Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zometa (zoledronic acid / zoledronic acid monohydrate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - M05BA08

Updated on site: 11-Oct-2017

Naziv lijekaZometa
ATK šifraM05BA08
Tvarzoledronic acid / zoledronic acid monohydrate
ProizvođačNovartis Europharm Limited

1.NAZIV LIJEKA

Zometa 4 mg prašak i otapalo za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 4 mg zoledronatne kiseline, što odgovara 4,264 mg zoledronatne kiseline hidrata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za infuziju

Bijeli do bjelkasti prašak i bistro, bezbojno otapalo.

4.KLINIČKI PODACI

4.1

Terapijske indikacije

-

Sprječavanje koštanih događaja (patološki prijelomi, kompresija kralježaka, zračenje ili kirurški

 

zahvat na kosti ili hiperkalcemija izazvana tumorom) u odraslih bolesnika s uznapredovalom

 

zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti.

-

Liječenje odraslih bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom.

4.2

Doziranje i način primjene

Zometu bolesnicima smiju propisivati i primjenjivati samo liječnici s iskustvom u intravenskoj primjeni bisfosfonata. Bolesnicima koji se liječe Zometom potrebno je dati Uputu o lijeku i karticu- podsjetnik za bolesnika.

Doziranje

Sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti

Odrasli i starije osobe

Preporučena doza za sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti iznosi 4 mg zoledronatne kiseline svaka 3 do 4 tjedna.

Bolesnicima također treba davati peroralni dodatak kalcija od 500 mg i 400 IU vitamina D na dan.

Pri donošenju odluke da se liječe bolesnici s koštanim metastazama radi sprječavanja koštanih događaja treba uzeti u obzir da učinak liječenja nastupa nakon 2-3 mjeseca.

Liječenje hiperkalcemije izazvane tumorom

Odrasli i starije osobe

Preporučena doza kod hiperkalcemije (serumski kalcij korigiran za albumin ≥12,0 mg/dl ili 3,0 mmol/l) je jednokratna doza od 4 mg zoledronatne kiseline.

Oštećenje funkcije bubrega

Hiperkalcemija izazvana tumorom:

Liječenje bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom koji imaju i teško oštećenje funkcije bubrega Zometom dolazi u obzir tek nakon procjene rizika i koristi od liječenja. Bolesnici s vrijednostima kreatinina u serumu >400 μmol/l ili >4,5 mg/dl bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja.

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom i vrijednostima kreatinina u serumu <400 μmol/l ili <4,5 mg/dl (vidjeti dio 4.4).

Sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti:

Kad se počinje liječenje Zometom u bolesnika s multiplim mijelomom ili solidnim tumorom koji je metastazirao u kosti, potrebno je odrediti vrijednosti kreatinina u serumu i klirens kreatinina (CLcr).

Klirens kreatinina izračunava se pomoću Cockcroft-Gaultove formule. Zometa se ne preporučuje u bolesnika koji prije početka liječenja imaju teško oštećenje funkcije bubrega, koje se u ove populacije definira kao CLcr <30 ml/min. Bolesnici s vrijednošću kreatinina u serumu >265 μmol/l ili

>3,0 mg/dl bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja sa Zometom.

U bolesnika s metastazama u kostima koji prije početka liječenja imaju blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega, koje se u ove populacije definira kao CLcr od 30 do 60 ml/min, preporučuje se sljedeća doza Zomete (vidjeti također dio 4.4):

Početni klirens kreatinina (ml/min)

Preporučena doza Zomete*

>60

4,0 mg zoledronatne kiseline

50–60

3,5 mg* zoledronatne kiseline

40–49

3,3 mg* zoledronatne kiseline

30–39

3,0 mg* zoledronatne kiseline

* Doze su izračunate uz pretpostavku da je ciljni AUC 0,66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Očekuje se da će snižene doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega postići isti AUC kakav se opaža u bolesnika s klirensom kreatinina od 75 ml/min.

Nakon početka liječenja kreatinin u serumu treba mjeriti prije primjene svake doze Zomete, a liječenje treba obustaviti ako se funkcija bubrega pogorša. U kliničkim je ispitivanjima pogoršanje funkcije bubrega bilo definirano na sljedeći način:

povišenje vrijednosti kreatinina za 0,5 mg/dl ili 44 μmol/l, u bolesnika s normalnom početnom vrijednošću kreatinina u serumu (<1,4 mg/dl ili <124 μmol/l),

povišenje vrijednosti kreatinina za 1,0 mg/dl ili 88 μmol/l, u bolesnika s poremećenom početnom vrijednošću kreatinina (>1,4 mg/dl ili >124 μmol/l).

U kliničkim je ispitivanjima liječenje Zometom nastavljeno tek kad se kreatinin vratio na vrijednosti unutar 10% početne vrijednosti (vidjeti dio 4.4). Liječenje Zometom treba nastaviti istom dozom koja se davala prije prekida liječenja.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost zoledronatne kiseline u djece u dobi od 1 godine do 17 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Za intravensku primjenu.

Zometa 4 mg prašak i otapalo za otopinu za infuziju, rekonstituiran i dodatno razrijeđen u 100 ml (vidjeti dio 6.6), potrebno je dati kao jednokratnu intravensku infuziju u trajanju od najmanje

15 minuta.

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega preporučuju se snižene doze Zomete (vidjeti dio “Doziranje” iznad i dio 4.4).

Upute za pripremu sniženih doza Zomete

Izvucite sljedeći odgovarajući volumen rekonstituirane otopine (4 mg/5 ml), kako slijedi:

-4,4 ml za dozu od 3,5 mg

-4,1 ml za dozu od 3,3 mg

-3,8 ml za dozu od 3,0 mg

Za uputu o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6. Izvučenu količinu rekonstituirane otopine treba razrijediti u 100 ml sterilne 0,9% w/v otopine natrijevog klorida ili 5% w/v otopine glukoze. Doza se mora primijeniti kao jednokratna intravenska infuzija u trajanju od najmanje 15 minuta.

Rekonstituirana otopina Zomete ne smije se miješati s kalcijem ili drugim otopinama za infuziju koje sadrže dvovalentne katione, kao što je otopina Ringerovog laktata, i treba se primijeniti kao jednokratna intravenska otopina kroz posebnu infuzijsku liniju.

Bolesnici moraju biti dobro hidrirani prije i nakon primjene Zomete.

4.3

Kontraindikacije

 

Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge bisfosfonate ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu

 

6.1

 

Dojenje (vidjeti dio 4.6)

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Bolesnici moraju biti pregledani prije primjene Zomete kako bi se potvrdilo da su ogovarajuće hidrirani.

Treba izbjeći pretjeranu hidraciju bolesnika s rizikom od srčanog zatajenja.

Nakon početka terapije Zometom potrebno je pažljivo pratiti standardne metaboličke parametre hiperkalcemije, kao što su razine kalcija, fosfata i magnezija u serumu. Ako se razviju hipokalcemija, hipofosfatemija ili hipomagnezemija, možda bude potrebna kratkotrajna terapija njihovim nadomjescima. Bolesnici s neliječenom hiperkalcemijom najčešće imaju neki stupanj oštećenja funkcije bubrega pa je stoga potrebno razmotriti pažljivo praćenje funkcije bubrega.

Zometa sadrži istu djelatnu tvar koja se nalazi u Aclasti (zoledronatna kiselina). Bolesnici koji se liječe Zometom ne smiju istodobno uzimati Aclastu ili bilo koji drugi bisfosfonat, budući da kombinirani učinci tih tvari nisu poznati.

Insuficijencija bubrega

Bolesnike s hiperkalcemijom izazvanom tumorom i dokazanim pogoršanjem funkcije bubrega treba procijeniti na odgovarajući način i pritom razmotriti jesu li moguće koristi od liječenja Zometom veće od mogućih rizika.

Pri donošenju odluke da se liječe bolesnici s koštanim metastazama radi sprječavanja koštanih događaja treba uzeti u obzir da učinak liječenja nastupa nakon 2-3 mjeseca.

Kao i s drugim bisfosfonatima, zabilježena je povezanost Zomete s poremećajem funkcije bubrega. Čimbenici koji mogu povećati mogućnost pogoršanja funkcije bubrega uključuju dehidraciju, postojeće oštećenje funkcije bubrega, višestruke cikluse liječenja Zometom i drugim bisfosfonatima, kao i uzimanje drugih nefrotoksičnih lijekova. Premda je rizik smanjen kod primjene zoledronatne kiseline u dozi od 4 mg primijenjene tijekom 15 minuta, i dalje može nastupiti pogoršanje funkcije bubrega. Pogoršanje funkcije bubrega, koje napreduje do zatajenja bubrega i dijalize, zabilježeno je u bolesnika nakon početne doze ili jednokratne doze zoledronatne kiseline. U nekih bolesnika dolazi do

povišenja kreatinina u serumu i kod kronične primjene Zomete u dozama koje se preporučuju za sprječavanje koštanih događaja, iako manje često.

Bolesnicima treba provjeriti razinu kreatinina u serumu prije svake primjene doze Zomete. Nakon početka liječenja bolesnika s metastazama u kostima i blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega preporučuju se niže doze zoledronatne kiseline. U bolesnika u kojih se pojave znakovi pogoršanja funkcije bubrega tijekom liječenja treba prekinuti primjenu Zomete. S primjenom Zomete smije se nastaviti tek kad se kreatinin u serumu vrati na vrijednosti unutar 10% početne vrijednosti. Liječenje Zometom smije se nastaviti istom dozom koja se davala prije prekida liječenja.

S obzirom na mogući utjecaj bisfosfonata, uključujući i zoledronatnu kiselinu, na funkciju bubrega, nedostatak kliničkih podataka o sigurnosti primjene u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (u kliničkim ispitivanjima definiranim kao kreatinin u serumu ≥400 μmol/l ili ≥4,5 mg/dl u bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom, odnosno ≥265 μmol/l ili ≥3,0 mg/dl u bolesnika s rakom i metastazama u kostima) na početku liječenja i ograničene farmakokinetičke podatke u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) na početku liječenja, ne preporučuje se primjena Zomete u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Insuficijencija jetre

Budući da su za bolesnike s teškom insuficijencijom jetre dostupni samo ograničeni klinički podaci, ne mogu se dati posebne preporuke za ovu populaciju bolesnika.

Osteonekroza

Osteonekroza čeljusti

Osteonekroza čeljusti zabilježena je manje često u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika koji su se liječili Zometom.

U bolesnika sa nezacijeljenim otvorenim lezijama mekih tkiva u ustima treba odgoditi početak liječenja ili novi ciklus liječenja, osim u hitnim medicinskim stanjima. Prije početka liječenja bisfosfonatima, u bolesnika s istodobnim čimbenicima rizika, preporučuje se stomatološki pregled uz obavljanje odgovarajućih preventivnih stomatoloških zahvata i individualna procjena koristi i rizika.

Sljedeće čimbenike rizika treba uzeti u obzir kada se kod pojedinca ocjenjuje rizik od razvoja osteonekroze čeljusti (ONČ):

-Potentnost bisfosfonata (veći rizik kod visoko potentnih spojeva), put primjene (veći rizik kod parenteralne primjene) i kumulativnu dozu bisfosfonata.

-Rak, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje.

-Istodobnu terapiju: kemoterapiju, inhibitore angiogeneze (vidjeti dio 4.5), radioterapiju vrata i glave, kortikosteroide.

-Bolest zubiju u anamnezi, lošu oralnu higijenu, periodontalnu bolest, invazivne zahvate na zubima (npr. vađenje zuba) i zubnu protezu koja loše prijanja.

Tijekom liječenja Zometom sve bolesnike se mora poticati da održavaju dobru oralnu higijenu, redovito odlaze na stomatološke kontrole i odmah prijave bilo koji oralni simptom kao što je pomičnost zuba, bol ili oticanje, ili ranice koje ne cijele ili iscjedak. Tijekom liječenja, invazivne stomatološke zahvate treba izvoditi tek nakon pažljivog razmatranja i izbjegavati ih neposredno blizu primjene zoledronatne kiseline. Kod bolesnika koji razviju osteonekrozu čeljusti za vrijeme terapije bisfosfonatima, stomatološki kirurški zahvat može pogoršati stanje. Nema dostupnih podataka koji bi pokazali smanjuje li prekid liječenja bisfosfonatima rizik od osteonekroze čeljusti u bolesnika kojima je potreban stomatološki zahvat.

Plan liječenja bolesnika koji razviju ONČ potrebno je postaviti u uskoj suradnji između liječnika i stomatologa ili oralnog kirurga sa iskustvom u liječenju ONČ. Kad je moguće treba uzeti u obzir privremeni prekid liječenja zoledronatnom kiselinom dok se stanje ne popravi i pripadajući čimbenici rizika ublaže.

Osteonekroza drugih anatomskih mjesta

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala prijavljena je s bisfosfonatima, uglavnom povezana s dugoročnom terapijom. Mogući faktori rizika osteonekroze vanjskog slušnog kanala uključuju uporabu steroida i kemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala potrebno je razmotriti u bolesnika koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvaćaju uho uključujući kronične infekcije uha.

Dodatno, bilo je sporadičnih prijava osteonekroze drugih anatomskih mjesta, uključujući kuk i bedrenu kost, koje su bile prijavljene pretežno u odraslih bolesnika oboljelih od raka liječenih Zometom.

Mišićno-koštani bolovi

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, u bolesnika koji su uzimali Zometu zabilježeni su jaki i ponekad onesposobljavajući bolovi u kostima, zglobovima i/ili mišićima. Međutim, takvi slučajevi nisu bili česti. Vrijeme do početka simptoma kretalo se u rasponu od jednog dana do nekoliko mjeseci nakon početka liječenja. U većine bolesnika simptomi su se povukli nakon prestanka liječenja. U dijela tih bolesnika simptomi su se vratili nakon ponovnog izlaganja Zometi ili drugom bisfosfonatu.

Atipični prijelomi bedrene kosti

Uz terapiju bisfosfonatima zabilježeni su atipični suptrohanterni prijelomi i prijelomi dijafize bedrene kosti, prvenstveno u bolesnika koji su dugotrajno uzimali terapiju zbog osteoporoze. Ti poprečni ili kratki kosi prijelomi mogu nastati bilo gdje duž bedrene kosti, od mjesta neposredno ispod malog trohantera do neposredno iznad suprakondilarne zone. Prijelomi nastaju nakon minimalne traume ili bez ikakve traume, pri čemu neki bolesnici osjete bol u natkoljenici ili preponama, a na radiološkim slikama često su prisutni znakovi stresnog prijeloma tjednima ili mjesecima prije nego što nastane potpuni prijelom bedrene kosti. Budući da su prijelomi često obostrani, u bolesnika liječenih bisfosfonatima s prijelomom dijafize bedrene kosti potrebno je pregledati bedrenu kost na suprotnoj strani. Zabilježeno je i slabo cijeljenje takvih prijeloma. Ovisno o nalazu pregleda bolesnika u kojih postoji sumnja na atipični prijelom bedrene kosti, potrebno je razmotriti i prekid terapije bisfosfonatima na temelju procjene omjera koristi i rizika liječenja u pojedinog bolesnika.

Bolesnicima treba savjetovati da tijekom liječenja bisfosfonatima prijave svaku bol u natkoljenici, kuku ili preponama, i svakog bolesnika s takvim simptomima treba pregledati na nepotpuni prijelom bedrene kosti.

Hipokalcemija

U bolesnika liječenih Zometom zabilježena je hipokalcemija. Zabilježene su srčane aritmije i neurološki štetni događaji (koji uključuju konvulzije, hipoesteziju i tetaniju) kao posljedica teške hipokalcemije. Bilo je zabilježenih slučajeva teške hipokalcemije koja je zahtijevala hospitalizaciju. U nekim slučajevima hipokalcemija može biti opasna po život (vidjeti dio 4.8). Savjetuje se oprez kod primjene Zomete s lijekovima za koje je poznato da uzrokuju hipokalcemiju budući da mogu imati sinergistički učinak s posljedičnom teškom hipokalcemijom (vidjeti dio 4.5). Prije uvođenja terapije

Zometom potrebno je odrediti razinu kalcija u serumu i korigirati hipokalcemiju. Bolesnicima je potrebno davati odgovarajuće nadomjestke kalcija i vitamina D.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

U kliničkim se ispitivanjima Zometa primjenjivala istodobno s često davanim antitumorskim lijekovima, diureticima, antibioticima i analgeticima bez klinički vidljivih interakcija. Zoledronatna kiselina se ne veže u nekoj zamjetnoj mjeri za proteine plazme i ne inhibira ljudske enzime P450 in vitro (vidjeti dio 5.2), ali nisu provedena službena klinička ispitivanja interakcija.

Savjetuje se oprez kod primjene bisfosfonata s aminoglikozidima, kalcitoninom ili diureticima Henleove petlje budući da tijekom duljeg razdoblja ti lijekovi mogu imati aditivan učinak i sniziti razinu kalcija u serumu više nego što je potrebno (vidjeti dio 4.4).

Potreban je oprez kad se Zometa koristi s drugim potencijalno nefrotoksičnim lijekovima. Potrebno je obratiti pozornost i na mogućnost razvoja hipomagnezemije tijekom liječenja.

U bolesnika s multiplim mijelomom, rizik od poremećaja funkcije bubrega može biti povećan kad se

Zometa koristi u kombinaciji s talidomidom.

Savjetuje se oprez kada se Zometa primjenjuje s antiangiogenim lijekovima, budući da je uočeno povećanje incidencije osteonekroze čeljusti u bolesnika koji se istodobno liječe tim lijekovima.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni zoledronatne kiseline u trudnica. Ispitivanja zoledronatne kiseline na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat mogući rizik u ljudi. Zometa se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće. Ženama reproduktivne dobi potrebno je savjetovati da izbjegavaju trudnoću.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se zoledronatna kiselina u majčino mlijeko. Zometa je kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Mogući štetni učinci zoledronatne kiseline na plodnost ispitani su na roditeljskoj i F1 generaciji štakora. Rezultati su pokazali pojačane farmakološke učinke za koje se smatra da su povezani s inhibicijom metabolizma kalcija u kostima koju taj spoj izaziva, s posljedičnom hipokalcemijom u vrijeme parturicije, što je učinak svojstven cijeloj klasi bisfosfonata, s distocijom i ranim prekidom ispitivanja. Stoga se na temelju ovih rezultata ne može utvrditi konačan učinak zoledronatne kiseline na plodnost u ljudi.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nuspojave poput omaglice i pospanosti mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima te je stoga potreban oprez kad se tijekom primanja Zomete upravlja vozilima i radi sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Tijekom tri dana nakon primjene Zomete često je zabilježena reakcija akutne faze sa simptomima koji uključuju bol u kostima, vrućicu, umor, artralgiju, mialgiju, tresavicu i artritis s posljedičnim oticanjem zglobova; ti se simptomi obično povuku u roku od nekoliko dana (vidjeti opis odabranih nuspojava).

Utvrđeni su sljedeći važni rizici primanja Zomete u odobrenim indikacijama: oštećenje funkcije bubrega, osteonekroza čeljusti, reakcija akutne faze, hipokalcemija, fibrilacija atrija, anafilaksija, intersticijska bolest pluća. Učestalost svakog pojedinog utvrđenog rizika navedeni su u Tablici 1.

Tablični popis nuspojava

Sljedeće nuspojave navedene u Tablici 1, prikupljene su iz kliničkih ispitivanja i prijava nakon stavljanja lijeka u promet, uglavnom kod kroničnog liječenja s 4 mg zoledronatne kiseline:

Tablica 1

Nuspojave su navedene prema učestalosti prema sljedećoj konvenciji, s time da su prvo navedene najčešće nuspojave: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko

(≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

Često:

Anemija

Manje često:

Trombocitopenija, leukopenija

Rijetko:

Pancitopenija

Poremećaji imunološkog sustava

 

Manje često:

Reakcija preosjetljivosti

Rijetko:

Angioneurotski edem

Psihijatrijski poremećaji

 

Manje često:

Anksioznost, poremećaj spavanja

Rijetko:

Konfuzija

Poremećaji živčanog sustava

 

Često:

Glavobolja

Manje često:

Omaglica, parestezija, disgeuzija, hipoestezija,

 

hiperestezija, tremor, somnolencija

Vrlo rijetko:

Konvulzije, hipoestezija i tetanija (uslijed

 

hipokalcemije)

Poremećaji oka

 

Često:

Konjunktivitis

Manje često:

Zamagljen vid, skleritis i upala orbite

Rijetko

Uveitis

Vrlo rijetko

Episkleritis

Srčani poremećaji

 

Manje često:

Hipertenzija, hipotenzija, fibrilacija atrija,

 

hipotenzija s posljedičnom sinkopom ili

 

cirkulacijskim kolapsom

Rijetko:

Bradikardija, srčana aritmija (uslijed

 

hipokalcemije)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

Manje često:

Dispneja, kašalj, bronhokonstrikcija

Rijetko:

Intersticijska bolest pluća

Poremećaji probavnog sustava

 

Često:

Mučnina, povraćanje, smanjeni apetit

Manje često:

Proljev, zatvor, bol u trbuhu, dispepsija,

 

stomatitis, suha usta

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Manje često:

Svrbež, osip (uključujući eritematozni i

 

makularni osip), pojačano znojenje

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često:

Bolovi u kostima, mialgija, artralgija,

 

generalizirani bolovi

Manje često:

Mišićni spazmi, osteonekroza čeljusti

Vrlo rijetko:

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala

 

(nuspojava razreda bisfosfonata) i drugih

anatomskih mjesta uključujući bedrenu kost i kuk

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

Često:

Oštećenje funkcije bubrega

Manje često:

Akutno zatajenje bubrega, hematurija,

 

proteinurija

Rijetko:

Stečeni Fanconijev sindrom

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

Često:

Vrućica, gripi nalik sindrom (uključujući umor,

 

tresavicu, malaksalost i crvenilo uz osjećaj

 

vrućine)

Manje često:

Astenija, periferni edem, reakcija na mjestu

 

primjene injekcije (uključujući bol,

 

nadraženost, oteklinu, otvrdnuće), bol u prsištu,

 

povećanje tjelesne težine, anafilaktička

 

reakcija/šok, urtikarija

Rijetko:

Artritis i oticanje zglobova kao simptomi

 

reakcije akutne faze

Pretrage

 

Vrlo često:

Hipofosfatemija

Često:

Povećanje kreatinina i ureje u krvi,

 

hipokalcemija

Manje često:

Hipomagnezemija, hipokalemija

Rijetko:

Hiperkalemija, hipernatremija

Opis odabranih nuspojava

Oštećenje funkcije bubrega

Zometa se povezuje s prijavama poremećaja funkcije bubrega. U analizi objedinjenih podataka o sigurnosti primjene Zomete iz registracijskih ispitivanja za sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti, sumnjalo se da je učestalost štetnih događaja oštećenja funkcije bubrega povezana sa Zometom (nuspojava) na sljedeći način: multipli mijelom (3,2%), karcinom prostate (3,1%), karcinom dojke (4,3%), karcinom pluća i drugi solidni tumori (3,2%). Čimbenici koji mogu povećati mogućnost propadanja funkcije bubrega uključuju dehidraciju, postojeće oštećenje funkcije bubrega, višestruke cikluse primanja Zomete ili drugih bisfosfonata, kao i istodobnu primjenu nefrotoksičnih lijekova ili kraće trajanje infuzije od trenutno preporučenog. Propadanje funkcije bubrega, koje napreduje do zatajenja bubrega i dijalize, zabilježeno je u bolesnika i nakon početne jednokratne doze zoledronatne kiseline od 4 mg (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza čeljusti

Slučajevi osteonekroze čeljusti pretežno su zabilježeni u onkoloških bolesnika liječenih lijekovima koji inhibiraju resorpciju kosti, kao što je Zometa (vidjeti dio 4.4). Mnogi od tih bolesnika primali su i kemoterapiju i kortikosteroide i imali su znakove lokalne infekcije uključujući osteomijelitis. Većina zabilježenih slučajeva odnosila se na onkološke bolesnike nakon vađenja zuba ili drugih stomatoloških operacija.

Fibrilacija atrija

U randomiziranom, dvostruko slijepom, kontroliranom ispitivanju u trajanju od 3 godine u kojem se ocjenjivala djelotvornost i sigurnost zoledronatne kiseline u dozi od 5 mg jedanput godišnje u usporedbi s placebom u liječenju postmenopauzalne osteoporoze (PMO), ukupna incidencija fibrilacije atrija iznosila je 2,5% (96 od 3862) u bolesnica koje su primale zoledronatnu kiselinu u dozi od 5 mg i 1,9% (75 od 3852) u onih koje su primale placebo. Stopa fibrilacije atrija kao ozbiljnog štetnog događaja bila je 1,3% (51 od 3862) bolesnica koje su primale zoledronatnu kiselinu u dozi od 5 mg i 0,6% (22 od 3852) bolesnica koje su primale placebo. Opažena neravnoteža u ovom ispitivanju nije bila primijećena u drugim ispitivanjima Zomete (zoledronatne kiseline) uključujući ispitivanja zoledronatne kiseline u dozi od 4 mg primijenjene svaka 3-4 tjedna u onkoloških bolesnika. Mehanizam koji je dovodio do povećane incidencije fibrilacije atrija u tom jednom kliničkom ispitivanju nije poznat.

Reakcija akutne faze

Ova nuspojava sastoji se od skupine simptoma koja uključuje vrućicu, mialgiju, glavobolju, bol u ekstremitetima, mučninu, povraćanje, proljev, artralgiju i artritis s posljedičnim oticanjem zglobova.

Vrijeme nastupa je ≤3 dana nakon infuzije Zomete, a reakcija se još zove “sindrom nalik gripi” ili simptomi “nakon doziranja”.

Atipični prijelom bedrene kosti

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su sljedeće reakcije (rijetke učestalosti): atipični suptrohanterični prijelomi i prijelomi dijafize bedrene kosti (nuspojava skupine bisfosfonata).

Nuspojave povezane s hipokalcemijom

Hipokalcemija je važan identificiran rizik kod Zomete u odobrenim indikacijama. Na temelju pregleda slučajeva iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet postoji dovoljno dokaza o povezanosti između liječenja Zometom, zabilježenih događaja hipokalcemije i razvoja srčane aritmije kao njene posljedice. Nadalje, postoje dokazi povezanosti između hipokalcemije i sekundarnih neuroloških događaja zabilježenih u tim slučajevima koji uključuju: konvulzije, hipoesteziju i tetaniju (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Kliničko iskustvo s akutnim predoziranjem Zometom je ograničeno. Zabilježena je primjena doza zoledronatne kiseline do 48 mg zbog pogreške. Bolesnike koji su primili više doze od preporučenih (vidjeti dio 4.2) treba pažljivo pratiti, budući da su primijećena oštećenja funkcije bubrega (uključujući zatajenje bubrega) i poremećaji serumskih elektrolita (uključujući kalcij, fosfor i magnezij). U slučaju hipokalcemije potrebno je primijeniti infuzije kalcijevog glukonata sukladno kliničkoj indikaciji.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati, ATK oznaka: M05BA08

Zoledronatna kiselina pripada skupini bisfosfonata i djeluje prvenstveno na kost. Ona je inhibitor osteoklastične resorpcije kosti.

Selektivno djelovanje bisfosfonata na kost temelji se njihovom velikom afinitetu za mineraliziranu kost, no točan molekularni mehanizam koji dovodi do inhibicije osteoklastične aktivnosti još nije jasan. U dugotrajnim ispitivanjima na životinjama, zoledronatna kiselina inhibirala je resorpciju kosti bez štetnog djelovanja na stvaranje, mineralizaciju ili mehanička svojstva kosti.

Osim što je jaki inhibitor resorpcije kosti, zoledronatna kiselina također ima nekoliko antitumorskih svojstava koja bi mogla pridonositi njezinoj cjelokupnoj djelotvornosti u liječenju metastatske koštane bolesti. U nekliničkim ispitivanjima pokazala je sljedeća svojstva:

in vivo: inhibicija osteoklastične resorpcije kosti, koja mijenja mikrookoliš koštane srži i čini je manje pogodnom za rast tumorskih stanica, antiangiogeno djelovanje i analgetsko djelovanje.

in vitro: inhibicija proliferacije osteoblasta, izravno citostatsko i proapoptotsko djelovanje na tumorske stanice, sinergistički citostatski učinak s drugim antitumorskim lijekovima, antiadhezivno/antiinvazivno djelovanje.

Rezultati kliničkih ispitivanja u sprječavanju koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti

Prvo randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje uspoređivalo je zoledronatnu kiselinu u dozi od 4 mg s placebom u sprječavanju koštanih događaja u bolesnika s karcinomom prostate. Zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg značajno je smanjila udio bolesnika s najmanje jednim koštanim događajem, produljila medijan vremena do prvog koštanog događaja za više od 5 mjeseci i smanjila godišnju incidenciju događaja po bolesniku – stopu koštanog pobola. Analiza višestrukih događaja pokazala je smanjenje rizika od nastanka koštanih događaja za 36% u skupini koja je primala zoledronatnu kiselinu u dozi od 4 mg u odnosu na placebo. Bolesnici koji su primali zoledronatnu kiselinu u dozi od 4 mg prijavili su manje povećanje bola od onih koji su primali placebo, a ta je razlika bila značajna u 3., 9., 21. i 24. mjesecu. Manji je broj bolesnika koji su primali zoledronatnu kiselinu u dozi od 4 mg imao patološke prijelome. Učinci liječenja bili su manje izraženi u bolesnika s blastičkim lezijama. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 2.

U drugom ispitivanju u bolesnika sa solidnim tumorima, izuzev tumora dojke i prostate, zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg značajno je smanjila udio bolesnika s koštanim događajima, produljila medijan vremena do prvog koštanog događaja za više od 2 mjeseca i smanjila stopu koštanog pobola. Analiza višestrukih događaja pokazala je smanjenje rizika od nastanka koštanih događaja za 30,7% u bolesnika koji su primali zoledronatnu kiselinu od 4 mg u usporedbi s onima koji su primali placebo. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 3.

Tablica 2: Rezultati djelotvornosti (bolesnici s karcinomom prostate koji primaju hormonsku terapiju)

 

Bilo koji koštani događaj

Prijelomi*

Radioterapija kosti

 

(+ hiperkalcemija

 

 

 

 

 

 

 

 

izazvana tumorom)

 

 

 

 

 

 

 

 

zoledronatna

 

Placebo

zoledronatna

 

Placebo

zoledronatna

 

Placebo

 

kiselina

 

 

kiselina

 

 

kiselina

 

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

 

 

Udio bolesnika s

 

 

 

 

koštanim događajem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,028

 

0,052

 

0,119

 

Medijan vremena do

 

ND

 

ND

ND

 

koštanog događaja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(dani)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,009

 

0,020

 

0,055

 

Stopa koštanog pobola

0,77

 

1,47

0,20

 

0,45

0,42

 

 

0,89

p-vrijednost

0,005

 

0,023

 

0,060

 

Smanjenje rizika od

 

-

NP

 

NP

NP

 

NP

višestrukih događaja**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,002

 

NP

 

NP

 

*Uključuje prijelome kralježaka i drugih kostiju

**Odnosi se na sve koštane događaje, njihov ukupni broj i vrijeme do svakog pojedinog događaja

 

tijekom ispitivanja

ND

Nije dosegnuto

NP

Nije primjenjivo

Tablica 3: Rezultati djelotvornosti (solidni tumori osim karcinoma dojke i prostate)

 

Bilo koji koštani događaj

 

 

 

 

 

 

 

(+ hiperkalcemija

Prijelomi*

Radioterapija kosti

 

izazvana tumorom)

 

 

 

 

 

 

 

zoledronatna

Placebo

zoledronatna

 

Placebo

zoledronatna

 

Placebo

 

kiselina

 

kiselina

 

 

kiselina

 

 

 

4 mg

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

Udio bolesnika s

 

 

koštanim događajem

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednosti

0,039

 

0,064

 

0,173

 

Medijan vremena do

ND

 

ND

 

koštanog događaja

 

 

 

 

 

 

 

 

(dani)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednosti

0,009

 

0,020

 

0,079

 

Stopa koštanog pobola

1,74

2,71

0,39

 

0,63

1,24

 

1,89

p-vrijednost

0,012

 

0,066

 

0,099

 

Smanjenje rizika od

30,7

-

NP

 

NP

NP

 

NP

višestrukih događaja**

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,003

 

NP

 

NP

 

*Uključuje prijelome kralježaka i drugih kostiju

**Odnosi se na sve koštane događaje, njihov ukupni broj i vrijeme do pojedinog događaja tijekom ispitivanja

ND

Nije dosegnuto

NP

Nije primjenjivo

U randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju faze III uspoređivala su se 4 mg zoledronatne kiseline s pamidronatom u dozi od 90 mg svaka 3 do 4 tjedna u bolesnika s multiplim mijelomom ili karcinomom dojke i najmanje jednom koštanom lezijom. Rezultati su pokazali podjednaku djelotvornost zoledronatne kiseline u dozi od 4 mg i 90 mg pamidronata u sprječavanju koštanih događaja. Analiza višestrukih događaja pokazala je značajno smanjenje rizika za 16% u bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom u dozi od 4 mg u usporedbi s bolesnicima koji su primali pamidronat. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 4.

Tablica 4: Rezultati djelotvornosti (u bolesnika s karcinomom dojke i multiplim mijelomom)

 

Bilo koji koštani događaj

 

 

 

 

 

 

 

(+ hiperkalcemija izazvana

Prijelomi*

Radioterapija kosti

 

tumorom)

 

 

 

 

 

 

 

zoledronatna

Pam 90 mg

zoledronatna

 

Pam

zoledronatna

 

Pam

 

kiselina

 

kiselina

 

90 mg

kiselina

 

90 mg

 

4 mg

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

Udio bolesnika s

 

 

koštanim događajem

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednosti

0,198

0,653

 

0,037

 

Medijan vremena do

ND

 

ND

 

ND

koštanog događaja

 

 

 

 

 

 

 

 

(dani)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednosti

0,151

0,672

 

0,026

 

Stopa koštanog pobola

1,04

1,39

0,53

 

0,60

0,47

 

0,71

p-vrijednosti

0,084

0,614

 

0,015

 

Smanjenje rizika od

-

NP

 

NP

NP

 

NP

višestrukih događaja**

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednosti

0,030

NP

 

NP

 

*Uključuje prijelome kralježaka i drugih kostiju

**Odnosi se na sve koštane događaje, njihov ukupni broj i vrijeme do pojedinog događaja tijekom ispitivanja

ND

Nije dosegnuto

NP

Nije primjenjivo

Zoledronatna kiselina od 4 mg također se ispitivala u dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju u 228 bolesnika s potvrđenim koštanim metastazama karcinoma dojke da bi se procijenio učinak 4 mg zoledronatne kiseline na omjer stope koštanih događaja izračunatog kao ukupni broj koštanih događaja (bez hiperkalcemije i prilagođen s obzirom na prethodne prijelome) podijeljen s ukupnim rizičnim razdobljem. Bolesnici su primali 4 mg zoledronatne kiseline ili placebo svaka četiri tjedna tijekom jedne godine. Bolesnici su bili podjednako raspodijeljeni u skupinu koja je primala zoledronatnu kiselinu i skupinu koja je primala placebo.

Stopa koštanih događaja (događaja po osobi-godini) iznosila je 0,628 u skupini koja je primala zoledronatnu kiselinu i 1,096 u skupini na placebu. Udio bolesnika s barem jednim koštanim događajem (isključujući hiperkalcemiju) iznosio je 29,8% u skupini liječenoj zoledronatnom kiselinom i 49,6% u skupini koja je primala placebo (p=0,003). Medijan vremena do nastupa prvog koštanog događaja nije dosegnut u skupini liječenoj zoledronatnom kiselinom do kraja ispitivanja i bilo je značajno dulje u usporedbi s placebom (p=0,007). Prema analizi višestrukih događaja, zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg smanjila je rizik od koštanog događaja za 41% (omjer rizika=0,59, p=0,019) u usporedbi s placebom.

U skupini liječenoj zoledronatnom kiselinom primijećeno je statistički značajno poboljšanje rezultata na ljestvici za mjerenje boli (engl. Brief Pain Inventory - BPI) nakon 4 tjedna i pri svakom sljedećem mjerenju tijekom ispitivanja u usporedbi s placebom (Slika 1). Rezultat na ljestvici boli za zoledronatnu kiselinu bio je dosljedno ispod početne razine, a smanjenje boli bilo je praćeno trendom smanjenja bodova za analgetike.

Slika 1: Srednja vrijednost promjene rezultata na ljestvici boli (BPI) od početne vrijednosti. Označene su statistički značajne razlike (*p < 0,05) između dva liječenja (4 mg zoledronatne kiseline nasuprot placebu)

 

Placebo

vrijednost promjene BPI od

Zometa

početne vrijednosti

Srednja

 

Vrijeme trajanja ispitivanja (tjedni)

Rezultati kliničkih ispitivanja liječenja hiperkalcemije izazvane tumorom

Klinička ispitivanja liječenja hiperkalcemije izazvane tumorom pokazala su da je učinak zoledronatne kiseline obilježen smanjenjem kalcija u serumu i smanjenim izlučivanjem kalcija mokraćom. U ispitivanjima faze I, određivanja doze u bolesnika s blagom do umjerenom hiperkalcemijom izazvanom tumorom, učinkovite ispitivane doze kretale su se u rasponu od približno 1,2 do 2,5 mg.

Da bi se procijenili učinci 4 mg zoledronatne kiseline u usporedbi s 90 mg pamidronata, u unaprijed planiranoj analizi kombinirali su se rezultati dva glavna multicentrična ispitivanja u bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom. Pronašla se brža normalizacija korigiranog kalcija u serumu

4. dana za 8 mg zoledronatne kiseline i 7. dana kod doze 4 mg i 8 mg. Bile su primijećene sljedeće stope odgovora:

Tablica 5: Udio potpunih odgovora na terapiju po danu u spojenih TIH ispitivanja

 

Dan 4

 

Dan 7

Dan 10

4 mg zoledronatne kiseline

45,3%

(p=0,104)

82,6% (p=0,005)*

88,4% (p=0,002)*

(N=86)

 

 

 

 

8 mg zoledronatne kiseline

55,6%

(p=0,021)*

83,3% (p=0,010)*

86,7% (p=0,015)*

(N=90)

 

 

 

 

90 mg pamidronata (N=99)

33,3%

 

63,6%

69,7%

*p-vrijednosti uspoređene s pamidronatom.

Medijan vremena do normokalcemije iznosio je 4 dana. Medijan vremena do relapsa (ponovnog povišenja kalcija u serumu korigiranog za albumin ≥2,9 mmol/l) iznosio je 30 do 40 dana u bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom za razliku od 17 dana u onih liječenih pamidronatom u dozi od

90 mg (p-vrijednosti: 0,001 za 4 mg i 0,007 za 8 mg zoledronatne kiseline). Nije bilo statistički značajnih razlika između dvije doze zoledronatne kiseline.

U kliničkim je ispitivanjima 69 bolesnika s relapsom ili bolešću otpornom na početno liječenje

(zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg, 8 mg ili pamidronat u dozi od 90 mg) bilo liječeno zoledronatnom kiselinom u dozi od 8 mg. Stopa odgovora u ovih bolesnika bila je približno 52%. Budući da su ti bolesnici bili ponovno liječeni samo dozom od 8 mg, nema dostupnih podataka koji bi omogućili usporedbu s dozom od 4 mg zoledronatne kiseline.

U kliničkim ispitivanjima provedenima u bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom, cjelokupni sigurnosni profil bio je sličan po vrsti i težini u sve tri terapijske skupine (zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg i 8 mg i pamidronat u dozi od 90 mg).

Pedijatrijska populacija

Rezultati kliničkih ispitivanja u liječenju teškog oblika osteogenesis imperfecta u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do 17 godina

Učinci intravenski primijenjene zoledronatne kiseline u liječenju pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 1 do 17 godina) s teškim oblikom osteogenesis imperfecta (tipovi I, III i IV) uspoređeni su s učincima intravenski primijenjenog pamidronata u jednom međunarodnom, multicentričnom, randomiziranom ispitivanju otvorenog tipa u dvije terapijske skupine, jedne sa 74 i druge sa 76 bolesnika. Ispitivano liječenje trajalo je 12 mjeseci, a prethodilo mu je probirno razdoblje od 4 do 9 tjedana tijekom kojeg su bolesnici uzimali vitamin D i nadomjeske elementarnog kalcija tijekom najmanje 2 tjedna.

Bolesnici uključeni u klinički program u dobi od 1 do <3 godine primali su 0,025 mg/kg zoledronatne kiseline (do najveće jednokratne doze od 0,35 mg) svaka 3 mjeseca, a bolesnici u dobi od 3 do

17 godina primali su 0,05 mg/kg zoledronatne kiseline (do najviše jednokratne doze od 0,83 mg) svaka 3 mjeseca. Produžetak ispitivanja proveo se da bi se ispitala dugotrajna opća sigurnost zoledronatne kiseline i njezina sigurnost za bubrege kod primjene jedanput ili dvaput godišnje tijekom 12-mjesečnog produžetka terapijskog razdoblja u djece koja su dovršila godinu dana liječenja zoledronatnom kiselinom ili pamidronatom u glavnom ispitivanju.

Primarni ishod ispitivanja bio je postotak promjene mineralne gustoće kostiju (engl. bone mineral density - BMD) lumbalne kralježnice u odnosu na početne vrijednosti nakon 12 mjeseci liječenja. Liječenje je imalo približno slične učinke na BMD, ali ustroj ispitivanja nije bio dovoljno robustan da bi se mogla utvrditi neinferiorna djelotvornost zoledronatne kiseline. Konkretno, nije bilo jasnog dokaza djelotvornosti s obzirom na incidenciju prijeloma ili bol. Nuspojava prijeloma dugih kostiju nogu bila je zabilježena u približno 24% (bedrena kost) i 14% (goljenična kost) bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom nasuprot 12% odnosno 5% u bolesnika s teškim oblikom osteogenesis imperfecta liječenih pamidronatom, bez obzira na tip bolesti i uzrok, no ukupna incidencija prijeloma bila je slična u bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom i onih liječenih pamidronatom: 43% (32/74) odnosno 41% (31/76). Na tumačenje rizika od prijeloma utjecala je i činjenica da su prijelomi česti događaji u bolesnika s teškim oblikom osteogenesis imperfecta i dio su procesa bolesti.

Vrsta nuspojava primijećena u ove populacije bila je slična onima koje su prethodno bile primijećene u odraslih bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kost (vidjeti dio 4.8). Nuspojave navedene prema učestalosti prikazane su u Tablici 6. Za to se koristila sljedeća uobičajena klasifikacija: vrlo često (1/10), često ( 1/100 i <1/10), manje često ( 1/1000 i <1/100), rijetko ( 1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 6: Nuspojave primijećene u pedijatrijskih bolesnika s teškim oblikom osteogenesis imperfecta1

Poremećaji živčanog sustava

 

Često:

Glavobolja

Srčani poremećaji

 

Često:

Tahikardija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često:

Nazofaringitis

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često:

Povraćanje, mučnina

Često:

Bolovi u trbuhu

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često:

Bol u ekstremitetima, artralgija, mišićno-koštana bol

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

Vrlo često:

Pireksija, umor

Često:

Reakcija akutne faze, bol

Pretrage

 

Vrlo često:

Hipokalcemija

Često:

Hipofosfatemija

1 Štetni događaji koji nastaju s učestalošću <5% bili su medicinski procijenjeni i pokazalo se da su u skladu s dobro utvrđenim sigurnosnim profilom Zomete (vidjeti dio 4.8)

Čini se da je u pedijatrijskih bolesnika s teškim oblikom osteogenesis imperfecta zoledronatna kiselina povezana s izraženijim rizikom od reakcije akutne faze, hipokalcemije i neobjašnjene tahikardije u odnosu na pamidronat, ali ta se razlika smanjila s daljnjim infuzijama.

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja zoledronatne kiseline u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju hiperkalcemije izazvane tumorom i sprječavanju događaja povezanih s koštanim sustavom u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja zahvaća kosti (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Jednokratne i višekratne infuzije zoledronatne kiseline u dozi od 2, 4, 8 i 16 mg u trajanju od 5 i 15 minuta u 64 bolesnika s koštanim metastazama pružile su sljedeće farmakokinetičke podatke, za koje se pokazalo da ne ovise o dozi.

Nakon početka infuzije zoledronatne kiseline, koncentracija zoledronatne kiseline u plazmi brzo se povisila i postigla vršnu vrijednost na kraju razdoblja infuzije, nakon čega je uslijedilo brzo sniženje na <10% vršne vrijednosti nakon 4 sata te <1% vršne vrijednosti nakon 24 sata, a potom produljeno razdoblje vrlo niskih koncentracija koje nisu prelazile 0,1% vršne vrijednosti prije druge infuzije zoledronatne kiseline 28. dana.

Intravenski primijenjena zoledronatna kiselina eliminira se procesom u tri faze: brzim bifazičnim nestankom iz sistemskog krvotoka, uz poluvijek t1/2α od 0,24 sata i t1/2β od 1,87 sati, za kojim slijedi dugotrajna faza eliminacije uz terminalni poluvijek eliminacije t1/2γ od 146 sati. Nije došlo do nakupljanja zoledronatne kiseline u plazmi nakon višestrukih doza koje se daju svakih 28 dana. Zoledronatna kiselina se ne metabolizira i izlučuje se neizmijenjena putem bubrega. Tijekom prva

24 sata, 39±16% primijenjene doze otkrije se u mokraći, dok se preostali dio u načelu veže za koštano tkivo. Iz koštanog tkiva se otpušta vrlo sporo natrag u sustavni krvotok i eliminira putem bubrega. Ukupni klirens iz tijela iznosi 5,04±2,5 l/h, ne ovisi o dozi i na njega ne utječu spol, dob, rasa ni tjelesna težina. Produljenje trajanja infuzije s 5 na 15 minuta prouzročilo je 30%-tno sniženje koncentracije zoledronatne kiseline na kraju infuzije, ali nije imalo nikakvog učinka na površinu ispod krivulje koncentracije u plazmi u vremenu mjerenja.

Farmakokinetički parametri zoledronatne kiseline, kao i drugih bisfosfonata, uvelike se razlikuju između pojedinih bolesnika.

Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za zoledronatnu kiselinu u bolesnika s hiperkalcemijom ili bolesnika s insuficijencijom jetre. Zoledronatna kiselina ne inhibira ljudske P450 enzime in vitro, ne metabolizira se, a u ispitivanjima na životinjama <3% primijenjene doze otkrilo se u izmetu, što pokazuje da funkcija jetre nema važnu ulogu u farmakokinetici zoledronatne kiseline.

Bubrežni klirens zoledronatne kiseline korelirao je s klirensom kreatinina, s time da je bubrežni klirens predstavljao 75±33% klirensa kreatinina, koji je prosječno iznosio 84±29 ml/min (raspon od 22 do 143 ml/min) u 64 uključena onkološka bolesnika. Populacijska analiza pokazala je da bi odgovarajući predviđeni klirens zoledronatne kiseline kod bolesnika s klirensom kreatinina od 20 ml/min (teško oštećenje funkcije bubrega) bio 37%, a kod bolesnika s klirensom kreatinina od 50 ml/min (umjereno oštećenje) 72% onoga kakav postoji kod bolesnika s klirensom kreatinina od 84 ml/min. Za bolesnike s teškom insuficijencijom bubrega dostupni su samo ograničeni farmakokinetički podaci (klirens kreatinina manji od 30 ml/min).

U in vitro ispitivanju, zoledronatna kiselina je pokazala niski afinitet za humane krvne stanice, uz srednju vrijednost omjera koncentracije krvi prema plazmi od 0,59 za raspon koncentracije od

30 ng/ml do 5000 ng/ml. Vezanje za proteine plazme je nisko, s nevezanom frakcijom u rasponu od 60% kod 2 ng/ml do 77% kod 2000 ng/ml zoledronatne kiseline.

Posebne populacije

Pedijatrijski bolesnici

Ograničeni farmakokinetički podaci u djece s teškim oblikom osteogenesis imperfecta ukazuju na to da je farmakokinetika zoledronatne kiseline u djece u dobi od 3 do 17 godina slična onoj u odraslih pri sličnoj razini doze u mg/kg. Čini se da dob, tjelesna težina, spol i klirens kreatinina ne utječu na sustavnu izloženost zoledronatnoj kiselini.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Akutna toksičnost

Najviša jednokratna intravenska doza bez letalnog učinka iznosila je 10 mg/kg tjelesne težine u miševa i 0,6 mg/kg u štakora.

Subkronična i kronična toksičnost

Zoledronatna kiselina dobro se podnosila kad se primjenjivala supkutano štakorima i intravenski psima u dozama do 0,02 mg/kg na dan tijekom 4 tjedna. Doza od 0,001 mg/kg na dan primijenjena supkutano u štakora i doza od 0,005 mg/kg primijenjena intravenski u pasa jedanput svaka 2-3 dana do najviše 52 tjedna također su se dobro podnosile.

Najčešći nalaz u ispitivanjima ponovljene doze bio je povećana primarna spongioza u metafizama dugih kostiju životinja u razvoju kod gotovo svih doza, što je odraz farmakološkog antiresorptivnog djelovanja spoja.

Dugotrajna ispitivanja ponovljene parenteralne doze u životinja pokazala su uzak raspon sigurnosti s obzirom na učinke na bubrege, ali najviša kumulativna doza koja ne uzrokuje štetne učinke (NOAEL) u ispitivanjima jednostruke doze (1,6 mg/kg) i višestrukih doza u trajanju do jednog mjeseca

(0,06 - 0,6 mg/kg na dan) nije imala učinke na bubrege pri dozama jednakima ili višima od najviše terapijske doze namijenjene ljudima. Dugotrajna ponovna primjena doza koje se približavaju najvišoj terapijskoj dozi zoledronatne kiseline u ljudi proizvela je toksične učinke na drugim organima, uključujući gastrointestinalni trakt, jetru, slezenu i pluća te promjene na mjestu primjene intravenske injekcije.

Reproduktivna toksičnost

Zoledronatna kiselina primijenjena supkutano u dozama ≥0,2 mg/kg u štakora pokazala je teratogeno djelovanje. Iako u kunića nije bila primijećena ni teratogenost niti fetotoksičnost, pronašla se toksičnost za majku. Distocija je bila opažena pri najnižoj dozi (0,01 mg/kg tjelesne težine) ispitanoj u štakora.

Mutagenost i kancerogenost

Zoledronatna kiselina nije pokazala mutageno djelovanje na provedenim testovima mutagenosti, a ispitivanje kancerogenosti nije pružilo nikakav dokaz kancerogenog potencijala.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Bočica s praškom: manitol natrijev citrat

Ampula s otapalom: voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Kako bi se izbjegle moguće inkompatibilnosti, rekonstituirana otopine Zomete mora se razrijediti s 0,9% m/V otopinom natrijevog klorida ili s 5% m/V otopinom glukoze.

Lijek se ne smije miješati s infuzijskim otopinama koje sadrže kalcij ili druge dvovalentne katione kao što je Ringerova otopina s laktatom i treba se primijeniti kao pojedinačna intravenska otopina putem odvojene infuzijske linije.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

Nakon rekonstitucije i razrjeđivanja: S mikrobiološkog stajališta, rekonstituirana i razrijeđena otopina za infuziju treba se primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja do primjene odgovornost su korisnika i normalno ne smiju biti duži od 24 sata pri 2°C – 8°C. Prije primjene rashlađenu otopinu treba pustiti da dosegne sobnu temperaturu.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja rekonstituirane otopine za infuziju vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica s praškom: bezbojna staklena bočica od 6 ml, staklo hidrolitičke skupine I (Ph. Eur.).

Ampula s otapalom: bezbojna staklena ampula od 5 ml.

Jedinična pakiranja sadrže 1 ili 4 bočice, i 1 ili 4 ampule vode za injekcije.

Višestruka pakiranja sadrže 10 (10 pakiranja po 1+1) bočica i ampula vode za injekcije.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Prašak se prvo mora rekonstituirati u bočici s 5 ml vode za injekcije iz priložene ampule. Otapanje mora biti dovršeno prije nego što se izvuče otopina. Količina rekonstituirane otopine koja je potrebna zatim se dodatno razrijedi sa 100 ml otopine za infuziju koja ne sadrži kalcij (0,9% m/V otopine natrijevog klorida ili 5% m/V otopine glukoze).

Dodatne informacije o rukovanju Zometom, uključujući upute za pripremu sniženih doza, nalaze se u dijelu 4.2.

Tijekom pripreme infuzije moraju se primjenjivati aseptičke tehnike. Samo za jednokratnu primjenu.

Smije se koristiti samo bistra otopina koja ne sadrži čestice i nije promijenila boju.

Zdravstvenim djelatnicima se savjetuje da ne uklanjaju neiskorištenu Zometu putem kanalizacije.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/01/176/001-003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20.03.2001.

Datum posljednje obnove: 20.03.2006.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Zometa 4 mg/5 ml koncentrat za otopinu za infuziju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica s 5 ml koncentrata sadrži 4 mg zoledronatne kiseline, što odgovara 4,264 mg zoledronatne kiseline hidrata.

Jedan ml koncentrata sadrži 0,8 mg zoledronatne kiseline (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju

Bistra i bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1

Terapijske indikacije

-

Sprječavanje koštanih događaja (patološki prijelomi, kompresija kralježaka, zračenje ili kirurški

 

zahvat na kosti ili hiperkalcemija izazvana tumorom) u odraslih bolesnika s uznapredovalom

 

zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti.

-

Liječenje odraslih bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom.

4.2

Doziranje i način primjene

Zometu bolesnicima smiju propisivati i primjenjivati samo liječnici s iskustvom u intravenskoj primjeni bisfosfonata. Bolesnicima koji se liječe Zometom potrebno je dati Uputu o lijeku i karticu- podsjetnik za bolesnika.

Doziranje

Sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti

Odrasli i starije osobe

Preporučena doza za sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti iznosi 4 mg zoledronatne kiseline svaka 3 do 4 tjedna.

Bolesnicima također treba davati peroralni dodatak kalcija od 500 mg i 400 IU vitamina D na dan.

Pri donošenju odluke da se liječe bolesnici s koštanim metastazama radi sprječavanja koštanih događaja treba uzeti u obzir da učinak liječenja nastupa nakon 2-3 mjeseca.

Liječenje hiperkalcemije izazvane tumorom Odrasli i starije osobe

Preporučena doza kod hiperkalcemije (serumski kalcij korigiran za albumin ≥12,0 mg/dl ili 3,0 mmol/l) je jednokratna doza od 4 mg zoledronatne kiseline.

Oštećenje funkcije bubrega

Hiperkalcemija izazvana tumorom:

Liječenje bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom koji imaju i teško oštećenje funkcije bubrega Zometom dolazi u obzir tek nakon procjene rizika i koristi od liječenja. Bolesnici s vrijednostima kreatinina u serumu >400 μmol/l ili >4,5 mg/dl bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja.

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom i vrijednostima kreatinina u serumu <400 μmol/l ili <4,5 mg/dl (vidjeti dio 4.4).

Sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti:

Kad se počinje liječenje Zometom u bolesnika s multiplim mijelomom ili solidnim tumorom koji je metastazirao u kosti, potrebno je odrediti vrijednosti kreatinina u serumu i klirens kreatinina (CLcr). Klirens kreatinina izračunava se pomoću Cockcroft-Gaultove formule. Zometa se ne preporučuje u bolesnika koji prije početka liječenja imaju teško oštećenje funkcije bubrega, koje se u ove populacije definira kao CLcr <30 ml/min. Bolesnici s vrijednošću kreatinina u serumu >265 μmol/l ili

>3,0 mg/dl bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja sa Zometom.

U bolesnika s metastazama u kostima koji prije početka liječenja imaju blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega, koje se u ove populacije definira kao CLcr od 30 do 60 ml/min, preporučuje se sljedeća doza Zomete (vidjeti također dio 4.4):

Početni klirens kreatinina (ml/min)

Preporučena doza Zomete*

>60

4,0 mg zoledronatne kiseline

50–60

3,5 mg* zoledronatne kiseline

40–49

3,3 mg* zoledronatne kiseline

30–39

3,0 mg* zoledronatne kiseline

* Doze su izračunate uz pretpostavku da je ciljni AUC 0,66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Očekuje se da će snižene doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega postići isti AUC kakav se opaža u bolesnika s klirensom kreatinina od 75 ml/min.

Nakon početka liječenja kreatinin u serumu treba mjeriti prije primjene svake doze Zomete, a liječenje treba obustaviti ako se funkcija bubrega pogorša. U kliničkim je ispitivanjima pogoršanje funkcije bubrega bilo definirano na sljedeći način:

povišenje vrijednosti kreatinina za 0,5 mg/dl ili 44 μmol/l, u bolesnika s normalnom početnom vrijednošću kreatinina u serumu (<1,4 mg/dl ili <124 μmol/l),

povišenje vrijednosti kreatinina za 1,0 mg/dl ili 88 μmol/l, u bolesnika s poremećenom početnom vrijednošću kreatinina (>1,4 mg/dl ili >124 μmol/l).

U kliničkim je ispitivanjima liječenje Zometom nastavljeno tek kad se kreatinin vratio na vrijednosti unutar 10% početne vrijednosti (vidjeti dio 4.4). Liječenje Zometom treba nastaviti istom dozom koja se davala prije prekida liječenja.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost zoledronatne kiseline u djece u dobi od 1 godine do 17 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Za intravensku primjenu.

Zometa 4 mg koncentrat za otopinu za infuziju, dodatno razrijeđenu u 100 ml (vidjeti dio 6.6), potrebno je dati kao jednokratnu intravensku infuziju u trajanju od najmanje 15 minuta.

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega preporučuju se snižene doze Zomete (vidjeti dio “Doziranje” iznad i dio 4.4).

Upute za pripremu sniženih doza Zomete

Izvucite odgovarajući volumen koncentrata, kako slijedi:

-4,4 ml za dozu od 3,5 mg

-4,1 ml za dozu od 3,3 mg

-3,8 ml za dozu od 3,0 mg

Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6. Izvučenu količinu koncentrata treba dodatno razrijediti u 100 ml sterilne 0,9% w/v otopine natrijevog klorida ili 5% w/v otopine glukoze. Doza se mora primijeniti kao jednokratna intravenska infuzija u trajanju od najmanje 15 minuta.

Koncentrat Zomete ne smije se miješati s kalcijem ili drugim otopinama za infuziju koje sadrže dvovalentne katione, kao što je otopina Ringerovog laktata, i treba se primijeniti kao jednokratna intravenska otopina kroz posebnu infuzijsku liniju.

Bolesnici moraju biti dobro hidrirani prije i nakon primjene Zomete.

4.3

Kontraindikacije

 

Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge bisfosfonate ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu

 

6.1

 

Dojenje (vidjeti dio 4.6)

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Bolesnici moraju biti pregledani prije primjene Zomete kako bi se potvrdilo da su ogovarajuće hidrirani.

Treba izbjeći pretjeranu hidraciju bolesnika s rizikom od srčanog zatajenja.

Nakon početka terapije Zometom potrebno je pažljivo pratiti standardne metaboličke parametre hiperkalcemije, kao što su razine kalcija, fosfata i magnezija u serumu. Ako se razviju hipokalcemija, hipofosfatemija ili hipomagnezemija, možda bude potrebna kratkotrajna terapija njihovim nadomjescima. Bolesnici s neliječenom hiperkalcemijom najčešće imaju neki stupanj oštećenja funkcije bubrega pa je stoga potrebno razmotriti pažljivo praćenje funkcije bubrega.

Zometa sadrži istu djelatnu tvar koja se nalazi u Aclasti (zoledronatna kiselina). Bolesnici koji se liječe Zometom ne smiju istodobno uzimati Aclastu ili bilo koji drugi bisfosfonat, budući da kombinirani učinci tih tvari nisu poznati.

Insuficijencija bubrega

Bolesnike s hiperkalcemijom izazvanom tumorom i dokazanim pogoršanjem funkcije bubrega treba procijeniti na odgovarajući način i pritom razmotriti jesu li moguće koristi od liječenja Zometom veće od mogućih rizika.

Pri donošenju odluke da se liječe bolesnici s koštanim metastazama radi sprječavanja koštanih događaja treba uzeti u obzir da učinak liječenja nastupa nakon 2-3 mjeseca.

Kao i s drugim bisfosfonatima, zabilježena je povezanost Zomete s poremećajem funkcije bubrega. Čimbenici koji mogu povećati mogućnost pogoršanja funkcije bubrega uključuju dehidraciju, postojeće oštećenje funkcije bubrega, višestruke cikluse liječenja Zometom i drugim bisfosfonatima, kao i uzimanje drugih nefrotoksičnih lijekova. Premda je rizik smanjen kod primjene zoledronatne kiseline u dozi od 4 mg primijenjene tijekom 15 minuta, i dalje može nastupiti pogoršanje funkcije bubrega. Pogoršanje funkcije bubrega, koje napreduje do zatajenja bubrega i dijalize, zabilježeno je u bolesnika nakon početne doze ili jednokratne doze zoledronatne kiseline. U nekih bolesnika dolazi do povišenja kreatinina u serumu i kod kronične primjene Zomete u dozama koje se preporučuju za sprječavanje koštanih događaja, iako manje često.

Bolesnicima treba provjeriti razinu kreatinina u serumu prije svake primjene doze Zomete. Nakon početka liječenja bolesnika s metastazama u kostima i blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega preporučuju se niže doze zoledronatne kiseline. U bolesnika u kojih se pojave znakovi pogoršanja funkcije bubrega tijekom liječenja treba prekinuti primjenu Zomete. S primjenom Zomete smije se nastaviti tek kad se kreatinin u serumu vrati na vrijednosti unutar 10% početne vrijednosti. Liječenje Zometom smije se nastaviti istom dozom koja se davala prije prekida liječenja.

S obzirom na mogući utjecaj bisfosfonata, uključujući i zoledronatnu kiselinu, na funkciju bubrega, nedostatak kliničkih podataka o sigurnosti primjene u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (u kliničkim ispitivanjima definiranim kao kreatinin u serumu ≥400 μmol/l ili ≥4,5 mg/dl u bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom, odnosno ≥265 μmol/l ili ≥3,0 mg/dl u bolesnika s rakom i metastazama u kostima) na početku liječenja i ograničene farmakokinetičke podatke u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) na početku liječenja, ne preporučuje se primjena Zomete u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Insuficijencija jetre

Budući da su za bolesnike s teškom insuficijencijom jetre dostupni samo ograničeni klinički podaci, ne mogu se dati posebne preporuke za ovu populaciju bolesnika.

Osteonekroza

Osteonekroza čeljusti

Osteonekroza čeljusti zabilježena je manje često u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet, u bolesnika koji su se liječili Zometom.

U bolesnika sa nezacijeljenim otvorenim lezijama mekih tkiva u ustima treba odgoditi početak liječenja ili novi ciklus liječenja, osim u hitnim medicinskim stanjima. Prije početka liječenja bisfosfonatima, u bolesnika s istodobnim čimbenicima rizika, preporučuje se stomatološki pregled uz obavljanje odgovarajućih preventivnih stomatoloških zahvata i individualna procjena koristi i rizika.

Sljedeće čimbenike rizika treba uzeti u obzir kada se kod pojedinca ocjenjuje rizik od razvoja osteonekroze čeljusti (ONČ):

-Potentnost bisfosfonata (veći rizik kod visoko potentnih spojeva), put primjene (veći rizik kod parenteralne primjene) i kumulativnu dozu bisfosfonata.

-Rak, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje.

-Istodobnu terapiju: kemoterapiju, inhibitore angiogeneze (vidjeti dio 4.5), radioterapiju vrata i glave, kortikosteroide.

-Bolest zubiju u anamnezi, lošu oralnu higijenu, periodontalnu bolest, invazivne zahvate na zubima (npr. vađenje zuba) i zubnu protezu koja loše prijanja.

Tijekom liječenja Zometom sve bolesnike se mora poticati da održavaju dobru oralnu higijenu, redovito odlaze na stomatološke kontrole i odmah prijave bilo koji oralni simptom kao što je pomičnost zuba, bol ili oticanje, ili ranice koje ne cijele ili iscjedak. Tijekom liječenja, invazivne stomatološke zahvate treba izvoditi tek nakon pažljivog razmatranja i izbjegavati ih neposredno blizu primjene zoledronatne kiseline. Kod bolesnika koji razviju osteonekrozu čeljusti za vrijeme terapije bisfosfonatima, stomatološki kirurški zahvat može pogoršati stanje. Nema dostupnih podataka koji bi pokazali smanjuje li prekid liječenja bisfosfonatima rizik od osteonekroze čeljusti u bolesnika kojima je potreban stomatološki zahvat.

Plan liječenja bolesnika koji razviju ONČ potrebno je postaviti u uskoj suradnji između liječnika i stomatologa ili oralnog kirurga sa iskustvom u liječenju ONČ. Kad je moguće treba uzeti u obzir privremeni prekid liječenja zoledronatnom kiselinom dok se stanje ne popravi i pripadajući čimbenici rizika ublaže.

Osteonekroza drugih anatomskih mjesta

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala prijavljena je s bisfosfonatima, uglavnom povezana s dugoročnom terapijom. Mogući faktori rizika osteonekroze vanjskog slušnog kanala uključuju uporabu steroida i kemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala potrebno je razmotriti u bolesnika koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvaćaju uho uključujući kronične infekcije uha.

Dodatno, bilo je sporadičnih prijava osteonekroze drugih anatomskih mjesta, uključujući kuk i bedrenu kost, koje su bile prijavljene pretežno u odraslih bolesnika oboljelih od raka liječenih Zometom.

Mišićno-koštani bolovi

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, u bolesnika koji su uzimali Zometu zabilježeni su jaki i ponekad onesposobljavajući bolovi u kostima, zglobovima i/ili mišićima. Međutim, takvi slučajevi nisu bili česti. Vrijeme do početka simptoma kretalo se u rasponu od jednog dana do nekoliko mjeseci nakon početka liječenja. U većine bolesnika simptomi su se povukli nakon prestanka liječenja. U dijela tih bolesnika simptomi su se vratili nakon ponovnog izlaganja Zometi ili drugom bisfosfonatu.

Atipični prijelomi bedrene kosti

Uz terapiju bisfosfonatima zabilježeni su atipični suptrohanterni prijelomi i prijelomi dijafize bedrene kosti, prvenstveno u bolesnika koji su dugotrajno uzimali terapiju zbog osteoporoze. Ti poprečni ili kratki kosi prijelomi mogu nastati bilo gdje duž bedrene kosti, od mjesta neposredno ispod malog trohantera do neposredno iznad suprakondilarne zone. Prijelomi nastaju nakon minimalne traume ili bez ikakve traume, pri čemu neki bolesnici osjete bol u natkoljenici ili preponama, a na radiološkim slikama često su prisutni znakovi stresnog prijeloma tjednima ili mjesecima prije nego što nastane potpuni prijelom bedrene kosti. Budući da su prijelomi često obostrani, u bolesnika liječenih bisfosfonatima s prijelomom dijafize bedrene kosti potrebno je pregledati bedrenu kost na suprotnoj strani. Zabilježeno je i slabo cijeljenje takvih prijeloma. Ovisno o nalazu pregleda bolesnika u kojih postoji sumnja na atipični prijelom bedrene kosti, potrebno je razmotriti i prekid terapije bisfosfonatima na temelju procjene omjera koristi i rizika liječenja u pojedinog bolesnika.

Bolesnicima treba savjetovati da tijekom liječenja bisfosfonatima prijave svaku bol u natkoljenici, kuku ili preponama, i svakog bolesnika s takvim simptomima treba pregledati na nepotpuni prijelom bedrene kosti.

Hipokalcemija

U bolesnika liječenih Zometom zabilježena je hipokalcemija. Zabilježene su srčane aritmije i neurološki štetni događaji (koji uključuju konvulzije, hipoesteziju i tetaniju) kao posljedica teške hipokalcemije. Bilo je zabilježenih slučajeva teške hipokalcemije koja je zahtijevala hospitalizaciju. U nekim slučajevima hipokalcemija može biti opasna po život (vidjeti dio 4.8). Savjetuje se oprez kod primjene Zomete s lijekovima za koje je poznato da uzrokuju hipokalcemiju budući da mogu imati sinergistički učinak s posljedičnom teškom hipokalcemijom (vidjeti dio 4.5). Prije uvođenja terapije

Zometom potrebno je odrediti razinu kalcija u serumu i korigirati hipokalcemiju. Bolesnicima je potrebno davati odgovarajuće nadomjestke kalcija i vitamina D.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

U kliničkim se ispitivanjima Zometa primjenjivala istodobno s često davanim antitumorskim lijekovima, diureticima, antibioticima i analgeticima bez klinički vidljivih interakcija. Zoledronatna kiselina se ne veže u nekoj zamjetnoj mjeri za proteine plazme i ne inhibira ljudske enzime P450 in vitro (vidjeti dio 5.2), ali nisu provedena službena klinička ispitivanja interakcija.

Savjetuje se oprez kod primjene bisfosfonata s aminoglikozidima, kalcitoninom ili diureticima Henleove petlje budući da tijekom duljeg razdoblja ti lijekovi mogu imati aditivan učinak i sniziti razinu kalcija u serumu više nego što je potrebno (vidjeti dio 4.4).

Potreban je oprez kad se Zometa koristi s drugim potencijalno nefrotoksičnim lijekovima. Potrebno je obratiti pozornost i na mogućnost razvoja hipomagnezemije tijekom liječenja.

U bolesnika s multiplim mijelomom, rizik od poremećaja funkcije bubrega može biti povećan kad se

Zometa koristi u kombinaciji s talidomidom.

Savjetuje se oprez kada se Zometa primjenjuje s antiangiogenim lijekovima, budući da je uočeno povećanje incidencije osteonekroze čeljusti u bolesnika koji se istodobno liječe tim lijekovima.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni zoledronatne kiseline u trudnica. Ispitivanja zoledronatne kiseline na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat mogući rizik u ljudi. Zometa se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće. Ženama reproduktivne dobi potrebno je savjetovati da izbjegavaju trudnoću.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se zoledronatna kiselina u majčino mlijeko. Zometa je kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Mogući štetni učinci zoledronatne kiseline na plodnost ispitani su na roditeljskoj i F1 generaciji štakora. Rezultati su pokazali pojačane farmakološke učinke za koje se smatra da su povezani s inhibicijom metabolizma kalcija u kostima koju taj spoj izaziva, s posljedičnom hipokalcemijom u vrijeme parturicije, što je učinak svojstven cijeloj klasi bisfosfonata, s distocijom i ranim prekidom ispitivanja. Stoga se na temelju ovih rezultata ne može utvrditi konačan učinak zoledronatne kiseline na plodnost u ljudi.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nuspojave poput omaglice i pospanosti mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima te je stoga potreban oprez kad se tijekom primanja Zomete upravlja vozilima i radi sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Tijekom tri dana nakon primjene Zomete često je zabilježena reakcija akutne faze sa simptomima koji uključuju bol u kostima, vrućicu, umor, artralgiju, mialgiju, tresavicu i artritis s posljedičnim oticanjem zglobova; ti se simptomi obično povuku u roku od nekoliko dana (vidjeti opis odabranih nuspojava).

Utvrđeni su sljedeći važni rizici primanja Zomete u odobrenim indikacijama: oštećenje funkcije bubrega, osteonekroza čeljusti, reakcija akutne faze, hipokalcemija, fibrilacija atrija, anafilaksija, intersticijska bolest pluća. Učestalost svakog pojedinog utvrđenog rizika navedeni su u Tablici 1.

Tablični popis nuspojava

Sljedeće nuspojave navedene u Tablici 1, prikupljene su iz kliničkih ispitivanja i prijava nakon stavljanja lijeka u promet, uglavnom kod kroničnog liječenja s 4 mg zoledronatne kiseline:

Tablica 1

Nuspojave su navedene prema učestalosti prema sljedećoj konvenciji, s time da su prvo navedene najčešće nuspojave: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

Često:

Anemija

Manje često:

Trombocitopenija, leukopenija

Rijetko:

Pancitopenija

Poremećaji imunološkog sustava

 

Manje često:

Reakcija preosjetljivosti

Rijetko:

Angioneurotski edem

Psihijatrijski poremećaji

 

Manje često:

Anksioznost, poremećaj spavanja

Rijetko:

Konfuzija

Poremećaji živčanog sustava

 

Često:

Glavobolja

Manje često:

Omaglica, parestezija, disgeuzija, hipoestezija,

 

hiperestezija, tremor, somnolencija

Vrlo rijetko:

Konvulzije, hipoestezija i tetanija (uslijed

 

hipokalcemije)

Poremećaji oka

 

Često:

Konjunktivitis

Manje često:

Zamagljen vid, skleritis i upala orbite

Rijetko

Uveitis

Vrlo rijetko

Episkleritis

Srčani poremećaji

 

Manje često:

Hipertenzija, hipotenzija, fibrilacija atrija, hipotenzija s

 

posljedičnom sinkopom ili cirkulacijskim kolapsom

Rijetko:

Bradikardija, srčana aritmija (uslijed hipokalcemije)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

Dispneja, kašalj, bronhokonstrikcija

Rijetko:

Intersticijska bolest pluća

Poremećaji probavnog sustava

 

Često:

Mučnina, povraćanje, smanjeni apetit

Manje često:

Proljev, zatvor, bol u trbuhu, dispepsija, stomatitis,

 

suha usta

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Manje često:

Svrbež, osip (uključujući eritematozni i makularni

 

osip), pojačano znojenje

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često:

Bolovi u kostima, mialgija, artralgija, generalizirani

 

bolovi

Manje često:

Mišićni spazmi, osteonekroza čeljusti

Vrlo rijetko:

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala (nuspojava

 

razreda bisfosfonata) i drugih anatomskih mjesta

 

uključujući bedrenu kost i kuk

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

Često:

Oštećenje funkcije bubrega

Manje često:

Akutno zatajenje bubrega, hematurija, proteinurija

Rijetko:

Stečeni Fanconijev sindrom

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često:

Vrućica, gripi nalik sindrom (uključujući umor,

 

tresavicu, malaksalost i crvenilo uz osjećaj vrućine)

Manje često:

Astenija, periferni edem, reakcija na mjestu primjene

 

injekcije (uključujući bol, nadraženost, oteklinu,

 

otvrdnuće), bol u prsištu, povećanje tjelesne težine,

 

anafilaktička reakcija/šok, urtikarija

Rijetko:

Artritis i oticanje zglobova kao simptomi reakcije

 

akutne faze

Pretrage

 

Vrlo često:

Hipofosfatemija

Često:

Povećanje kreatinina i ureje u krvi, hipokalcemija

Manje često:

Hipomagnezemija, hipokalemija

Rijetko:

Hiperkalemija, hipernatremija

Opis odabranih nuspojava

Oštećenje funkcije bubrega

Zometa se povezuje s prijavama poremećaja funkcije bubrega. U analizi objedinjenih podataka o sigurnosti primjene Zomete iz registracijskih ispitivanja za sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti, sumnjalo se da je učestalost štetnih događaja oštećenja funkcije bubrega povezana sa Zometom (nuspojava) na sljedeći način: multipli mijelom (3,2%), karcinom prostate (3,1%), karcinom dojke (4,3%), karcinom pluća i drugi solidni tumori (3,2%). Čimbenici koji mogu povećati mogućnost propadanja funkcije bubrega uključuju dehidraciju, postojeće oštećenje funkcije bubrega, višestruke cikluse primanja Zomete ili drugih bisfosfonata, kao i istodobnu primjenu nefrotoksičnih lijekova ili kraće trajanje infuzije od trenutno preporučenog. Propadanje funkcije bubrega, koje napreduje do zatajenja bubrega i dijalize, zabilježeno je u bolesnika i nakon početne jednokratne doze zoledronatne kiseline od 4 mg (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza čeljusti

Slučajevi osteonekroze čeljusti pretežno su zabilježeni u onkoloških bolesnika liječenih lijekovima koji inhibiraju resorpciju kosti, kao što je Zometa (vidjeti dio 4.4). Mnogi od tih bolesnika primali su i kemoterapiju i kortikosteroide i imali su znakove lokalne infekcije uključujući osteomijelitis. Većina zabilježenih slučajeva odnosila se na onkološke bolesnike nakon vađenja zuba ili drugih stomatoloških operacija.

Fibrilacija atrija

U randomiziranom, dvostruko slijepom, kontroliranom ispitivanju u trajanju od 3 godine u kojem se ocjenjivala djelotvornost i sigurnost zoledronatne kiseline u dozi od 5 mg jedanput godišnje u usporedbi s placebom u liječenju postmenopauzalne osteoporoze (PMO), ukupna incidencija fibrilacije atrija iznosila je 2,5% (96 od 3862) u bolesnica koje su primale zoledronatnu kiselinu u dozi od 5 mg i 1,9% (75 od 3852) u onih koje su primale placebo. Stopa fibrilacije atrija kao ozbiljnog štetnog događaja bila je 1,3% (51 od 3862) bolesnica koje su primale zoledronatnu kiselinu u dozi od 5 mg i 0,6% (22 od 3852) bolesnica koje su primale placebo. Opažena neravnoteža u ovom ispitivanju nije bila primijećena u drugim ispitivanjima Zomete (zoledronatne kiseline) uključujući ispitivanja zoledronatne kiseline u dozi od 4 mg primijenjene svaka 3-4 tjedna u onkoloških bolesnika. Mehanizam koji je dovodio do povećane incidencije fibrilacije atrija u tom jednom kliničkom ispitivanju nije poznat.

Reakcija akutne faze

Ova nuspojava sastoji se od skupine simptoma koja uključuje vrućicu, mialgiju, glavobolju, bol u ekstremitetima, mučninu, povraćanje, proljev, artralgiju i artritis s posljedičnim oticanjem zglobova.

Vrijeme nastupa je ≤3 dana nakon infuzije Zomete, a reakcija se još zove “sindrom nalik gripi” ili simptomi “nakon doziranja”.

Atipični prijelom bedrene kosti

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su sljedeće reakcije (rijetke učestalosti): atipični suptrohanterični prijelomi i prijelomi dijafize bedrene kosti (nuspojava skupine bisfosfonata).

Nuspojave povezane s hipokalcemijom

Hipokalcemija je važan identificiran rizik kod Zomete u odobrenim indikacijama. Na temelju pregleda slučajeva iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet postoji dovoljno dokaza o povezanosti između liječenja Zometom, zabilježenih događaja hipokalcemije i razvoja srčane aritmije kao njene posljedice. Nadalje, postoje dokazi povezanosti između hipokalcemije i sekundarnih neuroloških događaja zabilježenih u tim slučajevima koji uključuju: konvulzije, hipoesteziju i tetaniju (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Kliničko iskustvo s akutnim predoziranjem Zometom je ograničeno. Zabilježena je primjena doza zoledronatne kiseline do 48 mg zbog pogreške. Bolesnike koji su primili više doze od preporučenih (vidjeti dio 4.2) treba pažljivo pratiti, budući da su primijećena oštećenja funkcije bubrega (uključujući zatajenje bubrega) i poremećaji serumskih elektrolita (uključujući kalcij, fosfor i magnezij). U slučaju hipokalcemije potrebno je primijeniti infuzije kalcijevog glukonata sukladno kliničkoj indikaciji.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati, ATK oznaka: M05BA08

Zoledronatna kiselina pripada skupini bisfosfonata i djeluje prvenstveno na kost. Ona je inhibitor osteoklastične resorpcije kosti.

Selektivno djelovanje bisfosfonata na kost temelji se njihovom velikom afinitetu za mineraliziranu kost, no točan molekularni mehanizam koji dovodi do inhibicije osteoklastične aktivnosti još nije jasan. U dugotrajnim ispitivanjima na životinjama, zoledronatna kiselina inhibirala je resorpciju kosti bez štetnog djelovanja na stvaranje, mineralizaciju ili mehanička svojstva kosti.

Osim što je jaki inhibitor resorpcije kosti, zoledronatna kiselina također ima nekoliko antitumorskih svojstava koja bi mogla pridonositi njezinoj cjelokupnoj djelotvornosti u liječenju metastatske koštane bolesti. U nekliničkim ispitivanjima pokazala je sljedeća svojstva:

in vivo: inhibicija osteoklastične resorpcije kosti, koja mijenja mikrookoliš koštane srži i čini je manje pogodnom za rast tumorskih stanica, antiangiogeno djelovanje i analgetsko djelovanje.

in vitro: inhibicija proliferacije osteoblasta, izravno citostatsko i proapoptotsko djelovanje na tumorske stanice, sinergistički citostatski učinak s drugim antitumorskim lijekovima, antiadhezivno/antiinvazivno djelovanje.

Rezultati kliničkih ispitivanja u sprječavanju koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti

Prvo randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje uspoređivalo je zoledronatnu kiselinu u dozi od 4 mg s placebom u sprječavanju koštanih događaja u bolesnika s karcinomom prostate. Zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg značajno je smanjila udio bolesnika s najmanje jednim koštanim događajem, produljila medijan vremena do prvog koštanog događaja za više od 5 mjeseci i smanjila godišnju incidenciju događaja po bolesniku – stopu koštanog pobola. Analiza višestrukih događaja pokazala je smanjenje rizika od nastanka koštanih događaja za 36% u skupini koja je primala zoledronatnu kiselinu u dozi od 4 mg u odnosu na placebo. Bolesnici koji su primali zoledronatnu kiselinu u dozi od 4 mg prijavili su manje povećanje bola od onih koji su primali placebo, a ta je razlika bila značajna u 3., 9., 21. i 24. mjesecu. Manji je broj bolesnika koji su primali zoledronatnu kiselinu u dozi od 4 mg imao patološke prijelome. Učinci liječenja bili su manje izraženi u bolesnika s blastičkim lezijama. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 2.

U drugom ispitivanju u bolesnika sa solidnim tumorima, izuzev tumora dojke i prostate, zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg značajno je smanjila udio bolesnika s koštanim događajima, produljila medijan vremena do prvog koštanog događaja za više od 2 mjeseca i smanjila stopu koštanog pobola. Analiza višestrukih događaja pokazala je smanjenje rizika od nastanka koštanih događaja za 30,7% u bolesnika koji su primali zoledronatnu kiselinu od 4 mg u usporedbi s onima koji su primali placebo. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 3.

Tablica 2: Rezultati djelotvornosti (bolesnici s karcinomom prostate koji primaju hormonsku terapiju)

 

Bilo koji koštani događaj

Prijelomi*

Radioterapija kosti

 

(+ hiperkalcemija

 

 

 

 

 

 

 

 

izazvana tumorom)

 

 

 

 

 

 

 

 

zoledronatna

 

Placebo

zoledronatna

 

Placebo

zoledronatna

 

Placebo

 

kiselina

 

 

kiselina

 

 

kiselina

 

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

 

 

Udio bolesnika s

 

 

 

 

koštanim događajem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,028

 

0,052

 

0,119

 

Medijan vremena do

 

ND

 

ND

ND

 

koštanog događaja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(dani)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,009

 

0,020

 

0,055

 

Stopa koštanog pobola

0,77

 

1,47

0,20

 

0,45

0,42

 

 

0,89

p-vrijednost

0,005

 

0,023

 

0,060

 

Smanjenje rizika od

 

-

NP

 

NP

NP

 

NP

višestrukih događaja**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,002

 

NP

 

NP

 

*Uključuje prijelome kralježaka i drugih kostiju

**Odnosi se na sve koštane događaje, njihov ukupni broj i vrijeme do svakog pojedinog događaja tijekom ispitivanja

ND

Nije dosegnuto

NP

Nije primjenjivo

Tablica 3: Rezultati djelotvornosti (solidni tumori osim karcinoma dojke i prostate)

 

Bilo koji koštani događaj

 

 

 

 

 

 

 

(+ hiperkalcemija

Prijelomi*

Radioterapija kosti

 

izazvana tumorom)

 

 

 

 

 

 

 

zoledronatna

Placebo

zoledronatna

 

Placebo

zoledronatna

 

Placebo

 

kiselina

 

kiselina

 

 

kiselina

 

 

 

4 mg

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

Udio bolesnika s

 

 

koštanim događajem

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednosti

0,039

 

0,064

 

0,173

 

Medijan vremena do

ND

 

ND

 

koštanog događaja

 

 

 

 

 

 

 

 

(dani)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednosti

0,009

 

0,020

 

0,079

 

Stopa koštanog pobola

1,74

2,71

0,39

 

0,63

1,24

 

1,89

p-vrijednost

0,012

 

0,066

 

0,099

 

Smanjenje rizika od

30,7

-

NP

 

NP

NP

 

NP

višestrukih događaja**

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,003

 

NP

 

NP

 

*Uključuje prijelome kralježaka i drugih kostiju

**Odnosi se na sve koštane događaje, njihov ukupni broj i vrijeme do pojedinog događaja tijekom ispitivanja

ND

Nije dosegnuto

NP

Nije primjenjivo

U randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju faze III uspoređivala su se 4 mg zoledronatne kiseline s pamidronatom u dozi od 90 mg svaka 3 do 4 tjedna u bolesnika s multiplim mijelomom ili karcinomom dojke i najmanje jednom koštanom lezijom. Rezultati su pokazali podjednaku djelotvornost zoledronatne kiseline u dozi od 4 mg i 90 mg pamidronata u sprječavanju koštanih događaja. Analiza višestrukih događaja pokazala je značajno smanjenje rizika za 16% u bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom u dozi od 4 mg u usporedbi s bolesnicima koji su primali pamidronat. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 4.

Tablica 4: Rezultati djelotvornosti (u bolesnika s karcinomom dojke i multiplim mijelomom)

 

Bilo koji koštani događaj

 

 

 

 

 

 

 

(+ hiperkalcemija izazvana

Prijelomi*

Radioterapija kosti

 

tumorom)

 

 

 

 

 

 

 

zoledronatna

Pam 90 mg

zoledronatna

 

Pam

zoledronatna

 

Pam

 

kiselina

 

kiselina

 

90 mg

kiselina

 

90 mg

 

4 mg

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

Udio bolesnika s

 

 

koštanim događajem

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednosti

0,198

0,653

 

0,037

 

Medijan vremena do

ND

 

ND

 

ND

koštanog događaja

 

 

 

 

 

 

 

 

(dani)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednosti

0,151

0,672

 

0,026

 

Stopa koštanog pobola

1,04

1,39

0,53

 

0,60

0,47

 

0,71

p-vrijednosti

0,084

0,614

 

0,015

 

Smanjenje rizika od

-

NP

 

NP

NP

 

NP

višestrukih događaja**

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednosti

0,030

NP

 

NP

 

*Uključuje prijelome kralježaka i drugih kostiju

**Odnosi se na sve koštane događaje, njihov ukupni broj i vrijeme do pojedinog događaja tijekom ispitivanja

ND

Nije dosegnuto

NP

Nije primjenjivo

Zoledronatna kiselina od 4 mg također se ispitivala u dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju u 228 bolesnika s potvrđenim koštanim metastazama karcinoma dojke da bi se procijenio učinak 4 mg zoledronatne kiseline na omjer stope koštanih događaja izračunatog kao ukupni broj koštanih događaja (bez hiperkalcemije i prilagođen s obzirom na prethodne prijelome) podijeljen s ukupnim rizičnim razdobljem. Bolesnici su primali 4 mg zoledronatne kiseline ili placebo svaka četiri tjedna tijekom jedne godine. Bolesnici su bili podjednako raspodijeljeni u skupinu koja je primala zoledronatnu kiselinu i skupinu koja je primala placebo.

Stopa koštanih događaja (događaja po osobi-godini) iznosila je 0,628 u skupini koja je primala zoledronatnu kiselinu i 1,096 u skupini na placebu. Udio bolesnika s barem jednim koštanim događajem (isključujući hiperkalcemiju) iznosio je 29,8% u skupini liječenoj zoledronatnom kiselinom i 49,6% u skupini koja je primala placebo (p=0,003). Medijan vremena do nastupa prvog koštanog događaja nije dosegnut u skupini liječenoj zoledronatnom kiselinom do kraja ispitivanja i bilo je značajno dulje u usporedbi s placebom (p=0,007). Prema analizi višestrukih događaja, zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg smanjila je rizik od koštanog događaja za 41% (omjer rizika=0,59, p=0,019) u usporedbi s placebom.

U skupini liječenoj zoledronatnom kiselinom primijećeno je statistički značajno poboljšanje rezultata na ljestvici za mjerenje boli (engl. Brief Pain Inventory - BPI) nakon 4 tjedna i pri svakom sljedećem mjerenju tijekom ispitivanja u usporedbi s placebom (Slika 1). Rezultat na ljestvici boli za zoledronatnu kiselinu bio je dosljedno ispod početne razine, a smanjenje boli bilo je praćeno trendom smanjenja bodova za analgetike.

Slika 1: Srednja vrijednost promjene rezultata na ljestvici boli (BPI) od početne vrijednosti. Označene su statistički značajne razlike (*p < 0,05) između dva liječenja (4 mg zoledronatne kiseline nasuprot placebu)

 

Placebo

vrijednost promjene BPI od

Zometa

početne vrijednosti

Srednja

 

Vrijeme trajanja ispitivanja (tjedni)

Rezultati kliničkih ispitivanja liječenja hiperkalcemije izazvane tumorom

Klinička ispitivanja liječenja hiperkalcemije izazvane tumorom pokazala su da je učinak zoledronatne kiseline obilježen smanjenjem kalcija u serumu i smanjenim izlučivanjem kalcija mokraćom. U ispitivanjima faze I, određivanja doze u bolesnika s blagom do umjerenom hiperkalcemijom izazvanom tumorom, učinkovite ispitivane doze kretale su se u rasponu od približno 1,2 do 2,5 mg.

Da bi se procijenili učinci 4 mg zoledronatne kiseline u usporedbi s 90 mg pamidronata, u unaprijed planiranoj analizi kombinirali su se rezultati dva glavna multicentrična ispitivanja u bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom. Pronašla se brža normalizacija korigiranog kalcija u serumu

4. dana za 8 mg zoledronatne kiseline i 7. dana kod doze 4 mg i 8 mg. Bile su primijećene sljedeće stope odgovora:

Tablica 5: Udio potpunih odgovora na terapiju po danu u spojenih TIH ispitivanja

 

Dan 4

 

Dan 7

Dan 10

4 mg zoledronatne kiseline

45,3%

(p=0,104)

82,6% (p=0,005)*

88,4% (p=0,002)*

(N=86)

 

 

 

 

8 mg zoledronatne kiseline

55,6%

(p=0,021)*

83,3% (p=0,010)*

86,7% (p=0,015)*

(N=90)

 

 

 

 

90 mg pamidronata (N=99)

33,3%

 

63,6%

69,7%

*p-vrijednosti uspoređene s pamidronatom.

Medijan vremena do normokalcemije iznosio je 4 dana. Medijan vremena do relapsa (ponovnog povišenja kalcija u serumu korigiranog za albumin ≥2,9 mmol/l) iznosio je 30 do 40 dana u bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom za razliku od 17 dana u onih liječenih pamidronatom u dozi od

90 mg (p-vrijednosti: 0,001 za 4 mg i 0,007 za 8 mg zoledronatne kiseline). Nije bilo statistički značajnih razlika između dvije doze zoledronatne kiseline.

U kliničkim je ispitivanjima 69 bolesnika s relapsom ili bolešću otpornom na početno liječenje

(zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg, 8 mg ili pamidronat u dozi od 90 mg) bilo liječeno zoledronatnom kiselinom u dozi od 8 mg. Stopa odgovora u ovih bolesnika bila je približno 52%. Budući da su ti bolesnici bili ponovno liječeni samo dozom od 8 mg, nema dostupnih podataka koji bi omogućili usporedbu s dozom od 4 mg zoledronatne kiseline.

U kliničkim ispitivanjima provedenima u bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom, cjelokupni sigurnosni profil bio je sličan po vrsti i težini u sve tri terapijske skupine (zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg i 8 mg i pamidronat u dozi od 90 mg).

Pedijatrijska populacija

Rezultati kliničkih ispitivanja u liječenju teškog oblika osteogenesis imperfecta u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do 17 godina

Učinci intravenski primijenjene zoledronatne kiseline u liječenju pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 1 do 17 godina) s teškim oblikom osteogenesis imperfecta (tipovi I, III i IV) uspoređeni su s učincima intravenski primijenjenog pamidronata u jednom međunarodnom, multicentričnom, randomiziranom ispitivanju otvorenog tipa u dvije terapijske skupine, jedne sa 74 i druge sa 76 bolesnika. Ispitivano liječenje trajalo je 12 mjeseci, a prethodilo mu je probirno razdoblje od 4 do 9 tjedana tijekom kojeg su bolesnici uzimali vitamin D i nadomjeske elementarnog kalcija tijekom najmanje 2 tjedna.

Bolesnici uključeni u klinički program u dobi od 1 do <3 godine primali su 0,025 mg/kg zoledronatne kiseline (do najveće jednokratne doze od 0,35 mg) svaka 3 mjeseca, a bolesnici u dobi od 3 do

17 godina primali su 0,05 mg/kg zoledronatne kiseline (do najviše jednokratne doze od 0,83 mg) svaka 3 mjeseca. Produžetak ispitivanja proveo se da bi se ispitala dugotrajna opća sigurnost zoledronatne kiseline i njezina sigurnost za bubrege kod primjene jedanput ili dvaput godišnje tijekom 12-mjesečnog produžetka terapijskog razdoblja u djece koja su dovršila godinu dana liječenja zoledronatnom kiselinom ili pamidronatom u glavnom ispitivanju.

Primarni ishod ispitivanja bio je postotak promjene mineralne gustoće kostiju (engl. bone mineral density - BMD) lumbalne kralježnice u odnosu na početne vrijednosti nakon 12 mjeseci liječenja. Liječenje je imalo približno slične učinke na BMD, ali ustroj ispitivanja nije bio dovoljno robustan da bi se mogla utvrditi neinferiorna djelotvornost zoledronatne kiseline. Konkretno, nije bilo jasnog dokaza djelotvornosti s obzirom na incidenciju prijeloma ili bol. Nuspojava prijeloma dugih kostiju nogu bila je zabilježena u približno 24% (bedrena kost) i 14% (goljenična kost) bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom nasuprot 12% odnosno 5% u bolesnika s teškim oblikom osteogenesis imperfecta liječenih pamidronatom, bez obzira na tip bolesti i uzrok, no ukupna incidencija prijeloma bila je slična u bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom i onih liječenih pamidronatom: 43% (32/74) odnosno 41% (31/76). Na tumačenje rizika od prijeloma utjecala je i činjenica da su prijelomi česti događaji u bolesnika s teškim oblikom osteogenesis imperfecta i dio su procesa bolesti.

Vrsta nuspojava primijećena u ove populacije bila je slična onima koje su prethodno bile primijećene u odraslih bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kost (vidjeti dio 4.8). Nuspojave navedene prema učestalosti prikazane su u Tablici 6. Za to se koristila sljedeća uobičajena klasifikacija: vrlo često ( 1/10), često ( 1/100 i <1/10), manje često (1/1000 i <1/100), rijetko ( 1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 6: Nuspojave primijećene u pedijatrijskih bolesnika s teškim oblikom osteogenesis imperfecta1

Poremećaji živčanog sustava

Često:Glavobolja

Srčani poremećaji

Često:Tahikardija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često:Nazofaringitis

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često:

Povraćanje, mučnina

Često:

Bolovi u trbuhu

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često:

Bol u ekstremitetima, artralgija, mišićno-koštana bol

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

Vrlo često:

Pireksija, umor

Često:

Reakcija akutne faze, bol

Pretrage

 

Vrlo često:

Hipokalcemija

Često:

Hipofosfatemija

1 Štetni događaji koji nastaju s učestalošću <5% bili su medicinski procijenjeni i pokazalo se da su u skladu s dobro utvrđenim sigurnosnim profilom Zomete (vidjeti dio 4.8)

Čini se da je u pedijatrijskih bolesnika s teškim oblikom osteogenesis imperfecta zoledronatna kiselina povezana s izraženijim rizikom od reakcije akutne faze, hipokalcemije i neobjašnjene tahikardije u odnosu na pamidronat, ali ta se razlika smanjila s daljnjim infuzijama.

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja zoledronatne kiseline u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju hiperkalcemije izazvane tumorom i sprječavanju događaja povezanih s koštanim sustavom u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja zahvaća kosti (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Jednokratne i višekratne infuzije zoledronatne kiseline u dozi od 2, 4, 8 i 16 mg u trajanju od 5 i 15 minuta u 64 bolesnika s koštanim metastazama pružile su sljedeće farmakokinetičke podatke, za koje se pokazalo da ne ovise o dozi.

Nakon početka infuzije zoledronatne kiseline, koncentracija zoledronatne kiseline u plazmi brzo se povisila i postigla vršnu vrijednost na kraju razdoblja infuzije, nakon čega je uslijedilo brzo sniženje na <10% vršne vrijednosti nakon 4 sata te <1% vršne vrijednosti nakon 24 sata, a potom produljeno razdoblje vrlo niskih koncentracija koje nisu prelazile 0,1% vršne vrijednosti prije druge infuzije zoledronatne kiseline 28. dana.

Intravenski primijenjena zoledronatna kiselina eliminira se procesom u tri faze: brzim bifazičnim nestankom iz sistemskog krvotoka, uz poluvijek t1/2α od 0,24 sata i t1/2β od 1,87 sati, za kojim slijedi dugotrajna faza eliminacije uz terminalni poluvijek eliminacije t1/2γ od 146 sati. Nije došlo do nakupljanja zoledronatne kiseline u plazmi nakon višestrukih doza koje se daju svakih 28 dana. Zoledronatna kiselina se ne metabolizira i izlučuje se neizmijenjena putem bubrega. Tijekom prva

24 sata, 39±16% primijenjene doze otkrije se u mokraći, dok se preostali dio u načelu veže za koštano

tkivo. Iz koštanog tkiva se otpušta vrlo sporo natrag u sustavni krvotok i eliminira putem bubrega. Ukupni klirens iz tijela iznosi 5,04±2,5 l/h, ne ovisi o dozi i na njega ne utječu spol, dob, rasa ni tjelesna težina. Produljenje trajanja infuzije s 5 na 15 minuta prouzročilo je 30%-tno sniženje koncentracije zoledronatne kiseline na kraju infuzije, ali nije imalo nikakvog učinka na površinu ispod krivulje koncentracije u plazmi u vremenu mjerenja.

Farmakokinetički parametri zoledronatne kiseline, kao i drugih bisfosfonata, uvelike se razlikuju između pojedinih bolesnika.

Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za zoledronatnu kiselinu u bolesnika s hiperkalcemijom ili bolesnika s insuficijencijom jetre. Zoledronatna kiselina ne inhibira ljudske P450 enzime in vitro, ne metabolizira se, a u ispitivanjima na životinjama <3% primijenjene doze otkrilo se u izmetu, što pokazuje da funkcija jetre nema važnu ulogu u farmakokinetici zoledronatne kiseline.

Bubrežni klirens zoledronatne kiseline korelirao je s klirensom kreatinina, s time da je bubrežni klirens predstavljao 75±33% klirensa kreatinina, koji je prosječno iznosio 84±29 ml/min (raspon od 22 do 143 ml/min) u 64 uključena onkološka bolesnika. Populacijska analiza pokazala je da bi odgovarajući predviđeni klirens zoledronatne kiseline kod bolesnika s klirensom kreatinina od 20 ml/min (teško oštećenje funkcije bubrega) bio 37%, a kod bolesnika s klirensom kreatinina od 50 ml/min (umjereno oštećenje) 72% onoga kakav postoji kod bolesnika s klirensom kreatinina od 84 ml/min. Za bolesnike s teškom insuficijencijom bubrega dostupni su samo ograničeni farmakokinetički podaci (klirens kreatinina manji od 30 ml/min).

U in vitro ispitivanju, zoledronatna kiselina je pokazala niski afinitet za humane krvne stanice, uz srednju vrijednost omjera koncentracije krvi prema plazmi od 0,59 za raspon koncentracije od

30 ng/ml do 5000 ng/ml. Vezanje za proteine plazme je nisko, s nevezanom frakcijom u rasponu od 60% kod 2 ng/ml do 77% kod 2000 ng/ml zoledronatne kiseline.

Posebne populacije

Pedijatrijski bolesnici

Ograničeni farmakokinetički podaci u djece s teškim oblikom osteogenesis imperfecta ukazuju na to da je farmakokinetika zoledronatne kiseline u djece u dobi od 3 do 17 godina slična onoj u odraslih pri sličnoj razini doze u mg/kg. Čini se da dob, tjelesna težina, spol i klirens kreatinina ne utječu na sustavnu izloženost zoledronatnoj kiselini.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Akutna toksičnost

Najviša jednokratna intravenska doza bez letalnog učinka iznosila je 10 mg/kg tjelesne težine u miševa i 0,6 mg/kg u štakora.

Subkronična i kronična toksičnost

Zoledronatna kiselina dobro se podnosila kad se primjenjivala supkutano štakorima i intravenski psima u dozama do 0,02 mg/kg na dan tijekom 4 tjedna. Doza od 0,001 mg/kg na dan primijenjena supkutano u štakora i doza od 0,005 mg/kg primijenjena intravenski u pasa jedanput svaka 2-3 dana do najviše 52 tjedna također su se dobro podnosile.

Najčešći nalaz u ispitivanjima ponovljene doze bio je povećana primarna spongioza u metafizama dugih kostiju životinja u razvoju kod gotovo svih doza, što je odraz farmakološkog antiresorptivnog djelovanja spoja.

Dugotrajna ispitivanja ponovljene parenteralne doze u životinja pokazala su uzak raspon sigurnosti s obzirom na učinke na bubrege, ali najviša kumulativna doza koja ne uzrokuje štetne učinke (NOAEL) u ispitivanjima jednostruke doze (1,6 mg/kg) i višestrukih doza u trajanju do jednog mjeseca

(0,06 - 0,6 mg/kg na dan) nije imala učinke na bubrege pri dozama jednakima ili višima od najviše terapijske doze namijenjene ljudima. Dugotrajna ponovna primjena doza koje se približavaju najvišoj terapijskoj dozi zoledronatne kiseline u ljudi proizvela je toksične učinke na drugim organima,

uključujući gastrointestinalni trakt, jetru, slezenu i pluća te promjene na mjestu primjene intravenske injekcije.

Reproduktivna toksičnost

Zoledronatna kiselina primijenjena supkutano u dozama ≥0,2 mg/kg u štakora pokazala je teratogeno djelovanje. Iako u kunića nije bila primijećena ni teratogenost niti fetotoksičnost, pronašla se toksičnost za majku. Distocija je bila opažena pri najnižoj dozi (0,01 mg/kg tjelesne težine) ispitanoj u štakora.

Mutagenost i kancerogenost

Zoledronatna kiselina nije pokazala mutageno djelovanje na provedenim testovima mutagenosti, a ispitivanje kancerogenosti nije pružilo nikakav dokaz kancerogenog potencijala.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

manitol natrijev citrat

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Kako bi se izbjegle moguće inkompatibilnosti, koncentrat Zomete mora se razrijediti s 0,9% m/V otopinom natrijevog klorida ili s 5% m/V otopinom glukoze.

Lijek se ne smije miješati s infuzijskim otopinama koje sadrže kalcij ili druge dvovalentne katione kao što je Ringerova otopina s laktatom i treba se primijeniti kao pojedinačna intravenska otopina putem odvojene infuzijske linije.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

Nakon razrjeđivanja: S mikrobiološkog stajališta, razrijeđena otopina za infuziju treba se primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja do primjene odgovornost su korisnika i normalno ne smiju biti duži od 24 sata pri 2°C – 8°C. Prije primjene rashlađenu otopinu treba pustiti da dosegne sobnu temperaturu.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja rekonstituirane otopine za infuziju vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica: plastična bočica od 5 ml izrađena od prozirnog, bezbojnog cikloolefinskog kopolimera s bromobutilnim gumenim čepom obloženim fluoropolimerom i aluminijskom kapicom s plastičnim „flip-off“ dijelom.

Jedinična pakiranja sadrže 1 ili 4 bočice.

Višestruka pakiranja sadrže 10 (10 pakiranja po 1) bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Prije primjene, 5,0 ml koncentrata iz jedne bočice ili izvučen potrebni volumen koncentrata mora se dodatno razrijediti sa 100 ml infuzijske otopine koja ne sadrži kalcij (0,9% m/V otopina natrijevog klorida ili 5% m/V otopina glukoze).

Dodatne informacije o rukovanju Zometom uključujući upute za pripremu sniženih doza, nalaze se u dijelu 4.2.

Tijekom pripreme infuzije moraju se primjenjivati aseptičke tehnike. Samo za jednokratnu primjenu.

Smije se koristiti samo bistra otopina koja ne sadrži čestice i nije promijenila boju.

Zdravstvenim djelatnicima se savjetuje da ne uklanjaju neiskorištenu Zometu putem kanalizacije.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/01/176/004-006

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 24.03.2003.

Datum posljednje obnove: 20.03.2006.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Zometa 4 mg/100 ml otopina za infuziju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna boca sadrži 4 mg zoledronatne kiseline, što odgovara 4,264 mg zoledronatne kiseline hidrata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za infuziju

Bistra i bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1

Terapijske indikacije

-

Sprječavanje koštanih događaja (patološki prijelomi, kompresija kralježaka, zračenje ili kirurški

 

zahvat na kosti ili hiperkalcemija izazvana tumorom) u odraslih bolesnika s uznapredovalom

 

zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti.

-

Liječenje odraslih bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom.

4.2

Doziranje i način primjene

Zometu bolesnicima smiju propisivati i primjenjivati samo liječnici s iskustvom u intravenskoj primjeni bisfosfonata. Bolesnicima koji se liječe Zometom potrebno je dati Uputu o lijeku i karticu- podsjetnik za bolesnika.

Doziranje

Sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti

Odrasli i starije osobe

Preporučena doza za sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti iznosi 4 mg zoledronatne kiseline svaka 3 do 4 tjedna.

Bolesnicima također treba davati peroralni dodatak kalcija od 500 mg i 400 IU vitamina D na dan.

Pri donošenju odluke da se liječe bolesnici s koštanim metastazama radi sprječavanja koštanih događaja treba uzeti u obzir da učinak liječenja nastupa nakon 2-3 mjeseca.

Liječenje hiperkalcemije izazvane tumorom

Odrasli i starije osobe

Preporučena doza kod hiperkalcemije (serumski kalcij korigiran za albumin ≥12,0 mg/dl ili 3,0 mmol/l) je jednokratna doza od 4 mg zoledronatne kiseline.

Oštećenje funkcije bubrega

Hiperkalcemija izazvana tumorom:

Liječenje bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom koji imaju i teško oštećenje funkcije bubrega Zometom dolazi u obzir tek nakon procjene rizika i koristi od liječenja. Bolesnici s vrijednostima kreatinina u serumu >400 μmol/l ili >4,5 mg/dl bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja.

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom i vrijednostima kreatinina u serumu <400 μmol/l ili <4,5 mg/dl (vidjeti dio 4.4).

Sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti:

Kad se počinje liječenje Zometom u bolesnika s multiplim mijelomom ili solidnim tumorom koji je metastazirao u kosti, potrebno je odrediti vrijednosti kreatinina u serumu i klirens kreatinina (CLcr).

Klirens kreatinina izračunava se pomoću Cockcroft-Gaultove formule. Zometa se ne preporučuje u bolesnika koji prije početka liječenja imaju teško oštećenje funkcije bubrega, koje se u ove populacije definira kao CLcr <30 ml/min. Bolesnici s vrijednošću kreatinina u serumu >265 μmol/l ili

>3,0 mg/dl bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja sa Zometom.

U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (definiranom kao CLcr veći od 60 ml/min) zoledronatna kiselina 4 mg/100 ml otopina za infuziju može se primijeniti izravno bez ikakvog dodatnog razrjeđivanja. U bolesnika s metastazama u kostima koji prije početka liječenja imaju blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega, definirano u ove populacije kao klirens kreatinina od 30 do

60 ml/min, preporučuje se smanjena doza Zomete (vidjeti također dio 4.4).

Početni klirens kreatinina (ml/min)

Preporučena doza Zomete*

>60

4,0 mg zoledronatne kiseline

50–60

3,5 mg* zoledronatne kiseline

40–49

3,3 mg* zoledronatne kiseline

30–39

3,0 mg* zoledronatne kiseline

* Doze su izračunate uz pretpostavku da je ciljni AUC 0,66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Očekuje se da će snižene doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega postići isti AUC kakav se opaža u bolesnika s klirensom kreatinina od 75 ml/min.

Nakon početka liječenja kreatinin u serumu treba mjeriti prije primjene svake doze Zomete, a liječenje treba obustaviti ako se funkcija bubrega pogorša. U kliničkim je ispitivanjima pogoršanje funkcije bubrega bilo definirano na sljedeći način:

povišenje vrijednosti kreatinina za 0,5 mg/dl ili 44 μmol/l, u bolesnika s normalnom početnom vrijednošću kreatinina u serumu (<1,4 mg/dl ili <124 μmol/l),

povišenje vrijednosti kreatinina za 1,0 mg/dl ili 88 μmol/l, u bolesnika s poremećenom početnom vrijednošću kreatinina (>1,4 mg/dl ili >124 μmol/l).

U kliničkim je ispitivanjima liječenje Zometom nastavljeno tek kad se kreatinin vratio na vrijednosti unutar 10% početne vrijednosti (vidjeti dio 4.4). Liječenje Zometom treba nastaviti istom dozom koja se davala prije prekida liječenja.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost zoledronatne kiseline u djece u dobi od 1 godine do 17 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Za intravensku primjenu.

Zometa 4 mg/100 ml otopinu za infuziju potrebno je dati kao jednokratnu intravensku infuziju u trajanju od najmanje 15 minuta.

U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, koja se definira kao klirens kreatinina veći od

60 ml/min, zoledronatna kiselina 4 mg/100 ml otopina za infuziju ne smije se dodatno razrijediti.

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega preporučuju se snižene doze Zomete (vidjeti dio “Doziranje” iznad i dio 4.4).

Za pripremu sniženih doza za bolesnike s početnim klirensom kreatinina ≤60 ml/min, vidjeti Tablicu 1 niže. Izvucite navedeni volumen Zometa otopine za infuziju iz boce i zamijenite ga jednakim volumenom sterilne otopine za injekciju natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%), ili 5% otopinom glukoze za injekciju.

Tablica 1: Priprema sniženih doza Zometa 4 mg/100 ml otopine za infuziju

Početni klirens

Izvucite sljedeću

Zamijenite sljedećim

Prilagođena doza

kreatinina (ml/min)

količinu Zometa

volumenom sterilne otopine

(mg zoledronatne

 

otopine za infuziju

za injekciju natrijevog

kiseline u 100 ml)

 

(ml)

klorida od 9 mg/ml (0,9%),

 

 

 

ili 5% otopine glukoze za

 

 

 

injekciju (ml)

 

50-60

12,0

12,0

3,5

40-49

18,0

18,0

3,3

30-39

25,0

25,0

3,0

Zometa 4 mg/100 ml otopina za infuziju ne smije se miješati s drugim otopinama za infuziju i treba se primijeniti kao jednokratna intravenska otopina kroz posebnu infuzijsku liniju.

Bolesnici moraju biti dobro hidrirani prije i nakon primjene Zomete.

4.3

Kontraindikacije

 

Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge bisfosfonate ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu

 

6.1

 

Dojenje (vidjeti dio 4.6)

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Bolesnici moraju biti pregledani prije primjene Zomete kako bi se potvrdilo da su ogovarajuće hidrirani.

Treba izbjeći pretjeranu hidraciju bolesnika s rizikom od srčanog zatajenja.

Nakon početka terapije Zometom potrebno je pažljivo pratiti standardne metaboličke parametre hiperkalcemije, kao što su razine kalcija, fosfata i magnezija u serumu. Ako se razviju hipokalcemija, hipofosfatemija ili hipomagnezemija, možda bude potrebna kratkotrajna terapija njihovim nadomjescima. Bolesnici s neliječenom hiperkalcemijom najčešće imaju neki stupanj oštećenja funkcije bubrega pa je stoga potrebno razmotriti pažljivo praćenje funkcije bubrega.

Zometa sadrži istu djelatnu tvar koja se nalazi u Aclasti (zoledronatna kiselina). Bolesnici koji se liječe Zometom ne smiju istodobno uzimati Aclastu ili bilo koji drugi bisfosfonat, budući da kombinirani učinci tih tvari nisu poznati.

Insuficijencija bubrega

Bolesnike s hiperkalcemijom izazvanom tumorom i dokazanim pogoršanjem funkcije bubrega treba procijeniti na odgovarajući način i pritom razmotriti jesu li moguće koristi od liječenja Zometom veće od mogućih rizika.

Pri donošenju odluke da se liječe bolesnici s koštanim metastazama radi sprječavanja koštanih događaja treba uzeti u obzir da učinak liječenja nastupa nakon 2-3 mjeseca.

Kao i s drugim bisfosfonatima, zabilježena je povezanost Zomete s poremećajem funkcije bubrega. Čimbenici koji mogu povećati mogućnost pogoršanja funkcije bubrega uključuju dehidraciju, postojeće oštećenje funkcije bubrega, višestruke cikluse liječenja Zometom i drugim bisfosfonatima,

kao i uzimanje drugih nefrotoksičnih lijekova. Premda je rizik smanjen kod primjene zoledronatne kiseline u dozi od 4 mg primijenjene tijekom 15 minuta, i dalje može nastupiti pogoršanje funkcije bubrega. Pogoršanje funkcije bubrega, koje napreduje do zatajenja bubrega i dijalize, zabilježeno je u bolesnika nakon početne doze ili jednokratne doze zoledronatne kiseline. U nekih bolesnika dolazi do povišenja kreatinina u serumu i kod kronične primjene Zomete u dozama koje se preporučuju za sprječavanje koštanih događaja, iako manje često.

Bolesnicima treba provjeriti razinu kreatinina u serumu prije svake primjene doze Zomete. Nakon početka liječenja bolesnika s metastazama u kostima i blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega preporučuju se niže doze zoledronatne kiseline. U bolesnika u kojih se pojave znakovi pogoršanja funkcije bubrega tijekom liječenja treba prekinuti primjenu Zomete. S primjenom Zomete smije se nastaviti tek kad se kreatinin u serumu vrati na vrijednosti unutar 10% početne vrijednosti. Liječenje Zometom smije se nastaviti istom dozom koja se davala prije prekida liječenja.

S obzirom na mogući utjecaj bisfosfonata, uključujući i zoledronatnu kiselinu, na funkciju bubrega, nedostatak kliničkih podataka o sigurnosti primjene u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (u kliničkim ispitivanjima definiranim kao kreatinin u serumu ≥400 μmol/l ili ≥4,5 mg/dl u bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom, odnosno ≥265 μmol/l ili ≥3,0 mg/dl u bolesnika s rakom i metastazama u kostima) na početku liječenja i ograničene farmakokinetičke podatke u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) na početku liječenja, ne preporučuje se primjena Zomete u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Insuficijencija jetre

Budući da su za bolesnike s teškom insuficijencijom jetre dostupni samo ograničeni klinički podaci, ne mogu se dati posebne preporuke za ovu populaciju bolesnika.

Osteonekroza

Osteonekroza čeljusti

Osteonekroza čeljusti zabilježena je manje često u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet, u bolesnika koji su se liječili Zometom.

U bolesnika sa nezacijeljenim otvorenim lezijama mekih tkiva u ustima treba odgoditi početak liječenja ili novi ciklus liječenja, osim u hitnim medicinskim stanjima. Prije početka liječenja bisfosfonatima, u bolesnika s istodobnim čimbenicima rizika, preporučuje se stomatološki pregled uz obavljanje odgovarajućih preventivnih stomatoloških zahvata i individualna procjena koristi i rizika.

Sljedeće čimbenike rizika treba uzeti u obzir kada se kod pojedinca ocjenjuje rizik od razvoja osteonekroze čeljusti (ONČ):

-Potentnost bisfosfonata (veći rizik kod visoko potentnih spojeva), put primjene (veći rizik kod parenteralne primjene) i kumulativnu dozu bisfosfonata.

-Rak, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje.

-Istodobnu terapiju: kemoterapiju, inhibitore angiogeneze (vidjeti dio 4.5), radioterapiju vrata i glave, kortikosteroide.

-Bolest zubiju u anamnezi, lošu oralnu higijenu, periodontalnu bolest, invazivne zahvate na zubima (npr. vađenje zuba) i zubnu protezu koja loše prijanja.

Tijekom liječenja Zometom sve bolesnike se mora poticati da održavaju dobru oralnu higijenu, redovito odlaze na stomatološke kontrole i odmah prijave bilo koji oralni simptom kao što je pomičnost zuba, bol ili oticanje, ili ranice koje ne cijele ili iscjedak. Tijekom liječenja, invazivne stomatološke zahvate treba izvoditi tek nakon pažljivog razmatranja i izbjegavati ih neposredno blizu primjene zoledronatne kiseline. Kod bolesnika koji razviju osteonekrozu čeljusti za vrijeme terapije bisfosfonatima, stomatološki kirurški zahvat može pogoršati stanje. Nema dostupnih podataka koji bi pokazali smanjuje li prekid liječenja bisfosfonatima rizik od osteonekroze čeljusti u bolesnika kojima je potreban stomatološki zahvat.

Plan liječenja bolesnika koji razviju ONČ potrebno je postaviti u uskoj suradnji između liječnika i stomatologa ili oralnog kirurga sa iskustvom u liječenju ONČ. Kad je moguće treba uzeti u obzir privremeni prekid liječenja zoledronatnom kiselinom dok se stanje ne popravi i pripadajući čimbenici rizika ublaže.

Osteonekroza drugih anatomskih mjesta

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala prijavljena je s bisfosfonatima, uglavnom povezana s dugoročnom terapijom. Mogući faktori rizika osteonekroze vanjskog slušnog kanala uključuju uporabu steroida i kemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala potrebno je razmotriti u bolesnika koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvaćaju uho uključujući kronične infekcije uha.

Dodatno, bilo je sporadičnih prijava osteonekroze drugih anatomskih mjesta, uključujući kuk i bedrenu kost, koje su bile prijavljene pretežno u odraslih bolesnika oboljelih od raka liječenih Zometom.

Mišićno-koštani bolovi

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, u bolesnika koji su uzimali Zometu zabilježeni su jaki i ponekad onesposobljavajući bolovi u kostima, zglobovima i/ili mišićima. Međutim, takvi slučajevi nisu bili česti. Vrijeme do početka simptoma kretalo se u rasponu od jednog dana do nekoliko mjeseci nakon početka liječenja. U većine bolesnika simptomi su se povukli nakon prestanka liječenja. U dijela tih bolesnika simptomi su se vratili nakon ponovnog izlaganja Zometi ili drugom bisfosfonatu.

Atipični prijelomi bedrene kosti

Uz terapiju bisfosfonatima zabilježeni su atipični suptrohanterni prijelomi i prijelomi dijafize bedrene kosti, prvenstveno u bolesnika koji su dugotrajno uzimali terapiju zbog osteoporoze. Ti poprečni ili kratki kosi prijelomi mogu nastati bilo gdje duž bedrene kosti, od mjesta neposredno ispod malog trohantera do neposredno iznad suprakondilarne zone. Prijelomi nastaju nakon minimalne traume ili bez ikakve traume, pri čemu neki bolesnici osjete bol u natkoljenici ili preponama, a na radiološkim slikama često su prisutni znakovi stresnog prijeloma tjednima ili mjesecima prije nego što nastane potpuni prijelom bedrene kosti. Budući da su prijelomi često obostrani, u bolesnika liječenih bisfosfonatima s prijelomom dijafize bedrene kosti potrebno je pregledati bedrenu kost na suprotnoj strani. Zabilježeno je i slabo cijeljenje takvih prijeloma. Ovisno o nalazu pregleda bolesnika u kojih postoji sumnja na atipični prijelom bedrene kosti, potrebno je razmotriti i prekid terapije bisfosfonatima na temelju procjene omjera koristi i rizika liječenja u pojedinog bolesnika.

Bolesnicima treba savjetovati da tijekom liječenja bisfosfonatima prijave svaku bol u natkoljenici, kuku ili preponama, i svakog bolesnika s takvim simptomima treba pregledati na nepotpuni prijelom bedrene kosti.

Hipokalcemija

U bolesnika liječenih Zometom zabilježena je hipokalcemija. Zabilježene su srčane aritmije i neurološki štetni događaji (koji uključuju konvulzije, hipoesteziju i tetaniju) kao posljedica teške hipokalcemije. Bilo je zabilježenih slučajeva teške hipokalcemije koja je zahtijevala hospitalizaciju. U nekim slučajevima hipokalcemija može biti opasna po život (vidjeti dio 4.8). Savjetuje se oprez kod primjene Zomete s lijekovima za koje je poznato da uzrokuju hipokalcemiju budući da mogu imati sinergistički učinak s posljedičnom teškom hipokalcemijom (vidjeti dio 4.5). Prije uvođenja terapije

Zometom potrebno je odrediti razinu kalcija u serumu i korigirati hipokalcemiju. Bolesnicima je potrebno davati odgovarajuće nadomjestke kalcija i vitamina D.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

U kliničkim se ispitivanjima Zometa primjenjivala istodobno s često davanim antitumorskim lijekovima, diureticima, antibioticima i analgeticima bez klinički vidljivih interakcija. Zoledronatna kiselina se ne veže u nekoj zamjetnoj mjeri za proteine plazme i ne inhibira ljudske enzime P450 in vitro (vidjeti dio 5.2), ali nisu provedena službena klinička ispitivanja interakcija.

Savjetuje se oprez kod primjene bisfosfonata s aminoglikozidima, kalcitoninom ili diureticima Henleove petlje budući da tijekom duljeg razdoblja ti lijekovi mogu imati aditivan učinak i sniziti razinu kalcija u serumu više nego što je potrebno (vidjeti dio 4.4).

Potreban je oprez kad se Zometa koristi s drugim potencijalno nefrotoksičnim lijekovima. Potrebno je obratiti pozornost i na mogućnost razvoja hipomagnezemije tijekom liječenja.

U bolesnika s multiplim mijelomom, rizik od poremećaja funkcije bubrega može biti povećan kad se

Zometa koristi u kombinaciji s talidomidom.

Savjetuje se oprez kada se Zometa primjenjuje s antiangiogenim lijekovima, budući da je uočeno povećanje incidencije osteonekroze čeljusti u bolesnika koji se istodobno liječe tim lijekovima.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni zoledronatne kiseline u trudnica. Ispitivanja zoledronatne kiseline na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat mogući rizik u ljudi. Zometa se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće. Ženama reproduktivne dobi potrebno je savjetovati da izbjegavaju trudnoću.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se zoledronatna kiselina u majčino mlijeko. Zometa je kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Mogući štetni učinci zoledronatne kiseline na plodnost ispitani su na roditeljskoj i F1 generaciji štakora. Rezultati su pokazali pojačane farmakološke učinke za koje se smatra da su povezani s inhibicijom metabolizma kalcija u kostima koju taj spoj izaziva, s posljedičnom hipokalcemijom u vrijeme parturicije, što je učinak svojstven cijeloj klasi bisfosfonata, s distocijom i ranim prekidom ispitivanja. Stoga se na temelju ovih rezultata ne može utvrditi konačan učinak zoledronatne kiseline na plodnost u ljudi.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nuspojave poput omaglice i pospanosti mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima te je stoga potreban oprez kad se tijekom primanja Zomete upravlja vozilima i radi sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Tijekom tri dana nakon primjene Zomete često je zabilježena reakcija akutne faze sa simptomima koji uključuju bol u kostima, vrućicu, umor, artralgiju, mialgiju, tresavicu i artritis s posljedičnim oticanjem zglobova; ti se simptomi obično povuku u roku od nekoliko dana (vidjeti opis odabranih nuspojava).

Utvrđeni su sljedeći važni rizici primanja Zomete u odobrenim indikacijama: oštećenje funkcije bubrega, osteonekroza čeljusti, reakcija akutne faze, hipokalcemija, fibrilacija atrija, anafilaksija, intersticijska bolest pluća. Učestalost svakog pojedinog utvrđenog rizika navedeni su u Tablici 2.

Tablični popis nuspojava

Sljedeće nuspojave navedene u Tablici 2, prikupljene su iz kliničkih ispitivanja i prijava nakon stavljanja lijeka u promet, uglavnom kod kroničnog liječenja s 4 mg zoledronatne kiseline:

Tablica 2

Nuspojave su navedene prema učestalosti prema sljedećoj konvenciji, s time da su prvo navedene najčešće nuspojave: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

Često:

Anemija

Manje često:

Trombocitopenija, leukopenija

Rijetko:

Pancitopenija

Poremećaji imunološkog sustava

 

Manje često:

Reakcija preosjetljivosti

Rijetko:

Angioneurotski edem

Psihijatrijski poremećaji

 

Manje često:

Anksioznost, poremećaj spavanja

Rijetko:

Konfuzija

Poremećaji živčanog sustava

 

Često:

Glavobolja

Manje često:

Omaglica, parestezija, disgeuzija, hipoestezija,

 

hiperestezija, tremor, somnolencija

Vrlo rijetko:

Konvulzije, hipoestezija i tetanija (uslijed

 

hipokalcemije)

Poremećaji oka

 

Često:

Konjunktivitis

Manje često:

Zamagljen vid, skleritis i upala orbite

Rijetko

Uveitis

Vrlo rijetko

Episkleritis

Srčani poremećaji

 

Manje često:

Hipertenzija, hipotenzija, fibrilacija atrija, hipotenzija s

 

posljedičnom sinkopom ili cirkulacijskim kolapsom

Rijetko:

Bradikardija, srčana aritmija (uslijed hipokalcemije)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

Dispneja, kašalj, bronhokonstrikcija

Rijetko:

Intersticijska bolest pluća

Poremećaji probavnog sustava

 

Često:

Mučnina, povraćanje, smanjeni apetit

Manje često:

Proljev, zatvor, bol u trbuhu, dispepsija, stomatitis,

 

suha usta

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Manje često:

Svrbež, osip (uključujući eritematozni i makularni

 

osip), pojačano znojenje

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često:

Bolovi u kostima, mialgija, artralgija, generalizirani

 

bolovi

Manje često:

Mišićni spazmi, osteonekroza čeljusti

Vrlo rijetko:

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala (nuspojava

 

razreda bisfosfonata) i drugih anatomskih mjesta

 

uključujući bedrenu kost i kuk

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

Često:

Oštećenje funkcije bubrega

Manje često:

Akutno zatajenje bubrega, hematurija, proteinurija

Rijetko:

Stečeni Fanconijev sindrom

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često:

Vrućica, gripi nalik sindrom (uključujući umor,

 

tresavicu, malaksalost i crvenilo uz osjećaj vrućine)

Manje često:

Astenija, periferni edem, reakcija na mjestu primjene

 

injekcije (uključujući bol, nadraženost, oteklinu,

 

otvrdnuće), bol u prsištu, povećanje tjelesne težine,

 

anafilaktička reakcija/šok, urtikarija

Rijetko:

Artritis i oticanje zglobova kao simptomi reakcije

 

akutne faze

Pretrage

 

Vrlo često:

Hipofosfatemija

Često:

Povećanje kreatinina i ureje u krvi, hipokalcemija

Manje često:

Hipomagnezemija, hipokalemija

Rijetko:

Hiperkalemija, hipernatremija

Opis odabranih nuspojava

Oštećenje funkcije bubrega

Zometa se povezuje s prijavama poremećaja funkcije bubrega. U analizi objedinjenih podataka o sigurnosti primjene Zomete iz registracijskih ispitivanja za sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti, sumnjalo se da je učestalost štetnih događaja oštećenja funkcije bubrega povezana sa Zometom (nuspojava) na sljedeći način: multipli mijelom (3,2%), karcinom prostate (3,1%), karcinom dojke (4,3%), karcinom pluća i drugi solidni tumori (3,2%). Čimbenici koji mogu povećati mogućnost propadanja funkcije bubrega uključuju dehidraciju, postojeće oštećenje funkcije bubrega, višestruke cikluse primanja Zomete ili drugih bisfosfonata, kao i istodobnu primjenu nefrotoksičnih lijekova ili kraće trajanje infuzije od trenutno preporučenog. Propadanje funkcije bubrega, koje napreduje do zatajenja bubrega i dijalize, zabilježeno je u bolesnika i nakon početne jednokratne doze zoledronatne kiseline od 4 mg (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza čeljusti

Slučajevi osteonekroze čeljusti pretežno su zabilježeni u onkoloških bolesnika liječenih lijekovima koji inhibiraju resorpciju kosti, kao što je Zometa (vidjeti dio 4.4). Mnogi od tih bolesnika primali su i kemoterapiju i kortikosteroide i imali su znakove lokalne infekcije uključujući osteomijelitis. Većina zabilježenih slučajeva odnosila se na onkološke bolesnike nakon vađenja zuba ili drugih stomatoloških operacija.

Fibrilacija atrija

U randomiziranom, dvostruko slijepom, kontroliranom ispitivanju u trajanju od 3 godine u kojem se ocjenjivala djelotvornost i sigurnost zoledronatne kiseline u dozi od 5 mg jedanput godišnje u usporedbi s placebom u liječenju postmenopauzalne osteoporoze (PMO), ukupna incidencija fibrilacije atrija iznosila je 2,5% (96 od 3862) u bolesnica koje su primale zoledronatnu kiselinu u dozi od 5 mg i 1,9% (75 od 3852) u onih koje su primale placebo. Stopa fibrilacije atrija kao ozbiljnog

štetnog događaja bila je 1,3% (51 od 3862) bolesnica koje su primale zoledronatnu kiselinu u dozi od 5 mg i 0,6% (22 od 3852) bolesnica koje su primale placebo. Opažena neravnoteža u ovom ispitivanju nije bila primijećena u drugim ispitivanjima Zomete (zoledronatne kiseline) uključujući ispitivanja zoledronatne kiseline u dozi od 4 mg primijenjene svaka 3-4 tjedna u onkoloških bolesnika. Mehanizam koji je dovodio do povećane incidencije fibrilacije atrija u tom jednom kliničkom ispitivanju nije poznat.

Reakcija akutne faze

Ova nuspojava sastoji se od skupine simptoma koja uključuje vrućicu, mialgiju, glavobolju, bol u ekstremitetima, mučninu, povraćanje, proljev, artralgiju i artritis s posljedičnim oticanjem zglobova.

Vrijeme nastupa je ≤3 dana nakon infuzije Zomete, a reakcija se još zove “sindrom nalik gripi” ili simptomi “nakon doziranja”.

Atipični prijelom bedrene kosti

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su sljedeće reakcije (rijetke učestalosti): atipični suptrohanterični prijelomi i prijelomi dijafize bedrene kosti (nuspojava skupine bisfosfonata).

Nuspojave povezane s hipokalcemijom

Hipokalcemija je važan identificiran rizik kod Zomete u odobrenim indikacijama. Na temelju pregleda slučajeva iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet postoji dovoljno dokaza o povezanosti između liječenja Zometom, zabilježenih događaja hipokalcemije i razvoja srčane aritmije kao njene posljedice. Nadalje, postoje dokazi povezanosti između hipokalcemije i sekundarnih neuroloških događaja zabilježenih u tim slučajevima koji uključuju: konvulzije, hipoesteziju i tetaniju (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Kliničko iskustvo s akutnim predoziranjem Zometom je ograničeno. Zabilježena je primjena doza zoledronatne kiseline do 48 mg zbog pogreške. Bolesnike koji su primili više doze od preporučenih (vidjeti dio 4.2) treba pažljivo pratiti, budući da su primijećena oštećenja funkcije bubrega (uključujući zatajenje bubrega) i poremećaji serumskih elektrolita (uključujući kalcij, fosfor i magnezij). U slučaju hipokalcemije potrebno je primijeniti infuzije kalcijevog glukonata sukladno kliničkoj indikaciji.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati, ATK oznaka: M05BA08

Zoledronatna kiselina pripada skupini bisfosfonata i djeluje prvenstveno na kost. Ona je inhibitor osteoklastične resorpcije kosti.

Selektivno djelovanje bisfosfonata na kost temelji se njihovom velikom afinitetu za mineraliziranu kost, no točan molekularni mehanizam koji dovodi do inhibicije osteoklastične aktivnosti još nije jasan. U dugotrajnim ispitivanjima na životinjama, zoledronatna kiselina inhibirala je resorpciju kosti bez štetnog djelovanja na stvaranje, mineralizaciju ili mehanička svojstva kosti.

Osim što je jaki inhibitor resorpcije kosti, zoledronatna kiselina također ima nekoliko antitumorskih svojstava koja bi mogla pridonositi njezinoj cjelokupnoj djelotvornosti u liječenju metastatske koštane bolesti. U nekliničkim ispitivanjima pokazala je sljedeća svojstva:

in vivo: inhibicija osteoklastične resorpcije kosti, koja mijenja mikrookoliš koštane srži i čini je manje pogodnom za rast tumorskih stanica, antiangiogeno djelovanje i analgetsko djelovanje.

in vitro: inhibicija proliferacije osteoblasta, izravno citostatsko i proapoptotsko djelovanje na tumorske stanice, sinergistički citostatski učinak s drugim antitumorskim lijekovima, antiadhezivno/antiinvazivno djelovanje.

Rezultati kliničkih ispitivanja u sprječavanju koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti

Prvo randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje uspoređivalo je zoledronatnu kiselinu u dozi od 4 mg s placebom u sprječavanju koštanih događaja u bolesnika s karcinomom prostate. Zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg značajno je smanjila udio bolesnika s najmanje jednim koštanim događajem, produljila medijan vremena do prvog koštanog događaja za više od 5 mjeseci i smanjila godišnju incidenciju događaja po bolesniku – stopu koštanog pobola. Analiza višestrukih događaja pokazala je smanjenje rizika od nastanka koštanih događaja za 36% u skupini koja je primala zoledronatnu kiselinu u dozi od 4 mg u odnosu na placebo. Bolesnici koji su primali zoledronatnu kiselinu u dozi od 4 mg prijavili su manje povećanje bola od onih koji su primali placebo, a ta je razlika bila značajna u 3., 9., 21. i 24. mjesecu. Manji je broj bolesnika koji su primali zoledronatnu kiselinu u dozi od 4 mg imao patološke prijelome. Učinci liječenja bili su manje izraženi u bolesnika s blastičkim lezijama. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 3.

U drugom ispitivanju u bolesnika sa solidnim tumorima, izuzev tumora dojke i prostate, zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg značajno je smanjila udio bolesnika s koštanim događajima, produljila medijan vremena do prvog koštanog događaja za više od 2 mjeseca i smanjila stopu koštanog pobola. Analiza višestrukih događaja pokazala je smanjenje rizika od nastanka koštanih događaja za 30,7% u bolesnika koji su primali zoledronatnu kiselinu od 4 mg u usporedbi s onima koji su primali placebo. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 4.

Tablica 3: Rezultati djelotvornosti (bolesnici s karcinomom prostate koji primaju hormonsku terapiju)

 

Bilo koji koštani događaj

Prijelomi*

Radioterapija kosti

 

(+ hiperkalcemija

 

 

 

 

 

 

 

 

izazvana tumorom)

 

 

 

 

 

 

 

 

zoledronatna

 

Placebo

zoledronatna

 

Placebo

zoledronatna

 

Placebo

 

kiselina

 

 

kiselina

 

 

kiselina

 

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

 

 

Udio bolesnika s

 

 

 

 

koštanim događajem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,028

 

0,052

 

0,119

 

Medijan vremena do

 

ND

 

ND

ND

 

koštanog događaja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(dani)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,009

 

0,020

 

0,055

 

Stopa koštanog pobola

0,77

 

1,47

0,20

 

0,45

0,42

 

 

0,89

p-vrijednost

0,005

 

0,023

 

0,060

 

Smanjenje rizika od

 

-

NP

 

NP

NP

 

NP

višestrukih događaja**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,002

 

NP

 

NP

 

*Uključuje prijelome kralježaka i drugih kostiju

**Odnosi se na sve koštane događaje, njihov ukupni broj i vrijeme do svakog pojedinog događaja

 

tijekom ispitivanja

ND

Nije dosegnuto

NP

Nije primjenjivo

Tablica 4: Rezultati djelotvornosti (solidni tumori osim karcinoma dojke i prostate)

 

Bilo koji koštani događaj

 

 

 

 

 

 

 

(+ hiperkalcemija

Prijelomi*

Radioterapija kosti

 

izazvana tumorom)

 

 

 

 

 

 

 

zoledronatna

Placebo

zoledronatna

 

Placebo

zoledronatna

 

Placebo

 

kiselina

 

kiselina

 

 

kiselina

 

 

 

4 mg

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

Udio bolesnika s

 

 

koštanim događajem

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednosti

0,039

 

0,064

 

0,173

 

Medijan vremena do

ND

 

ND

 

koštanog događaja

 

 

 

 

 

 

 

 

(dani)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednosti

0,009

 

0,020

 

0,079

 

Stopa koštanog pobola

1,74

2,71

0,39

 

0,63

1,24

 

1,89

p-vrijednost

0,012

 

0,066

 

0,099

 

Smanjenje rizika od

30,7

-

NP

 

NP

NP

 

NP

višestrukih događaja**

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

0,003

 

NP

 

NP

 

*Uključuje prijelome kralježaka i drugih kostiju

**Odnosi se na sve koštane događaje, njihov ukupni broj i vrijeme do pojedinog događaja tijekom ispitivanja

ND

Nije dosegnuto

NP

Nije primjenjivo

U randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju faze III uspoređivala su se 4 mg zoledronatne kiseline s pamidronatom u dozi od 90 mg svaka 3 do 4 tjedna u bolesnika s multiplim mijelomom ili karcinomom dojke i najmanje jednom koštanom lezijom. Rezultati su pokazali podjednaku djelotvornost zoledronatne kiseline u dozi od 4 mg i 90 mg pamidronata u sprječavanju koštanih događaja. Analiza višestrukih događaja pokazala je značajno smanjenje rizika za 16% u bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom u dozi od 4 mg u usporedbi s bolesnicima koji su primali pamidronat. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 5.

Tablica 5: Rezultati djelotvornosti (u bolesnika s karcinomom dojke i multiplim mijelomom)

 

Bilo koji koštani događaj

 

 

 

 

 

 

 

(+ hiperkalcemija izazvana

Prijelomi*

Radioterapija kosti

 

tumorom)

 

 

 

 

 

 

 

zoledronatna

Pam 90 mg

zoledronatna

 

Pam

zoledronatna

 

Pam

 

kiselina

 

kiselina

 

90 mg

kiselina

 

90 mg

 

4 mg

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

Udio bolesnika s

 

 

koštanim događajem

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednosti

0,198

0,653

 

0,037

 

Medijan vremena do

ND

 

ND

 

ND

koštanog događaja

 

 

 

 

 

 

 

 

(dani)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednosti

0,151

0,672

 

0,026

 

Stopa koštanog pobola

1,04

1,39

0,53

 

0,60

0,47

 

0,71

p-vrijednosti

0,084

0,614

 

0,015

 

Smanjenje rizika od

-

NP

 

NP

NP

 

NP

višestrukih događaja**

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednosti

0,030

NP

 

NP

 

*Uključuje prijelome kralježaka i drugih kostiju

**Odnosi se na sve koštane događaje, njihov ukupni broj i vrijeme do pojedinog događaja tijekom ispitivanja

ND

Nije dosegnuto

NP

Nije primjenjivo

Zoledronatna kiselina od 4 mg također se ispitivala u dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju u 228 bolesnika s potvrđenim koštanim metastazama karcinoma dojke da bi se procijenio učinak 4 mg zoledronatne kiseline na omjer stope koštanih događaja izračunatog kao ukupni broj koštanih događaja (bez hiperkalcemije i prilagođen s obzirom na prethodne prijelome) podijeljen s ukupnim rizičnim razdobljem. Bolesnici su primali 4 mg zoledronatne kiseline ili placebo svaka četiri tjedna tijekom jedne godine. Bolesnici su bili podjednako raspodijeljeni u skupinu koja je primala zoledronatnu kiselinu i skupinu koja je primala placebo.

Stopa koštanih događaja (događaja po osobi-godini) iznosila je 0,628 u skupini koja je primala zoledronatnu kiselinu i 1,096 u skupini na placebu. Udio bolesnika s barem jednim koštanim događajem (isključujući hiperkalcemiju) iznosio je 29,8% u skupini liječenoj zoledronatnom kiselinom i 49,6% u skupini koja je primala placebo (p=0,003). Medijan vremena do nastupa prvog koštanog događaja nije dosegnut u skupini liječenoj zoledronatnom kiselinom do kraja ispitivanja i bilo je značajno dulje u usporedbi s placebom (p=0,007). Prema analizi višestrukih događaja, zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg smanjila je rizik od koštanog događaja za 41% (omjer rizika=0,59, p=0,019) u usporedbi s placebom.

U skupini liječenoj zoledronatnom kiselinom primijećeno je statistički značajno poboljšanje rezultata na ljestvici za mjerenje boli (engl. Brief Pain Inventory - BPI) nakon 4 tjedna i pri svakom sljedećem mjerenju tijekom ispitivanja u usporedbi s placebom (Slika 1). Rezultat na ljestvici boli za zoledronatnu kiselinu bio je dosljedno ispod početne razine, a smanjenje boli bilo je praćeno trendom smanjenja bodova za analgetike.

Slika 1: Srednja vrijednost promjene rezultata na ljestvici boli (BPI) od početne vrijednosti. Označene su statistički značajne razlike (*p < 0,05) između dva liječenja (4 mg zoledronatne kiseline nasuprot placebu)

 

Placebo

vrijednost promjene BPI od

Zometa

početne vrijednosti

Srednja

 

Vrijeme trajanja ispitivanja (tjedni)

Rezultati kliničkih ispitivanja liječenja hiperkalcemije izazvane tumorom

Klinička ispitivanja liječenja hiperkalcemije izazvane tumorom pokazala su da je učinak zoledronatne kiseline obilježen smanjenjem kalcija u serumu i smanjenim izlučivanjem kalcija mokraćom. U ispitivanjima faze I, određivanja doze u bolesnika s blagom do umjerenom hiperkalcemijom izazvanom tumorom, učinkovite ispitivane doze kretale su se u rasponu od približno 1,2 do 2,5 mg.

Da bi se procijenili učinci 4 mg zoledronatne kiseline u usporedbi s 90 mg pamidronata, u unaprijed planiranoj analizi kombinirali su se rezultati dva glavna multicentrična ispitivanja u bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom. Pronašla se brža normalizacija korigiranog kalcija u serumu

4. dana za 8 mg zoledronatne kiseline i 7. dana kod doze 4 mg i 8 mg. Bile su primijećene sljedeće stope odgovora:

Tablica 6: Udio potpunih odgovora na terapiju po danu u spojenih TIH ispitivanja

 

Dan 4

 

Dan 7

Dan 10

4 mg zoledronatne kiseline

45,3%

(p=0,104)

82,6% (p=0,005)*

88,4% (p=0,002)*

(N=86)

 

 

 

 

8 mg zoledronatne kiseline

55,6%

(p=0,021)*

83,3% (p=0,010)*

86,7% (p=0,015)*

(N=90)

 

 

 

 

90 mg pamidronata (N=99)

33,3%

 

63,6%

69,7%

*p-vrijednosti uspoređene s pamidronatom.

Medijan vremena do normokalcemije iznosio je 4 dana. Medijan vremena do relapsa (ponovnog povišenja kalcija u serumu korigiranog za albumin ≥2,9 mmol/l) iznosio je 30 do 40 dana u bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom za razliku od 17 dana u onih liječenih pamidronatom u dozi od

90 mg (p-vrijednosti: 0,001 za 4 mg i 0,007 za 8 mg zoledronatne kiseline). Nije bilo statistički značajnih razlika između dvije doze zoledronatne kiseline.

U kliničkim je ispitivanjima 69 bolesnika s relapsom ili bolešću otpornom na početno liječenje

(zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg, 8 mg ili pamidronat u dozi od 90 mg) bilo liječeno zoledronatnom kiselinom u dozi od 8 mg. Stopa odgovora u ovih bolesnika bila je približno 52%. Budući da su ti bolesnici bili ponovno liječeni samo dozom od 8 mg, nema dostupnih podataka koji bi omogućili usporedbu s dozom od 4 mg zoledronatne kiseline.

U kliničkim ispitivanjima provedenima u bolesnika s hiperkalcemijom izazvanom tumorom, cjelokupni sigurnosni profil bio je sličan po vrsti i težini u sve tri terapijske skupine (zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg i 8 mg i pamidronat u dozi od 90 mg).

Pedijatrijska populacija

Rezultati kliničkih ispitivanja u liječenju teškog oblika osteogenesis imperfecta u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do 17 godina

Učinci intravenski primijenjene zoledronatne kiseline u liječenju pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 1 do 17 godina) s teškim oblikom osteogenesis imperfecta (tipovi I, III i IV) uspoređeni su s učincima intravenski primijenjenog pamidronata u jednom međunarodnom, multicentričnom, randomiziranom ispitivanju otvorenog tipa u dvije terapijske skupine, jedne sa 74 i druge sa 76 bolesnika. Ispitivano liječenje trajalo je 12 mjeseci, a prethodilo mu je probirno razdoblje od 4 do 9 tjedana tijekom kojeg su bolesnici uzimali vitamin D i nadomjeske elementarnog kalcija tijekom najmanje 2 tjedna.

Bolesnici uključeni u klinički program u dobi od 1 do <3 godine primali su 0,025 mg/kg zoledronatne kiseline (do najveće jednokratne doze od 0,35 mg) svaka 3 mjeseca, a bolesnici u dobi od 3 do

17 godina primali su 0,05 mg/kg zoledronatne kiseline (do najviše jednokratne doze od 0,83 mg) svaka 3 mjeseca. Produžetak ispitivanja proveo se da bi se ispitala dugotrajna opća sigurnost zoledronatne kiseline i njezina sigurnost za bubrege kod primjene jedanput ili dvaput godišnje tijekom 12-mjesečnog produžetka terapijskog razdoblja u djece koja su dovršila godinu dana liječenja zoledronatnom kiselinom ili pamidronatom u glavnom ispitivanju.

Primarni ishod ispitivanja bio je postotak promjene mineralne gustoće kostiju (engl. bone mineral density - BMD) lumbalne kralježnice u odnosu na početne vrijednosti nakon 12 mjeseci liječenja. Liječenje je imalo približno slične učinke na BMD, ali ustroj ispitivanja nije bio dovoljno robustan da bi se mogla utvrditi neinferiorna djelotvornost zoledronatne kiseline. Konkretno, nije bilo jasnog dokaza djelotvornosti s obzirom na incidenciju prijeloma ili bol. Nuspojava prijeloma dugih kostiju nogu bila je zabilježena u približno 24% (bedrena kost) i 14% (goljenična kost) bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom nasuprot 12% odnosno 5% u bolesnika s teškim oblikom osteogenesis imperfecta liječenih pamidronatom, bez obzira na tip bolesti i uzrok, no ukupna incidencija prijeloma bila je slična u bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom i onih liječenih pamidronatom: 43% (32/74) odnosno 41% (31/76). Na tumačenje rizika od prijeloma utjecala je i činjenica da su prijelomi česti događaji u bolesnika s teškim oblikom osteogenesis imperfecta i dio su procesa bolesti.

Vrsta nuspojava primijećena u ove populacije bila je slična onima koje su prethodno bile primijećene u odraslih bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kost (vidjeti dio 4.8). Nuspojave navedene prema učestalosti prikazane su u Tablici 7. Za to se koristila sljedeća uobičajena klasifikacija: vrlo često ( 1/10), često ( 1/100 i <1/10), manje često (1/1000 i <1/100), rijetko ( 1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 7: Nuspojave primijećene u pedijatrijskih bolesnika s teškim oblikom osteogenesis imperfecta1

Poremećaji živčanog sustava

Često:Glavobolja

Srčani poremećaji

Često:Tahikardija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često:Nazofaringitis

Poremećaji probavnog sustava

 

Vrlo često:

Povraćanje, mučnina

Često:

Bolovi u trbuhu

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često:

Bol u ekstremitetima, artralgija, mišićno-koštana bol

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

Vrlo često:

Pireksija, umor

Često:

Reakcija akutne faze, bol

Pretrage

 

Vrlo često:

Hipokalcemija

Često:

Hipofosfatemija

1 Štetni događaji koji nastaju s učestalošću <5% bili su medicinski procijenjeni i pokazalo se da su u skladu s dobro utvrđenim sigurnosnim profilom Zomete (vidjeti dio 4.8)

Čini se da je u pedijatrijskih bolesnika s teškim oblikom osteogenesis imperfecta zoledronatna kiselina povezana s izraženijim rizikom od reakcije akutne faze, hipokalcemije i neobjašnjene tahikardije u odnosu na pamidronat, ali ta se razlika smanjila s daljnjim infuzijama.

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja zoledronatne kiseline u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju hiperkalcemije izazvane tumorom i sprječavanju događaja povezanih s koštanim sustavom u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja zahvaća kosti (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Jednokratne i višekratne infuzije zoledronatne kiseline u dozi od 2, 4, 8 i 16 mg u trajanju od 5 i 15 minuta u 64 bolesnika s koštanim metastazama pružile su sljedeće farmakokinetičke podatke, za koje se pokazalo da ne ovise o dozi.

Nakon početka infuzije zoledronatne kiseline, koncentracija zoledronatne kiseline u plazmi brzo se povisila i postigla vršnu vrijednost na kraju razdoblja infuzije, nakon čega je uslijedilo brzo sniženje na <10% vršne vrijednosti nakon 4 sata te <1% vršne vrijednosti nakon 24 sata, a potom produljeno razdoblje vrlo niskih koncentracija koje nisu prelazile 0,1% vršne vrijednosti prije druge infuzije zoledronatne kiseline 28. dana.

Intravenski primijenjena zoledronatna kiselina eliminira se procesom u tri faze: brzim bifazičnim nestankom iz sistemskog krvotoka, uz poluvijek t1/2α od 0,24 sata i t1/2β od 1,87 sati, za kojim slijedi dugotrajna faza eliminacije uz terminalni poluvijek eliminacije t1/2γ od 146 sati. Nije došlo do nakupljanja zoledronatne kiseline u plazmi nakon višestrukih doza koje se daju svakih 28 dana. Zoledronatna kiselina se ne metabolizira i izlučuje se neizmijenjena putem bubrega. Tijekom prva

24 sata, 39±16% primijenjene doze otkrije se u mokraći, dok se preostali dio u načelu veže za koštano tkivo. Iz koštanog tkiva se otpušta vrlo sporo natrag u sustavni krvotok i eliminira putem bubrega. Ukupni klirens iz tijela iznosi 5,04±2,5 l/h, ne ovisi o dozi i na njega ne utječu spol, dob, rasa ni tjelesna težina. Produljenje trajanja infuzije s 5 na 15 minuta prouzročilo je 30%-tno sniženje koncentracije zoledronatne kiseline na kraju infuzije, ali nije imalo nikakvog učinka na površinu ispod krivulje koncentracije u plazmi u vremenu mjerenja.

Farmakokinetički parametri zoledronatne kiseline, kao i drugih bisfosfonata, uvelike se razlikuju između pojedinih bolesnika.

Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za zoledronatnu kiselinu u bolesnika s hiperkalcemijom ili bolesnika s insuficijencijom jetre. Zoledronatna kiselina ne inhibira ljudske P450 enzime in vitro, ne metabolizira se, a u ispitivanjima na životinjama <3% primijenjene doze otkrilo se u izmetu, što pokazuje da funkcija jetre nema važnu ulogu u farmakokinetici zoledronatne kiseline.

Bubrežni klirens zoledronatne kiseline korelirao je s klirensom kreatinina, s time da je bubrežni klirens predstavljao 75±33% klirensa kreatinina, koji je prosječno iznosio 84±29 ml/min (raspon od 22 do 143 ml/min) u 64 uključena onkološka bolesnika. Populacijska analiza pokazala je da bi odgovarajući predviđeni klirens zoledronatne kiseline kod bolesnika s klirensom kreatinina od 20 ml/min (teško oštećenje funkcije bubrega) bio 37%, a kod bolesnika s klirensom kreatinina od 50 ml/min (umjereno oštećenje) 72% onoga kakav postoji kod bolesnika s klirensom kreatinina od 84 ml/min. Za bolesnike s teškom insuficijencijom bubrega dostupni su samo ograničeni farmakokinetički podaci (klirens kreatinina manji od 30 ml/min).

U in vitro ispitivanju, zoledronatna kiselina je pokazala niski afinitet za humane krvne stanice, uz srednju vrijednost omjera koncentracije krvi prema plazmi od 0,59 za raspon koncentracije od

30 ng/ml do 5000 ng/ml. Vezanje za proteine plazme je nisko, s nevezanom frakcijom u rasponu od 60% kod 2 ng/ml do 77% kod 2000 ng/ml zoledronatne kiseline.

Posebne populacije

Pedijatrijski bolesnici

Ograničeni farmakokinetički podaci u djece s teškim oblikom osteogenesis imperfecta ukazuju na to da je farmakokinetika zoledronatne kiseline u djece u dobi od 3 do 17 godina slična onoj u odraslih pri sličnoj razini doze u mg/kg. Čini se da dob, tjelesna težina, spol i klirens kreatinina ne utječu na sustavnu izloženost zoledronatnoj kiselini.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Akutna toksičnost

Najviša jednokratna intravenska doza bez letalnog učinka iznosila je 10 mg/kg tjelesne težine u miševa i 0,6 mg/kg u štakora.

Subkronična i kronična toksičnost

Zoledronatna kiselina dobro se podnosila kad se primjenjivala supkutano štakorima i intravenski psima u dozama do 0,02 mg/kg na dan tijekom 4 tjedna. Doza od 0,001 mg/kg na dan primijenjena supkutano u štakora i doza od 0,005 mg/kg primijenjena intravenski u pasa jedanput svaka 2-3 dana do najviše 52 tjedna također su se dobro podnosile.

Najčešći nalaz u ispitivanjima ponovljene doze bio je povećana primarna spongioza u metafizama dugih kostiju životinja u razvoju kod gotovo svih doza, što je odraz farmakološkog antiresorptivnog djelovanja spoja.

Dugotrajna ispitivanja ponovljene parenteralne doze u životinja pokazala su uzak raspon sigurnosti s obzirom na učinke na bubrege, ali najviša kumulativna doza koja ne uzrokuje štetne učinke (NOAEL) u ispitivanjima jednostruke doze (1,6 mg/kg) i višestrukih doza u trajanju do jednog mjeseca

(0,06 - 0,6 mg/kg na dan) nije imala učinke na bubrege pri dozama jednakima ili višima od najviše terapijske doze namijenjene ljudima. Dugotrajna ponovna primjena doza koje se približavaju najvišoj terapijskoj dozi zoledronatne kiseline u ljudi proizvela je toksične učinke na drugim organima, uključujući gastrointestinalni trakt, jetru, slezenu i pluća te promjene na mjestu primjene intravenske injekcije.

Reproduktivna toksičnost

Zoledronatna kiselina primijenjena supkutano u dozama ≥0,2 mg/kg u štakora pokazala je teratogeno djelovanje. Iako u kunića nije bila primijećena ni teratogenost niti fetotoksičnost, pronašla se toksičnost za majku. Distocija je bila opažena pri najnižoj dozi (0,01 mg/kg tjelesne težine) ispitanoj u štakora.

Mutagenost i kancerogenost

Zoledronatna kiselina nije pokazala mutageno djelovanje na provedenim testovima mutagenosti, a ispitivanje kancerogenosti nije pružilo nikakav dokaz kancerogenog potencijala.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

manitol natrijev citrat

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Lijek ne smije doći u dodir s otopinama koje sadrže kalcij i ne smije se miješati ni davati intravenski ni s jednim drugim lijekom kroz istu infuzijsku liniju.

6.3 Rok valjanosti

Neotvorena boca: 3 godine.

Nakon prvog otvaranja: S mikrobiološkog stajališta, otopinu za infuziju treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i ne bi trebali biti dulji od 24 sata pri 2°C – 8°C. Prije primjene rashlađenu otopinu treba pustiti da dosegne sobnu temperaturu.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

100 ml otopine u prozirnoj, bezbojnoj, plastičnoj (cikloolefinski kopolimer) boci zatvorenoj s bromobutilnim gumenim čepom obloženim fluorougljičnim polimerom i aluminijskom kapicom s polipropilenskim „flip-off“ dijelom.

Jedinična pakiranja sadrže 1 bocu.

Višestruka pakiranja sadrže 4 (4x 1) ili 5 (5x 1) boca.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Dodatne informacije o rukovanju Zometom, uključujući upute za pripremu sniženih doza korištenjem boce Zomete spremne za uporabu, nalaze se u dijelu 4.2.

Tijekom pripreme infuzije moraju se primjenjivati aseptičke tehnike. Samo za jednokratnu primjenu.

Smije se koristiti samo bistra otopina koja ne sadrži čestice i nije promijenila boju.

Zdravstvenim djelatnicima se savjetuje da ne uklanjaju neiskorištenu Zometu putem kanalizacije.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20.03.2001.

Datum posljednje obnove: 20.03.2006.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept