Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zoledronic acid Actavis (zoledronic acid monohydrate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - M05BA08

Updated on site: 11-Oct-2017

Naziv lijekaZoledronic acid Actavis
ATK šifraM05BA08
Tvarzoledronic acid monohydrate
ProizvođačActavis Group PTC ehf  

1.NAZIV LIJEKA

Zoledronatna kiselina Actavis 4 mg/5 ml koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica s 5 ml koncentrata sadrži 4 mg zoledronatne kiseline (u obliku hidrata). Jedan ml koncentrata sadrži 0,8 mg zoledronatne kiseline (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju (sterilni koncentrat).

Bistar i bezbojan koncentrat za otopinu za infuziju.

4.KLINIČKI PODACI

4.1

Terapijske indikacije

-

Sprječavanje koštanih događaja (patološki prijelomi, kompresija kralježaka, zračenje ili kirurški

 

zahvat na kosti ili hiperkalcemija izazvana tumorom) u odraslih bolesnika s uznapredovalom

 

zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti.

-

Liječenje odraslih bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom.

4.2

Doziranje i način primjene

Zoledronatnu kiselinu Actavis bolesnicima smiju propisivati i primjenjivati samo liječnici s iskustvom u intravenskoj primjeni bisfosfonata. Bolesnicima koji se liječe Zoledronatnom kiselinom Actavis porebno je dati Uputu o lijeku i karticu-podsjetnik za bolesnika.

Doziranje

Sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti

Odrasli i starije osobe

Preporučena doza za sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti iznosi 4 mg zoledronatne kiseline svaka 3 do 4 tjedna.

Bolesnicima također treba davati peroralni dodatak kalcija od 500 mg i 400 IU vitamina D na dan.

Pri donošenju odluke da se liječe bolesnici s koštanim metastazama radi sprječavanja koštanih događaja treba uzeti u obzir da učinak liječenja nastupa nakon 2-3 mjeseca.

Liječenje hiperkalcemije izazvane tumorom Odrasli i starije osobe

Preporučena doza kod hiperkalcemije (serumski kalcij korigiran za albumin ≥ 12,0 mg/dl ili 3,0 mmol/l) je jednokratna doza od 4 mg zoledronatne kiseline.

Oštećenje funkcije bubrega Hiperkalcemija izazvana tumorom:

Liječenje bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom koji imaju i teško oštećenje funkcije bubrega Zoledronatnom kiselinom Actavis dolazi u obzir tek nakon procjene rizika i koristi od liječenja. Bolesnici s vrijednostima kreatinina u serumu > 400 mikromola/l ili > 4,5 mg/dl bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom i vrijednostima kreatinina u serumu < 400 mikromola/l ili < 4,5 mg/dl (vidjeti dio 4.4).

Sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti:

Kad se počinje liječenje Zoledronatnom kiselinom Actavis u bolesnika s multiplim mijelomom ili solidnim tumorom koji je metastazirao u kosti, potrebno je odrediti vrijednosti kreatinina u serumu i klirens kreatinina (CLcr). Klirens kreatinina izračunava se pomoću Cockcroft-Gaultove formule. Zoledronatna kiselina Actavis se ne preporučuje u bolesnika koji prije početka liječenja imaju teško oštećenje funkcije bubrega, koje se u ove populacije definira kao CLcr < 30 ml/min. Bolesnici s vrijednošću kreatinina u serumu > 265 mikromola/l ili > 3,0 mg/dl bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja sa zoledronatnom kiselinom.

U bolesnika s metastazama u kostima koji prije početka liječenja imaju blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega, koje se u ove populacije definira kao CLcr od 30 do 60 ml/min, preporučuje se sljedeća doza Zoledronatne kiseline Actavis (vidjeti također dio 4.4):

Početni klirens kreatinina (ml/min)

Preporučena doza Zoledronatne kiseline

 

Actavis*

> 60

4,0 mg zoledronatne kiseline

50-60

3,5 mg* zoledronatne kiseline

40-49

3,3 mg* zoledronatne kiseline

30-39

3,0 mg* zoledronatne kiseline

* Doze su izračunate uz pretpostavku da je ciljni AUC 0,66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Očekuje se da će snižene doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega postići isti AUC kakav se opaža u bolesnika s klirensom kreatinina od 75 ml/min.

Nakon početka liječenja kreatinin u serumu treba mjeriti prije primjene svake doze Zoledronatne kiseline Actavis, a liječenje treba obustaviti ako se funkcija bubrega pogorša. U kliničkim je ispitivanjima pogoršanje funkcije bubrega bilo definirano na sljedeći način:

-povišenje vrijednosti kreatinina za 0,5 mg/dl ili 44 mikromola/l, u bolesnika s normalnom početnom vrijednošću kreatinina u serumu (< 1,4 mg/dl ili < 124 mikromola/l);

-povišenje vrijednosti kreatinina za 1,0 mg/dl ili 88 mikromola/l, u bolesnika s poremećenom početnom vrijednošću kreatinina (> 1,4 mg/dl ili > 124 mikromola/l).

U kliničkim je ispitivanjima liječenje zoledronatnom kiselinom nastavljeno tek kad se kreatinin vratio na vrijednosti unutar 10% početne vrijednosti (vidjeti dio 4.4). Liječenje Zoledronatnom kiselinom Actavis treba nastaviti istom dozom koja se davala prije prekida liječenja.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost zoledronatne kiseline u djece u dobi od 1 godine do 17 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Za intravensku primjenu.

Zoledronatnu kiselinu Actavis 4 mg/5 ml koncentrat za otopinu za infuziju, dodatno razrijeđenu u 100 ml (vidjeti dio 6.6), potrebno je dati kao jednokratnu intravensku infuziju u trajanju od najmanje 15 minuta.

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega preporučuju se snižene doze zoledronatne kiseline (vidjeti dio „Doziranje” iznad i dio 4.4).

Upute za pripremu sniženih doza Zoledronatne kiseline Actavis

Izvucite odgovarajući volumen potrebnog koncentrata, kako slijedi:

-4,4 ml za dozu od 3,5 mg

-4,1 ml za dozu od 3,3 mg

-3,8 ml za dozu od 3,0 mg

Za uputu o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6. Izvučena količina koncentrata mora se dodatno razrijediti u 100 ml sterilne 0,9%-tne m/V otopine natrijevog klorida ili 5%-tne m/V otopine glukoze. Doza se mora primijeniti kao jednokratna intravenska infuzija u trajanju od najmanje 15 minuta.

Zoledronatna kiselina Actavis ne smije se miješati s kalcijem ili drugim otopinama za infuziju koje sadrže dvovalentne katione, kao što je otopina Ringerovog laktata, i treba se primijeniti kao jednokratna intravenska otopina kroz posebnu infuzijsku liniju.

Bolesnici moraju biti dobro hidrirani prije i nakon primjene Zoledronatne kiseline Actavis.

4.3

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge bisfosfonate ili neku od pomoćnih tvari navedenih u

 

dijelu 6.1.

Dojenje (vidjeti dio 4.6).

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Bolesnici moraju biti pregledani prije primjene Zoledronatne kiseline Actavis kako bi se potvrdilo da su odgovarajuće hidrirani.

Treba izbjeći pretjeranu hidraciju bolesnika s rizikom od srčanog zatajenja.

Nakon početka terapije Zoledronatnom kiselinom Actavis potrebno je pažljivo pratiti standardne metaboličke parametre hiperkalcemije, kao što su razine kalcija, fosfata i magnezija u serumu. Ako se razviju hipokalcemija, hipofosfatemija ili hipomagnezemija, možda bude potrebna kratkotrajna terapija njihovim nadomjescima. Bolesnici s neliječenom hiperkalcemijom najčešće imaju neki stupanj oštećenja funkcije bubrega pa je stoga potrebno razmotriti pažljivo praćenje funkcije bubrega.

Dostupni su drugi lijekovi koji sadrže zoledronatnu kiselinu kao djelatnu tvar indicirani kod osteoporoze i za liječenje Pagetove bolesti kostiju. Bolesnici koji se liječe Zoledronatnom kiselinom Actavis ne smiju istodobno uzimati takve lijekove ili bilo koji drugi bisfosfonat, budući da kombinirani učinci tih tvari nisu poznati.

Insuficijencija bubrega

Bolesnike s hiperkalcemijom izazvanom tumorom i dokazanim pogoršanjem funkcije bubrega treba procijeniti na odgovarajući način i pritom razmotriti jesu li moguće koristi od liječenja Zoledronatnom kiselinom Actavis veće od mogućih rizika.

Pri donošenju odluke da se liječe bolesnici s koštanim metastazama radi sprječavanja koštanih događaja treba uzeti u obzir da učinak liječenja nastupa nakon 2-3 mjeseca.

Zabilježena je povezanost zoledronatne kiseline s poremećajem funkcije bubrega, ako se koristila sukladno navedenom u dijelovima 4.1 i 4.2. Čimbenici koji mogu povećati mogućnost pogoršanja funkcije bubrega uključuju dehidraciju, postojeće oštećenje funkcije bubrega, višestruke cikluse liječenja zoledronatnom kiselinom i drugim bisfosfonatima, kao i uzimanje drugih nefrotoksičnih

lijekova. Premda je rizik smanjen kod primjene zoledronatne kiseline u dozi od 4 mg primijenjene tijekom 15 minuta, i dalje može nastupiti pogoršanje funkcije bubrega. Pogoršanje funkcije bubrega, koje napreduje do zatajenja bubrega i dijalize, zabilježeno je u bolesnika nakon početne doze ili jednokratne doze od 4 mg zoledronatne kiseline. U nekih bolesnika također dolazi do povišenja kreatinina u serumu i kod kronične primjene zoledronatne kiseline u dozama koje se preporučuju za sprječavanje koštanih događaja, iako manje često.

Bolesnicima treba provjeriti razinu kreatinina u serumu prije svake primjene doze Zoledronatne kiseline Actavis. Nakon početka liječenja bolesnika s metastazama u kostima i blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega preporučuju se niže doze zoledronatne kiseline. U bolesnika u kojih se pojave znakovi pogoršanja funkcije bubrega tijekom liječenja treba prekinuti primjenu Zoledronatne kiseline Actavis. S primjenom Zoledronatne kiseline Actavis smije se nastaviti tek kad se kreatinin u serumu vrati na vrijednosti unutar 10% početne vrijednosti. Liječenje Zoledronatnom kiselinom Actavis smije se nastaviti istom dozom koja se davala prije prekida liječenja.

S obzirom na mogući utjecaj zoledronatne kiseline na funkciju bubrega, nedostatak kliničkih podataka o sigurnosti primjene u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (u kliničkim ispitivanjima definiranim kao kreatinin u serumu ≥ 400 mikromola/l ili ≥ 4,5 mg/dl u bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom, odnosno ≥ 265 mikromola/l ili ≥ 3,0 mg/dl u bolesnika s rakom i metastazama u kostima) na početku liječenja i samo ograničene farmakokinetičke podatke u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) na početku liječenja, ne preporučuje se primjena Zoledronatne kiseline Actavis u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Insuficijencija jetre

Budući da su za bolesnike s teškom insuficijencijom jetre dostupni samo ograničeni klinički podaci, ne mogu se dati posebne preporuke za ovu populaciju bolesnika.

Osteonekroza čeljusti

Osteonekroza čeljusti (ONČ) zabilježena je manje često u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja u promet u bolesnika koji su se liječili zoledronatnom kiselinom.

U bolesnika sa nezacijeljenim otvorenim lezijama mekih tkiva u ustima treba odgoditi početak liječenja ili novi ciklus liječenja, osim u hitnim medicinskim stanjima. Prije početka liječenja bisfosfonatima, u bolesnika s istodobnim čimbenicima rizika, preporučuje se stomatološki pregled uz obavljanje odgovarajućih preventivnih stomatoloških zahvata i individualna procjena koristi i rizika.

Sljedeće čimbenike rizika treba uzeti u obzir kada se kod pojedinca ocjenjuje rizik od razvoja osteonekroze čeljusti ( ONČ):

-Potentnost bisfosfonata (veći rizik kod visoko potentnih spojeva), put primjene (veći rizik kod parenteralne primjene) i kumulativnu dozu bisfosfonata.

--Rak, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje.

-Istodobnu terapiju , kemoterapiju , inhibitore angiogeneze (vidjeti dio 4.5),

radioterapiju vrata i glave, kortikosteroide.

-Bolest zubiju u anamnezi, lošu oralnu higijenu, periodontalnu bolest, invazivne zahvate na zubima (npr. vađenje zuba) i zubnu protezu koja loše prijanja

Tijekom liječenja Zoledronatnom kiselinom Actavis sve bolesnike se mora poticati da održavaju dobru oralnu higijenu, redovito odlaze na stomatološke kontrole i odmah prijave bilo koji oralni simptom kao što je pomičnost zuba, bol ili oticanje, ili ranice koje ne cijele ili iscjedak.

Tijekom liječenja, invazivne stomatološke zahvate treba izvoditi tek nakon pažljivog razmatranja i izbjegavati ih neposredno blizu primjene zoledronatne kiseline

Kod bolesnika koji razviju osteonekrozu čeljusti za vrijeme terapije bisfosfonatima, stomatološki kirurški zahvat može pogoršati stanje. Nema dostupnih podataka koji bi pokazali smanjuje li prekid liječenja bisfosfonatima rizik od osteonekroze čeljusti u bolesnika kojima je potreban stomatološki zahvat.

Plan liječenja bolesnika koji razviju ONČ potrebno je postaviti u uskoj suradnji između liječnika i

stomatologa ili oralnog kirurga sa iskustvom u liječenju ONČ. Kad je moguće treba uzeti u obzir privremeni prekid liječenja zoledronatnom kiselinom dok se stanje ne popravi i pripadajući čimbenici rizika ublaže.

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala prijavljena je s bisfosfonatima, uglavnom u vezi s dugotrajnom terapijom. Mogući čimbenici rizika za osteonekrozu vanjskog slušnog kanala uključuju primjenu steroida i kemoterapije i/ili lokalne čimbenike rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala treba uzeti u obzir kod bolesnika koji primaju bisfosfonate, a imaju simptome poremećaja uha uključujući kronične infekcije uha.

Mišićno-koštani bolovi

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika koji su uzimali zoledronatnu kiselinu sukladno navedenom u dijelovima 4.1 i 4.2 zabilježeni su jaki i ponekad onesposobljavajući bolovi u kostima, zglobovima i/ili mišićima. Međutim, takvi slučajevi nisu bili česti. Vrijeme do početka simptoma kretalo se u rasponu od jednog dana do nekoliko mjeseci nakon početka liječenja. U većine bolesnika simptomi su se povukli nakon prestanka liječenja. U dijela tih bolesnika simptomi su se vratili nakon ponovnog izlaganja zoledronatnoj kiselini ili drugom bisfosfonatu.

Atipični prijelomi bedrene kosti

Uz terapiju bisfosfonatima zabilježeni su atipični suptrohanterni prijelomi i prijelomi dijafize bedrene kosti, prvenstveno u bolesnika koji su dugotrajno uzimali terapiju zbog osteoporoze. Ti poprečni ili kratki kosi prijelomi mogu nastati bilo gdje duž bedrene kosti, od mjesta neposredno ispod malog trohantera do neposredno iznad suprakondilarne zone. Prijelomi nastaju nakon minimalne traume ili bez ikakve traume, pri čemu neki bolesnici osjete bol u natkoljenici ili preponama, a na radiološkim slikama često su prisutni znakovi stresnog prijeloma tjednima ili mjesecima prije nego što nastane potpuni prijelom bedrene kosti. Budući da su prijelomi često obostrani, u bolesnika liječenih bisfosfonatima s prijelomom dijafize bedrene kosti potrebno je pregledati bedrenu kost na suprotnoj strani. Zabilježeno je i slabo cijeljenje takvih prijeloma. Ovisno o nalazu pregleda bolesnika u kojih postoji sumnja na atipični prijelom bedrene kosti, potrebno je razmotriti i prekid terapije bisfosfonatima na temelju procjene omjera koristi i rizika liječenja u pojedinog bolesnika.

Bolesnicima treba savjetovati da tijekom liječenja bisfosfonatima prijave svaku bol u natkoljenici, kuku ili preponama, i svakog bolesnika s takvim simptomima treba pregledati na nepotpuni prijelom bedrene kosti.

Hipokalcemija

U bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom zabilježena je hipokalcemija. Zabilježene su srčane aritmije i neurološki štetni događaji (koji uključuju konvulzije, hipoesteziju i tetaniju) kao posljedica teške hipokalcemije. Bilo je zabilježenih slučajeva teške hipokalcemije koja je zahtijevala hospitalizaciju. U nekim slučajevima hipokalcemija može biti opasna po život (vidjeti dio 4.8). Savjetuje se oprez kod primjene zoledronatne kiseline s lijekovima za koje je poznato da uzrokuju hipokalcemiju budući da mogu imati sinergistički učinak s posljedičnom teškom hipokalcemijom (vidjeti dio 4.5). Prije uvođenja terapije zoledronatne kiseline potrebno je odrediti razinu kalcija u serumu i korigirati hipokalcemiju. Bolesnicima je potrebno davati odgovarajuće nadomjestke kalcija i vitamina D.

Zoledronatna kiselina Actavis sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. može se smatrati da lijek „ne sadrži natrij“.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

U kliničkim se ispitivanjima zoledronatna kiselina, korištena sukladno navedenom u dijelovima 4.1 i 4.2, primjenjivala istodobno s često davanim antitumorskim lijekovima, diureticima, antibioticima i analgeticima bez klinički vidljivih interakcija. Zoledronatna kiselina se ne veže u nekoj zamjetnoj

mjeri za proteine plazme i ne inhibira ljudske enzime P450 in vitro (vidjeti dio 5.2), ali nisu provedena službena klinička ispitivanja interakcija.

Savjetuje se oprez kod primjene bisfosfonata s aminoglikozidima, kalcitoninom ili diureticima Henleove petlje budući da tijekom duljeg razdoblja ti lijekovi mogu imati aditivan učinak i sniziti razinu kalcija u serumu više nego što je potrebno (vidjeti dio 4.4).

Potreban je oprez kad se Zoledronatna kiselina Actavis koristi s drugim potencijalno nefrotoksičnim lijekovima. Potrebno je obratiti pozornost i na mogućnost razvoja hipomagnezemije tijekom liječenja.

U bolesnika s multiplim mijelomom, rizik od poremećaja funkcije bubrega može biti povećan kad se Zoledronatna kiselina Actavis primjenjuje u kombinaciji s talidomidom.

Savjetuje se oprez kada se Zoledronatna kiselina Actavis primjenjuje s antiangiogenim lijekovima, budući da je uočeno povećanje incidencije osteonekroze čeljusti u bolesnika koji se istodobno liječe tim lijekovima.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni zoledronatne kiseline u trudnica. Ispitivanja zoledronatne kiseline na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat mogući rizik u ljudi. Zoledronatna kiselina Actavis se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće. Ženama reproduktivne dobi potrebno je savjetovati da izbjegavaju trudnoću.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se zoledronatna kiselina u majčino mlijeko. Zoledronatna kiselina Actavis je kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Mogući štetni učinci zoledronatne kiseline na plodnost ispitani su na roditeljskoj i F1 generaciji štakora. Rezultati su pokazali pojačane farmakološke učinke za koje se smatra da su povezani s inhibicijom metabolizma kalcija u kostima koju taj spoj izaziva, s posljedičnom hipokalcemijom u vrijeme parturicije, što je učinak svojstven cijeloj klasi bisfosfonata, s distocijom i ranim prekidom ispitivanja. Stoga se na temelju ovih rezultata ne može utvrditi konačan učinak zoledronatne kiseline na plodnost u ljudi.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nuspojave poput omaglice i somnolencije mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima te je stoga potreban oprez kad se tijekom primanja Zoledronatne kiseline Actavis upravlja vozilima i radi sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Tijekom tri dana nakon primjene zoledronatne kiseline, korištene sukladno navedenom u dijelovima 4.1 i 4.2, često je zabilježena reakcija akutne faze sa simptomima koji uključuju bol u kostima, vrućicu, umor, artralgiju, mialgiju, tresavicu i artritis s posljedičnim oticanjem zglobova; ti se simptomi obično povuku u roku od nekoliko dana (vidjeti opis odabranih nuspojava).

Utvrđeni su sljedeći važni rizici primanja zoledronatne kiseline u odobrenim indikacijama: oštećenje funkcije bubrega, osteonekroza čeljusti, reakcija akutne faze, hipokalcemija, fibrilacija atrija, anafilaksija, intersticijska bolest pluća. Učestalosti svakog pojedinog utvrđenog rizika navedene su u Tablici 1.

Tablični popis nuspojava

Sljedeće nuspojave navedene u Tablici 1, prikupljene su iz kliničkih ispitivanja i prijava nakon stavljanja lijeka u promet, uglavnom kod kroničnog liječenja sa 4 mg zoledronatne kiseline:

Tablica 1

Nuspojave su navedene prema učestalosti prema sljedećoj konvenciji, s time da su prvo navedene najčešće nuspojave: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

Često:

Anemija

Manje često:

Trombocitopenija, leukopenija

Rijetko:

Pancitopenija

Poremećaji imunološkog sustava

 

Manje često:

Reakcija preosjetljivosti

Rijetko:

Angioneurotski edem

Psihijatrijski poremećaji

 

Manje često:

Anksioznost, poremećaj spavanja

Rijetko:

Konfuzija

Poremećaji živčanog sustava

 

Često:

Glavobolja

Manje često:

Omaglica, parestezija, disgeuzija, hipoestezija,

 

hiperestezija, tremor, somnolencija

Vrlo rijetko:

Konvulzije, hipoestezija i tetanija (uslijed hipokalcemije)

Poremećaji oka

 

Često:

Konjunktivitis

Manje često:

Zamagljen vid, skleritis i upala orbite

Rijetko:

Uveitis

Vrlo rijetko:

Episkleritis

Srčani poremećaji

 

Manje često:

Hipertenzija, hipotenzija, fibrilacija atrija, hipotenzija s

 

posljedičnom sinkopom ili cirkulacijskim kolapsom

Rijetko:

Bradikardija, srčana aritmija (uslijed hipokalcemije)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

Dispneja, kašalj, bronhokonstrikcija

Rijetko:

Intersticijska bolest pluća

Poremećaji probavnog sustava

 

Često:

Mučnina, povraćanje, smanjeni apetit

Manje često:

Proljev, konstipacija, bol u trbuhu, dispepsija, stomatitis,

 

suha usta

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Manje često:

Svrbež, osip (uključujući eritematozni i makularni osip),

 

pojačano znojenje

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često:

Bolovi u kostima, mialgija, artralgija, generalizirani

 

bolovi

Manje često:

Mišićni spazmi, osteonekroza čeljusti

Vrlo rijetko:

Ostenekroza vanjskog slušnog kanala (nuspojava klase

 

bifosfonatnih lijekova)

 

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

Često:

Oštećenje funkcije bubrega

Manje često:

Akutno zatajenje bubrega, hematurija, proteinurija

 

Rijetko: Stečeni Fanconijev sindrom

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često:

Vrućica, sindrom nalik gripi (uključujući umor, tresavicu,

 

malaksalost i crvenilo uz osjećaj vrućine)

Manje često:

Astenija, periferni edemi, reakcije na mjestu primjene

 

injekcije (uključujući bol, nadraženost, oteklinu,

 

otvrdnuće), bol u prsištu, povećanje tjelesne težine,

 

anafilaktička reakcija/šok, urtikarija

Rijetko:

Artritis i oticanje zglobova kao simptomi reakcije akutne

 

faze

Pretrage

 

Vrlo često:

Hipofosfatemija

Često:

Povećanje kreatinina i ureje u krvi, hipokalcemija

Manje često:

Hipomagnezemija, hipokalemija

Rijetko:

Hiperkalemija, hipernatremija

Opis odabranih nuspojava

Oštećenje funkcije bubrega

Kad se zoledronatna kiselina koristi sukladno navedenom u dijelovima 4.1 i 4.2, povezuje se s prijavama poremećaja funkcije bubrega. U analizi objedinjenih podataka o sigurnosti primjene zoledronatne kiseline iz registracijskih ispitivanja za sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti, sumnjalo se da je učestalost štetnih događaja oštećenja funkcije bubrega povezana sa zoledronatnom kiselinom (nuspojava) na sljedeći način: multipli mijelom (3,2%), rak prostate (3,1%), rak dojke (4,3%), rak pluća i drugi solidni tumori (3,2%). Čimbenici koji mogu povećati mogućnost propadanja funkcije bubrega uključuju dehidraciju, postojeće oštećenje funkcije bubrega, višestruke cikluse primanja zoledronatne kiseline ili drugih bisfosfonata, kao i istodobnu primjenu nefrotoksičnih lijekova ili kraće trajanje infuzije od trenutno preporučenog. Propadanje funkcije bubrega, koje napreduje do zatajenja bubrega i dijalize, zabilježeno je u bolesnika nakon početne doze ili jednokratne doze zoledronatne kiseline od 4 mg (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza čeljusti

Slučajevi osteonekroze čeljusti pretežno su zabilježeni u onkoloških bolesnika liječenih lijekovima koji inhibiraju resorpciju kosti, kao što je zoledronatna kiselina (vidjeti dio 4.4). Mnogi od tih bolesnika primali su i kemoterapiju i kortikosteroide i imali su znakove lokalne infekcije uključujući osteomijelitis.Većina zabilježenih slučajeva odnosila se na onkološke bolesnike nakon vađenja zuba ili drugih stomatoloških operacija.

Fibrilacija atrija

U randomiziranom, dvostruko slijepom, kontroliranom ispitivanju u trajanju od 3 godine u kojem se ocjenjivala djelotvornost i sigurnost zoledronatne kiseline u dozi od 5 mg jedanput godišnje u usporedbi s placebom u liječenju postmenopauzalne osteoporoze (PMO), ukupna incidencija fibrilacije atrija iznosila je 2,5% (96 od 3862) u bolesnica koje su primale zoledronatnu kiselinu u dozi od 5 mg i 1,9% (75 od 3852) u onih koje su primale placebo. Stopa fibrilacije atrija kao ozbiljnog štetnog događaja bila je 1,3% (51 od 3862) bolesnica koje su primale zoledronatnu kiselinu u dozi od 5 mg i 0,6% (22 od 3852) bolesnica koje su primale placebo. Opažena neravnoteža u ovom ispitivanju nije bila primijećena u drugim ispitivanjima zoledronatne kiseline, uključujući ispitivanja zoledronatne kiseline u dozi od 4 mg primijenjene svaka 3-4 tjedna u onkoloških bolesnika. Mehanizam koji je dovodio do povećane incidencije fibrilacije atrija u tom jednom kliničkom ispitivanju nije poznat.

Reakcija akutne faze

Ova nuspojava sastoji se od skupine simptoma koja uključuje vrućicu, mialgiju, glavobolju, bol u ekstremitetima, mučninu, povraćanje, proljev, artralgiju i artritis s posljedičnim oticanjem zglobova. Vrijeme nastupa je ≤ 3 dana nakon infuzije zoledronatne kiseline (ako se koristila sukladno navedenom u dijelovima 4.1 i 4.2), a reakcija se još zove „sindrom nalik gripi” ili simptomi „nakon doziranja”.

Atipični prijelom bedrene kosti

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su sljedeće reakcije (rijetke učestalosti): atipični suptrohanterični prijelomi i prijelomi dijafize bedrene kosti (nuspojava skupine bisfosfonata).

Nuspojave povezane s hipokalcemijom

Hipokalcemija je važan identificiran rizik kod zoledronatne kiseline u odobrenim indikacijama. Na temelju pregleda slučajeva iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet postoji dovoljno dokaza o povezanosti između liječenja zoledronatnom kiselinom, zabilježenih događaja hipokalcemije i razvoja srčane aritmije kao njene posljedice. Nadalje, postoje dokazi povezanosti između hipokalcemije i sekundarnih neuroloških događaja zabilježenih u tim slučajevima koji uključuju: konvulzije, hipoesteziju i tetaniju (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Kliničko iskustvo s akutnim predoziranjem zoledronatnom kiselinom je ograničeno. Zabilježena je primjena doza zoledronatne kiseline do 48 mg zbog pogreške. Bolesnike koji su primili više doze od preporučenih (vidjeti dio 4.2) treba pažljivo pratiti, budući da su primijećena oštećenja funkcije bubrega (uključujući zatajenje bubrega) i poremećaji serumskih elektrolita (uključujući kalcij, fosfor i magnezij). U slučaju hipokalcemije potrebno je primijeniti infuzije kalcijevog glukonata sukladno kliničkoj indikaciji.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati, ATK oznaka: M05BA08

Zoledronatna kiselina pripada skupini bisfosfonata i djeluje prvenstveno na kost. Ona je inhibitor osteoklastične resorpcije kosti.

Selektivno djelovanje bisfosfonata na kost temelji se na njihovom velikom afinitetu za mineraliziranu kost, no točan molekularni mehanizam koji dovodi do inhibicije osteoklastične aktivnosti još nije jasan. U dugotrajnim ispitivanjima na životinjama, zoledronatna kiselina inhibirala je resorpciju kosti bez štetnog djelovanja na stvaranje, mineralizaciju ili mehanička svojstva kosti.

Osim što je jaki inhibitor resorpcije kosti, zoledronatna kiselina također ima nekoliko antitumorskih svojstava koja bi mogla pridonositi njezinoj cjelokupnoj djelotvornosti u liječenju metastatske koštane bolesti. U nekliničkim ispitivanjima pokazala je sljedeća svojstva:

-in vivo: inhibicija osteoklastične resorpcije kosti, koja mijenja mikrookoliš koštane srži i čini je manje pogodnom za rast tumorskih stanica, antiangiogeno djelovanje i analgetsko djelovanje.

-in vitro: inhibicija proliferacije osteoblasta, izravno citostatsko i proapoptotsko djelovanje na tumorske stanice, sinergistički citostatski učinak s drugim antitumorskim lijekovima, antiadhezivno/antiinvazivno djelovanje.

Rezultati kliničkih ispitivanja u sprječavanju koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti

Prvo randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje uspoređivalo je zoledronatnu kiselinu u dozi od 4 mg s placebom u sprječavanju koštanih događaja u bolesnika s rakom prostate. Zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg značajno je smanjila udio bolesnika s najmanje jednim koštanim događajem, produljila medijan vremena do prvog koštanog događaja za više od 5 mjeseci i smanjila godišnju incidenciju događaja po bolesniku – stopu koštanog pobola. Analiza višestrukih događaja pokazala je smanjenje rizika od nastanka koštanih događaja za 36% u skupini koja je primala zoledronatnu kiselinu u dozi od 4 mg u odnosu na placebo. Bolesnici koji su primali

zoledronatnu kiselinu u dozi od 4 mg prijavili su manje povećanje bola od onih koji su primali placebo, a ta je razlika bila značajna u 3., 9., 21. i 24. mjesecu. Manji je broj bolesnika koji su primali zoledronatnu kiselinu u dozi od 4 mg imao patološke prijelome. Učinci liječenja bili su manje izraženi u bolesnika s blastičkim lezijama. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 2.

U drugom ispitivanju u bolesnika sa solidnim tumorima, izuzev raka dojke i prostate, zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg značajno je smanjila udio bolesnika s koštanim događajima, produljila medijan vremena do prvog koštanog događaja za više od 2 mjeseca i smanjila stopu koštanog pobola. Analiza višestrukih događaja pokazala je smanjenje rizika od nastanka koštanih događaja za 30,7% u bolesnika koji su primali zoledronatnu kiselinu od 4 mg u usporedbi s onima koji su primali placebo. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 3.

Tablica 2: Rezultati djelotvornosti (bolesnici s rakom prostate koji primaju hormonsku terapiju)

 

Bilo koji koštani događaj

Prijelomi*

Radioterapija kosti

 

(+ hiperkalcemija

 

 

 

 

 

 

 

 

izazvana tumorom)

 

 

 

 

 

 

 

 

Zoledronatna

 

Placebo

Zoledronatna

 

Placebo

Zoledronatna

 

Placebo

 

kiselina 4 mg

 

 

kiselina 4 mg

 

 

kiselina 4 mg

 

 

N

 

 

 

 

Udio bolesnika s

 

 

 

 

koštanim

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

događajem (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,028

 

0,052

 

0,119

 

Medijan vremena

 

ND

 

ND

ND

 

do koštanog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

događaja (dani)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,009

 

0,020

 

0,055

 

Stopa koštanog

0,77

 

1,47

0,20

 

 

0,45

0,42

 

0,89

pobola

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,005

 

0,023

 

0,060

 

Smanjenje rizika od

 

-

NP

 

NP

NP

 

NP

višestrukih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

događaja** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,002

 

NP

 

NP

 

*Uključuje prijelome kralježaka i drugih kostiju.

**Odnosi se na sve koštane događaje, njihov ukupni broj i vrijeme do svakog pojedinog događaja

 

tijekom ispitivanja.

 

 

 

 

 

 

 

ND

Nije dosegnuto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NP

Nije primjenjivo

 

 

 

 

 

 

 

Tablica 3: Rezultati djelotvornosti (solidni tumori osim raka dojke i prostate)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bilo koji koštani događaj

Prijelomi*

 

Radioterapija kosti

 

 

 

(+ hiperkalcemija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izazvana tumorom)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zoledronatna

 

Placebo

Zoledronatna

 

Placebo

 

Zoledronatna

Placebo

 

 

 

kiselina 4 mg

 

 

kiselina 4 mg

 

 

 

kiselina 4 mg

 

N

 

 

 

 

 

Udio bolesnika s

 

 

 

 

koštanim

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

događajem (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

 

0,039

 

0,064

 

 

0,173

 

Medijan vremena

 

 

ND

 

ND

 

do koštanog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

događaja (dani)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

 

0,009

 

0,020

 

0,079

Stopa koštanog

1,74

 

2,71

0,39

 

0,63

1,24

 

1,89

pobola

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

 

0,012

 

0,066

 

0,099

Smanjenje rizika

30,7

 

-

NP

 

NP

NP

 

NP

od višestrukih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

događaja** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

 

0,003

 

NP

 

NP

*Uključuje prijelome kralježaka i drugih kostiju.

**Odnosi se na sve koštane događaje, njihov ukupni broj i vrijeme do pojedinog događaja tijekom

 

ispitivanja.

ND

Nije dosegnuto

NP

Nije primjenjivo

U randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju faze III uspoređivala su se 4 mg zoledronatne kiseline s pamidronatom u dozi od 90 mg svaka 3 do 4 tjedna u bolesnika s multiplim mijelomom ili rakom dojke i najmanje jednom koštanom lezijom. Rezultati su pokazali podjednaku djelotvornost zoledronatne kiseline u dozi od 4 mg i 90 mg pamidronata u sprječavanju koštanih događaja. Analiza višestrukih događaja pokazala je značajno smanjenje rizika za 16% u bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom u dozi od 4 mg u usporedbi s bolesnicima koji su primali pamidronat. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 4.

Tablica 4: Rezultati djelotvornosti (u bolesnika s rakom dojke i multiplim mijelomom)

 

Bilo koji koštani događaj

Prijelomi*

Radioterapija kosti

 

(+ hiperkalcemija izazvana

 

 

 

 

 

 

 

tumorom)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zoledronatna

 

Pam

Zoledronatna

 

Pam

Zoledronatna

 

Pam

 

kiselina 4 mg

 

90 mg

kiselina 4 mg

 

90 mg

kiselina 4 mg

 

90 mg

N

 

 

 

Udio bolesnika

 

 

 

s koštanim

 

 

 

 

 

 

 

 

 

događajem (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,198

 

0,653

 

0,037

 

Medijan

 

ND

 

ND

 

ND

vremena do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

koštanog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

događaja (dani)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,151

 

0,672

 

0,026

 

Stopa koštanog

1,04

 

1,39

0,53

 

0,60

0,47

 

0,71

pobola

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,084

 

0,614

 

0,015

 

Smanjenje

 

-

NP

 

NP

NP

 

NP

rizika od

 

 

 

 

 

 

 

 

 

višestrukih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

događaja** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,030

 

NP

 

NP

 

*Uključuje prijelome kralježaka i drugih kostiju.

**Odnosi se na sve koštane događaje, njihov ukupni broj i vrijeme do pojedinog događaja tijekom

 

ispitivanja.

ND

Nije dosegnuto

NP

Nije primjenjivo

Zoledronatna kiselina od 4 mg također se ispitivala u dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju u 228 bolesnika s potvrđenim koštanim metastazama raka dojke da bi se procijenio učinak 4 mg zoledronatne kiseline na omjer stope koštanih događaja izračunatog kao

ukupni broj koštanih događaja (bez hiperkalcemije i prilagođen s obzirom na prethodne prijelome) podijeljen s ukupnim rizičnim razdobljem. Bolesnici su primali 4 mg zoledronatne kiseline ili placebo svaka četiri tjedna tijekom jedne godine. Bolesnici su bili podjednako raspodijeljeni u skupinu koja je primala zoledronatnu kiselinu i skupinu koja je primala placebo.

Stopa koštanih događaja (događaja po osobi-godini) iznosila je 0,628 u skupini koja je primala zoledronatnu kiselinu i 1,096 u skupini na placebu. Udio bolesnika s barem jednim koštanim događajem (isključujući hiperkalcemiju) iznosio je 29,8% u skupini liječenoj zoledronatnom kiselinom i 49,6% u skupini koja je primala placebo (p=0,003). Medijan vremena do nastupa prvog koštanog događaja nije dosegnut u skupini liječenoj zoledronatnom kiselinom do kraja ispitivanja i bilo je značajno dulje u usporedbi s placebom (p=0,007). Prema analizi višestrukih događaja, zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg smanjila je rizik od koštanog događaja za 41% (omjer rizika=0,59, p=0,019) u usporedbi s placebom.

U skupini liječenoj zoledronatnom kiselinom primijećeno je statistički značajno poboljšanje rezultata na ljestvici za mjerenje boli (engl. Brief Pain Inventory - BPI) nakon 4 tjedna i pri svakom sljedećem mjerenju tijekom ispitivanja u usporedbi s placebom (Slika 1). Rezultat na ljestvici boli za zoledronatnu kiselinu bio je dosljedno ispod početne razine, a smanjenje boli bilo je praćeno trendom smanjenja bodova za analgetike.

Slika 1: Srednja vrijednost promjene rezultata na ljestvici bola (BPI) od početne vrijednosti. Označene su statistički značajne razlike (*p < 0,05) između dva liječenja (4 mg zoledronatne kiseline nasuprot placebu)

Srednja vrijednost promjene u BPI od početne vrijednosti

Placebo

Zoledronatna kiselina

Vrijeme trajanja ispitivanja (tjedni)

Rezultati kliničkih ispitivanja liječenja hiperkalcemije izazvane tumorom

Klinička ispitivanja liječenja hiperkalcemije izazvane tumorom pokazala su da je učinak zoledronatne kiseline obilježen smanjenjem kalcija u serumu i smanjenim izlučivanjem kalcija mokraćom. U ispitivanjima faze I, određivanja doze u bolesnika s blagom do umjerenom hiperkalcemijom izazvanom tumorom, učinkovite ispitivane doze kretale su se u rasponu od približno 1,2 do 2,5 mg.

Da bi se procijenili učinci 4 mg zoledronatne kiseline u usporedbi sa 90 mg pamidronata, u unaprijed planiranoj analizi kombinirali su se rezultati dva glavna multicentrična ispitivanja u bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom. Pronašla se brža normalizacija korigiranog kalcija u serumu 4. dana za 8 mg zoledronatne kiseline i 7. dana kod doze 4 mg i 8 mg. Bile su primijećene sljedeće stope odgovora:

Tablica 5: Udio ispitanika s potpunim odgovorom prema danima u kombiniranim ispitivanjima liječenja hiperkalcemije izazvane tumorom

 

Dan 4

 

Dan 7

Dan 10

4 mg zoledronatne kiseline (N=86)

45,3%

(p=0,104)

82,6% (p=0,005)*

88,4% (p=0,002)*

8 mg zoledronatne kiseline (N=90)

55,6%

(p=0,021)*

83,3% (p=0,010)*

86,7% (p=0,015)*

90 mg pamidronata (N=99)

33,3%

 

63,6%

69,7%

*p-vrijednosti uspoređene s pamidronatom.

Medijan vremena do normokalcemije iznosio je 4 dana. Medijan vremena do relapsa (ponovnog povišenja kalcija u serumu korigiranog za albumin ≥ 2,9 mmol/l) iznosio je 30 do 40 dana u bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom za razliku od 17 dana u onih liječenih pamidronatom u dozi od

90 mg (p-vrijednosti: 0,001 za 4 mg i 0,007 za 8 mg zoledronatne kiseline). Nije bilo statistički značajnih razlika između dvije doze zoledronatne kiseline.

U kliničkim je ispitivanjima 69 bolesnika s relapsom ili bolešću otpornom na početno liječenje (zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg, 8 mg ili pamidronat u dozi od 90 mg) bilo liječeno zoledronatnom kiselinom u dozi od 8 mg. Stopa odgovora u ovih bolesnika bila je približno 52%. Budući da su ti bolesnici bili ponovno liječeni samo dozom od 8 mg, nema dostupnih podataka koji bi omogućili usporedbu s dozom od 4 mg zoledronatne kiseline.

U kliničkim ispitivanjima provedenima u bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom, cjelokupni sigurnosni profil bio je sličan po vrsti i težini u sve tri terapijske skupine (zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg i 8 mg i pamidronat u dozi od 90 mg).

Pedijatrijska populacija

Rezultati kliničkih ispitivanja u liječenju teškog oblika osteogenesis imperfecta u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do 17 godina

Učinci intravenski primijenjene zoledronatne kiseline u liječenju pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 1 do 17 godina) s teškim oblikom osteogenesis imperfecta (tipovi I, III i IV) uspoređeni su s učincima intravenski primijenjenog pamidronata u jednom međunarodnom, multicentričnom, randomiziranom ispitivanju otvorenog tipa u dvije terapijske skupine, jedne sa 74 i druge sa 76 bolesnika. Ispitivano liječenje trajalo je 12 mjeseci, a prethodilo mu je probirno razdoblje od 4 do 9 tjedana tijekom kojeg su bolesnici uzimali vitamin D i nadomjeske elementarnog kalcija tijekom najmanje 2 tjedna. Bolesnici uključeni u klinički program u dobi od 1 do < 3 godine primali su 0,025 mg/kg zoledronatne kiseline (do najveće jednokratne doze od 0,35 mg) svaka 3 mjeseca, a bolesnici u dobi od 3 do

17 godina primali su 0,05 mg/kg zoledronatne kiseline (do najviše jednokratne doze od 0,83 mg) svaka 3 mjeseca. Produžetak ispitivanja proveo se da bi se ispitala dugotrajna opća sigurnost zoledronatne kiseline i njezina sigurnost za bubrege kod primjene jedanput ili dvaput godišnje tijekom 12-mjesečnog produžetka terapijskog razdoblja u djece koja su dovršila godinu dana liječenja zoledronatnom kiselinom ili pamidronatom u glavnom ispitivanju.

Primarni ishod ispitivanja bio je postotak promjene mineralne gustoće kostiju (engl. bone mineral density - BMD) lumbalne kralježnice u odnosu na početne vrijednosti nakon 12 mjeseci liječenja. Liječenje je imalo približno slične učinke na BMD, ali ustroj ispitivanja nije bio dovoljno robustan da bi se mogla utvrditi neinferiorna djelotvornost zoledronatne kiseline. Konkretno, nije bilo jasnog dokaza djelotvornosti s obzirom na incidenciju prijeloma ili bol. Nuspojava prijeloma dugih kostiju nogu bila je zabilježena u približno 24% (bedrena kost) i 14% (goljenična kost) bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom nasuprot 12% odnosno 5% u bolesnika s teškim oblikom osteogenesis imperfecta liječenih pamidronatom, bez obzira na tip bolesti i uzrok, no ukupna incidencija prijeloma bila je slična u bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom i onih liječenih pamidronatom: 43% (32/74) odnosno 41% (31/76). Na tumačenje rizika od prijeloma utjecala je i činjenica da su prijelomi česti događaji u bolesnika s teškim oblikom osteogenesis imperfecta i dio su procesa bolesti.

Vrsta nuspojava primijećena u ove populacije bila je slična onima koje su prethodno bile primijećene u odraslih bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kost (vidjeti dio 4.8). Nuspojave navedene prema učestalosti prikazane su u Tablici 6. Za to se koristila sljedeća uobičajena

klasifikacija: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 6: Nuspojave primijećene u pedijatrijskih bolesnika s teškim oblikom osteogenesis imperfecta1

Poremećaji živčanog sustava

 

Često:

Glavobolja

Srčani poremećaji

 

Često:

Tahikardija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

Često:

Nazofaringitis

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često:

Povraćanje, mučnina

Često:

Bolovi u trbuhu

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često:

Bol u ekstremitetima, artralgija, mišićno-koštana bol

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

Vrlo često:

Pireksija, umor

Često:

Reakcija akutne faze, bol

Pretrage

 

Vrlo često:

Hipokalcemija

Često:Hipofosfatemija

1 Štetni događaji koji nastaju s učestalošću < 5% bili su medicinski procijenjeni i pokazalo se da su u skladu s dobro utvrđenim sigurnosnim profilom zoledronatne kiseline kako je navedeno u dijelovima 4.1 i 4.2 (vidjeti dio 4.8).

Čini se da je u pedijatrijskih bolesnika s teškim oblikom osteogenesis imperfecta zoledronatna kiselina povezana s izraženijim rizikom od reakcije akutne faze, hipokalcemije i neobjašnjene tahikardije u odnosu na pamidronat, ali ta se razlika smanjila s daljnjim infuzijama.

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži zoledronatnu kiselinu u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju hiperkalcemije izazvane tumorom i sprječavanju događaja povezanih s koštanim sustavom u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja zahvaća kosti (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Jednokratne i višekratne infuzije zoledronatne kiseline u dozi od 2, 4, 8 i 16 mg u trajanju od 5 i 15 minuta u 64 bolesnika s koštanim metastazama pružile su sljedeće farmakokinetičke podatke, za koje se pokazalo da ne ovise o dozi.

Nakon početka infuzije zoledronatne kiseline, koncentracija zoledronatne kiseline u plazmi brzo se povisila i postigla vršnu vrijednost na kraju razdoblja infuzije, nakon čega je uslijedilo brzo sniženje na < 10% vršne vrijednosti nakon 4 sata te < 1% vršne vrijednosti nakon 24 sata, a potom produljeno razdoblje vrlo niskih koncentracija koje nisu prelazile 0,1% vršne vrijednosti prije druge infuzije zoledronatne kiseline 28. dana.

Intravenski primijenjena zoledronatna kiselina eliminira se procesom u tri faze: brzim bifazičnim nestankom iz sistemskog krvotoka, uz poluvijek t1/2α od 0,24 sata i t1/2β od 1,87 sati, za kojim slijedi dugotrajna faza eliminacije uz terminalni poluvijek eliminacije t1/2γ od 146 sati. Nije došlo do nakupljanja zoledronatne kiseline u plazmi nakon višestrukih doza koje se daju svakih 28 dana.

Zoledronatna kiselina se ne metabolizira i izlučuje se neizmijenjena putem bubrega. Tijekom prva 24 sata, 39 ± 16% primijenjene doze otkrije se u mokraći, dok se preostali dio u načelu veže za koštano tkivo. Iz koštanog tkiva se otpušta vrlo sporo natrag u sustavni krvotok i eliminira putem bubrega. Ukupni klirens iz tijela iznosi 5,04 ± 2,5 l/h, ne ovisi o dozi i na njega ne utječu spol, dob, rasa ni tjelesna težina. Produljenje trajanja infuzije sa 5 na 15 minuta prouzročilo je 30%-tno sniženje

koncentracije zoledronatne kiseline na kraju infuzije, ali nije imalo nikakvog učinka na površinu ispod krivulje koncentracije u plazmi u vremenu mjerenja.

Farmakokinetički parametri zoledronatne kiseline, kao i drugih bisfosfonata, uvelike se razlikuju između pojedinih bolesnika.

Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za zoledronatnu kiselinu u bolesnika s hiperkalcemijom ili bolesnika s insuficijencijom jetre. Zoledronatna kiselina ne inhibira ljudske P450 enzime in vitro, ne metabolizira se, a u ispitivanjima na životinjama < 3% primijenjene doze otkrilo se u izmetu, što pokazuje da funkcija jetre nema važnu ulogu u farmakokinetici zoledronatne kiseline.

Bubrežni klirens zoledronatne kiseline korelirao je s klirensom kreatinina, s time da je bubrežni klirens predstavljao 75 ± 33% klirensa kreatinina, koji je prosječno iznosio 84 ± 29 ml/min (raspon od 22 do 143 ml/min) u 64 uključena onkološka bolesnika. Populacijska analiza pokazala je da bi odgovarajući predviđeni klirens zoledronatne kiseline kod bolesnika s klirensom kreatinina od 20 ml/min (teško oštećenje funkcije bubrega) bio 37%, a kod bolesnika s klirensom kreatinina od 50 ml/min (umjereno oštećenje) 72% onoga kakav postoji kod bolesnika s klirensom kreatinina od 84 ml/min. Za bolesnike s teškom insuficijencijom bubrega dostupni su samo ograničeni farmakokinetički podaci (klirens kreatinina manji od 30 ml/min).

U in vitro ispitivanju, zoledronatna kiselina je pokazala niski afinitet za humane krvne stanice, uz srednju vrijednost omjera koncentracije krvi prema plazmi od 0,59 za raspon koncentracije od

30 ng/ml do 5000 ng/ml. Vezanje za proteine plazme je nisko, s nevezanom frakcijom u rasponu od 60% kod 2 ng/ml do 77% kod 2000 ng/ml zoledronatne kiseline.

Posebne populacije

Pedijatrijski bolesnici

Ograničeni farmakokinetički podaci u djece s teškim oblikom osteogenesis imperfecta ukazuju na to da je farmakokinetika zoledronatne kiseline u djece u dobi od 3 do 17 godina slična onoj u odraslih pri sličnoj razini doze u mg/kg. Čini se da dob, tjelesna težina, spol i klirens kreatinina ne utječu na sustavnu izloženost zoledronatnoj kiselini.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Akutna toksičnost

Najviša jednokratna intravenska doza bez letalnog učinka iznosila je 10 mg/kg tjelesne težine u miševa i 0,6 mg/kg u štakora.

Subkronična i kronična toksičnost

Zoledronatna kiselina dobro se podnosila kad se primjenjivala supkutano štakorima i intravenski psima u dozama do 0,02 mg/kg na dan tijekom 4 tjedna. Doza od 0,001 mg/kg na dan primijenjena supkutano u štakora i doza od 0,005 mg/kg primijenjena intravenski u pasa jedanput svaka 2–3 dana do najviše 52 tjedna također su se dobro podnosile.

Najčešći nalaz u ispitivanjima ponovljene doze bio je povećana primarna spongioza u metafizama dugih kostiju životinja u razvoju kod gotovo svih doza, što je odraz farmakološkog antiresorptivnog djelovanja spoja.

Dugotrajna ispitivanja ponovljene parenteralne doze u životinja pokazala su uzak raspon sigurnosti s obzirom na učinke na bubrege, ali najviša kumulativna doza koja ne uzrokuje štetni događaj (NOAEL) u ispitivanjima jednostruke doze (1,6 mg/kg) i višestrukih doza u trajanju do jednog mjeseca (0,06 - 0,6 mg/kg na dan) nije imala učinke na bubrege pri dozama jednakima ili višima od najviše terapijske

doze namijenjene ljudima. Dugotrajna ponovna primjena doza koje se približavaju najvišoj terapijskoj dozi zoledronatne kiseline u ljudi proizvela je toksične učinke na drugim organima, uključujući gastrointestinalni trakt, jetru, slezenu i pluća te promjene na mjestu primjene intravenske injekcije.

Reproduktivna toksičnost

Zoledronatna kiselina primijenjena supkutano u dozama ≥ 0,2 mg/kg u štakora pokazala je teratogeno djelovanje. Iako u kunića nije bila primijećena ni teratogenost niti fetotoksičnost, pronašla se toksičnost za majku. Distocija je bila opažena pri najnižoj dozi (0,01 mg/kg tjelesne težine) ispitanoj u štakora.

Mutagenost i kancerogenost

Zoledronatna kiselina nije pokazala mutageno djelovanje na provedenim testovima mutagenosti, a ispitivanje kancerogenosti nije pružilo nikakav dokaz kancerogenog potencijala.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

manitol natrijev citrat

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Kako bi se izbjegle moguće inkompatibilnosti, Zoledronatna kiselina Actavis 4 mg/5 ml koncentrat za otopinu za infuziju mora se razrijediti sa 0,9%-tnom m/V otopinom natrijevog klorida ili sa 5%-tnom m/V otopinom glukoze.

Lijek se ne smije miješati s infuzijskim otopinama koje sadrže kalcij ili druge dvovalentne katione kao što je Ringerova otopina s laktatom i mora se primijeniti kao pojedinačna intravenska otopina putem odvojene infuzijske linije.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

Nakon razrjeđivanja: kemijska i fizikalna stabilnost nakon razrjeđenja u 100 ml 0,9%-tne m/V otopine natrijevog klorida ili 100 ml 5%-tne m/V otopine glukoze dokazana je za 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C i na 25°C. S mikrobiološkog stajališta, otopinu za infuziju treba primijeniti odmah nakon razrjeđivanja. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja do primjene odgovornost su korisnika i normalno ne smiju biti duži od 24 sata pri 2°C do 8°C. Ako se čuva u hladnjaku, otopina se prije primjene mora ostaviti da dosegne sobnu temperaturu.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja Zoledronatne kiseline Actavis nakon razrjeđivanja vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Plastična bočica s 5 ml koncentrata izrađena od prozirnog, bezbojnog oleofinskog polimera zatvorena brombutilnim gumenim čepom obloženim fluoropolimerom i aluminijskim zatvaračem s plastičnim „flip-off“ poklopcem.

Zoledronatna kiselina Actavis 4 mg/5 ml koncentrat za otopinu za infuziju isporučuje se u pakiranjima

koja sadrže 1, 4 ili 10 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Prije primjene, 5 ml koncentrata iz jedne bočice ili izvučen potreban volumen koncentrata mora se dodatno razrijediti sa 100 ml otopine za infuziju koja ne sadrži kalcij (0,9%-tna m/V otopina natrijevog klorida ili 5%-tna m/V otopina glukoze).

Dodatne informacije o rukovanju Zoledronatnom kiselinom Actavis, uključujući upute za pripremu sniženih doza, nalaze se u dijelu 4.2.

Tijekom pripreme infuzije moraju se primjenjivati aseptičke tehnike. Samo za jednokratnu primjenu.

Smije se koristiti samo bistra otopina koja ne sadrži čestice i nije promijenila boju.

Zdravstvenim djelatnicima se savjetuje da ne uklanjaju neiskorištenu Zoledronatnu kiselinu Actavis putem kanalizacije.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður Island

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/759/001

EU/1/12/759/002

EU/1/12/759/003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20.04.2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

MM/GGGG

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept