Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zostavax (varicella-zoster virus (live, attenuated)) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J07BK02

Updated on site: 11-Oct-2017

Naziv lijekaZostavax
ATK šifraJ07BK02
Tvarvaricella-zoster virus (live, attenuated)
ProizvođačMSD VACCINS

1.NAZIV LIJEKA

ZOSTAVAX prašak i otapalo za suspenziju za injekciju

ZOSTAVAX prašak i otapalo za suspenziju za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Cjepivo protiv herpes zostera (živo)

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Nakon rekonstitucije, 1 doza (0,65 ml) sadrži:

virus varicella-zoster1, soj Oka/Merck (živi, atenuirani) ne manje od 19400 PFU2 1umnožen na ljudskim diploidnim (MRC-5) stanicama

2PFU = jedinice stvaranja plakova

Ovo cjepivo može sadržavati neomicin u tragovima. Vidjeti dijelove 4.3 i 4.4.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za suspenziju za injekciju.

Prašak je bijela do bjelkasta kompaktna kristalična krutina.

Otapalo je bistra, bezbojna tekućina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

ZOSTAVAX je indiciran za prevenciju herpes zostera (“zoster”) i postherpetične neuralgije (PHN) prouzročene herpes zosterom.

ZOSTAVAX je indiciran za imunizaciju osoba u dobi od 50 godina i starijih.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Osobe trebaju primiti jednokratnu dozu (0,65 ml).

Nije poznato je li potrebno docjepljivanje. Vidjeti dijelove 4.8 i 5.1.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost cjepiva ZOSTAVAX u djece i adolescenata nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Nije opravdana primjena cjepiva ZOSTAVAX u djece i adolescenata za prevenciju primarne infekcije virusom varicella (vodenih kozica).

Način primjene

Cjepivo se može injicirati supkutano (s.c.) ili intramuskularno (i.m.), po mogućnosti u deltoidno područje (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Cjepivo treba primijeniti supkutano u bolesnika s teškom trombocitopenijom ili s bilo kojim poremećajem koagulacije (vidjeti dio 4.4).

Cjepivo se ni u kojem slučaju ne smije injicirati intravaskularno.

Za mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka vidjeti dio 6.6.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Prethodna preosjetljivost na djelatnu tvar, neku od pomoćnih tvari ili tvari zaostalih u tragovima (npr. neomicin) (vidjeti dijelove 4.4 i 6.1).

Primarna i stečena imunodeficijencija zbog stanja kao što su akutne i kronične leukemije; limfomi; druga stanja koja zahvaćaju koštanu srž ili limfni sustav; imunosupresija zbog HIV- a/SIDA-e (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1); deficijencije stanične imunosti.

Imunosupresivna terapija (uključujući visoke doze kortikosteroida) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8); međutim, ZOSTAVAX nije kontraindiciran za primjenu u osoba koje primaju topikalne/inhalacijske kortikosteroide ili niske doze sistemskih kortikosteroida ili u bolesnika koji primaju kortikosteroide kao nadomjesnu terapiju, npr. zbog insuficijencije nadbubrežne žlijezde (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Aktivna neliječena tuberkuloza.

Trudnoća. Štoviše, trudnoću treba izbjegavati jedan mjesec nakon cijepljenja (vidjeti dio 4.6).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Potrebno je imati odmah na raspolaganju odgovarajuće lijekove i nadzirati bolesnika zbog slučajeva rijetke anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije nakon primjene cjepiva, jer postoji mogućnost reakcije preosjetljivosti ne samo na djelatne tvari, nego i na pomoćne tvari i tvari zaostale u tragovima (npr. neomicin) koje su prisutne u cjepivu (vidjeti dijelove 4.3, 4.8 i 6.1).

Alergija na neomicin općenito se manifestira kao kontaktni dermatitis. Međutim, prethodni kontaktni dermatitis zbog neomicina nije kontraindikacija na primanje živih virusnih cjepiva.

ZOSTAVAX je živo, atenuirano cjepivo protiv virusa varicella-zoster, a njegova primjena u pojedinaca koji su imunosuprimirani ili imunodeficijentni može rezultirati diseminiranom bolešću. U bolesnika koji su prethodno primili imunosupresivnu terapiju treba pažljivo procjeniti rekonstituciju imunološkog sustava prije primjene cjepiva ZOSTAVAX (vidjeti dio 4.3).

Sigurnost i djelotvornost cjepiva ZOSTAVAX nisu ustanovljene u odraslih osoba zaraženih HIV-om sa ili bez znakova imunosupresije (vidjeti dio 4.3). Međutim, završeno je ispitivanje faze II sigurnosti i imunogenosti u odraslih zaraženih HIV-om s očuvanom imunološkom funkcijom (broj CD 4+T stanica ≥200 stanica/µl) (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Osobama s teškom trombocitopenijom ili s bilo kojim poremećajem koagulacije ovo cjepivo treba davati supkutano, zato što kod tih osoba nakon intramuskularne injekcije može doći do krvarenja.

ZOSTAVAX nije indiciran za liječenje herpes zostera ili PHN-a.

Imunizaciju treba odgoditi u osoba koje imaju umjerenu do tešku akutnu febrilnu bolest ili infekciju.

Kao i ostala cjepiva, ZOSTAVAX neće nužno zaštititi sve osobe koje su primile cjepivo. Vidjeti dio 5.1.

Prijenos virusa

U kliničkim ispitivanjima cjepiva ZOSTAVAX nije prijavljen prijenos virusa iz cjepiva. Međutim, iskustvo nakon stavljanja u promet cjepiva s virusom varicella pokazuje da u rijetkim slučajevima može doći do prijenosa virusa iz cjepiva s cijepljenih osoba koje razviju osip sličan vodenim kozicama na osjetljive osobe s kojima su u kontaktu [npr. unučad dojenačke dobi osjetljiva na virus varicella- zoster (engl, varicella-zoster virus, VZV)]. Prijavljen je i prijenos virusa iz cjepiva s osoba koje su bile cijepljene protiv vodenih kozica a nisu razvile osip sličan vodenim kozicama. To je teoretski rizik kod cijepljenja cjepivom ZOSTAVAX. Rizik od prijenosa virusa iz atenuiranog cjepiva s cijepljene osobe na osjetljivu osobu prilikom kontakta treba procijeniti u odnosu na rizik od razvoja prirodnog zostera i mogućeg prijenosa divljeg tipa virusa varicella-zoster na osjetljivu osobu prilikom kontakta.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

ZOSTAVAX se može primijeniti istodobno s inaktiviranim cjepivom protiv gripe, ali zasebnom injekcijom i na različito mjesto na tijelu (vidjeti dio 5.1).

ZOSTAVAX se ne smije davati istodobno sa 23-valentnim pneumokoknim polisaharidnim cjepivom, zato što je istodobna primjena u kliničkim ispitivanjima rezultirala smanjenom imunogenošću cjepiva ZOSTAVAX (vidjeti dio 5.1). Stoga treba razmotriti primjenu ovih cjepiva u razmaku od najmanje

4 tjedna.

Za sada nema dostupnih podataka o istodobnoj primjeni s drugim cjepivima.

Istodobna primjena cjepiva ZOSTAVAX s antivirusnim lijekovima za koje se zna da djeluju protiv varicella-zoster virusa nije procijenjena.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni cjepiva Zostavax u trudnica. Tradicionalna neklinička ispitivanja su nedostatna za konačan zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Međutim, zna se da prirodno nastala infekcija virusom varicella-zoster može ponekad prouzročiti oštećenje fetusa. Primjena cjepiva ZOSTAVAX se ne preporučuje u trudnica. U svakom slučaju, trudnoću treba izbjegavati jedan mjesec nakon cijepljenja (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se virus varicella-zoster u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili ne primijeniti cjepivo ZOSTAVAX uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist cjepljenja za ženu.

Plodnost

ZOSTAVAX nije procijenjen u ispitivanjima plodnosti.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, očekuje se da ZOSTAVAX neće utjecati ili će zanemarivo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

a. Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave u pivotalnim kliničkim ispitivanjima bile su reakcije na mjestu injekcije. Glavobolja i bol u ekstremitetima bile su najčešće sistemske nuspojave. Većina tih prijavljenih lokalnih i sistemskih nuspojava bila je blagog intenziteta. Ozbiljne nuspojave povezane s cjepivom bile su prijavljene u 0,01% ispitanika cijepljena cjepivom ZOSTAVAX i ispitanika koji su primili placebo.

Podaci iz jednog kliničkog ispitivanja (n=368) pokazali su da sadašnja ohlađena formulacija ima sigurnosni profil usporediv s profilom zamrznute formulacije.

b. Tablični prikaz štetnih događaja

U kliničkim ispitivanjima opća sigurnost procijenjena je na više od 57 000 odraslih osoba cijepljenih cjepivom ZOSTAVAX.

Tablica 1 prikazuje reakcije na mjestu injekcije i sistemske nuspojave povezane s cjepivom prijavljene u značajno većoj incidenciji u skupini koja je primila cjepivo nego u skupini koja je primila placebo unutar 42 dana nakon cijepljenja u ispitivanju djelotvornosti i sigurnosti cjepiva ZOSTAVAX (engl. ZOSTAVAX Efficacy and Safety Trial, ZEST) i u Podispitivanju praćenja štetnih događaja koje je bilo dio Ispitivanja prevencije herpes zostera (engl. Shingles Prevention Study, SPS).

Tablica 1 također uključuje i dodatne nuspojave spontano prijavljene tijekom praćenja nakon stavljanja cjepiva u promet. Budući da su prijave tih događaja zaprimljene iz populacije neodređene veličine, nije uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost ili ustanoviti uzročno-posljedični odnos s izloženošću cjepivu. Stoga je učestalost tih nuspojava procijenjena na temelju nuspojava prijavljenih u ispitivanjima SPS i ZEST (bez obzira na povezanost s cjepivom, koju je odredio ispitivač).

Nuspojave su raspoređene prema kategorijama učestalosti sukladno sljedećoj konvenciji: Vrlo često (≥1/10);

Često (≥1/100 i <1/10);

Manje često (≥1/1000 i <1/100); Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); Vrlo rijetko (<1/10 000)

Tablica 1: Nuspojave iz iskustva tijekom kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja cjepiva u promet

MedDRA klasifikacija

Izrazi nuspojava

Učestalost

organskih sustava

 

 

Infekcije i infestacije

vodene kozice,

vrlo rijetko

 

herpes zoster (soj cjepiva)

 

Poremećaji krvi i limfnog

limfadenopatija (vratni, pazušni)

manje često

sustava

 

 

Poremećaji imunološkog

reakcije preosjetljivosti uključujući

rijetko

sustava

anafilaktičke reakcije

 

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja1

često

Poremećaji oka

nekrotizirajući retinitis (bolesnici na

vrlo rijetko

 

imunosupresivnoj terapiji)

 

Poremećaji probavnog sustava

mučnina

manje često

Poremećaji kože i potkožnog

osip

često

tkiva

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog

artralgija, mialgija, bol u ekstremitetu1

često

sustava i vezivnog tkiva

 

 

MedDRA klasifikacija

Izrazi nuspojava

Učestalost

organskih sustava

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

mjesto injekcije: eritem1,2, bol/osjetljivost na

vrlo često

mjestu primjene

dodir1,2, pruritus1,2, oticanje1,2

 

 

mjesto injekcije: induracija1, hematom1,

često

 

toplina1, osip, pireksija

 

 

urtikarija na mjestu injekcije

rijetko

1Iskustvo tijekom kliničkih ispitivanja.

2Prijavljena nuspojava unutar 5 dana nakon cijepljenja.

c. Opis odabranih nuspojava

Reakcije na mjestu injekcije

Nuspojave povezane s cjepivom na mjestu primjene injekcije bile su značajno češće u ispitanika cijepljenih cjepivom ZOSTAVAX naspram ispitanika koji su primili placebo. U ispitivanju SPS, ukupna incidencija nuspojava povezanih s cjepivom na mjestu injekcije iznosila je 48% za ZOSTAVAX i 17% za placebo u ispitanika u dobi od 60 godina i starijih.

U ispitivanju ZEST, ukupna incidencija nuspojava povezanih s cjepivom na mjestu injekcije iznosila je 63,9% za ZOSTAVAX i 14,4% za placebo u ispitanika u dobi od 50 do 59 godina. Većina tih prijavljenih nuspojava bila je blagog intenziteta.

U drugim kliničkim ispitivanjima u kojima se ZOSTAVAX procjenjivao u ispitanika u dobi od 50 godina ili starijih, uključujući i jedno ispitivanje istodobno primijenjenog inaktiviranog cjepiva

protiv influence, u ispitanika u dobi od 50 do 59 godina prijavljena je viša stopa nuspojava na mjestu injekcije blagog do umjerenog intenziteta u usporedbi s ispitanicima u dobi od ≥60 godina (vidjeti dio 5.1).

ZOSTAVAX je bio primijenjen ili supkutano (s.c.) ili intramuskularno (i.m.) ispitanicima u dobi od 50 godina ili starijima (vidjeti dio 5.1). Opći sigurnosni profil s.c. i i.m. puta primjene bio je usporediv u svemu osim nuspojavama na mjestu injekcije, koje su bile značajno manje česte u i.m. skupini (34%) u usporedbi sa s.c. skupinom (64%).

Osip herpes zostera /nalik herpes zosteru i osip vodenih kozica/nalik vodenim kozicama u kliničkim ispitivanjima

U kliničkim je ispitivanjima broj slučajeva osipa herpes zostera/nalik herpes zosteru unutar 42 dana nakon cijepljenja bio nizak i u skupini cijepljenoj cjepivom ZOSTAVAX i u skupini koja je primala placebo. Većina osipa bila je ocjenjena kao blagi do umjereni; komplikacije od osipa nisu opažene u kliničkom okruženju. Većina prijavljenih osipa koji su PCR analizom bili VZV pozitivni povezana je s divljim tipom VZV-a.

U ispitivanjima SPS i ZEST, broj ispitanika koji su prijavili slučajeve osipa herpes zostera/nalik herpes zosteru bio je manji od 0,2% i za ZOSTAVAX i placebo skupinu, bez značajne razlike primijećene u te dvije skupine. Broj ispitanika koji su prijavili slučajeve osipa vodenih kozica/nalik vodenim kozicama bio je manji od 0,7% i za ZOSTAVAX i placebo skupinu.

Soj Oka/Merck VZV-a nije bio otkriven niti u jednom od uzoraka u ispitivanjima SPS ili ZEST. VZV je bio otkriven u jednom (0,01%) od uzoraka iz skupine ispitanika koji su primili ZOSTAVAX i prijavili osip vodenih kozica/nalik vodenim kozicama; međutim, soj virusa (divlji tip ili soj Oka/Merck) nije se mogao utvrditi.U svim drugim kliničkim ispitivanjima soj Oka/Merck bio je utvrđen PCR analizom u uzorcima iz lezija samo dva ispitanika koji su prijavili osip nalik vodenim kozicama (s nastupom 8. i 17. dana).

d. Posebne populacije

Odrasli koji su imali herpes zoster (HZ) u anamnezi prije cijepljenja

ZOSTAVAX je bio primijenjen ispitanicima u dobi od 50 godina ili starijima koji su imali herpes zoster (HZ) u anamnezi prije cijepljenja (vidjeti dio 5.1). Sigurnosni profil općenito je bio sličan onome opaženom u Podispitivanju praćenja štetnih događaja u sklopu ispitivanja SPS.

Odrasli na kroničnoj terapiji / terapiji održavanja sistemskim kortikosteroidima

U ispitanika u dobi od 60 godina ili starijih koji su bili primali kroničnu terapiju/ terapiju održavanja sistemskim kortikosteroidima u dnevnoj dozi koja je odgovarala 5 do 20 mg prednizona tijekom najmanje 2 tjedna prije uključenja i 6 ili više tjedana nakon cijepljenja, sigurnosni profil općenito je bio usporediv s onim opaženim u Podispitivanju praćenja štetnih događaja u sklopu ispitivanja SPS (vidjeti dijelove 4.3 i 5.1).

Odrasli zaraženi HIV-om s očuvanom funkcijom imunološkog sustava

U kliničkom ispitivanju, ZOSTAVAX je bio primijenjen odraslima zaraženima HIV-om (u dobi od 18 godina ili starijima, s brojem CD4+ T stanica ≥ 200 stanica/µl) (vidjeti dio 5.1). Sigurnosni profil bio je općenito sličan onome u Podispitivanju praćenja štetnih događaja u sklopu ispitivanja SPS. Štetni događaji su bili praćeni do 42. dana nakon cijepljenja, a ozbiljni štetni događaji tijekom cijelog trajanja ispitivanja (tj. do 180. dana). Među 295 osoba cijepljenih cjepivom ZOSTAVAX prijavljen je jedan slučaj ozbiljnog makulopapuloznog osipa povezanog s cjepivom 4. dana nakon 1. doze cjepiva ZOSTAVAX (vidjeti dio 4.3).

Odrasli seronegativni na virus varicella-zoster (VZV)

Na temelju ograničenih podataka iz 2 klinička ispitivanja koja su uključila ispitanike (u dobi od 30 godina ili starije) seronegativne ili nisko seropozitivne na VZV koji su primili živo atenuirano cjepivo protiv zostera, nuspojave na mjestu injekcije i sistemske nuspojave bile su općenito slične

onima koje su prijavili drugi ispitanici koj su primili ZOSTAVAX u kliničkim ispitivanja, s time da je 2 od 27 ispitanika prijavilo vrućicu. Nijedan ispitanik nije prijavio osip nalik vodenim kozicama ili herpes zosteru. Nije bilo prijavljenih ozbiljnih nuspojava povezanih s cjepivom.

e. Druga ispitivanja

Odrasli koji su primili dodatne doze/docijepljeni

U jednom kliničkom ispitivanju, odrasli u dobi od 60 godina ili stariji primili su drugu dozu cjepiva ZOSTAVAX 42 dana nakon prve doze (vidjeti dio 5.1). Učestalost nuspojava povezanih s cjepivom nakon druge doze cjepiva ZOSTAVAX bila je općenito slična onoj opaženoj uz prvu dozu.

U drugom je ispitivanju ZOSTAVAX bio primijenjen kao dodatna doza zbog docjepljivanja ispitanicima u dobi od 70 godina ili starijima koji nisu imali herpes zoster u anamnezi i koji su primili prvu dozu približno 10 godina ranije, te kao prva doza ispitanicima u dobi od 70 godina ili starijima koji nikad prije nisu imali herpes zoster (vidjeti dio 5.1). Učestalost nuspojava povezanih s cjepivom nakon docjepljivanja cjepivom ZOSTAVAX bila je općenito slična onoj opaženoj kod primjene prve doze.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Primjena doze cjepiva ZOSTAVAX koja je veća od preporučene rijetko je prijavljena i profil nuspojava bio je podjednak onome primijećenom uz preporučenu dozu cjepiva ZOSTAVAX.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: cjepiva, virusno cjepivo; ATK oznaka: J07BK02

Mehanizam djelovanja

U svakoga tko je bio zaražen virusom varicella-zoster, uključujući i one koji nisu imali vodene kozice u kliničkoj anamnezi, postoji rizik od razvoja herpes zostera. Čini se da je rizik uzročno-posljedično povezan sa smanjenjem specifične imunosti protiv virusa varicella-zoster. Pokazalo se da ZOSTAVAX pojačava specifičnu imunost protiv virusa varicella-zoster, što se smatra mehanizmom pomoću kojeg štiti osobu od herpes zostera i komplikacija (vidjeti Imunogenost).

Klinička djelotvornost

Klinički djelotvorna zaštita cjepivom ZOSTAVAX bila je dokazana u dva velika, randomizirana, placebom kontrolirana klinička ispitivanja u kojem su ispitanici primali cjepivo ZOSTAVAX supkutano (vidjeti tablice 2 i 3).

Ispitivanje djelotvornosti i sigurnosti cjepiva ZOSTAVAX (ZEST) u ispitanika u dobi od 50 do 59 godina:

Ispitivanje ZEST bilo je placebom kontrolirano, dvostruko slijepo kliničko ispitivanje u kojem je 22 439 ispitanika bilo randomizirano u skupine koje su primile jednu dozu cjepiva ZOSTAVAX ili placeba i praćene zbog razvoja herpes zostera tijekom medijana od 1,3 godine (raspon: od 0 do

2 godine). Slučajevi herpes zostera bili su definitivno dokazani pomoću lančane reakcije polimerazom (engl. Polymerase Chain Reaction, PCR) [86%] ili ih je, u slučaju da virus nije otkriven, ustanovio odbor za kliničku procjenu [14%]. ZOSTAVAX je značajno smanjio incidenciju herpes zostera u usporedbi s placebom (vidjeti tablicu 2).

Tablica 2: Djelotvornost cjepiva ZOSTAVAX u pogledu incidencije herpes zostera u usporedbi s placebom u ispitivanju ZEST u ispitanika u dobi od 50 do 59 godina*

 

ZOSTAVAX

 

Placebo

 

Djelotvornost cjepiva

 

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

Broj

 

Broj

Stopa

Broj

Broj

Stopa

 

ispitanika

 

slučajeva

incidencije

ispitanika

slučajeva

incidencije

 

 

 

herpes

herpes

 

herpes

herpes

 

 

 

zostera

zostera na

 

zostera

zostera na

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

osoba

 

 

osoba

 

 

 

 

godina

 

 

godina

 

11 211

 

2,0

11 228

6,6

70%

 

 

 

 

 

 

 

(54%, 81%)

*Analiza je provedena na populaciji predviđenoj za liječenje (engl. intent-to-treat, ITT) koja je uključila sve randomizirane ispitanike u ispitivanju ZEST.

Ispitivanje prevencije herpes zostera (SPS) u ispitanika u dobi od 60 godina i starijih:

Ispitivanje SPS bilo je placebom kontrolirano, dvostruko slijepo kliničko ispitivanje, u kojem je

38 546 ispitanika randomizirano u skupine koje su primile jednokratnu dozu cjepiva ZOSTAVAX ili placeba i praćene zbog razvoja herpes zostera tijekom medijana od 3,1 godine (raspon: od 31 dana do 4,9 godina).

ZOSTAVAX je značajno smanjio incidenciju herpes zostera u usporedbi s placebom (vidjeti tablicu 3).

Tablica 3: Djelotvornost cjepiva ZOSTAVAX u pogledu incidencije herpes zostera u usporedbi s placebom u ispitivanju SPS u ispitanika u dobi od 60 godina i starijih*

Dobna

 

ZOSTAVAX

 

Placebo

 

Djelotvornost

skupina

 

 

 

 

 

 

cjepiva

 

Broj

Broj

Stopa

Broj

Broj

Stopa

(95% CI)

 

ispitanika

slučajeva

incidencije

ispitanika

slučajeva

incidencije

 

 

 

herpes

herpes

 

herpes

herpes

 

 

 

zostera

zostera na

 

zostera

zostera na

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

osoba

 

 

osoba

 

 

 

 

godina

 

 

godina

 

≥60

19 254

5,4

19 247

11,1

51% (44%,

 

 

 

 

 

 

 

58%)

60-69

10 370

3,9

10 356

10,8

64% (56%,

 

 

 

 

 

 

 

71%)

≥70

7,2

11,5

38% (25%,

 

 

 

 

 

 

 

48%)

70-79

6,7

11,4

41% (28%,

 

 

 

 

 

 

 

52%)

* Analiza je bila provedena na modificiranoj populaciji predviđenoj za liječenje (engl. Modified Intent-To-Treat, MITT) koja je uključila sve randomizirane ispitanike u ispitivanju koji su bili praćeni najmanje 30 dana nakon cijepljena i nisu razvili herpes zoster koji se mogao procijeniti u prvih 30 dana nakon cijepljenja.

† Dobne podskupine pri randomizaciji bile su 60-69 i ≥ 70 godina.

U ispitivanju SPS, smanjenje herpes zostera opaženo je u gotovo svim dermatomima. Oftalmički herpes zoster dobilo je 35 ispitanika cijepljenih cjepivom ZOSTAVAX naspram 69 ispitanika koji su primili placebo. Vid je bio narušen u 2 ispitanika cijepljena cjepivom ZOSTAVAX naspram 9 koji su primili placebo.

ZOSTAVAX je značajno smanjio incidenciju postherpetične neuralgije (PHN) u usporedbi s placebom (vidjeti tablicu 4). U ispitanika koji su razvili herpes zoster ZOSTAVAX je smanjio rizik kasnijeg razvoja PHN-a. U cijepljenoj skupini, rizik od razvoja PHN-a nakon herpes zostera bio je 9% (27/315), dok je u skupini koja je primila placebo iznosio 13% (80/642). Taj je učinak bio izraženiji u skupini starijih ispitanika (u dobi od 70 godina ili starijih), u kojoj je rizik od razvoja PHN-a nakon herpes zostera bio smanjen na 10% u cijepljenoj skupini naspram 19% u skupini koja je primala placebo.

Tablica 4: Djelotvornost cjepiva ZOSTAVAX u pogledu incidencije PHN-a u usporedbi s placebom u ispitivanju SPS u ispitanika u dobi od 60 godina i starijih*

Dobna

 

ZOSTAVAX

 

 

Placebo

 

Djelotvor-

skupina

 

 

 

 

 

 

 

 

nost cjepiva

 

Broj

Broj

 

Stopa

Broj

Broj

 

Stopa

(95% CI)

 

ispitanika

slučajeva

 

incidencije

ispitanika

sluča-

 

incidencije

 

 

 

PHN-a

 

PHN-a na

 

jeva

 

PHN-a na

 

 

 

 

 

1000 osoba

 

PHN-a

 

1000 osoba

 

 

 

 

 

godina

 

 

 

godina

 

≥60

19 254

 

0,5

19 247

 

1,4

67%§

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(48%, 79%)

60-69

10 370

 

0,3

10 356

 

0,7

66%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(20%, 87%)

≥70

 

0,7

 

2,1

67%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(43%, 81%)

70-79

 

0,5

 

2,0

74%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(49%, 87%)

† PHN je bio definiran kao bol povezana s herpes zosterom ocijenjena ocjenom ≥3 (na ljestvici od 0 do 10), koja uporno traje ili se pojavila više od 90 dana nakon nastupa osipa herpes zostera, pomoću Kratkog upitnika o boli kod herpes zostera (engl.

Zoster Brief Pain Inventory, ZBPI).

* Tablica se temelji na modificiranoj populaciji predviđenoj za liječenje (MITT) koja je uključila sve randomizirane ispitanike u ispitivanju koji su bili praćeni najmanje 30 dana nakon cijepljena i nisu razvili herpes zoster koji se mogao procijeniti u prvih 30 dana nakon cijepljenja.

‡ Dobne podskupine pri randomizaciji bile su 60-69 i ≥70 godina.

§ Dobno prilagođena procjena na temelju dobnih podskupina (60-69 i ≥70 godina) pri randomizaciji.

ZOSTAVAX je značajno smanjio rezultat na ljestvici „Teret bolesti“ (engl. Burden of Illness, BOI) za mjerenje boli prouzročene herpes zosterom (vidjeti tablicu 5).

Tablica 5: Smanjenje boli povezane s herpes zosterom prema rezultatu na ljestvici BOIu ispitivanju SPS u ispitanika u dobi od 60 godina i starijih

Dobna

 

ZOSTAVAX

 

 

Placebo

 

Djelotvornost

skupina

 

 

 

 

 

 

 

cjepiva (95% CI)

 

Broj

 

Broj

Srednji

Broj

Broj

Srednji

 

 

ispitanika

 

potvrđenih

rezultat

ispitanika

potvrđenih

rezultat

 

 

 

 

slučajeva

na

 

slučajeva

na

 

 

 

 

herpes

ljestvici

 

herpes

ljestvici

 

 

 

 

zostera

BOI

 

zostera

BOI

 

≥60

19 254

 

2,21

19 247

5,68

61% (51%, 69%)

60-69

10 370

 

1,5

10 356

4,33

66% (52%, 76%)

≥70

 

3,47

7,78

55% (40%, 67%)

70-79

 

3,04

7,43

59% (43%, 71%)

† Rezultat za bol povezanu s herpes zosterom na ljestvici BOI kompozitni je rezultat koji uključuje incidenciju, težinu i trajanje akutne ili kronične boli povezane s herpes zosterom tijekom 6-mjesečnog razdoblja praćenja.

‡ Dobne podskupine pri randomizaciji bile su 60-69 i ≥70 godina.

Prevencija slučaja herpes zostera s jakom boli u cijeloj populaciji u ispitivanju SPS

ZOSTAVAX je smanjio incidenciju herpes zostera s jakom i dugotrajnom boli (bodovi za jačinu po trajanju >600) za 73% (95% CI: [46% do 87%]) u usporedbi s placebom (11 naspram 40 slučajeva).

Smanjenje jačine po trajanju boli prouzročene herpes zosterom u cijepljenih osoba koje su razvile herpes zoster

S obzirom na akutnu bol (bol između 0-30 dana), nije bilo statistički značajne razlike između cijepljene skupine i skupine koja je primila placebo.

Međutim, među cijepljenim osobama koje su razvile PHN, ZOSTAVAX je značajno smanjio (kroničnu) bol povezanu s PHN-om u usporedbi s placebom. U razdoblju od 90 dana nakon pojave

osipa do kraja praćenja, smanjenje bodovnog rezultata jačine po trajanju boli iznosilo je 57% (prosječni rezultat bio je 347 za ZOSTAVAX i 805 za placebo; p=0,016).

U cjelini, među cijepljenim osobama koje su razvile zoster, ZOSTAVAX je značajno smanjio ukupnu akutnu i kroničnu bol povezanu s herpes zosterom u usporedbi s placebom. Tijekom 6 mjeseci praćenja (akutne i kronične boli), bodovni rezultat jačine po trajanju boli smanjio se za 22% (p=0,008), a rizik od dobivanja herpes zostera praćenog jakom i dugotrajnom boli smanjio se za 52% (95% CI: [7% do 74%]) (sa 6,2% na 3,5%) (bodovni rezultat jačine po trajanju boli >600).

Trajnost zaštite cjepivom ZOSTAVAX:

Trajnost zaštite nakon cijepljenja procijenjena je dugotrajnim praćenjem u Podispitivanju kratkotrajne zaštite (engl. Short-term Persistence Substudy, STPS) i Podispitivanju dugotrajne zaštite (engl. Long- term Persistence Substudy, LTPS), a nalazi podupiru kontinuiranu korist od cjepiva ZOSTAVAX tijekom cijelog ispitivanog razdoblja praćenja. Podispitivanje STPS bilo je pokrenuto radi prikupljanja dodatnih informacija o trajnosti djelotvornosti cjepiva u ispitanika koji su primili ZOSTAVAX u ispitivanju SPS.

Trajnost djelotvornosti cjepiva ZOSTAVAX bila je ispitana 4 do 7 godina nakon cijepljenja u podispitivanju STPS, koje je uključilo 7320 ispitanika prethodno cijepljenih cjepivom ZOSTAVAX i 6950 ispitanika prethodno cijepljenih placebom u ispitivanju SPS (srednja dob pri uključenju bila je 73,3 godine); i 7 do 10 godina nakon cijepljenja u Podispitivanju dugotrajne zaštite (LTPS), koje je uključilo 6867 ispitanika prethodno cijepljenih cjepivom ZOSTAVAX (srednja dob pri uključenju u ispitivanje LTPS bila je 74,5 godina). Medijan trajanja praćenja u ispitivanju STPS bio je ~1,2 godine (u rasponu od jednog dana do 2,2 godine), a u podispitivanju LTPS ~3,9 godina (u rasponu od jednog tjedna do 4,75 godina). Tijekom trajanja podispitivanja STPS, ispitanicima koji su bili primili placebo bio je ponuđen ZOSTAVAX, u vrijeme kad se smatralo da su završili s podispitivanjem STPS. U podispitivanju LTPS nije bilo istodobne kontrole placebom; za procjenu djelotvornosti cjepiva koristili su se podaci o ispitanicima koji su prethodno primili placebo.

U podispitivanju STPS, moglo se procijeniti 84 slučaja herpes zostera [8,4/1000 osoba-godina] u skupini koja je primila ZOSTAVAX i 95 slučajeva [14,0/1000 osoba-godina] u skupini koja je primila placebo. Procijenjena djelotvornost cjepiva tijekom razdoblja praćenja u podispitivanju STPS bila je 40% (95% CI:[18 do 56%]) za incidenciju herpes zostera, 60% (95% CI: [-10 do 87%]) za incidenciju PHN te 50% (95% CI: [14 do 71%]) za rezultat na ljestvici BOI herpes zostera.

U podispitivanju LTPS moglo se procijeniti 263 slučaja herpes zostera prijavljenih u 261 bolesnika [10,3/1000 osoba-godina]. Procijenjena djelotvornost cjepiva tijekom razdoblja praćenja u podispitivanju LTPS bila je 21% (95% CI: [11 do 30%]) za incidenciju herpes zostera, 35% (95% CI: [9 do 56%]) za incidenciju PHN-a te 37% (95% CI: [27 do 46%]) za rezultat na ljestvici BOI herpes zostera.

Imunogenost cjepiva ZOSTAVAX

Ispitivanje prevencije herpes zostera (SPS)

U sklopu ispitivanja SPS procijenio se imunološki odgovor na cijepljenje u jednoj podskupini uključenih ispitanika (N=1395). ZOSTAVAX je u odnosu na placebo izazvao značajno veće specifične imunološke odgovore na virus varicella-zoster 6 tjedana nakon cijepljenja.

Ispitivanje djelotvornosti i sigurnosti cjepiva ZOSTAVAX (ZEST)

U sklopu ispitivanja ZEST, imunološki odgovor na cjepivo procijenio se u nasumično odabranoj podkohorti s 10% ispitanika (n=1136 za ZOSTAVAX i n=1133 za placebo) uključenih u ispitivanje ZEST. ZOSTAVAX je u odnosu na placebo izazvao značajno veće specifične imunološke odgovore na virus varicella-zoster 6 tjedana nakon cijepljenja.

Pokazalo se da je imunogenost sadašnje formulacije koja je stabilna pri čuvanju u hladnjaku, kad se procijenila 4 tjedna nakon cijepljenja, slična imunogenosti ranije zamrznute formulacije cjepiva ZOSTAVAX.

Ispitanici koji su primili ZOSTAVAX supkutanim (s.c) ili intramuskularnim (i.m.) putem

U otvorenom, randomiziranom, kontroliranom kliničkom ispitivanju, ZOSTAVAX je bio primijenjen s.c. ili i.m. putem u 353 ispitanika u dobi od 50 godina ili starijih. Ispitanici s teškom trombocitopenijom ili nekim drugim poremećajem koagulacije bili su isključeni. Specifičan imunološki odgovor protiv virusa varicella-zoster nastao na ZOSTAVAX u 4. tjednu nakon cijepljenja s.c. putem bio je usporediv s onim nakon cijepljenja i.m. putem.

Istodobna primjena

U dvostruko slijepom, kontroliranom, kliničkom ispitivanju, 762 odrasle osobe u dobi od 50 godina i starijih bilo je randomizirano u skupinu koja je primila jednokratnu dozu cjepiva ZOSTAVAX istodobno (N=382) odnosno u skupinu koja ga nije primila istodobno (N=380) s inaktiviranim cjepivom protiv gripe koje sadrži samo površinske antigene virusa gripe (tzv. split cjepivo). Specifičan imunološki odgovor protiv virusa varicella-zoster nastao na oba cjepiva 4 tjedna nakon cijepljenja bio je sličan bez obzira na to jesu li cjepiva bila primijenjena istodobno ili ne.

U dvostruko slijepom, kontroliranom, kliničkom ispitivanju, 473 odraslih u dobi od 60 godina i starijih bilo je randomizirano u skupinu koja je primila jednokratnu dozu cjepiva ZOSTAVAX istodobno (N=237) odnosno u skupinu koja ga nije primila istodobno s 23-valentnim pneumokoknim polisaharidnim cjepivom (N=236). Četiri tjedna nakon cijepljenja, specifični imunološki odgovor protiv virusa varicella-zoster nastao nakon istodobne primjene nije bio sličan specifičnom imunološkom odgovoru protiv virusa varicella-zoster kad se ne primjenjuje istodobno. Stoga je potrebno razmotriti primjenu ta dva cjepiva u razmaku od najmanje 4 tjedna.

Ispitanici koji su prije cijepljenja već imali herpes zoster (HZ)

U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, randomiziranom kliničkom ispitivanju, ZOSTAVAX je bio primijenjen u 100 ispitanika u dobi od 50 godina ili starijih koji su prije cijepljenja u anamnezi imali herpes zoster kako bi se procijenila imunogenost i sigurnost cjepiva ZOSTAVAX (vidjeti

dio 4.8). ZOSTAVAX je izazvao značajno viši specifični imunološki odgovor protiv virusa varicella- zoster 4 tjedna nakon cijepljenja, u usporedbi s placebom. Specifični imunološki odgovori protiv virusa varicella-zoster bili su općenito slični u ispitanika u dobi od 50 do 59 godina u usporedbi s ispitanicima u dobi od 60 godina ili starijih.

Odrasli koji su primili dodatne doze/docijepljeni

Još nije utvrđeno je li potrebno docjepljivanje cjepivom ZOSTAVAX i kada to učiniti. U jednom otvorenom ispitivanju, ZOSTAVAX je bio primijenjen: (1) za docjepljivanje u 201 ispitanika u dobi od 70 godina ili starijih bez herpes zostera u anamnezi koji su primili prvu dozu približno 10 godina ranije kao sudionici ispitivanja SPS i (2) kao prva doza u 199 ispitanika u dobi od 70 godina ili starijih bez herpes zostera u anamnezi. Specifični imunološki odgovor protiv virusa varicella-zoster nastao na cjepivo 6 tjedana nakon cijepljenja zbog docjepljivanja bio je usporediv s onim u skupini koja je primila prvu dozu.

Ispitanici na kroničnoj terapiji/terapiji održavanja sistemskim kortikosteroidima

U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, randomiziranom kliničkom ispitivanju, ZOSTAVAX je bio primijenjen u 206 ispitanika u dobi od 60 godina ili starijih koji su primali kroničnu terapiju/terapiju održavanja sistemskim kortikosteroidima u dnevnoj dozi koja je odgovarala 5 do

20 mg prednizona tijekom najmanje 2 tjedna prije uključenja u ispitivanje te 6 tjedana ili više nakon cijepljenja kako bi se procijenili imunogenost i sigurnosni profil cjepiva ZOSTAVAX. U usporedbi s placebom, ZOSTAVAX je izazvao viši specifični imunološki odgovor protiv virusa varicella-zoster 6 tjedana nakon cijepljenja.

Odrasli zaraženi HIV-om s očuvanom imunološkom funkcijom

U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom randomiziranom kliničkom ispitivanju, ZOSTAVAX je bio primijenjen u odraslih zaraženih HIV-om (u dobi od 18 godina ili starijih; medijan dobi:

49 godina) s očuvanom imunološkom funkcijom (broj CD4+ T stanica ≥200 stanica/µl) na odgovarajućoj antiretrovirusnoj terapiji. Iako je ZOSTAVAX indiciran kao režim s jednokratnom dozom (vidjeti dio 4.2), primijenio se režim s dvije doze. 286 ispitanika primilo je dvije doze, dok je 9

ispitanika primilo samo jednu dozu. Specifični imunološki odgovori protiv virusa varicella-zoster nakon 1. i 2. doze bili su slični (vidjeti dio 4.3).

Imunokompromitirani ispitanici

Cjepivo nije ispitano u osoba s oslabljenim imunitetom.

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja cjepiva ZOSTAVAX u svim podskupinama pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Nije primjenjivo.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nisu provedena tradicionalna neklinička ispitivanja, ali nema nekliničkih razloga za zabrinutost koji bi se smatrali važnima za kliničku sigurnost, osim podataka navedenih u drugim dijelovima ovog Sažetka opisa svojstava lijeka.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Prašak: saharoza

hidrolizirana želatina natrijev klorid

kalijev dihidrogenfosfat kalijev klorid

natrijev L-glutamat hidrat natrijev hidrogenfosfat

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) urea

Otapalo:

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

18 mjeseci.

Nakon rekonstitucije, cjepivo se mora odmah primijeniti. Međutim, dokazana stabilnost u primjeni je 30 minuta ako se čuva na temperaturi od 20°C–25°C.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati i prevoziti na hladnom (2°C–8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

ZOSTAVAX s otapalom za rekonstituciju dostupnim u bočici:

Prašak u bočici (staklo) s čepom (butil guma) i "flip off" zatvaračem (aluminij) i otapalo u bočici (staklo) s čepom (klorobutil guma) i "flip off" zatvaračem (aluminij) u veličini pakiranja od 1 ili 10.

ZOSTAVAX s otapalom za rekonstituciju dostupnim u napunjenoj štrcaljki:

Prašak u bočici (staklo) s čepom (butil guma) i "flip off" zatvaračem (aluminij) i otapalo u napunjenoj štrcaljki (staklo) s čepom klipa (klorbutil guma) i zatvaračem vrha (stiren butadien guma) s jednom ili dvije nepričvršćene igle, u veličini pakiranja od 1, 10 ili 20.

Prašak u bočici (staklo) s čepom (butil guma) i "flip off" zatvaračem (aluminij) i otapalo u napunjenoj štrcaljki (staklo) s čepom klipa (klorbutil guma) i zatvaračem vrha (stiren butadien guma) bez igle, u veličini pakiranja od 1, 10 ili 20.

Prašak u bočici (staklo) s čepom (butil guma) i "flip off" zatvaračem (aluminij) i otapalo u napunjenoj štrcaljki (staklo) s čepom klipa (klorbutil guma) i štitnikom za iglu (prirodna guma), u veličini pakiranja od 1 ili 10.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Izbjegavati kontakt s dezinficijensima, jer mogu inaktivirati virus cjepiva.

Za rekonstituciju cjepiva uporabite priloženo otapalo. Nakon rekonstitucije, ZOSTAVAX je blago zamućena do prozirna, bjelkasta do svijetložuta tekućina.

Važno je u svakog pojedinog bolesnika uporabiti zasebnu sterilnu štrcaljku i iglu, kako bi se spriječio prijenos infektivnih uzročnika s jedne osobe na drugu.

Upute za rekonstituciju

ZOSTAVAX s otapalom za rekonstituciju dostupnim u bočici: Izvucite cijeli sadržaj bočice s otapalom u štrcaljku. Ubrizgajte otapalo u bočicu s liofiliziranim cjepivom.

Nježno protresite kako bi se potpuno otopilo.

Izvucite cijeli sadržaj rekonstituiranog cjepiva koristeći istu štrcaljku. Ubrizgajte cjepivo.

Prije primjene, rekonstituirano cjepivo treba vizualno pregledati da ne sadrži strane čestice i/ili da nema neprirodan fizički izgled. U slučaju da se to opazi, cjepivo bacite.

ZOSTAVAX s otapalom za rekonstituciju dostupnim u napunjenoj štrcaljki:

Ako su priložene dvije igle, za rekonstituciju treba koristiti jednu, a za primjenu cjepiva drugu iglu. Za rekonstituciju cjepiva, ubrizgajte cijeli sadržaj otapala napunjene štrcaljke u bočicu s liofiliziranim cjepivom te nježnim mućkanjem temeljito pomiješajte.

Izvucite cijeli sadržaj rekonstituiranog cjepivakoristeći istu štrcaljku. Ubrizgajte cjepivo.

Jedna ili 2 zasebne igle mogu biti priložene u sekundarnom pakiranju koje sadrži napunjenu štrcaljku bez pričvršćene igle.

Iglu treba nataknuti na vršak štrcaljke i zakrenuti je za četvrtinu kruga (90 ) kako bi se pričvrstila.

Prije primjene, rekonstituirano cjepivo treba vizualno pregledati da ne sadrži strane čestice i/ili da nema neprirodan fizički izgled. U slučaju da se to opazi, cjepivo bacite.

Preporučuje se primijeniti cjepivo odmah nakon rekonstitucije kako bi se gubitak potentnosti smanjio na najmanju moguću mjeru. Ako se rekonstituirano cjepivo ne primjeni u roku od 30 minuta treba ga baciti.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

MSD VACCINS

162 avenue Jean Jaurès

69007 Lyon

Francuska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/06/341/001

EU/1/06/341/002

EU/1/06/341/003

EU/1/06/341/004

EU/1/06/341/005

EU/1/06/341/006

EU/1/06/341/007

EU/1/06/341/008

EU/1/06/341/009

EU/1/06/341/010

EU/1/06/341/011

EU/1/06/341/012

EU/1/06/341/013

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19. svibnja 2006.

Datum posljednje obnove: 24. ožujka 2011.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept