Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zoledronic acid Teva Generics (zoledronic acid monohydrate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - M05BA08

Updated on site: 11-Oct-2017

Naziv lijekaZoledronic acid Teva Generics
ATK šifraM05BA08
Tvarzoledronic acid monohydrate
ProizvođačTeva Generics B.V

1. NAZIV LIJEKA

Zoledronatna kiselina Teva Generics 5 mg otopina za infuziju u bočicama

2. KVALITATIVNI I KVANTIATIVNI SASTAV

Svaka bočica sadrži 5 mg zoledronatne kiseline (u obliku hidrata).

Svaki ml otopine sadrži 0,05 mg zoledronatne kiseline (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za infuziju.

Bistra i bezbojna otopina.

odobren

 

4.

KLINIČKI PODACI

 

4.1

Terapijske indikacije

 

Liječenje osteoporoze

 

u žena u postmenopauzi

nije

u odraslih muškaraca

s povećanim rizikom od prijeloma, uključujućivišeone koji su nedavno imali prijelom kuka nakon slabe traume.

Liječenje osteoporoze povezane s dugotrajnim liječenjem sistemskim glukokortikoidima

u žena u postmenopauzi

 

u odraslih muškaraca

koji

s povećanim rizikom od prijeloma.

 

Lijek

 

Liječenje Pagetove bol sti kosti u odraslih.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Bolesnici moraju biti prikladno hidrirani prije primjene zoledronatne kiseline. To je osobito važno za starije osobe i bolesnike koji primaju diuretsku terapiju.

Uz primjenu zoledronatne kiseline, preporučuje se odgovarajući unos kalcija i vitamina D.

Osteoporoza

Za liječenje osteoporoze u postmenopauzi, osteoporoze u muškaraca i liječenje osteoporoze povezane s dugotrajnim liječenjem sistemskim glukokortikoidima, preporučena doza je jednokratna intravenska infuzija od 5 mg zoledronatne kiseline primijenjena jedanput u godini dana.

Nije utvrđeno optimalno trajanje liječenja bisfosfonatima u bolesnika s osteoporozom. Potrebu za nastavkom liječenja potrebno je ponovno procijeniti periodički na osnovi odnosa koristi i potencijalnih rizika zoledronatne kiseline u svakog pojedinačnog bolesnika, a posebno nakon 5 ili više godina primjene.

U bolesnika s nedavnim prijelomom kuka nakon slabe traume preporučuje se primjena infuzije zoledronatne kiseline najmanje dva tjedna nakon oporavka prijeloma kuka (vidjeti dio 5.1). U bolesnika s nedavnim prijelomom kuka nakon manje traume, preporučuje se prije prve infuzije zoledronatne kiseline dati udarnu dozu od 50 000 do 125 000 IU vitamina D peroralnim ili intramuskularnim putem.

Pagetova bolest

Za liječenje Pagetove bolesti, zoledronatnu kiselinu smiju propisivati samo liječnici koji imaju iskustva u liječenju Pagetove bolesti kosti. Preporučena doza je jedna intravenska infuzija od 5 mg zoledronatne kiseline. U bolesnika s Pagetovom bolešću, snažno se preporučuje osigurati uzimanje odgovarajućeg nadomjestka kalcija, koji odgovara količini od najmanje 500 mg elementarnog kalcija, dvaput dnevno, tijekom najmanje 10 dana nakon primjene zoledronatne kiseline (vidjeti dio 4.4).

Ponovno liječenje Pagetove bolesti: nakon početnog liječenja Pagetove bolesti zoledronatnom kiselinom zapaženo je produljeno razdoblje remisije u bolesnika koji su odgovorili na liječenje. U bolesnika s relapsom ponovno se liječenje se sastoji od primjene dodatne intrave ske infuzije od 5 mg zoledronatne kiseline nakon intervala od godinu dana ili dulje nakon poč tnog liječenja. Dostupni su samo ograničeni podaci o ponovnom liječenje Pagetove bolesti (vidjeti dio 5.1).

Starije osobe(≥ 65 godina)

Posebne populacije

 

nije

odobren

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

 

 

 

Zoledronatna kiselina je kontraindicirana u bolesnika s kl rensom kreatinina < 35 ml/min (vidjeti

dijelove 4.3 i 4.4).

 

 

 

U bolesnika s klirensom kreatinina ≥ 35 ml/m n nije potrebno prilagođavati dozu.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

više

 

 

 

 

 

Nije potrebno prilagođavati dozu (vid eti dio 5.2).

 

 

koji

 

 

 

Dozu nije potrebno Lijekprilagođavati jer su bioraspoloživost, distribucija i eliminacija bili slični u starijih bolesnika i mlađih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Nisu utvrđene sigurnost i djelotvornost zoledronatne kiseline u djece i adolescenata ispod 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Intravenska primjena.

Zoledronatna kiselina (5 mg u 100 ml otopine spremne za infuziju) primjenjuje se putem infuzijske cjevčice s odzračivanjem uz konstantnu brzinu infuzije. Trajanje infuzije ne smije biti kraće od 15 minuta. Za informacije o infuziji zoledronatne kiseline, vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

-Preosjetljivost na djelatnu tvar, bilo koji bisfosfonat ili bilo koju od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Bolesnici s hipokalcijemijom (vidjeti dio 4.4).

-Teško oštećenje funkcije bubrega s klirensom kreatinina < 35 ml/min (vidjeti dio 4.4).

-Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bubrežna funkcija

Primjena zoledronatne kiseline u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 35 ml/min) kontraindicirana je zbog povećanog rizika od zatajenja bubrega u toj populaciji.

Nakon primjene zoledronatne kiseline zapaženo je oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.8), osobito u bolesnika s prethodnim poremećajem bubrežne funkcije ili u bolesnika s drugim rizicima uključujući poodmaklu dob, istovremenu primjenu nefrotoksičnih lijekova, istovremenu primjenu diuretskog liječenja (vidjeti dio 4.5) ili dehidraciju koja se pojavljuje nakon primjene zoledronatne kiseline. Oštećenje bubrega zabilježeno je u bolesnika nakon jednokratne primjene.Zatajenje bubrega koje iziskuje dijalizu ili je završilo smrću rijetko se pojavilo u bolesnika s već postojećim oštećenjem bubrega ili bilo kojim od prethodno opisanih čimbenika rizika.

Prolazni porast kreatinina u serumu može biti veći u bolesnikaodobrenkoji imaju predležeću oštećenu funkciju bubrega.

Praćenje kreatinina u serumu potrebno je uzeti u obzir u bolesnika s rizikom.

Potreban je oprez kad se zoledronatna kiselina primjenjuje zajedno s drugim lijekovima koji mogu utjecati na bubrežnu funkciju (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici, osobito stariji i oni koji primaju diurnijeetsko lij čenje, moraju biti prikladno hidrirani prije primjene zoledronatne kiseline.

Jednokratna doza zoledronatne kiseline ne smije biti veća od 5 mg, a trajanje infuzije treba biti najmanje 15 minuta (vidjeti dio 4.2)više.Sljedeće mjere opreza treba uzeti u obzir kako bi se smanjio rizik za bubrežne nuspojave:Podgovarajućim unosom kalcija i vitam na D (vidjeti dio 4.3). Ostali poremećaji metabolizma minerala

također se moraju učinkovito liječitikoji(npr. smanjenje zalihe paratireoidnih žlijezda, intestinalna malapsorpcija kalcija). Liječnici moraju procijeniti potrebu za kliničkim praćenjem u tih bolesnika.

Za Pagetovu bolest kosti karakteristična je povećana pregradnja kosti. Zbog brzog nastupa učinka

dio 4.8).

Lijek

zoledronatne kiseline na pregradnju kosti, može se razviti prolazna hipokalcijemija, koja je katkada simptomatska, a obično je najjača unutar prvih 10 dana nakon infuzije zoledronatne kiseline (vidjeti

Uz primjenu zoledronatne kiseline, preporučuje se odgovarajući unos kalcija i vitamina D. Osim toga, u bolesnika s Pagetovom bolešću posebno se savjetuje osigurati uzimanje kalcija u obliku odgovarajućeg dodatka prehrani koji odgovara količini od najmanje 500 mg elementarnog kalcija, dvaput na dan, najmanje tijekom 10 dana nakon primjene zoledronatne kiseline (vidjeti dio 4.2).

Bolesnike je potrebno obavijestiti o simptomima hipokalcijemije te ih tijekom razdoblja rizika odgovarajuće klinički pratiti. U bolesnika s Pagetovom bolešću preporučuje se određivanje kalcija u serumu prije infuzije zoledronatne kiseline .

Manje često su zabilježeni teški, a ponekad i onesposobljavajući bolovi u kostima, zglobovima i/ili mišićima u bolesnika koji uzimaju bisfosfonate, uključujući zoledronatnu kiselinu (vidjeti dio 4.8).

Osteonekroza čeljusti

U bolesnika koji su liječeni zoledronatnom kiselinom prijavljena je osteonekroza čeljusti. Mnogo prijavljenih slučajeva je bilo povezano sa stomatološkim zahvatima, kao što je vađenje zuba. Prije

liječenja bisfosfonatima u bolesnika s istovremeno prisutnim rizičnim faktorima (primjerice rak, kemoterapija, antiangiogeni lijekovi, kortikosteroidi, loša zubna higijena) potrebno je razmotriti potrebu za stomatološkim pregledom i odgovarajućim dentalnim preventivnim zahvatima. Ako je moguće, ovi bolesnici moraju izbjegavati invazivne stomatološke zahvate tijekom liječenja. U bolesnika koji razviju osteonekrozu čeljusti tijekom liječenja bisfosfonatima, stomatološka operacija mogla bi pogoršati stanje. Nema dostupnih podataka koji bi upućivali na to bi li prestanak liječenja bisfosfonatima smanjio rizik od osteonekroze čeljusti u bolesnika kojima su potrebni stomatološki zahvati. Procjena liječnika mora se zasnivati na kliničkom statusu svakog pojedinog bolesnika te individualnoj procjeni koristi i rizika.

Atipični prijelomi bedrene kosti

Atipični subtrohanterični i dijafizealni prijelomi bedrene kosti prijavljeni su uz terapiju bisfosfonatima, prvenstveno u bolesnika koji se dugotrajno liječe od osteoporoze. Ti poprečni ili kratki kosi prijelomi mogu nastati bilo gdje na bedrenoj kosti, od neposredno ispod malog trohantera do neposredno iznad suprakondilarnog dijela. Ti prijelomi nastaju nakon minimalne traume ili bez nje, a neki bolesnici osjete bol u bedru ili preponi, često praćenu radiološkim prikazom stres prijeloma i to tjednima, odnosno mjesecima prije potpunog prijeloma bedrene kosti. Prijelomi su često obostrani te se stoga u bolesnika liječenih bisfosfonatima s prijelomom trupa bedrene kosti mora pregledati i bedrena kost na drugoj nozi. Također je zabilježeno slabo zacjeljivanje tih prijeloma. U tijeku evaluacije bolesnika u kojih se sumnja na atipičan prijelom bedrene kosti mo a se razmotriti prekid terapije bisfosfonatima na temelju individualne procjene koristi i rizika.

Tijekom liječenja bisfosfonatima bolesnici se moraju uputiti da prijave svaku pojavu boli u bedrima, kukovima ili preponama. U svakog bolesnika s takvim simpt mima mora se provjeriti postoji li

nepotpuni prijelom bedrene kosti.

odobren

 

Općenito

Ostali lijekovi koji sadrže zoledronatnu kiselinu kaonijedjelatnu tvar dostupni su za onkološke indikacije.

Bolesnici koji se liječe zoledronatnom kiselinom ne smiju se istovremeno liječiti tim lijekovima ili nekim drugim bisfosfonatima jer nisu poznati kombinirani učinci tih lijekova.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Incidencija simptoma nakon doze koji se ja ljaju u roku od prva tri dana nakon primjene zoledronatne

 

više

kiseline može se smanjiti primjenom paracetamola ili ibuprofena ubrzo nakon primjene zoledronatne

kiseline.

koji

 

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po 100 ml, odnosno sadrži zanemarive količine

natrija.

Lijek

 

Nisu provedena ispitivanja interakcija s drugim lijekovima. Zoledronatna kiselina se sistemski ne metabolizira i ne utječe na humane enzime citokroma P450 in vitro (vidjeti dio 5.2). Zoledronatna kiselina se ne veže u velikoj mjeri na proteine plazme (veže se otprilike 43-55%) pa zbog toga interakcije nastale istiskivanjem lijekova koji se u velikoj mjeri vežu za proteine nisu vjerojatne.

Zoledronatna kiselina se eliminira putem bubrega. Oprez je indiciran kad se zoledronatna kiselina primjenjuje zajedno s lijekovima koji mogu značajno utjecati na bubrežnu funkciju (npr. aminoglikozidi ili diuretici koji mogu uzrokovati dehidraciju) (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s oštećenjem bubrega, može se povećati sistemska izloženost istovremeno primijenjenim lijekovima koji se primarno izlučuju putem bubrega.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Zoledronatna kiselina je kontraindicirana tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Nema odgovarajućih podataka o primjeni zoledronatne kiseline u trudnica. Reproduktivna ispitivanja na životinjama sa zoledronatnom kiselinom pokazala su reproduktivnu toksičnost uključujući pojavu malformacija

(vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude.

Dojenje

Zoledronatna kiselina je kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Nije poznato izlučuje li se zoledronatna kiselina u majčino mlijeko.

Žene reproduktivne dobi

Zoledronatna kiselina ne preporučuje se ženama reproduktivne dobi.

Plodnost

Zoledronatna kiselina bila je proučavana u štakora zbog potencijalnih štetnih učinaka na plodnost roditeljske i F1 generacije. U ispitivanju su zabilježeni prenaglašeni farmakološki učinci za koje se smatralo da su povezani s inhibicijom mobilizacije koštanog kalcija uslijed primjene tog spoja. To je

dalje dovelo do peripartalne hipokalcijemije, što je poznati učinak lijekova iz skupine bisfosfonata, te

 

odobren

zatim distocije i prijevremenog prekida ispitivanja. Stoga su ti rezultati spriječili utvrđivanje

definitivnog učinka zoledronatne kiseline na plodnost u ljudi.

 

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa str jevima

Zoledronatna kiselina Teva Generics ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nuspojave, kao što je omaglica, m gu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima, premda nisu prov d na ispitivanja ovog učinka sa zoledronatnom kiselinom.

4.8 Nuspojave

nije

Ukupan postotak bolesnika kojikojisu imali nuspojaveviše nakon prve, druge, odnosno treće infuzije iznosio je 44,7%, 16,7% odnosno 10,2%. Inc dencija pojedinih nuspojava nakon prve infuzije bila je: vrućica (17,1%), mialgija (7,8%), simpt mi nalik gripi (6,7%), artralgija (4,8%) i glavobolja (5,1%).

Sažetak sigurnosnog profila

Incidencija tih nuspojava značajno se smanjila sa sljedećim godišnjim dozama zoledronatne kiseline. Većina tih nuspojava pojavila se unutar prva tri dana nakon primjene zoledronatne kiseline. Te nuspojave su većinom bile blage do umjereno teške, a povukle su se unutar tri dana od pojave. Postotak bolesnika ko su imali nuspojave bio je niži u manjoj studiji (19,5%, 10,4%, 10,7% nakon

prve, druge, odnosno treće infuzije) kad je bila korištena profilaksa protiv nuspojava kako je opisno u

daljnjem tekstu.

Lijek

U ispitivanju HORIZON – (Pivotal Fracture Trial [PFT]) (vidjeti dio 5.1), ukupna incidencija atrijske fibrilacije iznosila je 2,5% (96 od 3862) u bolesnika koji su primali zoledronatnu kiselinu i 1,9% (75 od 3852) u onih koji su primali placebo. Stopa ozbiljnih štetnih događaja fibrilacije atrija bila je veća u bolesnika koji su primali zoledronatnu kiselinu (1,3%) (51 od 3862) nego u onih koji su primali placebo (0,6%) (22 od 3852). Nije poznat mehanizam u pozadini povećane incidencije fibrilacije atrija. U ispitivanjima osteoporoze (PFT, HORIZON - Recurrent Fracture Trial [RFT]) ukupna incidencija fibrilacije atrija bila je usporediva kod zoledronatne kiseline (2,6%) i placeba (2,1%). Skupna incidencija ozbiljnih štetnih događaja fibrilacije atrija bila je 1,3% za zoledronatnu kiselinu i 0,8% za placebo.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave navedene u Tablici 1 poredane su po klasifikaciji organskih sustava prema MedDRA-i i po kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti određene su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10 000 do <1/1000), vrlo rijetko

(<1/10 000), nije poznato (ne može se procijeniti na osnovi dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su poredane prema padajućoj ozbiljnosti.

Tablica 1

Infekcije i infestacije

 

 

Manje često

Influenca, nazofaringitis

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

Manje često

Anemija

Poremećaji imunološkog sustava

 

Nije poznato**

Reakcije preosjetljivosti uključujući

 

 

 

 

 

 

rijetke slučajeve bronhokonstrikcije,

 

 

 

 

 

 

urtikarije i angioedema, i vrlo rijetko

 

 

 

 

 

 

anafilaktičku reakciju/šok

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Često

 

Hipokalcijemija *

 

 

 

 

Manje često

Anoreksija, smanjen apetit

Psihijatrijski poremećaji

 

 

Manje često

Insomnija

Poremećaji živčanog sustava

 

 

Često

 

Glavobolja, omaglica

 

 

 

 

Manje često

Letargija, parestezija, somnolencija,

 

 

 

 

 

 

tremor, sinkopa, disgeusija

 

 

 

 

 

 

odobren

Poremećaji oka

 

 

 

Često

 

Hiperemija oka

 

 

 

 

Manje često

Konjunktivitis, bol u oku

 

 

 

 

Rijetko

 

Uveitis, episkleritis, iritis

 

 

 

 

Nije poznato**

Skleritis i upala orbite

Poremećaji uha i labirinta

 

 

Manje često

Vrt glavica

Srčani poremećaji

 

 

Često

nije

Fibrilacija atrija

 

 

 

 

Manje često

Palpitacije

Krvožilni poremećaji

 

 

Manje često

Hipertenzija, crvenilo uz osjećaj vrućine

 

 

 

više

 

Hipotenzija (neki od bolesnika s

 

 

 

 

Nije poznato**

 

 

 

 

 

 

predležećim rizičnim faktorima)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

 

Manje često

Kašalj, dispneja

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

 

koji

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

Često

 

Mučnina, povraćanje, proljev

 

 

 

 

Manje često

Dispepsija, bol u gornjem dijelu trbuha,

 

Lijek

 

 

 

 

bol u trbuhu, gastroezofagealna refluksna

 

 

 

 

 

bolest, konstipacija, suhoća usta,

 

 

 

 

 

 

ezofagitis, zubobolja, gastritis#

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Manje često

Osip, hiperhidroza, svrbež, eritem

Poremećaji mišićno-koštanog sustava

Često

 

Mialgija, artralgija, bol u kostima, bol u

i vezivnog tkiva

 

 

 

Manje često

leđima, bol u ekstremitetima

 

 

 

 

Bol u vratu, mišićno-koštana ukočenost,

 

 

 

 

 

 

oticanje zgloba, spazam mišića, bol u

 

 

 

 

 

 

ramenima, mišićno-koštana bol u prsištu,

 

 

 

 

 

 

mišićno-koštana bol, ukočenost zgloba,

 

 

 

 

Rijetko

 

artritis, slabost mišića

 

 

 

 

 

Atipični subtrohanterični i dijafizealni

 

 

 

 

 

 

prijelomi bedrene kosti † (reakcija na

 

 

 

 

Nije poznato**

bisfosfonate)

 

 

 

 

Osteonekroza čeljusti (vidjeti dijelove 4.4

 

 

 

 

 

 

i 4.8 Učinci klase)

Poremećaji bubrega i mokraćnog

 

Manje često

Povišen kreatinin u krvi, polakizurija,

sustava

 

 

 

Nije poznato**

proteinurija

 

 

 

 

Oštećenje funkcije bubrega. Prijavljeni su

 

 

 

 

 

 

rijetki slučajevi zatajenja bubrega koji

 

 

 

 

 

 

iziskuju dijalizu i rijetki slučajevi sa

 

 

 

 

smrtnim ishodom u bolesnika s

 

 

 

 

postojećim poremećajem funkcije

 

 

 

 

bubrega ili u bolesnika s drugim rizicima

 

 

 

 

uključujući poodmaklu dob, istovremenu

 

 

 

 

primjenu nefrotoksičnih lijekova,

 

 

 

 

istovremenu primjenu diuretskog liječenja

 

 

 

 

ili dehidraciju u razdoblju nakon infuzije

 

 

 

 

(vidjeti dijelove 4.4 i 4.8 Učinci klase)

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

Vrlo često

Vrućica

 

 

primjene

Često

Simptomi nalik gripi, zimica, umor,

 

 

 

 

astenija, bol, malaksalost, reakcija na

 

 

 

Manje često

mjestu primjene infuzije

 

 

 

Periferni edem, žeđ, reakcija akutne faze,

 

 

 

Nije poznato**

bol u prsištu koja nije vezana uz srce

 

 

 

Dehidracija dodatno uz simptome nakon

 

 

 

 

primjene kao što su vrućica, povraćanje i

 

 

 

 

proljev

 

 

Pretrage

Često

Povišen C-reaktiv i protein

 

 

 

Manje često

Snižen kalcij u krvi

#

 

 

 

 

 

Zapaženo u bolesnika koji istovremeno uzimaju glukokortikoide.

 

 

 

 

*

Često samo pri Pagetovoj bolesti.

 

 

**

Temeljeno na izvješćima poslije stavljanja u promet. Učestalost se ne m že pr cijeniti na osnovi raspoloživih podataka.

Identificirano poslije stavljanja lijeka u promet.

odobren

Opis odabranih nuspojava

 

Učinci klase:

 

nije

Oštećenje funkcije bubrega

Zoledronatna kiselina bila je povezana s oštećenjem fu kcije bubrega koje se očitovalo kao slabljenje bubrežne funkcije (npr. povišena razina kreatininavišeu serumu) i u rijetkim slučajevima kao akutno zatajenje bubrega. Oštećenje funkcije bubrega zapaž no je nakon primjene zoledronatne kiseline, osobito u bolesnika s otprije ugroženom bubrežnom funkcijom ili dodatnim rizičnim faktorima (npr. poodmakla dob, onkološki bolesnici na kemoterapiji, istovremena primjena nefrotoksičnih lijekova, istovremena diuretska terapija, kojiteška deh dracija), od kojih je većina primala dozu od 4 mg svaka 3-4 tjedna, no zapaženo je i u bolesnika nakon jednokratne primjene.

U kliničkim ispitivanjimaLijekosteoporoze promjena klirensa kreatinina (mjerenog jednom godišnje prije doziranja) i incidenci a zataj nja i oštećenja bubrega bile su usporedive u skupini liječenoj zoledronatnom kisel nom i u skupini koja je primala placebo tijekom tri godine. Zapaženo je prolazno povećanje kreatinina u serumu unutar 10 dana u 1,8% bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom te u 0,8% bolesnika koji su primali placebo.

Hipokalcijemija

Otprilike 0,2% bolesnika u kliničkom ispitivanju osteoporoze imalo je značajan pad razina kalcija u serumu (manje od 1,87 mmol/l) nakon primjene zoledronatne kiseline. Nisu opaženi simptomatski slučajevi hipokalcijemije.

U kliničkim ispitivanjima Pagetove bolesti u otprilike 1% bolesnika opažena je simptomatska hipokalcijemija, koja se kod svih povukla.

Na osnovi laboratorijske procjene prolazne asimptomatske razine kalcija ispod normalnog referentnog raspona (manje od 2,10 mmol/l) zabilježene su u 2,3% bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom u velikom kliničkom ispitivanju u usporedbi sa 21% bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom u kliničkim ispitivanjima Pagetove bolesti. Učestalost hipokalcijemije bila je znatno niža nakon daljnjih infuzija.

Svi su bolesnici primili odgovarajući dodatak vitamina D i kalcija u ispitivanju osteoporoze u postmenopauzi, prevenciji kliničkih prijeloma nakon ispitivanja prijeloma kuka te ispitivanjima Pagetove bolesti (vidjeti također dio 4.2). U ispitivanju prevencije kliničkih prijeloma nakon nedavnog prijeloma kuka, razine vitamina D nisu se rutinski mjerile, ali je većina bolesnika primila dodatnu dozu vitamina D prije primjene zoledronatne kiseline (vidjeti dio 4.2).

Lokalne reakcije

U velikom kliničkom ispitivanju zabilježene su (0,7%) lokalne reakcije na mjestu infuzije, kao što su crvenilo, oticanje i/ili bol nakon primjene zoledronatne kiseline.

Osteonekroza čeljusti

Manje često, zabilježeni su slučajevi osteonekroze (primarno čeljusti), pretežito u bolesnika s rakom liječenih bisfosfonatima, uključujući zoledronatnu kiselinu. Mnogi od tih bolesnika imali su znakove lokalne infekcije uključujući osteomijelitis, a većina izvješća odnosi se na bolesnike s rakom nakon vađenja zubi ili drugih stomatoloških operacija. U bolesnika s osteonekrozom čeljusti dobro su dokumentirani višestruki rizični faktori koji uključuju dijagnozu raka, istovremene terapije (npr. kemoterapija, antiangiogeni lijekovi, radioterapija, kortikosteroidi) te istodobno prisutne druge bolesti (npr. anemija, koagulopatije, infekcija, već postojeća stomatološka bolest). Razborito je izbjegavati stomatološke operacije jer bi oporavak mogao biti produljen (vidjetiodobrendio 4.4). U velikom kliničkom ispitivanju sa 7736 bolesnika, osteonekroza čeljusti zabilježena je u jednog bol snika liječenog zoledronatnom kiselinom i u jednog bolesnika koji je primao placebo. O a su slučaja bila uspješno riješena.

Atipični prijelomi bedrene kosti

Nakon stavljanja lijeka na tržište zabilježene su sljedeće nusp jave (učestalost rijetko): atipični subtrohanterični i dijafizealni prijelomi bedrene kosti (nuspojava kod bisfosfonata).

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanjenijesumnji na njegove nuspojave. Time se

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

više

 

omogućuje kontinuirano praćenje omjera kor sti i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Lijek

 

Klinička iskustva s akutnim predoziranjemkoji

su ograničena. Bolesnike koji su primali doze više od

preporučenih potrebno pažljivo pratiti. U slučaju predoziranja koje dovodi do klinički značajne hipokalcijemije, obrat se može postići oralnom primjenom kalcija u obliku dodatka prehrani i/ili intravenskom infuzijom kalcijevog glukonata.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati, ATK oznaka: M05BA08

Mehanizam djelovanja

Zoledronatna kiselina pripada skupini bisfosfonata koji sadržavaju dušik i djeluju prvenstveno na kosti. Ona je inhibitor osteoklastične resorpcije kosti.

Farmakodinamički učinci

Selektivno djelovanje bisfosfonata na kost zasniva se na njihovom visokom afinitetu prema mineraliziranoj kosti.

Glavna molekularna meta zoledronatne kiseline u osteoklastu je enzim farnezil pirofosfat sintaza.

Dugo trajanje učinka zoledronatne kiseline pripisuje se njenom visokom afinitetu vezanja na aktivno mjesto farnezil pirofosfat (FPP) sintaze i njenom afinitetu snažnog vezanja na mineral kosti.

Liječenje zoledronatnom kiselinom dovelo je do brzog smanjenja stope pregradnje kosti s povišenih razina u postmenopauzi, pri čemu je najniža vrijednost markera resorpcije opažena 7. dana, a markera izgradnje kosti u 12. tjednu. Nakon toga su se koštani markeri stabilizirali unutar premenopauzalnog raspona. Nije opaženo progresivno smanjenje markera koštane pregradnje nakon ponovljene godišnje primjene.

Klinička djelotvornost u liječenju postmenopauzalne osteoporoze (PFT)

Djelotvornost i sigurnost primjene zoledronatne kiseline u dozi od 5 mg jednom na godinu tijekom tri uzastopne godine dokazane su kod žena u postmenopauzi (7736 žena u dobi od 65 do 89 godina) s jednim od dva uvjeta: BMD T-vrijednost vrata bedrene kosti ≤ –1,5 te najmanje dva blaga ili jedan umjereno teški postojeći vertebralni prijelom; ili BMD T-vrijednost vrata bedrene kosti ≤ –2,5 sa znakovima postojećeg(ih) vertebralnog(ih) prijeloma ili bez njih. 85% bolesnica do tada nije primalo bisfosfonate. Žene koje su analizirane s obzirom na incidenciju vertebralnih prijeloma nisu primale istodobnu terapiju za osteoporozu, koja je bila dopuštena kod žena koje su sudjelovale u ispitivanju prijeloma kuka i svih kliničkih prijeloma. Istodobna terapija osteoporoze uključivala je: kalcitonin, raloksifen, tamoksifen, hormonsko nadomjesno liječenje i tibolon, međutim, isključeni su ostali bisfosfonati. Sve su žene primale 1000 do 1500 mg elementarnog kalcija uz dodatke prehrani s 400 do 1200 IU vitamina D na dan.

Učinak na morfometrijske vertebralne prijelome

 

 

 

 

 

Zoledronatna kiselina značajno je smanjila incidenciju jedn

g ili više novih vertebralnih prijeloma

tijekom tri godine i najranije već tijekom prve godine (vid

 

odobren

 

ti Tablicu 2).

 

Tablica 2 Sažetak djelotvornosti s obzirom na vertebralne prijelome u 12., 24. i 36. mjesecu

 

 

 

 

 

 

nije

 

 

Ishod

 

 

Zoledronatna

 

Placebo

 

Apsolutno smanjenje

Relativno smanjenje

 

 

 

kiselina (%)

 

(%)

 

 

incidencije

incidencije prijeloma

 

 

 

 

više

 

 

 

 

prijeloma% (CI)

% (CI)

Najmanje jedan novi vertebralni

 

1,5

 

3,7

 

 

2,2 (1,4; 3,1)

60 (43, 72)**

prijelom (0–1 godina)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Najmanje jedan novi vertebralni

koji

2,2

 

7,7

 

 

5,5 (4,4; 6.6)

71 (62, 78)**

prijelom (0–2 godine)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Najmanje jedan novi v rt bralni

 

3,3

 

10,9

 

 

7,6 (6,3; 9,0)

70 (62, 76)**

prijelom (0–3 godine)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

** p <0,0001

Lijek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

U bolesnica u dobi od 75 godina i više koje su primale zoledronatnu kiselinu zabilježen je smanjen rizik od prijeloma za 60% u usporedbi s bolesnicama koje su primale placebo (p<0,0001).

Učinak na prijelom kuka

Zoledronatna kiselina pokazala je konzistentne učinke tijekom 3 godine, što je dovelo do smanjenja rizika od prijeloma kuka za 41% (95% CI, 17% do 58%). Stopa prijeloma kuka iznosila je 1,44% u bolesnika koji su liječeni zoledronatnom kiselinom u usporedbi s 2,49% u onih koji su primali placebo. Sniženje rizika iznosilo je 51% u bolesnika koji ranije nisu dobivali bisfosfonate i 42% u bolesnika kojima je bilo dopušteno istovremeno uzimati lijekove za liječenje osteoporoze.

Učinak na sve kliničke prijelome

Svi klinički prijelom bili su potvrđeni na osnovi radiološkog i/ili kliničkog dokaza. Sažetak rezultata prikazan je u Tablici 3.

Tablica 3 Usporedbe ispitivanih skupina s obzirom na incidenciju ključnih varijabli kliničkih prijeloma tijekom 3 godine

Ishod

Zoledronatna

Placebo

Apsolutno

Relativno

 

kiselina

(N=3861)

smanjenje stope

smanjenje rizika

 

(N=3875)

stopa

događaja za

od incidencije

 

stopa događaja

događaja

prijelome %

prijeloma % (CI)

 

(%)

(%)

(CI)

 

Bilo koji klinički prijelom (1)

8,4

12,8

4,4 (3,0; 5,8)

33 (23, 42)**

Klinički vertebralni prijelom (2)

0,5

2,6

2,1 (1,5; 2,7)

77 (63, 86)**

Nevertebralni prijelom (1)

8,0

10,7

2,7 (1,4; 4,0)

25 (13, 36)*

*p-vrijednost <0,001, **p-vrijednost <0,0001

(1) isključujući prijelom prsta ruke, prsta noge i lica

(2) uključujući kliničke torakalne i kliničke lumbalne vertebralne prijelome

Učinak na mineralnu gustoću kostiju (BMD)

Zoledronatna kiselina je značajno povećala BMD lumbalne kralježnice, kuka i distalnog dijela

palčane kosti u usporedbi s liječenjem placebom i to u svim vremenskim točkama (6, 12, 24 i 36

bolesnice u postmenopauzi s osteoporozom liječene zoledronatnodobrenm kiselinom (N=82) ili placebom (N=70). Histomorfometrijska analiza pokazala je sman n koštane pregradnje od 63%. U bolesnica

mjeseci). Liječenje zoledronatnom kiselinom dovelo je do porasta BMD-a lumbal e kralježnice od

6,7%, ukupnog BMD-a kuka od 6,0%, BMD-a vrata bedrene kosti od 5,1% i distalnog dijela palčane kosti od 3,2% tijekom 3 godine u usporedbi s placebom.

Histologija kosti

Godinu dana nakon treće godišnje doze biopsijom su uzeti uz rci iz grebena ilijačne kosti od 152

lamelarne kosti. Tetraciklinsko obilježavanje otkrivenijeo je kod svih osim jednog od 82 uzorka uzetih biopsijom od bolesnica na zoledronatnoj kiselini. Analiza mikrokompjuteriziranom tomografijom

liječenih zoledronatnom kiselinom nisu otkriveni osteomalacija, fibroza srži niti stvaranje ne-

Tijekom ispitivanja u periodičnim su razmacima analizirani koštano specifična alkalna fosfataza

(μCT) pokazala je povećani volumen trabekularne kosti i očuvanje arhitekture trabekularne kosti u

bolesnica liječenih zoledronatnom kiselinom u usporedbi s onima koje su primale placebo.

Markeri koštane pregradnje

koji

više

 

 

 

(BSAP), serumski N-terminalni propeptid kolagena tipa I (P1NP) i serumski beta-C-telopeptidi (b- CTx) u podskupinamaLijeku rasponu od 517 do 1246 bolesnica. Liječenje godišnjom dozom od 5 mg zoledronatne kiseline značajno je smanjilo BSAP za 30% nakon 12 mjeseci u odnosu na početnu vrijednost, a to je sman en e održano na 28% ispod početnih razina nakon 36 mjeseci. P1NP je bio značajno smanjen za 61% ispod početnih razina nakon 12 mjeseci, a to je smanjenje održano na 52% ispod početnih razina nakon 36 mjeseci. B-CTx je bio značajno smanjen za 61% ispod početnih razina nakon 12 mjeseci, a to je smanjenje održano na 55% ispod početnih razina nakon 36 mjeseci. Tijekom čitavog razdoblja markeri koštane pregradnje bili su unutar premenopauzalnog raspona na kraju svake godine. Ponovljeno doziranje nije dovelo do dodatnog smanjenja markera koštane pregradnje.

Učinak na visinu

U trogodišnjem ispitivanju osteoporoze, jednom na godinu mjerena je visina u stojećem položaju uz pomoć stadiometra. Skupina na zoledronatnoj kiselini pokazala je otprilike 2,5 mm manji gubitak tjelesne visine u usporedbi s placebom (95% CI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Broj dana fizičke onesposobljenosti

Zoledronatna kiselina značajno je smanjila srednju vrijednost broja dana s ograničenom aktivnošću za

17,9 dana u usporedbi s placebom, odnosno srednju vrijednost broja dana s ograničenom aktivnošću zbog prijeloma za 2,9 i broja dana provedenih u krevetu zbog prijeloma za 0,5 dana u odnosu na placebo (za sve p<0,01).

Klinička djelotvornost u liječenju osteoporoze u bolesnika s povećanim rizikom za prijelom nakon nedavnog prijeloma kuka

Incidencija kliničkih prijeloma, uključujući vertebralne prijelome, nevertebralne prijelome i prijelome kuka, bila je procijenjena u 2127 muškaraca i žena u dobi od 50 do 95 godina (srednja dob

74,5 godina) s nedavnim (unutar 90 dana) prijelomom kuka nakon slabe traume koji su praćeni u prosjeku 2 godine tijekom liječenja ispitivanim lijekom. Približno 42% bolesnika je imalo BMD T- zbroj vrata bedrene kosti ispod -2,5 a 45% bolesnika je imalo BMD T-zbroj vrata bedrene kosti iznad -2,5. Zoledronatna kiselina je primijenjena jedanput godišnje dok u barem 211 bolesnika u ispitivanoj populaciji nisu potvrđeni klinički prijelomi. Razine vitamina D nisu se rutinski mjerile, ali većina bolesnika je primila dodatnu dozu vitamina D (50 000 do 125 000 IU peroralno ili intramuskularno) 2 tjedna prije infuzije. Svi su bolesnici dobili 1000 do 1500 mg elementarnog kalcija plus 800 do 1200 IU nadomjestka vitamina D na dan. Devedesetpet posto bolesnika je primilo svoju infuziju dva ili više tjedana nakon oporavka prijeloma kuka, a medijan vremena infuzije bio je približno šest tjedana nakon oporavka prijeloma kuka. Primarna varijabla djelotvornosti bila je incidencija kliničkih prijeloma tijekom trajanja ispitivanja.

Učinak na sve kliničke prijelome

 

 

 

 

 

 

 

Stope incidencije ključnih varijabli kliničkih prijeloma prikazane su u Tablici 4.

 

 

 

 

 

 

 

odobren

 

Tablica 4 Usporedbe incidencije ključnih varijabli kliničkog prijeloma između liječenja

Ishod

 

Zoledronatna

 

Placebo

 

Apsolutno

Smanjene

 

 

kiselina

 

(N=1062)

 

smanjenje stopa

relativnog rizika

 

 

(N=1065)

 

stopa

 

ogađaja kod

u incidenciji

 

 

stopa

 

događaja

 

prijeloma %

prijeloma %

 

 

događaja (%)

 

(%)

 

(CI)

(CI)

Bilo koji klinički prijelom (1)

 

 

8,6

 

13,9

 

5,3 (2,3; 8,3)

35 (16; 50)**

Vertebralni prijelom (2)

 

 

1,7

 

3,8

 

2,1 (0,5; 3,7)

46 (8; 68)*

 

 

 

više

 

 

 

 

 

Nevertebralni prijelom (1)

 

 

7,6

 

nije10,7

 

3,1 (0,3; 5,9)

27 (2; 45)*

*p-vrijednost <0,05, **p- vrijednost <0,01

 

 

 

 

(1) Isključujući prst, nožni palac i prijelome l ca

 

 

 

 

(2) Uključujući kliničke prijelome torakalne i lumbalne kralježnice

 

 

koji

 

 

 

 

 

 

Ispitivanje nije bilo osmišljeno ta

da mjeri značajne razlike prijeloma kuka, ali je zapažen trend

smanjenja novih prijeloma ku a.

 

 

 

 

 

 

 

Lijek

 

 

 

 

 

 

 

 

Smrtnost zbog svih uzroka bila je 10% (101 bolesnik) u skupini liječenih zoledronatnom kiselinom u usporedbi s 13% (141 bolesnik) u placebo skupini. To se podudara s 28% smanjenjem rizika za sve uzroke smrtnosti (p=0,01).

Incidencija odgođenog zarastanja prijeloma kuka bila je usporediva za zoledronatnu kiselinu(34 [3,2%]) i placebo (29 [2,7%]).

Učinak na mineralnu gustoću kostiju (BMD)

U ispitivanju HORIZON-RFT liječenje zoledronatnom kiselinom je značajno povećalo BMD cijelog kuka i vrata bedrene kosti obzirom na placebo u svim vremenskim točkama. Liječenje zoledronatnom kiselinom rezultiralo je povećanjem BMD-a od 5,4% cijelog kuka i 4,3% vrata bedrene kosti više od 24 mjeseca u usporedbi s placebom.

Klinička djelotvornost u muškaraca

U ispitivanju HORIZON-RFT randomizirano je 508 muškaraca i u 185 bolesnika BMD je bio procijenjen nakon 24 mjeseca. Nakon 24 mjeseca zapaženo je slično značajno povećanje od 3,6% BMD-a cijelog kuka u bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom u usporedbi s učincima zapaženima u žena u postmenopauzi u ispitivanju HORIZON-PFT. Ispitivanje nije bilo pokrenuto da

pokaže smanjenje kliničkih prijeloma u muškaraca. Incidencija kliničkih prijeloma bila je 7,5% u muškaraca liječenih zoledronatnom kiselinom naspram 8,7% u onih koji su primali placebo.

U drugom ispitivanju u muškaraca (ispitivanje CZOL446M2308) godišnja infuzija zoledronatne kiseline nije bila lošija od tjedne primjena alendronata s obzirom na postotak promjene BMD-a lumbalne kralježnice nakon 24 mjeseca u odnosu na početne vrijednosti.

Klinička djelotvornost u osteoporozi povezanoj s dugotrajnim sistemskim liječenjem glukokortikoidima

Djelotvornost i sigurnost primjene zoledronatne kiseline u liječenju i prevenciji osteoporoze povezane s dugotrajnim sistemskim liječenjem glukokortikoidima bila je procijenjena u randomiziranom, multicentričnom, dvostruko slijepom, stratificiranom ispitivanju s djelatnom kontrolom u 833 muškaraca i žena u dobi od 18 do 85 godina (srednja dob za muškarce 56,4 godine, za žene 53,5 godina) liječenih sa >7,5mg/dan oralno primijenjenog prednizona (ili ekvivalenta). Bolesnici su stratificirani s obzirom na duljinu primjene glukokortikoida prije randomizacije (≤ 3 mjeseca u odnosu na > 3 mjeseca). Ispitivanje je trajalo godinu dana. Bolesnici su randomizirani ili u skupinu koja je primila jednokratnu infuziju zoledronatne kiseline u dozi od 5 mg ili u skupinu koja je oralno

dobivala risedronat u dozi od 5 mg na dan tijekom godine dana. Svi su sudionici primali 1000 mg elementarnog kalcija te 400 do 1000 IU nadomjeska vitaminaodobrenD na dan. Djelotvor ost je bila

postignuta ako sekvencijski nije ustanovljena inferiornost u odnosu na is d onat s obzirom na postotak promjene BMD-a lumbalne kralježnice nakon 12 mjeseci u odnosu na početne vrijednosti u liječenju i u odnosu na prevenciju u subpopulacijama. Većina bolesnika nastavila je primati glukokortikoide tijekom godine dana trajanja ispitivanja.

Učinak na mineralnu gustoću kostiju (BMD)

Porast BMD-a lumbalne kralježnice i vrata bedrenenijekosti bio je nakon 12 mjeseci značajno veći u skupini liječenoj zoledronatnom kiselinom u usporedbi s onom liječenom risedronatom (za sve p<0,03). U subpopulaciji bolesnika koji su primali glukokortikoide dulje od 3 mjeseca prije randomizacije zoledronatna kiselina povisilavišeje BMD lumbalne kralježnice za 4,06% u usporedbi sa 2,71% pri primjeni risedronata (srednja vr jednost razlike: 1,36%; p<0,001). U subpopulaciji bolesnika koji su primali glukokortikoide 3 mjeseca ili kraće prije randomizacije zoledronatna kiselina povećala je BMD lumbalne kralježnice za 2,60% u odnosu na 0,64% pri primjeni risedronata (srednja razlika: 1,96%; p<0,001)koji. Isp t vanje nije bilo pokrenuto da pokaže smanjenje kliničkih prijeloma u usporedbi s risedronat m. Incidencija prijeloma bila je 8 bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom naspram 7 bolesnika liječenih risedronatom (p=0,8055).

Klinička djelotvornostLijeku li č nju Pagetove bolesti kosti

Zoledronatna kiselina sp tivana je u bolesnika oba spola koji su bili stariji od 30 godina i u kojih je radiološki potvrđena primarno blaga do umjerena Pagetova bolest kosti (u vrijeme ulaska u kliničko ispitivanje medijan razine alkalne fosfataze u serumu (SAP) bio je 2,6-3,0 puta veći od gornje granice normalnog referentnog raspona specifičnog za tu dob).

Djelotvornost jedne infuzije od 5 mg zoledronatne kiseline u odnosu na dnevne doze od 30 mg risedronata za 2 mjeseca bila je pokazana u dva šestomjesečna usporedna ispitivanja. Nakon 6 mjeseci pri primjeni zoledronatne kiseline zabilježen je odgovor od 96% (169/176) te normalizacija razina alkalne fosfataze u serumu od 89% (156/176) u usporedbi sa 74% (127/171), odnosno 58% (99/171) pri primjeni risedronata (sve p<0,001).

Kada su rezultati bili objedinjeni, nakon 6 mjeseci zapaženo je slično sniženje u težini boli i zbrojeva interferencije boli u odnosu na početne vrijednosti za zoledronatnu kiselinu i risedronat.

Bolesnici koji su na kraju šestomjesečnog osnovnog kliničkog ispitivanja bili klasificirani kao osobe u kojih je zabilježen terapijski odgovor zadovoljili su kriterije za uključivanje u produljeno razdoblje praćenja. Od 153 bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom i 115 bolesnika liječenih risedronatom, koji su ušli u produljenu studiju praćenja, nakon srednjeg trajanja praćenja od 3,8 godina, računato od vremena doziranja, udio bolesnika koji su završili produljeno razdoblje praćenja zbog potrebe za

ponovnim liječenjem (klinička procjena) bio je viši u skupini koja je primala risedronat (48 bolesnika, odnosno 41,7%) nego u onoj koja je primala zoledronatnu kiselinu (11 bolesnika, odnosno 7,2%).

Srednje vrijeme završetka produljenog razdoblja praćenja zbog potrebe za ponovnim liječenjem Pagetove bolesti nakon početne doze bilo je duže u slučaju zoledronatne kiseline (7,7 godina) nego risedronata (5,1 godina).

Šest bolesnika u kojih je postignut terapijski odgovor nakon 6 mjeseci liječenja zoledronatnom kiselinom i u kojih je kasnije tijekom razdoblja praćenja zabilježen relaps, ponovo su liječeni zoledronatnom kiselinom nakon srednjeg vremena od 6,5 godina nakon početnog do ponovnog liječenja. Pet od 6 bolesnika imalo je SAP s normalnim rasponom nakon 6 mjeseci (uz posljednje zapažanje prenijeto dalje, engl. Last Observation Carried Forward, LOCF).

Histologija kostiju procijenjena je u 7 bolesnika s Pagetovom bolešću 6 mjeseci nakon liječenja sa 5 mg zoledronatne kiseline. Rezultati biopsije kosti pokazali su kost normalne kvalitete, bez znakova oštećenog remodeliranja kosti kao i bez dokaza o mineralizacijskim defektima. Ti su rezultati bili u skladu s biokemijskim markerima koji su pokazali normalizaciju koštane pregradnje.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži zoledronatnu kiselinu u svim podskupinama pedijatrijskeodobrenpopulacije u liječenju Pagetove bolesti kosti, liječenju osteoporoze u žena u postmenopauzi s povećanim izikom od prijeloma, liječenju osteoporoze u muškaraca s povećanim rizikom od prijeloma i p evenciji kliničkih prijeloma nakon prijeloma kuka u muškaraca i žena (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Distribucija

više

nije

 

Jednostruke i višestruke infuzije od 2, 4, 8 i 16 mg zoledronatne kiseline u trajanju od 5 i 15 minuta primijenjene u 64 bolesnika s koštanim metastazama dale su sljedeće farmakokinetičke podatke za koje je ustanovljeno da nisu ovisni o dozi.

Nakon početka primjene infuzije zoledronatne kiseline, koncentracija zoledronatne kiseline u plazmi

naglo se povećala, dosegnuvši vršnu koncentraciju na kraju infuzije, nakon čega je uslijedio brzi pad koji

do <10% od vršne koncentracije nakon 4 sata te <1% od vršne koncentracije nakon 24 sata, s posljedičnim produženim razdobljem vrlo niskih koncentracija koje nisu prelazile 0,1% vršne koncentracije.

Eliminacija Lijek

Intravenski primijenjena zoledronatna kiselina eliminirana je procesom u 3 faze: brzo dvofazno nestajanje iz sustavne cirkulacije, s poluvijekom od t½α 0,24 i t½β 1,87 sati, nakon čega slijedi faza duge eliminacije sa završnim poluvijekom eliminacije od t½y 146 sati. Nije bilo nakupljanja zoledronatne kiseline u plazmi nakon višestrukih doza lijeka davanih svakih 28 dana. Rane faze dispozicije (α i β, s prije navedenim t½ vrijednostima) vjerojatno predstavljaju brz koštani unos i izlučivanje putem bubrega.

Zoledronatna kiselina se ne metabolizira te se izlučuje nepromijenjena putem bubrega. Tijekom prvih

24 sata, 39 ± 16% od primijenjene doze nađeno je u mokraći, dok je ostatak uglavnom ostao vezan na koštano tkivo. Taj je unos u koštano tkivo zajednički za sve bisfosfonate i vjerojatno je posljedica strukturalne analogije s pirofosfatima. Kao i u slučaju ostalih bisfosfonata, vrijeme zadržavanja zoledronatne kiseline u kostima je vrlo dugo. Iz koštanog tkiva otpušta se vrlo polako natrag u sustavnu cirkulaciju i izlučuje putem bubrega. Ukupni klirens iz organizma je 5,04 ± 2,5 l/sat, neovisno o dozi i bez obzira na spol, dob, rasu i tjelesnu težinu. Razlika u plazmatskom klirensu zoledronatne kiseline između ispitanika iznosila je 36%, a u pojedinačnog ispitanika 34%. Povećanje vremena infuzije sa 5 na 15 minuta uzrokovalo je 30% smanjenje koncentracije zoledronatne kiseline na kraju infuzije, ali nije imalo učinka na površinu ispod krivulje plazmatske koncentracije u odnosu na vrijeme.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi

Specifična ispitivanja interakcija između lijekova nisu provedena sa zoledronatnom kiselinom. Budući da se zoledronatna kiselina ne metabolizira u ljudi, a da je utvrđeno da ima malu ili nikakvu sposobnost da, djelujući direktno i/ili kao ireverzibilni inhibitor ovisan o metabolizmu, inhibira P450 enzime, nije vjerojatno da će zoledronatna kiselina smanjiti metabolički klirens tvari koje se metaboliziraju preko enzimskog sustava citokroma P450. Zoledronatna kiselina se ne veže u velikoj mjeri na proteine plazme (veže se oko 43-55%), a vezanje ne ovisi o koncentraciji. Zbog toga, interakcije nastale istiskivanjem lijekova koji su u velikoj mjeri vezani na proteine nisu vjerojatne.

Posebne populacije (vidjeti dio 4.2)

Oštećenje funkcije bubrega

Bubrežni klirens zoledronatne kiseline uspoređen je s klirensom kreatinina, pri čemu je bubrežni klirens predstavljao 75 ± 33% kliresna kreatinina, što je pokazalo srednju vrijednost od 84 ±

29 ml/min (raspon od 22 do 143 ml/min) u 64 ispitivana bolesnika. Mala zapažena povećanja AUC(0- 24hr) vrijednosti za oko 30% do 40% u slučaju blagog do umjerenog oštećenja bubrega u usporedbi s bolesnikom s normalnom funkcijom bubrega te pomanjkanje nakupljanja lijeka pri višestrukim dozama, bez obzira na bubrežnu funkciju, navode na zaključak da nije potrebno prilagođavati dozu

zoledronatne kiseline u slučaju blagog (Cl = 50-80 ml/min) i umjerenog oštećenja bubrega s

klirensom kreatinina većim od 35 ml/min. Primjena zoledronatne kiseline u boles ika s teškim

oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 35ml/min) kontraindici ana je zbog povećanog rizika od zatajenja bubrega u toj populaciji.

crodobren

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Akutna toksičnost

U miševa je najviša neletalna pojedinačna intravenska doza bila 10 mg/kg tjelesne težine, a u štakora

0,6 mg/kg. U ispitivanjima pojedinačne doze infuzijom u pasa, doza od 1,0 mg/kg (šesterostruko viša

od preporučene terapijske izloženosti u ljudi bazira o a AUC-u) primijenjena u trajanju od 15

 

više

minuta bila je dobro podnesena, bez učinaka na bubrege.nije

Subkronična i kronična toksičnost

 

koji

U ispitivanjima s intravenskom infuz jom bubrežna podnošljivost zoledronatne kiseline utvrđena je u štakora koji su dobivali 0,6 mg/kg u obl ku 15-minutne infuzije u intervalima od tri dana, ukupno šest puta (čime se dobila kumulativna d za koja je odgovarala AUC razinama koje su bile otprilike

šesterostruko veće od terapijs e izloženosti u ljudi), dok su psi dobro podnosili pet 15-minutnih infuzija u dozi od 0,25Lijekmg/ g oje su primjenjivane u intervalima od 2-3 tjedna (kumulativna doza je odgovarala sedmerostrukoj t rapijskoj izloženosti u ljudi). U ispitivanjima s intravenskom bolus

injekcijom doze koje su se dobro podnosile smanjivale su se s povećanjem trajanja ispitivanja: dozu od 0,2 i 0,02 mg/kg na dan dobro su podnosili štakori, odnosno psi tijekom 4 tjedna, no nakon 52 tjedna primjene štakori su podnosili dozu od samo 0,01 mg/kg, a psi samo od 0,005 mg/kg.

Dugotrajna ponovljena primjena pri kumulativnim izloženostima koje su dovoljno prekoračivale najveću planiranu izloženost u ljudi izazvala je toksične učinke na drugim organima, uključujući probavni sustav i jetru, kao i na mjestu primjene. Kliničko značenje tih nalaza nije poznato. Najčešći nalaz u ispitivanjima s ponovljenim dozama bio je povećano primarno spongiozno tkivo u metafizama dugih kostiju kod životinja u razvoju i to pri gotovo svim dozama, odnosno nalaz koji je odražavao farmakološko antiresorpcijsko djelovanje kemijskog spoja.

Reproduktivna toksičnost

Teratološka ispitivanja provedena su na dvije vrste, i to u obje supkutanom primjenom. Teratogenost je zapažena u štakora pri dozama od ≥ 0,2 mg/kg, a izražavala se vanjskim i visceralnim malformacijama te malformacijama skeleta. Uz najnižu dozu (0,01 mg/kg tjelesne težine) koja je ispitivana u štakora zapažena je distocija. U kunića nisu zapaženi teratološki ili embrio/fetalni učinci, iako je toksičnost za majku bila izrazita pri dozi od 0,1 mg/kg zbog smanjenih razina kalcija u serumu.

18 mjeseci

Mutagenost i karcinogeni potencijal

Zoledronatna kiselina se u provedenim ispitivanjima mutagenosti nije pokazala mutagenom, dok ispitivanje karcinogenosti nije dalo nikakve dokaze o karcinogenom potencijalu.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

manitol natrijev citrat

voda za injekcije

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici od 100 ml, tj. zanemarive količine natrija.

6.2 Inkompatibilnosti

Ovaj lijek ne smije doći u dodir s otopinama koje sadrži kalcij. Ovaj lijek ne smije se miješati ili primjenjivati intravenski s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u primjeninijeti komodobren24 sata na temperaturi od 2 do 8°C te na 25ºC.

uvjeti čuvanja lijeka prije uporabe odgovornost su korisnika i normalno ne smiju biti duži od 24 sata na 2 do 8°C.

S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebnovišeodmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i

6.4 Posebne mjere pri čuvanjukojil eka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja. Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3. Lijek

Ako je otopina u bila hladnjaku, pustite da se prije primjene zagrije na sobnu temperaturu.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Plastična bočica od cikloolefinskog polimera (COP) s klorobutil/butilnim gumenim čepom i aluminijskom kapicom s ljubičastim plastičnim flip off diskom.

Svaka bočica sadrži 100 ml otopine.

Zoledronatna kiselina Teva Generics dostupna je u pakiranjima sa 1, 5 ili 10 bočica. Pakiranja sa 5 i 10 bočica dostupna su samo kao višestruka pakiranja

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Samo za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima. Upotrebljavati se smije samo bistra otopina u kojoj nema vidljivih čestica i koja nije promijenila boju.

Ako je otopina bila u hladnjaku, prije primjene mora doseći sobnu temperaturu. Tijekom pripreme infuzije moraju se primjenjivati aseptičke tehnike.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Teva B.V.

Swensweg 5, 2031GA Haarlem

Nizozemska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/912/001

EU/1/14/912/002

EU/1/14/912/003

9.

DATUM PRVOG ODOBRENJA/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA

01.04.2014.

 

 

odobren

10.

DATUM REVIZIJE TEKSTA

 

 

nije

 

 

 

 

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na w b stranici Europske agencije za lijekove

http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

 

 

koji

više

 

 

Lijek

 

 

 

 

 

 

1. NAZIV LIJEKA
Zoledronatna kiselina Teva Generics 5 mg otopina za infuziju u vrećicama
2. KVALITATIVNI I KVANTIATIVNI SASTAV
Svaka vrećica sadrži 5 mg zoledronatne kiseline (u obliku hidrata). Svaki ml otopine sadrži 0,05 mg zoledronatne kiseline (u obliku hidrata).
Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Otopina za infuziju.

Bistra i bezbojna otopina.

 

odobren

4.

KLINIČKI PODACI

 

4.1

Terapijske indikacije

 

Liječenje osteoporoze

nije

 

u žena u postmenopauzi

 

u odraslih muškaraca

 

s povećanim rizikom od prijeloma.

 

Liječenje osteoporoze povezane s dugotrajnvišem liječenjem sistemskim glukokortikoidima

u žena u postmenopauzi

u odraslih muškaraca

 

 

koji

s povećanim rizikom od prijeloma, uključujući one koji su nedavno imali prijelom kuka nakon slabe

traume.

Lijek

 

 

 

Liječenje Pagetove bol sti kosti u odraslih.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Bolesnici moraju biti prikladno hidrirani prije primjene zoledronatne kiseline. To je osobito važno za starije osobe i bolesnike koji primaju diuretsku terapiju.

Uz primjenu zoledronatne kiseline, preporučuje se odgovarajući unos kalcija i vitamina D.

Osteoporoza

Za liječenje osteoporoze u postmenopauzi, osteoporoze u muškaraca i liječenje osteoporoze povezane s dugotrajnim liječenjem sistemskim glukokortikoidima, preporučena doza je jednokratna intravenska infuzija od 5 mg zoledronatne kiseline primijenjena jedanput u godini dana.

Nije utvrđeno optimalno trajanje liječenja bisfosfonatima u bolesnika s osteoporozom. Potrebu za nastavkom liječenja potrebno je ponovno procijeniti periodički na osnovi odnosa koristi i potencijalnih rizika zoledronatne kiseline u svakog pojedinačnog bolesnika, a posebno nakon 5 ili više godina primjene.

U bolesnika s nedavnim prijelomom kuka nakon slabe traumei preporučuje se primjena infuzije zoledronatne kiseline najmanje dva tjedna nakon oporavka prijeloma kuka (vidjeti dio 5.1). U bolesnika s nedavnim prijelomom kuka nakon manje traume, preporučuje se prije prve infuzije zoledronatne kiseline dati udarnu dozu od 50 000 do 125 000 IU vitamina D peroralnim ili intramuskularnim putem.

Pagetova bolest

Za liječenje Pagetove bolesti, zoledronatnu kiselinu smiju propisivati samo liječnici koji imaju iskustva u liječenju Pagetove bolesti kosti. Preporučena doza je jedna intravenska infuzija od 5mg zoledronatne kiseline. U bolesnika s Pagetovom bolešću, snažno se preporučuje osigurati uzimanje odgovarajućeg nadomjestka kalcija, koji odgovara količini od najmanje 500 mg elementarnog kalcija, dvaput dnevno, tijekom najmanje 10 dana nakon primjene zoledronatne kiseline (vidjeti dio 4.4).

Ponovno liječenje Pagetove bolesti: nakon početnog liječenja Pagetove bolesti zoledronatnom

zoledronatne kiseline nakon intervala od godinu dana ili dulje nakon poč tnog liječenja. Dostupni su samo ograničeni podaci o ponovnom liječenje Pagetove bolesti (vidjeti dio 5.1).

kiselinom zapaženo je produljeno razdoblje remisije u bolesnika koji su odgovorili na liječenje. U bolesnika s relapsom ponovno se liječenje se sastoji od primjeneodobrendodatne intrave ske infuzije od 5 mg

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Zoledronatna kiselina je kontraindicirana u bolesnika s klir nsom kreatinina < 35 ml/min (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

 

više

U bolesnika s klirensom kreatinina ≥ 35 ml/min nijenijepotrebno prilagođavati dozu.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

 

koji

Nije potrebno prilagođavati dozu (v djeti dio 5.2).

Starije osobe (≥ 65 godina)

Dozu nije potrebno prilagođavati jer su bioraspoloživost, distribucija i eliminacija bili slični u starijih bolesnika i mlađih Lijekispitani a.

Pedijatrijska populac a

Nisu utvrđene sigurnost i djelotvornost zoledronatne kiseline u djece i adolescenata ispod 18 godina.

Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Intravenska primjena.

Zoledronatna kiselina (5 mg u 100 ml otopine spremne za infuziju) primjenjuje se putem infuzijske cjevčice s odzračivanjem uz konstantnu brzinu infuzije. Trajanje infuzije ne smije biti kraće od 15 minuta. Za informacije o infuziji Zoledronatne kiseline Teva Generics vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

-Preosjetljivost na djelatnu tvar, bilo koji bisfosfonat ili bilo koju od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Bolesnici s hipokalcijemijom (vidjeti dio 4.4).

-Teško oštećenje funkcije bubrega s klirensom kreatinina < 35 ml/min (vidjeti dio 4.4).

-Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bubrežna funkcija

Primjena zoledronatne kiseline u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 35 ml/min) kontraindicirana je zbog povećanog rizika od zatajenja bubrega u toj populaciji.

Nakon primjene zoledronatne kiseline zapaženo je oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.8), osobito u bolesnika s prethodnim poremećajem bubrežne funkcije ili u bolesnika s drugim rizicima uključujući poodmaklu dob, istovremenu primjenu nefrotoksičnih lijekova, istovremenu primjenu diuretskog liječenja (vidjeti dio 4.5) ili dehidraciju koja se pojavljuje nakon primjene zoledronatne kiseline. Oštećenje bubrega zabilježeno je u bolesnika nakon jednokratne primjene. Zatajenje bubrega koje iziskuje dijalizu ili je završilo smrću rijetko se pojavilo u bolesnika s već postojećim oštećenjem bubrega ili bilo kojim od prethodno opisanih čimbenika rizika.

Sljedeće mjere opreza treba uzeti u obzir kako bi se smanjio rizik za bubrežne nuspojave:

Prije svake doze zoledronatne kiseline treba izračunati klirens kreatinina na temelju stvarne tjelesne težine koristeći Cockcroft-Gaultovu formulu. odobren

Prolazni porast kreatinina u serumu može biti veći u bolesnika koji imaju predležeću oštećenu funkciju bubrega.

Praćenje kreatinina u serumu potrebno je uzeti u obzir u bolesnika s rizikom.

Potreban je oprez kad se Zoledronatna kiselina Teva Generics primjenjuje zajedno s drugim lijekovima koji mogu utjecati na bubrežnu funkciju (vidjeti io 4.5).

Bolesnici, osobito stariji i oni koji primaju diuretsko liječenje, moraju biti prikladno hidrirani prije primjene Zoledronatne kiseline Teva Generics.

Jednokratna doza Zoledronatne kiseline Teva Generics ne smije biti veća od 5 mg, a trajanje infuzije treba biti najmanje 15 minuta (vidjeti dio 4.2).nije

Hipokalcijemija

više

 

Postojeća se hipokalcijemija mora prije u ođenja terapije zoledronatnom kiselinom liječiti

 

koji

odgovarajućim unosom kalcija i vitam na D ( idjeti dio 4.3). Ostali poremećaji metabolizma minerala također se moraju učinkovito liječiti (npr. smanjenje zalihe paratireoidnih žlijezda, intestinalna malapsorpcija kalcija). Liječnici m raju procijeniti potrebu za kliničkim praćenjem u tih bolesnika.

Za Pagetovu bolestLijekkosti ara teristična je povećana pregradnja kosti. Zbog brzog nastupa učinka zoledronatne kiseline na pr gradnju kosti, može se razviti prolazna hipokalcijemija, koja je katkada simptomatska, a obično e najjača unutar prvih 10 dana nakon infuzije zoledronatne kiseline (vidjeti dio 4.8).

Uz primjenu zoledronatne kiseline, preporučuje se odgovarajući unos kalcija i vitamina D. Osim toga, u bolesnika s Pagetovom bolešću posebno se savjetuje osigurati uzimanje kalcija u obliku odgovarajućeg dodatka prehrani koji odgovara količini od najmanje 500 mg elementarnog kalcija, dvaput na dan, najmanje tijekom 10 dana nakon primjene zoledronatne kiseline (vidjeti dio 4.2).

Bolesnike je potrebno obavijestiti o simptomima hipokalcijemije te ih tijekom razdoblja rizika odgovarajuće klinički pratiti. U bolesnika s Pagetovom bolešću preporučuje se određivanje kalcija u serumu prije infuzije zoledronatne kiseline .

Manje često su zabilježeni teški, a ponekad i onesposobljavajući bolovi u kostima, zglobovima i/ili mišićima u bolesnika koji uzimaju bisfosfonate, uključujući zoledronatnu kiselinu (vidjeti dio 4.8).

Osteonekroza čeljusti

U bolesnika koji su liječeni zoledronatnom kiselinom prijavljena je osteonekroza čeljusti. Mnogo prijavljenih slučajevaje bilo povezano sa stomatološkim zahvatima, kao što je vađenje zuba. Mnogi su imali znakove lokalne infekcije, uključujući osteomijelitis. Prije liječenja bisfosfonatima u bolesnika s

istovremeno prisutnim rizičnim faktorima (primjerice rak, kemoterapija, antiangiogeni lijekovi, kortikosteroidi, loša zubna higijena) potrebno je razmotriti potrebu za stomatološkim pregledom i odgovarajućim dentalnim preventivnim zahvatima. Ako je moguće, ovi bolesnici moraju izbjegavati invazivne stomatološke zahvate tijekom liječenja. U bolesnika koji razviju osteonekrozu čeljusti tijekom liječenja bisfosfonatima, stomatološka operacija mogla bi pogoršati stanje. Nema dostupnih podataka koji bi upućivali na to bi li prestanak liječenja bisfosfonatima smanjio rizik od osteonekroze čeljusti u bolesnika kojima su potrebni stomatološki zahvati. Procjena liječnika mora se zasnivati na kliničkom statusu svakog pojedinog bolesnika te individualnoj procjeni koristi i rizika.

Atipični prijelomi bedrene kosti

Atipični subtrohanterični i dijafizealni prijelomi bedrene kosti prijavljeni su uz terapiju bisfosfonatima, prvenstveno u bolesnika koji se dugotrajno liječe od osteoporoze. Ti poprečni ili kratki kosi prijelomi mogu nastati bilo gdje na bedrenoj kosti, od neposredno ispod malog trohantera do neposredno iznad suprakondilarnog dijela. Ti prijelomi nastaju nakon minimalne traume ili bez nje, a neki bolesnici osjete bol u bedru ili preponi, često praćenu radiološkim prikazom stres prijeloma i to tjednima, odnosno mjesecima prije potpunog prijeloma bedrene kosti. Prijelomi su često obostrani

te se stoga u bolesnika liječenih bisfosfonatima s prijelomom trupa bedrene kosti mora pregledati i bedrena kost na drugoj nozi. Također je zabilježeno slabo zacjeljivanje tih prijeloma. U tijeku evaluacije bolesnika u kojih se sumnja na atipičan prijelom bedrene kosti mora se razmotriti prekid terapije bisfosfonatima na temelju individualne procjene koristi i rizika.

Općenito

odobren

Tijekom liječenja bisfosfonatima bolesnici se moraju uputiti da prijave svaku pojavu boli u bedrima, kukovima ili preponama. U svakog bolesnika s takvim simptomima m ra se provjeriti postoji li nepotpuni prijelom bedrene kosti.

Bolesnici koji se liječe zoledronatnom kiselinom e nijesmiju se istovremeno liječiti tim lijekovima ili nekim drugim bisfosfonatima jer nisu poznati kombinirani učinci tih lijekova.

Ostali lijekovi koji sadrže zoledronatnu kiselinu kao d elatnu tvar dostupni su za onkološke indikacije.

Incidencija simptoma nakon doze koji se ja ljaju u roku od prva tri dana nakon primjene zoledronatne

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po 100 ml, odnosno sadrži zanemarive količine

kiseline može se smanjiti primjenom paracetamola ili ibuprofena ubrzo nakon primjene zoledronatne

kiseline.

koji

više

 

natrija.

 

4.5 Interakcije sLijekdrug m lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija s drugim lijekovima. Zoledronatna kiselina se sistemski ne metabolizira i ne utječe na humane enzime citokroma P450 in vitro (vidjeti dio 5.2). Zoledronatna kiselina se ne veže u velikoj mjeri na proteine plazme (veže se otprilike 43-55%) pa zbog toga interakcije nastale istiskivanjem lijekova koji se u velikoj mjeri vežu za proteine nisu vjerojatne.

Zoledronatna kiselina se eliminira putem bubrega. Oprez je indiciran kad se zoledronatna kiselina primjenjuje zajedno s lijekovima koji mogu značajno utjecati na bubrežnu funkciju (npr. aminoglikozidi ili diuretici koji mogu uzrokovati dehidraciju) (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s oštećenjem bubrega, može se povećati sistemska izloženost istovremeno primijenjenim lijekovima koji se primarno izlučuju putem bubrega.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Zoledronatna kiselina je kontraindicirana tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Nema odgovarajućih podataka o primjeni zoledronatne kiseline u trudnica. Reproduktivna ispitivanja na životinjama sa zoledronatnom kiselinom pokazala su reproduktivnu toksičnost uključujući pojavu malformacija

(vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude.

Dojenje

Zoledronatna kiselina je kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Nije poznato izlučuje li se zoledronatna kiselina u majčino mlijeko.

Žene reproduktivne dobi

Zoledronatna kiselina ne preporučuje se ženama reproduktivne dobi.

Plodnost

Zoledronatna kiselina bila je proučavana u štakora zbog potencijalnih štetnih učinaka na plodnost roditeljske i F1 generacije. U ispitivanju su zabilježeni prenaglašeni farmakološki učinci za koje se smatralo da su povezani s inhibicijom mobilizacije koštanog kalcija uslijed primjene tog spoja. To je

 

odobren

dalje dovelo do peripartalne hipokalcijemije, što je poznati učinak lijekova iz skupine bisfosfonata, te

zatim distocije i prijevremenog prekida ispitivanja. Stoga su ti rezultati sprij čili utvrđivanje

definitivnog učinka zoledronatne kiseline na plodnost u ljudi.

 

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa str jevima

Zoledronatna kiselina Teva Generics ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nuspojave, kao što je omaglica, mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, premda nisu prov d na ispitivanja ovog učinka sa

Zoledronatnom kiselinom .

4.8 Nuspojave

nije

 

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupan postotak bolesnika kojikojisu imali nuspojaveviše nakon prve, druge, odnosno treće infuzije iznosio je 44,7%, 16,7% odnosno 10,2%. Incidencija pojedinih nuspojava nakon prve infuzije bila je: vrućica

(17,1%), mialgija (7,8%), simpt mi nalik gripi (6,7%), artralgija (4,8%) i glavobolja (5,1%).

Incidencija tih nuspojava značajno se smanjila sa sljedećim godišnjim dozama zoledronatne kiseline. Većina tih nuspojava pojavila se unutar prva tri dana nakon primjene zoledronatne kiseline. Te nuspojave su većinom b le blage do umjereno teške, a povukle su se unutar tri dana od pojave. Postotak bolesnika koji su imali nuspojave bio je niži u manjoj studiji (19,5%, 10,4%, 10,7% nakon

prve, druge, odnosno treće infuzije) kad je bila korištena profilaksa protiv nuspojava kako je opisno u

daljnjem tekstu.

Lijek

 

U ispitivanju HORIZON – (Pivotal Fracture Trial [PFT]) (vidjeti dio 5.1), ukupna incidencija atrijske fibrilacije iznosila je 2,5% (96 od 3862) u bolesnika koji su primali zoledronatnu kiselinu i 1,9% (75 od 3852) u onih koji su primali placebo. Stopa ozbiljnih štetnih događaja fibrilacije atrija bila je veća u bolesnika koji su primali zoledronatnu kiselinu (1,3%) (51 od 3862) nego u onih koji su primali placebo (0,6%) (22 od 3852). Nije poznat mehanizam u pozadini povećane incidencije fibrilacije atrija. U ispitivanjima osteoporoze (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) ukupna incidencija fibrilacije atrija bila je usporediva kod zoledronatne kiseline (2,6%) i placeba (2,1%). Skupna incidencija ozbiljnih štetnih događaja fibrilacije atrija bila je 1,3% za zoledronatnu kiselinu i

0,8% za placebo.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave navedene u Tablici 1 poredane su po klasifikaciji organskih sustava prema MedDRA-i i po kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti određene su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10) često (≥1/100 do <1/10) manje često (≥1/1000 do <1/100) rijetko (≥1/10 000 do <1/1000) vrlo rijetko

(<1/10 000) nije poznato (ne može se procijeniti na osnovi dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su poredane prema padajućoj ozbiljnosti.

Tablica 1.

Infekcije i infestacije

 

 

Manje često

Influenca, nazofaringitis

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

Manje često

Anemija

Poremećaji imunološkog sustava

 

Nije poznato**

Reakcije preosjetljivosti uključujući

 

 

 

 

 

 

rijetke slučajeve bronhokonstrikcije,

 

 

 

 

 

 

urtikarije i angioedema, i vrlo rijetko

 

 

 

 

 

 

anafilaktičku reakciju/šok

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Često

 

Hipokalcijemija *

 

 

 

 

Manje često

Anoreksija, smanjen apetit

Psihijatrijski poremećaji

 

 

Manje često

Insomnija

Poremećaji živčanog sustava

 

 

Često

 

Glavobolja, omaglica

 

 

 

 

Manje često

Letargija, parestezija, somnolencija,

 

 

 

 

 

 

tremor, sinkopa, disgeusija

 

 

 

 

 

 

odobren

Poremećaji oka

 

 

 

Često

 

Hiperemija oka

 

 

 

 

Manje često

Konjunktivitis, bol u oku

 

 

 

 

Rijetko

 

Uveitis, episkleritis, iritis

 

 

 

 

Nije poznato**

Skleritis i upala orbite

Poremećaji uha i labirinta

 

 

Manje često

Vrt glavica

Srčani poremećaji

 

 

Često

nije

Fibrilacija atrija

 

 

 

 

Manje često

Palpitacije

Krvožilni poremećaji

 

 

Manje često

Hipertenzija, crvenilo uz osjećaj vrućine

 

 

 

više

 

Hipotenzija (neki od bolesnika s

 

 

 

 

Nije poznato**

 

 

 

 

 

 

predležećim rizičnim faktorima)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

 

Manje često

Kašalj, dispneja

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

 

koji

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

Često

 

Mučnina, povraćanje, proljev

 

 

 

 

Manje često

Dispepsija, bol u gornjem dijelu trbuha,

 

Lijek

 

 

 

 

bol u trbuhu, gastroezofagealna refluksna

 

 

 

 

 

bolest, konstipacija, suhoća usta,

 

 

 

 

 

 

ezofagitis, zubobolja, gastritis#

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Manje često

Osip, hiperhidroza, svrbež, eritem

Poremećaji mišićno-koštanog sustava

Često

 

Mialgija, artralgija, bol u kostima, bol u

i vezivnog tkiva

 

 

 

Manje često

leđima, bol u ekstremitetima

 

 

 

 

Bol u vratu, mišićno-koštana ukočenost,

 

 

 

 

 

 

oticanje zgloba, spazam mišića, bol u

 

 

 

 

 

 

ramenima, mišićno-koštana bol u prsištu,

 

 

 

 

 

 

mišićno-koštana bol, ukočenost zgloba,

 

 

 

 

Rijetko

 

artritis, slabost mišića

 

 

 

 

 

Atipični subtrohanterični i dijafizealni

 

 

 

 

 

 

prijelomi bedrene kosti † (reakcija na

 

 

 

 

Nije poznato**

bisfosfonate)

 

 

 

 

Osteonekroza čeljusti (vidjeti dijelove 4.4

 

 

 

 

 

 

i 4.8 Učinci klase)

Poremećaji bubrega i mokraćnog

 

Manje često

Povišen kreatinin u krvi, polakizurija,

sustava

 

 

 

Nije poznato**

proteinurija

 

 

 

 

Oštećenje funkcije bubrega. Prijavljeni su

 

 

 

 

 

 

rijetki slučajevi zatajenja bubrega koji

 

 

 

 

 

 

iziskuju dijalizu i rijetki slučajevi sa

 

 

 

 

smrtnim ishodom u bolesnika s

 

 

 

 

postojećim poremećajem funkcije

 

 

 

 

bubrega ili u bolesnika s drugim rizicima

 

 

 

 

uključujući poodmaklu dob, istovremenu

 

 

 

 

primjenu nefrotoksičnih lijekova,

 

 

 

 

istovremenu primjenu diuretskog liječenja

 

 

 

 

ili dehidraciju u razdoblju nakon infuzije

 

 

 

 

(vidjeti dijelove 4.4 i 4.8 Učinci klase)

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

Vrlo često

Vrućica

 

 

primjene

Često

Simptomi nalik gripi, zimica, umor,

 

 

 

 

astenija, bol, malaksalost, reakcija na

 

 

 

Manje često

mjestu primjene infuzije

 

 

 

Periferni edem, žeđ, reakcija akutne faze,

 

 

 

Nije poznato**

bol u prsištu koja nije vezana uz srce

 

 

 

Dehidracija dodatno uz simptome nakon

 

 

 

 

primjene kao što su vrućica, povraćanje i

 

 

 

 

proljev

 

 

Pretrage

Često

Povišen C-reaktiv i protein

 

 

 

Manje često

Snižen kalcij u krvi

#

 

 

 

 

 

Zapaženo u bolesnika koji istovremeno uzimaju glukokortikoide.

 

 

 

 

*

Često samo pri Pagetovoj bolesti.

 

 

**

Temeljeno na izvješćima poslije stavljanja u promet. Učestalost se ne m že pr cijeniti na osnovi raspoloživih podataka.

Identificirano poslije stavljanja lijeka u promet.

odobren

Opis odabranih nuspojava

 

Učinci klase:

 

nije

Oštećenje funkcije bubrega

Zoledronatna kiselina bila je povezana s oštećenjem fu kcije bubrega koje se očitovalo kao slabljenje bubrežne funkcije (npr. povišena razina kreatininavišeu serumu) i u rijetkim slučajevima kao akutno zatajenje bubrega. Oštećenje funkcije bubrega zapaž no je nakon primjene zoledronatne kiseline, osobito u bolesnika s otprije ugroženom bubrežnom funkcijom ili dodatnim rizičnim faktorima (npr. poodmakla dob, onkološki bolesnici na kemoterapiji, istovremena primjena nefrotoksičnih lijekova, istovremena diuretska terapija,kojiteška deh dracija), od kojih je većina primala dozu od 4 mg svaka 3-4 tjedna, no zapaženo je i u bolesnika nakon jednokratne primjene.

U kliničkim ispitivanjimaLijekosteoporoze promjena klirensa kreatinina (mjerenog jednom godišnje prije doziranja) i incidenci a zataj nja i oštećenja bubrega bile su usporedive u skupini liječenoj zoledronatnom kisel nom i u skupini koja je primala placebo tijekom tri godine. Zapaženo je prolazno povećanje kreatinina u serumu unutar 10 dana u 1,8% bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom te u 0,8% bolesnika koji su primali placebo.

Hipokalcijemija

Otprilike 0,2% bolesnika u kliničkom ispitivanju osteoporoze imalo je značajan pad razina kalcija u serumu (manje od 1,87 mmol/l) nakon primjene zoledronatne kiseline. Nisu opaženi simptomatski slučajevi hipokalcijemije.

U kliničkim ispitivanjima Pagetove bolesti u otprilike 1% bolesnika opažena je simptomatska hipokalcijemija, koja se kod svih povukla.

Na osnovi laboratorijske procjene prolazne asimptomatske razine kalcija ispod normalnog referentnog raspona (manje od 2,10 mmol/l) zabilježene su u 2,3% bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom u velikom kliničkom ispitivanju u usporedbi sa 21% bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom u kliničkim ispitivanjima Pagetove bolesti. Učestalost hipokalcijemije bila je znatno niža nakon daljnjih infuzija.

Svi su bolesnici primili odgovarajući dodatak vitamina D i kalcija u ispitivanju osteoporoze u postmenopauzi, prevenciji kliničkih prijeloma nakon ispitivanja prijeloma kuka te ispitivanjima Pagetove bolesti (vidjeti također dio 4.2). U ispitivanju prevencije kliničkih prijeloma nakon nedavnog prijeloma kuka, razine vitamina D nisu se rutinski mjerile, ali je većina bolesnika primila dodatnu dozu vitamina D prije primjene zoledronatne kiseline (vidjeti dio 4.2).

Lokalne reakcije

U velikom kliničkom ispitivanju zabilježene su (0,7%) lokalne reakcije na mjestu infuzije, kao što su crvenilo, oticanje i/ili bol nakon primjene zoledronatne kiseline.

Osteonekroza čeljusti

Manje često, zabilježeni su slučajevi osteonekroze (primarno čeljusti), pretežito u bolesnika s rakom liječenih bisfosfonatima, uključujući zoledronatnu kiselinu. Mnogi od tih bolesnika imali su znakove lokalne infekcije uključujući osteomijelitis, a većina izvješća odnosi se na bolesnike s rakom nakon vađenja zubi ili drugih stomatoloških operacija. U bolesnika s osteonekrozom čeljusti dobro su dokumentirani višestruki rizični faktori koji uključuju dijagnozu raka, istovremene terapije (npr. kemoterapija, antiangiogeni lijekovi, radioterapija, kortikosteroidi) te istodobno prisutne druge bolesti

(npr. anemija, koagulopatije, infekcija, već postojeća stomatološka bolest). Razborito je izbjegavati stomatološke operacije jer bi oporavak mogao biti produljen (vidjeti dio 4.4). U velikom kliničkom ispitivanju sa 7736 bolesnika, osteonekroza čeljusti zabilježena je u jednog bol snika liječenog zoledronatnom kiselinom i u jednog bolesnika koji je primao placebo. O a su slučaja bila uspješno riješena.

Atipični prijelomi bedrene kosti

 

Nakon stavljanja lijeka na tržište zabilježene su sljedeće nusp

jave (učestalost: rijetko):

atipični subtrohanterični i dijafizealni prijelomi bedrene kosti

odobren

(nuspojava kod bisfosfonata).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

 

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanjenijesumnji na njegove nuspojave. Time se

 

više

omogućuje kontinuirano praćenje omjera kor sti i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Lijek

 

Klinička iskustva s akutnim predoziranjemkoji

su ograničena. Bolesnike koji su primali doze više od

preporučenih potrebno pažljivo pratiti. U slučaju predoziranja koje dovodi do klinički značajne hipokalcijemije, obrat se može postići oralnom primjenom kalcija u obliku dodatka prehrani i/ili intravenskom infuzijom kalcijevog glukonata.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati, ATK oznaka: M05BA08

Mehanizam djelovanja

Zoledronatna kiselina pripada skupini bisfosfonata koji sadržavaju dušik i djeluju prvenstveno na kosti. Ona je inhibitor osteoklastične resorpcije kosti.

Farmakodinamički učinci

Selektivno djelovanje bisfosfonata na kost zasniva se na njihovom visokom afinitetu prema mineraliziranoj kosti.

Glavna molekularna meta zoledronatne kiseline u osteoklastu je enzim farnezil pirofosfat sintaza.

Dugo trajanje učinka zoledronatne kiseline pripisuje se njenom visokom afinitetu vezanja na aktivno mjesto farnezil pirofosfat (FPP) sintaze i njenom afinitetu snažnog vezanja na mineral kosti.

Liječenje zoledronatnom kiselinom dovelo je do brzog smanjenja stope pregradnje kosti s povišenih razina u postmenopauzi, pri čemu je najniža vrijednost markera resorpcije opažena 7. dana, a markera izgradnje kosti u 12. tjednu. Nakon toga su se koštani markeri stabilizirali unutar premenopauzalnog raspona. Nije opaženo progresivno smanjenje markera koštane pregradnje nakon ponovljene godišnje primjene.

Klinička djelotvornost u liječenju postmenopauzalne osteoporoze (PFT)

Djelotvornost i sigurnost primjene zoledronatne kiseline u dozi od 5 mg jednom na godinu tijekom tri uzastopne godine dokazane su kod žena u postmenopauzi (7736 žena u dobi od 65 do 89 godina) s jednim od dva uvjeta: BMD T-vrijednost vrata bedrene kosti ≤ –1,5 te najmanje dva blaga ili jedan umjereno teški postojeći vertebralni prijelom; ili BMD T-vrijednost vrata bedrene kosti ≤ –2,5 sa

znakovima postojećeg(ih) vertebralnog(ih) prijeloma ili bez njih. 85% bolesnica do tada nije primalo bisfosfonate. Žene koje su analizirane s obzirom na incidenciju vertebralnih prijeloma nisu primale istodobnu terapiju za osteoporozu, koja je bila dopuštena kod odobrenžena koje su sudjelovale u ispitivanju

prijeloma kuka i svih kliničkih prijeloma. Istodobna terapija osteoporoze uključivala je: kalcitonin, raloksifen, tamoksifen, hormonsko nadomjesno liječenje i tibolon međutim, isključeni su ostali bisfosfonati. Sve su žene primale 1000 do 1500 mg elementarnog kalcija uz dodatke prehrani s 400 do 1200 IU vitamina D na dan.

Učinak na morfometrijske vertebralne prijelome

Zoledronatna kiselina značajno je smanjila incidenciju dnog ili više novih vertebralnih prijeloma tijekom tri godine i najranije već tijekom prve godine (v d eti Tablicu 2).

 

 

 

 

više

 

 

 

Tablica 2 Sažetak djelotvornosti s obzirom na nijevertebralne prijelome u 12., 24. i 36. mjesecu

 

Ishod

 

 

Zoledronatna

Placebo

Apsolutno smanjenje

Relativno smanjenje

 

 

 

 

k sel na (%)

(%)

incidencije

incidencije prijeloma

 

 

 

 

 

 

prijeloma% (CI)

% (CI)

 

Najmanje jedan novi vertebralni

1,5

3,7

2,2 (1,4; 3,1)

60 (43, 72)**

 

prijelom (0–1 godina)

koji

 

 

 

 

 

Lijek

 

 

 

 

 

Najmanje jedan novi v rt bralni

2,2

7,7

5,5 (4,4; 6.6)

71 (62, 78)**

 

prijelom (0–2 god n )

 

 

 

 

 

 

Najmanje jedan novi vertebralni

3,3

10,9

7,6 (6,3; 9,0)

70 (62, 76)**

 

prijelom (0–3 godine)

 

 

 

 

 

 

** p <0,0001

 

 

 

 

 

 

U bolesnica u dobi od 75 godina i više koje su primale zoledronatnu kiselinu zabilježen je smanjen rizik od prijeloma za 60% u usporedbi s bolesnicama koje su primale placebo (p<0,0001).

Učinak na prijelom kuka

Zoledronatna kiselina pokazala je konzistentne učinke tijekom 3 godine, što je dovelo do smanjenja rizika od prijeloma kuka za 41% (95% CI, 17% do 58%). Stopa prijeloma kuka iznosila je 1,44% u bolesnika koji su liječeni zoledronatnom kiselinom u usporedbi s 2,49% u onih koji su primali placebo. Sniženje rizika iznosilo je 51% u bolesnika koji ranije nisu dobivali bisfosfonate i 42% u bolesnika kojima je bilo dopušteno istovremeno uzimati lijekove za liječenje osteoporoze.

Učinak na sve kliničke prijelome

Svi klinički prijelom bili su potvrđeni na osnovi radiološkog i/ili kliničkog dokaza. Sažetak rezultata prikazan je u Tablici 3.

Tablica 3 Usporedbe ispitivanih skupina s obzirom na incidenciju ključnih varijabli kliničkih prijeloma tijekom 3 godine

Ishod

Zoledronatna

Placebo

Apsolutno

Relativno

 

kiselina

(N=3861)

smanjenje stope

smanjenje rizika

 

(N=3875)

stopa

događaja za

od incidencije

 

stopa događaja

događaja

prijelome %

prijeloma % (CI)

 

(%)

(%)

(CI)

 

Bilo koji klinički prijelom (1)

8,4

12,8

4,4 (3,0; 5,8)

33 (23, 42)**

Klinički vertebralni prijelom (2)

0,5

2,6

2,1 (1,5; 2,7)

77 (63, 86)**

Nevertebralni prijelom (1)

8,0

10,7

2,7 (1,4; 4,0)

25 (13, 36)*

*p-vrijednost <0,001, **p-vrijednost <0,0001

(1) isključujući prijelom prsta ruke, prsta noge i lica

(2) uključujući kliničke torakalne i kliničke lumbalne vertebralne prijelome

Učinak na mineralnu gustoću kostiju (BMD)

Zoledronatna kiselina je značajno povećala BMD lumbalne kralježnice, kuka i distalnog dijela

palčane kosti u usporedbi s liječenjem placebom i to u svim vremenskim točkama (6, 12, 24 i 36

bolesnice u postmenopauzi s osteoporozom liječene zoledronatnodobrenm kiselinom (N=82) ili placebom

mjeseci). Liječenje zoledronatnom kiselinom dovelo je do porasta BMD-a lumbal e kralježnice od

6,7%, ukupnog BMD-a kuka od 6,0%, BMD-a vrata bedrene kosti od 5,1% i distalnog dijela palčane kosti od 3,2% tijekom 3 godine u usporedbi s placebom.

Histologija kosti

Godinu dana nakon treće godišnje doze biopsijom su uzeti uz rci iz grebena ilijačne kosti od 152

lamelarne kosti. Tetraciklinsko obilježavanje otkrivenijeo je kod svih osim jednog od 82 uzorka uzetih biopsijom od bolesnica na zoledronatnoj kiselini. Analiza mikrokompjuteriziranom tomografijom

(N=70). Histomorfometrijska analiza pokazala je sman n koštane pregradnje od 63%. U bolesnica

liječenih zoledronatnom kiselinom nisu otkriveni osteomalacija, fibroza srži niti stvaranje ne-

Tijekom ispitivanja u periodičnim su razmacima analizirani koštano specifična alkalna fosfataza

(μCT) pokazala je povećani volumen trabekularne kosti i očuvanje arhitekture trabekularne kosti u

bolesnica liječenih zoledronatnom kiselinom u usporedbi s onima koje su primale placebo.

Markeri koštane pregradnje

koji

više

 

 

 

(BSAP), serumski N-terminalni propeptid kolagena tipa I (P1NP) i serumski beta-C-telopeptidi (b- CTx) u podskupinamaLijeku rasponu od 517 do 1246 bolesnica. Liječenje godišnjom dozom od 5 mg zoledronatne kiseline značajno je smanjilo BSAP za 30% nakon 12 mjeseci u odnosu na početnu vrijednost, a to je sman en e održano na 28% ispod početnih razina nakon 36 mjeseci. P1NP je bio značajno smanjen za 61% ispod početnih razina nakon 12 mjeseci, a to je smanjenje održano na 52% ispod početnih razina nakon 36 mjeseci. B-CTx je bio značajno smanjen za 61% ispod početnih razina nakon 12 mjeseci, a to je smanjenje održano na 55% ispod početnih razina nakon 36 mjeseci. Tijekom čitavog razdoblja markeri koštane pregradnje bili su unutar premenopauzalnog raspona na kraju svake godine. Ponovljeno doziranje nije dovelo do dodatnog smanjenja markera koštane pregradnje.

Učinak na visinu

U trogodišnjem ispitivanju osteoporoze, jednom na godinu mjerena je visina u stojećem položaju uz pomoć stadiometra. Skupina na zoledronatnoj kiselini pokazala je otprilike 2,5 mm manji gubitak tjelesne visine u usporedbi s placebom (95% CI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Broj dana fizičke onesposobljenosti

Zoledronatna kiselina značajno je smanjila srednju vrijednost broja dana s ograničenom aktivnošću za 17,9 dana u usporedbi s placebom, odnosno srednju vrijednost broja dana s ograničenom aktivnošću zbog prijeloma za 2,9 i broja dana provedenih u krevetu zbog prijeloma za 0,5 dana u odnosu na placebo (za sve p<0,01).

Klinička djelotvornost u liječenju osteoporoze u bolesnika s povećanim rizikom za prijelom nakon nedavnog prijeloma kuka

Incidencija kliničkih prijeloma, uključujući vertebralne prijelome, nevertebralne prijelome i prijelome kuka, bila je procijenjena u 2127 muškaraca i žena u dobi od 50 do 95 godina (srednja dob

74,5 godina) s nedavnim (unutar 90 dana) prijelomom kuka nakon slabe traume koji su praćeni u prosjeku 2 godine tijekom liječenja ispitivanim lijekom. Približno 42% bolesnika je imalo BMD T- zbroj vrata bedrene kosti ispod -2,5 a 45% bolesnika je imalo BMD T-zbroj vrata bedrene kosti iznad -2,5. Zoledronatna kiselina je primijenjena jedanput godišnje dok u barem 211 bolesnika u ispitivanoj populaciji nisu potvrđeni klinički prijelomi. Razine vitamina D nisu se rutinski mjerile, ali većina bolesnika je primila dodatnu dozu vitamina D (50 000 do 125 000 IU peroralno ili intramuskularno) 2 tjedna prije infuzije. Svi su bolesnici dobili 1000 do 1500 mg elementarnog kalcija plus 800 do 1200 IU nadomjestka vitamina D na dan. Devedesetpet posto bolesnika je primilo svoju infuziju dva ili više tjedana nakon oporavka prijeloma kuka, a medijan vremena infuzije bio je približno šest tjedana nakon oporavka prijeloma kuka. Primarna varijabla djelotvornosti bila je incidencija kliničkih prijeloma tijekom trajanja ispitivanja.

Učinak na sve kliničke prijelome

 

 

 

 

 

 

 

Stope incidencije ključnih varijabli kliničkih prijeloma prikazane su u Tablici 4.

 

 

 

 

 

 

 

odobren

 

Tablica 4 Usporedbe incidencije ključnih varijabli kliničkog prijeloma između liječenja

Ishod

 

Zoledronatna

 

Placebo

 

Apsolutno

Smanjene

 

 

kiselina

 

(N=1062)

 

smanjenje stopa

relativnog rizika

 

 

(N=1065)

 

stopa

 

ogađaja kod

u incidenciji

 

 

stopa

 

događaja

 

prijeloma %

prijeloma %

 

 

događaja (%)

 

(%)

 

(CI)

(CI)

Bilo koji klinički prijelom (1)

 

 

8,6

 

13,9

 

5,3 (2,3; 8,3)

35 (16; 50)**

Vertebralni prijelom (2)

 

 

1,7

 

3,8

 

2,1 (0,5; 3,7)

46 (8; 68)*

 

 

 

više

 

 

 

 

 

Nevertebralni prijelom (1)

 

 

7,6

 

nije10,7

 

3,1 (0,3; 5,9)

27 (2; 45)*

*p-vrijednost <0,05, **p- vrijednost <0,01

 

 

 

 

(1) Isključujući prst, nožni palac i prijelome l ca

 

 

 

 

(2) Uključujući kliničke prijelome torakalne i lumbalne kralježnice

 

 

koji

 

 

 

 

 

 

Ispitivanje nije bilo osmišljeno ta

da mjeri značajne razlike prijeloma kuka, ali je zapažen trend

smanjenja novih prijeloma ku a.

 

 

 

 

 

 

 

Lijek

 

 

 

 

 

 

 

 

Smrtnost zbog svih uzroka bila je 10% (101 bolesnik) u skupini liječenih zoledronatnom kiselinom u usporedbi s 13% (141 bolesnik) u placebo skupini. To se podudara s 28% smanjenjem rizika za sve uzroke smrtnosti (p=0,01).

Incidencija odgođenog zarastanja prijeloma kuka bila je usporediva za zoledronatnu kiselinu (34 [3,2%]) i placebo (29 [2,7%]).

Učinci na mineralnu gustoću kosti (BMD)

U ispitivanju HORIZON-RFT liječenje zoledronatnom kiselinom je značajno povećalo BMD cijelog kuka i vrata bedrene kosti obzirom na placebo u svim vremenskim točkama. Liječenje zoledronatnom kiselinom rezultiralo je povećanjem BMD-a od 5,4% cijelog kuka i 4,3% vrata bedrene kosti više od 24 mjeseca u usporedbi s placebom.

Klinička djelotvornost u muškaraca

U ispitivanju HORIZON-RFT randomizirano je 508 muškaraca i u 185 bolesnika BMD je bio procijenjen nakon 24 mjeseca. Nakon 24 mjeseca zapaženo je slično značajno povećanje od 3,6% BMD-a cijelog kuka u bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom u usporedbi s učincima zapaženima u žena u postmenopauzi u ispitivanju HORIZON-PFT. Ispitivanje nije bilo pokrenuto da

pokaže smanjenje kliničkih prijeloma u muškaraca. Incidencija kliničkih prijeloma bila je 7,5% u muškaraca liječenih zoledronatnom kiselinom naspram 8,7% u onih koji su primali placebo.

U drugom ispitivanju u muškaraca (ispitivanje CZOL446M2308) godišnja infuzija zoledronatne kiseline nije bila lošija od tjedne primjena alendronata s obzirom na postotak promjene BMD-a lumbalne kralježnice nakon 24 mjeseca u odnosu na početne vrijednosti.

Klinička djelotvornost u osteoporozi povezanoj s dugotrajnim sistemskim liječenjem glukokortikoidima

Djelotvornost i sigurnost primjene zoledronatne kiseline u liječenju i prevenciji osteoporoze povezane s dugotrajnim sistemskim liječenjem glukokortikoidima bila je procijenjena u randomiziranom, multicentričnom, dvostruko slijepom, stratificiranom ispitivanju s djelatnom kontrolom u 833 muškaraca i žena u dobi od 18 do 85 godina (srednja dob za muškarce 56,4 godine za žene 53,5 godina) liječenih sa >7,5mg/dan oralno primijenjenog prednizona (ili ekvivalenta). Bolesnici su stratificirani s obzirom na duljinu primjene glukokortikoida prije randomizacije (≤ 3 mjeseca u odnosu na > 3 mjeseca). Ispitivanje je trajalo godinu dana. Bolesnici su randomizirani ili u skupinu koja je primila jednokratnu infuziju zoledronatne kiseline u dozi od 5 mg ili u skupinu koja je oralno

dobivala risedronat u dozi od 5 mg na dan tijekom godine dana. Svi su sudionici primali 1000 mg elementarnog kalcija te 400 do 1000 IU nadomjeska vitaminaodobrenD na dan. Djelotvor ost je bila

postignuta ako sekvencijski nije ustanovljena inferiornost u odnosu na is d onat s obzirom na postotak promjene BMD-a lumbalne kralježnice nakon 12 mjeseci u odnosu na početne vrijednosti u liječenju i u odnosu na prevenciju u subpopulacijama. Većina bolesnika nastavila je primati glukokortikoide tijekom godine dana trajanja ispitivanja.

Učinak na mineralnu gustoću kostiju (BMD)

Porast BMD-a lumbalne kralježnice i vrata bedrenenijekosti bio je nakon 12 mjeseci značajno veći u skupini liječenoj zoledronatnom kiselinom u usporedbi s onom liječenom risedronatom (za sve p<0,03). U subpopulaciji bolesnika koji su primali glukokortikoide dulje od 3 mjeseca prije randomizacije zoledronatna kiselina povisilavišeje BMD lumbalne kralježnice za 4,06% u usporedbi sa 2,71% pri primjeni risedronata (srednja vr jednost razlike: 1,36%; p<0,001). U subpopulaciji bolesnika koji su primali glukokortikoide 3 mjeseca ili kraće prije randomizacije zoledronatna kiselina povećala je BMD lumbalne kralježnice za 2,60% u odnosu na 0,64% pri primjeni risedronata

(srednja razlika: 1,96%; p<0,001)koji. Isp t vanje nije bilo pokrenuto da pokaže smanjenje kliničkih prijeloma u usporedbi s risedronat m. Incidencija prijeloma bila je 8 bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom naspram 7 bolesnika liječenih risedronatom (p=0,8055).

Klinička djelotvornostLijeku li č nju Pagetove bolesti kosti

Zoledronatna kiselina sp tivana je u bolesnika oba spola koji su bili stariji od 30 godina i u kojih je radiološki potvrđena primarno blaga do umjerena Pagetova bolest kosti (u vrijeme ulaska u kliničko ispitivanje medijan razine alkalne fosfataze u serumu (SAP) bio je 2,6-3,0 puta veći od gornje granice normalnog referentnog raspona specifičnog za tu dob).

Djelotvornost jedne infuzije od 5 mg zoledronatne kiseline u odnosu na dnevne doze od 30 mg risedronata za 2 mjeseca bila je pokazana u dva šestomjesečna usporedna ispitivanja. Nakon 6 mjeseci pri primjeni zoledronatne kiseline zabilježen je odgovor od 96% (169/176) te normalizacija razina alkalne fosfataze u serumu od 89% (156/176) u usporedbi sa 74% (127/171), odnosno 58% (99/171) pri primjeni risedronata (sve p<0,001).

Kada su rezultati bili objedinjeni, nakon 6 mjeseci zapaženo je slično sniženje u težini boli i zbrojeva interferencije boli u odnosu na početne vrijednosti za zoledronatnu kiselinu i risedronat.

Bolesnici koji su na kraju šestomjesečnog osnovnog kliničkog ispitivanja bili klasificirani kao osobe u kojih je zabilježen terapijski odgovor zadovoljili su kriterije za uključivanje u produljeno razdoblje praćenja. Od 153 bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom i 115 bolesnika liječenih risedronatom, koji su ušli u produljenu studiju praćenja, nakon srednjeg trajanja praćenja od 3,8 godina, računato od vremena doziranja, udio bolesnika koji su završili produljeno razdoblje praćenja zbog potrebe za

ponovnim liječenjem (klinička procjena) bio je viši u skupini koja je primala risedronat (48 bolesnika, odnosno 41,7%) nego u onoj koja je primala zoledronatnu kiselinu (11 bolesnika, odnosno 7,2%).

Srednje vrijeme završetka produljenog razdoblja praćenja zbog potrebe za ponovnim liječenjem Pagetove bolesti nakon početne doze bilo je duže u slučaju zoledronatne kiseline (7,7 godina) nego risedronata (5,1 godina).

Šest bolesnika u kojih je postignut terapijski odgovor nakon 6 mjeseci liječenja zoledronatnom kiselinom i u kojih je kasnije tijekom razdoblja praćenja zabilježen relaps, ponovo su liječeni zoledronatnom kiselinom nakon srednjeg vremena od 6,5 godina nakon početnog do ponovnog liječenja. Pet od 6 bolesnika imalo je SAP s normalnim rasponom nakon 6 mjeseci (uz posljednje zapažanje prenijeto dalje, engl. Last Observation Carried Forward, LOCF).

Histologija kostiju procijenjena je u 7 bolesnika s Pagetovom bolešću 6 mjeseci nakon liječenja sa 5 mg zoledronatne kiseline. Rezultati biopsije kosti pokazali su kost normalne kvalitete, bez znakova oštećenog remodeliranja kosti kao i bez dokaza o mineralizacijskim defektima. Ti su rezultati bili u skladu s biokemijskim markerima koji su pokazali normalizaciju koštane pregradnje.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži zoledronatnu kiselinu u svim podskupinama pedijatrijskeodobrenpopulacije u liječenju Pagetove bolesti kosti, liječenju osteoporoze u žena u postmenopauzi s povećanim izikom od prijeloma, liječenju osteoporoze u muškaraca s povećanim rizikom od prijeloma i p evenciji kliničkih prijeloma nakon prijeloma kuka u muškaraca i žena (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Distribucija

više

nije

 

Jednostruke i višestruke infuzije od 2, 4, 8 i 16 mg zoledronatne kiseline u trajanju od 5 i 15 minuta primijenjene u 64 bolesnika s koštanim metastazama dale su sljedeće farmakokinetičke podatke za koje je ustanovljeno da nisu ovisni o dozi.

Nakon početka primjene infuzije zoledronatne kiseline, koncentracija zoledronatne kiseline u plazmi

naglo se povećala, dosegnuvši vršnu koncentraciju na kraju infuzije, nakon čega je uslijedio brzi pad koji

do <10% od vršne koncentracije nakon 4 sata te <1% od vršne koncentracije nakon 24 sata, s posljedičnim produženim razdobljem vrlo niskih koncentracija koje nisu prelazile 0,1% vršne koncentracije.

Eliminacija Lijek

Intravenski primijenjena zoledronatna kiselina eliminirana je procesom u 3 faze: brzo dvofazno nestajanje iz sustavne cirkulacije, s poluvijekom od t½α 0,24 i t½β 1,87 sati, nakon čega slijedi faza duge eliminacije sa završnim poluvijekom eliminacije od t½y 146 sati. Nije bilo nakupljanja zoledronatne kiseline u plazmi nakon višestrukih doza lijeka davanih svakih 28 dana. Rane faze dispozicije (α i β, s prije navedenim t½ vrijednostima) vjerojatno predstavljaju brz koštani unos i izlučivanje putem bubrega.

Zoledronatna kiselina se ne metabolizira te se izlučuje nepromijenjena putem bubrega. Tijekom prvih 24 sata, 39 ± 16% od primijenjene doze nađeno je u mokraći, dok je ostatak uglavnom ostao vezan na koštano tkivo. Taj je unos u koštano tkivo zajednički za sve bisfosfonate i vjerojatno je posljedica strukturalne analogije s pirofosfatima. Kao i u slučaju ostalih bisfosfonata, vrijeme zadržavanja zoledronatne kiseline u kostima je vrlo dugo. Iz koštanog tkiva otpušta se vrlo polako natrag u sustavnu cirkulaciju i izlučuje putem bubrega. Ukupni klirens iz organizma je 5,04 ± 2,5 l/sat, neovisno o dozi i bez obzira na spol, dob, rasu i tjelesnu težinu. Razlika u plazmatskom klirensu zoledronatne kiseline između ispitanika iznosila je 36%, a u pojedinačnog ispitanika 34%. Povećanje vremena infuzije sa 5 na 15 minuta uzrokovalo je 30% smanjenje koncentracije zoledronatne kiseline na kraju infuzije, ali nije imalo učinka na površinu ispod krivulje plazmatske koncentracije u odnosu na vrijeme.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi

Specifična ispitivanja interakcija između lijekova nisu provedena sa zoledronatnom kiselinom. Budući da se zoledronatna kiselina ne metabolizira u ljudi, a da je utvrđeno da ima malu ili nikakvu sposobnost da, djelujući direktno i/ili kao ireverzibilni inhibitor ovisan o metabolizmu, inhibira P450 enzime, nije vjerojatno da će zoledronatna kiselina smanjiti metabolički klirens tvari koje se metaboliziraju preko enzimskog sustava citokroma P450. Zoledronatna kiselina se ne veže u velikoj mjeri na proteine plazme (veže se oko 43-55%), a vezanje ne ovisi o koncentraciji. Zbog toga, interakcije nastale istiskivanjem lijekova koji su u velikoj mjeri vezani na proteine nisu vjerojatne.

Posebne populacije (vidjeti dio 4.2)

Oštećenje funkcije bubrega

Bubrežni klirens zoledronatne kiseline uspoređen je s klirensom kreatinina, pri čemu je bubrežni klirens predstavljao 75 ± 33% kliresna kreatinina, što je pokazalo srednju vrijednost od 84 ±

29 ml/min (raspon od 22 do 143 ml/min) u 64 ispitivana bolesnika. Mala zapažena povećanja AUC(0- 24hr) vrijednosti za oko 30% do 40% u slučaju blagog do umjerenog oštećenja bubrega u usporedbi s bolesnikom s normalnom funkcijom bubrega te pomanjkanje nakupljanja lijeka pri višestrukim dozama, bez obzira na bubrežnu funkciju, navode na zaključak da nije potrebno prilagođavati dozu

zoledronatne kiseline u slučaju blagog (Cl = 50-80 ml/min) i umjerenog oštećenja bubrega s

klirensom kreatinina većim od 35 ml/min. Primjena Zoledronatne kiseline Teva Generics u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 35ml/min) kont aindicirana je zbog povećanog rizika od zatajenja bubrega u toj populaciji.

crodobren

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Akutna toksičnost

U miševa je najviša neletalna pojedinačna intravenska doza bila 10 mg/kg tjelesne težine, a u štakora

0,6 mg/kg. U ispitivanjima pojedinačne doze infuzijom u pasa, doza od 1,0 mg/kg (šesterostruko viša

od preporučene terapijske izloženosti u ljudi bazira o a AUC-u) primijenjena u trajanju od 15

 

više

minuta bila je dobro podnesena, bez učinaka na bubrege.nije

Subkronična i kronična toksičnost

 

koji

U ispitivanjima s intravenskom infuz jom bubrežna podnošljivost zoledronatne kiseline utvrđena je u štakora koji su dobivali 0,6 mg/kg u obl ku 15-minutne infuzije u intervalima od tri dana, ukupno šest puta (čime se dobila kumulativna d za koja je odgovarala AUC razinama koje su bile otprilike

šesterostruko veće od terapijs e izloženosti u ljudi), dok su psi dobro podnosili pet 15-minutnih infuzija u dozi od 0,25Lijekmg/ g oje su primjenjivane u intervalima od 2-3 tjedna (kumulativna doza je odgovarala sedmerostrukoj t rapijskoj izloženosti u ljudi). U ispitivanjima s intravenskom bolus

injekcijom doze koje su se dobro podnosile smanjivale su se s povećanjem trajanja ispitivanja: dozu od 0,2 i 0,02 mg/kg na dan dobro su podnosili štakori, odnosno psi tijekom 4 tjedna, no nakon 52 tjedna primjene štakori su podnosili dozu od samo 0,01 mg/kg, a psi samo od 0,005 mg/kg.

Dugotrajna ponovljena primjena pri kumulativnim izloženostima koje su dovoljno prekoračivale najveću planiranu izloženost u ljudi izazvala je toksične učinke na drugim organima, uključujući probavni sustav i jetru, kao i na mjestu primjene. Kliničko značenje tih nalaza nije poznato. Najčešći nalaz u ispitivanjima s ponovljenim dozama bio je povećano primarno spongiozno tkivo u metafizama dugih kostiju kod životinja u razvoju i to pri gotovo svim dozama, odnosno nalaz koji je odražavao farmakološko antiresorpcijsko djelovanje kemijskog spoja.

Reproduktivna toksičnost

Teratološka ispitivanja provedena su na dvije vrste, i to u obje supkutanom primjenom. Teratogenost je zapažena u štakora pri dozama od ≥ 0,2 mg/kg, a izražavala se vanjskim i visceralnim malformacijama te malformacijama skeleta. Uz najnižu dozu (0,01 mg/kg tjelesne težine) koja je ispitivana u štakora zapažena je distocija. U kunića nisu zapaženi teratološki ili embrio/fetalni učinci, iako je toksičnost za majku bila izrazita pri dozi od 0,1 mg/kg zbog smanjenih razina kalcija u serumu.

Mutagenost i karcinogeni potencijal

Zoledronatna kiselina se u provedenim ispitivanjima mutagenosti nije pokazala mutagenom, dok ispitivanje karcinogenosti nije dalo nikakve dokaze o karcinogenom potencijalu.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

manitol natrijev citrat

voda za injekcije

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici od 100 ml, tj. zanemarive količine natrija.

6.2 Inkompatibilnosti

Ovaj lijek ne smije doći u dodir s otopinama koje sadrže kalcij. Ovaj lijek ne smije se miješati ili primjenjivati intravenski s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

18 mjeseci

 

 

 

 

 

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni tijek

m 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C te

na 25ºC.

 

 

 

 

odobren

 

 

 

 

 

S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno odmah pr m

eniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i

na 2 do 8°C.

 

 

nije

 

uvjeti čuvanja lijeka prije uporabe odgovornost su koris ika i normalno ne smiju biti duži od 24 sata

 

 

više

 

 

 

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

 

 

 

 

koji

 

 

 

 

Čuvati na temperaturi ispod 30ºC. Uv ete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Ako je otopina bila u hladnja

u, pustite da se prije primjene zagrije na sobnu temperaturu.

6.5 Vrsta i sadržaj spr mnika

Višeslojna poliolefin/stirenLijek-etilen-butilen (SEB) vrećica sa SFC polipropilenskim infuzijskim otvorom zatvorenim gumenim čepom i kapicom.

Svaka vrećica sadrži 100 ml otopine.

Zoledronatna kiselina Teva Generics dostupna je u višestrukim pakiranjima sa 5 ili 10 vrećica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Samo za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima. Upotrebljavati se smije samo bistra otopina u kojoj nema vidljivih čestica i koja nije promijenila boju.

Ako je otopina bila u hladnjaku, prije primjene mora doseći sobnu temperaturu . Tijekom pripreme infuzije moraju se primjenjivati aseptičke tehnike.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Teva B.V.

Swensweg 5, 2031GA Haarlem

Nizozemska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/912/004

EU/1/14/912/005

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA

01.04.2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na http://www.ema.europa.eu.

 

koji

više

Lijek

 

 

 

 

odobren

web stranici Eur pske agencije za lijekove

nije

 

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept