poliesterskim/polipropilenskim omotom.

Veličina pakiranja

Zoledronatna kiselina Hospira dolazi u pakiranjima koja sadrže 1 vrećicu.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Tijekom pripreme infuzije moraju se koristiti aseptičke tehnike. Samo za jednokratnu primjenu. Smije se primijeniti samo bistra otopina koja ne sadrži čestice i nije promijenila boju.

Zdravstvenim radnicima se savjetuje da ne bacaju neiskorištenu Zoledronatnu kiselinu Hospira u otpadne vode.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/800/003

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

19. studeni 2012

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Zoledronatna kiselina Hospira 5 mg/100 ml otopina za infuziju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna vrećica sa 100 ml otopine sadrži 5 mg zoledronatne kiseline (u obliku hidrata).

Jedan ml otopine sadrži 0,05 mg zoledronatne kiseline bezvodne (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za infuziju.

Bistra i bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje osteoporoze

Liječenje Pagetove bolesti kostiju u odraslih.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Bolesnici moraju biti prikladno hidrirani prije primjene Zoledronatne kiseline Hospira. To je osobito važno u starijih osoba i bolesnika koji primaju diuretsku terapiju.

Uz primjenu Zoledronatne kiseline Hospira, preporučuje se odgovarajući unos kalcija i vitamina D.

Za liječenje Pagetove bolesti, zoledronatnu kiselinu treba propisati liječnik iskusan u liječenju Pagetove bolesti kostiju. Preporučena doza je jednokratna intravenska infuzija 5 mg zoledronatne kiseline. U bolesnika s Pagetovom bolešću, snažno se preporučuje osigurati uzimanje odgovarajućeg nadomjestka kalcija, koji odgovara količini od najmanje 500 mg elementarnog kalcija, dvaput dnevno, tijekom najmanje 10 dana nakon primjene Zoledronatne kiseline Hospira (vidjeti dio 4.4).

Ponovno liječenje Pagetove bolesti: Nakon početnog liječenja Pagetove bolesti zoledronatnom kiselinom, produženi period remisije opažen je u bolesnika koji su dobro reagirali na liječenje. Ponovno liječenje sastoji se od dodatne intravenske infuzije 5 mg zoledronatne kiseline nakon perioda od jedne godine ili duljem od početnog liječenja bolesnika u kojih se bolest ponovno pojavila. Dostupni su ograničeni podaci o ponovnom liječenju Pagetove bolesti (vidjeti dio 5.1).

Posebne skupine:

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Zoledronatna kiselina je kontraindicirana u bolesnika s klirensom kreatinina < 35 ml/min (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

U bolesnika s klirensom kreatinina ≥ 35 ml/min nije potrebna prilagodba doze.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe (≥ 65 godina)

Nije potrebna prilagodba doze s obzirom da je biološka dostupnost, distribucija i eliminacija slična u starijih bolesnika i mlađih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Nije utvrđena sigurnost i djelotvornost zoledronatne kiseline u djece i adolescenata ispod 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Intravenska primjena.

Zoledronatnu kiselinu Hospira (5 mg/100 ml otopina spremna za infuziju) treba primijeniti putem infuzijske linije jednakom brzinom infuzije. Vrijeme inuzije ne smije biti kraće od 15 minuta. Za informacije o infuziji Zoledronatne kiseline Hospira, vidjeti dio 6.6.

Bolesnicima koji se liječe Zolendronatnom kiselinom Hospira potrebno je dati uputu o lijeku i karticu- podsjetnik za bolesnika.

4.3 Kontraindikacije

- Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge bisfosfonate ili neku od pomoćnih tvari navedenu u dijelu 6.1.

- Bolesnici s hipokalcemijom (vidjeti dio 4.4).

- Teško oštećenje bubrega s klirensom kreatinina < 25 ml/min (vidjeti dio 4.4). - Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bubrežna funkcija

Primjena Zoledronatne kiseline Hospira u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 35 ml/min) je kontraindicirana zbog povećanog rizika od zatajenja bubrega u ovoj populaciji.

Opaženo je oštećenje bubrega nakon primjene zoledronatne kiseline (vidjeti dio 4.8) pogotovo u bolesnika s postojećom disfunkcijom bubrega i drugim rizicima, uključujući uznapredovalu dob, istodobnu primjenu nefrotoksičnih lijekova i istodobnu primjenu diuretske terapije (vidjeti dio 4.5) ili dehidracije nakon primjene zoledronatne kiseline. Uočeno je oštećenje bubrega u bolesnika nakon jednokratne primjene. Zatajenje bubrega koje zahtijeva dijalizu ili je u rijetkim slučajevima došlo do fatalnog završetka u bolesnika s podležećim oštećenjem bubrega ili s bilo kojim drugim gore opisanim faktorima rizika.

Potrebno je poduzeti sljedeće mjere opreza radi smanjenja rizika bubrežnih nuspojava:

potrebno je izračunati klirens kreatinina na temelju stvarne tjelesne težine pomoću Cockcroft- Gault formule prije svake doze Zoledronatne kiseline Hospira

prolazno povećanje serumskog kreatinina može biti veće u bolesnika s podležećim oštećenjem bubrega

treba razmotriti praćenje serumskog kreatinina u rizičnih bolesnika

zoledronatnu kiselinu treba primijeniti s oprezom kada se istodobno daje s drugim lijekovima koji mogu oštetiti funkciju bubrega (vidjeti dio 4.5)

bolesnici, pogotovo stariji i oni koji primaju diuretsku terapiju, trebaju biti prikladno hidrirani prije primjene zoledronatne kiseline i oni koji primaju diuretsku terapiju trebaju biti prikladno hidrirani prije primjene zoledronatne kiseline

jedna doza zoledronatne kiseline ne smije prijeći 5 mg, a trajanje infuzije treba biti najmanje 15 minuta (vidjeti dio 4.2).

Hipokalcemija

Postojeću hipokalcemiju treba liječiti adekvatnim unosom kalcija i vitamina D prije početka terapije zoledronatnom kiselinom (vidjeti dio 4.3). Druge poremećaje metabolizma minerala također treba učinkovito liječiti (npr. smanjiti paratiroidne rezerve, crijevnu malapsorpciju kalcija). Liječnik treba razmotriti kliničko praćenje tih bolesnika.

Povećana pregradnja kosti je osobina Pagetove bolesti kostiju. Zbog brzog nastupa učinka zoledronatne kiseline na pregradnju kostiju može se razviti prolazna hipokalcemija, ponekad simptomatska, koja se može razviti i obično je najviša unutar prvih 10 dana nakon infuzije zoledronatne kiseline (vidjeti dio 4.8).

Preporuča se adekvatan unos kalcija i vitamina D s primjenom zoledronatne kiseline. Uz to, u bolesnika s Pagetovom bolesti, strogo se preporuča osigurati adekvatnu nadoknadu kalcija od najmanje 500 mg elementarnog kalcija dvaput dnevno tijekom najmanje 10 dana nakon primjene zoledronatne kiseline (vidjeti dio 4.2). Bolesnike treba informirati o simptomima hipokalcemije i klinički nadzirati tijekom perioda rizika.

Preporuča se mjerenje serumskog kalcija prije infuzije zoledronatne kiseline u bolesnika s Pagetovom bolesti.

Jaka i povremeno nepodnošljiva bol u kostima, zglobovima i/ili mišićima rijetko je prijavljena u bolesnika koji su uzimali bifosfonate, uključujući zoledronatnu kiselinu (vidjeti dio 4.8).

Osteonekroza čeljusti

Osteonekroza čeljusti zabilježena je nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika koji su se liječili zoledronatnom kiselinom zbog osteoporoze (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika sa nezacijeljenim otvorenim lezijama mekih tkiva u ustima treba odgoditi početak liječenja. Prije početka liječenja Zolendronatnom kiselinom Hospira, u bolesnika s istodobnim čimbenicima rizika, preporučuje se stomatološki pregled uz obavljanje odgovarajućih preventivnih stomatoloških zahvata i individualna procjena koristi i rizika.

Potrebno je razmotriti sljedeće faktore rizika u procjeni individualnog rizika razvoja osteonekroze čeljusti (ONČ):

-jačina bisfosfonata (rizik je veći kod veće jačine), put primjene (rizik je veći kod parenteralne primjene) i kumulativna doza bisfosfonata

-rak, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje

-istodobnu terapiju: kemoterapiju, inhibitore angiogeneze (vidjeti dio 4.5), radioterapiju vrata i glave, kortikosteroide.

-prethodna bolest zuba, loša oralna higijena, peridontalne bolesti, invazivni stomatološki zahvati (npr. vađenje zuba) i loše prilježuće proteze.

Tijekom liječenja zoledronatnom kiselinom sve bolesnike se mora poticati da održavaju dobru oralnu higijenu, redovito odlaze na stomatološke kontrole i odmah prijave bilo koji oralni simptom kao što je

pomičnost zuba, bol ili oticanje, ili ranice koje ne cijele ili iscjedak. Tijekom liječenja, invazivne stomatološke zahvate treba izvoditi tek nakon pažljivog razmatranja i izbjegavati ih neposredno blizu primjene zoledronatne kiseline.

Plan liječenja bolesnika koji razviju ONČ potrebno je postaviti u uskoj suradnji između liječnika i stomatologa ili oralnog kirurga sa iskustvom u liječenju ONČ. Kad je moguće, treba uzeti u obzir privremeni prekid liječenja zoledronatnom kiselinom dok se stanje ne popravi i pripadajući čimbenici rizika ublaže.

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala prijavljena je s bisfosfonatima, uglavnom povezana s dugoročnom terapijom. Mogući faktori rizika osteonekroze vanjskog slušnog kanala uključuju uporabu steroida i kemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala potrebno je razmotriti u bolesnika koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvaćaju uho uključujući kronične infekcije uha.

Atipični prijelomi bedrene kosti

Uz terapiju bisfosfonatima prijavljeni su atipični suptrohanterni i dijafizni prijelomi bedrene kosti, prvenstveno u bolesnika koji su dugotrajno bili liječeni zbog osteoporoze. Ti poprečni ili kratki kosi prijelomi mogu nastati bilo gdje duž bedrene kosti, od mjesta neposredno ispod malog trohantera do neposredno iznad suprakondilarne zone. Prijelomi nastaju nakon minimalne traume ili bez ikakve traume, pri čemu neki bolesnici osjete bol u bedru ili preponama, a na radiološkim slikama često su prisutni znakovi stresnog prijeloma tjednima ili mjesecima prije nego što nastane potpuni prijelom bedrene kosti. Budući da su prijelomi često obostrani, u bolesnika liječenih bisfosfonatima s dijafiznim prijelomom bedrene kosti potrebno je pregledati bedrenu kost na suprotnoj strani. Prijavljeno je i slabo cijeljenje takvih prijeloma. Ovisno o nalazu pregleda bolesnika u kojih postoji sumnja na atipični prijelom bedrene kosti potrebno je razmotriti i prekid terapije bisfosfonatima na temelju procjene omjera koristi i rizika liječenja u pojedinog bolesnika.

Bolesnicima treba savjetovati da tijekom liječenja bisfosfonatima prijave svaku bol u bedru, kuku ili preponama, a svakog bolesnika s takvim simptomima treba pregledati na nepotpuni prijelom bedrene kosti.

Općenito

Incidencija simptoma koji se javljaju u prva tri dana nakon primjene doze Zoledronatne kiseline Hospira mogu se smanjiti uzimanjem paracetamola ili ibuprofena nedugo nakon uzimanja Zoledronatne kiseline Hospira.

Ostali lijekovi koji sadrže zoledronatnu kiselinu kao djelatnu tvar dostupni su za onkološke indikacije. Bolesnici koji se liječe Zoledronatnom kiselinom Hospira ne smiju se liječiti sličnim lijekovima ili drugim bisfosfonatima istodobno, budući da kombinirani učinci tih lijekova nisu poznati.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija s drugim lijekovima. Zoledronatna kiselina se ne metabolizira sistemski niti utječe na ljudski citokrom enzim P450 in vitro (vidjeti dio 5.2). Zoledronatna kiselina se ne veže u nekoj zamjetnoj mjeri za proteine plazme (približno 43-55% vezanja), stoga nisu vjerojatne interkacije zbog preraspodjele lijeka koji se veže za proteine u znatnoj mjeri.

Zoledronatna kiselina se eliminira izlučivanjem putem bubrega. Potreban je oprez kada se zoledronatna kiselina primjenjuje zajedno s lijekovima koji mogu značajno utjecati na funkciju bubrega (npr. aminoglikozidi ili diuretici koji mogu uzrokovati dehidraciju) (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s oštećenjem bubrega, sistemska izloženost lijekovima koji se prvenstveno izlučuju putem bubrega, može se povećati.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Zoledronatna kiselina Hospira je kontraindicirana za vrijeme trudoće (vidjeti dio 4.3). Nema odgovarajućih podataka o primjeni zoledronatne kiseline u trudnica. Ispitivanja utjecaja zoledronatne kiseline na reproduktivnost životinja pokazala su da postoji reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat mogući rizik za ljude. Zoledronatna kiselina ne smije se primjenjivati tijekom trudnoće.

Dojenje

Zoledronatna kiselina Hospira je kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Nepoznato je izlučuje li se zoledronatna kiselina u majčino mlijeko.

Žene u generativnoj dobi

Zoledronatna kiselina se ne proporuča ženama u generativnoj dobi.

Plodnost

Moguće nuspojave zoledronatne kiseline na plodnost ispitane su na roditeljskoj i F1 generaciji štakora. Rezultati su pokazali pojačane farmakološke učinke za koje se smatra da su povezani s inhibicijom metabolizma kalcija u kostima koju ta tvar izaziva s posljedičnom hipokalcemijom u vrijeme parturicije, što je učinak svojstven klasi bisfosfonata, s distocijom i ranim prekidom ispitivanja. Stoga se na temelju ovih rezultata ne može utvrditi konačan učinak zoledronatne kiseline na plodnost u ljudi.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Zoledronatna kiselina Hospira nema ili ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nuspojave poput omaglice i somnolencije mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima te je stoga potreban oprez kad se tijekom primjene zoledronatne kiseline upravlja vozilima i radi sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profla

Ukupan postotak bolesnika koji su imali nuspojave nakon prve, druge i treće infuzije iznosio je 44,7%, 16,7% i 10,2%. Incidencija pojedinih nuspojava nakon prve infuzije bila je: vrućica (17,1%), mialgija (7,8%), simptomi nalik gripi (6,7%), artralgija (4,8%) i glavobolja (5,1%). Incidencija tih nuspojava značajno se smanjila s narednim godišnjim dozama zoledronatne kiseline. Većina tih nuspojava pojavila se unutar prva tri dana nakon primjene zoledronatne kiseline. Te nuspojave su većinom bile blage do umjerene, a povukle su se unutar tri dana od pojave. Postotak bolesnika koji su imali nuspojave bio je niži u manjoj studiji (19,5%, 10,4%, 10,7% nakon prve, druge, odnosno treće infuzije) kad je bila korištena profilaksa protiv nuspojava.

U HORIZON-Pivotal Fracture Trial [PFT] ispitivanju (vidjeti dio 5.1) ukupna incidencija atrijske fibrilacije iznosila je 2,5% (96 od 3862) i 1,9% (75 od 3852) u bolesnika koji su primali zoledronatnu kiselinu, odnosno placebo. Stopa ozbiljnih štetnih događaja fibrilacije atrija bila je veća u bolesnika koji su primali zoledronatnu kiselinu (1,3%) (51 od 3862), naspram bolesnika koji su primali placebo (0,6%) (22 od 3852). Nije poznat mehanizam u pozadini povećane incidencije fibrilacije atrija. U ispitivanjima osteoporoze (PFT, HORIZON-Recurrent Fracture Trial [RFT]) ukupno objedinjena incidencija fibrilacije atrija bila je usporediva kod zoledronatne kiseline (2,6%) i placeba (2, 1%). Ukupna incidencija ozbiljnih štetnih događaja fibrilacije atrija bila je 1,3% za zoledronatnu kiselinu i 0,8% za placebo.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave u tablici 1 su navedene prema klasifikaciji organskih sustava prema MedDRA-i i učestalosti. Kategorije učestalosti su definirane prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko

(< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane prema padajućoj ozbiljnosti.

Tablica 1

Infekcije i infestacije

manje često

influenca, nazofaringitis

Poremećaji krvi i limfnog sustava

manje često

anemija

Poremećaji imunološkog sustava

nepoznato**

reakcija preosjetljivosti, uključujući rijetke

 

 

slučajeve bronhokonstrikcije, urtikarije,

 

 

angioedem i vrlo rijetko anafilaktičku

 

 

reakciju/šok

Poremećaji metabolizma i prehrane

često

hipokalcemija*

 

manje često

anoreksija, smanjeni apetit

Psihijatrijski poremećaji

manje često

poremećaj spavanja

Poremećaji živčanog sustava

često

glavobolja, omaglica

 

manje često

letargija, parestezija, somnolencija, tremor,

 

 

sinkopa, poremećaj okusa

Poremećaji oka

često

hiperemija oka

 

manje često

konjunktivitis, bol u oku

 

vrlo rijetko

uveitis, episkleritis, iritis

 

nepoznato**

skleritis i upala orbite

Poremećaji uha i labirinta

manje često

vrtoglavica

 

vrlo rijetko

osteonekroza vanjskog slušnog kanala

 

 

(nuspojava razreda bisfosfonata)

Srčani poremećaji

često

fibrilacija atrija

 

manje često

palpitacije

Krvožilni poremećaji

manje često

hipertenzija, crvenilo uz osjećaj vrućine

 

nepoznato**

hipotenzija (neki od bolesnika imali su

 

 

podležeće faktore rizika)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

manje često

kašalj, dispneja

sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

često

mučnina, povraćanje, proljev

 

manje često

dispepsija, bol u gomjem abdomenu, bol u

 

 

abdomenu, bolest gastroezofagealnog

 

 

refluksa, konstipacija, suhoća usta,

 

 

ezofagitis, zubobolja, gastritis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

manje često

osip, hiperhidroza, pruritus, eritem

Poremećaji mišićno-koštanog sustava

često

bolovi u mišićima, zglobovima, kostima,

i vezivnog tkiva

 

bol u kralježnici, bol u ekstremitetima

 

manje često

bol u vratu, mišićno-koštana ukočenost,

 

 

oticanje zgloba, spazam mišića, bol u

 

 

ramenu, mišićno-koštana bol u prsima,

 

 

mišićno-koštana bol, ukočenost zgloba,

 

 

artritis, slabost mišića

 

rijetko

atipični dijafizni prijelomi i suptrohanterni

 

 

prijelomi† (nuspojava bifosfonata)

 

nepoznato**

osteonekroza čeljusti (vidjeti dijelove 4.4 i

 

 

4.8 učinci po skupinama)

Poremećaji bubrega i mokraćnog

manje često

povišeni kreatinin u krvi, polakisurija,

sustava

 

proteinurija

 

nepoznato**

oštećenje bubrega. Prijavljeni su rijetki

 

 

slučajevi zatajenja bubrega koji iziskuju

 

 

dijalizu i rijetki slučajevi sa smrtnim

 

 

ishodom u bolesnika s postojećom

 

 

disfunkcijom bubrega ili drugim faktorima

 

 

rizika kao što su: poodmakla dob,

 

 

istodobna primjena nefrotoksičnih lijekova,

 

 

istodobna primjena diuretske terapije ili

 

 

dehidracija u razdoblju nakon infuzije

 

 

(vidjeti dijelove 4.4 i 4.8 učinci po

 

 

skupinama).

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

vrlo često

vrućica, sindrom nalik gripi (uključujući

primjene

 

umor, tresavicu, malaksalost i crvenilo uz

 

 

osjećaj vrućine)

 

često

simptomi nalik gripi, zimica, astenija, bol,

 

 

malaksalost, reakcije na mjestu primjene

 

manje često

periferni edem, žeđ, reakcija akutne faze,

 

 

bol u prsima koja nije vezana uz srce

 

nepoznato**

dehidracija dodatno uz simptome nakon

 

 

doziranja kao što su vrućica, povraćanje i

 

 

proljev

Pretrage

često

povišeni C-reaktivni protein

 

manje često

sniženi kalcij u krvi

# Opaženo u bolesnika koji istodobno uzimaju glukokortikosteroide. * Često samo u Pagetovoj bolesti.

**Temeljeno na izvješćima poslije stavljanja lijeka u promet. Učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka.

† Primjećeno nakon stavljanja lijeka u promet.

Opis odabranih nuspojava

Učinci po skupinama:

Oštećenje bubrega

Zoledronatna kiselina je bila povezana s oštećenjem bubrega koje se očitovalo kao slabljenje bubrežne funkcije (npr. povišeni kreatinin u serumu) i u rijetkim slučajevima kao akutno zatajenje bubrega. Oštećenje bubrega je opaženo nakon primjene zoledronatne kiseline, osobito u bolesnika s prijašnjom disfunkcijom bubrega ili dodatnim faktorima rizika (npr. poodmakla dob, onkološki bolesnici na kemoterapiji, istodobna primjena nefrotoksičnih lijekova, istodobna diuretska terapija, teška dehidracija), od kojih je većina primala dozu od 4 mg svaka 3-4 tjedna, no opaženo je i u bolesnika nakon jednokratne primjene.

U kliničkim ispitivanjima osteoporoze, promjena klirensa kreatinina (mjerenog godišnje prije doziranja) i incidencija zatajenja i oštećenja bubrega bile su usporedive u skupini liječenoj zoledronatnom kiselinom i skupini koja je primala placebo tijekom tri godine. Opaženo je prolazno povećanje kreatinina u serumu unutar 10 dana u 1,8% bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom naspram 0,8% bolesnika koji su primali placebo.

Hipokalcemija

Otprilike 0,2% bolesnika u kliničkom ispitivanju osteoporoze imalo je značajan pad razine kalcija u serumu (manje od 1,87 mmol/1) nakon primjene zoledronatne kiseline. Nisu opaženi simptomatski slučajevi hipokalcemije.

U kliničkim ispitivanjima Pagetove bolesti opažena je simptomatska hipokalcemija u otprilike 1% bolesnika, od koje su se svi oporavili.

Na temelju laboratorijske procjene, prolazne asimptomatske razine kalcija ispod normalnog referentnog raspona (manje od 2,10 mmol/1) javile su se u 2,3% bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom u velikom kliničkom ispitivanju, naspram 21% bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom u kliničkim ispitivanjima Pagetove bolesti. Učestalost hipokalcemije bila je znatno niža nakon narednih infuzija.

Svi su bolesnici primili odgovarajuće nadomjestke vitamina D i kalcija u ispitivanju osteoporoze u postmenopauzi, prevenciji kliničkih prijeloma nakon ispitivanja prijeloma kuka te ispitivanjima Pagetove bolesti (vidjeti također dio 4.2). U ispitivanju prevencije kliničkih prijeloma nakon nedavnog prijeloma kuka, razine vitamina D nisu se rutinski mjerile, ali je većina bolesnika primila dodatnu dozu vitamina D prije primjene zoledronatne kiseline (vidjeti dio 4.2).

Lokalne reakcije

U velikom kliničkom ispitivanju prijavljene su lokalne reakcije na mjestu primjene infuzije (0,7%), kao što su crvenilo, oticanje i/ili bol, nakon primjene zoledronatne kiseline.

Osteonekroza čeljusti

Slučajevi osteonekroze čeljusti su prijavljeni, uglavnom u onkoloških bolesnika liječenih lijekovima koji inhibiraju resorpciju kosti, kao što je zoledronatna kiselina (vidjeti dio 4.4). U velikom kliničkom ispitivanju na 7736 bolesnika, osteonekroza čeljusti je prijavljena u jednog bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom i jednog bolesnika koji je primao placebo. Slučajevi ONČ zabilježeni su nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika koji su se liječili zoledronatnom kiselinom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V

4.9 Predoziranje

Kliničko iskustvo s akutnim predoziranjem je ograničeno. Bolesnike koji su primili više doze od preporučenih treba pažljivo pratiti. U slučaju da predoziranje dovodi do klinički značajne hipokalcemije, suprotni učinak se može postići nadomještanjem oralnog kalcija i/ili intravenskom infuzijom kalcijevog glukonata.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati, ATK oznaka: M05BA08

Mehanizam djelovanja

Zoledronatna kiselina pripada skupini bisfosfonata koji sadrže dušik i djeluje prvenstveno na kost. Ona je inhibitor osteoklastične resorpcije kosti.

Farmakodinamički učinci:

Selektivno djelovanje bisfosfonata na kost temelji se njihovom visokom afinitetu za mineraliziranu kost.

Glavni molekularni cilj zoledronatne kiseline u osteoklastu je enzim farnezil pirofosfat sintaza. Dugo trajanje djelovanja zoledronatne kiseline pripisuje se njenom visokom afinitetu vezanja na aktivno mjesto farnezil pirofosfat (FPP) sintaze i njenom snažnom afinitetu vezanja na mineral kosti.

Klinička djelotvornost u liječenju Pagetove bolest kosti

Zoledronatna kiselina je ispitivana u bolesnika oba spola koji su bili stariji od 30 godina i u kojih je radiološki potvrđena primarno blaga do umjerena Pagetova bolest kosti (u vrijeme ulaska u kliničko ispitivanje medijan razine alkalne fosfataze u serumu bio je 2,6 - 3,0 puta veći od gornje granice normalnog referentnog raspona specifičnog za tu dob).

Djelotvornost jedne infuzije 5 mg zoledronatne kiseline naspram dnevnih doza od 30 mg risedronata za 2 mjeseca bila je pokazana u dva 6-mjesečna usporedna ispitivanja. Nakon 6 mjeseci, zoledronatna kiselina je pokazala 96% (169/176) i 89% (156/176) odgovor i normalizaciju razina alkalne fosfataze u serumu naspram 74% (127/171) i 58% (99/171) za risedronat (sve p<0,001).

Kada su rezultati bili objedinjeni, nakon 6 mjeseci opaženo je slično sniženje u težini boli i zbrojeva interferencije boli u odnosu na početne vrijednosti za zoledronatnu kiselinu i risedronat.

Bolesnici koji su na kraju šestomjesečnog osnovnog kliničkog ispitivanja bili klasificirani kao osobe koje pokazuju terapijski odgovor bili su prikladni za uključenje u produljeni period praćenja. Od 153 bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom i 115 bolesnika liječenih risedronatom, koji su ušli u produljenu studiju praćenja, nakon medijana trajanja praćenja od 3,8 godina, računato od vremena doziranja, stopa bolesnika koji su završili produljeni period praćenja zbog potrebe za ponovnim liječenjem (klinička procjena) bila je veća za risedronat (48 bolesnika ili 41,7%) naspram zoledronatne kiseline (11 bolesnika ili 7,2%). Srednje vrijeme od završetka produljenog perioda praćenja od početne doze, zbog potrebe za ponovnim liječenjem Pagetove bolesti, bilo je dulje za zoledronatnu kiselinu (7,7 godina) nego za risedronat (5,1 godina).

Šest bolesnika koji su postigli terapijski odgovor 6 mjeseci nakon liječenja zoledronatnom kiselinom, a koji su kasnije doživjeli relaps bolesti tijekom produljenog perioda praćenja, ponovno su liječeni zoledronatnom kiselinom, a srednje vrijeme od početnog liječenja do ponovnog liječenja bilo je 6,5 godina. Pet od 6 bolesnika imalo je razinu alkalne fosfataze u serumu unutar normalnih granica nakon 6 mjeseci (kasni period praćenja).

Histologija kosti procijenjena je u 7 bolesnika s Pagetovom bolešću 6 mjeseci nakon liječenja s 5 mg zoledronatne kiseline. Rezultati biopsije kosti pokazali su kost normalne kvalitete bez dokaza oštećenog remodeliranja kosti kao i bez dokaza defekata mineralizacije. Ti su rezultati bili u skladu s dokazom biokemijskih markera za normalizacije koštane pregradnje.

Europska agencija za lijekove ukinula je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži zoledronatnu kiselinu u svim podskupinama pedijatrijske populacije u Pagetovoj bolesti kosti (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Jednokratnim i višekratnim 5-minutnim i 15-minutnim infuzijama 2, 4, 8 i 16 mg zoledronatne kiseline u 64 bolesnika dobiveni su sljedeći farmakokinetički podaci za koje se utvrdilo da ne ovise o dozi.

Distribucija

Nakon uvođenja infuzije zoledronatne kiseline, koncentracije djelatne tvari u plazmi brzo su se povećavale, pri čemu su vršnu vrijednost postigle na kraju perioda infuzije, nakon čega je slijedio brzi pad na < 10% vršne vrijednosti nakon 4 sata, zatim na < 1% vršne vrijednosti nakon 24 sata, s produljenim periodom vrlo niskih koncentracija koje nisu prelazile 0,1% vršnih razina.

Eliminacija

Intravenski primijenjena zoledronatna kiselina eliminira se trofaznim procesom: brzi dvofazni nestanak iz sistemske cirkulacije, uz poluvijek t½α od 0,24 i t½β od 1,87 sati, nakon čega slijedi dugačka faza eliminacije s terminalnim poluvijekom eliminacije t½γ od 146 sati. Nakon primjene višestrukih doza svakih 28 dana nije došlo do akumulacije djelatne tvari u plazmi. Rane faze dispozicije (α i β, s t½ vrijednostima navedenim gore) vjerojatno predstavljaju brzu apsorpciju u kost i izlučivanje putem bubrega.

Zoledronatna kiselina se ne metabolizira te se izlučuje u nepromijenjenom obliku preko bubrega. Tijekom prvih 24 sata, 39 ± 16% primijenjene doze izlučuje se mokraćom, dok se ostatak uglavnom veže na koštano tkivo. Ova pohrana u kost je zajednička za sve bisfosfonate i vjerojatno je posljedica analogne strukture s pirofosfatom. Kao i s drugim bisfosfonatima, vrijeme zadržavanja zoledronatne kiseline u kostima je vrlo dugo. Iz koštanog se tkiva oslobađa vrlo sporo u sistemsku cirkulaciju te se eliminira preko bubrega. Ukupan tjelesni klirens je 5,04 ± 2,5 1/h, neovisno o dozi te na njega ne utječe spol, dob, rasa ili tjelesna težina. Pokazalo se da inter- i intra-individualno variranje u klirensu zoledronatne kiseline iz plazme je 36%, odnosno 34%. Produljenje trajanja infuzije s 5 na 15 minuta rezultiralo je 30%-tnim smanjenjem koncentracije zoledronatne kiseline na kraju infuzije, no nije imalo učinka na područje ispod krivulje ovisnosti koncentracije u plazmi naspram tijeka vremena.

Odnos farmakokinetika/farmakodinamika

Specifična ispitivanja interakcija između lijekova nisu provedena sa zoledronatnom kiselinom. Budući da se zoledronatna kiselina ne metabolizira u ljudi, a da je utvrđeno da ima malu ili nikakvu sposobnost da, djelujući direktno i/ili kao ireverzibilni inhibitor ovisan o metabolizmu, inhibira P450 enzime, nije vjerojatno da će zoledronatna kiselina smanjiti metabolički klirens tvari koje se metaboliziraju preko enzimskog sustava citokroma P450. Zoledronatna kiselina se ne veže u velikoj mjeri na proteine plazme (veže se oko 43-55%), a vezanje ne ovisi o koncentraciji. Zbog toga, interakcije nastale istiskivanjem lijekova, koji su u velikoj mjeri vezani na proteine, nisu vjerojatne.

Posebne populacije (vidjeti dio 4.2)

Oštećenje bubrega

Bubrežni klirens zoledronatne kiseline uspoređen je s klirensom kreatinina, s time da je bubrežni klirens predstavljao 75 ± 33% klirensa kreatinina što je pokazalo srednju vrijednost od

84 ± 29 ml/min (raspon od 22 do 143 ml/min) u 64 ispitivana bolesnika. Mala opažena povećanja AUC (0-24hr) vrijednosti za oko 30% do 40% u slučaju blagog do umjerenog oštećenja bubrega naspram bolesnika s normalnom funkcijom bubrega te pomanjkanje akumulacije lijeka pri višekratnim dozama bez obzira na bubrežnu funkciju, navode na zaključak da nije potrebno prilagođavati dozu zoledronatne kiseline u slučaju blagog (Clcr = 50-80 ml/min) i umjerenog oštećenja bubrega s klirensom kreatinina do 35 ml/min. Primjena zoledronatne kiseline u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 35 ml/min), kontraindicirana je zbog povećanog rizika od zatajenja bubrega u toj populaciji.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Akutna toksičnost

U miševa je najviša neletalna pojedinačna intravenska doza bila 10 mg/kg tjelesne težine, a u štakora 0,6 mg/kg. U ispitivanjima pojedinačne doze infuzijom u pasa, doza od 1,0 mg/kg (šesterostruko viša od preporučene terapijske izloženosti za ljude bazirano na AUC-u) primijenjena u trajanju od 15 minuta bila je dobro podnesena, bez učinaka na bubrege.

Subkronična i kronična toksičnost

U ispitivanjima s intravenskom infuzijom, bubrežna podnošljivost zoledronatne kiseline utvrđena je u štakora kada su dobivali 0,6 mg/kg u obliku 15-minutne infuzije u intervalima od 3 dana, ukupno šest puta (čime se dobila kumulativna doza koja je odgovarala AUC razinama koje su bile otprilike 6 puta

veće od terapijske izloženosti za ljude), dok su psi dobro podnosili pet 15-minutnih infuzija u dozi od 0,25 mg/kg primijenjenih u intervalima od 2-3 tjedna (kumulativna doza je odgovarala 7 puta većoj terapijskoj izloženosti za ljude). U ispitivanjima s intravenskom bolus injekcijom, doze koje su se dobro podnosile su se smanjivale s povećanjem trajanja ispitivanja: dozu od 0,2 i 0,02 mg/kg dnevno dobro su podnosili štakori, odnosno psi tijekom 4 tjedna, no nakon 52 tjedna primjene štakori su podnosili dozu od samo 0,01 mg/kg, a psi od samo 0,005 mg/kg.

Dugotrajna ponovljena primjena pri kumulativnim izloženostima koje su dovoljno prekoračivale najvišu planiranu izloženost u ljudi, izazvala je toksikološke učinke na druge organe, uključujući gastrointestinalni trakt i jetru, kao i na mjestu intravenske primjene. Klinički značaj tih nalaza je nepoznat. Najčešći nalaz u ispitivanjima s ponovljenim dozama sastojao se od povećanog primarnog spongioznog tkiva u metafizama dugih kostiju kod životinja u razvoju pri gotovo svim dozama, nalaz koji je odražavao farmakološko antiresorpcijsko djelovanje tvari.

Reproduktivna toksičnost

Teratološka ispitivanja provedena su na dvije vrste, i to u obje supkutanom primjenom. Teratogenost je opažena u štakora pri dozama ≥ 0,2 mg/kg, a izražavala se vanjskim i visceralnim malformacijama te malformacijama skeleta. Uz najnižu dozu (0,01 mg/kg tjelesne težine) koja je ispitivana u štakora opažena je distocija. U kunića nisu opaženi teratološki ili embrio/fetalni učinci, iako je toksičnost za majku bila izrazita pri dozi od 0,1 mg/kg zbog smanjenih razina kalcija u serumu.

Mutagenost i kancerogeni potencijal

Zoledronatna kiselina se u provedenim ispitivanjima mutagenosti nije pokazala mutagenom, dok ispitivanje kancerogenosti nije dalo nikakav dokaz kancerogenog potencijala.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

manitol natrijev citrat

voda za injekcije

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi od 100 ml Zoledronatne kiseline Hospira, što znači zanemarive količine natrija.

6.2 Inkompatibilnosti

Ovaj lijek ne smije doći u kontakt s otopinama koje sadrže kalcij. Zoledronatna kiselina Hospira se ne smije miješati niti davati intravenski s bilo kojim drugim lijekom.

6.3 Rok valjanosti

Neotvorena vrećica: 2 godine

Nakon otvaranja: 24 sata na 2°C-8°C.

S mikrobiološkog stajališta, lijek treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i ne bi trebali biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C-8°C.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja. Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Polipropilenska vrećica od 100 ml s polipropilenskim zatvaračem s pričvršćenim poklopcem, s poliesterskim/polipropilenskim omotom.

Zoledronatna kiselina Hospira dolazi u pakiranjima koja sadrže jednu vrećicu.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Samo za jednokratnu primjenu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Smije se primijeniti samo bistra otopina koja ne sadrži čestice i nije promijenila boju.

Ako se čuvala u hladnjaku, otopinu prije primjene treba pustiti da dosegne sobnu temperaturu. Tijekom pripreme infuzije moraju se koristiti aseptičke tehnike.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/800/004

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

19. studeni 2012

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept