Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Odaberite jezik stranice

Zoledronic acid Teva Pharma (zoledronic acid) – Sažetak opisa svojstava lijeka - M05BA08

Updated on site: 11-Oct-2017

Naziv lijekaZoledronic acid Teva Pharma
ATK šifraM05BA08
Tvarzoledronic acid
ProizvođačTeva B.V.

1.NAZIV LIJEKA

Zoledronatna kiselina Teva Pharma 5 mg otopina za infuziju u bocama

2.KVALITATIVNI I KVANTIATIVNI SASTAV

Svaka boca sa 100 ml otopine sadrži 5 mg zoledronatne kiseline (u obliku hidrata).

Svaki ml otopine sadrži 0,05 mg zoledronatne kiseline (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za infuziju.

Bistra i bezbojna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje osteoporoze

u žena u postmenopauzi

u odraslih muškaraca

s povećanim rizikom od prijeloma, uključujući one koji su nedavno imali prijelom kuka nakon manje traume.

Liječenje osteoporoze povezane s dugotrajnim liječenjem sistemskim glukokortikoidima

u žena u postmenopauzi

u odraslih muškaraca

s povećanim rizikom od prijeloma.

Liječenje Pagetove bolesti kosti u odraslih.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Bolesnici moraju biti prikladno hidrirani prije primjene Zoledronatne kiseline Teva Pharma. To je osobito važno za starije osobe (≥ 65 godina) i bolesnike koji primaju diuretsku terapiju.

Uz primjenu Zoledronatne kiseline Teva Pharma, preporučuje se odgovarajući unos kalcija i vitamina D.

Osteoporoza

Za liječenje osteoporoze u postmenopauzi, osteoporoze u muškaraca i liječenje osteoporoze povezane s dugotrajnim liječenjem sistemskim glukokortikoidima, preporučena doza je jednokratna intravenska infuzija od 5 mg Zoledronatne kiseline Teva Pharma primijenjena jedanput u godini dana.

Nije utvrđeno optimalno trajanje liječenja bisfosfonatima u bolesnika s osteoporozom. Potrebu za nastavkom liječenja potrebno je ponovno procijeniti periodički na osnovi odnosa koristi i potencijalnih rizika Zoledronatne kiseline Teva Pharma u svakog pojedinačnog bolesnika, a posebno nakon 5 ili više godina primjene.

U bolesnika s nedavnim prijelomom kuka nakon manje traume preporučuje se primjena infuzije zoledronatne kiseline najmanje dva tjedana nakon oporavka prijeloma kuka (vidjeti dio 5.1). U bolesnika s nedavnim prijelomom kuka nakon manje traume, preporučuje se prije prve infuzije zoledronatne kiseline dati udarnu dozu od 50 000 do 125 000 IU vitamina D peroralnim ili intramuskularnim putem.

Pagetova bolest

Za liječenje Pagetove bolesti, Zoledronatnu kiselinu Teva Pharma smiju propisivati samo liječnici koji imaju iskustva u liječenju Pagetove bolesti kosti. Preporučena doza je jednokratna intravenska infuzija od 5 mg Zoledronatne kiseline Teva Pharma. U bolesnika s Pagetovom bolešću, snažno se preporučuje osigurati uzimanje odgovarajućeg nadomjestka kalcija, koji odgovara količini od najmanje 500 mg elementarnog kalcija, dvaput dnevno, tijekom najmanje 10 dana nakon primjene Zoledronatne kiseline Teva Pharma (vidjeti dio 4.4).

Ponovno liječenje Pagetove bolesti: nakon početnog liječenja Pagetove bolesti zoledronatnom kiselinom, zapaženo je produljeno razdoblje remisije u bolesnika koji su odgovorili na liječenje. U bolesnika s relapsom ponovno se liječenje sastoji od primjene dodatne intravenske infuzije od 5 mg Zoledronatne kiseline Teva Pharma nakon intervala od godinu dana ili dulje nakon početnog liječenja. Dostupni su samo ograničeni podaci o ponovnom liječenje Pagetove bolesti (vidjeti dio 5.1).

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Zoledronatna kiselina Teva Pharma je kontraindicirana u bolesnika s klirensom kreatinina < 35 ml/min (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

U bolesnika s klirensom kreatinina ≥ 35 ml/min nije potrebno prilagođavati dozu.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe (≥ 65 godina)

Dozu nije potrebno prilagođavati jer su bioraspoloživost, distribucija i eliminacija bili slični u starijih bolesnika i mlađih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost zoledronatne kiseline u djece i adolescenata ispod 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene Intravenska primjena.

Zoledronatna kiselina Teva Pharma primjenjuje se polako putem infuzijske linije s odzračivanjem uz konstantnu brzinu infuzije. Trajanje infuzije ne smije biti kraće od 15 minuta. Za informacije o infuziji Zoledronatne kiseline Teva Pharma vidjeti dio 6.6.

Bolesnicima koji se liječe Zoledronatnom kiselinom Teva Pharma potrebno je dati uputu o lijeku i karticu s podsjetnikom za bolesnika.

4.3Kontraindikacije

-Preosjetljivost na djelatnu tvar, bilo koji bisfosfonat ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Bolesnici s hipokalcijemijom (vidjeti dio 4.4).

-Teško oštećenje funkcije bubrega s klirensom kreatinina < 35 ml/min (vidjeti dio 4.4).

-Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bubrežna funkcija

Primjena Zoledronatne kiseline Teva Pharma u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 35 ml/min) kontraindicirana je zbog povećanog rizika od zatajenja bubrega u toj populaciji.

Nakon primjene zoledronatne kiseline zapaženo je oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.8), osobito u bolesnika s prethodnim poremećajem bubrežne funkcije ili u bolesnika s drugim rizicima uključujući poodmaklu dob, istovremenu primjenu nefrotoksičnih lijekova, istovremenu primjenu diuretskog liječenja (vidjeti dio 4.5) ili dehidraciju koja se pojavljuje nakon primjene zoledronatne kiseline. Oštećenje bubrega zabilježeno je u bolesnika nakon jednokratne primjene. Zatajenje bubrega koje iziskuje dijalizu ili je završilo smrću rijetko se pojavilo u bolesnika s već postojećim oštećenjem bubrega ili bilo kojim od prethodno opisanih čimbenika rizika.

Sljedeće mjere opreza treba uzeti u obzir kako bi se smanjio rizik za bubrežne nuspojave:

Prije svake doze Zoledronatne kiseline Teva Pharma treba izračunati klirens kreatinina na temelju stvarne tjelesne težine koristeći Cockcroft-Gaultovu formulu.

Prolazni porast kreatinina u serumu može biti veći u bolesnika koji imaju predležeću oštećenu funkciju bubrega.

Praćenje kreatinina u serumu potrebno je uzeti u obzir u bolesnika s rizikom.

Potreban je oprez kad se Zoledronatna kiselina Teva Pharma primjenjuje zajedno s drugim lijekovima koji mogu utjecati na bubrežnu funkciju (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici, osobito stariji i oni koji primaju diuretsko liječenje, moraju biti prikladno hidrirani prije primjene Zoledronatne kiseline Teva Pharma.

Jednokratna doza Zoledronatne kiseline Teva Pharma ne smije biti veća od 5 mg, a trajanje infuzije treba biti najmanje 15 minuta (vidjeti dio 4.2).

Hipokalcijemija

Postojeća se hipokalcijemija mora prije uvođenja terapije Zoledronatnom kiselinom Teva Pharma liječiti odgovarajućim unosom kalcija i vitamina D (vidjeti dio 4.3). Ostali poremećaji metabolizma minerala također se moraju učinkovito liječiti (npr. smanjenje zalihe paratireoidnih žlijezda, intestinalna malapsorpcija kalcija). Liječnici moraju procijeniti potrebu za kliničkim praćenjem u tih bolesnika.

Za Pagetovu bolest kosti karakteristična je povećana pregradnja kosti. Zbog brzog nastupa učinka zoledronatne kiseline na pregradnju kosti, može se razviti prolazna hipokalcijemija, koja je katkada simptomatska, a obično je najjača unutar prvih 10 dana nakon infuzije Zoledronatne kiseline Teva Pharma (vidjeti dio 4.8).

Uz primjenu Zoledronatne kiseline Teva Pharma, preporučuje se odgovarajući unos kalcija i vitamina D. Osim toga, u bolesnika s Pagetovom bolešću posebno se savjetuje osigurati uzimanje kalcija u obliku odgovarajućeg dodatka prehrani koji odgovara količini od najmanje 500 mg elementarnog kalcija, dvaput na dan, najmanje tijekom 10 dana nakon primjene Zoledronatne kiseline Teva Pharma (vidjeti dio 4.2).

Bolesnike je potrebno obavijestiti o simptomima hipokalcijemije te ih tijekom razdoblja rizika odgovarajuće klinički pratiti. U bolesnika s Pagetovom bolešću preporučuje se određivanje kalcija u serumu prije infuzije Zoledronatne kiseline Teva Pharma.

Manje često su zabilježeni teški, a ponekad i onesposobljavajući bolovi u kostima, zglobovima i/ili mišićima u bolesnika koji uzimaju bisfosfonate, uključujući zoledronatnu kiselinu (vidjeti dio 4.8).

Osteonekroza čeljusti (ONJ)

U bolesnika koji su primali Zoledronatnu kiselinu Teva Pharma za osteoporozu prijavljena je ONJ nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika sa nezacijeljenim otvorenim lezijama mekih tkiva u ustima treba odgoditi početak liječenja ili novi ciklus liječenja. Prije početka liječenja Zoledronatnom kiselinom Teva Pharma, u bolesnika s istodobnim rizičnim faktorima, preporučuje se stomatološki pregled uz obavljanje preventivnih stomatoloških zahvata i procjena individualne koristi i rizika.

Treba uzeti u obzir sljedeće kada se u bolesnika ocjenjuje rizik od razvoja ONJ:

-Potentnost lijekova koji inhibiraju resorpciju kostiju (veći rizik kod visoko potentnih spojeva), način primjene (veći rizik kod parenteralne primjene) i kumulativnu dozu kod terapije resorpcije kostiju.

-Rak, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje.

-Istodobnu terapiju: kortikosteroide, kemoterapiju, inhibitore angiogeneze, radioterapiju glave i vrata.

-Lošu oralnu higijenu, periodontalnu bolest, zubnu protezu koja loše prijanja, bolest zuba u anamnezi, invazivne zahvate na zubima, npr. ekstarkcija zuba.

Tijekom liječenja zoledronatnom kiselinom sve bolesnike se mora poticati da održavaju dobru oralnu higijenu, redovito odlaze na stomatološke kontrole i odmah prijave bilo koji oralni simptom kao što je pomičnost zuba, bol ili oticanje, ranice koje ne cijele ili iscjedak. Invazivne stomatološke zahvate treba izvoditi s oprezom za vrijeme liječenja i izbjegavati neposredno nakon liječenja zoledronatnom kiselinom.

Plan liječenja bolesnika koji razviju ONJ potrebno je postaviti u uskoj suradnji između liječnika i stomatologa ili oralnog kirurga sa iskustvom u liječenju ONJ. Kad je moguće treba uzeti u obzir privremeni prekid liječenja zoledronatnom kiselinom dok se stanje ne popravi i pripadajući čimbenici rizika ublaže.

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala prijavljena je s bisfosfonatima, uglavnom povezana s dugoročnom terapijom. Mogući faktori rizika osteonekroze vanjskog slušnog kanala uključuju uporabu steroida i kemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala potrebno je razmotriti u bolesnika koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvaćaju uho uključujući kronične infekcije uha.

Atipični prijelomi bedrene kosti

Atipični subtrohanterični i dijafizealni prijelomi bedrene kosti prijavljeni su uz terapiju bisfosfonatima, prvenstveno u bolesnika koji se dugotrajno liječe od osteoporoze. Ti poprečni ili kratki kosi prijelomi mogu nastati bilo gdje na bedrenoj kosti, od neposredno ispod malog trohantera do neposredno iznad suprakondilarnog dijela. Ti prijelomi nastaju nakon minimalne traume ili bez nje, a neki bolesnici osjete bol u bedru ili preponi, često praćenu radiološkim prikazom stres prijeloma i to tjednima, odnosno mjesecima prije potpunog prijeloma bedrene kosti. Prijelomi su često obostrani te se stoga u bolesnika liječenih bisfosfonatima s prijelomom trupa bedrene kosti mora pregledati i bedrena kost na drugoj nozi. Također je zabilježeno slabo zacjeljivanje tih prijeloma. U tijeku evaluacije bolesnika u kojih se sumnja na atipičan prijelom bedrene kosti mora se razmotriti prekid terapije bisfosfonatima na temelju individualne procjene koristi i rizika.

Tijekom liječenja bisfosfonatima bolesnici se moraju uputiti da prijave svaku pojavu boli u bedrima, kukovima ili preponama. U svakog bolesnika s takvim simptomima mora se provjeriti postoji li nepotpuni prijelom bedrene kosti.

Općenito

Incidencija simptoma nakon doze koji se javljaju u roku od prva tri dana nakon primjene Zoledronatne kiseline Teva Pharma može se smanjiti primjenom paracetamola ili ibuprofena ubrzo nakon primjene Zoledronatne kiseline Teva Pharma.

Ostali lijekovi koji sadrže zoledronatnu kiselinu kao djelatnu tvar dostupni su za onkološke indikacije. Bolesnici koji se liječe Zoledronatnom kiselinom Teva Pharma ne smiju se istovremeno liječiti tim lijekovima ili nekim drugim bisfosfonatima jer nisu poznati kombinirani učinci tih lijekova.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po 100 ml, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija s drugim lijekovima. Zoledronatna kiselina se sistemski ne metabolizira i ne utječe na humane enzime citokroma P450 in vitro (vidjeti dio 5.2). Zoledronatna kiselina se ne veže u velikoj mjeri na proteine plazme (veže se otprilike 43-55%) pa zbog toga interakcije nastale istiskivanjem lijekova koji se u velikoj mjeri vežu za proteine nisu vjerojatne.

Zoledronatna kiselina se eliminira putem bubrega. Oprez je indiciran kad se Zoledronatna kiselina Teva Pharma primjenjuje zajedno s lijekovima koji mogu značajno utjecati na bubrežnu funkciju (npr. aminoglikozidi ili diuretici koji mogu uzrokovati dehidraciju) (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s oštećenjem bubrega, može se povećati sistemska izloženost istovremeno primijenjenim lijekovima koji se primarno izlučuju putem bubrega.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Primjena Zoledronatne kiseline Teva Pharma se ne preporučuje u žena reproduktivne dobi.

Trudnoća

Zoledronatna kiselina Teva Pharma je kontraindicirana tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Nema odgovarajućih podataka o primjeni zoledronatne kiseline u trudnica. Reproduktivna ispitivanja na životinjama sa zoledronatnom kiselinom pokazala su reproduktivnu toksičnost uključujući pojavu malformacija (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude.

Dojenje

Zoledronatna kiselina Teva Pharma je kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Nije poznato izlučuje li se zoledronatna kiselina u majčino mlijeko.

Plodnost

Zoledronatna kiselina bila je proučavana u štakora zbog potencijalnih štetnih učinaka na plodnost roditeljske i F1 generacije. U ispitivanju su zabilježeni prenaglašeni farmakološki učinci za koje se smatralo da su povezani s inhibicijom mobilizacije koštanog kalcija uslijed primjene tog spoja. To je dalje dovelo do peripartalne hipokalcijemije, što je poznati učinak lijekova iz skupine bisfosfonata, te zatim distocije i prijevremenog prekida ispitivanja. Stoga su ti rezultati spriječili utvrđivanje definitivnog učinka zoledronatne kiseline na plodnost u ljudi.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nuspojave, kao što je omaglica, mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupan postotak bolesnika koji su imali nuspojave nakon prve, druge, odnosno treće infuzije iznosio je 44,7%, 16,7% i 10,2%. Incidencija pojedinih nuspojava nakon prve infuzije bila je: pireksija (17,1%), mialgija (7,8%), bolest nalik gripi (6,7%), artralgija (4,8%) i glavobolja (5,1%). Incidencija tih nuspojava značajno se smanjila sa sljedećim godišnjim dozama zoledronatne kiseline. Većina tih nuspojava pojavila se unutar prva tri dana nakon primjene zoledronatne kiseline. Te nuspojave su

većinom bile blage do umjereno teške, a povukle su se unutar tri dana od pojave. Postotak bolesnika koji su imali nuspojave bio je niži u manjoj studiji (19,5%, 10,4%, 10,7% nakon prve, druge, odnosno treće infuzije) kad je bila korištena profilaksa protiv nuspojava.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave navedene u Tablici 1 poredane su po klasifikaciji organskih sustava prema MedDRA-i i po kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti određene su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su poredane prema padajućoj ozbiljnosti.

Tablica 1

 

 

 

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

Manje često

Influenca, nazofaringitis

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Manje često

Anemija

 

Poremećaji imunološkog sustava

Nepoznato**

Reakcije preosjetljivosti uključujući

 

 

 

rijetke slučajeve bronhokonstrikcije,

 

 

 

urtikarije i angioedema, i vrlo rijetko

 

 

 

anafilaktičku reakciju/šok

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često

Hipokalcijemija *

 

 

Manje često

Smanjen apetit

 

Psihijatrijski poremećaji

Manje često

Insomnija

 

Poremećaji živčanog sustava

Često

Glavobolja, omaglica

 

 

Manje često

Letargija, parestezija, somnolencija,

 

 

 

tremor, sinkopa, disgeuzija

 

Poremećaji oka

Često

Hiperemija oka

 

 

Manje često

Konjunktivitis, bol u oku

 

 

Rijetko

Uveitis, episkleritis, iritis

 

 

Nepoznato**

Skleritis i upala očne šupljine

 

Poremećaji uha i labirinta

Manje često

Vrtoglavica

 

Srčani poremećaji

Često

Atrijska fibrilacija

 

 

Manje često

Palpitacije

 

Krvožilni poremećaji

Manje često

Hipertenzija, navale crvenila

 

 

Nepoznato**

Hipotenzija (neki od bolesnika s

 

 

 

podležećim rizičnim faktorima)

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

Manje često

Kašalj, dispneja

 

sredoprsja

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

Često

Mučnina, povraćanje, proljev

 

 

Manje često

Dispepsija, bol u gornjem dijelu

 

 

 

abdomena, bol u abdomenu,

 

 

 

gastroezofagealna refluksna bolest,

 

 

 

konstipacija, suha usta, ezofagitis,

 

 

 

zubobolja, gastritis#

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Manje često

Osip, hiperhidroza, svrbež, eritem

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i

Često

Mialgija, artralgija, bol u kostima, bol u

 

vezivnog tkiva

 

leđima, bol u ekstremitetima

 

 

Manje često

Bol u vratu, mišićno-koštana ukočenost,

 

 

 

oticanje zgloba, spazam mišića, bol u

 

 

 

ramenima, mišićno-koštana bol u prsištu,

 

 

 

mišićno-koštana bol, ukočenost zgloba,

 

 

 

artritis, slabost mišića

 

 

Rijetko

Atipični subtrohanterični i dijafizealni

 

 

 

prijelomi bedrene kosti † (nuspojava

 

 

 

skupine bisfosfonata)

 

 

Vrlo rijetko

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala†

 

 

 

(nuspojava skupine bisfosfonata)

 

 

Nepoznato**

Osteonekroza čeljusti (vidjeti dijelove 4.4

 

 

 

i 4.8 Učinci skupine)

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog

Manje često

Povišen kreatinin u krvi, polakizurija,

 

sustava

 

proteinurija

 

 

Nepoznato**

Oštećenje funkcije bubrega. Prijavljeni su

 

 

 

rijetki slučajevi zatajenja bubrega koji

 

 

 

iziskuju dijalizu i rijetki slučajevi sa

 

 

 

smrtnim ishodom u bolesnika s

 

 

 

postojećim poremećajem funkcije bubrega

 

 

 

ili u bolesnika s drugim rizicima

 

 

 

uključujući poodmaklu dob, istovremenu

 

 

 

primjenu nefrotoksičnih lijekova,

 

 

 

istovremenu primjenu diuretskog liječenja

 

 

 

ili dehidraciju u razdoblju nakon infuzije

 

 

 

(vidjeti dijelove 4.4 i 4.8 Učinci skupine)

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

Vrlo često

Pireksija

 

primjene

Često

Bolest nalik gripi, zimica, umor, astenija,

 

 

 

bol, malaksalost, reakcija na mjestu

 

 

 

primjene infuzije

 

 

Manje često

Periferni edem, žeđ, reakcija akutne faze,

 

 

 

bol u prsištu koja nije vezana uz srce

 

 

Nepoznato**

Dehidracija kao posljedica simptoma

 

 

 

nakon primjene doze kao što su vrućica,

 

 

 

povraćanje i proljev

 

Pretrage

Često

Povišen C-reaktivni protein

#

 

Manje često

Snižen kalcij u krvi

Zapaženo u bolesnika koji istovremeno uzimaju glukokortikoide.

 

 

 

*Često samo pri Pagetovoj bolesti.

** Temeljeno na izvješćima poslije stavljanja u promet. Učestalost se ne može procijeniti na osnovi raspoloživih podataka.

Identificirano poslije stavljanja lijeka u promet.

Opis odabranih nuspojava

Fibrilacija atrija

U HORIZON-PFT (Pivotal Fracture Trial) ispitivanju (vidjeti dio 5.1) ukupna incidencija atrijske fibrilacije bila je 2,5% (96 od 3862) i 1,9% (75 od 3852) u bolesnika koji su primali zoledronatnu kiselinu, odnosno placebo. Stopa ozbiljnih štetnih događaja fibrilacije atrija bila je veća u bolesnika koji su primali zoledronatnu kiselinu (1,3%) (51 od 3862), u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (0,6%) (22 od 3852). Nije poznat mehanizam u pozadini povećane incidencije fibrilacije atrija. U ispitivanjima osteoporoze (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) objedinjene incidencije fibrilacije atrija bile su usporedive kod zoledronatne kiseline (2,6%) i placeba (2,1%). Objedinjene incidencije ozbiljnih štetnih događaja fibrilacije atrija bile su 1,3% za zoledronatnu kiselinu i 0,8% za placebo.

Učinci skupine:

Oštećenje funkcije bubrega

Zoledronatna kiselina bila je povezana s oštećenjem funkcije bubrega koje se očitovalo kao slabljenje bubrežne funkcije (npr. povišena razina kreatinina u serumu) i u rijetkim slučajevima kao akutno zatajenje bubrega. Oštećenje funkcije bubrega zapaženo je nakon primjene zoledronatne kiseline, osobito u bolesnika s otprije ugroženom bubrežnom funkcijom ili dodatnim rizičnim faktorima (npr. poodmakla dob, onkološki bolesnici na kemoterapiji, istovremena primjena nefrotoksičnih lijekova, istovremena diuretska terapija, teška dehidracija), od kojih je većina primala dozu od 4 mg svaka 3-4 tjedna, no zapaženo je i u bolesnika nakon jednokratne primjene.

U kliničkim ispitivanjima osteoporoze promjena klirensa kreatinina (mjerenog jednom godišnje prije doziranja) i incidencija zatajenja i oštećenja bubrega bile su usporedive u skupini liječenoj zoledronatnom kiselinom i u skupini koja je primala placebo tijekom tri godine. Zapaženo je prolazno povećanje kreatinina u serumu unutar 10 dana u 1,8% bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom te u 0,8% bolesnika koji su primali placebo.

Hipokalcijemija

Otprilike 0,2% bolesnika u kliničkom ispitivanju osteoporoze imalo je značajan pad razina kalcija u serumu (manje od 1,87 mmol/l) nakon primjene zoledronatne kiseline. Nisu opaženi simptomatski slučajevi hipokalcijemije.

U kliničkim ispitivanjima Pagetove bolesti u otprilike 1% bolesnika opažena je simptomatska hipokalcijemija, koja se kod svih povukla.

Na osnovi laboratorijske procjene prolazne asimptomatske razine kalcija ispod normalnog referentnog raspona (manje od 2,10 mmol/l) zabilježene su u 2,3% bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom u velikom kliničkom ispitivanju u usporedbi sa 21% bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom u kliničkim ispitivanjima Pagetove bolesti. Učestalost hipokalcijemije bila je znatno niža nakon daljnjih infuzija.

Svi su bolesnici primili odgovarajući dodatak vitamina D i kalcija u ispitivanju osteoporoze u postmenopauzi, prevenciji kliničkih prijeloma nakon ispitivanja prijeloma kuka te ispitivanjima Pagetove bolesti (vidjeti također dio 4.2). U ispitivanju prevencije kliničkih prijeloma nakon nedavnog prijeloma kuka, razine vitamina D nisu se rutinski mjerile, ali je većina bolesnika primila dodatnu dozu vitamina D prije primjene zoledronatne kiseline (vidjeti dio 4.2).

Lokalne reakcije

U velikom kliničkom ispitivanju zabilježene su (0,7%) lokalne reakcije na mjestu infuzije, kao što su crvenilo, oticanje i/ili bol nakon primjene zoledronatne kiseline.

Osteonekroza čeljusti

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze čeljusti, pretežito u bolesnika s rakom liječenih lijekovima koji inhibiraju resorpciju kosti, uključujući zoledronatnu kiselinu (vidjeti dio 4.4). U velikom kliničkom ispitivanju sa 7736 bolesnika, osteonekroza čeljusti zabilježena je u jednog bolesnika liječenog zoledronatnom kiselinom i u jednog bolesnika koji je primao placebo. Prijavljeni su slučajevi ONJ za Zoledronatnu kiselinu Teva Pharma nakon stavljanja lijeka u promet.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Klinička iskustva s akutnim predoziranjem su ograničena. Bolesnike koji su primali doze više od preporučenih potrebno je pažljivo pratiti. U slučaju predoziranja koje dovodi do klinički značajne hipokalcijemije, obrat se može postići oralnom primjenom kalcija u obliku dodatka prehrani i/ili intravenskom infuzijom kalcijevog glukonata.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: pripravci za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati, ATK oznaka: M05BA08

Mehanizam djelovanja

Zoledronatna kiselina pripada skupini bisfosfonata koji sadržavaju dušik i djeluju prvenstveno na kosti. Ona je inhibitor osteoklastične resorpcije kosti.

Farmakodinamički učinci

Selektivno djelovanje bisfosfonata na kost zasniva se na njihovom visokom afinitetu prema mineraliziranoj kosti.

Glavna molekularna meta zoledronatne kiseline u osteoklastu je enzim farnezil pirofosfat sintaza. Dugo trajanje učinka zoledronatne kiseline pripisuje se njenom visokom afinitetu vezanja na aktivno mjesto farnezil pirofosfat (FPP) sintaze i njenom afinitetu snažnog vezanja na mineral kosti.

Liječenje zoledronatnom kiselinom dovelo je do brzog smanjenja stope pregradnje kosti s povišenih razina u postmenopauzi, pri čemu je najniža vrijednost markera resorpcije opažena 7. dana, a markera izgradnje kosti u 12. tjednu. Nakon toga su se koštani markeri stabilizirali unutar premenopauzalnog raspona. Nije opaženo progresivno smanjenje markera koštane pregradnje nakon ponovljene godišnje primjene.

Klinička djelotvornost u liječenju postmenopauzalne osteoporoze (PFT)

Djelotvornost i sigurnost primjene zoledronatne kiseline u dozi od 5 mg jednom na godinu tijekom tri uzastopne godine dokazane su kod žena u postmenopauzi (7736 žena u dobi od 65 do 89 godina) s jednim od dva uvjeta: BMD T-vrijednost vrata bedrene kosti ≤ –1,5 te najmanje dva blaga ili jedan umjereno teški postojeći vertebralni prijelom; ili BMD T-vrijednost vrata bedrene kosti ≤ –2,5 sa znakovima postojećeg(ih) vertebralnog(ih) prijeloma ili bez njih. 85% bolesnica do tada nije primalo bisfosfonate. Žene koje su analizirane s obzirom na incidenciju vertebralnih prijeloma nisu primale istodobnu terapiju za osteoporozu, koja je bila dopuštena kod žena koje su sudjelovale u ispitivanju prijeloma kuka i svih kliničkih prijeloma. Istodobna terapija osteoporoze uključivala je: kalcitonin, raloksifen, tamoksifen, hormonsko nadomjesno liječenje i tibolon, međutim, isključeni su ostali bisfosfonati. Sve su žene primale 1000 do 1500 mg elementarnog kalcija uz dodatke prehrani s 400 do 1200 IU vitamina D na dan.

Učinak na morfometrijske vertebralne prijelome

Zoledronatna kiselina značajno je smanjila incidenciju jednog ili više novih vertebralnih prijeloma tijekom tri godine i najranije već tijekom prve godine (vidjeti Tablicu 2).

Tablica 2 Sažetak djelotvornosti s obzirom na vertebralne prijelome u 12., 24. i 36. mjesecu

Ishod

Zoledronatna

Placebo

Apsolutno smanjenje

Relativno smanjenje

 

kiselina (%)

(%)

incidencije

incidencije prijeloma

 

 

 

prijeloma% (CI)

% (CI)

Najmanje jedan novi vertebralni

1,5

3,7

2,2 (1,4; 3,1)

60 (43, 72)**

prijelom (0–1 godina)

 

 

 

 

Najmanje jedan novi vertebralni

2,2

7,7

5,5 (4,4; 6.6)

71 (62, 78)**

prijelom (0–2 godine)

 

 

 

 

Najmanje jedan novi vertebralni

3,3

10,9

7,6 (6,3; 9,0)

70 (62, 76)**

prijelom (0–3 godine)

 

 

 

 

** p <0,0001

 

 

 

 

U bolesnica u dobi od 75 godina i više koje su primale zoledronatnu kiselinu zabilježen je smanjen rizik od prijeloma za 60% u odnosu na bolesnice koje su primale placebo (p<0,0001).

Učinak na prijelom kuka

Zoledronatna kiselina pokazala je konzistentne učinke tijekom 3 godine, što je dovelo do smanjenja rizika od prijeloma kuka za 41% (95% CI, 17% do 58%). Stopa prijeloma kuka iznosila je 1,44% u bolesnika koji su liječeni zoledronatnom kiselinom u odnosu na 2,49% u onih koji su primali placebo.

Sniženje rizika iznosilo je 51% u bolesnika koji ranije nisu dobivali bisfosfonate i 42% u bolesnika kojima je bilo dopušteno istovremeno uzimati lijekove za liječenje osteoporoze.

Učinak na sve kliničke prijelome

Svi klinički prijelom bili su potvrđeni na osnovi radiološkog i/ili kliničkog dokaza. Sažetak rezultata prikazan je u Tablici 3.

Tablica 3 Usporedbe ispitivanih skupina s obzirom na incidenciju ključnih varijabli kliničkih prijeloma tijekom 3 godine

Ishod

Zoledronatna

Placebo

Apsolutno

Relativno

 

kiselina

(N=3861)

smanjenje stope

smanjenje rizika

 

(N=3875)

stopa

događaja za

od incidencije

 

stopa događaja

događaja

prijelome %

prijeloma % (CI)

 

(%)

(%)

(CI)

 

Bilo koji klinički prijelom (1)

8,4

12,8

4,4 (3,0; 5,8)

33 (23, 42)**

Klinički vertebralni prijelom (2)

0,5

2,6

2,1 (1,5; 2,7)

77 (63, 86)**

Nevertebralni prijelom (1)

8,0

10,7

2,7 (1,4; 4,0)

25 (13, 36)*

*p-vrijednost <0,001, **p-vrijednost <0,0001

(1) isključujući prijelom prsta ruke, prsta noge i lica

(2) uključujući kliničke torakalne i kliničke lumbalne vertebralne prijelome

Učinak na mineralnu gustoću kostiju (BMD)

Zoledronatna kiselina je značajno povećala BMD lumbalne kralježnice, kuka i distalnog dijela palčane kosti u usporedbi s liječenjem placebom i to u svim vremenskim točkama (6, 12, 24 i 36 mjeseci). Liječenje zoledronatnom kiselinom dovelo je do porasta BMD-a lumbalne kralježnice od 6,7%, ukupnog BMD-a kuka od 6,0%, BMD-a vrata bedrene kosti od 5,1% i distalnog dijela palčane kosti od 3,2% tijekom 3 godine u usporedbi s placebom.

Histologija kosti

Godinu dana nakon treće godišnje doze biopsijom su uzeti uzorci iz grebena ilijačne kosti od 152 bolesnice u postmenopauzi s osteoporozom liječene zoledronatnom kiselinom (N=82) ili placebom (N=70). Histomorfometrijska analiza pokazala je smanjenje koštane pregradnje od 63%. U bolesnica liječenih zoledronatnom kiselinom nisu otkriveni osteomalacija, fibroza srži niti stvaranje ne- lamelarne kosti. Tetraciklinsko obilježavanje otkriveno je kod svih osim jednog od 82 uzorka uzetih biopsijom od bolesnica na zoledronatnoj kiselini. Analiza mikrokompjuteriziranom tomografijom (μCT) pokazala je povećani volumen trabekularne kosti i očuvanje arhitekture trabekularne kosti u bolesnica liječenih zoledronatnom kiselinom u usporedbi s onima koje su primale placebo.

Markeri koštane pregradnje

Tijekom ispitivanja u periodičnim su razmacima analizirani koštano specifična alkalna fosfataza (BSAP), serumski N-terminalni propeptid kolagena tipa I (P1NP) i serumski beta-C-telopeptidi (b- CTx) u podskupinama u rasponu od 517 do 1246 bolesnica. Liječenje godišnjom dozom od 5 mg zoledronatne kiseline značajno je smanjilo BSAP za 30% nakon 12 mjeseci u odnosu na početnu vrijednost, a to je smanjenje održano na 28% ispod početnih razina nakon 36 mjeseci. P1NP je bio značajno smanjen za 61% ispod početnih razina nakon 12 mjeseci, a to je smanjenje održano na 52% ispod početnih razina nakon 36 mjeseci. B-CTx je bio značajno smanjen za 61% ispod početnih razina nakon 12 mjeseci, a to je smanjenje održano na 55% ispod početnih razina nakon 36 mjeseci. Tijekom čitavog razdoblja markeri koštane pregradnje bili su unutar premenopauzalnog raspona na kraju svake godine. Ponovljeno doziranje nije dovelo do dodatnog smanjenja markera koštane pregradnje.

Učinak na visinu

U trogodišnjem ispitivanju osteoporoze, jednom na godinu mjerena je visina u stojećem položaju uz pomoć stadiometra. Skupina na zoledronatnoj kiselini pokazala je otprilike 2,5 mm manji gubitak tjelesne visine u usporedbi s placebom (95% CI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Broj dana fizičke onesposobljenosti

Zoledronatna kiselina je značajno smanjila srednju vrijednost broja dana s ograničenom aktivnošću te dana provedenih u krevetu zbog boli u leđima za 17,9 dana, odnosno 11,3 dana u usporedbi s placebom, odnosno srednju vrijednost broja dana s ograničenom aktivnošću zbog prijeloma za 2,9 i broja dana provedenih u krevetu zbog prijeloma za 0,5 dana u odnosu na placebo (za sve p<0,01).

Klinička djelotvornost u liječenju osteoporoze u bolesnika s povećanim rizikom za prijelom nakon nedavnog prijeloma kuka

Incidencija kliničkih prijeloma, uključujući vertebralne prijelome, nevertebralne prijelome i prijelome kuka, bila je procijenjena u 2127 muškaraca i žena u dobi od 50 do 95 godina (srednja dob

74,5 godina) s nedavnim (unutar 90 dana) prijelomom kuka nakon manje traume koji su praćeni u prosjeku 2 godine tijekom liječenja u ispitivanju. Približno 42% bolesnika je imalo BMD T-zbroj vrata bedrene kosti ispod -2,5 a 45% bolesnika je imalo BMD T-zbroj vrata bedrene kosti iznad -2,5. Zoledronatna kiselina je primijenjena jedanput godišnje dok u barem 211 bolesnika u ispitivanoj populaciji nisu potvrđeni klinički prijelomi. Razine vitamina D nisu se rutinski mjerile, ali većina bolesnika je primila dodatnu dozu vitamina D (50 000 do 125 000 IU peroralno ili intramuskularno)

2 tjedna prije infuzije. Svi su bolesnici dobili 1000 do 1500 mg elementarnog kalcija plus 800 do 1200 IU nadomjestka vitamina D na dan. Devedesetpet posto bolesnika je primilo svoju infuziju dva ili više tjedana nakon oporavka prijeloma kuka, a medijan vremena infuzije bio je približno šest tjedana nakon oporavka prijeloma kuka. Primarna varijabla djelotvornosti bila je incidencija kliničkih prijeloma tijekom trajanja ispitivanja.

Učinak na sve kliničke prijelome

Stope incidencije ključnih varijabli kliničkih prijeloma prikazane su u Tablici 4.

Tablica 4 Usporedbe incidencije ključnih varijabli kliničkog prijeloma između liječenja

Ishod

Zoledronatna

Placebo

Apsolutno

Smanjene

 

kiselina

(n=1062)

smanjenje stopa

relativnog rizika

 

(n=1065)

stopa

događaja kod

u incidenciji

 

stopa

događaja

prijeloma %

prijeloma %

 

događaja (%)

(%)

(CI)

(CI)

Bilo koji klinički prijelom (1)

8,6

13,9

5,3 (2,3; 8,3)

35 (16; 50)**

Vertebralni prijelom (2)

1,7

3,8

2,1 (0,5; 3,7)

46 (8; 68)*

Nevertebralni prijelom (1)

7,6

10,7

3,1 (0,3; 5,9)

27 (2; 45)*

*p-vrijednost <0,05, **p- vrijednost <0,01

(1) Isključujući prst, nožni palac i prijelome lica

(2) Uključujući kliničke prijelome torakalne i lumbalne kralježnice

Ispitivanje nije bilo osmišljeno tako da mjeri značajne razlike prijeloma kuka, ali je zapažen trend smanjenja novih prijeloma kuka.

Smrtnost zbog svih uzroka bila je 10% (101 bolesnik) u skupini liječenih zoledronatnom kiselinom u usporedbi s 13% (141 bolesnik) u placebo skupini. To se podudara s 28% smanjenjem rizika za sve uzroke smrtnosti (p=0,01).

Incidencija odgođenog zarastanja prijeloma kuka bila je usporediva za zoledronatnu kiselinu (34 [3,2%]) i placebo (29 [2,7%]).

Učinci na mineralnu gustoću kosti (BMD)

U ispitivanju HORIZON-RFT liječenje zoledronatnom kiselinom je značajno povećalo BMD cijelog kuka i vrata bedrene kosti obzirom na placebo u svim vremenskim točkama. Liječenje zoledronatnom kiselinom rezultiralo je povećanjem BMD-a od 5,4% cijelog kuka i 4,3% vrata bedrene kosti više od 24 mjeseca u usporedbi s placebom.

Klinička djelotvornost u muškaraca

U ispitivanju HORIZON-RFT randomizirano je 508 muškaraca i u 185 bolesnika BMD je bio procijenjen nakon 24 mjeseca. Nakon 24 mjeseca zapaženo je slično značajno povećanje od 3,6% BMD-a cijelog kuka u bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom u usporedbi s učincima zapaženima u žena u postmenopauzi u ispitivanju HORIZON-PFT. Ispitivanje nije bilo pokrenuto da pokaže smanjenje kliničkih prijeloma u muškaraca. Incidencija kliničkih prijeloma bila je 7,5% u muškaraca liječenih zoledronatnom kiselinom u usporedbi sa 8,7% u onih koji su primali placebo.

U drugom ispitivanju u muškaraca (ispitivanje CZOL446M2308) godišnja infuzija zoledronatne kiseline nije bila lošija od tjedne primjena alendronata s obzirom na postotak promjene BMD-a lumbalne kralježnice nakon 24 mjeseca u odnosu na početne vrijednosti.

Klinička djelotvornost u osteoporozi povezanoj s dugotrajnim sistemskim liječenjem glukokortikoidima

Djelotvornost i sigurnost primjene zoledronatne kiseline u liječenju i prevenciji osteoporoze povezane s dugotrajnim sistemskim liječenjem glukokortikoidima bila je procijenjena u randomiziranom, multicentričnom, dvostruko slijepom, stratificiranom ispitivanju s djelatnom kontrolom u 833 muškaraca i žena u dobi od 18 do 85 godina (srednja dob za muškarce 56,4 godine, za žene 53,5 godina) liječenih sa >7,5mg/dan oralno primijenjenog prednizona (ili ekvivalenta). Bolesnici su stratificirani s obzirom na duljinu primjene glukokortikoida prije randomizacije (≤ 3 mjeseca u odnosu na > 3 mjeseca). Ispitivanje je trajalo godinu dana. Bolesnici su randomizirani ili u skupinu koja je primila jednokratnu infuziju zoledronatne kiseline u dozi od 5 mg ili u skupinu koja je oralno dobivala risedronat u dozi od 5 mg na dan tijekom godine dana. Svi su sudionici primali 1000 mg elementarnog kalcija te 400 do 1000 IU nadomjeska vitamina D na dan. Djelotvornost je bila postignuta ako sekvencijski nije ustanovljena inferiornost u odnosu na risedronat s obzirom na postotak promjene BMD-a lumbalne kralježnice nakon 12 mjeseci u odnosu na početne vrijednosti u liječenju i u odnosu na prevenciju u subpopulacijama. Većina bolesnika nastavila je primati glukokortikoide tijekom godine dana trajanja ispitivanja.

Učinak na mineralnu gustoću kostiju (BMD)

Porast BMD-a lumbalne kralježnice i vrata bedrene kosti bio je nakon 12 mjeseci značajno veći u skupini liječenoj zoledronatnom kiselinom u usporedbi s onom liječenom risedronatom (za sve p<0,03). U subpopulaciji bolesnika koji su primali glukokortikoide dulje od 3 mjeseca prije randomizacije zoledronatna kiselina povisila je BMD lumbalne kralježnice za 4,06% u usporedbi sa 2,71% pri primjeni risedronata (srednja vrijednost razlike: 1,36%; p<0,001). U subpopulaciji bolesnika koji su primali glukokortikoide 3 mjeseca ili kraće prije randomizacije zoledronatna kiselina povećala je BMD lumbalne kralježnice za 2,60% u odnosu na 0,64% pri primjeni risedronata (srednja razlika: 1,96%; p<0,001). Ispitivanje nije bilo pokrenuto da pokaže smanjenje kliničkih prijeloma u odnosu na risedronat. Incidencija prijeloma bila je 8 bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom u odnosu na 7 bolesnika liječenih risedronatom (p=0,8055).

Klinička djelotvornost u liječenju Pagetove bolesti kosti

Zoledronatna kiselina ispitivana je u bolesnika oba spola koji su bili stariji od 30 godina i u kojih je radiološki potvrđena primarno blaga do umjerena Pagetova bolest kosti (u vrijeme ulaska u kliničko ispitivanje medijan razine alkalne fosfataze u serumu (SAP) bio je 2,6-3,0 puta veći od gornje granice normalnog referentnog raspona specifičnog za tu dob).

Djelotvornost jedne infuzije od 5 mg zoledronatne kiseline u odnosu na dnevne doze od 30 mg risedronata za 2 mjeseca bila je pokazana u dva šestomjesečna usporedna ispitivanja. Nakon 6 mjeseci pri primjeni zoledronatne kiseline zabilježen je odgovor od 96% (169/176) te normalizacija razina alkalne fosfataze u serumu od 89% (156/176) u usporedbi sa 74% (127/171), odnosno 58% (99/171) pri primjeni risedronata (sve p<0,001).

U objedinjenim rezultatima zapaženo je slično sniženje u težini boli i zbrojevima interferencije boli nakon 6 mjeseci u odnosu na početne vrijednosti za zoledronatnu kiselinu i risedronat.

Bolesnici koji su na kraju šestomjesečnog osnovnog kliničkog ispitivanja bili klasificirani kao osobe u kojih je zabilježen terapijski odgovor zadovoljili su kriterije za uključivanje u produljeno razdoblje

praćenja. Od 153 bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom i 115 bolesnika liječenih risedronatom, koji su ušli u produljenu studiju praćenja, nakon srednjeg trajanja praćenja od 3,8 godina, računato od vremena doziranja, udio bolesnika koji su završili produljeno razdoblje praćenja zbog potrebe za ponovnim liječenjem (klinička procjena) bio je viši u skupini koja je primala risedronat (48 bolesnika, odnosno 41,7%) nego u onoj koja je primala zoledronatnu kiselinu (11 bolesnika, odnosno 7,2%). Srednje vrijeme završetka produljenog razdoblja praćenja zbog potrebe za ponovnim liječenjem Pagetove bolesti nakon početne doze bilo je duže u slučaju zoledronatne kiseline (7,7 godina) nego risedronata (5,1 godina).

Šest bolesnika u kojih je postignut terapijski odgovor nakon 6 mjeseci liječenja zoledronatnom kiselinom i u kojih je kasnije tijekom razdoblja praćenja zabilježen relaps, ponovo su liječeni zoledronatnom kiselinom nakon srednjeg vremena od 6,5 godina nakon početnog do ponovnog liječenja. Pet od 6 bolesnika imalo je SAP s normalnim rasponom nakon 6 mjeseci (uz posljednje zapažanje prenijeto dalje, engl. Last Observation Carried Forward, LOCF).

Histologija kostiju procijenjena je u 7 bolesnika s Pagetovom bolešću šest mjeseci nakon liječenja sa 5 mg zoledronatne kiseline. Rezultati biopsije kosti pokazali su kost normalne kvalitete, bez znakova oštećenog remodeliranja kosti kao i bez dokaza o mineralizacijskim defektima. Ti su rezultati bili u skladu s biokemijskim markerima koji su pokazali normalizaciju koštane pregradnje.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži zoledronatnu kiselinu u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju Pagetove bolesti kosti, liječenju osteoporoze u žena u postmenopauzi s povećanim rizikom od prijeloma, liječenju osteoporoze u muškaraca s povećanim rizikom od prijeloma i prevenciji kliničkih prijeloma nakon prijeloma kuka u muškaraca i žena (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Jednostruke i višestruke infuzije od 2, 4, 8 i 16 mg zoledronatne kiseline u trajanju od 5 i 15 minuta primijenjene u 64 bolesnika s koštanim metastazama dale su sljedeće farmakokinetičke podatke za koje je ustanovljeno da nisu ovisni o dozi.

Distribucija

Nakon početka primjene infuzije zoledronatne kiseline, koncentracija zoledronatne kiseline u plazmi naglo se povećala, dosegnuvši vršnu koncentraciju na kraju infuzije, nakon čega je uslijedio brzi pad do <10% od vršne koncentracije nakon 4 sata te <1% od vršne koncentracije nakon 24 sata, s posljedičnim produženim razdobljem vrlo niskih koncentracija koje nisu prelazile 0,1% vršne koncentracije.

Eliminacija

Intravenski primijenjena zoledronatna kiselina eliminirana je procesom u 3 faze: brzo dvofazno nestajanje iz sustavne cirkulacije, s poluvijekom od t½α 0,24 i t½β 1,87 sati, nakon čega slijedi faza duge eliminacije sa završnim poluvijekom eliminacije od t½y 146 sati. Nije bilo nakupljanja zoledronatne kiseline u plazmi nakon višestrukih doza lijeka davanih svakih 28 dana. Rane faze dispozicije (α i β, s prije navedenim t½ vrijednostima) vjerojatno predstavljaju brz koštani unos i izlučivanje putem bubrega.

Zoledronatna kiselina se ne metabolizira te se izlučuje nepromijenjena putem bubrega. Tijekom prvih 24 sata, 39 ± 16% od primijenjene doze nađeno je u mokraći, dok je ostatak uglavnom ostao vezan na koštano tkivo. Taj je unos u koštano tkivo zajednički za sve bisfosfonate i vjerojatno je posljedica strukturalne analogije s pirofosfatima. Kao i u slučaju ostalih bisfosfonata, vrijeme zadržavanja zoledronatne kiseline u kostima je vrlo dugo. Iz koštanog tkiva otpušta se vrlo polako natrag u sustavnu cirkulaciju i izlučuje putem bubrega. Ukupni klirens iz organizma je 5,04 ± 2,5 l/sat, neovisno o dozi i bez obzira na spol, dob, rasu i tjelesnu težinu. Razlika u plazmatskom klirensu zoledronatne kiseline između ispitanika iznosila je 36%, a u pojedinačnog ispitanika 34%. Povećanje vremena infuzije sa 5 na 15 minuta uzrokovalo je 30% smanjenje koncentracije zoledronatne kiseline

na kraju infuzije, ali nije imalo učinka na površinu ispod krivulje plazmatske koncentracije u odnosu na vrijeme.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi

Specifična ispitivanja interakcija između lijekova nisu provedena sa zoledronatnom kiselinom. Budući da se zoledronatna kiselina ne metabolizira u ljudi, a da je utvrđeno da ima malu ili nikakvu sposobnost da, djelujući direktno i/ili kao ireverzibilni inhibitor ovisan o metabolizmu, inhibira P450 enzime, nije vjerojatno da će zoledronatna kiselina smanjiti metabolički klirens tvari koje se metaboliziraju preko enzimskog sustava citokroma P450. Zoledronatna kiselina se ne veže u velikoj mjeri na proteine plazme (veže se oko 43-55%), a vezanje ne ovisi o koncentraciji. Zbog toga, interakcije nastale istiskivanjem lijekova koji su u velikoj mjeri vezani na proteine nisu vjerojatne.

Posebne populacije (vidjeti dio 4.2)

Oštećenje funkcije bubrega

Bubrežni klirens zoledronatne kiseline uspoređen je s klirensom kreatinina, pri čemu je bubrežni klirens predstavljao 75 ± 33% kliresna kreatinina, što je pokazalo srednju vrijednost od 84 ±

29 ml/min (raspon od 22 do 143 ml/min) u 64 ispitivana bolesnika. Mala zapažena povećanja AUC(0- 24hr) vrijednosti za oko 30% do 40% u slučaju blagog do umjerenog oštećenja bubrega u usporedbi s bolesnikom s normalnom funkcijom bubrega te pomanjkanje nakupljanja lijeka pri višestrukim dozama, bez obzira na bubrežnu funkciju, navode na zaključak da nije potrebno prilagođavati dozu zoledronatne kiseline u slučaju blagog (Clcr = 50-80 ml/min) i umjerenog oštećenja bubrega s klirensom kreatinina većim od 35 ml/min. Primjena Zoledronatne kiseline Teva Pharma u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 35ml/min) kontraindicirana je zbog povećanog rizika od zatajenja bubrega u toj populaciji.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Akutna toksičnost

U miševa je najviša neletalna pojedinačna intravenska doza bila 10 mg/kg tjelesne težine, a u štakora 0,6 mg/kg. U ispitivanjima pojedinačne doze infuzijom u pasa, doza od 1,0 mg/kg (šesterostruko viša od preporučene terapijske izloženosti u ljudi bazirano na AUC-u) primijenjena u trajanju od 15 minuta bila je dobro podnesena, bez učinaka na bubrege.

Subkronična i kronična toksičnost

U ispitivanjima s intravenskom infuzijom bubrežna podnošljivost zoledronatne kiseline utvrđena je u štakora koji su dobivali 0,6 mg/kg u obliku 15-minutne infuzije u intervalima od tri dana, ukupno šest puta (čime se dobila kumulativna doza koja je odgovarala AUC razinama koje su bile otprilike šesterostruko veće od terapijske izloženosti u ljudi), dok su psi dobro podnosili pet 15-minutnih infuzija u dozi od 0,25 mg/kg koje su primjenjivane u intervalima od 2-3 tjedna (kumulativna doza je odgovarala sedmerostrukoj terapijskoj izloženosti u ljudi). U ispitivanjima s intravenskom bolus injekcijom doze koje su se dobro podnosile smanjivale su se s povećanjem trajanja ispitivanja: dozu od 0,2 i 0,02 mg/kg na dan dobro su podnosili štakori, odnosno psi tijekom 4 tjedna, no nakon 52 tjedna primjene štakori su podnosili dozu od samo 0,01 mg/kg, a psi samo od 0,005 mg/kg.

Dugotrajna ponovljena primjena pri kumulativnim izloženostima koje su dovoljno prekoračivale najveću planiranu izloženost u ljudi izazvala je toksične učinke na drugim organima, uključujući probavni sustav i jetru, kao i na mjestu primjene. Kliničko značenje tih nalaza nije poznato. Najčešći nalaz u ispitivanjima s ponovljenim dozama bio je povećano primarno spongiozno tkivo u metafizama dugih kostiju kod životinja u razvoju i to pri gotovo svim dozama, odnosno nalaz koji je odražavao farmakološko antiresorpcijsko djelovanje kemijskog spoja.

Reproduktivna toksičnost

Teratološka ispitivanja provedena su na dvije vrste, i to u obje supkutanom primjenom. Teratogenost je zapažena u štakora pri dozama od ≥ 0,2 mg/kg, a izražavala se vanjskim i visceralnim malformacijama te malformacijama skeleta. Uz najnižu dozu (0,01 mg/kg tjelesne težine) koja je ispitivana u štakora zapažena je distocija. U kunića nisu zapaženi teratološki ili embrio/fetalni učinci, iako je toksičnost za majku bila izrazita pri dozi od 0,1 mg/kg zbog smanjenih razina kalcija u serumu.

Mutagenost i kancerogeni potencijal

Zoledronatna kiselina se u provedenim ispitivanjima mutagenosti nije pokazala mutagenom, dok ispitivanje kancerogenosti nije dalo nikakve dokaze o kancerogenom potencijalu.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

manitol natrijev citrat

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Ovaj lijek ne smije doći u dodir s otopinama koje sadrže kalcij. Ne smije se miješati ili primjenjivati intravenski s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

18 mjeseci

Nakon otvaranja: Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni tijekom 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C te na 25ºC.

S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka prije uporabe odgovornost su korisnika i normalno ne smiju biti duži od 24 sata na 2 do 8°C.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Plastična boca od cikloolefinskog polimera (COP) s klorobutil/butilnim gumenim čepom i aluminijskom kapicom s ljubičastim plastičnim flip off diskom.

Jedna boca sadrži 100 ml otopine.

Zoledronatna kiselina Teva Pharma dostupna je u pakiranjima od 1 boce i višekratnim pakiranjima od 5 (5 x 1) ili 10 (10 x 1) boca.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Samo za jednokratnu uporabu.

Upotrebljavati se smije samo bistra otopina u kojoj nema vidljivih čestica i koja nije promijenila boju.

Ako je otopina bila u hladnjaku, prije primjene mora doseći sobnu temperaturu. Tijekom pripreme infuzije moraju se primjenjivati aseptičke tehnike.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/772/001

EU/1/12/772/002

EU/1/12/772/005

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 16. kolovoza 2012.

Datum posljednje obnove odobrenja:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Zoledronatna kiselina Teva Pharma 5 mg otopina za infuziju u vrećicama

2. KVALITATIVNI I KVANTIATIVNI SASTAV

Svaka vrećica sadrži 5 mg zoledronatne kiseline (u obliku hidrata).

Svaki ml otopine sadrži 0,05 mg zoledronatne kiseline (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za infuziju.

Bistra i bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje osteoporoze

u žena u postmenopauzi

u odraslih muškaraca

s povećanim rizikom od prijeloma, uključujući one koji su nedavno imali prijelom kuka nakon manje traume.

Liječenje osteoporoze povezane s dugotrajnim liječenjem sistemskim glukokortikoidima

u žena u postmenopauzi

u odraslih muškaraca

s povećanim rizikom od prijeloma.

Liječenje Pagetove bolesti kosti u odraslih.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Bolesnici moraju biti prikladno hidrirani prije primjene Zoledronatne kiseline Teva Pharma. To je osobito važno za starije osobe (≥ 65 godina) i bolesnike koji primaju diuretsku terapiju.

Uz primjenu Zoledronatne kiseline Teva Pharma, preporučuje se odgovarajući unos kalcija i vitamina D.

Osteoporoza

Za liječenje osteoporoze u postmenopauzi, osteoporoze u muškaraca i liječenje osteoporoze povezane s dugotrajnim liječenjem sistemskim glukokortikoidima, preporučena doza je jednokratna intravenska infuzija od 5 mg Zoledronatne kiseline Teva Pharma primijenjena jedanput u godini dana.

Nije utvrđeno optimalno trajanje liječenja bisfosfonatima u bolesnika s osteoporozom. Potrebu za nastavkom liječenja potrebno je ponovno procijeniti periodički na osnovi odnosa koristi i potencijalnih rizika Zoledronatne kiseline Teva Pharma u svakog pojedinačnog bolesnika, a posebno nakon 5 ili više godina primjene.

U bolesnika s nedavnim prijelomom kuka nakon manje traume preporučuje se primjena infuzije zoledronatne kiseline najmanje dva tjedana nakon oporavka prijeloma kuka (vidjeti dio 5.1). U bolesnika s nedavnim prijelomom kuka nakon manje traume, preporučuje se prije prve infuzije zoledronatne kiseline dati udarnu dozu od 50 000 do 125 000 IU vitamina D peroralnim ili intramuskularnim putem.

Pagetova bolest

Za liječenje Pagetove bolesti, Zoledronatnu kiselinu Teva Pharma smiju propisivati samo liječnici koji imaju iskustva u liječenju Pagetove bolesti kosti. Preporučena doza je jednokratna intravenska infuzija od 5 mg Zoledronatne kiseline Teva Pharma. U bolesnika s Pagetovom bolešću, snažno se preporučuje osigurati uzimanje odgovarajućeg nadomjestka kalcija, koji odgovara količini od najmanje 500 mg elementarnog kalcija, dvaput dnevno, tijekom najmanje 10 dana nakon primjene Zoledronatne kiseline Teva Pharma (vidjeti dio 4.4).

Ponovno liječenje Pagetove bolesti: nakon početnog liječenja Pagetove bolesti zoledronatnom kiselinom, zapaženo je produljeno razdoblje remisije u bolesnika koji su odgovorili na liječenje. U bolesnika s relapsom ponovno se liječenje sastoji od primjene dodatne intravenske infuzije od 5 mg Zoledronatne kiseline Teva Pharma nakon intervala od godinu dana ili dulje nakon početnog liječenja. Dostupni su samo ograničeni podaci o ponovnom liječenje Pagetove bolesti (vidjeti dio 5.1).

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Zoledronatna kiselina Teva Pharma je kontraindicirana u bolesnika s klirensom kreatinina < 35 ml/min (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

U bolesnika s klirensom kreatinina ≥ 35 ml/min nije potrebno prilagođavati dozu.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe (≥ 65 godina)

Dozu nije potrebno prilagođavati jer su bioraspoloživost, distribucija i eliminacija bili slični u starijih bolesnika i mlađih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost zoledronatne kiseline u djece i adolescenata ispod 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene Intravenska primjena.

Zoledronatna kiselina Teva Pharma primjenjuje se polako putem infuzijske linije s odzračivanjem uz konstantnu brzinu infuzije. Trajanje infuzije ne smije biti kraće od 15 minuta. Za informacije o infuziji Zoledronatne kiseline Teva Pharma vidjeti dio 6.6.

Bolesnicima koji se liječe Zoledronatnom kliselinom Teva Pharma potrebno je dati uputu o lijeku i karticu s podsjetnikom za bolesnika.

4.3 Kontraindikacije

-Preosjetljivost na djelatnu tvar, bilo koji bisfosfonat ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Bolesnici s hipokalcijemijom (vidjeti dio 4.4).

-Teško oštećenje funkcije bubrega s klirensom kreatinina < 35 ml/min (vidjeti dio 4.4).

-Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bubrežna funkcija

Primjena Zoledronatne kiseline Teva Pharma u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 35 ml/min) kontraindicirana je zbog povećanog rizika od zatajenja bubrega u toj populaciji.

Nakon primjene zoledronatne kiseline zapaženo je oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.8), osobito u bolesnika s prethodnim poremećajem bubrežne funkcije ili u bolesnika s drugim rizicima uključujući poodmaklu dob, istovremenu primjenu nefrotoksičnih lijekova, istovremenu primjenu diuretskog liječenja (vidjeti dio 4.5) ili dehidraciju koja se pojavljuje nakon primjene zoledronatne kiseline. Oštećenje bubrega zabilježeno je u bolesnika nakon jednokratne primjene. Zatajenje bubrega koje iziskuje dijalizu ili je završilo smrću rijetko se pojavilo u bolesnika s već postojećim oštećenjem bubrega ili bilo kojim od prethodno opisanih čimbenika rizika.

Sljedeće mjere opreza treba uzeti u obzir kako bi se smanjio rizik za bubrežne nuspojave:

Prije svake doze Zoledronatne kiseline Teva Pharma treba izračunati klirens kreatinina na temelju stvarne tjelesne težine koristeći Cockcroft-Gaultovu formulu.

Prolazni porast kreatinina u serumu može biti veći u bolesnika koji imaju predležeću oštećenu funkciju bubrega.

Praćenje kreatinina u serumu potrebno je uzeti u obzir u bolesnika s rizikom.

Potreban je oprez kad se Zoledronatna kiselina Teva Pharma primjenjuje zajedno s drugim lijekovima koji mogu utjecati na bubrežnu funkciju (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici, osobito stariji i oni koji primaju diuretsko liječenje, moraju biti prikladno hidrirani prije primjene Zoledronatne kiseline Teva Pharma.

Jednokratna doza Zoledronatne kiseline Teva Pharma ne smije biti veća od 5 mg, a trajanje infuzije treba biti najmanje 15 minuta (vidjeti dio 4.2).

Hipokalcijemija

Postojeća se hipokalcijemija mora prije uvođenja terapije Zoledronatnom kiselinom Teva Pharma liječiti odgovarajućim unosom kalcija i vitamina D (vidjeti dio 4.3). Ostali poremećaji metabolizma minerala također se moraju učinkovito liječiti (npr. smanjenje zalihe paratireoidnih žlijezda, intestinalna malapsorpcija kalcija). Liječnici moraju procijeniti potrebu za kliničkim praćenjem u tih bolesnika.

Za Pagetovu bolest kosti karakteristična je povećana pregradnja kosti. Zbog brzog nastupa učinka zoledronatne kiseline na pregradnju kosti, može se razviti prolazna hipokalcijemija, koja je katkada simptomatska, a obično je najjača unutar prvih 10 dana nakon infuzije Zoledronatne kiseline Teva Pharma (vidjeti dio 4.8).

Uz primjenu Zoledronatne kiseline Teva Pharma, preporučuje se odgovarajući unos kalcija i vitamina D. Osim toga, u bolesnika s Pagetovom bolešću posebno se savjetuje osigurati uzimanje kalcija u obliku odgovarajućeg dodatka prehrani koji odgovara količini od najmanje 500 mg elementarnog kalcija, dvaput na dan, najmanje tijekom 10 dana nakon primjene Zoledronatne kiseline Teva Pharma (vidjeti dio 4.2).

Bolesnike je potrebno obavijestiti o simptomima hipokalcijemije te ih tijekom razdoblja rizika odgovarajuće klinički pratiti. U bolesnika s Pagetovom bolešću preporučuje se određivanje kalcija u serumu prije infuzije Zoledronatne kiseline Teva Pharma.

Manje često su zabilježeni teški, a ponekad i onesposobljavajući bolovi u kostima, zglobovima i/ili mišićima u bolesnika koji uzimaju bisfosfonate, uključujući zoledronatnu kiselinu (vidjeti dio 4.8).

Osteonekroza čeljusti (ONJ)

U bolesnika koji su primali Zoledronatnu kiselinu Teva Pharma za osteoporozu prijavljena je ONJ nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika sa nezacijeljenim otvorenim lezijama mekih tkiva u ustima treba odgoditi početak liječenja ili novi ciklus liječenja. Prije početka liječenja Zoledronatnom kiselinom Teva Pharma, u bolesnika s istodobnim rizičnim faktorima, preporučuje se stomatološki pregled uz obavljanje preventivnih stomatoloških zahvata i procjena individualne koristi i rizika.

Treba uzeti u obzir sljedeće kada se u bolesnika ocjenjuje rizik od razvoja ONJ:

-Potentnost lijekova koji inhibiraju resorpciju kostiju (veći rizik kod visoko potentnih spojeva), način primjene (veći rizik kod parenteralne primjene) i kumulativnu dozu kod terapije resorpcije kostiju.

-Rak, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje.

-Istodobnu terapiju: kortikosteroide, kemoterapiju, inhibitore angiogeneze, radioterapiju glave i vrata.

-Lošu oralnu higijenu, periodontalnu bolest, zubnu protezu koja loše prijanja, bolest zuba u anamnezi, invazivne zahvate na zubima, npr. ekstarkcija zuba.

Tijekom liječenja zoledronatnom kiselinom sve bolesnike se mora poticati da održavaju dobru oralnu higijenu, redovito odlaze na stomatološke kontrole i odmah prijave bilo koji oralni simptom kao što je pomičnost zuba, bol ili oticanje, ranice koje ne cijele ili iscjedak. Invazivne stomatološke zahvate treba izvoditi s oprezom za vrijeme liječenja i izbjegavati neposredno nakon liječenja zoledronatnom kiselinom.

Plan liječenja bolesnika koji razviju ONJ potrebno je postaviti u uskoj suradnji između liječnika i stomatologa ili oralnog kirurga sa iskustvom u liječenju ONJ. Kad je moguće treba uzeti u obzir privremeni prekid liječenja zoledronatnom kiselinom dok se stanje ne popravi i pripadajući čimbenici rizika ublaže.

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala prijavljena je s bisfosfonatima, uglavnom povezana s dugoročnom terapijom. Mogući faktori rizika osteonekroze vanjskog slušnog kanala uključuju uporabu steroida i kemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala potrebno je razmotriti u bolesnika koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvaćaju uho uključujući kronične infekcije uha.

Atipični prijelomi bedrene kosti

Atipični subtrohanterični i dijafizealni prijelomi bedrene kosti prijavljeni su uz terapiju bisfosfonatima, prvenstveno u bolesnika koji se dugotrajno liječe od osteoporoze. Ti poprečni ili kratki kosi prijelomi mogu nastati bilo gdje na bedrenoj kosti, od neposredno ispod malog trohantera do neposredno iznad suprakondilarnog dijela. Ti prijelomi nastaju nakon minimalne traume ili bez nje, a neki bolesnici osjete bol u bedru ili preponi, često praćenu radiološkim prikazom stres prijeloma i to tjednima, odnosno mjesecima prije potpunog prijeloma bedrene kosti. Prijelomi su često obostrani te se stoga u bolesnika liječenih bisfosfonatima s prijelomom trupa bedrene kosti mora pregledati i bedrena kost na drugoj nozi. Također je zabilježeno slabo zacjeljivanje tih prijeloma. U tijeku evaluacije bolesnika u kojih se sumnja na atipičan prijelom bedrene kosti mora se razmotriti prekid terapije bisfosfonatima na temelju individualne procjene koristi i rizika.

Tijekom liječenja bisfosfonatima bolesnici se moraju uputiti da prijave svaku pojavu boli u bedrima, kukovima ili preponama. U svakog bolesnika s takvim simptomima mora se provjeriti postoji li nepotpuni prijelom bedrene kosti.

Općenito

Incidencija simptoma nakon doze koji se javljaju u roku od prva tri dana nakon primjene Zoledronatne kiseline Teva Pharma može se smanjiti primjenom paracetamola ili ibuprofena ubrzo nakon primjene Zoledronatne kiseline Teva Pharma.

Ostali lijekovi koji sadrže zoledronatnu kiselinu kao djelatnu tvar dostupni su za onkološke indikacije. Bolesnici koji se liječe Zoledronatnom kiselinom Teva Pharma ne smiju se istovremeno liječiti tim lijekovima ili nekim drugim bisfosfonatima jer nisu poznati kombinirani učinci tih lijekova.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po 100 ml, tj. zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija s drugim lijekovima. Zoledronatna kiselina se sistemski ne metabolizira i ne utječe na humane enzime citokroma P450 in vitro (vidjeti dio 5.2). Zoledronatna kiselina se ne veže u velikoj mjeri na proteine plazme (veže se otprilike 43-55%) pa zbog toga interakcije nastale istiskivanjem lijekova koji se u velikoj mjeri vežu za proteine nisu vjerojatne.

Zoledronatna kiselina se eliminira putem bubrega. Oprez je indiciran kad se Zoledronatna kiselina Teva Pharma primjenjuje zajedno s lijekovima koji mogu značajno utjecati na bubrežnu funkciju (npr. aminoglikozidi ili diuretici koji mogu uzrokovati dehidraciju) (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s oštećenjem bubrega, može se povećati sistemska izloženost istovremeno primijenjenim lijekovima koji se primarno izlučuju putem bubrega.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Primjena Zoledronatne kiseline Teva Pharma se ne preporučuje u žena reproduktivne dobi.

Trudnoća

Zoledronatna kiselina Teva Pharma je kontraindicirana tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Nema odgovarajućih podataka o primjeni zoledronatne kiseline u trudnica. Reproduktivna ispitivanja na životinjama sa zoledronatnom kiselinom pokazala su reproduktivnu toksičnost uključujući pojavu malformacija (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude.

Dojenje

Zoledronatna kiselina Teva Pharma is contraindicated during breast-feeding (see section 4.3). Nije poznato izlučuje li se zoledronatna kiselina u majčino mlijeko.

Plodnost

Zoledronatna kiselina bila je proučavana u štakora zbog potencijalnih štetnih učinaka na plodnost roditeljske i F1 generacije. U ispitivanju su zabilježeni prenaglašeni farmakološki učinci za koje se smatralo da su povezani s inhibicijom mobilizacije koštanog kalcija uslijed primjene tog spoja. To je dalje dovelo do peripartalne hipokalcijemije, što je poznati učinak lijekova iz skupine bisfosfonata, te zatim distocije i prijevremenog prekida ispitivanja. Stoga su ti rezultati spriječili utvrđivanje definitivnog učinka zoledronatne kiseline na plodnost u ljudi.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nuspojave, kao što je omaglica, mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupan postotak bolesnika koji su imali nuspojave nakon prve, druge, odnosno treće infuzije iznosio je 44,7%, 16,7% i 10,2%. Incidencija pojedinih nuspojava nakon prve infuzije bila je: pireksija (17,1%), mialgija (7,8%), bolest nalik gripi (6,7%), artralgija (4,8%) i glavobolja (5,1%). Incidencija tih nuspojava značajno se smanjila sa sljedećim godišnjim dozama zoledronatne kiseline. Većina tih nuspojava pojavila se unutar prva tri dana nakon primjene zoledronatne kiseline. Te nuspojave su

većinom bile blage do umjereno teške, a povukle su se unutar tri dana od pojave. Postotak bolesnika koji su imali nuspojave bio je niži u manjoj studiji (19,5%, 10,4%, 10,7% nakon prve, druge, odnosno treće infuzije) kad je bila korištena profilaksa protiv nuspojava.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave navedene u Tablici 1 poredane su po klasifikaciji organskih sustava prema MedDRA-i i po kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti određene su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su poredane prema padajućoj ozbiljnosti.

Tablica 1.

 

 

 

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

Manje često

Influenca, nazofaringitis

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Manje često

Anemija

 

Poremećaji imunološkog sustava

Nepoznato**

Reakcije preosjetljivosti uključujući

 

 

 

rijetke slučajeve bronhokonstrikcije,

 

 

 

urtikarije i angioedema, i vrlo rijetko

 

 

 

anafilaktičku reakciju/šok

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često

Hipokalcijemija *

 

 

Manje često

Smanjen apetit

 

Psihijatrijski poremećaji

Manje često

Insomnija

 

Poremećaji živčanog sustava

Često

Glavobolja, omaglica

 

 

Manje često

Letargija, parestezija, somnolencija,

 

 

 

tremor, sinkopa, disgeuzija

 

Poremećaji oka

Često

Hiperemija oka

 

 

Manje često

Konjunktivitis, bol u oku

 

 

Rijetko

Uveitis, episkleritis, iritis

 

 

Nepoznato**

Skleritis i upala očne šupljine

 

Poremećaji uha i labirinta

Manje često

Vrtoglavica

 

Srčani poremećaji

Često

Atrijska fibrilacija

 

 

Manje često

Palpitacije

 

Krvožilni poremećaji

Manje često

Hipertenzija, navale crvenila

 

 

Nepoznato**

Hipotenzija (neki od bolesnika s

 

 

 

podležećim rizičnim faktorima)

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

Manje često

Kašalj, dispneja

 

sredoprsja

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

Često

Mučnina, povraćanje, proljev

 

 

Manje često

Dispepsija, bol u gornjem dijelu

 

 

 

abdomena, bol u abdomenu,

 

 

 

gastroezofagealna refluksna bolest,

 

 

 

konstipacija, suha usta, ezofagitis,

 

 

 

zubobolja, gastritis#

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Manje često

Osip, hiperhidroza, svrbež, eritem

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i

Često

Mialgija, artralgija, bol u kostima, bol u

 

vezivnog tkiva

 

leđima, bol u ekstremitetima

 

 

Manje često

Bol u vratu, mišićno-koštana ukočenost,

 

 

 

oticanje zgloba, spazam mišića, bol u

 

 

 

ramenima, mišićno-koštana bol u prsištu,

 

 

 

mišićno-koštana bol, ukočenost zgloba,

 

 

 

artritis, slabost mišića

 

 

Rijetko

Atipični subtrohanterični i dijafizealni

 

 

 

prijelomi bedrene kosti † (nuspojava

 

 

 

skupine bisfosfonata)

 

 

Vrlo rijetko

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala†

 

 

 

(nuspojava skupine bisfosfonata).

 

 

Nepoznato**

Osteonekroza čeljusti (vidjeti dijelove 4.4

 

 

 

i 4.8 Učinci skupine)

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog

Manje često

Povišen kreatinin u krvi, polakizurija,

 

sustava

 

proteinurija

 

 

Nepoznato**

Oštećenje funkcije bubrega. Prijavljeni su

 

 

 

rijetki slučajevi zatajenja bubrega koji

 

 

 

iziskuju dijalizu i rijetki slučajevi sa

 

 

 

smrtnim ishodom u bolesnika s

 

 

 

postojećim poremećajem funkcije bubrega

 

 

 

ili u bolesnika s drugim rizicima

 

 

 

uključujući poodmaklu dob, istovremenu

 

 

 

primjenu nefrotoksičnih lijekova,

 

 

 

istovremenu primjenu diuretskog liječenja

 

 

 

ili dehidraciju u razdoblju nakon infuzije

 

 

 

(vidjeti dijelove 4.4 i 4.8 Učinci skupine)

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

Vrlo često

Pireksija

 

primjene

Često

Bolest nalik gripi, zimica, umor, astenija,

 

 

 

bol, malaksalost, reakcija na mjestu

 

 

 

primjene infuzije

 

 

Manje često

Periferni edem, žeđ, reakcija akutne faze,

 

 

 

bol u prsištu koja nije vezana uz srce

 

 

Nepoznato**

Dehidracija kao posljedica simptoma

 

 

 

nakon primjene doze kao što su vrućica,

 

 

 

povraćanje i proljev

 

Pretrage

Često

Povišen C-reaktivni protein

#

 

Manje često

Snižen kalcij u krvi

Zapaženo u bolesnika koji istovremeno uzimaju glukokortikoide.

 

 

 

*Često samo pri Pagetovoj bolesti.

**Temeljeno na izvješćima poslije stavljanja u promet. Učestalost se ne može procijeniti na osnovi raspoloživih podataka.

Identificirano poslije stavljanja lijeka u promet.

Opis odabranih nuspojava

Fibrilacija atrija

U HORIZON-PFT (Pivotal Fracture Trial) ispitivanju (vidjeti dio 5.1) ukupna incidencija atrijske fibrilacije bila je 2,5% (96 od 3862) i 1,9% (75 od 3852) u bolesnika koji su primali zoledronatnu kiselinu, odnosno placebo. Stopa ozbiljnih štetnih događaja fibrilacije atrija bila je veća u bolesnika koji su primali zoledronatnu kiselinu (1,3%) (51 od 3862), u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (0,6%) (22 od 3852). Nije poznat mehanizam u pozadini povećane incidencije fibrilacije atrija. U ispitivanjima osteoporoze (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) objedinjene incidencije fibrilacije atrija bile su usporedive kod zoledronatne kiseline (2,6%) i placeba (2,1%). Objedinjene incidencije ozbiljnih štetnih događaja fibrilacije atrija bile su 1,3% za zoledronatnu kiselinu i 0,8% za placebo.

Učinci skupine:

Oštećenje funkcije bubrega

Zoledronatna kiselina bila je povezana s oštećenjem funkcije bubrega koje se očitovalo kao slabljenje bubrežne funkcije (npr. povišena razina kreatinina u serumu) i u rijetkim slučajevima kao akutno zatajenje bubrega. Oštećenje funkcije bubrega zapaženo je nakon primjene zoledronatne kiseline, osobito u bolesnika s otprije ugroženom bubrežnom funkcijom ili dodatnim rizičnim faktorima (npr. poodmakla dob, onkološki bolesnici na kemoterapiji, istovremena primjena nefrotoksičnih lijekova, istovremena diuretska terapija, teška dehidracija), od kojih je većina primala dozu od 4 mg svaka 3-4 tjedna, no zapaženo je i u bolesnika nakon jednokratne primjene.

U kliničkim ispitivanjima osteoporoze promjena klirensa kreatinina (mjerenog jednom godišnje prije doziranja) i incidencija zatajenja i oštećenja bubrega bile su usporedive u skupini liječenoj zoledronatnom kiselinom i u skupini koja je primala placebo tijekom tri godine. Zapaženo je prolazno povećanje kreatinina u serumu unutar 10 dana u 1,8% bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom te u 0,8% bolesnika koji su primali placebo.

Hipokalcijemija

Otprilike 0,2% bolesnika u kliničkom ispitivanju osteoporoze imalo je značajan pad razina kalcija u serumu (manje od 1,87 mmol/l) nakon primjene zoledronatne kiseline. Nisu opaženi simptomatski slučajevi hipokalcijemije.

U kliničkim ispitivanjima Pagetove bolesti u otprilike 1% bolesnika opažena je simptomatska hipokalcijemija, koja se kod svih povukla.

Na osnovi laboratorijske procjene prolazne asimptomatske razine kalcija ispod normalnog referentnog raspona (manje od 2,10 mmol/l) zabilježene su u 2,3% bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom u velikom kliničkom ispitivanju u usporedbi sa 21% bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom u kliničkim ispitivanjima Pagetove bolesti. Učestalost hipokalcijemije bila je znatno niža nakon daljnjih infuzija.

Svi su bolesnici primili odgovarajući dodatak vitamina D i kalcija u ispitivanju osteoporoze u postmenopauzi, prevenciji kliničkih prijeloma nakon ispitivanja prijeloma kuka te ispitivanjima Pagetove bolesti (vidjeti također dio 4.2). U ispitivanju prevencije kliničkih prijeloma nakon nedavnog prijeloma kuka, razine vitamina D nisu se rutinski mjerile, ali je većina bolesnika primila dodatnu dozu vitamina D prije primjene zoledronatne kiseline (vidjeti dio 4.2).

Lokalne reakcije

U velikom kliničkom ispitivanju zabilježene su (0,7%) lokalne reakcije na mjestu infuzije, kao što su crvenilo, oticanje i/ili bol nakon primjene zoledronatne kiseline.

Osteonekroza čeljusti

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze čeljusti, pretežito u bolesnika s rakom liječenih lijekovima koji inhibiraju resorpciju kosti, uključujući zoledronatnu kiselinu (vidjeti dio 4.4). U velikom kliničkom ispitivanju sa 7736 bolesnika, osteonekroza čeljusti zabilježena je u jednog bolesnika liječenog zoledronatnom kiselinom i u jednog bolesnika koji je primao placebo. Prijavljeni su slučajevi ONJ za Zoledronatnu kiselinu Teva Pharma nakon stavljanja lijeka u promet.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Klinička iskustva s akutnim predoziranjem su ograničena. Bolesnike koji su primali doze više od preporučenih potrebno je pažljivo pratiti. U slučaju predoziranja koje dovodi do klinički značajne hipokalcijemije, obrat se može postići oralnom primjenom kalcija u obliku dodatka prehrani i/ili intravenskom infuzijom kalcijevog glukonata.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: pripravci za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati, ATK oznaka: M05BA08

Mehanizam djelovanja

Zoledronatna kiselina pripada skupini bisfosfonata koji sadržavaju dušik i djeluju prvenstveno na kosti. Ona je inhibitor osteoklastične resorpcije kosti.

Farmakodinamički učinci

Selektivno djelovanje bisfosfonata na kost zasniva se na njihovom visokom afinitetu prema mineraliziranoj kosti.

Glavna molekularna meta zoledronatne kiseline u osteoklastu je enzim farnezil pirofosfat sintaza. Dugo trajanje učinka zoledronatne kiseline pripisuje se njenom visokom afinitetu vezanja na aktivno mjesto farnezil pirofosfat (FPP) sintaze i njenom afinitetu snažnog vezanja na mineral kosti.

Liječenje zoledronatnom kiselinom dovelo je do brzog smanjenja stope pregradnje kosti s povišenih razina u postmenopauzi, pri čemu je najniža vrijednost markera resorpcije opažena 7. dana, a markera izgradnje kosti u 12. tjednu. Nakon toga su se koštani markeri stabilizirali unutar premenopauzalnog raspona. Nije opaženo progresivno smanjenje markera koštane pregradnje nakon ponovljene godišnje primjene.

Klinička djelotvornost u liječenju postmenopauzalne osteoporoze (PFT)

Djelotvornost i sigurnost primjene zoledronatne kiseline u dozi od 5 mg jednom na godinu tijekom tri uzastopne godine dokazane su kod žena u postmenopauzi (7736 žena u dobi od 65 do 89 godina) s jednim od dva uvjeta: BMD T-vrijednost vrata bedrene kosti ≤ –1,5 te najmanje dva blaga ili jedan umjereno teški postojeći vertebralni prijelom; ili BMD T-vrijednost vrata bedrene kosti ≤ –2,5 sa znakovima postojećeg(ih) vertebralnog(ih) prijeloma ili bez njih. 85% bolesnica do tada nije primalo bisfosfonate. Žene koje su analizirane s obzirom na incidenciju vertebralnih prijeloma nisu primale istodobnu terapiju za osteoporozu, koja je bila dopuštena kod žena koje su sudjelovale u ispitivanju prijeloma kuka i svih kliničkih prijeloma. Istodobna terapija osteoporoze uključivala je: kalcitonin, raloksifen, tamoksifen, hormonsko nadomjesno liječenje i tibolon međutim, isključeni su ostali bisfosfonati. Sve su žene primale 1000 do 1500 mg elementarnog kalcija uz dodatke prehrani s 400 do 1200 IU vitamina D na dan.

Učinak na morfometrijske vertebralne prijelome

Zoledronatna kiselina značajno je smanjila incidenciju jednog ili više novih vertebralnih prijeloma tijekom tri godine i najranije već tijekom prve godine (vidjeti Tablicu 2).

Tablica 2 Sažetak djelotvornosti s obzirom na vertebralne prijelome u 12., 24. i 36. mjesecu

Ishod

Zoledronatna

Placebo

Apsolutno smanjenje

Relativno smanjenje

 

kiselina (%)

(%)

incidencije

incidencije prijeloma

 

 

 

prijeloma% (CI)

% (CI)

Najmanje jedan novi vertebralni

1,5

3,7

2,2 (1,4; 3,1)

60 (43, 72)**

prijelom (0–1 godina)

 

 

 

 

Najmanje jedan novi vertebralni

2,2

7,7

5,5 (4,4; 6.6)

71 (62, 78)**

prijelom (0–2 godine)

 

 

 

 

Najmanje jedan novi vertebralni

3,3

10,9

7,6 (6,3; 9,0)

70 (62, 76)**

prijelom (0–3 godine)

 

 

 

 

** p <0,0001

 

 

 

 

U bolesnica u dobi od 75 godina i više koje su primale zoledronatnu kiselinu zabilježen je smanjen rizik od prijeloma za 60% u odnosu na bolesnice koje su primale placebo (p<0,0001).

Učinak na prijelom kuka

Zoledronatna kiselina pokazala je konzistentne učinke tijekom 3 godine, što je dovelo do smanjenja rizika od prijeloma kuka za 41% (95% CI, 17% do 58%). Stopa prijeloma kuka iznosila je 1,44% u bolesnika koji su liječeni zoledronatnom kiselinom u odnosu na 2,49% u onih koji su primali placebo. Sniženje rizika iznosilo je 51% u bolesnika koji ranije nisu dobivali bisfosfonate i 42% u bolesnika kojima je bilo dopušteno istovremeno uzimati lijekove za liječenje osteoporoze.

Učinak na sve kliničke prijelome

Svi klinički prijelom bili su potvrđeni na osnovi radiološkog i/ili kliničkog dokaza. Sažetak rezultata prikazan je u Tablici 3.

Tablica 3 Usporedbe ispitivanih skupina s obzirom na incidenciju ključnih varijabli kliničkih prijeloma tijekom 3 godine

Ishod

Zoledronatna

Placebo

Apsolutno

Relativno

 

kiselina

(N=3861)

smanjenje stope

smanjenje rizika

 

(N=3875)

stopa

događaja za

od incidencije

 

stopa događaja

događaja

prijelome %

prijeloma % (CI)

 

(%)

(%)

(CI)

 

Bilo koji klinički prijelom (1)

8,4

12,8

4,4 (3,0; 5,8)

33 (23, 42)**

Klinički vertebralni prijelom (2)

0,5

2,6

2,1 (1,5; 2,7)

77 (63, 86)**

Nevertebralni prijelom (1)

8,0

10,7

2,7 (1,4; 4,0)

25 (13, 36)*

*p-vrijednost <0,001, **p-vrijednost <0,0001

(1) isključujući prijelom prsta ruke, prsta noge i lica

(2) uključujući kliničke torakalne i kliničke lumbalne vertebralne prijelome

Učinak na mineralnu gustoću kostiju (BMD)

Zoledronatna kiselina je značajno povećala BMD lumbalne kralježnice, kuka i distalnog dijela palčane kosti u usporedbi s liječenjem placebom i to u svim vremenskim točkama (6, 12, 24 i 36 mjeseci). Liječenje zoledronatnom kiselinom dovelo je do porasta BMD-a lumbalne kralježnice od 6,7%, ukupnog BMD-a kuka od 6,0%, BMD-a vrata bedrene kosti od 5,1% i distalnog dijela palčane kosti od 3,2% tijekom 3 godine u usporedbi s placebom.

Histologija kosti

Godinu dana nakon treće godišnje doze biopsijom su uzeti uzorci iz grebena ilijačne kosti od 152 bolesnice u postmenopauzi s osteoporozom liječene zoledronatnom kiselinom (N=82) ili placebom (N=70). Histomorfometrijska analiza pokazala je smanjenje koštane pregradnje od 63%. U bolesnica liječenih zoledronatnom kiselinom nisu otkriveni osteomalacija, fibroza srži niti stvaranje ne- lamelarne kosti. Tetraciklinsko obilježavanje otkriveno je kod svih osim jednog od 82 uzorka uzetih biopsijom od bolesnica na zoledronatnoj kiselini. Analiza mikrokompjuteriziranom tomografijom (μCT) pokazala je povećani volumen trabekularne kosti i očuvanje arhitekture trabekularne kosti u bolesnica liječenih zoledronatnom kiselinom u usporedbi s onima koje su primale placebo.

Markeri koštane pregradnje

Tijekom ispitivanja u periodičnim su razmacima analizirani koštano specifična alkalna fosfataza (BSAP), serumski N-terminalni propeptid kolagena tipa I (P1NP) i serumski beta-C-telopeptidi (b- CTx) u podskupinama u rasponu od 517 do 1246 bolesnica. Liječenje godišnjom dozom od 5 mg zoledronatne kiseline značajno je smanjilo BSAP za 30% nakon 12 mjeseci u odnosu na početnu vrijednost, a to je smanjenje održano na 28% ispod početnih razina nakon 36 mjeseci. P1NP je bio značajno smanjen za 61% ispod početnih razina nakon 12 mjeseci, a to je smanjenje održano na 52% ispod početnih razina nakon 36 mjeseci. B-CTx je bio značajno smanjen za 61% ispod početnih razina nakon 12 mjeseci, a to je smanjenje održano na 55% ispod početnih razina nakon 36 mjeseci. Tijekom čitavog razdoblja markeri koštane pregradnje bili su unutar premenopauzalnog raspona na kraju svake godine. Ponovljeno doziranje nije dovelo do dodatnog smanjenja markera koštane pregradnje.

Učinak na visinu

U trogodišnjem ispitivanju osteoporoze, jednom na godinu mjerena je visina u stojećem položaju uz pomoć stadiometra. Skupina na zoledronatnoj kiselini pokazala je otprilike 2,5 mm manji gubitak tjelesne visine u usporedbi s placebom (95% CI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Broj dana fizičke onesposobljenosti

Zoledronatna kiselina značajno je smanjila srednju vrijednost broja dana s ograničenom aktivnošću te dana provedenih u krevetu zbog boli u leđima za 17,9 dana odnosno 11,3 dana u usporedbi s placebom, odnosno srednju vrijednost broja dana s ograničenom aktivnošću zbog prijeloma za 2,9 i broja dana provedenih u krevetu zbog prijeloma za 0,5 dana u odnosu na placebo (za sve p<0,01).

Klinička djelotvornost u liječenju osteoporoze u bolesnika s povećanim rizikom za prijelom nakon nedavnog prijeloma kuka

Incidencija kliničkih prijeloma, uključujući vertebralne prijelome, nevertebralne prijelome i prijelome kuka, bila je procijenjena u 2127 muškaraca i žena u dobi od 50 do 95 godina (srednja dob

74,5 godina) s nedavnim (unutar 90 dana) prijelomom kuka nakon manje traume koji su praćeni u prosjeku 2 godine tijekom liječenja u ispitivanju. Približno 42% bolesnika je imalo BMD T-zbroj vrata bedrene kosti ispod -2,5 a 45% bolesnika je imalo BMD T-zbroj vrata bedrene kosti iznad -2,5. Zoledronatna kiselina je primijenjena jedanput godišnje dok u barem 211 bolesnika u ispitivanoj populaciji nisu potvrđeni klinički prijelomi. Razine vitamina D nisu se rutinski mjerile, ali većina bolesnika je primila dodatnu dozu vitamina D (50 000 do 125 000 IU peroralno ili intramuskularno)

2 tjedna prije infuzije. Svi su bolesnici dobili 1000 do 1500 mg elementarnog kalcija plus 800 do 1200 IU nadomjestka vitamina D na dan. Devedesetpet posto bolesnika je primilo svoju infuziju dva ili više tjedana nakon oporavka prijeloma kuka, a medijan vremena infuzije bio je približno šest tjedana nakon oporavka prijeloma kuka. Primarna varijabla djelotvornosti bila je incidencija kliničkih prijeloma tijekom trajanja ispitivanja.

Učinak na sve kliničke prijelome

Stope incidencije ključnih varijabli kliničkih prijeloma prikazane su u Tablici 4.

Tablica 4 Usporedbe incidencije ključnih varijabli kliničkog prijeloma između liječenja

Ishod

Zoledronatna

Placebo

Apsolutno

Smanjene

 

kiselina

(n=1062)

smanjenje stopa

relativnog rizika

 

(n=1065)

stopa

događaja kod

u incidenciji

 

stopa

događaja

prijeloma %

prijeloma %

 

događaja (%)

(%)

(CI)

(CI)

Bilo koji klinički prijelom (1)

8,6

13,9

5,3 (2,3; 8,3)

35 (16; 50)**

Vertebralni prijelom (2)

1,7

3,8

2,1 (0,5; 3,7)

46 (8; 68)*

Nevertebralni prijelom (1)

7,6

10,7

3,1 (0,3; 5,9)

27 (2; 45)*

*p-vrijednost <0,05, **p- vrijednost <0,01

(1) Isključujući prst, nožni palac i prijelome lica

(2) Uključujući kliničke prijelome torakalne i lumbalne kralježnice

Ispitivanje nije bilo osmišljeno tako da mjeri značajne razlike prijeloma kuka, ali je zapažen trend smanjenja novih prijeloma kuka.

Smrtnost zbog svih uzroka bila je 10% (101 bolesnik) u skupini liječenih zoledronatnom kiselinom u usporedbi s 13% (141 bolesnik) u placebo skupini. To se podudara s 28% smanjenjem rizika za sve uzroke smrtnosti (p=0,01).

Incidencija odgođenog zarastanja prijeloma kuka bila je usporediva za zoledronatnu kiselinu (34 [3,2%]) i placebo (29 [2,7%]).

Učinci na mineralnu gustoću kosti (BMD)

U ispitivanju HORIZON-RFT liječenje zoledronatnom kiselinom je značajno povećalo BMD cijelog kuka i vrata bedrene kosti obzirom na placebo u svim vremenskim točkama. Liječenje zoledronatnom

kiselinom rezultiralo je povećanjem BMD-a od 5,4% cijelog kuka i 4,3% vrata bedrene kosti više od 24 mjeseca u usporedbi s placebom.

Klinička djelotvornost u muškaraca

U ispitivanju HORIZON-RFT randomizirano je 508 muškaraca i u 185 bolesnika BMD je bio procijenjen nakon 24 mjeseca. Nakon 24 mjeseca zapaženo je slično značajno povećanje od 3,6% BMD-a cijelog kuka u bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom u usporedbi s učincima zapaženima u žena u postmenopauzi u ispitivanju HORIZON-PFT. Ispitivanje nije bilo pokrenuto da pokaže smanjenje kliničkih prijeloma u muškaraca. Incidencija kliničkih prijeloma bila je 7,5% u muškaraca liječenih zoledronatnom kiselinom u usporedbi sa 8,7% u onih koji su primali placebo.

U drugom ispitivanju u muškaraca (ispitivanje CZOL446M2308) godišnja infuzija zoledronatne kiseline nije bila lošija od tjedne primjena alendronata s obzirom na postotak promjene BMD-a lumbalne kralježnice nakon 24 mjeseca u odnosu na početne vrijednosti.

Klinička djelotvornost u osteoporozi povezanoj s dugotrajnim sistemskim liječenjem glukokortikoidima

Djelotvornost i sigurnost primjene zoledronatne kiseline u liječenju i prevenciji osteoporoze povezane s dugotrajnim sistemskim liječenjem glukokortikoidima bila je procijenjena u randomiziranom, multicentričnom, dvostruko slijepom, stratificiranom ispitivanju s djelatnom kontrolom u 833 muškaraca i žena u dobi od 18 do 85 godina (srednja dob za muškarce 56,4 godine za žene 53,5 godina) liječenih sa >7,5mg/dan oralno primijenjenog prednizona (ili ekvivalenta). Bolesnici su stratificirani s obzirom na duljinu primjene glukokortikoida prije randomizacije (≤ 3 mjeseca u odnosu na > 3 mjeseca). Ispitivanje je trajalo godinu dana. Bolesnici su randomizirani ili u skupinu koja je primila jednokratnu infuziju zoledronatne kiseline u dozi od 5 mg ili u skupinu koja je oralno dobivala risedronat u dozi od 5 mg na dan tijekom godine dana. Svi su sudionici primali 1000 mg elementarnog kalcija te 400 do 1000 IU nadomjeska vitamina D na dan. Djelotvornost je bila postignuta ako sekvencijski nije ustanovljena inferiornost u odnosu na risedronat s obzirom na postotak promjene BMD-a lumbalne kralježnice nakon 12 mjeseci u odnosu na početne vrijednosti u liječenju i u odnosu na prevenciju u subpopulacijama. Većina bolesnika nastavila je primati glukokortikoide tijekom godine dana trajanja ispitivanja.

Učinak na mineralnu gustoću kostiju (BMD)

Porast BMD-a lumbalne kralježnice i vrata bedrene kosti bio je nakon 12 mjeseci značajno veći u skupini liječenoj zoledronatnom kiselinom u usporedbi s onom liječenom risedronatom (za sve p<0,03). U subpopulaciji bolesnika koji su primali glukokortikoide dulje od 3 mjeseca prije randomizacije zoledronatna kiselina povisila je BMD lumbalne kralježnice za 4,06% u usporedbi sa 2,71% pri primjeni risedronata (srednja vrijednost razlike: 1,36%; p<0,001). U subpopulaciji bolesnika koji su primali glukokortikoide 3 mjeseca ili kraće prije randomizacije zoledronatna kiselina povećala je BMD lumbalne kralježnice za 2,60% u odnosu na 0,64% pri primjeni risedronata (srednja razlika: 1,96%; p<0,001). Ispitivanje nije bilo pokrenuto da pokaže smanjenje kliničkih prijeloma u odnosu na risedronat. Incidencija prijeloma bila je 8 bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom u odnosu na 7 bolesnika liječenih risedronatom (p=0,8055).

Klinička djelotvornost u liječenju Pagetove bolesti kosti

Zoledronatna kiselina ispitivana je u bolesnika oba spola koji su bili stariji od 30 godina i u kojih je radiološki potvrđena primarno blaga do umjerena Pagetova bolest kosti (u vrijeme ulaska u kliničko ispitivanje medijan razine alkalne fosfataze u serumu (SAP) bio je 2,6-3,0 puta veći od gornje granice normalnog referentnog raspona specifičnog za tu dob).

Djelotvornost jedne infuzije od 5 mg zoledronatne kiseline u odnosu na dnevne doze od 30 mg risedronata za 2 mjeseca bila je pokazana u dva šestomjesečna usporedna ispitivanja. Nakon 6 mjeseci pri primjeni zoledronatne kiseline zabilježen je odgovor od 96% (169/176) te normalizacija razina alkalne fosfataze u serumu od 89% (156/176) u usporedbi sa 74% (127/171), odnosno 58% (99/171) pri primjeni risedronata (sve p<0,001).

U objedinjenim rezultatima zapaženo je slično sniženje u težini boli i zbrojevima interferencije boli nakon 6 mjeseci u odnosu na početne vrijednosti za zoledronatnu kiselinu i risedronat.

Bolesnici koji su na kraju šestomjesečnog osnovnog kliničkog ispitivanja bili klasificirani kao osobe u kojih je zabilježen terapijski odgovor zadovoljili su kriterije za uključivanje u produljeno razdoblje praćenja. Od 153 bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom i 115 bolesnika liječenih risedronatom, koji su ušli u produljenu studiju praćenja, nakon srednjeg trajanja praćenja od 3,8 godina, računato od vremena doziranja, udio bolesnika koji su završili produljeno razdoblje praćenja zbog potrebe za ponovnim liječenjem (klinička procjena) bio je viši u skupini koja je primala risedronat (48 bolesnika, odnosno 41,7%) nego u onoj koja je primala zoledronatnu kiselinu (11 bolesnika, odnosno 7,2%). Srednje vrijeme završetka produljenog razdoblja praćenja zbog potrebe za ponovnim liječenjem Pagetove bolesti nakon početne doze bilo je duže u slučaju zoledronatne kiseline (7,7 godina) nego risedronata (5,1 godina).

Šest bolesnika u kojih je postignut terapijski odgovor nakon 6 mjeseci liječenja zoledronatnom kiselinom i u kojih je kasnije tijekom razdoblja praćenja zabilježen relaps, ponovo su liječeni zoledronatnom kiselinom nakon srednjeg vremena od 6,5 godina nakon početnog do ponovnog liječenja. Pet od 6 bolesnika imalo je SAP s normalnim rasponom nakon 6 mjeseci (uz posljednje zapažanje prenijeto dalje, engl. Last Observation Carried Forward, LOCF).

Histologija kostiju procijenjena je u 7 bolesnika s Pagetovom bolešću šest mjeseci nakon liječenja sa 5 mg zoledronatne kiseline. Rezultati biopsije kosti pokazali su kost normalne kvalitete, bez znakova oštećenog remodeliranja kosti kao i bez dokaza o mineralizacijskim defektima. Ti su rezultati bili u skladu s biokemijskim markerima koji su pokazali normalizaciju koštane pregradnje.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži zoledronatnu kiselinu u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju Pagetove bolesti kosti, liječenju osteoporoze u žena u postmenopauzi s povećanim rizikom od prijeloma, liječenju osteoporoze u muškaraca s povećanim rizikom od prijeloma i prevenciji kliničkih prijeloma nakon prijeloma kuka u muškaraca i žena (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Jednostruke i višestruke infuzije od 2, 4, 8 i 16 mg zoledronatne kiseline u trajanju od 5 i 15 minuta primijenjene u 64 bolesnika s koštanim metastazama dale su sljedeće farmakokinetičke podatke za koje je ustanovljeno da nisu ovisni o dozi.

Distribucija

Nakon početka primjene infuzije zoledronatne kiseline, koncentracija zoledronatne kiseline u plazmi naglo se povećala, dosegnuvši vršnu koncentraciju na kraju infuzije, nakon čega je uslijedio brzi pad do <10% od vršne koncentracije nakon 4 sata te <1% od vršne koncentracije nakon 24 sata, s posljedičnim produženim razdobljem vrlo niskih koncentracija koje nisu prelazile 0,1% vršne koncentracije.

Eliminacija

Intravenski primijenjena zoledronatna kiselina eliminirana je procesom u 3 faze: brzo dvofazno nestajanje iz sustavne cirkulacije, s poluvijekom od t½α 0,24 i t½β 1,87 sati, nakon čega slijedi faza duge eliminacije sa završnim poluvijekom eliminacije od t½y 146 sati. Nije bilo nakupljanja zoledronatne kiseline u plazmi nakon višestrukih doza lijeka davanih svakih 28 dana. Rane faze dispozicije (α i β, s prije navedenim t½ vrijednostima) vjerojatno predstavljaju brz koštani unos i izlučivanje putem bubrega.

Zoledronatna kiselina se ne metabolizira te se izlučuje nepromijenjena putem bubrega. Tijekom prvih 24 sata, 39 ± 16% od primijenjene doze nađeno je u mokraći, dok je ostatak uglavnom ostao vezan na koštano tkivo. Taj je unos u koštano tkivo zajednički za sve bisfosfonate i vjerojatno je posljedica strukturalne analogije s pirofosfatima. Kao i u slučaju ostalih bisfosfonata, vrijeme zadržavanja zoledronatne kiseline u kostima je vrlo dugo. Iz koštanog tkiva otpušta se vrlo polako natrag u

sustavnu cirkulaciju i izlučuje putem bubrega. Ukupni klirens iz organizma je 5,04 ± 2,5 l/sat, neovisno o dozi i bez obzira na spol, dob, rasu i tjelesnu težinu. Razlika u plazmatskom klirensu zoledronatne kiseline između ispitanika iznosila je 36%, a u pojedinačnog ispitanika 34%. Povećanje vremena infuzije sa 5 na 15 minuta uzrokovalo je 30% smanjenje koncentracije zoledronatne kiseline na kraju infuzije, ali nije imalo učinka na površinu ispod krivulje plazmatske koncentracije u odnosu na vrijeme.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi

Specifična ispitivanja interakcija između lijekova nisu provedena sa zoledronatnom kiselinom. Budući da se zoledronatna kiselina ne metabolizira u ljudi, a da je utvrđeno da ima malu ili nikakvu sposobnost da, djelujući direktno i/ili kao ireverzibilni inhibitor ovisan o metabolizmu, inhibira P450 enzime, nije vjerojatno da će zoledronatna kiselina smanjiti metabolički klirens tvari koje se metaboliziraju preko enzimskog sustava citokroma P450. Zoledronatna kiselina se ne veže u velikoj mjeri na proteine plazme (veže se oko 43-55%), a vezanje ne ovisi o koncentraciji. Zbog toga, interakcije nastale istiskivanjem lijekova koji su u velikoj mjeri vezani na proteine nisu vjerojatne.

Posebne populacije (vidjeti dio 4.2)

Oštećenje funkcije bubrega

Bubrežni klirens zoledronatne kiseline uspoređen je s klirensom kreatinina, pri čemu je bubrežni klirens predstavljao 75 ± 33% kliresna kreatinina, što je pokazalo srednju vrijednost od 84 ±

29 ml/min (raspon od 22 do 143 ml/min) u 64 ispitivana bolesnika. Mala zapažena povećanja AUC(0- 24hr) vrijednosti za oko 30% do 40% u slučaju blagog do umjerenog oštećenja bubrega u usporedbi s bolesnikom s normalnom funkcijom bubrega te pomanjkanje nakupljanja lijeka pri višestrukim dozama, bez obzira na bubrežnu funkciju, navode na zaključak da nije potrebno prilagođavati dozu zoledronatne kiseline u slučaju blagog (Clcr = 50-80 ml/min) i umjerenog oštećenja bubrega s klirensom kreatinina većim od 35 ml/min. Primjena Zoledronatne kiseline Teva Pharma u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 35ml/min) kontraindicirana je zbog povećanog rizika od zatajenja bubrega u toj populaciji.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Akutna toksičnost

U miševa je najviša neletalna pojedinačna intravenska doza bila 10 mg/kg tjelesne težine, a u štakora 0,6 mg/kg. U ispitivanjima pojedinačne doze infuzijom u pasa, doza od 1,0 mg/kg (šesterostruko viša od preporučene terapijske izloženosti u ljudi bazirano na AUC-u) primijenjena u trajanju od 15 minuta bila je dobro podnesena, bez učinaka na bubrege.

Subkronična i kronična toksičnost

U ispitivanjima s intravenskom infuzijom bubrežna podnošljivost zoledronatne kiseline utvrđena je u štakora koji su dobivali 0,6 mg/kg u obliku 15-minutne infuzije u intervalima od tri dana, ukupno šest puta (čime se dobila kumulativna doza koja je odgovarala AUC razinama koje su bile otprilike šesterostruko veće od terapijske izloženosti u ljudi), dok su psi dobro podnosili pet 15-minutnih infuzija u dozi od 0,25 mg/kg koje su primjenjivane u intervalima od 2-3 tjedna (kumulativna doza je odgovarala sedmerostrukoj terapijskoj izloženosti u ljudi). U ispitivanjima s intravenskom bolus injekcijom doze koje su se dobro podnosile smanjivale su se s povećanjem trajanja ispitivanja: dozu od 0,2 i 0,02 mg/kg na dan dobro su podnosili štakori, odnosno psi tijekom 4 tjedna, no nakon 52 tjedna primjene štakori su podnosili dozu od samo 0,01 mg/kg, a psi samo od 0,005 mg/kg.

Dugotrajna ponovljena primjena pri kumulativnim izloženostima koje su dovoljno prekoračivale najveću planiranu izloženost u ljudi izazvala je toksične učinke na drugim organima, uključujući probavni sustav i jetru, kao i na mjestu primjene. Kliničko značenje tih nalaza nije poznato. Najčešći nalaz u ispitivanjima s ponovljenim dozama bio je povećano primarno spongiozno tkivo u metafizama dugih kostiju kod životinja u razvoju i to pri gotovo svim dozama, odnosno nalaz koji je odražavao farmakološko antiresorpcijsko djelovanje kemijskog spoja.

Reproduktivna toksičnost

Teratološka ispitivanja provedena su na dvije vrste, i to u obje supkutanom primjenom. Teratogenost je zapažena u štakora pri dozama od ≥ 0,2 mg/kg, a izražavala se vanjskim i visceralnim malformacijama te malformacijama skeleta. Uz najnižu dozu (0,01 mg/kg tjelesne težine) koja je ispitivana u štakora zapažena je distocija. U kunića nisu zapaženi teratološki ili embrio/fetalni učinci, iako je toksičnost za majku bila izrazita pri dozi od 0,1 mg/kg zbog smanjenih razina kalcija u serumu.

Mutagenost i kancerogeni potencijal

Zoledronatna kiselina se u provedenim ispitivanjima mutagenosti nije pokazala mutagenom, dok ispitivanje kancerogenosti nije dalo nikakve dokaze o kancerogenom potencijalu.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

manitol natrijev citrat

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Ovaj lijek ne smije doći u dodir s otopinama koje sadrže kalcij. Ne smije se miješati ili primjenjivati intravenski s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

18 mjeseci

Nakon otvaranja: Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni tijekom 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C te na 25ºC.

S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka prije uporabe odgovornost su korisnika i normalno ne smiju biti duži od 24 sata na 2 do 8°C.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 30ºC. Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Višeslojna poliolefin/stiren-etilen-butilen (SEB) vrećica sa SFC polipropilenskim infuzijskim otvorom zatvorenim gumenim čepom i kapicom.

Jedna vrećica sadrži 100 ml otopine.

Zoledronatna kiselina Teva Pharma dostupna je u višestrukim pakiranjima od 5 (5 x 1) ili 10 (10 x 1) vrećica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Samo za jednokratnu uporabu.

Upotrebljavati se smije samo bistra otopina u kojoj nema vidljivih čestica i koja nije promijenila boju.

Ako je otopina bila u hladnjaku, prije primjene mora doseći sobnu temperaturu. Tijekom pripreme infuzije moraju se primjenjivati aseptičke tehnike.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nizozemska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/772/003

EU/1/12/772/004

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 16. kolovoza 2012.

Datum posljednje obnove odobrenja:

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept